JPH09506902A

JPH09506902A - 前立線癌の化学療法剤の補助剤

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Publication number: JPH09506902A
Application number: JP7517694A
Authority: JP
Inventors: ジェー．ブラーンデス，ローン
Original assignee: ユニヴァーシティーオブマニトバ
Priority date: 1993-12-27
Filing date: 1994-12-07
Publication date: 1997-07-08
Anticipated expiration: 2016-07-30
Also published as: CA2179377A1; DE69433140D1; CA2179377C; AU699798B2; WO1995017887A1; US5432168A; ATE249211T1; DE69433140T2; JP3194525B2; EP0737067A1; AU1188995A; EP0737067B1; ES2210278T3

Abstract

(57)【要約】前立腺癌、特にホルモン非反応性の転移性前立腺癌を、シクロホスファミドまたはその他の通常ほとんど活性を有さない物質で処置する。シクロホスファミド処置前約１時間にわたってＤＰＰＥを静脈内注入することにより、シクロホスファミドの抗癌性活性が増強され、シクロホスファミドに関連した毒性を軽減することができる。

Description

【発明の詳細な説明】ホルモン非反応性の転移性前立腺癌の処置法発明の分野本発明は、前立腺癌の処置に関する。発明の背景前立腺癌は、現在最も一般的に診断される男性の癌である。１９９３年に、米国だけでも１１０，０００例の前立腺癌が新たに診断され、この癌による死亡例は４５，０００件に達するものと推定される。今日、前立腺癌は、５５〜７４歳の男性の全ての癌による死亡例のうち第三位を占めている。２０００年までに前立腺癌患者の年間発生率が９０％増加し、前立腺癌による年間死亡率は３７％増加すると予測されている。前立腺癌は老人における比較的無痛性の腫瘍であるが、この患者の全体的な寿命の短縮は、約１０年である。前立腺癌処置法の改善は早期発見を中心として行われ、最近では完全に特異的ではないがスクリーニングテスト（前立腺癌特異性抗原またはＰＳＡ）が無症状性患者における前立腺癌の診断に力を発揮している。６５歳以下の男性における初期前立腺癌の処置は根治手術および/または放射線療法を中心として行われているが、全体的な生存率に対するこのような攻撃的手段の効果には未だ異論がある。６５歳以上の男性の処置には歴史的に姑息的療法が用いられ、テストステロン生産の除去が行われている。そのため、しばしば抗アンドロゲン投薬を併用した女性ホルモン（エストロゲン）の投与または睾丸摘出術が行われている。最近では、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）拮抗剤が併用されている。ホルモン操作によって、骨痛およびその他の関連症状の好転を伴う転移性前立腺癌の顕著な一時的緩和ならびにＰＳＡレベルの顕著な低下（通常腫瘤の減少を示唆する）がしばしば認められる。ホルモン処置による一時的改善にもかかわらず、局部的に切除不能または転移性の前立腺癌を有する患者の大多数は再発し、それ以上のホルモン治療に反応しなくなる。このような多数の患者では、その他の処置形態の効果はさらに低い。放射線療法によって骨痛症状がしばしば軽減されるが、治癒は期待できない。時間の経過に伴い癌の進展が認められ、致命的となる。過去２０年来、細胞毒性を有する化学治療剤を用いた転移性の非ホルモン反応性前立腺癌の処置が試みられている。結果は、いずれも期待したほどではない。例えば、１９８５年に発表されたＥｉｓｅｎｂｅｒｇｅｒの化学療法試験の総説によると、あらゆる形態の化学療法を行った１，６８３人の患者のうち１３１人（８％）が処置に対して客観的反応を示したに過ぎない。効果がないとされた薬物は多く、シクロホスファミドも含まれている。例えば、Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇｅｒの評価によると、評価した５７人の患者でシクロホスファミド単独処置に反応した患者は認められなかった。シクロホスファミドを他剤、例えばドクソルビシン、５−フルオロウラシルまたはｃｉｓ−プラチナ等と併用した場合、全体的な客観的反応率は患者１４２人中２０人（１４％）であった。したがって、シクロホスファミド単独または多剤との併用に対する全体的反応率は、１９９人中２０人（１０％）であった。最近、Ｓｍｉｔｈらはきわめて高薬量のシクロホスファミド（４．５ｍｇ／ｍ²）を顆粒細胞刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）と併用して２週間ごとに投与した場合、４０％の反応率（患者１０人中４人）が得られたと報告している。後者は、このように高薬量のシクロホスファミドを投与したときの強い骨髄抑制作用を中和するために投与した。特に報告はされていないが、これらの患者はこのように高薬量のシクロホスファミドを投与したため顕著な悪心、嘔吐および完全な脱毛を経験したものと思われる。このように２００人以上の患者を含む試験の結果を分析すると、従来のシクロホスファミド投与は、単独投与またはその他の細胞毒性を有する化学治療剤との併用に関係なく、ホルモン無反応性の転移性前立腺癌を有する患者の処置にほとんど効果がないと考えられる。より高い薬量では効果があるかも知れないが、強い骨髄抑制を伴い、ＧＭ− ＣＳＦの併用を必要とする。発明の概要驚くべきことに、発明者はシクロホスファミドの従来の薬量（約６００〜８００ｍｇ／ｍ²）を細胞内ヒスタミン受容体拮抗剤のＮ，Ｎ−ジエチル−２−［４ −（フェニルメチル）−フェノキシ］エタナミン・ＨＣｌ（ＤＰＰＥ；２４０ｍｇ／ｍ²）と併用すると、シクロホスファミドの抗癌性活性が増強されることを発見した。悪心、嘔吐、脱毛および骨髄抑制等のシクロホスファミドに関連した毒性は、逆に軽減された。このように、ＤＰＰＥは、前立腺癌細胞に対するシクロホスファミドの抗癌性活性を増強し、シクロホスファミドに関連した宿主の毒性を軽減することによって前立腺癌を有する患者に対するシクロホスファミドの治療指数を増加させる。したがって、本発明は通常前立腺癌に対して活性を有さない化学療法剤および正常な細胞増殖を阻害し、かつ悪性の細胞増殖を促進する化合物、好ましくは細胞内ヒスタミン結合の拮抗剤を正常な細胞における細胞内ヒスタミンの結合を阻害するに十分な量で使用することにより、前立腺癌の新規な処置法を提供するものである。したがって、本発明は、正常細胞における細胞内ヒスタミンの結合を阻害するに十分な薬量の正常な細胞増殖を阻害し、かつ悪性の細胞増殖を促進する化合物、特に細胞内ヒスタミン受容体の強力な拮抗剤を前立腺癌、特にホルモン非反応性の転移性前立腺癌を有する患者に投与し、その後前記化学療法剤の抗前立腺癌活性を効果的に増強し、かつ化学療法剤に関連した毒性を軽減するに十分な薬量の前立腺癌に対してほとんど効果のない化学療法剤を投与することからなる前立腺癌処置法を提供するものである。発明の一般的説明本発明においては、細胞内ヒスタミン受容体に対するヒスタミン結合の強力な拮抗剤であればあらゆる化合物を使用することができ、正常な細胞における細胞内ヒスタミンの細胞内結合部位（Ｈ_IC）に対する結合を阻害するに十分な薬量で投与する。このような化合物は、一般に少なくとも約５、好ましくは少なくとも約５．５のｐＫｉ値を有する。本発明で使用される特に強力な化合物は、下記の一般式で表されるジフェニル化合物である。ここで、ＸおよびＹはそれぞれフッ素、塩素または臭素であり、Ｚは炭素原子数１〜３のアルキレン基または＝Ｃ＝Ｏであり、ｐは０または１であり、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ炭素原子数１〜３のアルキル基または閉環して窒素原子を含む異性環を形成している。ｎは１〜３の整数である。ジフェニル化合物の薬理学的に許容される塩も使用することができる。さらに、ベンゼン環は、次式のように三員環を形成していてもよい。一つの好ましい実施例によると、基はジエチルアミノ基であり、その他のアルキルアミノ基、例えばジメチルアミノ基等であってもよく、別の好ましい実施例によると、モルフォリノ基であり、ピペラジノ基等の別のヘテロ環基であってもよい。Ｚがアルキレン基のとき、ｏおよびｐは通常０であり、ｎは２であることができる。特に好ましい実施例では、Ｚは−ＣＨ₂−、ｎは２、ｏおよびｐはそれぞれ０であり、基はジエチルアミノ基である。この化合物、すなわちＮ，Ｎ−ジエチル−２−［４−（フェニルメチル）−フェノキシ］エタナミンは、その塩酸塩の形態で、ここではＤＰＰＥと略記する。ベンゼン環に結合しているメチル基の他に、＝Ｃ＝Ｏ等のその他の結合基を使用することもできる。ベンゼン環に置換されているハロゲン原子の他に、別の置換基、例えばイミダゾール基を使用してもよい。ここで用いた化合物は、Ｈ_Icと表示した部位に対する細胞内ヒスタミン結合の強力な拮抗剤である。このような化合物は、細胞内ヒスタミン結合の検定において、一般に少なくとも約５、好ましくは少なくとも約５．５のｐＫｉ値を示す。例えば、ＤＰＰＥは６．５のｐＫｉ値を示す。本発明では、強力かつ選択的にＨ_Ic に結合する化合物を用いる。本発明に用いる拮抗性化合物は、薬理学的に許容される水溶性担体で溶液に調製し、患者の静脈内に投与する。拮抗性化合物は、化学療法剤の投与前に適当な期間患者に投与する。化学療法剤またはそれらの混合物は、従来、の化学療法剤の通常の投与法、すなわちその溶液の静脈内注入によって投与することができる。化学療法剤の投与にさきだって拮抗性化合物を患者に投与することは、正常または悪性細胞の細胞内ヒスタミンの結合を阻害し、それによって正常細胞の増殖を効果的に停止させ、悪性細胞の増殖を増加させる上で必要である。拮抗性化合物を投与してから化学療法剤を投与するまでの時間は、用いる拮抗性化合物、その投与法および患者の大きさによって異なる。一般に、拮抗性化合物は、少なくとも１種類の化学療法剤を投与する約３０〜９０分、好ましくは約６０分前に投与する。拮抗剤のｐＫｉによって異なるが、人間に用いる化合物の量は一般に体表あたり約８〜約３２０ｍｇ／ｍ²であり、消化管、体毛および骨髄を保護する上で最適なＤＰＰＥの薬量は約２４０ｍｇ／ｍ²である。この薬量範囲をこえても、本発明は前立腺癌細胞に対する化学療法効果を発揮し、同時に従来の化学療法では癌に関係のない正常な細胞または組織に障害が起こるような広範な状況でも、化学療法剤による障害から正常細胞を保護することができる。従来の化学療法による正常細胞に対する最も一般的な悪影響の例は、（ａ）骨髄細胞の死滅または損傷（ｂ）消化管内壁の正常細胞の死滅または損傷（ｃ）脱毛である。担癌動物にＤＰＰＥのみを投与すると、腫瘍の成長に変化がみられ、低薬量では促進が、高薬量では阻害（細胞毒性）が認められる。しかし、ここに記載するように公知の抗癌剤と併用すると、顕著な相乗作用が認められ、抗癌剤によって腫瘍が阻害されるか、または死滅する。このような効果によって、人間を含む数種の動物において、例えば肉腫および黒皮腫等の癌の退行または治癒が得られる。上記のように、拮抗性化合物を連続投与した後化学療法剤を投与すると、化学療法剤に関連した悪心、嘔吐、食欲減退および胃炎等の副作用が少なくとも軽減されるか、しばしば回避され、投与期間が長くなればなるほど、副作用に対する保護効果が顕著になる。約２４０〜約１２００ｍｇ／ｍ²のＤＰＰＥを毎日投与すると、骨髄の保護効果および化学療法剤との相乗作用による癌細胞の殺滅効果が最も高くなる。このような拮抗性成分の連続投与には、静脈内投与が最も便利である。また、ＤＰＰＥを低薬量で単独投与すると、ｉｎｖｉｖｏにおける腫瘍細胞の成長を直接刺激し、腫瘍促進物質であるフォルボールエステル、すなわちＰＭＡ（ミリスチン酸フォルボール酢酸エステル）による皮膚の炎症性反応が増加することが確認された。その他のいくつかの化合物群、例えば抗うつ薬、フェノチアジン類、トリフェニルエチレンエストロゲン類、ヒスタミン（Ｈ₁，Ｈ₂，Ｈ₃ ）拮抗剤、セロトニン（５ＨＴ₁，５ＨＴ₃）拮抗剤、β−アドレナジン様拮抗剤およびイミダゾール類縁化合物も、ＤＰＰＥと同様な結果を示した。また、三員環抗うつ剤および非三員環系のフルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ^TM）ならびにＨ₁-抗ヒスタミンおよびβ−アドレナジン様拮抗剤も、ラット肝ミクロゾームまたは脳膜のＨ_ICに対する３Ｈ−ＤＰＰＥおよび３Ｈ−ヒスタミンの結合と拮抗し、同様に腫瘍の成長を促進することが明らかとなった。これらの化合物は、正常細胞の増殖を阻害し、悪性細胞の増殖を促進する点でＤＰＰＥと同様なプロフィールを示す。したがって、これらの化合物は、適切な薬量レベルで、化学療法剤の治療指数を増加させることが予想されるので、本発明の範囲に含まれる。したがって、本発明は、別の側面において、ＤＰＰＥと特にここで記載した細胞内ヒスタミン結合の強力な拮抗剤の併用の場合と同様に、正常細胞の増殖を阻害し、かつ悪性細胞の増殖を促進する化合物を化学療法剤と併用することによって、前立腺癌の処置法を提供するものである。本発明のこの側面で使用が可能な各種化合物には、（ａ）アミトリプチリン、クロミプラミンおよびイミプラミン等の三員環抗うつ剤（ｂ）フルオキセチン等の非三員環系抗うつ剤（ｃ）プロクロロペラジン、トリフルオロペリジンおよびクロルプロマジン等のフェノチアジン類（ｄ）ロラタジン、ヒドロキシジン、フェニルトロキサミンおよびアステミゾール等のＨ₁拮抗剤（ｅ）プロパノロール等のβ−アドレナジン様作動薬および拮抗剤（ｆ）オンダンセルトロン（５ＨＴ₃）およびシプロヘプタジン（５ＨＴ₁）等のセロトニン（５ＨＴ₁または５ＨＴ₃）拮抗剤（ｇ）シメチジンおよびラニチジン等のＨ₂拮抗剤、チオペラミン等のＨ₃拮抗剤ならびにケトコナゾール等の抗糸状菌剤を含むイミダゾールおよびイミダゾール様化合物、および（ｈ）タモキシフェン等のトリフェニルエチレン誘導体が含まれる。一般に本発明のこの側面に使用できる化合物は少なくとも２個のフェニル環からなり、これらのフェニル環が不動性（rigid）の第三のフェニル環または非フェニル環、または非不動性（non rigid）のメチル、酸素またはその他の残基が結合した化学構造を有するか、またはエーテル、スルフヒドリルまたはその他の環構造または基により塩基性のアルキルアミン、イミダゾールまたはアミノ−イミダゾール側鎖、例えばカルボキシアミド−アミノ−イミダゾール、Ｌ６５１５８２が結合したフェニル構造を有する。このように化学療法剤の治療指数を高めるために広い範囲の化合物を使用することができるが、ＤＰＰＥは強力でＨ_ICに選択的であり、カルモジュリン、蛋白キナーゼＣまたはカルシウムチャンネルとの相互作用を有さず、その他の受容体、例えばＨ₁，５ＨＴおよびＤ₂等に対する拮抗作用が弱いので、化学療法剤と併用するにあたって上記の化合物よりもＤＰＰＥおよびその直接類縁化合物がはるかに優れている。例えば、ＤＰＰＥは化学療法効果を増強する臨床的に重要な薬量で人間の心血管系に対して重篤な影響を示さない。一方、例えばＨ_ICに対して拮抗を示す濃度で、抗うつ剤系の薬物およびヒスチジノールは不整脈を起こし、Ｈ１拮抗剤は心ブロックを、フェノチアジン類は顕著な高血圧をひき起こす。細胞内結合の阻害剤は、通常前立腺癌、特にホルモン非反応性の転移性前立腺癌に対して治療効果を示さない抗腫瘍剤の治療指数を高めるために当該抗腫瘍剤と併用する。本発明に有用な化合物としてイフォスファミド、５−フルオロウラシル、ドクソルビンおよびｃｉｓ−プラチナを含むが、特に抗腫瘍剤としてシクロホスファミドの例を示す。シクロホスファミドは一般に従来癌または充実性腫瘍の処置に使用されている薬量、通常約６００〜約８００ｍｇ／ｍ²の範囲で使用するが、その他の有効な薬量であってもよい。本発明の一実施例によると、シクロホスファミドは一般に約２４０ｍｇ／ｍ² の薬量で細胞内ヒスタミン拮抗剤としてのＤＰＰＥと併用する。このような薬量では、前立腺癌に対するシクロホスファミドの抗癌活性の顕著な増強が認められるが、シクロホスファミドに関連した毒性は最小限にされる。シクロホスファミド／ＤＰＰＥの処置は、８０分間にわたってＤＰＰＥ水溶液の静脈内注入を行い、シクロホスファミドはＤＰＰＥの最後の注入時に２０分間行うのが好ましい。この間の総注入薬量は、上記のように全体として望ましい処置薬量に対応する。一般に、前立腺癌の小康を達成するためには、シクロホスファミドとＤＰＰＥの併用を反復することが望ましい。上記のような処置を６週間継続し、患者が完全に寛解するまで３週間に２週間の投与を継続するか、完全に寛解しなくても部分的な小康または改善に達するまで継続する。実施例以下の３例の試験により、本発明をさらに詳細に説明する。例１：６５歳の男性が尿頻度の増加を訴え、１９８７年１２月に前立腺の肥大硬化が発見された。生体組織検査により、腺癌の浸潤が認められた（Ｇｌｅａｓｏｎ評点は記載されていない）。この患者に対して、１９８８年４月に放射線治療による根治処置が行われた。その後の経過は良好であったが、１９９０年８月にＰＳＡが１２５に上昇した（正常値は１〜４）。骨スキャンの結果、右上部１／４の軟組織でアイソトープの取り込みが認められ、肝臓への転移が疑われた。１９９０年８月１４日に腹部のＣＴスキャンを行った結果、肝臓に多くの大きな転移が認められた。肝病変の生体組織検査を行った結果、転移性の前立腺癌と同様に十分に分化していない癌が認められた。アンドロクアー５０ｍｇを１日２回投与して抗アンドロゲン処置し、スティルプエステロール０．１ｍｇ１日１回によりエステロゲン投与を行った。ＰＳＡは１９９０年７月１７日に４４にまで低下し、１２月１４日には２６にまで低下した。それにも係わらず、ＣＴスキャンで改善は認められなかった。アンドロクアーおよびスチルブエステロール投与を継続した。１９９１年３月２２にちに再度ＣＴスキャンを行った結果、肝転移のある程度の進行が認められた。１９９１年６月にはＰＳＡが６０に上昇し、１９９１年９月２７日には１１６に上昇した。この患者は肝臓の疼痛を訴え始めた。１９９１年１１月８日に両側睾丸摘出手術を行い、別の抗アンドロゲン、すなわちフルタミド２５０ｍｇの１日３回投与を開始した。患者が不快を感じるまで肥大していた肝臓が、減少し始めた。１９９２年２月までにはＰＳＡが５まで低下し、肝臓の大きさが減少した。１９９２年１０月１５日にＣＴスキャンで検査したところ、転移癌の全体的な改善が認められ、ＰＳＡは１．７であった。フルタミドの投与を継続したが、患者の肝臓は再度肥大しはじめ、ＰＳＡは３７．５に上昇した。フルタミドの投与を中止した。ＣＴスキャンで、肝臓に広範な病巣が認められた。ＰＳＡは４０の範囲にあった。肝臓の幅は１５ｃｍで、触診で肋骨縁下８ｃｍのところに肝臓の末端が容易に触知できた。１９９３年８月１３日に、ＤＰＰＥ（２４０ｍｇ／ｍ²）およびシクロホスファミド（８００ｍｇ／ｍ²）の週１回投与を開始した。３回投与以内に、肝臓の疼痛は消滅した。アルカリホスファターゼは、７月１６日の１７４から１０月７日には１００に低下した。ＬＤＨは４４５から２２０に低下し、ＰＳＡは治療開始時の４０μｇ／Ｌから１０月１日には３３μｇ／Ｌに、１０月１４日には２１μｇ／Ｌに低下した。肝臓の大きさは１３．５ｃｍに減少し、肝臓の下端はもはや触知されなくなった。患者は右側を下にして横になっても不快を感じなくなり、３カ月以内に体重が約２ｋｇ増加し、再び仕事を始めることができるようになった。再度ＣＴスキャンで検査した結果、肝臓転移癌の大きさに顕著な減少が認められた。ＤＰＰＥ／シクロホスファミドの週１回投与を継続したが、顕著な脱毛または骨髄抑制は認められなかった。例２：この７５歳の退職した医師は、１９９２年の冬まで健康であった。カリフォルニアで休暇をとっていたとき、彼は疲労と軽い吐き気を感じた。ＰＳＡが約１，８００であることがわかり、前立腺の生体組織検査を受けた結果、前立腺に瀰漫性の腺癌（Ｇｌｅａｓｏｎ評点＝９）が認められた。ＬＨＲＨ作動薬（Ｚｏｌａｄｅｘ）の毎月１回の注射と抗アンドロゲン（フルタミド）の１日３回の投与で処置した。フルタミドの投与は、副作用が認められたため、３週間後に中止したが、毎月１回のＺｏｌａｄｅｘ注射を継続した。ＰＳＡは３．２まで急激に低下した。毎月１回のＺｏｌａｄｅｘ注射で良好に経過し、フルタミドの１日２回投与を再開した。１９９３年８月、再び疲労と気分の悪さを感じるようになった。骨の疼痛は感じなった。ＰＳＡのレベルは５６８であった。骨スキャンで瀰漫性のアイソトープ取り込みが認められ、骨格検査で右骨盤および脊椎の各所に硬化が認められた。すぐに満腹感をおぼえ、軽度の吐き気を感じると訴えた。ＰＳＡは、その後６週間で８３０に上昇した。Ｚｏｌａｄｅｘとフルタミドの投与を中止し、１９９３年９月７日にＤＰＰＥ（２４０ｍｇ／ｍ²）とシクロホスファミド（８００ｍｇ／ｍ²）による処置を開始した。処置１２時間以内に腰および背中に瀰漫性で強い骨の疼痛が起こり、７２時間持続した。疼痛を防ぐため、４〜６時間毎にコデインの投与を必要とした。哀弱が持続したため、５日後に病院に入院した。水分補給とデキサメタゾン（１０ｍｇ／日）の投与を行ったところ、急速に回復した。４８時間以内にＤＰＰＥおよびシクロホスファミドの再投与を行ったところ、その後は骨の疼痛はほとんどなかった。２回目の処置後、ＰＳＡは８３０から２５０に低下した。３週間に２週間のＤＰＰＥ／シクロホスファミドの投与を継続した。現在、骨の疼痛はなく、気力と食欲も回復し、ＰＳＡは低下し、１９９３年１１月２９日の時点で４５であった。再度骨スキャンで検査したところ、転移癌のほとんど完全な消散が認められた。顕著な脱毛または骨髄抑制は認められなかった。例３：この６１歳の会社役員は、１９８９年１０月にＧｌｅａｓｏｎ評点３〜４の前立腺癌であると診断された。進度検査で、前立腺以外の臓器への移転は認められなかった。酸ホスファターゼの軽度の上昇が認められ、０．９１であった。前立腺切除による根治手術を行った。組織検査で、右腰部リンパ節および精嚢に腫瘍が認められ、切除縁にまで広がっていた。１９８９年９月から１２月まで、術後の放射線治療を行った。患者はかなり良好であったが、１９９０年５月２５日にＰＳＡ（正常値＝１〜４）が５．５に上昇していることが発見され、１９９０年８月には１８に上昇した。１９９０年１１月には、胸部と肋骨の疼痛を訴え始めた。骨スキャンで、骨に複合転移が認められた。両側睾丸摘出手術を行い、１９９０年１０月にフルタミド２５０ｍｇの１日３回投与を開始した。１９９１年３月にはＰＳＡが０．４で、骨スキャンで改善が認められた。しかし、１９９１年１１月にはＰＳＡが上昇（６．４）を始めたが、患者の気分は良好であった。１９９２年１月にはＰＳＡが１９に上昇した。無症状ではあったが、１９９２年３月６日の骨スキャンで左仙腸骨関節、隣接する腸骨、およびその他の複数の部位に強い局所的取り込みが認められ、転移の悪化が確認された。治療薬の投与は行っていなかったが、１９９２年６月に骨の疼痛が強くなったので、コデインの定期的使用が必要となった。右膝の裏に固い紡錘状の腫脹が認められた。実験的イミダゾール類縁化合物Ｒ８５２４６の投与を開始した。患者はこの投薬に一時的に反応したが、骨の疼痛および爪床の増殖性変化がますます強くなった。１９９３年６月７日に、ＤＰＰＥおよびシクロホスファミドの投与を開始した。この投薬の最初の段階で、ＰＳＡの上昇（投薬前の１０７から２６２）を伴った骨の疼痛の顕著な再発（約７２時間後に消失）が認められた。２回目の投薬後、骨の疼痛はほとんど消失した。３回目のＤＰＰＥ／シクロホスファミド投薬終了時までに、コデイン投与の必要がなくなり、骨の疼痛は起こらず、１９９３年７月２０日にはＰＳＡが１４８に低下した。爪床の病変も消滅した。８週間おきに２回骨スキャンを行ったところ、新しい病変は認められず、安定化が認められた。２回目の骨スキャンで、前回と比較して各病変におけるアイソトープ取込みの減少が認められた。右膝裏側の固い紡錘状の腫脹は、１２ｃｍ²から７．５ｃｍ²に減少した（ＣＴスキャン）。この患者にはＤＰＰＥ／シクロホスファミドの投薬を継続し、現在では３週間のうち２週間に減らしたが、骨の疼痛は再発せず、仕事に復帰できるまで回復した。顕著な脱毛または骨髄抑制も認められなかった。開示の要約上記の開示を要約すると、本発明は細胞内ヒスタミン結合の拮抗剤と従来使用されている薬量の通常活性を示さない薬剤、特にシクロホスファミドを併用することにより、前立腺癌の処置法を提供するものである。特に開示した例は、ＤＰＰＥ（２４０ｍｇ／ｍ²）の８０分間静脈注入とＤＰＰＥの最後の注入２０分間シクロホスファミド（６００〜８００ｍｇ／ｍ²）の併用である。この処置を週１回、６週間継続し、その後患者が完全に軽快するまで、または完全な軽快が得られない場合は部分的軽快または改善が認められるまで３週間のうち２週間の投与を継続する。ここに提示した新規な方法は、シクロホスファミドに関連した副作用、すなわち骨髄抑制および脱毛の顕著な改善を提供する。その他の細胞内ヒスタミン拮抗剤も、ＤＰＰＥと同様にシクロホスファミドと併用することができる。本発明の範囲内で、改良が可能である。

【手続補正書】【提出日】１９９６年１０月２５日【補正内容】１．請求の範囲を別紙のように補正する。２．明細書第１頁第２行の（発明の名称）「ホルモン非反応性の転移性前立腺癌の処置法」を「前立腺癌の化学療法剤の補助剤」と補正する。３．同第４頁第１７行〜第２３行の「したがって、・・・提供するものである。」を「したがって本発明は前立腺癌の治療において通常ほとんど活性を有さない少なくとも１種類の化学療法剤を用いた前立腺癌の治療において、この化学療法剤の効果を増強し、かつ剤作用を防止するための補助剤であって悪性細胞の増殖を促進するが正常細胞の増殖を阻害する化合物を含むことを特徴とする補助剤を提供するものである。」と補正する。４．同第４頁第２４行の「本発明は、」を「本発明の補助剤は、」と補正する。５．同第５頁第９行の「処置法を提供するものである。」を「処置法に適用することができるものである。」と補正する。６．同第６頁第１行の「ｐは０または１であり、」を「ｏおよびｐは０または１であり、」と補正する。７．同第６頁第６行の「三員環」を「三環式環」と補正する。８．同第１０頁第３行および２２行の「三員環」をそれぞれ「三環式環」と補正する。９．同第１０頁第３行および２３行の「非三員環」をそれぞれ「非三環式環」と補正する。１０．同第２０頁第１行の「ことにより、・・・提供するものである。」を「ことによる前立腺癌の処置法を提供できることを示すものである。」と補正する。請求の範囲１．前立腺癌の治療において通常ほとんど活性を有さない少なくとも１種類の化学療法剤を用いる前立腺癌の治療において、該化学療法剤の効果を増強し、かつ副作用を防止する補助剤であって、悪性細胞の増殖を促進するが、正常細胞の増殖を阻害する化合物を含むことを特徴とする補助剤。２．前立腺癌の治療が（ａ）正常細胞の細胞内ヒスタミンの結合を阻害するに十分な量の該化合物を治療されるべき患者に投与し、（ｂ）ついで、通常前立腺癌の治療においてほとんど活性を有さない少なくとも１種類の化学療法剤を患者の癌細胞に毒性を示す薬量で投与することからなり、それによって前記化学療法剤の前立腺癌に対する毒性作用を増強させる請求項１に記載の補助剤。３．前記の前立腺癌がホルモン非反応性の転移性前立腺癌である請求項２に記載の補助剤。４．前記の化学療法剤がシクロホスファミド、イフォスファミド、５−フルオロウラシル、ドクソルビンまたはｃｉｓ−プラチナである請求項１ないし３の何れかに記載の補助剤。５．前記の化合物が細胞内ヒスタミン受容体の強力な拮抗剤である請求項１ないし４の何れかに記載の補助剤。６．細胞内ヒスタミン受容体に選択的な前記の強力な拮抗剤が、次式で表されるジフェニル系化合物または薬理学的に許容されるそれらの塩である請求項５に記載の補助剤。ここで、ＸおよびＹはそれぞれフッ素、塩素または臭素、Ｚは炭素原子数１〜３のアルキレン基または＝Ｃ＝Ｏであり、フェニル基は三環式環を形成していてもよい。ｏおよびｐは０または１であり、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ炭素原子数１〜３のアルキル基または閉環して窒素原子を含む異性環を形成していてもよい。ｎは１、２または３の整数である。７．基がジエチルアミノ基、ジメチルアミノ基、モルフォリノ基またはピペラジノ基である請求項６に記載の補助剤。８．基がジエチルアミノ基で、Ｚが−ＣＨ₂−、ｎが２、ｏおよびｐがそれぞれ０である請求項６に記載の補助剤。９．前記ジフェニル系化合物が塩酸塩を形成している請求項８に記載の補助剤。１０．前記の拮抗剤を前記のシクロホスファミドの投与に先だって約３０〜約９０分間静脈内注入する請求項５に記載の補助剤。１１．注入時間が約６０分間である請求項１０に記載の補助剤。１２．前記の拮抗剤を約２４０ｍｇ／Ｍ²の薬量で投与し、一方前記のシクロホスファミドを約６００〜約８００ｍｇ／Ｍ²の薬量で投与する請求項１１に記載の補助剤。１３．前記の投与を週１回、６週間継続した後、患者が完全に軽快するまでまたは部分的な軽快が得られるまで、３週間のうち２週間投与を継続することからなる請求項１２に記載の補助剤。１４．（ａ）人間における正常細胞の増殖を阻害し、かつ悪性細胞の増殖を促進する化合物を正常細胞における細胞内ヒスタミンの結合を阻害するに十分な量で含む第一の成分と、（ｂ）通常前立腺癌の治療においてほとんど活性を有さない化学療法剤を人間に投与し、ついで前記第一の成分を人間に投与したとき、前記前立腺癌細胞に毒性を示す薬量で含む第二の成分とからなる前立腺癌、特にホルモン非反応性の転移性前立腺癌の治療用キット。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/535 9454−4ＣＡ６１Ｋ 31/535 31/66 ＡＧＡ 9051−4Ｃ 31/66 ＡＧＡ // Ｃ０７Ｄ 295/08 9283−4ＣＣ０７Ｄ 295/08 Ａ 9283−4ＣＺ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．前立腺癌を有する患者に正常細胞の増殖を阻害し、かつ悪性細胞の増殖を促進する化合物を正常細胞における細胞内ヒスタミンの結合を阻害するに十分な薬量で投与し、ついで前記の患者に通常前立腺癌の処置には十分な活性を有さない化学療法剤を有効量で投与して、前記化学療法剤の抗前立腺癌活性を増強させ、かつ化学療法剤に関連した毒性を軽減することからなる前立腺癌の処置法。２．前記の前立腺癌がホルモン非反応性の転移性前立腺癌である請求項１に記載の方法。３．前記の化学療法剤がシクロホスファミド、イフォスファミド、５−フルオロウラシル、ドクソルビンまたはｃｉｓ−プラチナである請求項２に記載の方法。４．前記の化学療法剤がシクロホスファミドである請求項３に記載の方法。５．前記の化合物が細胞内ヒスタミン受容体の強力な拮抗剤である請求項４に記載の方法。６．細胞内ヒスタミン受容体に選択的な前記の強力な拮抗剤が次式で表されるジフェニル系化合物または薬理学的に許容されるそれらの塩である請求項５に記載の方法。ここで、ＸおよびＹはそれぞれフッ素、塩素または臭素、Ｚは炭素原子数１〜３のアルキレン基または＝Ｃ＝Ｏであり、フェニル基は三員環を形成していてもよい。ｏおよびｐは０または１であり、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ炭素原子数１〜３のアルキル基または閉環して窒素原子を含む異性環を形成していてもよい。ｎは１、２または３の整数である。７．基がジエチルアミノ基、ジメチルアミノ基、モルフォリノ基またはピペラジノ基である請求項６に記載の方法。８．基がジエチルアミノ基で、Ｚが−ＣＨ₂−、ｎが２、ｏおよびｐがそれぞれ０である請求項６に記載の方法。９．ジフェニル系化合物が塩酸塩を形成している請求項８に記載の方法。１０．前記の拮抗剤を前記のシクロホスファミドの前記投与に先だって約３０〜約９０分間静脈注入流する請求項５に記載の方法。１１．注入時間が約６０分間である請求項１０に記載の方法。１２．前記の拮抗剤を約２４０ｍｇ／ｍ²の薬量で投与し、一方前記のシクロホスファミドを約６００〜約８００ｍｇ／ｍ²の薬量で投与する請求項１１に記載の方法。１３．前記の投与を週１回、６週間継続した後、患者が完全に軽快するまでまたは部分的な軽快が得られるまで、３週間のうち２週間投与を継続することからなる請求項１２に記載の方法。１４．通常前立腺癌の処置にほとんど活性を有さない化学療法剤の投与に先だって、前記化学療法剤の抗前立腺癌活性を増強し、かつ化学療法剤に関連した毒性を最小限にするために正常細胞における細胞内ヒスタミンの結合を阻害するために必要な量を人間に投与することによって人間における前立腺癌、特にホルモン非反応性の転移性前立腺癌治療薬の製造に正常な細胞の増殖を阻害し、かつ悪性細胞の増殖を促進する化合物の使用。１５．前記の化学療法剤がシクロホスファミド、イフォスファミド、５−フルオロウラシル、ドクソルビンまたはｃｉｓ−プラチナである請求項１４に記載の使用。１６．前記の化合物が細胞内ヒスタミン受容体に対する強力な拮抗剤である請求項１４または１５に記載の使用。１７．細胞内ヒスタミン受容体に選択的な前記の強力な拮抗剤が次式で表されるジフェニル系化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項１６に記載の使用。ここで、ＸおよびＹはそれぞれフッ素、塩素または臭素、Ｚは炭素原子数１〜３のアルキレン基または＝Ｃ＝Ｏであり、フェニル基は三員環を形成していてもよい。ｏおよびｐは０または１であり、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ炭素原子数１〜３のアルキル基または閉環して窒素原子を含む異性環を形成していてもよい。ｎは１、２または３の整数である。１８．基がジエチルアミノ基、ジメチルアミノ基、モルフォリノ基またはピペラジノ基である請求項１７に記載の使用。１９．基がジエチルアミノ基で、Ｚが−ＣＨ₂−、ｎが２、ｏおよびｐがそれぞれ０である請求項１７に記載の使用。２０．ジフェニル系化合物が塩酸塩を形成している請求項１９に記載の使用。２１．前記の化学療法剤がシクロホスファミドであり、拮抗剤を前記のシクロホスファミドの前記投与に先だって３０〜９０分間、特に約６０分間投与する請求項１６から２０のいづれか一つに記載の使用。２２．前記の薬物が拮抗剤を約２４０ｍｇ／ｍ²で、シクロホスファミドを６００〜８００ｍｇ／ｍ²の薬量で投与するのに適した形態で提供する請求項２１に記載の使用。２３．前記の薬物が前記の投与を週１回、６週間継続投与し、ついで患者が完全に軽快するまで、または部分的に軽快するまで３週間のうち２週間継続して投与するために適した形態で提供される請求項１４から２２のいづれか一つに記載の使用。２４．（ａ）人間における正常細胞の増殖を阻害し、かつ悪性細胞の増殖を促進する化合物を正常細胞における細胞内ヒスタミンの結合を阻害するに十分な量で含む第一の成分と、（ｂ）通常前立腺癌の治療においてほとんど活性を有さない化学療法剤を人間に投与し、ついで前記第一の成分を人間に投与したとき、前記前立腺癌細胞に毒性を示す薬量で含む第二の成分とから別々になる前立腺癌、特にホルモン非反応性の転移性前立腺癌の治療用キット。２５．正常細胞の増殖を阻害する前記化合物が成分（ａ）用には請求項１６から２０のいずれかで規定され、成分（ｂ）用には請求項１５で規定されている請求項２４に記載のキット。