JP4022141B2 - 2−エチル及び2−エチリデン−19−ノル−ビタミンd化合物 - Google Patents
2−エチル及び2−エチリデン−19−ノル−ビタミンd化合物 Download PDFInfo
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Description
発明の背景
本発明は、ビタミンD化合物、そして更に詳細には2位の炭素において置換されたビタミンD誘導体に関する。
【0002】
天然のホルモン、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3及びそのエルゴステロール系列の類似体、即ち1α,25−ジヒドロキシビタミンD2は、動物及びヒトのカルシウム恒常性の高度に強力な制御因子として知られ、そして更に最近、細胞分化におけるその活性(Ostrem et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,84,2610(1987))が確かめられている。これらの代謝物の多くの構造的類似体は、1α−ヒドロキシビタミンD3、1α−ヒドロキシビタミンD2、各種の側鎖ホモログ化ビタミン類及びフッ素化類似体を含み調製され、そして試験されている。これらの化合物の幾つかは、細胞分化及びカルシウム制御における興味ある活性の分離を示す。この活性の差は、各種の疾病の治療において有用であることができる。
【0003】
最近、ビタミンD類似体の新しい種類、即ちいわゆる19−ノル−ビタミンD化合物が発見され、これはビタミンD系の典型におけるA−環の環外メチレン基(炭素19)の二つの水素原子による置き換えによって特徴付けられる。このような19−ノル−類似体(例えば、1α,25−ジヒドロキシ−19−ノル−ビタミンD3)の生物学的試験は、細胞分化を誘導することにおける高い効力を伴なう選択的活性の特性、及び非常に低いカルシウム移動活性を明らかにした。従って、これらの化合物は、悪性腫瘍の治療、又は各種の皮膚疾患の治療に対する治療剤として潜在的に有用である。このような19−ノル−ビタミンD類似体の合成の二つの異なった方法が記載されている(Perlman et al.,Tetrahedron Lett.31,1823(1990);Perlman et al.,Tetrahedron Lett.32,7663(1991)、及びDeLuca et al.,米国特許第5,086,191号)。
【0004】
米国特許第4,666,634号において、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3の2β−ヒドロキシ及びアルコキシ(例えば、ED−71)類似体が、骨粗鬆症に対する潜在的薬物として、そして抗腫瘍剤としてChugaiグループによって記載され、そして試験されている。更にOkano et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.163,1444(1989)を参照されたい。1α,25−ジヒドロキシビタミンD3の他の2−置換(ヒドロキシアルキルで、例えばED−120、及びフルオロアルキル基で)A−環類似体も更に調製され、そして試験されている(Miyamoto et al.,Chem.Pharm.Bull.41,1111(1993);Nishii et al.,Osteoporosis Int.Suppl.1,190(1993);Posner et al.,J.Org.Chem.59,7855(1994)、and J.Org.Chem.60,4617(1995))。
【0005】
最近、1α,25−ジヒドロキシ−19−ノルビタミンD3の2−置換類似体、即ち2位においてヒドロキシ又はアルコキシ基で置換された化合物が更に合成され(DeLuca et al.,米国特許第5,536,713号)、これは興味ある、そして選択的活性の特性を示している。全てのこれらの研究は、ビタミンD受容体の結合部位が、合成されたビタミンD類似体のC−2における異なった置換基を受け入れることができることを示す。
【0006】
発明の概要
ビタミンD3、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3(1α,25−(OH)2D3、カルシトリオール、1;図1)のホルモン的に活性な形態の発見は、その生理学的及び化学的探求を大きく刺激した。先に言及したように、1が、動物及びヒトにおける無機物の代謝を制御するだけでなく、更に細胞増殖及び細胞の分化に強力な影響を発揮することが確立されている。従って、ビタミンDの化学は、最近は選択的生物学的作用を発揮することができる類似体の設計及び合成に集中されている。
【0007】
ビタミンD分子の構造−活性の相関関係の以前の調査において、天然のホルモン1の類似体、1α,25−ジヒドロキシ−2−メチレン−19−ノルビタミンD3(2)が調製され、この中で環外のメチレン基は、1との比較において、C−10からC−2へ転移されていた。更に、2α−メチル類似体3が、2の選択的水素化によって得られた。両方の類似体は、その20S系列の異性体において特に増強された、有意な生物学的効力によって特徴付けられた。
【0008】
生物学的に活性なビタミンD化合物の継続する探索において、C−2においてエチリデン(4a、b及び5a、b)及びエチル(6a、b及び7a、b)基で置換された1の新規な19−ノル類似体が、いまや合成され、そして試験されている。構造的には新規な2−エチリデン類似体は、以下に示す一般式I:
【0009】
【化1】
【0010】
によって特徴付けられる19−ノルビタミンD化合物の一つの種類に属し、
ここで、同一であっても又は異なっていてもよいY1及びY2は、それぞれ水素及びヒドロキシ保護基からなる群から選択され、そしてここで、R基は、ビタミンD型の化合物に対して既知のいずれもの典型的な側鎖を表す。
【0011】
構造的には新規な2−エチル類似体は、以下に示す一般式II:
【0012】
【化2】
【0013】
によって特徴付けられる19−ノルビタミンD化合物の一つの種類に属し、
ここで、同一であっても又は異なっていてもよいY1及びY2は、それぞれ水素及びヒドロキシ保護基からなる群から選択され、そしてここで、R基は、ビタミンD型の化合物に対して既知のいずれもの典型的な側鎖を表す。
【0014】
更に詳細は、Rは、1ないし35個の炭素の飽和又は不飽和炭化水素ラジカルを表し、これは、直鎖、分枝鎖又は環式であることができ、そしてこれは、ヒドロキシ−若しくは保護されたヒドロキシ基、フッ素、カルボニル、エステル、エポキシ、アミノ又は他の異種原子基のような1個又はそれより多い付加的な置換基を含有することができる。この種類の好ましい側鎖は、以下の構造式:
【0015】
【化3】
【0016】
によって表され、ここで、立体化学の中心(ステロイド番号付けのC−20に対応)は、R又はS配置(即ち炭素20について天然の配置又は20エピ配置のいずれか)を有することができ、そしてここで、Zは、Y、−OY、−CH2OY、−C≡CY、−CH=CHY、及び−CH2CH2CH=CR3R4から選択され、ここで二重結合はシス又はトランス結合構造を有することができ、そしてここでYは、水素、メチル、−COR5及び以下の構造式:
【0017】
【化4】
【0018】
のラジカルから選択され、ここでm及びnは、独立に0ないし5の整数を表し、ここでR1は、水素、ジューテリウム、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フッ素、トリフルオロメチル、及び直鎖又は分枝鎖であることができ、そして所望によりヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ置換基を保有するC1-5アルキルから選択され、そしてここでそれぞれのR2、R3、及びR4は、独立にジューテリウム、ジューテロアルキル、水素、フッ素、トリフルオロメチル及び直鎖又は分枝鎖であることができ、そして所望によりヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ置換基を保有するC1-5アルキルから選択され、そしてここでR1及びR2は、いっしょに選択されて、オキソ基、又はアルキリデン基、=CR2R3、或いは−(CH2)p−を表し、ここでpは、2ないし5の整数であり、そしてここでR3及びR4は、いっしょに選択されてオキソ基、又は−(CH2)q−基を表し、ここでqは、2ないし5の整数であり、そしてここでR5は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、C1-5アルキル又は−OR7を表し、ここでR7は、C1-5アルキルを表し、そしてここにおいて側鎖の20、22又は23位のCH−基のいずれも、窒素原子によって置き換えることができ、或いは20、22、及び23位の−CH(CH3)−、−CH(R3)−、又は−CH(R2)−基のいずれもは、それぞれ酸素又は硫黄原子によって置き換えられることができる。
【0019】
例えばC−2及びC−20における置換基に対する波線は、これらの置換基がR又はS配置のいずれかを有することができることを指す。
天然の20R配置に伴なう側鎖の特異的な重要な例は、以下の式(a)、(b)、(c)、(d)及び(e):
【0020】
【化5】
【0021】
によって表される構造;即ち25−ヒドロキシビタミンD3(a);ビタミンD3(b);25−ヒドロキシビタミンD2(c);ビタミンD2(d);及び25−ヒドロキシビタミンD2のC−24エピマー(e)において現れるような側鎖である。
【0022】
非天然の20S(20エピとしても参照される)配置に伴なう側鎖の特定的な重要な例は、以下の式(f)、(g)、(h)、(i)及び(j):
【0023】
【化6】
【0024】
によって与えられる構造である。
上記の新規な化合物は、所望する、そして高度に好都合な生物学的活性のパターンを示す。合成されたビタミンは、ブタの腸内ビタミンD受容体に結合するその能力に対して試験された。与えられた結果(図5)は、C−3を指向する、即ちC(6)−C(7)結合に関してトランスな、エチリデン部分のメチル基を保有する2−エチリデン−19−ノルビタミン類(E異性体)が、VDRに結合することにおいて1α,25−(OH)2D3より更に活性であることを示し、一方エチリデンのメチル置換基及びC(7)−H基の間がシス関係を持つその対照物(Z異性体)は、受容体に対して有意に減少した親和性を示す。競合結合アッセイは、更に2α−エチル−19−ノルビタミンが、受容体に対して、2β−エチル置換基を持つその異性体より更に良好に結合することを示した(図6)。次のアッセイにおいて、合成された化合物の細胞の活性は、ヒトの前骨髄球HL−60細胞の単球への分化を誘導するその能力を研究することによって確立された。(20S)−2−エチリデン−19−ノルビタミンD3のE異性体(図7)及び両方の2α−エチル−19−ノルビタミン類(図8)は、このアッセイにおいて1α,25−(OH)2D3より更に強力であり、一方、残りの試験された化合物は、ホルモン1と殆んど均等である。2−エチリデン−19−ノルビタミンの両方のE異性体は、ラットでin vivoで試験された場合(表1)、非常に高いカルシウム血症的(calcemic)活性を示し、(20S)−化合物は特に強力であった。対照的に、異性体であるZ化合物は、有意により低い活性である。2−エチル−19−ノルビタミンは、骨からカルシウムを移動するある程度の能力を有するが、しかしホルモン1の程度ではなく、一方腸内では不活性である。唯一の例外は、20S−系列の2α−エチル異性体であり、これは強力なカルシウム移動反応及び顕著な腸内活性を示す。
【0025】
従ってこれらの化合物は、そのカルシウム血症的活性において高度に特異的である。骨からのカルシウムの移動に対するその優先的活性及び高い又は正常のいずれかの腸のカルシウム輸送活性は、骨の喪失が主要な関心事である代謝性骨疾病の治療に対する、これらの化合物のin vivo投与を可能にする。骨に対するその優先的カルシウム血症的活性のために、これらの化合物は、骨粗鬆症、特に低骨代謝回転骨粗鬆症、ステロイド誘導骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症又は閉経後骨粗鬆症、並びに骨軟化症及び腎性骨異栄養症のような骨の形成が所望される疾病の治療に対する好ましい治療剤であるものである。治療は経皮的、経口的又は非経口的であることができる。化合物は、約0.1μg/gmないし約50μg/gmの組成物の量で組成物中に存在することができ、そして約0.01μg/日ないし約50μg/日の投与量で投与することができる。
【0026】
本発明の化合物は、更に免疫系の不均衡によって特徴付けられるヒトの疾患、例えば多発性硬化症、真性糖尿病、宿主対移植片反応、狼瘡、アテローム性動脈硬化症、及び移植の拒絶反応を含む自己免疫性疾病の治療及び予防;そして付加的に炎症性腸疾病、慢性関節リウマチ及び喘息のような炎症性疾病の治療、並びに骨折の治癒の改良及び改良された骨移植に対して特に適している。にきび、脱毛症、特に化学的に誘導された脱毛症(例えば化学療法の結果)、皮膚炎、湿疹、角化症、乾燥皮膚(皮膚の水和の欠如)、過度の皮膚の弛緩(不充分な皮膚の堅固さ)、不充分な皮脂の分泌及び皺のような皮膚の症状、並びに低カルシウム血症、上皮小体機能低下症及び高血圧は、本発明の化合物で治療することができる他の症状である。
【0027】
上記の化合物は、更に高い細胞分化活性によって特徴付けられる。従って、これらの化合物は、更に乾癬の治療に対する、又は抗癌剤として、特に白血病、大腸癌、乳癌及び前立腺癌に対する治療剤を提供する。化合物は、乾癬、癌、及び/又は上記のリストの疾病を治療するための組成物中に、約0.01μg/gmないし約100μg/gmの組成物の量で存在することができ、そして約0.01μg/日ないし約100μg/日の投与量で、局所的、経皮的、経口的又は非経口的に投与することができる。
【0028】
本発明は、更に最終産物の合成中に形成される、新規な中間体化合物を提供する。
本発明は、更に構造式I及びIIの最終産物の製造に対する新規な合成法を提供する。二つの異なった合成経路が考案され、両方ともA−環断片、キナ酸から調製された対応するホスフィンオキシド、保護された25−ヒドロキシGrundmannのケトンとのLythgoe型のWittig−Hornerカップリングに基づく。第1の方法において、アリル的ホスフィンオキシドは、C−4’位でエチリデン基で置換され、一方別の方法においては、エチリデン部分の導入は、合成の最終工程で、中間体2−オキソ−ビタミンD類似体のWittig反応によって行われた。1α,25−ジヒドロキシ−19−ノルビタミンD3の2−エチリデン類似体の選択的接触水素化により、対応する2α−及び2β−エチル化合物を得た。
【0029】
発明の詳細な説明
本説明及び特許請求の範囲において使用される“ヒドロキシ保護基”の用語は、例えば、アルコキシカルボニル、アシル、アルキルシリル又はアルキルアリールシリル(本明細書中では以後簡単に“シリル”基と呼ぶ)、及びアルコキシアルキル基のようなヒドロキシ官能基の一時的保護に対して通常使用されるいかなる基をも意味する。アルコキシカルボニル保護基は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はアリルオキシカルボニルのようなアルキル−O−CO−集団である。“アシル”の用語は、その全ての異性体の形態の1ないし6個の炭素のアルカノイル基、又はオキサリル、マロニル、スクシニル、グルタリル基のような1ないし6個の炭素のカルボキシアルカノイル基、或いはベンゾイル、又はハロ、ニトロ若しくはアルキル置換ベンゾイル基のような芳香族アシル基を意味する。本説明又は特許請求の範囲において使用される“アルキル”の語は、全てのその異性体の形態の、1ないし10個の炭素の直鎖又は分枝鎖アルキルラジカルを示す。アルコキシアルキル保護基は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエトキシメチル、又はテトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルのような集団である。好ましいシリル保護基は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、ジブチルメチルシリル、ジフェニルメチルシリル、フェニルジメチルシリル、ジフェニル−t−ブチルシリル及び類似的なアルキル化シリルラジカルである。“アリール”の用語は、フェニル−、又はアルキル−、ニトロ−若しくはハロ−置換フェニル基を規定する。
【0030】
“保護されたヒドロキシ”基は、ヒドロキシ官能基の一時的又は永久的保護に対して通常使用される上記の基、例えば先に定義したような、シリル、アルコキシアルキル、アシル又はアルコキシカルボニル基のいずれかによって誘導又は保護されたヒドロキシ基である。“ヒドロキシアルキル”、“ジューテロアルキル”及び“フルオロアルキル”の用語は、それぞれ一つ又はそれより多いヒドロキシ、ジウテリウム又はフッ素基によって置換されたアルキルラジカルを示す。
【0031】
本説明において“24−ホモ”の用語は、側鎖の24位炭素における1個のメチレン基の付加を示し、そして“24−ジホモ”の用語は2個のメチレン基の付加を示すことは注意すべきである。同様に、“トリホモ”の用語は、3個のメチレン基の付加を示す。更に、“26,27−ジメチル”の用語は、26及び27位の炭素におけるメチル基の付加を示し、従って例えばR3及びR4は、エチル基である。同様に、“26,27−ジエチル”の用語は、26及び27位におけるエチル基の付加を示し、従ってR3及びR4は、プロピル基である。
【0032】
以下の化合物のリストにおいて、2位の炭素に接続したエチリデン置換基の特定の異性体の形態は、名称に加えられなければならない。例えば、エチリデン置換基のメチル基が、その(E)配置である場合、“2(E)”の用語が命名された化合物のそれぞれに含められなければならない。エチリデン置換基のメチル基がその(Z)配置である場合、“2(Z)”の用語が命名された化合物のそれぞれに含められなければならない。加えて、20位の炭素に接続されたメチル基が、そのエピ又は非天然の配置である場合、“20(S)”又は“20−エピ”の用語が以下の命名された化合物のそれぞれに含められなければならない。更に、側鎖が20、22又は23位のいずれかにおいて置換された酸素原子を含有する場合、“20−オキサ”、“22−オキサ”又は“23−オキサ”の用語が、それぞれ命名された化合物に加えられなければならない。命名された化合物は、更に所望する場合、ビタミンD2又はD4型のものであることができる。
【0033】
構造式Iの2−エチリデン−化合物の側鎖が不飽和である場合の特定の、そして好ましい例は:
2−エチリデン−19−ノル−1,25−ジヒドロキシ−22,23−デヒドロビタミンD3;
2−エチリデン−19−ノル−24−ホモ−1,25−ジヒドロキシ−22,23−デヒドロビタミンD3;
2−エチリデン−19−ノル−24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシ−22,23−デヒドロビタミンD3;
2−エチリデン−19−ノル−24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシ−22,23−デヒドロビタミンD3;
2−エチリデン−19−ノル−26,27−ジメチル−24−ホモ−1,25−ジヒドロキシ−22,23−デヒドロビタミンD3;
2−エチリデン−19−ノル−26,27−ジメチル−24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシ−22,23−デヒドロビタミンD3;
2−エチリデン−19−ノル−26,27−ジメチル−24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシ−22,23−デヒドロビタミンD3;
2−エチリデン−19−ノル−26,27−ジエチル−24−ホモ−1,25−ジヒドロキシ−22,23−デヒドロビタミンD3;
2−エチリデン−19−ノル−26,27−ジエチル−24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシ−22,23−デヒドロビタミンD3;
2−エチリデン−19−ノル−26,27−ジエチル−24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシ−22,23−デヒドロビタミンD3;
2−エチリデン−19−ノル−26,27−ジプロピル−24−ホモ−1,25−ジヒドロキシ−22,23−デヒドロビタミンD3;
2−エチリデン−19−ノル−26,27−ジプロピル−24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシ−22,23−デヒドロビタミンD3;及び
2−エチリデン−19−ノル−26,27−ジプロピル−24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシ−22,23−デヒドロビタミンD3;
である。
【0034】
上記の不飽和化合物に関して、側鎖中の炭素原子22及び23間に位置する二重結合が、(E)又は(Z)配置のいずれかであることができることは注意すべきである。従って、配置によって、“22,23(E)”又は“22,23(Z)”の用語が上記の命名された化合物のそれぞれに含まれなければならない。更に、炭素原子22及び23間に位置する二重結合を、“Δ22”の呼称で指定することが普通である。従って、例えば上記の最初に命名された化合物は、更に2−エチリデン−19−ノル−22,23(E)−Δ22−1,25−(OH)2D3と書くことができ、ここで二重結合は(E)配置である。同様に、炭素20に接続したメチル基が非天然の配置である場合、この化合物は、2−エチリデン−19−ノル−20(S)−22,23(E)−Δ22−1,25−(OH)2D3と書くことができる。
【0035】
構造式Iの2−エチリデン−化合物の側鎖が飽和である場合の特定の、そして好ましい例は:
2−エチリデン−19−ノル−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
2−エチリデン−19−ノル−24−ホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
2−エチリデン−19−ノル−24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
2−エチリデン−19−ノル−24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
2−エチリデン−19−ノル−26,27−ジメチル−24−ホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
2−エチリデン−19−ノル−26,27−ジメチル−24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
2−エチリデン−19−ノル−26,27−ジメチル−24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
2−エチリデン−19−ノル−26,27−ジエチル−24−ホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
2−エチリデン−19−ノル−26,27−ジエチル−24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
2−エチリデン−19−ノル−26,27−ジエチル−24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
2−エチリデン−19−ノル−26,27−ジプロピル−24−ホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
2−エチリデン−19−ノル−26,27−ジプロピル−24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;及び
2−エチリデン−19−ノル−26,27−ジプロピル−24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
である。
【0036】
先に言及したように、上記の飽和側鎖化合物は、名称に加えて適当な2(E)又は2(Z)配置及び/又は炭素20配置を有するべきである。例えば、特定の好ましい化合物は:
19−ノル−2(E)−エチリデン−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3;
19−ノル−2(Z)−エチリデン−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3;
19−ノル−2(E)−エチリデン−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3;及び
19−ノル−2(Z)−エチリデン−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3;
である。
【0037】
以下の化合物のリストにおいて、2位の炭素に接続したエチル置換基の特定の異性体の形態が名称に加えられなければならない。例えば、エチル基がアルファ配置である場合、“2α−メチル”の用語が命名された化合物のそれぞれに含まれなければならない。エチル基がベータ配置である場合、“2β−エチル”の用語が命名された化合物のそれぞれに含まれなければならない。加えて、20位の炭素に接続したメチル基が、そのエピ又は非天然の配置である場合、“20(S)”又は“20−エピ”の用語が以下の命名された化合物のそれぞれに含まれなければならない。更に、側鎖が20、22又は23位のいずれかにおいて置換された酸素原子を含有する場合、“20−オキサ”、“22−オキサ”又は“23−オキサ”の用語が、それぞれ命名された化合物に加えられなければならない。命名された化合物は、所望する場合、更にビタミンD2又はD4型であることができる。
【0038】
構造式IIの2−エチル−化合物の側鎖が不飽和である場合の特定の、そして好ましい例は:
2−エチル−19−ノル−1,25−ジヒドロキシ−22,23−デヒドロビタミンD3;
2−エチル−19−ノル−24−ホモ−1,25−ジヒドロキシ−22,23−デヒドロビタミンD3;
2−エチル−19−ノル−24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシ−22,23−デヒドロビタミンD3;
2−エチル−19−ノル−24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシ−22,23−デヒドロビタミンD3;
2−エチル−19−ノル−26,27−ジメチル−24−ホモ−1,25−ジヒドロキシ−22,23−デヒドロビタミンD3;
2−エチル−19−ノル−26,27−ジメチル−24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシ−22,23−デヒドロビタミンD3;
2−エチル−19−ノル−26,27−ジメチル−24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシ−22,23−デヒドロビタミンD3;
2−エチル−19−ノル−26,27−ジエチル−24−ホモ−1,25−ジヒドロキシ−22,23−デヒドロビタミンD3;
2−エチル−19−ノル−26,27−ジエチル−24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシ−22,23−デヒドロビタミンD3;
2−エチル−19−ノル−26,27−ジエチル−24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシ−22,23−デヒドロビタミンD3;
2−エチル−19−ノル−26,27−ジプロピル−24−ホモ−1,25−ジヒドロキシ−22,23−デヒドロビタミンD3;
2−エチル−19−ノル−26,27−ジプロピル−24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシ−22,23−デヒドロビタミンD3;及び
2−エチル−19−ノル−26,27−ジプロピル−24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシ−22,23−デヒドロビタミンD3;
である。
【0039】
上記の不飽和化合物に関して、側鎖中の炭素原子22及び23間に位置する二重結合が、(E)又は(Z)配置のいずれかであることができることは注意すべきである。従って、配置によって、“22,23(E)”又は“22,23(Z)”の用語が上記の命名された化合物のそれぞれに含まれなければならない。更に、炭素原子22及び23間に位置する二重結合を、“Δ22”の呼称で指定することが普通である。従って、例えば上記の最初に命名された化合物は、2−エチル−19−ノル−22,23(E)−Δ22−1,25−(OH)2D3と書くことができ、ここで二重結合は(E)配置である。同様に、炭素20に接続したメチル基が非天然の配置である場合、この化合物は、2−エチル−19−ノル−20(S)−22,23(E)−Δ22−1,25−(OH)2D3と書くことができる。
【0040】
構造式IIの2−エチル−化合物の側鎖が飽和である場合の特定の、そして好ましい例は:
2−エチル−19−ノル−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
2−エチル−19−ノル−24−ホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
2−エチル−19−ノル−24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
2−エチル−19−ノル−24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
2−エチル−19−ノル−26,27−ジメチル−24−ホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
2−エチル−19−ノル−26,27−ジメチル−24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
2−エチル−19−ノル−26,27−ジメチル−24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
2−エチル−19−ノル−26,27−ジエチル−24−ホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
2−エチル−19−ノル−26,27−ジエチル−24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
2−エチル−19−ノル−26,27−ジエチル−24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
2−エチル−19−ノル−26,27−ジプロピル−24−ホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
2−エチル−19−ノル−26,27−ジプロピル−24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;及び
2−エチル−19−ノル−26,27−ジプロピル−24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
である。
【0041】
先に言及したように、上記の飽和側鎖化合物は、名称に加えて適当な2α又は2β−配置及び/又は炭素20配置を有するべきである。例えば、特定の好ましい化合物は:
19−ノル−2α−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3;
19−ノル−2β−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3;
19−ノル−20(S)−2α−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3;及び
19−ノル−20(S)−2β−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3;
である。
【0042】
基本的な構造I及びIIを有する、2−エチリデン−19−ノル−ビタミンD化合物、及び2−エチル−19−ノル−ビタミンD化合物の調製は、普通の一般的な方法、即ち二環式Windaus−Grundmann型ケトンIIIのアリル的ホスフィンオキシドIVa又はIVbとの、それぞれ対応する2−エチリデン−19−ノル−ビタミンD類似体Va又はVbへの縮合反応、それに続くC−2におけるエチリデン基の、対応する2−エチル化合物への選択的還元によって達成することができる。
【0043】
【化7】
【0044】
構造式III、IV、及びVにおいて、Y1及びY2並びにR基は、上記で定義した基を表し;Y1及びY2は、好ましくはヒドロキシ保護基であり、縮合反応に敏感であるか、又はそれを妨害することができる、R中のいかなる官能基も、当該技術分野において公知であるように適切に保護されることは更に了解されることである。上記に示した方法は、ビタミンD化合物の調製に対して有効に適用されている収斂的合成概念の適用を示す[例えばLythgoe et al.,J.Chem.Soc.Perkin トランス.I,590(1978);Lythgoe,Chem.Soc.Rev.9,449(1983);Toh et al.,J.Org.Chem.48,1414(1983);Baggiolini et al.,J.Org.Chem.51,3098(1986);Sardina et al.,J.Org.Chem.51,1264(1986);J.Org.Chem.51,1269(1986);DeLuca et al.,米国特許第5,086,191号;DeLuca et al.,米国特許第5,536,713号]。
【0045】
一般構造式IIIのヒドロインダノンは既知であるか、又は既知の方法によって調製することができる。このような既知の二環式ケトンの特定の重要な例は、先に記載した側鎖(a)、(b)、(c)及び(d)を伴なう構造、即ち以下の25−ヒドロキシGrundmannのケトン(f)[Baggiolini et al.,J.Org.Chem.51,3098(1986)];Grundmannのケトン(g)[Inhoffen et al.,Chem.Ber.90,664(1957)];25−ヒドロキシWindausケトン(h)[Baggiolini et al.,J.Org.Chem.51,3098(1986)]及びWindausケトン(i)[Windaus et al.,Ann.542,297(1936)]:
【0046】
【化8】
【0047】
である。
一般構造式IVの必要とするホスフィンオキシドの調製に対して、Perlman et al.,Tetrahedron Lett.32,7663(1991)及びDeLuca et al.,米国特許第5,086,191号によって記載されているような商業的な(1R,3R,4S,5R)−(−)−キナ酸8から容易に得られる、キナ酸メチル誘導体9から出発する新規な合成経路が開発された。メチルエステル9から出発して、所望するA−環合成単位(synthon)に転換する全体的な方法は、スキームIに要約されている。エステル9の水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBALH)又は他の適した還元剤(例えば水素化アルミニウムリチウム)による還元は、ジオール10を与え、これは、その後、過ヨウ素酸ナトリウムによってシクロヘキサノンケトン誘導体11に酸化された。次いで、11の第二4−ヒドロキシ基は、RuO4によって酸化された(RuCl3及びNaIO4を補助酸化剤として伴なう接触的方法)。このような強い酸化剤の使用は、この非常に障害的なヒドロキシルの効果的な酸化方法に対して必要であった。然しながら、他の更に普通に使用される酸化剤(例えば二クロム酸ピリジニウム)も、通常反応が完結するためにより長い時間を要するが、更に適用することができる。この方法の次の工程は、エステル13を形成するためのケトン12の(トリメチルシリル)酢酸メチルとのPeterson反応を含んでなる。
【0048】
次にスキーム2を参照して、合成の次の工程は、立体的に障害された4−ケト化合物13の、臭化エチルトリフェニルホスホニウム及びn−ブチルリチウムから調製されたイリドとの、エチリデン化合物14及び15に導くWittig反応を含んでなる。エチリデン化合物14及び15は、今度は水素化ジイソブチルアルミニウムで処理され、そして形成されたアルコール16及び17は、今度は所望するA−環ホスフィンオキシド18及び19に転換される。16及び17の18及び19への転換は、それぞれ3工程、即ちn−ブチルリチウム及び塩化p−トルエンスルホニルによるin situのトシル化、それに続くジフェニルホスフィンリチウム塩との反応及び過酸化水素による酸化を必要とした。
【0049】
一般構造式Vのいくつかの2−エチリデン−19−ノル−ビタミンD化合物は、A−環合成単位18及び19並びに所望する側鎖構造を有する適当なWindaus−GrundmannケトンIIIを使用して合成することができる。従って、例えばスキーム3は、ホスフィン18の、公開された方法[Sicinski et al.,J.Med.Chem.37,3730(1994)]によって調製された保護された25−ヒドロキシGrundmannのケトン20とのWittig−Hornerカップリングが、期待した保護されたビタミン化合物21を与えたことを例示する。これは、脱保護後、1α,25−ジヒドロキシ−2(E)−エチリデン−19−ノル−ビタミンD3(4a)を与えた。同様に、スキーム3は、ホスフィンオキシ19及びGrundmannのケトン20からの、1α,25−ジヒドロキシ−2(Z)−エチリデン−19−ノル−ビタミンD3(5a)の合成を例示する。
【0050】
次にスキーム6を参照して、方法の最終工程は、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)[Wilkinsonの触媒、(Ph3P)3RhCl]の存在中で効率よく行われるビタミン4a及び5aの炭素2におけるエチリデン単位の選択的均質接触水素化であった。このような還元条件は、C(2)の=CH2単位のみを還元し、C(5)−C(8)のブタジエン部分を影響されないままにすることを可能にした。単離された物質は、C−2における配置が異なる2−エチル−19−ノル−ビタミン6a及び7aのエピマーの混合物(約1:1)である。混合物は分離することなく使用することができ、又は所望する場合、個々の2α−及び2β−異性体は、効率のよいHPLC系によって分離することができる。
【0051】
C−20のエピマー化は、ホスフィンオキシド18及び19の、保護された20(S)−25−ヒドロキシGrundmannのケトン26との類似のカップリングによって達成することができ(スキーム5)、これは、ヒドロキシ保護基の加水分解後、20(S)−1α,25−ジヒドロキシ−2−エチリデン−19−ノル−ビタミンD3化合物4b及び5bを与えた。4b及び5bの水素化は、2−エチル−19−ノル−ビタミンD類似体6b及び7bの期待された混合物を与えた。
【0052】
上記で言及したように、他の2−エチリデン及び2−エチル−19−ノル−ビタミンD類似体は、本明細書中で開示した方法によって合成することができる。例えば、1α−ヒドロキシ−2−エチリデン−19−ノル−ビタミンD3は、Grundmannのケトン(g)を用意することによって得ることができる。形成された化合物中のA−環メチリデン基のその後の還元は、更に1α−ヒドロキシ−2−エチル−19−ノル−ビタミンD3化合物の対応するエピマーの混合物を与えることができる。
【0053】
ビタミンD3の多くのオキサ−類似体及びこれらの合成方法は更に既知である。例えば、20−オキサ類似体は、N.Kubodera at al,Chem.Pharm.Bull.,34,2286(1986)、及びAbe et al,FEBS Lett.222,58,1987中に記載されている。いくつかの22−オキサ類似体は、E.Murayama et al,Chem.Pharm.Bull.,34,4410(1986)、Abe et Al,FEBS Lett.,226,58(1987)、PCT国際特許出願公開WO90/09991及び欧州特許出願公開番号184 112中に記載され、そして23−オキサ類似体は、欧州特許出願公開番号78704、並びに米国特許第4,772,433号中に記載されている。
【0054】
本発明は、以下の例示的な実施例によって説明される。これらの実施例において、アラビア数字(例えば1、2、3、等)によって識別された特定の産物は、先の説明及びスキーム中でそのように識別された特定の構造を指す。
【0055】
実施例1
化学反応
2−置換19−ノルビタミンの合成の戦略は、Lythgoe型Wittig−Hornerカップリングに基づいた。対応するC、D−環ケトンは、入手可能であるため、注意はホスフィンオキシドA−環合成単位の合成に集中した(スキーム1及び2)。異性体化合物16、17(図2)及び17、18中のC’−4におけるエチリデン単位の配置、並びにこれらの好ましい配座は、1H NMRスペクトルの分析、NOE測定及びスピンデカップリング実験によって決定された。
【0056】
20の共役塩基の、保護された25−ヒドロキシGrundmannのケトン20とのWittig−Horner反応は、19−ノルビタミンD化合物21を非常に高い収率、即ち91%で製造(スキーム3)したが、異性体ホスフィンオキシド19の類似的カップリングの収率は非常に低いもの、即ち13%であった。得られた縮合産物21及び22は、脱保護に続いて、2−エチリデン−19−ノルビタミン4a及び5aを与えた。エチリデン化合物14及び15に導くシクロヘキサノン13のWittig反応(スキーム2)の低い収率を考慮して、別の合成方法が探求された。
【0057】
このようにして、13のカルボニル基は、O−トリメチルシリルヘミメチルチオケタールとして保護され、そして対応するホスフィンオキシド25が、効率よく合成された(スキーム4)。これらのアニオンのヒドロインダノン26とのカップリング(スキーム5)は、保護された19−ノルビタミンD化合物27を高い収率で与えた。これは、2−オキソ基の脱保護、Wittig反応及びその後の加水分解後、(20S)−2−エチリデン−19−ノルビタミン4b及び5bに転換された。2−エチリデン類似体4a、b及び5a、bの選択的接触水素化(スキーム6)は、対応する2−エチル−19−ノルビタミン6a、b及び7a、bを与え、これらはHPLCによって容易に分離された。
【0058】
合成されたビタミンD化合物中のC−2における立体化学は、暫定的に配座分析、分子モデル化研究、及び500MHzの1H NMR分光分析に基づいて指定された。
【0059】
実施例2
配座分析
溶液中のビタミンD化合物が、α−及びβ−型(図3a)として略記される二つの急速に平衡するA−環椅子型コンフォーマーの混合物として存在することが確かめられている。大きい配座自由エネルギーA値によって特徴付けられる巨大な2−アルキル置換基の存在(図3b)は、合成された2−エチル−19−ノルビタミンのA−環の配座平衡をエクアトリアルなC(2)−置換基を持つコンフォーマーに向かって移動させる。得られた2−エチリデン−19−ノルビタミンD化合物において、エチリデン部分のメチル基及びC−1又はC−3におけるエクアトリアルなヒドロキシル間に存在する、付加的な強い相互作用(A(1,3)−歪みと称される、図3c)が関係する。これは、エチリデン断片のメチルが指向するこのヒドロキシ基のアキシアルな配向を伴なうコンフォーマーに向かう強いバイアスとなる。
【0060】
2−メチレン−19−ノルビタミン2(a)の環Aの配座平衡、及び合成された類似体:4a、b(b)、5a、b(c)、6a、b(d)及び7a、b(e)の好ましい、エネルギー最小化(PC MODEL 6.0、Serena Software)されたA−環配座は図4に示される。好ましいコンフォーマー及び反転した椅子型形態を持つその相手間の立体的エネルギーの差(側鎖を欠くモデル化合物に対して計算)が与えられている。コンフォーマーの対応する集団のパーセント(括弧内)は、室温(25℃)に対して与えられている。
【0061】
実施例3
生物学的評価
合成されたビタミンは、ブタの腸内ビタミンD受容体を結合するこれらの能力に対して試験した。与えられた結果(図5a)は、C−3を指向する、即ちC(6)−C(7)結合に関してトランスなエチリデン部分のメチル基を保有する2−エチリデン−19−ノルビタミン(E異性体)が、VDRに結合することにおいて1α,25−(OH)2D3より更に活性であり、一方エチリデンのメチル置換基及びC(7)−H基間がシス関係を持つこれらの対照物(Z異性体)は、受容体に対して有意に減少された親和性を示すことを示す。競合結合アッセイは、更に2α−エチル−19−ノルビタミンが、受容体を、2β−エチル置換基を持つこれらの異性体より良好に結合することを示した(図5b)。次のアッセイにおいて、合成した化合物の細胞性の活性が、ヒトの前骨髄球HL−60細胞の単球への分化を誘導するこれらの能力を研究することによって確立された。(20S)−2−エチリデン−19−ノルビタミンD3のE異性体(図6a)及び両方の2α−エチル−19−ノルビタミン(図6b)が、このアッセイにおいて1α,25−(OH)2D3より強力であり、一方残りの試験した化合物は、ホルモンと殆んど均等である。
【0062】
2−エチリデン−19−ノルビタミンの両方のE異性体は、ラットのin vivoで試験した場合(表1)、非常に高いカルシウム血症的活性を示し、(20S)−化合物が特に強力であった。対照的に、異性体のZ化合物は、有意により低い活性である。2−エチル−19−ノルビタミンは、骨からカルシウムを移動するある程度の能力を有するが、しかしホルモン1の程度ではなく、一方腸内では不活性である。唯一の例外は、20S−系列の2α−エチル異性体であり、これは強いカルシウム移動反応及び顕著な腸内活性を示す。
【0063】
表1
低カルシウム飼料aによるビタミンD欠損ラットにおける
1α,25−ジヒドロキシ−19−ノルビタミンD3の2−置換類似体
による腸内カルシウム輸送及び骨カルシウム移動の支持
【0064】
【表1】
【0065】
a離乳したての雄のラットを、0.47%のCaの飼料で1週間、そして次いで0.02%のCaを含有する低カルシウム飼料に切り替えて更に3週間養った。最後の週の間に、ラットに、毎日適当な量のビタミンD化合物を7連続日投与した。全ての投与は、0.1mLのプロピレングリコール/エタノール(95:5)中で、腹膜内に投与した。対照はベヒクルを受けた。測定は、最後の投与の24時間後に行った。ラットはグループ当たり6匹であった。
【0066】
治療の目的に対して、式I及び/又はIIによって定義される本発明の新規な化合物は、医薬的適用に対して、無害な溶媒中の溶液として、或いは適した溶媒又は担体中の乳剤、懸濁液又は分散液として、或いは固体の担体といっしょの丸薬、錠剤又はカプセルとして、当該技術分野において既知の慣用的な方法によって処方することができる。いかなるこのような製剤も更に、安定剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤或いは乳化又は味覚改質剤のような他の医薬的に受容可能な、そして非毒性の賦形剤を含有することができる。
【0067】
化合物は、経口的、局所的、非経口的、舌下的、鼻腔内的、又は経皮的に投与することができる。化合物は、注射若しくは注入によって、又は適した滅菌溶液、或いは消化管を経由する液体又は固体の投与の形態で、又はクリーム、軟膏、貼布、若しくは経皮的適用に適した同様なベヒクルの形態で好都合に投与することができる。一日当たり約0.01μgないし約100μg、好ましくは一日当たり0.1μgないし50μgの投与量の化合物が治療の目的には適当であり、このような投与量は、治療される疾病、その重篤度及び患者の反応によって、当技術において充分に了解されているように調節される。新規な化合物が作用の特異性を示すために、異なった程度の骨の無機物の移動及びカルシウム輸送の刺激が好都合であると見出される状況においては、それぞれが単独で、又はもう一つの活性なビタミンD化合物−−例えば1α−ヒドロキシビタミンD2又はD3、或いは1α,25−ジヒドロキシビタミンD3−−の段階的な投与量といっしょに、適したように投与することができる。
【0068】
先に記載した乾癬及び他の悪性腫瘍の治療に使用される組成物は、有効な量の一つ又はそれより多い、上記の式I及び/又はIIによって定義されるような2−置換−19−ノル−ビタミンD化合物を活性成分として、そして適した担体を含んでなる。本発明によって使用されるこのような化合物の有効な量は、組成物のgm当たり約0.01μgないし約100μgであり、そして局所的、経皮的、経口的、舌下的、鼻腔内的、又は非経口的に、約0.1μg/日ないし約100μg/日の投与量で投与することができる。
【0069】
化合物は、クリーム、ローション、軟膏、局所貼布、丸薬、カプセル又は錠剤として、或いは医薬的に無害な、そして受容可能な溶媒又は油中の溶液、乳剤、分散液、又は懸濁液のような液体の形態で処方することができ、そしてこのような製剤は、更に安定剤、抗酸化剤、乳化剤、着色剤、結合剤又は味覚改良剤のような他の医薬的に無害な又は有益な成分を含有することができる。
【0070】
化合物は、前骨髄球の正常なマクロファージへの分化に影響するために充分な量で好都合に投与される。先に記載した投与量は適しているが、与えられた量は、疾病の重篤度、並びに患者の状態及び反応によって、当該技術分野において充分に了解されているように調節されることは了解されることである。
【0071】
本発明の製剤は、活性成分を、医薬的に受容可能なその担体及び所望により他の治療成分と共に含んでなる。担体は、製剤の他の成分と相溶性であり、そしてその受容者にとって有害ではないと言う意味において“受容可能”でなければならない。
【0072】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれ所定の量の活性成分を含有するカプセル、サッシェ、錠剤又はロザンジのような個別の単位の形態;散剤又は粒剤の形態;水性液体又は非水性液体中の溶液又は懸濁液の形態;或いは水中油乳剤又は油中水乳剤の形態であることができる。
【0073】
直腸投与の製剤は、活性成分及びココアバターのような担体を組み込んだ座薬の形態、又は浣腸の形態であることができる。
非経口投与に適した製剤は、都合よくは、好ましくは受容者の血液と等張である活性成分の滅菌の油性又は水性の製剤を含んでなる。
【0074】
局所投与に適した製剤は、塗布剤、ローション、膏薬(applicant)、クリーム、軟膏又はペーストのような水中油又は油中水乳剤のような液体又は半液体;点滴薬のような溶液又は懸濁液;或いは噴霧薬のような製剤を含む。
【0075】
喘息の治療に対しては、噴霧缶、ネブライザー又はアトマイザーで投薬される散剤の吸入、自己噴射又は噴霧製剤を使用することができる。投薬される場合、製剤は好ましくは10ないし100μの範囲の粒子の大きさを有する。
【0076】
製剤は、都合よくは投与量単位形態で与えることができ、そして製薬技術において公知の方法のいずれによっても調製することができる。“投与量単位”の用語は、患者に活性成分そのまま、或いはその固体又は液体の医薬的希釈剤若しくは担体との混合物のいずれかとして含んでなる、物理的及び化学的に安定な単位投与量として投与されることが可能な単位の、即ち単一の投与量を意味する。
【0077】
その幅広い適用において、本発明は、ビタミンD核を有するいかなるビタミンDの19−ノル−類似体にも関する。ビタミンD核によって、これは、ビタミンDの8、14、13、17及び20位に対応する5個の炭素原子の置換された鎖からなる中心部分を意味し、そしてその末端において、これはビタミンD型化合物に対して既知の典型的な側鎖のいずれをも表す構造的部分に20位において接続し(本明細書中で先に定義した通りのRのように)、そして8位において、5,7−ジエン部分は、活性な1α−ヒドロキシビタミンD類似体のA−環に接続する(本明細書中で式Iによって示すように)。従って、一つ又は他の一つ或いは両方の欠損のような、典型的にビタミンDに存在する6員のC−環及び5員のD−環に対する各種の既知の修飾は、更に本発明によって包含される。
【0078】
【化9】
【0079】
【化10】
【0080】
【化11】
【0081】
【化12】
【0082】
【化13】
【0083】
【化14】
【図面の簡単な説明】
【図1】 図1は、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、1α,25−ジヒドロキシ−2−メチレン−19−ノルビタミンD3、及び1α,25−ジヒドロキシ−2α−メチル−19−ノルビタミンD3に対する一般構造式を例示し、そして更に本明細書中で合成され、そして試験した本発明の4種の2−エチリデン−19−ノルビタミン類及び4種の2−エチル−19−ノルビタミン類に対する一般構造式を例示する。
【図2】 図2は、本明細書中で開示された合成において使用された4’−エチリデン中間体16及び17の配置及び好ましい配座を例示する。
【図3】 図3aは、溶液中のビタミンD化合物に対するA−環の椅子型コンフォーマーのα−及びβ−形態を例示し;
図3bは、大きな配座自由エネルギーA値によって特徴付けられる巨大な2−アルキル置換体の存在が、合成した2−エチル−19−ノル−ビタミンのA−環の配座平衡をエクアトリアルなC(2)−置換基を持つコンフォーマーに向かって移動させることを例示し;
図3cは、強い相互作用(A(1,3)−歪みと称される)が、エチリデン部分のメチル基及びC−1又はC−3におけるエクアトリアルなヒドロキシル間に存在し、そしてエチリデン断片のメチルが指向するこのヒドロキシ基のアキシアルな配向を伴なうコンフォーマーに向かう強いバイアスとなることを例示する。
【図4】 図4は、2−メチレン−19−ノルビタミン2(a)の環Aの配座平衡、及び好ましいエネルギー最小化(PC MODEL 6.0,Serena Software)された合成した類似体:4a、b(b)、5a、b(c)、6a、b(d)及び7a、b(e)のA−環配座を例示する。
【図5】 図5aは、2−エチリデン−19−ノル−ビタミン(E及びZ異性体)及び1α,25−ジヒドロキシビタミンD3の、ブタの腸内核ビタミンD受容体に対する[3H]−1,25−(OH)2−D3の結合に競合する相体的活性を例示するグラフであり;
図5bは、個々の化合物、2α及び2β−エチル−19−ノル−ビタミン並びに1α,25−ジヒドロキシビタミンD3の、ブタの腸内核ビタミンD受容体に対する[3H]−1,25−(OH)2−D3の結合に競合する相対的活性を例示する以外は、図5aと同様なグラフである。
【図6】 図6aは、2−エチリデン−19−ノル−ビタミンの濃度の関数としてのHL−60細胞分化のパーセントを、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3と比較して例示したグラフであり;そして
図6bは、2α及び2β−エチル−19−ノル−ビタミンの濃度の関数としてのHL−60細胞分化のパーセントを、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3と比較して例示したグラフである。
Claims (44)
- 19−ノル−2α−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、19−ノル−2β−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、19−ノル−20(S)−2α−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、19−ノル−20(S)−2β−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、19−ノル−2(E)−エチリデン−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、19−ノル−2(Z)−エチリデン−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、19−ノル−2(E)−エチリデン−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、又は19−ノル−2(Z)−エチリデン−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3。
- 19−ノル−2α−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、19−ノル−2β−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、19−ノル−20(S)−2α−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、19−ノル−20(S)−2β−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、19−ノル−2(E)−エチリデン−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、19−ノル−2(Z)−エチリデン−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、19−ノル−2(E)−エチリデン−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、及び19−ノル−2(Z)−エチリデン−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3からなる群から選択される化合物を、医薬的に受容可能な賦形剤といっしょに含有する医薬組成物。
- 19−ノル−2α−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、19−ノル−2β−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、19−ノル−20(S)−2α−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、19−ノル−20(S)−2β−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、19−ノル−2(E)−エチリデン−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、19−ノル−2(Z)−エチリデン−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、19−ノル−2(E)−エチリデン−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、及び19−ノル−2(Z)−エチリデン−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3からなる群から選択される化合物を、組成物のグラム当たり0.01μgないし100μgの量で含有する、請求項2に記載の医薬組成物。
- 経口投与、局所投与、又は非経口投与に適した、請求項2に記載の医薬組成物。
- 代謝性骨疾病を持つ患者において骨量を維持又は増加することが所望される前記疾患を治療するための医薬組成物であって、
19−ノル−2α−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−2β−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−20(S)−2α−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−20(S)−2β−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−2(E)−エチリデン−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−2(Z)−エチリデン−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−2(E)−エチリデン−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、及び
19−ノル−2(Z)−エチリデン−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3
からなる群から選択される化合物の有効量を含んでなる、前記医薬組成物。 - 前記疾病が老人性骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、ステロイド誘導骨粗鬆症、低骨代謝回転骨粗鬆症、骨軟化症、又は腎性骨異栄養症である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が経口的、非経口的、又は経皮的に投与されることを特徴とする、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記化合物を組成物のグラム当たり0.1μgないし50μgの量で含有する、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、19−ノル−2α−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、19−ノル−2β−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、19−ノル−20(S)−2α−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、19−ノル−20(S)−2β−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、19−ノル−2(E)−エチリデン−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、19−ノル−2(Z)−エチリデン−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、19−ノル−2(E)−エチリデン−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、19−ノル−2(Z)−エチリデン−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 乾癬を治療するための医薬組成物であって、
19−ノル−2α−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−2β−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−20(S)−2α−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−20(S)−2β−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−2(E)−エチリデン−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−2(Z)−エチリデン−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−2(E)−エチリデン−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、及び
19−ノル−2(Z)−エチリデン−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3
からなる群から選択される化合物の有効量を含んでなる、前記医薬組成物。 - 前記化合物を組成物のグラム当たり0.01μgないし100μgの量で含有する、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、19−ノル−2α−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、19−ノル−2β−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、19−ノル−20(S)−2α−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、19−ノル−20(S)−2β−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、19−ノル−2(E)−エチリデン−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、19−ノル−2(Z)−エチリデン−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、19−ノル−2(E)−エチリデン−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、19−ノル−2(Z)−エチリデン−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 白血病、大腸癌、乳癌又は前立腺癌を治療するための医薬組成物であって、
19−ノル−2α−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−2β−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−20(S)−2α−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−20(S)−2β−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−2(E)−エチリデン−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−2(Z)−エチリデン−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−2(E)−エチリデン−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、及び
19−ノル−2(Z)−エチリデン−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3
からなる群から選択される化合物の有効量を含んでなる、前記医薬組成物。 - 前記化合物が経口的、非経口的、又は経皮的に投与されることを特徴とする、請求項27に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が組成物のグラム当たり0.01μgないし100μgの量で含有する、請求項27に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、19−ノル−2α−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3である、請求項27に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、19−ノル−2β−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3である、請求項27に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、19−ノル−20(S)−2α−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3である、請求項27に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、19−ノル−20(S)−2β−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3である、請求項27に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、19−ノル−2(E)−エチリデン−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3である、請求項27に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、19−ノル−2(Z)−エチリデン−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3である、請求項27に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、19−ノル−2(E)−エチリデン−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3である、請求項27に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、19−ノル−2(Z)−エチリデン−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3である、請求項27に記載の医薬組成物。
- 免疫系の不均衡によって特徴付けられる疾病である、多発性硬化症、真性糖尿病、移植拒絶反応、狼瘡、又はアテローム性動脈硬化症を治療するための医薬組成物であって、
19−ノル−2α−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−2β−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−20(S)−2α−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−20(S)−2β−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−2(E)−エチリデン−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−2(Z)−エチリデン−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−2(E)−エチリデン−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、及び
19−ノル−2(Z)−エチリデン−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3
からなる群から選択される化合物の有効量を含んでなる、前記医薬組成物。 - 慢性関節リウマチを治療するための医薬組成物であって、
19−ノル−2α−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−2β−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−20(S)−2α−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−20(S)−2β−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−2(E)−エチリデン−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−2(Z)−エチリデン−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−2(E)−エチリデン−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、及び
19−ノル−2(Z)−エチリデン−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3
からなる群から選択される化合物の有効量を含んでなる、前記医薬組成物。 - 皮膚炎、湿疹、角化症、皮膚の堅固さの欠如、皺、皮膚の水和の欠如、及び不充分な皮脂の分泌からなる群から選択される皮膚の症状を治療するための医薬組成物であって、
19−ノル−2α−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−2β−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−20(S)−2α−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−20(S)−2β−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−2(E)−エチリデン−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−2(Z)−エチリデン−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−2(E)−エチリデン−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、及び
19−ノル−2(Z)−エチリデン−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3
からなる群から選択される化合物の有効量を含んでなる、前記医薬組成物。 - 高血圧を治療するための医薬組成物であって、
19−ノル−2α−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−2β−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−20(S)−2α−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−20(S)−2β−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−2(E)−エチリデン−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−2(Z)−エチリデン−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−2(E)−エチリデン−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、及び
19−ノル−2(Z)−エチリデン−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3
からなる群から選択される化合物の有効量を含んでなる、前記医薬組成物。 - 低カルシウム血症を治療するための医薬組成物であって、
19−ノル−2α−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−2β−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−20(S)−2α−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−20(S)−2β−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−2(E)−エチリデン−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−2(Z)−エチリデン−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−2(E)−エチリデン−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、及び
19−ノル−2(Z)−エチリデン−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3
からなる群から選択される化合物の有効量を含んでなる、前記医薬組成物。 - 上皮小体機能低下症を治療するための医薬組成物であって、
19−ノル−2α−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−2β−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−20(S)−2α−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−20(S)−2β−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−2(E)−エチリデン−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−2(Z)−エチリデン−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−2(E)−エチリデン−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、及び
19−ノル−2(Z)−エチリデン−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3
からなる群から選択される化合物の有効量を含んでなる、前記医薬組成物。 - 炎症性腸疾病を治療するための医薬組成物であって、
19−ノル−2α−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−2β−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−20(S)−2α−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−20(S)−2β−エチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−2(E)−エチリデン−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−2(Z)−エチリデン−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、
19−ノル−2(E)−エチリデン−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、及び
19−ノル−2(Z)−エチリデン−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3
からなる群から選択される化合物の有効量を含んでなる、前記医薬組成物。
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