JPH09504549A - （ｅ）−２０（２２）−デヒドロビタミンｄ化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 二重結合が、炭素２０と炭素２２との間の側鎖に導入されているビタミンＤ₃類似体。前記化合物は、顕著な腸のカルシウム輸送活性を特徴とし、一方、骨からカルシウムを移動する能力では１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃よりもさらに低い活性を示す。その優先的なカルセミック活性のため、これらの化合物は、骨の形成が望まれる病気、例えば骨粗鬆症の治療に有用である。前記化合物は、比較的高いＨＬ−６０細胞の分化活性をも有していて、異常な細胞分化または細胞増殖を特徴とする病気、例えば乾癬の治療に有用なものとなっている。

Description

【発明の詳細な説明】 （Ｅ）−２０（２２）−デヒドロビタミンＤ化合物 発明の背景 本発明は、生物学的に活性なビタミンＤ化合物に関する。より具体的には、本 発明は、（Ｅ）−２０（２２）−デヒドロビタミンＤ化合物、一般的なその製造 方法、並びに骨粗鬆症および乾癬の治療におけるその使用に関する。 １α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃をビタミンの活性形態として発見した ことより、選択活性を有する類似体の発見を目指してビタミンＤのこのホルモン 形態の類似体が盛んに研究されている。今日まで、ほとんどまたはまったくカル シウム活性を有さないで１，２５−ジヒヒドロキシビタミンＤ₃の分化的役割を 担ういくつかの化合物が発見されている。さらに、腸のカルシウム輸送を刺激す る有意の活性を有し、骨からのカルシウムの移動に最低限の活性を有する、ほか の化合物が発見されている。２４−炭素で側鎖を長くすることによるビタミンＤ 側鎖の修飾は、カルシウム活性の損失をもたらし、また増強されたまたは乱され ない分化活性をもたらしている。１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₂の２４ −メチルをエピ−立体配置に位置させると、骨からのカルシウムの移動における 活性を減少させると思われる。一方、２６−炭素および２７−炭素上で増大され た疎水性は、もし２５−ヒドロキシルが存在するならばそのビタミンＤ化合物の 全活性を増大すると考えられる。 これらの公知の化合物のいくつかは、生体内および生体外で高い効力ある活性 を示し、有利な活性プロフィールを有している。したがって、これらの化合物の いくつかは、さまざまな病気、例えば、腎性骨異栄養症、ビタミンＤ抵抗性くる 病、骨粗鬆症、乾癬および ある種の悪性腫瘍の治療に、使用されているか、または使用を提案されている。 閉経時の女性が、骨質量の顕著な喪失を受け、最終的にオステオペニア（ｏｓ ｔｅｏｐｅｎｉａ）となり、これがさらには、長い骨の骨折および椎骨の自然な 圧迫骨折を起こすことが良く知られている。この病気は、一般的には閉経後骨粗 鬆症として知られていて、米国および女性の寿命が少なくとも６０、７０才の年 齢に到達するほとんどのほかの国で重大な医学的問題を提起する。一般的には、 骨の痛みと減退した身体的活動とをしばしば伴う病気は、減少された骨質量を徴 候とする１つまたは２つの椎骨の圧迫骨折により診断される。この病気は、カル シウムを吸収する能力の減少、性ホルモン、特にエストロゲン及びアンドロゲン の低下したレベル、並びに負のカルシウムバランスを伴うことが知られている。 骨喪失の同様な徴候は、老年の骨粗鬆症およびステロイドにより誘発される骨 粗鬆症の特徴となっていて、ステロイドにより誘発される骨粗鬆症は、ある種の 病気の状態に対する長期に渡るグルココルチコイド（コルチコ−ステロイド）治 療の認識された結果である。 この病気を治療する方法はかなり多様であるが、今日まで、完全に満足のいく 治療法は、まだ知られていない。従来の治療法は、患者にカルシウム補充物を投 与することである。しかしながら、カルシウムの補充それ自体、この病気を防ぐ または治療するのにうまくいっていない。別の従来の治療法は、閉経後の女性が 受ける骨質量の急速な喪失を防ぐのに有効であると報告されている性ホルモン、 特にエストロゲンの注射である。しかしながら、この方法は、その 可能性のある発癌性の事実により複雑なものとされている。変わりやすい結果が 報告されているほかの治療法は、多量投与量のビタミンＤ、カルシウムおよびフ ッ化物の組み合わせを含む。このアプローチの主な問題は、フッ化物が無層骨（ ｗｏｖｅｎ ｂｏｎｅ）と呼ばれる構造的に健康でない骨を誘発し、さらには、 多数の副作用、例えば発生率が増大される骨折および投与された多量のフッ化物 への胃腸の反応を生じることである。提案されている別の方法は、カルシトニン を注射するかまたはホスホン酸塩を供給することにより骨吸収を遮断することで ある。 米国特許第４，２５５，５９６号は、骨質量の喪失に対する生理学的傾向を有 するまたは徴候を示す、ほ乳動物の身体の中でカルシウムの吸収または保持を増 大させるビタミンＤ₃のさまざまな代謝産物を用いることを示唆している。前記 特許で特に挙げられている代謝産物、すなわち１α−ヒドロキシビタミンＤ₃、 １α−ヒドロキシビタミンＤ₂、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃、１α， ２５−ジヒドロキシビタミンＤ₂および１α，２４，２５−トリヒドロキシビタ ミンＤ₃は、前記特許において権利が請求されかつ記載されている活性があり得 るとされるが、特に従来のカルシウム補充物治療法により用いらると、過カルシ ウム血症を起こすという欠点によっても特徴付けられている。したがって、骨粗 鬆症を治療するこれらの化合物の使用は、広く受け入れられてはいない。米国特 許第３，８３３，６２２号および同第３，９０１，９２８号は、それぞれ、これ らの化合物の有用性の一般的表現において骨粗鬆症の治療に対して１α−ヒドキ シビタミンＤ₃および２５−ヒドキシビタミンＤ₃の水和物を用いることを示唆し ている。これらの 化合物の両方は、過カルシウム血症の危険を含む従来のビタミンＤ様の活性を示 すことが良く知られている。 米国特許第４，５８８，７１６号も、骨粗鬆症のような骨質量の喪失を特徴と する骨の障害を治療するために１α，２５−ジヒドロキシ−２４−エピ−ビタミ ンＤ₂の使用を示唆している。この化合物は、腸カルシウム輸送を増大させ、新 たな骨のミネラル化を刺激するようなカルシウム代謝に影響を与えるビタミンＤ 様の特徴のいくつかを示す。これは、また、骨からカルシウムを移動することへ の最小の影響の利点を有する。この２４−エピ化合物は、単独で投与してもよく または骨移動を誘発する化合物、例えばホルモン、または１α−ヒドロキシビタ ミンＤ₃もしくはＤ₂または１α，２５−ヒドキシビタミンＤ₃もしくはＤ₂などの ビタミンＤ化合物と組み合わせて投与してもよい。 米国特許第５，１９４，４３１号は、骨粗鬆症の治療における２４−シクロプ ロパンビタミンＤ₂化合物の使用を開示している。また、米国特許第４，８５１ ，４０１号は、骨粗鬆症および関連する病気の治療におけるシクロペンタノ１， ２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃化合物の使用を開示している。 骨粗鬆症の治療法を開発し、ビタミンＤ化合物の生物学的活性を研究するため に現在なされている活動において、側鎖の炭素２０の位置が、研究されその潜在 能力が確認された。炭素２０上における置換基の順番または置換パターンの変更 は、Ｃ₁₇−Ｃ₂₀結合のまわりの立体配座に対する最小のエネルギー位置の変化、 したがって、環システムに関する側鎖配向の変化をもたらし得る。Ｃ₂₀上におけ る立体配座および環システムに関する側鎖の配向は、コレスタン誘 導体、特にビタミンＤ化合物の生物学的性質に対する重要な意義を有し得る。１ α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃の結合が、環Ａおよびトリエン系中さらに は側鎖中に活性中心を含むことが良く実証されている。ビタミンＤ中でＣ₁₇−Ｃ₂₀ 結合のまわりの『正常な立体配座』を変更することは、分子内の活性中心間の 距離を変化させ、それによって、そのような化合物の活性の変化をもたらす。 発明の要約 本発明は、所望の非常に有利な生物学的活性パターンを示す、新規な（Ｅ）− ２０（２２）−デヒドロビタミンＤ化合物を提供する。これらの化合物は、１α ，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃のそれと比較して顕著な腸カルシウム輸送活 性を特徴とし、一方、骨からカルシウムを移動する能力に関して１α，２５−ジ ヒドロキシビタミンＤ₃よりもより低い活性を示す。よって、これらの化合物は 、そのカルシウム血症活性（ｃａｌｃｅｍｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ、カルセミッ ク活性ともいう）に関して高度に特異的である。腸カルシウム輸送に関するその 優先的活性と骨での減ぜられたカルシウム移動活性は、骨の喪失が重大な関心事 である代謝性の骨の病気の治療におけるこれらの化合物の生体内投与を可能とす る。その優先的なカルセミック活性のため、これらの化合物は、骨の形成が望ま しい病気、例えば骨粗鬆症、骨軟化症および腎性骨異栄養症の治療に対する好ま しい治療薬であろう。これらの化合物は、これらの化合物を、異常な細胞分化お よび／または細胞増殖により特徴づけられる病気、例えば乾癬の治療で用いるの に特に適当なものとする比較的高いＨＬ−６０細胞分化活性をも有している。 構造的には、これらの望ましい生物学的な特性を有する化合物の 鍵となる特徴は、これらが、二重結合が炭素２０と２２との間の側鎖に導入され ているビタミンＤ₃の類自体であることである。したがって、このタイプの化合 物は構造Ｉ及びＩＩによって特徴付けられる： 式中、Ｙ¹は、水素またはヒドロキシ保護基であってよく、Ｒ¹は、水素、ヒドロ キシまたは保護されたヒドロキシを示し、そして、Ｒは、水素、アリール基、ア ルキル基、ヒドロキシアルキル基またはフルオロアルキル基であるか、またはＲ は、下記の側鎖フラグメントを示すものであってもよい： 式中、Ｒ¹は、前記の定義の通りであり、Ｒ²およびＲ³は、アルキル、ヒドロキ シアルキルおよびフルオロアルキルからなる群からそれぞれ選択され、または一 緒になって、基−（ＣＨ₂）_m−（ここで、ｍは、２〜５の値を有する整数である ）を示し、Ｒ⁴は、水素、ヒドロキシ、フッ素、Ｏ−アシル、アルキル、ヒドロ キシアルキルおよびフルオロアルキルからなる群から選択され、Ｒ⁵は、水素、 フッ素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびフルオロアルキルからなる群から 選択され、そしてｎは、１〜５の値を有する整数である。 したがって、本発明は、腸のカルシウム輸送に優先的な活性を示し、骨での減 ぜられたカルシウム移動活性を示す新規化合物を提供し、骨の喪失が大きな関心 事である骨粗鬆症のような代謝性の骨の病気の治療に有用である。高度な細胞の 分化活性も、これら化合物を、異常な細胞分化および／または細胞増殖を特徴と する病気、例えば乾癬を治療するのに適したものとする。さらに具体的には、好 ましい化合物は、（Ｅ）−２０（２２）−デヒドロ−１α，２５ジヒドロキシビ タミンＤ₃である。 本発明は、また、最終生成物の合成の間に形成される新規な中間体化合物を提 供する。構造的には、中間体化合物は、下記の一般的構造により特徴付けられる ： 式中、Ｙ¹およびＲ¹は、本明細書中で先に定義した通りである。 ほかの鍵となる中間体は、下記の一般構造により特徴付けられる： 式中、Ｙ¹およびＲ¹は、前記の定義の通りである。 本発明の別の様相では、骨粗鬆症の特徴である骨質量の喪失が、骨質量を増加 するのに十分な量で（Ｅ）−２０（２２）−デヒドロビタミンＤ化合物を投与す ることにより効果的に治療され得ることが見いだされた。さらに具体的には、骨 粗鬆症を治療する方法は、 （Ｅ）−２０（２２）−デヒドロビタミンＤ化合物、好ましくは（Ｅ）−２０（ ２２）−デヒドロ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃の有効量を投与する ことを含む。上記の化合物は、単独でまたは薬学的に受け入れられる他の薬剤と 組み合わせて投与される。個々の化合物自体または組み合わせて、約０．５μｇ ／日以上約５０μｇ／日までの投与量が、通常、有効である。この方法は、これ らの化合物の優先的な腸活性と有意的でない骨移動活性とに起因して骨質量を回 復させるであろうという明確な利点を有する。さらには、これらの化合物は、適 切な化合物の投与量が用いられるかぎり（投与レベルは、当業者に公知の方法に より監視されるように被験者の応答に依存して調節されるだろうことを理解して いるものとして）、前記化合物が毎日連続的に投与されても過カルシウム血症を 有利にも起こさない。 （Ｅ）−２０（２２）−デヒドロビタミンＤ化合物、例えば（Ｅ）−２０（２ ２）−デヒドロ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃の指示された投与量の 投与を含む上記の方法は、骨質量の回復または維持に有効であり、そしてそれに よって、骨粗鬆症の各種の形態、例えば閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症、およ びステロイドで誘発される骨粗鬆症を治療または予防する新規な方法を提供する 。この方法が、骨質量の喪失が指標であるような、ここに列記した以外の疾病の 状態の予防または治療に対する容易な適用を見いだすであろうことは明白であろ う。 本発明のさらに別の様相では、乾癬のごとき病気の特徴である異常な細胞分化 および／または細胞増殖が、そのような病気を治療するのに十分な量の（Ｅ）− ２０（２２）−デヒドロビタミンＤ化 合物の投与により効果的に治療され得ることが見いだされた。さらに具体的には 、乾癬を治療する方法は、有効量の（Ｅ）−２０（２２）−デヒドロビタミンＤ 化合物、好ましくは（Ｅ）−２０（２２）−デヒドロ−１α，２５−ジヒドロキ シビタミンＤ₃の投与を含んでなる。上記の化合物は、単独でまたは薬学的に受 け入れられる他の薬剤と組み合わせて投与される。個々の化合物自体または組み 合わせて、約０．５μｇ／日以上５０ｐｇ／日までの投与量が、通常、有効であ る。この方法は、この方法がそのような病気を治療し、さらにこれらの化合物が 、適切な化合物投与量が用いられるかぎり（投与レベルは、当業者に公知の方法 により監視されるように被験者の応答に依存して調節されるだろうことを理解し ているものとして）、前記化合物が毎日連続的に投与されても過カルシウム血症 を有利にも起こさないという明確な利点を有する。 発明の詳細な説明 本明細書および請求の範囲では、用語『ヒドロキシ保護基』とは、後続する反 応の間、ヒドロキシ官能基の保護に通常用いられる基に関し、例えば、アシルま たはアルキルシリル基（トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメ チルシリルおよび類似のアルキル化シリル基など）、またはアルコキシアルキル 基（メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエトキシメチル、テトラヒドロ フラニルまたはテトラヒドロピラニルなど）が挙げられる。『保護されたヒドロ キシ』は、前記ヒドロキシ保護基の１つにより誘導されたヒドロキシ官能基であ る。『アルキル』は、すべての異性体を含む直鎖または分岐した炭素数１〜１０ 個の炭化水素基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ チル、イ ソブチル、ペンチルなどであり、用語『ヒドロキシアルキル』および『フルオロ アルキル』は、それぞれ、１つまたはそれ以上のヒドロキシ基またはフルオロ基 により置換されたアルキル基に関する。用語『アシル』は、すべての異性体を含 む１〜６個の炭素を有するアルカノイル基を意味し、例えば、ホルミル、アセチ ル、プロピオニルなど、または、アロイル基（ベンゾイル、ニトロベンゾイルま たはハロベンゾイルなど）、またはジカルボキシルアシル基（オキサリル、マロ ニル、スクシノイル、グルタロイル、またはアジポイルなど）である。用語『ア リール』は、フェニル置換フェニル基、アルキル置換フェニル基、ニトロ置換フ ェニル基またはハロ置換フェニル基を意味する。Ｃ−２０およびＣ−２２の置換 基に対する波線は、これらの置換基がＲまたはＳ立体配置のいずれかを有するこ とを示す。 本発明の治療法で有用なビタミンＤ化合物は、（Ｅ）−２０（２２）−デヒド ロビタミンＤ化合物、好ましくは（Ｅ）−２０（２２）−デヒドロ−１α，２５ −ジヒドロキシビタミンＤ₃である。上記の化合物は、単独で投与されてもまた はほかの薬学的に受け入れられる薬剤と組み合わせて投与されてもよい。 （Ｅ）−２０（２２）−デヒドロビタミンＤ化合物またはその組み合わせは、 滅菌非経口溶液として注射によりまたは静脈内的に、または経口投与の形態とし て消化管により、または経皮的に、または坐薬によりまたは局所的処方により容 易に投与される。化合物自体またはほかの１α−ヒドロキシル化ビタミンＤ化合 物との組み合わせで（組み合わせ中の化合物のそれぞれの割合は、対象とした当 該病気の状態並びに所望の骨のミネラル化および／または骨の移動 の程度に依存する）約０．５マイクログラム〜約５０マイクログラムを一日あた りとした投与量が、通常、本発明の実施に有効である。すべての場合に、十分な 量の化合物が骨質量の回復に使用されるべきである。一日当たり約５０マイクロ グラムを越える量またはほかの１α−ヒドロキシル化ビタミンＤ化合物との前記 化合物の組み合わせは、所望の結果を達成するのに通常不必要であり、過カルシ ウム血症を起こし、また、経済的に堅実な実施ではないであろう。実際には、病 気状態の治療処置が所望の目的である時にはより高い投与量が用いられ、一方、 より低い投与量が予防の目的で通常用いられ、一定の症例で投与される特定の投 与量は、投与される特定の化合物、治療される病気、被験者の状態および薬の活 性または被験者の応答を変え得るほかの重要な医学的事実に従って、当業者に良 く知られているように、調節されることが理解されるものとする。例えば、有効 であるためには、（Ｅ）−２０（２２）−デヒドロ−１α，２５−ジヒドロキシ ビタミンＤ₃化合物は、０．５〜５０μｇ／日の投与範囲で好ましくは投与され る。一般的には、本分野で良く知られているように、毎日一回の投与または毎日 分割された複数回の投与が用いられる。 さまざまな化合物の投与形態が、本分野で良く知られているように、無毒な薬 学的に受け入れられる担体と化合物を組み合わせて調製され、即放出性処方物ま たは遅放出性の処方物が得られる。そのような担体は、固体または液体でもよく 、例えば、コーンスターチ、ラクトース、ショ糖、落花生油、オリーブ油、ごま 油およびプロピレングリコールなどである。固体の担体が用いられるなら、化合 物の投与形態は、錠剤、カプセル、粉体、トローチまたはロゼン ジ（甘味入り錠剤）とすることができる。液体担体が用いられるなら、軟質ゼラ チンカプセル、またはシロップまたは液体懸濁物、エマルジョンまたは溶液を投 与形態とすることができる。投与形態は、また、補助薬例えば保存剤、安定剤、 湿潤剤、乳化剤、溶液化促進剤などを含んでいてもよい。それらは、また、ほか の薬学的に価値のある物質を含んでいてもよい。 局所投与に適した処方物には、液体または半液体の処方物、例えば、塗布薬、 ローション、アプリカント（ａｐｐｌｉｃａｎｔ）、水中油エマルジョンまたは 油中水エマルジョン例えばクリーム、軟膏またはペースト；または溶液もしくは 懸濁物、例えば点滴剤；またはスプレーとしたものがある。 本発明の局所組成物は、好ましくはクリーム、ローション、軟膏などとして、 適当な担体の選択により処方される。適当な担体には、植物油、鉱油、白色ワセ リン（白色ソフトパラフィン）、分岐鎖脂肪もしくは油、動物性脂肪および高分 子量アルコール（Ｃ₁₂より大きいもの）がある。好ましい担体は、有効成分が可 溶なものである。乳化剤、安定化剤および酸化防止剤も、所望により、着色剤ま たは着香剤とともに、含まれていてもよい。 局所クリームは、好ましくは鉱油、自己乳化性密ろうおよび水の混合物から処 方され、この混合物では、少量の油、例えばアーモンド油に溶解させてある有効 成分を混合してある。そのようなクリームの典型的な例は、約３９部の水、約２ ０部の密ろう、約４０部の鉱油および約１部のアーモンド油を含むものである。 局所軟膏は、植物油、例えばアーモンド油中の有効成分の溶液を温ソフトパラ フィンと混合してから、この混合物を冷却することに より処方される。そのような軟膏の典型的な例は、約３０重量％のアーモンド油 および約７０重量％の白色ソフトパラフィンを含むものである。 局所ローションは、有効成分を適当な高分子量アルコール、例えばプロピレン グリコールまたはポリエチレングリコールに溶解させることにより都合よくつく ることができる。 本発明は、以下の例により、より具体的に説明するが、それらの例は、合成の 方法とそれにより得られる新規な化合物、最終生成物および中間体の説明のみ意 味するものである。これらの例では、アラビア数字（例えば、化合物１、２、３ 、．．．など）により区別した特定の化合物は、プロセススキーム中でそのよう に番号をつけた構造を指す。新規化合物に特有の生物学的特徴、例えば、代謝性 の骨の病気および乾癬の治療におけるこれらの化合物の応用に対する基礎として 役立つ特徴を説明する例を追加的に示す。 化合物の製造 上記の基本的な構造を有する２０（２２）−デヒドロビタミン類似体の製造は 、構造ＩＩＩまたはＩＶのジエン保護された誘導体、またはＹ¹およびＲ¹が上記 定義の通りである一般構造Ｖ〜ＶＩＩＩのビタミンＤ化合物から出発して達成さ れる。 Ｃ−２２アルデヒドＩＩＩ、ＶおよびＶＩと、構造ＲＭｇＸ（Ｒは前記定義の通 り、Ｘ＝ハロゲン）を有するアルキルマグネシウムハライドまたは構造ＲＬｉ（ Ｒは前記定義の通り）を有するアルキルリチウム試薬との適切な不活性溶剤中で の反応は、一般式ＩＸ、ＸおよびＸＩ（Ｙ²＝Ｈ）の２２−ヒドロキシ化合物を 与える。 すべての残りのヒドロキシ基が保護されている２２−ヒドロキシ中間体ＩＸ、 ＸおよびＸＩ（Ｙ²＝Ｈ）は、次に、直接、脱水されて、それぞれ２０（２２） −デヒドロ類似体ＸＩＩ、ＩおよびＩＩにされる。 Ｃ−２０アルコールの脱水プロセスは、一般的に側鎖オレフィン異性体の混合物 を与えることが周知である［（例えば、Ｗ．Ｒ．Ｎｅｓｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ eｍ．，４１，３９２９（１９７６）を参照］。したがって、ヒドロキシ化合物 ＩＸ、ＸおよびＸＩを適当な溶剤（例えば、ピリジン）中で、アルキル−または アリールスルホニルハライド（例えば、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエ ンスルホニル）と反応させて、対応する２２−Ｏ−アルキル−またはアリールス ルホニル誘導体（上記の構造ＩＸ、ＸまたはＸＩを有する化合物；式中、Ｙ²は アルキル−ＳＯ₂−またはアリール−ＳＯ₂−である。）を得ることが有利である 。次にこれらの化合物を、スルホネートエステル１，２脱離プロセスを促進する 適切な反応条件下にさらす（例えば、ＮａＪによる処理、ピリジン、ＤＢＵ、Ｄ ＢＮまたはほかの塩基との反応、アルミナ（Ａｌ₂Ｏ₃）カラム上での反応など） 。これらの脱離反応は、（Ｅ）−２０（２２）−化合物Ｉ、ＩＩおよびＸＩＩの 満足な収率を与える。塩基性条件下にさらした付加物ＸＩＩは、次に、５，７− ジ エンステロイドに変換され、これはさらにＵＶ光線の照射と熱異性体化からなる 周知の工程を経るとＩを与える。 別法として、２０−ケトンＩＶ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩをホスフィンオキサイ ド （Ｒは上記に定義した通り、Ｘ＝ハロゲン）から調製したホスフィノキシカルバ ニオンまたは一般式 を有するトリフェニルホスホニウム塩から生成したアルキリデンホスホランとウ イッティヒ（またはウイッティヒ−ホーナー）反応させ、それぞれ対応する（Ｅ ）−２０（２２）−デヒドロ化合物ＸＩＩ、ＩおよびＩＩを得てもよい。２０− ケトステロイドとのウイッティヒ−型の反応が、（Ｅ）立体配置を有する２０（ ２２）−不飽和生成物をもっぱら与えることは周知である［例えば、Ｓ．Ｒ．Ｓ ｈｏｗら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４４、３７６０（１９７９）を参照］。 プロセスの次の工程は、ヒドロキシ保護基の除去を含み、上記のビタミンＤ構 造ＩおよびＩＩ（ここでＹ¹は水素であり、Ｒ¹は水素またはヒドロキシルであっ てよい）により表される遊離ヒドロキシ化合物を生じる。所望なら、５，６−シ ス化合物Ｉ、Ｖ、ＶＩＩおよびＸは、ヨウ化物を触媒とした公知の異性化プロセ ス［Ａ．Ｖｅｒｌｏｏｐら、Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ ７８ 、１００４（１９５９）を参照］によりそれぞれ対応する ５，６−トランス対応物（およびその逆）ＩＩ、ＩＶ、ＶＩＩＩおよびＸＩに容 易に変換される。 例Ｉ ブロモ化合物Ａから誘導されるグリニヤール試薬とのＰＴＡＤ保護ジエン−アル デヒド１の反応（スキームＩ） 公知の４−ブロモ−２−メチル−２−トリエチルシリロキシ）ブタンＡ（２８ １ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の無水エーテル（０．５ｍｌ、触媒量のヨウ素を含む）中 の溶液を、無水エーテル（０．５ｍｌ）中のマグネシウム粉末（２９ｍｇ、１． ２ｍｍｏｌ；〜５０メッシュ、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））の攪拌混合物 に、室温でアルゴン下、時々３５℃に加温しながら滴下した。添加を完了した後 、混合物を１時間室温で攪拌し、さらに、３０分間４０℃で攪拌した。次にこれ を０℃で冷却してから、無水ＴＨＦ（０．５ｍｌ、０℃に冷却）中の公知のＰＴ ＡＤ保護ジエン（２０Ｓ）−Ｃ−２２アルデヒド１（１２３ｍｇ、０．２ｍｍｏ ｌ）の溶液を滴下した。混合物を２０分間０℃で攪拌し、さらに、１時間室温で 攪拌した後、ＮＨ₄Ｃｌ（２ｍｌ）の水溶液で反応を停止してから、ベンゼン（ ２０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、食塩水及び希ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、 乾燥（ＮａＳＩ₄）し、蒸発させた。溶離剤としてヘキサン中の２０％酢酸エチ ルを用いた残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、泡状の純粋な（２２Ｓ ）−アルコール２（１３５ｍｇ、８３％）を得た：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃、５ ００ＭＨｚ）：δ０．０８４および０．１０６（３Ｈおよび３Ｈ、それぞれｓ、 ２ｘＳｉＭｅ）、０．５７８（６Ｈ、ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、３ｘＳｉＣＨ₂）、０． ８１３（３Ｈ、ｓ、１８−Ｈ₃）、 ０．８８５（９Ｈ、ｓ、Ｓｉ−ｔ−Ｂｕ）、０．９３６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７ Ｈｚ、２１−Ｈ₃）、０．９４４（９Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３ｘＳｉＣＨ ₂ＣＨ₃ ）、０．９６８（３Ｈ、ｓ、１９−Ｈ₃）、１．２２２（６Ｈ、ｂｒ ｓ、２６ −および２７−Ｈ₃）、３．１２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ₁＝１４．２Ｈｚ、Ｊ₂＝５． １Ｈｚ、９α−Ｈ）、３．６５（１Ｈ、ｍ、２２−Ｈ）、４．４０（１Ｈ、ｂｒ ｍ、３α−Ｈ）、６．２０および６．３８（２Ｈ、それぞれｄ、Ｊ＝８．２Ｈ ｚ、６−および７−Ｈ）、７．３〜７．５（５Ｈ、ｂｒ ｍ、Ａｒ−Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度（ｒｅｌ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ））８１９（Ｍ⁺、１９）、 ７６２（４８）、６４４（Ｍ⁺−ＲＤＡ、７４）、４９７（６１）、１１９（Ｐ ｈＮＣＯ、１００）。 例２ 塩化ｐ−トルエンスルホニルとの２２−ヒドロキシＰＴＡＤ−保護−ジエン２の 反応 乾燥ピリジン（２００μｌ）中のアルコール２（７５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏ ｌ）の溶液に、新たに再結晶させた塩化ｐ−トルエンスルホニル（４９ｍｇ、０ ．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応を６４時間４℃で行った。反応混合物を、攪拌し ながら、氷／飽和ＮａＨＣＯ₃に注いだ。４０分間の攪拌後、水性懸濁物を、１ ：１（ｖ／ｖ）ベンゼン／エーテル（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。抽出物を一緒 にして、飽和ＮａＨＣＯ₃、水、飽和ＣｕＳＯ₄、さら に、再度水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、蒸発させた。油状の帯黄色の残渣 （定量的な収率）が、次の合成段階に用いるのに十分な純度であった。トシレー ト３の分析サンプルは、ヘキサン中の１０％酢酸エチル（Ｒｖ１６ｍｌ）を用い たＨＰＬＣ精製（Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌｉｃａカラム ６．２ｍｍｘ２５ｃｍ） の後に得られた：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）：δ０．０８９およ び０．１０８（３Ｈおよび３Ｈ、それぞれｓ、２ｘＳｉＭｅ）、０．５３７（６ Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３ｘＳｉＣＨ₂）、０．７２３（３Ｈ、ｓ、１８−Ｈ₃ ）、０．８８７（９Ｈ、ｓ、Ｓｉ−ｔ−Ｂｕ）、０．９２１（９Ｈ、ｔ、Ｊ＝７ ．９Ｈｚ、３ｘＳｉＣＨ₂ＣＨ₃）、〜０．９４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２１− Ｈ₃）、０．９４３（３Ｈ、ｓ、１９−Ｈ₃）、１．１２３および１．１５７（３ Ｈおよび３Ｈ、それぞれｓ、２６および２７−Ｈ₃）、２．４３（３Ｈ、ｓ、Ａ ｒ−Ｍｅ）、３．１３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ₁＝１４．２Ｈｚ、Ｊ₂＝５．０Ｈｚ、９ α−Ｈ）、４．３９（１Ｈ、ｂｒ ｍ、３α−Ｈ）、４．４９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝ ７．０Ｈｚ、２２−Ｈ）、６．１８および６．３０（２Ｈ、それぞれｄ、Ｊ＝８ ．３Ｈｚ、６−および７−Ｈ）、７．３〜７．５（７Ｈ、ｂｒ ｍ、Ａｒ−Ｈ） 、７．７９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）。 例３ ２２−トシルオシキＰＴＡＤ−保護ジエン３のヨウ化ナトリウムとの反応 １：１（ｖ／ｖ）アセトン／２−ブタノン（２００μｌ）中のトシレート３（ ４．９ｍｇ、５μｌ）の攪拌した溶液に、炭酸カルシウム（１ｍｇ、１０μｍｏ ｌ）を加えてから、ヨウ化ナトリウム（３．７ｍｇ、２５μｍｏｌ）をさらに加 えた。得られた混合物を攪拌し、８０時間５５℃でアルゴン下に加熱したところ この時間までに出発原料は残っていなかった。この反応混合物を水（１０ｍｌ） に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層を、１％Ｎ ａ₂ＳＯ₃と水で洗浄してから、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して、蒸発させた。残渣は、 溶離剤としてヘキサン中の３％酢酸エチルを用いた分取ＨＰＬＣ（６．２ｍｍｘ ２５ｃｍ Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌｉｃａカラム）により分離した。純粋な（Ｅ） −２０（２２）−デヒドロ化合物４（２．２ｍｇ、５５％；５３ｍｌで集められ た）が泡状物として得られた。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）：δ０ ．０８７および０．１０９（３Ｈおよひ３Ｈ、それぞれｓ、２ｘＳｉＭｅ）、０ ．５７１（６Ｈ、ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、３ｘＳｉＣＨ₂）、０．６５８（３Ｈ、ｓ、 １８−Ｈ₃）、０．８８８（９Ｈ、ｓ、Ｓｉ−ｔ−Ｂｕ）、０．９５０（９Ｈ、 ｓ、２６−および２７−Ｈ₃）、１．６３９（３Ｈ、ｓ、２１−Ｈ₃）、３．１３ （１Ｈ、ｄｄ、Ｊ₁＝１４．１Ｈｚ、Ｊ₂＝５．１Ｈｚ、９α−Ｈ）、４．４０（ １Ｈ、ｂｒ ｍ、３α−Ｈ）、５．２３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２２−Ｈ ）、６．１９および６．３６（２Ｈ、それぞれｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、６−および ７−Ｈ）、７．３−７．５（５Ｈ、ｂｒ ｍ、Ａｒ−Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（相対 強度）８０１（Ｍ⁺、＜１）、６２６（Ｍ⁺ −ＲＤＡ、１００）、４７９（７７）、１１９（ＰｈＮＣＯ、５８）。 化合物４が、（Ｅ）−２０（２２）−デヒドロビタミンＤ₃の直接の先駆体で ある。 例４ ピリジン中でのｐ−トルエンスルホネートエステル３の脱離 乾燥ピリジン（２００μｌ）中のトシレート３（１ｍｇ、１μｍｏｌ）の溶液 を４８時間７０℃でアルゴン下加熱した。溶剤を蒸発させてから、残渣を酢酸エ チル中に取り、その溶液を飽和ＣｕＳＯ₄、水および飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄して から、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。ヘキサン中の３％酢酸エチルを用 いた残渣のＨＰＬＣ分離（６．２ｍｍｘ２５ｃｍ Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌｉｃａ カラム）により、オレフィン４（０．２９ｍｇ、３５％；５２ｍｌで収集）を得 た。 例５ ブロモ化合物Ａから誘導したグリニヤール試薬とのビタミンＤ Ｃ−２２アルデ ヒド５の反応 無水エーテル（０．３ｍｌ）中の４−ブロモ−２−メチル−２−トリエチルシ リロキシ）ブタンＡ（９４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ） の溶液を、無水エーテル（０．２ｍｌ）中のマグネシウム粉末（９．７ｍｇ、０ ．４ｍｍｏｌ；〜５０メッシュ、アルドリッチ）の攪拌混合物に、室温でアルゴ ン下、時々３５℃に加温しながら、滴下した。添加を完了した後、混合物を１５ 分間室温で攪拌し、さらに、３０分間４０℃で攪拌した。次にこれを０℃に冷却 し、無水エーテル（０．３ｍｌ、０℃に冷却）中の公知の（２０Ｓ）−Ｃ−２２ ビタミンアルデヒド５［（３２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ：Ａ．Ｋｕｔｎｅｒら 、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５３，３４５０（１９８８）参照］の溶液を滴下した 。この混合物を２０分間０℃で攪拌し、さらに７５分間室温で攪拌した後、ＮＨ₄ Ｃｌ（２ｍｌ）の水溶液で反応を停止し、４：１（ｖ／ｖ）のベンゼン／エー テル（２０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、食塩水及び希ＮａＨＣＯ₃で洗 浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、蒸発させた。ＴＣＬおよびＨＰＬＣ対照（ｃｏｎ ｔｒｏｌ）は２種の可能な異性体のうちの１つ（２２Ｓ）だけの形成を示した。 純粋な（２２Ｓ）−ヒドロキシビタミンＤ誘導体６が、溶離剤としてヘキサン中 の３．５％酢酸エチルを用いた分取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌｉｃａカラ ム ６．２ｍｍｘ２５ｃｍ）により無色の油状物（３１ｍｇ、７５％）として得 られた；３０ｍｌにおけるピークが集められた。ＵＶ（ＥｔＯＨ）λ_max２６４ ｎｍ、λ_min２２５ｎｍ、Ａ₂₆₄／Ａ₂₆₅＝１．６；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃、５ ００ＭＨｚ）：δ０．０６２（１２Ｈ、ｂｒ ｓ、４ｘＳｉＭｅ）、０．５４６ （３Ｈ、ｓ、１８−Ｈ₃）、０．５８３（６Ｈ、ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、３ｘＳｉＣＨ₂ ）、０．８８７（１８Ｈ、ｓ、２ｘＳｉ−ｔ−Ｂｕ）、０．９２０（３Ｈ、ｄ、 Ｊ＝６．４Ｈｚ、２１−Ｈ₃） ０．９４７（９Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３ｘＳｉＣＨ ₂ＣＨ ₃）、１．２２１および １．２２５（３Ｈおよび３Ｈ、それぞれｓ、２６−および２７−Ｈ₃）、２．８ ３（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、９β−Ｈ）、３．６３（１Ｈ、ｍ、２ ２−Ｈ）、４．１９（１Ｈ、ｍ、３α−Ｈ）、４．３７（１Ｈ、ｍ、１β−Ｈ） 、４．８７および５．１８（１Ｈおよび１Ｈ、それぞれｓ、１９−Ｈ₂）、６． ０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、７−Ｈ）、６．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１ ．２Ｈｚ、６−Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）７７４（Ｍ⁺、１５）、６４２ （４３）、７５（１００）：Ｃ₄₅Ｈ₈₆Ｏ₄Ｓｉ₃に対する正確な質量（理論値）７ ７４．５８３４、実測値７７４．５８５０。 例６ 塩化ｐ−トルエンスルホニルとの２２−ヒドロキシビタミンＤ化合物６の反応 乾燥ピリジン（１００μｌ）中のアルコール６（２８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏ ｌ）の溶液に、新たに再結晶させた塩化ｐ−トルエンスルホニル（２０ｍｇ、０ ．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応を６４時間４℃で行った。反応混合物を、攪拌し ながら、氷／飽和ＮａＨＣＯ₃に注いだ。攪拌４０分後、水性懸濁物を、４：１ （ｖ／ｖ）ベンゼン／エーテル（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。抽出物を一緒にし て、飽和ＮａＨＣＯ₃、水、飽和ＣｕＳＯ₄、さらに、水の順で洗浄し、乾燥（Ｎ ａ₂ＳＯ₄）してから、蒸発させた。油状 の帯黄色の残渣が、溶離剤としてヘキサン中の２％酢酸エチルを用いた分取ＨＰ ＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌｉｃａカラム ６．２ｍｍｘ２５ｃｍ）により精製 された。純粋なトシレート７が、無色の油状物として得られた：ＵＶ（ヘキサン ）λ_max２６４ｎｍおよび２２３ｎｍ、λ_min２３８ｎｍ：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ₃、５００ＭＨｚ）：δ０．０５９および０．０６７（６Ｈおよび６Ｈ、それ ぞれｓ、２ｘＳｉＭｅ₂）、０．４７９（３Ｈ、ｓ、１８−Ｈ₃）、０．５２８（ ６Ｈ、ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、３ｘＳｉＣＨ₂）、０．８７７（１８Ｈ、ｓ、２ｘＳｉ −ｔ−Ｂｕ）、０．９１５（９Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３ｘＳｉＣＨ ₂ＣＨ ₃）、０ ．９２９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２１−Ｈ₃）、１．１０３および１．１ ４１（３Ｈおよび３Ｈ、それぞれｓ、２６−および２７−Ｈ₃）、２．４３（３ Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｍｅ）、２．８０（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、９β− Ｈ）、４．１９（１Ｈ、ｍ、３α−Ｈ）、４．３８（１Ｈ、ｍ、１β−Ｈ）、４ ．５８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２２−Ｈ）、４．８６および５．１９（１ Ｈおよび１Ｈ、それぞれｓ、１９Ｈ）、５．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ 、７−Ｈ）、６．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、６−Ｈ）、７．３２（２ Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．８０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ ）；ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）９２８（Ｍ⁺、１）、７９６（２）、７５６（３ ）、６６４（３）、６２４（４７）、４９２（２７）、１７３（１００）：Ｃ₅₂ Ｈ₉₂Ｏ₆Ｓｉ₃Ｓに対する理論値９２８．５９２２、実測値９２８．５８９５。 例７ ビタミンＤ２２−ｐ−トルエンスルホネート７のヨウ化ナトリウムとの反応 １：１（ｖ／ｖ）アセトン／２−ブタノン（２００μｌ）中のトシレート７（ ４．６ｍｇ、５μｌ）の攪拌した溶液に、炭酸カルシウム（１ｍｇ、１０μｍｏ ｌ）を加えてから、ヨウ化ナトリウム（３．７ｍｇ、２５μｍｏｌ）をさらに加 えた。得られた混合物を攪拌し、１００時間４５℃で暗所でアルゴン下に加熱し たところこの時間までに出発原料は残っていなかった。この反応混合物を水（１ ０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層を 、１％Ｎａ₂ＳＯ₃及び水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、次いで蒸発させた。 反応混合物の最終的な処理（ｗｏｒｋ ｕｐ）およびそれに続くクロマトグラフ ィーによる分離を、実験室内の抑制された光を用いて行った。生成物の混合物は 、溶離剤としてヘキサン中の０．１％酢酸エチルを用いた分取ＨＰＬＣ（６．２ ｍｍｘ２５ｃｍ Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌｉｃａカラム）により分離された。主生 成物８（Ｒｖ ３４ｍｌにおけるピーク）が単離され、同じ溶剤系（リサイクル モード）でＨＰＬＣにより再精製されて、分析的に純粋な物質（１．２ｍｇ、３ ２％）を得た：ＵＶ（ヘキサン）λ_max２６５．０ｎｍ、λ_min２２８．５ｎｍ（ Ａ₂₆₅／Ａ₂₂₈＝１．７）：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）：δ０．０ ６３および０．０７２（６Ｈおよび６ Ｈ、それぞれｓ、２ｘＳｉＭｅ₂）、０．４０３（３Ｈ、ｓ、１８−Ｈ₃）、０． ５６７（６Ｈ、ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、３ｘＳｉＣＨ₂）、０．８８４（１８Ｈ、ｓ、 ２ｘＳｉ−ｔ−Ｂｕ）、０．９４６（９Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３ｘＳｉＣＨ ₂Ｃ Ｈ ₃ ）、１．２６４（６Ｈ、ｂｒ ｓ、２６−および２７−Ｈ₃）、１．６３０（ ３Ｈ、ｓ、２１−Ｈ₃）、２．８４（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、９β −Ｈ）、４．１９（１Ｈ、ｍ、３α−Ｈ）、４．３８（１Ｈ、ｍ、１β−Ｈ）、 ４．８７（１Ｈ、ｓ、１９−Ｈ₂の１つ）、５．１９（２Ｈ、ｍ、１９−Ｈ₂およ び２２−Ｈの１つ）、６．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、７−Ｈ）、６． ２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、６−Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）７５ ６（Ｍ⁺、１２）、６２４（３１）、２４８（４７）、１１７（１００）：Ｃ₄₅ Ｈ₈₄Ｏ₃Ｓｉ₃に対する理論値７５６．５７２８、実測値７５６．５７０７。 例８ （Ｅ）−２０（２２）−デヒドロ化合物８中のヒドロキシル基の脱保護 無水メタノール（２００μｌ）中でスラリーとしたＡＧ ５０Ｗ−Ｘ₄オン交 換樹脂（１５ｍｇ、メタノールであらかじめ洗浄した）を、無水ベンゼン（４０ μｌ）中の保護されたトリオール８（０．９３ｍｇ、１．２２μｍｏｌ）の溶液 へ加えた。この混合物を室温で１３時間アルゴン下で激しく攪拌してから、１： １ （ｖ／ ｖ）エーテル／酢酸エチル（１ｍｌ）で希釈した。溶液をデカントしてから、分 液漏斗に移し、この樹脂を１：１エーテル／酢酸エチル（２ｘ２ｍｌ）で洗浄し た。一緒にした有機相を、それぞれ５ｎｌの食塩水、１％Ｎａ₂ＳＯ₃、飽和Ｎａ ＨＣＯ₃、さらに再び食塩水で洗浄してから、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、次いで蒸 発させた。溶離剤として１：１（ｖ／ｖ）ヘキサン／酢酸エチルを用いたＨＰＬ Ｃ（６．２ｍｍｘ２５ｃｍ Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌｉｃａカラム）により生成物 を精製して結晶性トリオール９（３３７μｍ、６６％；Ｒｖ５９ｍｌで溶離され た）を得た：ＵＶ（ＥｔＯＨ）λ_max２６５．０ｎｍ、λ_min２２８．５ｎｍ（Ａ₂₆₅ ／Ａ₂₂₈＝１．８）：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）：δ０．４２ ４（３Ｈ、ｓ、１８−Ｈ₃）、１．２３１（６Ｈ、ｂｒ ｓ、２６−および２７ −Ｈ₃）、１．６５１（３Ｈ、ｓ、２１−Ｈ₃）、２．８４（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ ＝１２．２Ｈｚ、９β−Ｈ）、４．２３（１Ｈ、ｍ、３α−Ｈ）、４．４４（１ Ｈ、ｍ、１β−Ｈ）、５．００（１Ｈ、ｓ、１９−Ｈ₂の１つ）、５．２３（１ Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２２−Ｈ）、５．３３（１Ｈ、ｓ、１９−Ｈ₂の１つ ）、６．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、７−Ｈ）、６．３８（１Ｈ、ｄ、 Ｊ＝１１．３Ｈｚ、６−Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）４１４（Ｍ⁺、８）、 ３９６（Ｍ⁺−Ｈ₂Ｏ、１５）、３７８（Ｍ⁺−２Ｈ₂Ｏ、１０）、１５２（３７） 、１３４（１００）：Ｃ₂₇Ｈ₄₂Ｏ₃に対する理論値４１４．３１３４、実測値４ １４．３１３８。 生物学的活性 ラットに、１週間、正常（ｎｏｒｍａｌ）カルシウムおよび正常リン食餌（０ ．４７％Ｃａ、０．３％Ｐ）を与え続けてから、実験期間中、−Ｃａ食餌（０． ０２％Ｃａ）に切り替えた。ビタミンＤ化合物を、エタノールとプロピレングリ コール（５％：９５％）の混合物に懸濁させ、６日間、毎日、腹腔内投与した。 ６日後、ラットを殺し、十二指腸を、血清カルシウム（骨カルシウム移動）、 及び反転腸包技術（ｅｖｅｒｔｅｄ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓａｃ ｔｅｃｈ ｎｉｑｕｅ）（Ｍａｒｔｉｎ ＆ ＤｅＬｕｃａ，１９６７）による腸カルシウ ム輸送の測定に用いた。テストは、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃標準に 対して行い、その結果を表１にまとめた。 結果は、（Ｅ）−２０（２２）−デヒドロ−１，２５−ジヒドロキシビタミン Ｄ₃化合物は、化合物の血清カルシウムレベルが１α，２５−ジヒドロキシビタ ミンＤ₃で見られるよりも低いので、投与量が１０倍大きいにもかかわらず、骨 からのカルシウム移動において１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃よりも活性 ではないことを示している。しかしながら、（Ｅ）−２０（２２）−デヒドロ− １，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃化合物は非常に著しい腸カルシウム輸送活 性を有している。したがって、腸カルシウム輸送に関する優先的な活性と骨での 減少したカルシウム移動活性とを示すことにより、これらの化合物は、骨の喪失 が重大な問題である骨粗鬆症、骨軟化症および腎性骨異栄養症などの病気の治療 に対する好ましい薬剤であることを示唆する。 ＨＬ−６０細胞での分化の測定 ＨＬ−６０細胞（ヒト白血病細胞）での分化の測定は、ＤｅＬｕｃａらの米国 特許第４，７１７，７２１号に記載された一般的な手順に従って行った。表２に 示すように、分化の程度は、標準的な検定、すなわちＮＢＴ還元により評価し、 その結果を、ビタミンＤ化合物のさまざまな濃度での治療に応答して生じた分化 した細胞のパーセントで示してある。 この検定の結果を表２に示す。新規な類似体が培養物中でＨＬ−６０細胞の分 化を起こすのに１，２５−（ＯＨ）₂Ｄ₃自体とほぼ等しく活性であることが明白 である。 治療の目的によって、本発明の新規な化合物は、本分野で知られている通常の 方法に従って、無害な溶剤の溶液として、または適当な溶剤もしくは担体中のエ マルジョン、懸濁物もしくは分散物として、または固体の担体とともにピル、錠 剤もしくはカプセルとして薬学的用途に応じて処方される。そのような処方物は 、ほかの薬学的に受け入れられる無害な賦形剤たとえば安定剤、酸化防止剤、結 合剤、着色剤、乳化剤または味の調節剤を含んでいてもよい。 前記化合物は、経口投与、局所投与、非経口（腸管外）投与、または経皮的投 与される。前記化合物は、有利には、注射により、または適当な滅菌溶液の静脈 内注入により、または液体薬または固体薬の形態で消化管を通じて、またはクリ ーム、軟膏、パッチ、もしくは経皮的適用に適当な同様のビヒクルの形態で投与 される。前記化合物０．５μｇ〜５０μｇ／日の投与量が治療の目的に適当であ り、この投与量は、治療されるべき病気、その程度および被験者の応答に応じて 、本分野で良く理解されているように、調節される。新規化合物が作用の特異性 を示すので、それぞれの化合物は、カルシウム輸送を刺激することだけが望まれ る場合には適当に単独で投与され、あるいはある程度の骨ミネラル移動（カルシ ウム輸送刺激とともに）が有利と見られる場合には、段階的な投与量の別の活性 なビタミンＤ化合物（例えば１α−ヒドロキシビタミンＤ₂もしくはＤ₃、または １α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃）と一緒に投与される。 本発明を実施する種々の態様が、本発明とみなされる主題を特に指摘しかつ明 確に請求する下記請求の範囲の範囲内として企図されている。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記式を有する化合物。 （式中、Ｙ¹は、水素またはヒドロキシ保護基であってよく、Ｒ¹は、水素、ヒド ロキシまたは保護されたヒドロキシを示し、そして、Ｒは、水素、アリール基、 アルキル基、ヒドロキシアルキル基またはフルオロアルキル基であるか、または Ｒは、下記の側鎖フラグメントを示すものであってもよい： 式中、Ｒ¹は、前記の定義の通りであり、Ｒ²およびＲ³は、アルキル、ヒドロキ シアルキルおよびフルオロアルキルからなる群からそれぞれ選択され、または一 緒になって、基−（ＣＨ₂）_m−（こ こで、ｍは、２〜５の値を有する整数である）を示し、Ｒ⁴は、水素、ヒドロキ シ、フッ素、Ｏ−アシル、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびフルオロアルキ ルからなる群から選択され、Ｒ⁵は、水素、フッ素、アルキル、ヒドロキシアル キルおよびフルオロアルキルからなる群から選択され、そしてｎは、１〜５の値 を有する整数である。） ２．（Ｅ）−２０（２２）−デヒドロ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃ 。 ３．請求項１記載の少なくとも１つの化合物を薬学的に受け入れられる賦形剤 とともに含む薬学的組成物。 ４．（Ｅ）−２０（２２）−デヒドロ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃ を約０．５μｇ〜約５０μｇの量で含む請求項３の薬学的組成物。 ５．下記式 （式中、Ｙ¹は、水素またはヒドロキシ保護基であってよく、Ｒ¹は、水素、ヒド ロキシまたは保護されたヒドロキシを示し、そして、Ｒは、水素、アリール基、 アルキル基、ヒドロキシアルキル基またはフルオロアルキル基であるか、または Ｒは、下記の側鎖フラグメントを示すものであってもよい： 式中、Ｒ¹は、前記の定義の通りであり、Ｒ²およびＲ³は、アルキル、ヒドロキ シアルキルおよびフルオロアルキルからなる群からそれぞれ選択され、または一 緒になって、基−（ＣＨ₂）_m−（ここで、ｍは、２〜５の値を有する整数である ）を示し、Ｒ⁴は、水素、ヒドロキシ、フッ素、Ｏ−アシル、アルキル、ヒドロ キシアルキルおよびフルオロアルキルからなる群から選択され、Ｒ⁵は、水素、 フッ素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびフルオロアルキルからなる群から 選択され、そしてｎは、１〜５の値を有する整数である。） を有する化合物の有効量を患者に投与することを含んでなる乾癬の治療方法。 ６．化合物が局所的に投与される請求項５の方法。 ７．化合物が、１日当たり０．５μｇ〜５０μｇの投与量で投与される請求項 ５の方法。 ８．骨質量を維持または増加させることが望まれる代謝性の骨の病気を治療す る方法であって、下記式 （式中、Ｙ¹は、水素またはヒドロキシ保護基であってよく、Ｒ¹は、水素、ヒド ロキシまたは保護されたヒドロキシを示し、そして、Ｒは、水素、アリール基、 アルキル基、ヒドロキシアルキル基またはフルオロアルキル基であるか、または Ｒは、下記の側鎖フラグメントを示すものであってもよい： 式中、Ｒ¹は、前記の定義の通りであり、Ｒ²およびＲ³は、アルキル、ヒドロキ シアルキルおよびフルオロアルキルからなる群からそれぞれ選択され、または一 緒になって、基−（ＣＨ₂）_m−（こ こで、ｍは、２〜５の値を有する整数である）を示し、Ｒ⁴は、水素、ヒドロキ シ、フッ素、Ｏ−アシル、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびフルオロアルキ ルからなる群から選択され、Ｒ⁵は、水素、フッ素、アルキル、ヒドロキシアル キルおよびフルオロアルキルからなる群から選択され、そしてｎは、１〜５の値 を有する整数である。） を有する化合物を前記病気の患者に投与することを含んでなる方法。 ９．病気が骨粗鬆症である請求項８の方法。 １０．病気が骨軟化症である請求項８の方法。 １１．病気が腎性骨異栄養症である請求項８の方法。 １２．化合物が経口投与される請求項８の方法。 １３．化合物が非経口的に投与される請求項８の方法。 １４．化合物が経皮的に投与される請求項８の方法。 １５．化合物が、１日当たり０．５μｇ〜５０μｇの投与量で投与される請求項 ８の方法。 １６．下記式を有する化合物。 （式中、Ｙ¹およびＲ¹は、請求項１で定義した通りである。） １７．下記式を有する化合物。 （式中、Ｙ¹およびＲ¹は、請求項１で定義した通りである。）