KR20040075001A - 신경계 진행에 영향을 주는 방법 - Google Patents

신경계 진행에 영향을 주는 방법 Download PDF

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KR20040075001A KR10-2004-7009132A KR20047009132A KR20040075001A KR 20040075001 A KR20040075001 A KR 20040075001A KR 20047009132 A KR20047009132 A KR 20047009132A KR 20040075001 A KR20040075001 A KR 20040075001A
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Abstract

본 발명은 뇌로 전이된(뇌 전이) 전신성 폐암을 앓는 환자에서 신경계 기능을 개선하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I

Description

신경계 진행에 영향을 주는 방법{Process for affecting neurologic progression}
우선권 청구
본 출원은 2001년 12월 13일자로 출원된 미국 가출원번호 제60/339,650호 및 2002년 1월 7일자로 출원된 미국 가출원번호 제60/346,584호로부터의 우선권을 주장하며, 이들은 모두 본원에 참조로 인용된다.
뇌 전이는 유방암, 폐암, 췌장암, 피부암 및 전립선암을 포함하는, 여러 형태의 전신성 암의 2차적 증후로 공지되어 있다. 뇌 전이의 치료시 방사선 치료 효과가 수년간 연구되어 왔다. 이러한 연구는 문헌[참조: Chao et al., Cancer, pp. 682-89 (1954)]에 보고되고 있다. 수많은 요인이 방사선 조사에 대한 반응 정도에 영향을 주는 것으로 보고되고 있다. 이러한 요인들은 전이의 주요 부위와 정도,주요 부위의 상태, 신경학적 상태 및 일반적인 기능적 상태를 포함한다.
상기와 관련하여, 방사선 치료 종양학 그룹(Radiation Therapy Oncology Group)은 두 개의 랜덤화된 국내 제III상 시험을 수행하였다. 이러한 시험 결과는 문헌[참조: Borgelt et al., International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, Vol. 6, pp. 1-8]에 보고되어 있다. 발견들중, 보르겔트(Borgelt) 등은 폐암, 유방암 등과 같은 기본암의 주요 부위가 신경계 진행 범주에서 반응에 영향을 주지 않는다고 보고하고 있다. 유사하게, 원발암 상태 및 화학요법 상태가 신경계 진행에 대해 시간이 경과함에 따라 영향을 주지 않는다. 신경계 진행에 이르는 시간은 보행할 수 있는 환자의 경우, 일반적으로, 전이 부위로서만 뇌를 갖는 환자의 경우에 더 길어지는 것으로 밝혀졌다. 원발암으로서 유방암을 앓는 환자는 또한 아마도 이들 환자가 더 오랫동안 생존하기 때문에 신경계 진행까지 더 긴 시간을 갖는 것으로 밝혀졌다. 보르겔트 등에 의해 보고된 다른 최종 결과는 뇌 전이된 환자의 생존이다. 최종 결과로서 생존을 바라볼 때, 본 연구는 보행 가능한 환자는 보행 가능치 못한 환자(12주)보다 더 오랫동안 생존(21주)한다는 것을 나타낸다. 한 그룹으로서, 유방암 환자는 폐암 환자(16주)보다 더 오랫동안 생존(21주)한다고 또한 보고되었다.
또한, 문헌[참조: Viala et al., Radiology, Vol. 212, No. 3, pp. 755-759 (September, 1999) 및 Carde et al., Journal of Clinical Oncology, Vol. 19, No. 7, pp. 2074-2083 (April, 2001)]은 화학식 I의 화합물이 뇌 전이되고, 원발암으로서 유방암, 폐암, 흑색종 및 다른 암을 갖는 환자에서 신경학적 기능을 개선한다고보고하였다.
발명의 요약
본 출원인은 이미 보고된 바와 같이, 화학식 I의 화합물이 뇌 전이되고 광범위한 전신성 암을 앓는 환자에게서 신경학적 기능을 현저히 개선시키지 못함을 놀랍게도/예상외로 발견하였다. 오히려, 화학식 I의 화합물은 뇌로 전이된(뇌 전이) 폐암을 앓는 환자에게서 선택적으로 신경학적 기능을 개선하는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물을 사람에게 투여함을 포함하여, 폐암을 앓는 사람에서 선택적으로 신경계 진행을 지체시키거나 느리게 하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물을 사람에게 투여함을 포함하여, 폐암을 앓는 사람에서 선택적으로 신경계 진행에 이르는 시간을 연장하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물을 사람에게 투여함을 포함하여, 폐암을 앓는 사람에서 선택적으로 기억 기능의 저하에 이르는 시간을 연장하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물을 사람에게 투여함을 포함하는, 폐암을 앓는 사람에서 실행 기능의 저하에 이르는 시간을 연장하는 방법을 제공한다. 본 발명의 또 다른 측면은 유효량의 화학식 I의 화합물을 사람에게 투여함을 포함하는, 폐암 및 뇌 전이를 앓는 사람에서 선택적으로 생존 시간을 연장하는 방법을 제공한다.
본 발명은 폐암 및 뇌 전이를 앓는 사람에 있어서 선택적으로 신경계 진행을 지체/느리게 하는데 유용한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 또한, 본 발명은 폐암 및 뇌 전이를 앓는 사람에 있어서 선택적으로 신경계 진행에 이르는 시간을 연장/개선하는데 유용한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 폐암 및 뇌 전이를 앓는 사람에 있어서 선택적으로 기억 기능 저하에 이르는 시간을 연장하는데 유용한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명의 다른 양태는 폐암 및 뇌 전이를 앓는 사람에 있어서 선택적으로 실행 기능 저하에 이르는 시간을 연장하는데 유용한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명의 또 다른 양태는 폐암 및 뇌 전이를 앓는 사람에 있어서 선택적으로 생존 시간을 연장/개선하는데 유용한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 상기의 모든 용도를 제공하며, 이때 약제는 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 주사 가능한 조성물의 형태이다.
본 발명은 뇌로 전이(뇌 전이)된 전신 폐암을 앓고 있는 환자에서 신경학적 기능을 개선시키기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 하기의 용어들은 달리 제시되지 않는 한 제시된 의미를 갖는다.
용어 "신경계 진행"은 중추신경계(예: 신경근, 중추, 말초 및 자율성 등)에 의해 조절되는 임상적으로 감지할 수 있는 사인 및 증후의 변화(보다 호전되거나, 나빠지는, 즉 악화되는)를 포함한다.
용어 "기억 기능(memory function)"은 정보를 유지하는 환자의 능력을 포함한다. 용어 "실행 기능(executive function)"은 패턴을 인지하는 환자의 능력을 포함하며, 계획하고 조직화하는 능력을 나타낸다.
용어 "p-값"은 사건이 랜덤한 기회에 기인하는 확률을 나타낸다(예를 들면, p=0.05는 결과가 랜덤한 기회에 기인하는 확률이 5%이고 - 랜덤한 기회에 기인하지 않는 확률이 95%임).
용어 "통계학적으로 현저한(statistically significant)"은 관찰 또는 사건이 랜덤한 기회에 기인하지 않음을 의미한다, p = 0.05 또는 보다 양호함.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 본 출원인은 화학식 I의 화합물이 폐암이 숙주의 뇌로 전이(퍼진)된(뇌 전이), 폐암을 앓는 숙주에 대해 특별한 유용한 효과를 제공함을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 폐암이 숙주의 뇌로 전이(퍼진)된(뇌 전이), 폐암을 앓는 숙주를 치료, 개선, 지체 및 연장시키는 방법에 관한 것임을 이해해야 한다. 기존의 보고와는 달리, 화학식 I의 화합물은 다른 형태의 암으로 투병중인 환자에게는 유사한 유용한 효과를 제공하지 못한다. 따라서, 용어 "선택적으로"는 화학식 I의 화합물의 유용한 효과가 폐암을 앓는 환자에 의해 실현됨을 의미한다. 사람이 폐암 이외에 다른 암을 갖고 있음에도 불구하고, 본 발명의 방법에 따르면, 화학식 I의 화합물은 오로지 폐암과 관련된 유용한 효과만을 나타낸다.
용어 신경계 진행, 기억 기능 및 실행 기능은 관련 분야에 잘 공지되어 있다; 이들 파라미터(parameter)를 측정하는 검정법 및 프로토콜 또한, 문헌[참조: Mehta et al., in Journal of Clinical Oncology, Vol. 20, No. 16, pp. 3445-3453 (August 15, 2002)]에 보고된 바와 같이 잘 공지되어 있다.
하기의 특정한 값은 본 발명의 대표적인 양태를 나타낸 것으로, 제한하고자 하는 것은 아니다.
특히, 화합물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 주사 가능한 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
특히, 본 발명의 방법은 화합물을 투여하기 전에 사람의 뇌로 전이된 폐암으을 갖는 사람을 치료하는데 유용하다.
특히, 본 발명의 방법은 다른 암 치료를 받지 않은 기본 종양에 따라 뇌 전이된 사람을 치료하는데 유용하다.
화학식 I의 화합물은 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있고, 선택된 투여 경로에 맞는 다양한 형태로, 즉 경구 또는 비경구적으로, 정맥내, 근육내, 국소 또는 피하 경로로 사람 환자와 같은 포유동물 숙주에 투여된다.
활성 화합물은 또한 주입 또는 주사에 의해 정맥내 또는 복강내 투여될 수 있다. 활성 화합물의 용액 또는 이의 제형은 임의로 비독성 계면 활성제와 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴 및 이들의 혼합물에서 및 오일 중에서 제조될 수 있다. 통상의 저장 및 사용 조건하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위하여 방부제를 함유한다. 활성 화합물의 제형화 예가 미국 특허 제6,069,140호에 기술되어 있다.
치료에 사용되는데 필요한 화합물 또는 이의 활성 염이나 유도체의 양은 선택되는 특별한 염 뿐만 아니라, 투여 경로, 치료할 상태의 특성 및 환자의 연령과 상태에 따라 변하며, 의사 또는 임상가의 판단에 궁극적으로 따른다.
일반적으로, 적합한 용량은, 예를 들면, 10일 동안 하루에 약 5 내지 약 10 ㎎/㎏의 범위이다. 투여를 연속하여 10일 간 행할 필요는 없다.
화학식 I의 화합물은 폐암으로부터 뇌 전이된 사람의 신경계 진행을 선택적으로 느리게 하는데 사용될 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은 신경계 진행, 기억 기능 진행, 실행 기능 진행에 대한 전반적인 시간을 개선하고/하거나, 신경계 진행의 증거와 함께 사망을 감소시킬 수 있다.
본 발명은 이제 하기의 비제한적 실시예로 기술될 것이다.
화학식 I의 화합물은 미국 특허 제5,569,759호에 제시된 바와 같이 제조할수 있다.
실시예 1
뇌 전이된 환자는 전뇌 방사선 치료법(Whole Brain Radiation Therapy; WBRT)과 함께 화학식 I의 화합물을 투여하여 치료했다(이 환자 그룹은 실험 그룹으로서 이후에 지칭한다). 임상적 연구에 의해 관찰되고 보고된 바와 같이, 신경계 진행에 이르는 전반적인 시간은 원발암으로서 폐암을 앓고 있는 환자에게서 현저히 개선되는 것으로 밝혀졌다. 결과는 하기에 표로 제시되어 있다.
신경계 진행에 이르는 시간
원발암 단지 WBRT 만 사용 WBRT + MGd p 값
폐암 3.7 mos 5.5 mos 0.025
비-폐암 4.3 mos 4.1 mos 0.98
모든 암(폐암 포함) 3.8 mos 4.3 mos 0.04
상기 표에서 대조용 그룹(및 이후에 또한 언급되는)은 단지 WBRT 만을 투여한 환자 그룹이다. 화학식 I의 화합물은 상기 표에서 MGd로 표시된다. 비-폐암은 유방암, 흑색종 및 다른 암을 포함한다.
실시예 2
신경학적 기능은 문헌[참조: Mehta et al., in Journal of Clinical Oncology, Vol. 20, No. 16, pp. 3445-3453 (August 15, 2002)]에 보고된 바와 같이 기억 및 실행 기능 시험을 평가하여 연구한다. 대조용 그룹과 상반되게 실험그룹 환자에서의 기억 시험 개선은 하기에 제시되어 있다.
기억 기능 + 실행 기능(위험비)
원발암 단지 WBRT 만 사용 WBRT + MGd p 값
폐암 1 1.79 0.0626
비-폐암 1 0.65 0.2653
모든 암(폐암 포함) 1 1.18 0.4962
실험 그룹은 기억 및 실행 기능에 대해 폐암 환자에 있어서 통계학적으로 상당한 효과를 나타낸다(p = 0.0626; 위험비 1.79). 1.79의 위험비는 뇌 전이된 폐암 환자의 기억 및 실행 기능이 단지 WBRT 만을 투여한 환자보다 1.79배(또는 79%) 더 오래 지속됨(또는 뇌 전이로 인하여 역효과를 주지않음)을 나타낸다. 뇌 전이된 비-폐암을 앓는 환자의 기억 및 실행 기능은 단지 WBRT 만을 투여한 환자보다 0.65배(또는 35%) 덜 오래 지속되었다(또는 뇌 전이로 인하여 역효과를 주지않음). 따라서, 전반적으로, 뇌 전이된 폐 및 비-폐암을 앓는 환자의 기억 및 실행 기능은 단지 WBRT 만을 투여한 환자보다 1.18배(또는 18%) 더 오래 지속된다(또는 뇌 전이로 인하여 역효과를 주지않음).
상기의 데이터는 폐암 및 뇌 전이된 환자가 오로지 WBRT 및 화학식 I의 화합물로부터 확실히 이익을 얻음을 나타낸다.
하기의 표는 실행 기능에 대한 WBRT 단독 및 MGd의 효과를 나타낸다.
실행 기능(위험비)
원발암 단지 WBRT 만을 사용 WBRT + MGd p 값
폐암 1 1.67 0.0806
비-폐암 1 0.62 0.2064
모든 암(폐암 포함) 1 1.12 0.5948
실험 그룹은 실행 기능에 대해 폐암 환자에 있어서 통계학적으로 상당한 효과를 나타내었다(p = 0.0806; 위험비 1.67). 1.67의 위험비는 뇌 전이된 폐암 환자의 실행 기능이 단지 WBRT 만을 투여한 환자보다 1.67배(또는 67%) 더 오래 지속됨(또는 뇌 전이로 인하여 역효과를 주지않음)을 나타낸다. 뇌 전이된 비-폐암을 앓는 환자의 기능은 단지 WBRT 만을 투여한 환자보다 0.62배(또는 38%) 덜 오래 지속된다(또는 뇌 전이로 인하여 역효과를 주지않음). 따라서, 전반적으로, 뇌 전이된 폐 및 비-폐암을 앓는 환자의 실행 기능은 단지 WBRT 만을 투여한 환자보다 1.12배(또는 12%) 더 오래 지속되었다(또는 뇌 전이로 인하여 역효과를 주지않음).
상기의 데이터는 폐암 및 뇌 전이된 환자가 오로지 WBRT 및 화학식 I의 화합물로부터 확실히 이익을 얻음을 나타낸다.
하기의 표는 실행 기능에 대한 WBRT 단독 및 MGd의 효과를 나타낸다.
기억 기능(위험비)
원발암 단지 WBRT 만을 사용 WBRT + MGd p 값
폐암 1 1.92 0.0717
비-폐암 1 0.69 0.3810
모든 암(폐암 포함) 1 1.23 0.4343
실험 그룹은 기억 기능에 대해 폐암 환자에 있어서 통계학적으로 상당한 효과를 나타내었다(p = 0.0717; 위험비 1.92). 1.92의 위험비는 뇌 전이된 폐암 환자의 기억 기능이 단지 WBRT 만을 투여한 환자보다 1.92배(또는 92%) 더 오래 지속됨(또는 뇌 전이로 인하여 역효과를 주지않음)을 나타낸다. 뇌 전이된 비-폐암을 앓는 환자의 기억 기능은 단지 WBRT 만을 투여한 환자보다 0.69배(또는 31%) 덜 오래 지속된다(또는 뇌 전이로 인하여 역효과를 주지않음). 따라서, 전반적으로, 뇌 전이된 폐 및 비-폐암을 앓는 환자의 기억 기능은 단지 WBRT 만을 투여한 환자보다 1.23배(또는 23%) 더 오래 지속되었다(또는 뇌 전이로 인하여 역효과를 주지않음).
상기의 데이터는 폐암 및 뇌 전이된 환자가 오로지 WBRT 및 화학식 I의 화합물로부터 확실히 이익을 얻음을 나타낸다.
신경인지적 시험은 (1) 3개의 기억력 시험(Hopkins Verbal Learning Test); 즉각적 기억 시험(Immediate Recall test), 지체된 기억 시험(Delayed Recall test) 및 인식 시험(Recognition test); (2) 3개의 실행 기능 시험: COWA, 트레일 형성 시험 A(Trail making Test A) 및 트레일 형성 시험 B와, (3) 2개의 파인 모터 시험(Fine Motor Test): 페그보드 도미넌트 핸드(Pegboard Dominant Hand) 및 페그보드 넌-도미넌트 핸드(Pegboard Non-dominant hand)를 포함한다. 이들 결과는 문헌[참조: Mehta et al., in Journal of Clinical Oncology, Vol. 20, No. 16, pp. 3445-3453 (August 15, 2002)] 보고되어 있다.
폐암 환자의 실험용 그룹에서의 놀라운 예상외의 효과가 하기에 요약되어 있다:
상기 결과는 화학식 I의 화합물이 뇌로 전이된(뇌 전이) 폐암을 앓는 숙주(예: 사람)에서 신경계 진행을 느리게하거나 지체시키는데 효과적임을 나타낸다. 당해 결과는 또한 화학식 I의 화합물이 폐암 환자에서 신경계 진행에 대한 전반적인 시간을 지체하고/개선하며, 기억 기능과 실행 기능의 저하에 이르는 시간을 연장하고/하거나, 생존 시간을 개선/연장함을 나타낸다. 뇌로 전이된 다른 암에 비하여 폐암-뇌 전이에 대한 선택적인 효과가 놀랍다. 본 발명의 방법은 전뇌 방사선 치료법(WBRT)을 사용하거나 숙주를 WBRT로 치료하지 않으면서, 뇌로 전이된(뇌 전이) 폐암을 앓는 숙주를 치료하는데 우수함을 알 수 있다.
모든 문헌, 특허 및 특허 문헌들은 각각 참조로 인용됨으로써 본원에 참조로 인용된다. 본 발명은 다양한 특정 및 바람직한 양태와 기술에 대해 기술하였다. 그러나, 많은 변화 및 변형이 본 발명의 취지 및 범위내에서 유지되면서 수행될 수 있음을 이해해야 한다.

Claims (16)

  1. 유효량의 화학식 I의 화합물을 사람에게 투여하는 단계를 포함하여, 폐암 및 뇌 전이를 앓는 사람에서 선택적으로 신경계 진행을 지체시키는 방법.
    화학식 I
  2. 유효량의 화학식 I의 화합물을 사람에게 투여하는 단계를 포함하여, 폐암 및 뇌 전이를 앓는 사람에서 선택적으로 신경계 진행에 이르는 시간을 연장하는 방법.
  3. 유효량의 화학식 I의 화합물을 사람에게 투여하는 단계를 포함하여, 폐암 및 뇌 전이를 앓는 사람에서 선택적으로 기억 기능 저하에 이르는 시간을 연장하는 방법.
  4. 유효량의 화학식 I의 화합물을 사람에게 투여하는 단계를 포함하여, 폐암 및뇌 전이를 앓는 사람에서 선택적으로 실행 기능 저하에 이르는 시간을 연장하는 방법.
  5. 유효량의 화학식 I의 화합물을 사람에게 투여하는 단계를 포함하여, 폐암 및 뇌 전이를 앓는 사람에서 선택적으로 생존 시간을 연장하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 화합물이 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 주사 가능한 조성물의 형태로 투여되는 방법.
  7. 제2항에 있어서, 화합물이 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 주사 가능한 조성물의 형태로 투여되는 방법.
  8. 제3항에 있어서, 화합물이 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 주사 가능한 조성물의 형태로 투여되는 방법.
  9. 제4항에 있어서, 화합물이 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 주사 가능한 조성물의 형태로 투여되는 방법.
  10. 제5항에 있어서, 화합물이 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 주사 가능한 조성물의 형태로 투여되는 방법.
  11. 폐암 및 뇌 전이를 앓는 사람에 있어서 선택적으로 신경계 진행을 지체/느리게 하는데 유용한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도.
  12. 폐암 및 뇌 전이로 앓는 사람에 있어서 선택적으로 신경계 진행에 이르는 시간을 연장/개선하는데 유용한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도.
  13. 폐암 및 뇌 전이를 앓는 사람에 있어서 선택적으로 기억 기능 저하에 이르는 시간을 연장하는데 유용한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도.
  14. 폐암 및 뇌 전이를 앓는 사람에 있어서 선택적으로 실행 기능 저하에 이르는 시간을 연장하는데 유용한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도.
  15. 폐암 및 뇌 전이를 앓는 사람에 있어서 선택적으로 생존 시간을 연장/개선하는데 유용한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도.
  16. 제11항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제가 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 주사 가능한 조성물의 형태인 용도.
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