JPH09512803A - 新規のペプチド作用物質およびその製造 - Google Patents
新規のペプチド作用物質およびその製造Info
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- JPH09512803A JPH09512803A JP7528639A JP52863995A JPH09512803A JP H09512803 A JPH09512803 A JP H09512803A JP 7528639 A JP7528639 A JP 7528639A JP 52863995 A JP52863995 A JP 52863995A JP H09512803 A JPH09512803 A JP H09512803A
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Abstract
(57)【要約】
化合物Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBzl・HClが記載される。これは、Z-Val-Val-MeVa-Pro-OR1〔この場合、ZおよびR1は明細書中に記載の意味を有する〕から得られる。この化合物は、抗腫瘍形成活性を示す。
Description
【発明の詳細な説明】
新規のペプチド作用物質およびその製造
本発明は、新規のペプチド作用物質ならびにその製造および該作用物質の製造
に適当な出発物質に関する。
PCT出願のWO 93/23424には、重要な抗腫瘍形成活性を有するペ
プチドを基礎とする作用物質が記載されている。次式:
〔式中、Me2ValはN,N−ジメチル−L−バリンを表わし、MeValは
N−メチル−L−バリンを表わし、Bzlはベンジル基を表わす〕を有する記載
されたPCT出願の実施例234のペンタペプチドは、1つの特に良好な作用を
示す。
ペプチドは、記載されたPCT出願によれば、固体相法によりプロリンから出
発して製造することができる。この場合、作用物質は、劣悪な収量で汚染された
形で生成される。費用のかかるクロマトグラフィー処理による精製が必要とされ
る。その上、固体相法は、
少量の物質量の製造にのみ適している。これまで、WO 93/23424の実
施例234の物質を結晶形で製造することは、成功しなかった。この作用物質は
、樹脂として存在する。それによって、溶剤残基の完全な分離は困難である。高
価な生成過程(噴霧乾燥、凍結乾燥)が必要とされる。物質の製剤学的な後処理
は、困難である。この物質の試験および導入のために、よりいっそう大量の物質
量が必要とされる。この物質の製造のために、作用物質をできるだけ結晶形で供
給する工業的に実現可能な方法が必要とされる。
ところで、作用物質をラセミ化なしに高い純度で生じ、したがって物質を困難
なしに結晶塩、塩酸塩、に変換することができる1つの方法が見出された。
本発明の対象は、式
Z-Val-Val-MeVal-Pro-OR1 II
〔式中、
R1はC1〜5−アルキル基を表わし、
Zはフェニル環が置換されていてもよいベンシルオキシカルボニル保護基を表わ
す〕の化合物から、
Aa)N末端で保護基Zを分解し、こうして得られた化合物に対して
1)遊離アミノ基をN末端で2回メチル化し、
2)アルコキシ基−OR1をC末端で加水分解し、かつ
3)こうして得られた式
Me2Val-Val-MeVal-Pro-OH V
の化合物をプロリンベンジルアミドXIIとカップリングするかまたは
Ba)C末端でアルコキシ基−OR1を除去し、
b)こうして得られた式
Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH IX
の化合物をプロリンベンジルアミドとカップリングし、こうして得られた式
Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBzl XI
の化合物を
1)N末端で保護基を遊離し、かつ
2)遊離アミノ基に対してN末端で2回メチル化し、
こうして得られた化合物を塩酸塩に変換することからなる、Me2Val-Val-MeVal-P
ro-Pro-NHBzl-HClの製造法である。
方法Aは、次の反応式により進行する:
上記の反応式中の置換基は、本明細書中の全般に亘って次の意味を有している
:
R1:C1〜5−アルキル、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル
、n−ブチル、第三ブチル、イソブチル、ペンチル、特にメチルおよびエチル、
R2:第三ブチル、2−エチルヘキシル、C1〜4−アルコキシ、例えばメトキシ
、エトキシ、イソブトキ
シ、
Z:フェニル環が場合によってはハロゲン、C1〜4−アルキル、C1〜4−アルコ
キシ、C1〜4−アシルオキシまたはニトロ、および殊に2−Cl、3−Cl、4
−Cl、4−Br、4−CH3O−、4−CH3COO−、2−NO2および4−
NO2によって置換されたベンジルオキシカルボニル、
Bzl:ベンジル、
Me:メチル。
テトラペプチドエステルIIは、適当な溶剤中、例えばメタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、ブタノールのようなアルコール、THF、ジオキサン、
MTBEのようなエーテル、酢酸エチルエステルのようなエステルまたは氷酢酸
中で溶解される。例えばPd/CまたはPt/Cのような適当な触媒の添加後に
、0〜50℃、有利に10〜30℃の温度で水素が導入される。水素の導入は、
常圧下または10バールまでの高められた圧力下で行なうことができる。反応は
、或程度の排ガス流を許容する場合には、促進させることができる。水素導入の
終結後に、ホルムアルデヒド2〜5当量は、水溶液の形またはガス状またはパラ
ホルムアルデヒドの形で添加される。引続き、さらに上記の条件下で水素は導入
される。その後に、触媒は
濾別される。IVは、適当な溶剤または溶剤混合物からの塩酸塩としての結晶化
によって精製させることができる。この場合、イソプロパノール/メチル−第三
ブチルエーテルは有利であることが証明された。IV中のZ−テトラペプチドエ
ステルの痕跡は、抽出分離法によって除去することもできる。
エステルIVの鹸化は、適当な溶剤中、例えばメタノール、エタノール、イソ
プロパノールのようなアルコール、MTBE、THF、ジオキサンのようなエー
テル、トルオール、キシロールのような炭化水素、または1,2−ジクロルエタ
ン、塩化メチレン、クロロホルムのような塩素化炭化水素中で水素の添加ありで
および水素の添加なしにNaOH、KOH、LiOHのような適当な塩基を用い
て行なうことができる。また、エステル分解は、酸によって行なうこともできる
。R1=第三ブチルについては、そのために特にCF3CO3Hおよびジオキサン
中のHClの溶液が適当である。
得られたテトラペプチド酸Vは、次いでプロリンベンジルアミドXIIとカッ
プリングされ、ペンタペプチドIに変換されなければならない。この種のカップ
リング反応の場合には、ラセミ化が容易に生じる。従って、ペッティト(G.pet
tit)他(J.Am.Chem.Soc.113,6692-6693(19910))は、カップリング試薬D
EPC[(OEt)2POCN]としてのテトラペ
プチド酸を用いての類似のカップリングに使用している。DEPCは、大量には
購買できない。従って、この方法は、有毒な燐試薬およびシアン化物試薬を用い
る付加的な処理過程を必要とする。
シアン化物含有廃棄物は、廃棄物処理問題を引き起こす。従って、この方法は
、工業的な実施には不適当である。特に簡単に工業的な規模で実現させることが
できるペプチドカップリング法は、混合無水物法である(例えば、J.Meienhofe
r著、The Peptides,Analysis,Synthesis,Biology,第1巻,Academic Press
,Orlando,1979,第264〜314頁参照)。この場合、酸Vは、適当な塩基
、例えば第三アミン、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、ジシクロヘキ
シルエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンで脱プロトン化され、VIに変
わる。また、式IVのエステルは、NaOH、KOHのような塩基を用いて直接
に塩VIに変換することもできる。化合物VIは、酸塩化物ClCOR2を用い
て式VIIの混合無水物に変換される。塩化ピバロイルとともに、例えば2−エ
チルヘキサン酸クロリド、クロル蟻酸エチルエステル、クロル蟻酸メチルエステ
ルおよびクロル蟻酸イソブチルエステルを使用してもよい。混合無水物は、極め
て強いラセミ化傾向を有している(例えば、J.Meienhofer著、The Peptides、
第1巻、Academic Press,Orlando,1979,第279頁以降参照)。
ところで、意外なことに、混合無水物法により完全にラセミ化なしに反応させ
ることができた。特に良好な結果は、Vおよび塩化ピバロイルから得られた混合
無水物を用いて達成された。新たに刊行された結果(N.L.Benoiton他、Can.J
.Chem.65,619-625(1987))とは異なり、塩化ピバロイルとの反応、このこと
は選択性および収量に関連する、によりクロル蟻酸エステルとの反応の場合より
も良好な結果が生じる。混合無水物VIIの製造およびプロリンベンジルアミド
との次のカップリングは、−20〜+5℃の温度で適当な溶剤中、例えばジオキ
サン、NMP、THF、トルオール、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド中で
実施される。また、プロリンベンジルアミドXIIの代わりに、この化合物の塩
、例えば硫酸水素塩、メチルスルホネート、塩酸塩または臭化水素塩を使用する
こともできる。この場合には、さらに1当量の塩基、例えばトリエチルアミンを
添加しなければならない。ペプチドのカップリングおよび常用の抽出による後処
理の後に、粗製生成物は、適当な溶剤中、例えばトルオール、キシロールのよう
な炭化水素、またはジエチルエーテル、THF、ジオキサン、メチル−第三ブチ
ルエーテルのようなエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン
、シクロヘキサノンのようなケトン、または塩化メチレン、クロロホルム、1,
2−ジクロルエタンのような塩素化溶剤中に溶解され
る。ガス状HClの導入または例えばTHF、メタノール、イソプロパノール、
n−ペンタノール、ジイソプロピルエーテルのような適当な溶剤中のHClの溶
液の供給により、塩酸塩Iは沈殿される。この場合には、ペンタペプチドの遊離
塩基をまずメチルエチルケトンに溶解し、かつ引続きイソプロパノール中のHC
lの溶液を添加するような1つの方法が特に有効であることが証明された。
方法Bは、次の反応式により進行する:
エステルIIの鹸化、混合無水物Xの製造およびXIへのペプチドカップリン
グは、合成順序IV→V→VI→VII→Iと同様にして行なわれる。Z保護基
の分解およびIへのジメチル化は、反応II→III→IVと同様にして行なわ
れる。
また、変法Bの場合には、混合無水物法は、意外な
ことに、ラセミ化なしに進行する。ベノイトン(Benoiton)によって刊行された
結果とは異なり、最高の収量は、酸IXおよび塩化ピバロイルから得られた混合
無水物を用いて達成される。
ペプチドIの製造に必要とされる出発物質IIは、Z-Val-O-CO-R2(XIII)お
よびVal-MeVal-Pro-OR1(XIV)から得ることができる。
この新規方法は、作用物質Iを結晶形で供給する。ペプチドは、簡単な方法で
再結晶によってさらに精製することができる。費用のかかるクロマトグラフィー
処理による精製過程は、不必要である。
また、本発明は、Iを製造するための次の前駆物質にも関する:
Z-Val-Val-MeVal-Pro-OR1 II
Val-Val-MeVal-Pro-OR1 III
Me2Val-Val-MeVal-Pro-O-CO-R2 VII
Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH IX
Z-Val-Val-MeVal-Pro-O-CO-R2 X
Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBzl XI
上記式中、
R1およびZは、請求項3に記載の意味を有し、R2は、第三ブチル、2−エチル
ヘキシル、C1〜4−アルコキシ、メトキシ、エトキシおよびイソブトキシを表わ
す。
化合物Iは、硬い腫瘍(肺、胸、腸、膀胱、腸内、
子宮、前立腺の腫瘍)、白血病、リンパ腫および別の腫瘍形成性疾患に抗して有
効である。
次の実施例につき本発明を詳説する。
例1(方法A)
A.出発物質の製造
a.Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe(II,R1=Me)
400 lの水素化容器中に、メタノール320 l中のZ-Val-MeVal-Pro-OM
e(VIII)39.6kg(83.3モル)を5%のパラジウムカーボン4kgと
一緒に装入した。引続き、冷却下に20〜30℃で、反応溶液中にエダクトがも
はや検出されなくなるまで水素を導入した。触媒を容器内容物の放出の際に濾別
した。後処理のために、400 lのエナメル製容器中で水ポンプ真空下に50
lになるまで濃縮した。引続き、トルオール50 lを供給し、2N HCl
40 lで抽出した。トルオール相をなお1回1N塩酸40 lでさらに抽出
し、次いで放出した。捕集された酸性の水相を容器中に返送し、塩化メチレン4
0 lを下層に敷き、引続き50%の苛性ソーダ液の供給によって強力に撹拌し
ながら冷却下にpH9にもたらした。相分離後、塩化メチレン相を放出させ、水
相をなお2回塩化メチレン40 lずつでさらに抽出した。生成物の捕集された
塩化メチレン溶液を水で中和されるまで洗浄する。引続き、塩化メチレン相を9
0 lに濃縮する。Val-MeVal-Pro-OMe(XIV,R1=CH
3
)が得られた。
24.2kgの収量=85.2%。
400 lの容器中に、Z−バリン17.84kg(70.88モル)および
塩化メチレン170 l中のトリエチルアミン4.59kg(74.42モル)
を溶解する。この溶液に−5〜−10℃でピバリン酸クロリド8.58kg(7
0.88モル)を供給する。−5℃で2時間の反応時間後、−5℃で塩化メチレ
ン86 l中のVal-MeVal-Pro-OMe24.2kgの溶液を供給した。−5℃でさ
らに2時間後、20℃に昇温させ、この温度で12時間撹拌した。後処理のため
に、水50 lを添加した。水相の分離後、有機相を1回2N塩酸40 lで抽
出し、かつ2回2N苛性ソーダ液40 lずつで抽出した。有機相を水で中和さ
れるまで洗浄した後、溶剤の塩化メチレンを留去し、かつジイソプロピルエーテ
ル300 lによって置き換えた。生成物の油の乳濁液を生成物の結晶化のため
に60℃に昇温させ、接種結晶化を開始させ、かつ60℃で7時間維持した。結
晶化を完結させるために、順次に50℃で5時間および40℃で5時間さらに撹
拌し、引続き20℃に冷却した。結晶懸濁液を120 lの圧力フィルターによ
り濾別し、かつ窒素流中で乾燥させた。
収量: 32.2kg=79%
融点: 134〜135℃
b.プロリンベンジルアミド塩酸塩(XII x HCl)
Z−プロリン99.7gおよびCH2Cl2 1 l中のトリエチルアミン58
mlの溶液に−10〜−15℃でピバリン酸クロリド48.2gを滴加した。−
10℃で45分間さらに撹拌し、引続き−10℃で0.5時間でCH2Cl250
0ml中のベンジルアミン42.8gを添加した。引続き、CH2Cl2溶液を2
回水で洗浄し、2回10%のNaHCO3水溶液500mlで洗浄し、2回水5
00mlで洗浄し、2回5%のクエン酸水溶液500mlで洗浄し、かつ2回水
500mlで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、かつ蒸発濃縮した。酢酸エステル
200ml中に引き取られた残留物120gが残留した。酢酸エステル溶液に1
Nヘプタン1.2 lを添加し、1時間撹拌し、吸引濾過し、かつ50℃で真空
中で乾燥した。
収量:110g、81.3%
融点:93〜94℃
こうして得られたZ−プロリンベンジルアミド110gをメタノール1.5
l中に溶解した。Pd/C 0.5g(10%)の添加後、水素を導入した。こ
の溶液に室温で1.5時間でH2 0.5 lを入れた。こうして得られたプロ
リンベンジルアミド413gをイソプロパノール400ml中に溶解した。イソ
プロパノール中のHClの飽和溶液630mlを添加し、生成された懸濁液を0
〜5℃で2時間撹拌し、吸
引濾過し、かつ2回イソプロパノール250mlで洗浄した。プロリンベンジル
アミド401gが得られた;αD 20:−45°
B.最終生成物の製造
a.1
Me2Val-Val-MeVal-Pro-OMe x HCl(IV x HCl,R1=Me)
400 lの水素化容器中に、Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe(II,R1=Me)20k
g(34.8モル)をメタノール200 l中の5%のパラジウムカーボン2k
gと一緒に装入した。引続き、冷却下に20℃で、反応溶液中にエダクトがもは
や検出されなくなるまで水素を導入した。引続き、37%のホルムアルデヒド水
溶液8.46kg(104モル)を添加し、水素の導入が終結するまで20℃で
さらに水素添加した。触媒を容器内容物の放出の際に濾別した。後処理のために
、400 lのエナメル製容器中で水ポンプ真空下に50 lになるまで濃縮し
た。その後に、イソプロパノール200 lを供給し、かつ再び50 lに濃縮
した。引続き、メチル−第三ブチルエーテル135 l中に溶解し、かつ冷却下
に20℃で1当量のイソプロパノール性HClを添加した。生成された懸濁液を
なお20℃で3〜4時間さらに撹拌し、0〜5℃で2時間さらに撹拌し、ついで
120 lの圧力フィルターにより濾過した。フィルターケーキを1回新しいメ
チル−第三ブチルエーテル50 lで洗浄した。
収量:16.2kg=92.3%
融点:224℃(分解)
a.2
中間段階Val-Val-MeVal-Pro-OMe(III,R1=CH3)は、第1の水素添加過程後に
次のように後処理した場合には、同様に分離可能であった:
反応溶液を触媒から分離し、かつ蒸発濃縮した。残留物を酢酸エステル中に引
き取った。酢酸エステル溶液を2回2N塩酸で抽出した。酸性の水相を苛性ソー
ダ液でpH9に調節し、かつ2回塩化メチレンで抽出した。引続き、塩化メチレ
ン相を中和されるまで洗浄し、かつ蒸発濃縮した。
HPLC 96.8%
a.3
Me2Val-Val-MeVal-Pro-OMe x HCl(IV x HCl,R=Me)の製造は、中間段階Z-Va
l-Val-MeVal-Pro-OMe(II,R1=Me)の分離および精製を断念するような次の製造
法により行なうこともできる:
4 lのフラスコ中でZ−バリン128g(0.5
1モル)およびトリエチルアミン55.1g(0.54モル)を塩化メチレン1
.2 l中に溶解した。この溶液に−5℃〜−10℃でピバリン酸クロリド62
.1g(0.51モル)を供給した。−5℃で2時間の反応時間後、塩化メチレ
ン0.8 l中のVal-MeVal-Pro-OMe174.6g(0.51モル)の溶液を供
給し、さらに−5℃で2時間撹拌し、次いで20℃に昇温させた後さらに2時間
撹拌した。その後に、このバッチ量に水370mlを添加した。相分離後、塩化
メチレン相を1回2N塩酸290mlで洗浄し、2回2N苛性ソーダ液290m
lずつで洗浄し、かつ3回水370mlで洗浄した。引続き、溶剤の塩化メチレ
ンを蒸発させ、かつメタノール3 lによって置き換えた。この溶液に水110
ml中の5%のパラジウムカーボン30gの懸濁液を添加し、25℃でガス化撹
拌装置および水素ビュレットを用いて1当量の水素が導入されるまで水素添加し
た。その後に、37%のホルムアルデヒド水溶液123g(1.53モル)を添
加し、さらに2当量の水素がさらに導入されるまで水素添加した。その後に、触
媒を分離し、かつ回転蒸発器で蒸発濃縮した。残留する油をイソプロパノール6
70mlおよびメチル−第三ブチルエーテル2.6 l中に溶解した。この溶液
に1当量のイソプロパノール性HClを添加した。生成された懸濁液を20℃で
12時間に亘ってさらに撹拌し、次いで吸引濾過した
。フィルターケーキを僅かなメチル−第三ブチルエーテルで洗浄し、引続き40
℃で真空乾燥箱中で乾燥させた。
収量:182.8g=71%
融点:224℃(分解)
b.Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBzl x HCl (I)
400 lの容器中でMe2Val-Val-MeVal-Pro-OMe x HCl(IV x HCCl,R1=CH3)
15.9kg(31.5モル)をトルオール140 lおよびメタノール15
lと一緒に装入した。そのために、水酸化ナトリウムペレット3.15kg(7
6.38モル)を添加した。完全な鹸化後、即ち20℃で3時間後、イソプロパ
ノール性HClの添加によって中和した。引続き、トルオールを用いての共沸蒸
留で100ミリバールでアルコールおよび水がなくなるまで蒸留した。留去され
た溶剤を連続的にトルオールによって置き換えた。引続き、塩化メチレン80
lおよびトリエチルアミン6.44kg(63.0モル)(含量:99%)を添
加し、−5℃に冷却し、かつこの温度でピバリン酸クロリド3.84kg(31
.5モル)を供給した。2時間の反応時間後、−5℃〜0℃でPro−NHBz
lxHCl 7・6kg(31.5モル)を滴加した。2時間後、−5℃で20
℃に昇温させ、なおさらに6時間反応させた。引続き、500ミリバールで添加
された塩化メチレンを留去し、かつトルオール80
lを添加した。その後に、水50 lを添加し、水相のpH値をpH9に調節し
た。強力な撹拌後、水相を分離し、有機相を1回水25 lでさらに洗浄した。
引続き、有機相を2回2N塩酸50 lずつで抽出した。生成物を酸性の水相か
ら9へのpHの調節後に塩化メチレン50 lずつで3回抽出することによって
再抽出した。塩化メチレン相を水で中和されるまで洗浄した後、塩化メチレンを
留去し、かつメチルエチルケトン180 lによって置き換えた。この溶液を4
0℃に昇温させ、1当量(31.5モル)のイソプロパノール性HClを添加し
た。生成された懸濁液を60℃に昇温させ、引続きさらに熱を供給することなく
12時間撹拌した。引続き、20℃に冷却し、かつさらに5時間撹拌した。その
後に、5℃に冷却し、かつ120 lの圧力フィルターにより濾過した。フィル
ターケーキを5℃の冷たい新しいメチルエチルケトン60 lで洗浄した。フィ
ルター上での前乾燥後、生成物を真空乾燥箱中で40℃で重量が一定になるまで
乾燥させた。
収量:14.36kg=67%
融点:214℃(分解)
例2(方法B)
a.Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH(IX)
2 lのフラスコ中でZ-Val-Val-MeVal-Pro-OMe(II,R1=Me,例1Aa)117
g(0.2モル)をメタノ
ール900mlおよび水47.5ml中に溶解した。引続き、水酸化ナトリウム
ペレット18g(0.45モル)を添加し、かつ20℃で12時間撹拌した。後
処理のために、水250mlを添加し、メタノールを留去した。その後に、澄明
な相分離が生じるような程度に多量の酢酸エステルを添加した(約500ml)
。酢酸エステルを分離した。水相を塩酸でpH1の酸性にし、かつ2回塩化メチ
レン500mlで抽出した。引続き、有機相を乾燥するまで蒸発濃縮した。
収量:105g=96.4%
b.Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBzl(XI)
Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH5g(8,75ミリモル)(IX)をCH2Cl250
ml中に溶解し、トリエチルアミン1.79g(17.5ミリモル)を滴加し、
10℃に冷却し、かつこの温度でピバリン酸クロリド1.08g(8.75ミリ
モル)を滴加した。10℃で2時間の撹拌後、この温度でメタノール10ml中
のPro−NHBzlxHCl 2.11g(8.75ミリモル)を滴加し、1
0℃で2時間さらに撹拌し、かつ室温で一晩中さらに撹拌した。
この反応混合物を3回水50mlずつで洗浄し、1
回pH9で水50mlで洗浄し、かつなお2回水50mlずつで洗浄した。塩化
メチレン溶液を回転分離した。残留物として、白色の結晶性生成物5.3g(8
1.4%)が残留した(純度:88.7%)。
融点:118〜122℃
c.Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBzl x HCl (I)
Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBzl 12g(XI)をメタノール200ml中に溶
解した。そのために、5%のパラジウムカーボン2g(水20mlで懸濁させた
)を添加し、かつ水素の導入が終結するまで20℃で水素添加した。引続き、3
7%のホルムアルデヒド水溶液6.5gを添加し、かつさらに水素の導入が終結
するまでさらに水素添加した。その後に、触媒を分離し、反応溶液を蒸発濃縮さ
せた。残留物をトルオール中に入れ、再び蒸発濃縮させ、再びトルオール200
mlを添加し、かつ濾過した。引続き、トルオール性溶液を2回2N塩酸50m
lで抽出した。酸性の水相を苛性ソーダ液でpH9にもたらし、かつ3回塩化メ
チレン50mlで抽出した。塩化メチレン相を水で中和するまで洗浄し、かつ蒸
発濃縮させた。粗製塩基をメチルエチルケトン150mlおよびイソプロパノー
ル7,5mlの溶液中に引き取った。この溶液から25%のイソプロパノール性
HCl 4gの添加によって40℃で生成物の塩を沈殿させた。懸濁液を20℃
で3時間さらに撹拌し、0〜5℃で1時間さらに撹拌
し、かつ引続き吸引濾過した。
収量:7.1g
含量:99.1%(HPLC−面百分率)
融点:214℃(分解)
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M
C,NL,PT,SE),AU,BG,BR,BY,C
A,CN,CZ,FI,HU,JP,KR,KZ,MX
,NO,NZ,PL,RU,SG,SI,SK,UA,
US
(72)発明者 エルンスト ブッシュマン
ドイツ連邦共和国 D−67069 ルートヴ
ィッヒスハーフェン ゲオルク−ルートヴ
ィッヒ−クレープス−シュトラーセ 10
(72)発明者 アンドレアス ハウプト
アメリカ合衆国 01581 マサチューセッ
ツ ウエストボロー ローズウッド プレ
イス 2
(72)発明者 ロタール ヤニチュケ
ドイツ連邦共和国 D−67259 クライン
ニーデスハイム ヴォルムザー ガッセ
9アー
(72)発明者 ベルント ヤンセン
ドイツ連邦共和国 D−67063 ルートヴ
ィッヒスハーフェン ロイシュナーシュト
ラーセ 18アー
(72)発明者 ウルリッヒ カール
ドイツ連邦共和国 D−67061 ルートヴ
ィッヒスハーフェン グリューナーシュト
ラーセ 7
(72)発明者 アンドレアス クリング
ドイツ連邦共和国 D−68239 マンハイ
ム リーゲラー ヴェーク 14
(72)発明者 シュテファン ミュラー
ドイツ連邦共和国 D−67346 シュパイ
アー クロスヴェーク 7
(72)発明者 ベルント デ ポッツォリ
ドイツ連邦共和国 D−67098 バート
デュルクハイム フィギリエンシュトラー
セ 10アー
(72)発明者 クルト リッター
ドイツ連邦共和国 D−69115 ハイデル
ベルク アルベルト−マイス−シュトラー
セ 12
(72)発明者 マルコ ティエス
ドイツ連邦共和国 D−67061 ルートヴ
ィッヒスハーフェン メンデルゾーンシュ
トラーセ 31
(72)発明者 トーマス ツィールケ
ドイツ連邦共和国 D−67459 ベール−
イッゲルハイム アカツィエンシュトラー
セ 12
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBzl・HCl (I)。 2.結晶形のMe2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBzl・HCl (I)。 3.Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBzl・HClを製造する方法において、 式II Z-Val-Val-MeVal-Pro-OR1 II 〔式中、 R1はC1〜5−アルキル基を表わし、 Zはフェニル環が置換されていてもよいベンシルオキシカルボニル保護基を表 わす〕の化合物から、 Aa)N末端で保護基Zを分解し、こうして得られた化合物に対して 1)遊離アミノ基をN末端で2回メチル化し、 2)アルコキシ基−OR1をC末端で加水分解し、かつ 3)こうして得られた式 Me2Val-Val-MeVal-Pro-OH V の化合物をプロリンベンジルアミドXIIとカップリングするかまたは Ba)C末端でアルコキシ基−OR1を除去し、 b)こうして得られた式 Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH IX の化合物をプロリンベンジルアミドとカップリングし、こうして得られた式 Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBzl XI の化合物を 1)N末端で保護基を遊離し、かつ 2)遊離アミノ基に対してN末端で2回メチル化し、 こうして得られた化合物を塩酸塩に変換することを特徴とする、Me2Val-Val-M eVal-Pro-Pro-NHBzl・HClの製造法。 4.式VもしくはIXのテトラペプチドカルボン酸をプロリンベンジルアミドと のカップリングのためにまずピバリン酸と混合した無水物に変換する、請求項3 記載の方法。 5.式 Z-Val-Val-MeVal-Pro-OR 1 II Val-Val-MeVal-Pro-OR1 III Me2Val-Val-MeVal-Pro-O-CO-R2 VII Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH IX Z-Val-Val-MeVal-Pro-O-CO-R2 X Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBzl XI 〔上記式中、 R1およびZは、請求項3に記載の意味を有し、 R2は、第三ブチル、2−エチルヘキシル、C1〜4−アルコキシ、メトキシ、 エトキシおよびイソブ トキシを表わす〕の請求項1に記載の化合物Iを製造するための前駆生成物。
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