JP2925326B2 - ヒトの窒素保持の促進方法 - Google Patents
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Description
目的のための治療薬の投与に関する。
る。組織蛋白質の過剰な損失は、器官の機能を危うくす
る可能性があり、ときには死をす。外傷および慢性消
耗性疾患等、全てのストレスの強い状況はその結果とし
て組織の損失をすが、この組織の損失が継続すれば器
官の機能を危うくする可能性がある。多くの場合栄養物
単独ではこの組織の損失を防ぎ得ないが、それは組織蛋
白質の過剰な破壊のためである。従って、栄養物に代わ
る手段を用いて、蛋白質の浪費または体窒素の過剰な損
失を軽減させるか、または遅延させなければならない。
としての)窒素摂取量と総窒素***量との差である。窒
素摂取量が窒素***量と等しければ、被術者は窒素均衡
状態にある。窒素摂取量が窒素***量を上回れば、窒素
バランスは正である。しかし窒素***量が窒素摂取量よ
りも多ければ窒素バランスは負となる。窒素バランスは
尿窒素をモニターすることにより評価することができ
る。絶対窒素バランスは糞便の窒素測定をも必要とする
が、多くの場合、食事が実質的に変わらない限り、これ
は明瞭には変化しない。従って、尿の窒素含有を総窒素
***量とほぼ相関させる事ができる。尿の窒素含量のモ
ニターは、患者が継続性の負の窒素バランスを有するか
または有していると思われる場合に特に重要である。
るストレス状況または外傷に患者がさらされているとき
に、治療的に重要である。(手術、外傷および熱症によ
る)傷害および敗血症は加速された蛋白質破壊をす
が、これは増加した窒素損失により顕在化される。異化
代謝状況もしばしば、癌、エイズ等の深刻な身体疾患と
協働している。筋蛋白質の損失は正常な加齢により生じ
ることがあることから、その他の点では正常な高年者に
対する蛋白質節約治療の必要性が示され得る。
養生法が知られている。しかしながら、身体窒素損失
(蛋白質浪費)を減少させる治療方法の選択は限られて
いる。ある種のホルモンの注入は窒素保持を改善し得
る。成長ホルモン注入は短期間、少なくとも組織蛋白質
の損失を減少し得る[Horber et al.,J.Clin.Invest.
(1990)86:256]。テストステロン等のステロイドは注
入されたときに窒素損失を減少させ得る[Daham et a
l.,Metabolism(1989)38:197]。これらの化合物は注
入される必要があり、そして望ましくない副作用を生じ
る可能性があるので、疾病状況下における有用性は限定
される。
ケンジー・ワルサー博士(Dr.MacKenzie Walser)とそ
の共同研究者により探索された。彼らは、対応するアミ
ノ酸の部分的なまたは完全な置換物として必須アミノ酸
のケト類似物を、例えば***における減蛋白質食のサ
プリメントとして用いて実験を行った[例えばWalser e
t al.,J.Clin.Inv.(1973)52:678-690参照]。ワルサ
ーと共同研究者による実験は、分岐鎖ケト酸の混合物に
よる窒素節約効果を明確に示した[Saiper and Walser,
Metabolism(1977)26:301-308]。ヒトにおける尿素形
成の合成および抑制の促進のための必須アミノ酸のケト
類似物の使用に関し、ワルサーに対して特許が発効され
た[米国特許第4,100,161号および第4,101,293号]。
エート(KIC)であるが、これは時に“ケト−ロイシ
ン”とも呼ばれる。KICは、ロイシンが有するようなL
型およびD型の形態を有しない。KICとロイシンが循環
する相互変換が存在することが知られている。公表され
た研究は、動物用飼料においてKICはロイシンの代用と
され、それにより、より多量のKICが使用されることが
できることを明示している。チャウラら(Chawla et a
l.)は、ロイシン欠乏飼料の給餌によるラットの体重減
少はKICの飼料への添加により防止され得るが、その置
換効率はわずか20〜27%であったことを報告し[J.Nut
r.(1975)105:798-803]、ボーベルら(Boebel et a
l.)は、KICの効率はロイシンのそれの約56%にすぎな
かったことを報告している[Boebel and Baker,J.Nutr.
(1982)112:1929-1939]。
チーブン・エル・ニッセン博士(Dr.Steven L.Nissen)
は家畜を用いて研究を行っているが、その研究では動物
用飼料にKICが混入されている。彼の米国特許第4,760,0
90号に記載の如く、牛および羊に給餌されたケトイソカ
プロエート(KIC)は生長および給餌効率の強化をし
得ることがわかった。KIC給餌の他の使用において、産
卵鶏の卵産生が増加した(米国特許第4,764,531号)。
アイオワ州立大学におけるニッセン博士によるより最近
の実験においてはβ−ヒドロキシ−β−メチルブチル酸
(HMB)が家畜に給餌されている。HMBの給餌により得ら
れた効果はKICによるものとは異なっていた。
Cはロイシンの唯一の代謝産物であるのに対し、HMBはKI
Cの代謝系列における副次的な産物(minor product)で
ある。ロイシンは体内で蛋白質の合成に使用されるか、
または直接的にKICに変換される。ミトコンドリアにお
いて、KICは脱カルボキシル化されてイソ吉草酸コエン
チームAとなり、次いでさらに代謝されてケトン体とな
る。例えばイソ吉草酸血症等のある種の疾病状況下で、
KICのための副次的な酸化経路が観察されるが、その経
路によりβ−ヒドロキシ−β−メチルブチレート(HM
B)を産生するようである。デヒドロゲナーゼ酵素の遺
伝的欠損等の異型症例において、HMBが尿中に蓄積し得
るという証拠が存在する[Tanaka et al.,Biochim.Bios
phys.Acta.152:638-641(1968)]。また、アシドーシ
ス状況下でHMBレベルは尿中で上昇させられ得る[Landa
ss,Clin.Chim.Acta.64:143-154(1975)]。
セン博士による幾つかの特許に基づいて提供された。米
国特許第4,992,470号は、哺乳類の免疫応答を増強する
ためのHMBの投与、および/または食肉用動物(即ち反
芻動物および家禽)の肥育飼料の成分としてHMBを投与
して赤身組織の発達を増やすことを開示している(米国
特許第5,087,472号および第5,028,440号をも参照された
い)。
チルブチル酸(HMB)の少量投与により劇的に改善され
得るとの知見に基づくものである。本発明を導いた、正
常な被術者群を用いた実験において、窒素保持は平均18
%増加させられた。この結果は予期されなかったもので
ある。知られている限りにおいて、従来、KICまたはHMB
がヒトまたは動物に投与され、そしてそれが測定される
窒素保持に効果を及ぼすという実験報告は無い。24時間
当たり、被術者当たり1グラムのHMBの投与が尿窒素を
充分に減少させるというこの新たな知見は、その被術者
群が栄養状態の良好な成人であったことから非常に重要
である。窒素保持を促進させる他の手段に関する従来の
研究はほとんど、負の窒素バランスを有するストレス状
況下の被術者に適用されていた。負の窒素バランスを経
験していないヒトにおける窒素保持を増加し得る物質
は、明白な治療的潜在能力を有する。
者に経口的に投与されることができる。窒素保持を促進
する有効投与量では、HMBが毒性であるかまたは何らか
の望ましくない副作用を有することは知られていない。
HMBは、半飢餓に陥っている人々を含む、外傷、ストレ
スまたは他の異化状況に罹患した患者に安全に投与され
ることができる。HMBは、組織蛋白質の損失を最小限と
することが望ましい減量プログラムに取り入れられて使
用されることもできる。さらに、HMBは高年者のための
食品用サプリメントに規則正しく混入されて、それによ
り加齢の進んだ人において起こり得る蛋白質損失を相殺
することができるものと思われる。一般的に、本発明の
方法は、栄養学的には解決し得ない尿窒素損失を阻止す
ることが医学的に望ましいときにはいつでもヒト技術者
に用いられて、窒素保持を改善することができる。
シ−β−メチルブチル酸(HMB)である。これは、その
遊離酸の形態でも、可食塩としても使用されることがで
き、そして体内で直接的にHMBに変換されるHMBの可食誘
導体も使用されることができる。遊離酸化合物は、β−
ヒドロキシ−イソ吉草酸とも呼ばれる。これは下記の構
造を有している。
されることが望ましい。カルシウム塩が特に好都合であ
るが、それはナトリウム塩またはカリウム塩よりも吸湿
性が低いからである。特にメチルまたはエチルエステル
等のHMBのエステルは他の形態である。そのようなエス
テルは体内で速やかに遊離酸HMBに変換される。ラクト
ンとしての投与のためには、イソ吉草酸ラクトン化合物
が使用され得る。この化合物および類似ラクトン類は、
体内で速やかに遊離酸HMBに変換される。
トリウム、カリウムまたはマグネシウム塩等の塩形態の
HMBをそれぞれ“Ca-HMB"、“Na-HMB"、“K-HMB"または
“Mg-HMB"と呼ぶことができる。同様にして、HMBエステ
ルを“HMBメチルエステル”、“HMBエチルエステル”等
と呼ぶことができる。HMBのラクトンは“HMBラクトン”
と呼ぶことができる。HMBは立体異性体を有しないの
で、L型およびD型の形態では存在しない。
業的に入手可能な出発原料からこの化合物を合成する手
法は知られている。例えば、HMBはジアセトンアルコー
ル(4−ヒドロキシ−4−メチル−2−ペンタノン)の
酸化により合成され得る。適切な合成手法がコフマンら
の文献[Coffman et al.,J.Am.Chem.Soc.,80:2882-288
7,at 2885(1958)]に記載されている。その文献に記
載の如く、β−ヒドロキシ−β−メチルブチル酸(HM
B)は、ジアセトンアルコールのアルカリ性次亜塩素酸
ナトリウムを用いた酸化により調製される。生成物は、
所望の塩に変換され得る遊離酸の形態で回収される。例
えば、HMBはコフマンらの手法に類似の手法によりカル
シウム塩(Ca-HMB)として調製され得るが、該手法で
は、得られたHMB酸が水酸化カルシウムで中和され、そ
してエタノール水溶液から結晶化によりCa-HMBが回収さ
れる。例えば、95%エタノール溶液が約10%濃度のCa-H
MBと共に用いられ得る。
MBの投与量は対応するCa-HMBのモル量として表されるこ
とができる。窒素保持を促進するために通常HMBが経口
的または静脈的に投与され得る投与量の範囲は、24時間
当たり、体重1Kg当たり(Ca-HMB換算で)0.01〜0.2gのH
MBの範囲内である。成人であれば、体重を約100〜200ポ
ンドと仮定して、(Ca-HMB換算で)HMBの経口的または
静脈的投与量は、24時間当たり、患者当たり0.5〜10gの
範囲であることができる。現在のところ好ましい量は、
24時間当たり、患者当たり(Ca-HMB換算で)HMB2〜6gで
ある。
ル内に充填され得る微細粉末として処理されたり、また
はラクトース等の成形賦形剤と組合わされ、所定の投薬
量の錠剤に圧縮されることもできる。経口投与の特別な
仕方は必要無い。好ましい仕方の一つは、ゼラチンカプ
セル等の水溶性カプセル内にCa-HMBを包装することであ
る。それぞれのカプセル剤はCa-HMBの所定量として、0.
5、1または2グラムを含むことができる。1日当たり
複数回の投与が望ましく、従ってより少量の1回投与量
が好ましいと思われる。しかし所望であれば、カプセル
剤内または錠剤内により多くの投与量を調製すること、
例えばカプセル剤または錠剤当たり4グラムに調製する
ことができる。成人に対する経口投与のための適切な規
格(regiment)は、錠剤またはカプセル剤を1個づつ24
時間当たり1〜4回投与することからなる。対応する量
のHMBは、固体または液体の食品用サプリメント、例え
ば特別に高年者用に設計されたサプリメントの成分とし
て摂取されてもよい。あるいは、Ca-HMBは、牛乳中また
は例えばオレンジジュース等のフルーツジュース中に溶
解されて、嗜好性飲料中に存在させられることもでき
る。
与され得る。この方法は静脈的治療(IV治療)中の入院
患者にとって特に適切である。例えば、Ca-HMBまたはNa
-HMBは、患者に投与される静脈注入液、即ち通常の生理
食塩水、グルコース等の中に溶解されることができる。
また、Ca-HMBまたはNa-HMBは、アミノ酸および脂質を含
有していてもよい栄養性静脈注入液に添加されることも
できる。静脈的に投与される量は、経口投与に類似のレ
ベルであるが、最大限の蛋白質保持効果は、注入による
より低いレベルの投薬量で得られるにちがいないと思わ
れる。また、注入は、HMB導入がより正確に計測および
管理され得るという利点をも有している。例えば、窒素
保持における有益な結果が、24時間当たり0.5〜10グラ
ム、好ましくは2〜6グラムの注入により得られる。
を、以下の実験的実施例によりさらに説明する。
em.Soc.,80:2882-2887(1958)]を少々改変した方法に
より調製した。より詳細には、粗HMBをまず減圧で蒸留
して精製し、Ca(OH)2で中和して、最後に95%エタノー
ルからのカルシウム塩結晶化を3回行った。次に、得ら
れた生成物を空気乾燥および微粉砕した。それぞれのバ
ッチにロット番号を付し、そして高速液体クロマトグラ
フィーによりその純度を評価した。C18カラムを使用し
たクロマトグラフィーにHMBをかけ、pH7.0の0.01Mリン
酸緩衝液に溶離させた際に1つのピークが測定された。
また、核磁気共鳴も実施した。この核磁気共鳴は、メチ
ルの水素およびCH2の水素に対応する2つのピークだけ
を示した。得られた精製Ca-HMBを、ヒトを対象とした以
下の実験に使用した。
素の損失におけるHMB摂取の効果を試験した。血中コレ
ステロールおよび免疫機能における効果も観察した。常
態によりスクリーニングされた男被術者(22〜43才)を
用いた。彼らは栄養状態良好で健康な成人であった。Ca
-HMBは、250mgカプセル剤として投与した。被術者に毎
日(食事時と就眠時の)4回等量のカプセル剤を摂取す
るように指示し、24時間当たり、被術者当たり1グラム
の投与量とした。被術者達は管理された状況下でその全
ての食事を食した。通常の食品を使用したが、食品の量
を管理して、等量の、そして実質的に一定の窒素摂取を
維持した。被術者の血液は朝食前または彼らが朝の分の
HMB投与量を摂取する前に抜き取った。それぞれの被術
者を2回研究に供した。その1回はプラセボを用い、1
回はHMBを用いた。被術者は彼ら自身がどちらの製剤を
投与されているかを知らなかった。
り、そしてHMB処理の期間は14日間であった。尿は基線
期間の最後の2日間および処理期間の最後の4日間に定
量的に収集した。
を尿容量に掛けて得られる数字は、1日当たりに排出さ
れた尿窒素をグラム単位で表す。正味の変化量は、HMB
期間中の変化量をプラセボ期間中の変化量から減じて計
算した。得られた結果を下記表Aに要約する。
ベルの統計的有意性で)尿窒素の平均量を18%程度減少
させた。5人の被術者全てにおいて、HMBを摂取したと
きに、プラセボ期間に比べて尿窒素が減少した。この変
化と平行して、血液尿素窒素が減少した。この結果はHM
Bが体内における食品窒素の保持を刺激していることを
示唆しており、そして、食品性窒素摂取量は一定に保た
れるよう計算されていたことから、恐らくこれは組織蛋
白質保持の増加の結果であろう。HMBは、正常な被術者
においても、窒素保持を促進する能力を有する薬剤であ
ると思われる。
Claims (4)
- 【請求項1】(i)遊離酸形態、(ii)ナトリウム、カ
リウムまたはカルシウム塩、(iii)メチルまたはエチ
ルエステル、あるいは(iv)吉草酸ラクトンの中から選
択される可食形態または静脈的に投与可能な形態である
β−ヒドロキシ−β−メチルブチル酸(HMB)を有効成
分とする、ヒト患者を治療して窒素保持を増加させるた
めの薬剤。 - 【請求項2】前記HMBがカルシウム塩(Ca-HMB)または
ナトリウム塩(Na-HMB)の形態である、請求項1に記載
の薬剤。 - 【請求項3】前記薬剤が静脈的に投与可能である、請求
項1または2に記載の薬剤。 - 【請求項4】前記薬剤が経口的に投与可能である、請求
項1または2に記載の薬剤。
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