JPH09503489A

JPH09503489A - リピドａの毒性を中和するためのペプチド

Info

Publication number: JPH09503489A
Application number: JP7504948A
Authority: JP
Inventors: マッシモ、ポロ
Original assignee: ビオスインス、エス、アール、エル
Priority date: 1993-07-26
Filing date: 1994-07-21
Publication date: 1997-04-08
Also published as: US5652211A; WO1995003327A2; AU683920B2; CA2167087C; WO1995003327A3; EP0711307A1; AU7460294A; CA2167087A1

Abstract

(57)【要約】本発明は式：（ａ）（Ａ）n （式中Ａはリシンまたはアルギニンであり、そしてｎは最小値が７の整数である。）、（ｂ）（ＡＢ）m （式中Ａはリシンまたはアルギニンであり、そしてＢはバリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、フェニルアラニンおよびトリプトファンから成る群から選択される疎水性アミノ酸であり、ｍは最小値が３の整数である。）、および（ｃ）（ＡＢＣ）p （式中Ａは陽イオンアミノ酸であって、リシンまたはアルギニンであり、ＢおよびＣは同一または異なっていてもよい疎水性アミノ酸であり、そしてそれらはバリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、フェニルアラニンおよびトリプトファンから成る群から選択され、ｐは最小値が２の整数である。）で表される単位を有するペプチドを含むペプチド組成物に関する。本発明の組成物は内毒素のリピド−Ａと結合する。

Description

【発明の詳細な説明】リピドＡの毒性を中和するためのペプチド発明の分野本発明は、内毒素と結合して毒活性を中和するその能力のために治療および／または予防剤として有用なペプチドを提供することに関する。発明の背景敗血病性ショックはグラム陰性菌による内毒素またはリポ多糖（ＬＰＳ）の放出によって惹き起こされる十分に定義された臨床的症候群である。グラム陰性菌の外層膜中に存在する主要な抗原である内毒素は、その毒性部分リピドＡを介して免疫系の標的細胞、たとえばマクロファージおよび単球に結合する能力によって哺乳動物宿主に対し非常に毒性の高いグリコリン脂質であることが知られている。その結合はサイトカイン、たとえば腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、インターロイキン１および６（ＩＬ−１およびＩＬ−６）ならびにγインターフェロン（ＩＦＮ−ガンマ）の広範囲に及ぶ放出をもたらし、それらは宿主を死に至らしめる可能性のあるＬＰＳ−誘発ショックの中心的仲介者である。細菌による敗血症の帰結としてのＬＰＳ−誘発ショックに起因するヒトの死亡率は、感染の症状の開始から２４−４８時間以内で、立証された敗血症の症例の３０−５０％と概算されている。また、内毒素はヒトおよび動物における非経口的使用に関する生物学的製剤およびその他の製剤において検出されて来た有害な汚染物質の一種であることも知られている。塩基性アミノ酸の同族体ポリマーのような陽イオン分子、たとえばリシンは、陰イオン性リン脂質を含む細胞膜と相互に作用する能力を有することが知られている。陽イオン構成体およびグリコリン脂質間の相互作用の結果、塩基性（陽イオン）アミノ酸の同族体ポリマーが結合剤として機能し、そして細菌によるＬＰＳを解毒するかも知れないことが推測される。これらの塩基性アミノ酸の線状ホモポリマーは細胞対細胞の融合を促進する機能を有しており、そして細胞の死に通じる、相互に作用している細胞の細胞膜の崩壊を惹き起こす可能性がある。本出願人は、式（Ａ）n、（ＡＢ）n および（ＡＢＣ）n（式中Ａは（pH約７．０における）いずれかの脂肪族陽イオンアミノ酸であり、ＢおよびＣはいずれかの疎水性アミノ酸であって、両者（この脂肪族陽イオンアミノ酸および疎水性アミノ酸）が溶媒パラメータ値（solvent parameter values）それぞれ＋１．５ｋｃａｌ／モルおよび−１．５ｋｃａｌ／モル以上であることにより特徴づけられるもの）で表される塩基性アミノ酸単位（ホモポリマー単位）ならびに塩基性および疎水性アミノ酸（ヘテロポリマー単位）を有する或る種のペプチドが生体外および生体内においてＬＰＳのリピドＡ部分と結合し、そしてリピドＡを解毒し、その結果内毒素の効力を中和することを見出した。リピドＡに結合するための最少有効ペプチド配列は、最少３個の脂肪族陽イオンアミノ酸を含み、脂肪族アミノ酸の対疎水性アミノ酸比が０．５（Ｒc/h （ここにおいてｃはペプチド中の陽イオンアミノ酸の数であり、またｈはそのペプチド中の疎水性アミノ酸の数である））以上である６個乃至７個のアミノ酸残基であることが判明した。この比はリピドＡに結合するための最小値であるが、リピドＡに対するペプチドの高い親和性結合は比（Ｒc/h）１．０以上を有する１０個のアミノ酸配列によって達成される。従って、本発明の主要な目的はリピドＡと結合するペプチドを同定することである。また、本発明の目的は敗血病性ショックの処置または予防のための新規な組成物を提供することである。これらはペプチドを基礎とするものであって、本発明において有用であるペプチドの種類として同定されたものである。更に、本発明の目的は本発明により有用であるペプチドの種類として同定されたペプチドの使用に基づいて敗血病性ショックの新規な処置および予防の方法を提供することである。また、本発明の目的は生物学的製剤を解毒するための新規な組成物および方法を提供することである。本発明のこれらおよび他の目的は添付の明細書より明らかとなるであろう。発明の概要本発明は内毒素を結合させるための新規な方法を提供するものであり、これは式：（ａ）（Ａ）n （式中Ａはリシンまたはアルギニンであり、そしてｎは最小値が７の整数である。）、（ｂ）（ＡＢ）m （式中Ａはリシンまたはアルギニンであり、そしてＢはバリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、フェニルアラニンおよびトリプトファンから成る群から選択される疎水性アミノ酸であり、ｍは最小値が３の整数である。）、および（ｃ）（ＡＢＣ）p （式中Ａは陽イオンアミノ酸であって、リシンまたはアルギニンであり、ＢおよびＣは同一または異なっていてもよい疎水性アミノ酸であり、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、フェニルアラニンおよびトリプトファンから成る群から選択され、ｐは最小値が２の整数である。）で表される単位を有する線状または環状ペプチドを使用するものである。本発明において使用するための好ましいペプチドはまた、脂肪族陽イオンアミノ酸対疎水性アミノ酸の比（Ｒc/h）が少なくとも０．５であり、約０．５乃至１０．０の範囲内にあるものとするが、これはこれらペプチド中に存在するアミノ酸のみに関して溶媒パラメータ値を用いて計算されるものであり、ここに参考として引用するLevittのJ．Mol．Biol．104,59 （1976年）に従って測定されるように、それらのペプチドは溶媒パラメータ値がそれぞれ＋１．５ｋｃａｌ／モル（リシンおよびアルギニン）以上および−１．５ｋｃａｌ／モル（バリン、イソロイシン、ロイシン、チロシン、フェニルアラニンおよびトリプトファン）以上を有している。式（ａ）、（ｂ）および（ｃ）で表されるペプチド単位は別個のペプチドを示しており、これらはＬＡＬ抑制試験により判断されるように内毒素と結合し、また式（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の単位と同一である特定の式を有するものであって、これらならびにＬＡＬ抑制試験において内毒素と結合するペプチドであって、それ以外のアミノ酸の他に式（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の単位をそれらの構造の一部として含むものは本発明を構成するペプチドの中に含まれる。生体内使用に関して好ましいペプチドは、最小ペプチド濃度０．１ｍｇ／ｍｌにおける等張塩水中の等容量ペプチド溶液および等張塩水中１０％ｗ／ｗの新鮮なヒトの赤血球溶液を３７℃で３０分間インキュベートする場合、溶血活性を示してはならず、また赤血球の破裂およびヘモグロビンの放出が視覚的にあるいは分光光度計（５４０ｎｍ）の使用により検出されてはならない。ｎ、ｍおよびｐについての最小値は、ペプチドが線状である場合それは少なくとも７個のアミノ酸単位を有し、また前記ペプチドが環状または数個の環、すなわち２乃至６個の環を有するポリマーである場合、それは最少６個のアミノ酸単位また最大７個のアミノ酸単位を有する環構造を有することになり、前記ペプチドは脂肪族陽イオンアミノ酸対疎水性アミノ酸の比０．５以上を有するものであるという観察を基礎として実験的に決定された。ペプチドが式（Ａ）n 、（ＡＢ）m あるいは（ＡＢＣ）p を有する場合、すなわちこれらの式がより大きなペプチド単位を表さない場合、ｎは７乃至５００、ｍは３乃至２００、そしてｐは２乃至１００となる。ｎが７乃至１０であれば、式（Ａ）n のペプチドは新規なペプチドであり、また式（ＡＢ）m および（ＡＢＣ）p のペプチドは新規なペプチドである。本発明はまた、新規な薬剤組成物を包含しており、これは開示されたペプチドに基づくものである。更に発明は敗血病性ショックを処置あるいは予防する方法を含むものであって、これは上で述べた溶血活性に関する試験方法に従えば実質的に全く溶血活性を示さない、ここに記載されたペプチドの使用に基づくものである。発明の詳細な説明本出願人は、内毒素と結合することになる最少ペプチド構造として特徴づけられるのは何かを見出した。これらの構造体は式：（ａ）（Ａ）n （式中Ａおよびｎは上記に同じ）、（ｂ）（ＡＢ）m （式中Ａ、Ｂおよびｍは上記に同じ）、および（ｃ）（ＡＢＣ）p （式中Ａ、Ｂおよびｐは上記に同じ）で表される単位を有するペプチドに包含される。これらのペプチドは新規な合成ペプチドおよび知られたペプチドを含んでいる。これらペプチドの例を以下に列挙する。新規でないペプチドは星印（＊）によりマークされている。 (Lys)10(配列 ID NO: 1); (Lys)30*(配列 ID NO: 2); (Lys)434*(配列 ID N0: 3); (Lys-Asp)5(配列 ID NO: 4); (Lys-Phe)5(配列 ID NO: 5); Lys-Phe-Leu-Lys-Lys-Thr-Leu(配列 ID NO: 6); (Lys-Phe-Leu)2-Lys(配列 ID NO: 7); (Lys-Phe-Leu)3-Lys(配列 ID NO: 8); (Arg-Tyr-Val)3(配列 ID NO: 9); (Lys-Phe-Phe)3-Lys(配列 ID NO: 10); (Lys-Leu-Leu)3(配列 ID NO: 11); (Lys)6(Phe-Lys)2(配列 ID NO: 12); Cys-(Lys)5-Cys s-----------s(配列 ID NO: 13); Cys-Lys-Phe-Lys-Lys-Cys s--------------------s(配列 ID NO: 14); Lys-Phe-Lys-Cys-Lys-Phe-Lys-Phe-Lys-Cys s------------------------s(配列 ID NO: 15); Lys-Leu-Lys-Cys-Lys-Lou-Lys-Leu-Lys-Cys s------------------------s(配列 ID NO: 16); Arg-Thr-Arg-Cys-Arg-Phe-Lys-Arg-Arg-Cys s--------------------s(配列 ID NO: 17); Lys-Cys-(Lys-Phe-Lys)2-Cys-Lys s-------------------s(配列 ID NO: 18); Cys-(Lys)4-(Phe)4-Cys s------------------s(配列 ID NO: 19); Cys-(Lys-Phe-Leu)3-Lys-Cys s-----------------------s（配列 ID N0: 20); Val-Lys-Ala-Leu-Arg-Val-Arg-Arg-Leu(配列 ID NO: 21); Lys-Ser-Leu-Ser-Leu-Lys-Arg-Leu-Thr-Tyr-Arg(配列 ID N0: 22); Lys-Val-Arg-Lys-Ser-Phe-Phe-Lys-Val(配列 ID NO: 23); Phe-Leu-Lys-Pro-Gly-Lys-Val-Lys-Val(配列 ID NO: 24); Lys-Glu-Leu-Lys-Arg-Ile-Lys-Ile(配列 ID NO: 25); Lys-Trp-Lys-Ala-Gln-Lys-Arg-Phe-Leu(配列 ID NO: 26); Lys-Trp-Lys-Ala-Gln-Lys-Arg-Phe-Leu-Lys(配列 ID NO: 27); Lys-Arg-Leu-Lys-Trp-Lys-Tyr-Lys-Gly-Lys-Phe(配列 ID NO: 28);および Cys-Gln-Ser-Trp-Lys-Ser-Ser-Glu-Ile-Arg-Cys-Gly-Lys s----------------------------------------s(配列 ID NO: 29). 本発明において使用するためのペプチドは手作業または自動化技法を用いるペプチド化学の古典的方法ならびにＤＮＡ組換え技術によって合成すればよい。この合成手順はＦｍｏｃ化学による固相合成、開裂（ＴＦＡ９５％＋Ｅｔ（ＳＨ）2 ５％）、真空蒸発が続く。その後、生成物を１０％酢酸中に溶解し、エーテルで抽出し、pH６．０−７．５において０．１ｍｇ／ｍlに濃縮する。システイン含有ペプチドの場合は１乃至６時間に及ぶ濾過空気下での撹拌が引き続き、そして最後に逆相クロマトグラフィーによる脱塩が行われる。本発明において用いるペプチドを調製するための特別な自動化方法は、ポリアミド／キーゼルグール樹脂（２．０ｇ）の固相支持体に対する自動合成装置（Mi lligenモデル9050（MILLIIPORE、MA、バーリントン）の使用に基づいている。ペプチド類似体の合成において用いられるアミノ酸は各アミノ酸０．８モルを使用して連続的にペプチドを形成することによる、考慮された配列中に含まれる各アミノ酸（ａａ）のＦｍｏｃ−ａａ−Ｏｐｆｐ誘導体（９−フルオレニルメチルカルボニル−ａａ−Ｏ−ペンタフルオロフェニルエステル）である。合成の各サイクルは室温（２０℃）で行えばよく、そして反応の下記の工程を包含する。工程１−脱保護(Deprotection) アミノ基においてＦｍｏｃ−保護された第一のａａを、Ｆｍｏｃα−保護基を除去するために７分間ピペリジンの２０％溶液で処理した。次いでジメチルホルムアミドで１２分間に亘り洗浄し、ピペリジンの全痕跡を除去した。流量５ｍｌ／分においてポンプにより樹脂を収容するカラムを介して脱保護および洗浄を連続的に行った。工程２−Ｆｍｏｃ−ａａ−Ｏｐｆｐ誘導体の活性化所望配列によるアミノおよびカルボキシ−保護アミノ酸を、ジメチルホルムアミド５ｍｌ中での溶解の後、触媒量のヒドロキシベンゾトリアゾール（ジメチルホルムアミド中０．５ｍｌの５％ｗ／ｗ溶液）により、活性化した。工程３−アシル化次いで、活性化および保護Ｆｍｏｃ−ａａ−Ｏｐｆｐ誘導体を、所望配列における新しいものに先行するアミノ酸のα−アミノ基において導入されたａａ（工程１において、先に脱保護として報告された）のカップリングを得るために、５ｍｌ／分でポンプによりカラムを経由して３０分間再循環させた。工程４−洗浄新しいサイクルを開始する前に、カラム内のマトリックスを、５ｍｌ／分で２分間ジメチルホルムアミドで洗浄した。合成の完了に際して、もしシステイン残基がａａ配列中に存在すれば、室温で２時間、スカベンジャーとしての５％エタンジチオールと共に９５％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）により樹脂支持体上のペプチドを開裂した。濾過により開裂させたペプチドを樹脂から分離した後、その溶液を真空蒸発により濃縮して乾燥させた。次いで、スカベンジャーエタンジチオールを除去するために、収集された固体残渣を１０−２０ｍｇ／ｍｌの濃度において１０％酢酸中に溶解させ、次いでジエチルエーテルにより数回の抽出（ペプチド溶液の容積の半分と共に６乃至８回抽出）を行った。次に、このペプチド溶液を０．１Ｎの水酸化アンモニウムで中和し、その濃度を大凡０．１ｍｇ／ｍｌに調整した。次いで、この溶液を空気下で１乃至６時間撹拌して、配列のCys残基に属する２個のスルフヒドリル基の選択的酸化を達成した。この方法により、ポリマー物質の痕跡を伴わずにモノマー酸化ペプチドのみを得た。次に、この酸化ペプチドの溶液をSEP-PAK C-18 カートリッジ(MILLIPORE)上で逆相クロマトグラフィーにより脱塩し、最後に凍結乾燥させた。生成物は高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)分析ならびに合成構造体の化学分析により分析した。ペプチドの計算質量を確認するために高速原子衝撃を用いた。ｎが１０である場合の式（Ａ）n のポリマーペプチドは固相ＦＭＯＣ合成により調製され、ｎが３０および４３４である場合のペプチドはスイス国、バウベンドルフのBachemから購入した。溶血を示さないか、あるいは低レベルの溶血を示す本明細書中に記載されたペプチドは、ヒトを含む哺乳動物における敗血病性ショックの処置に約０．１μｇ −２．０ｍｇ／体重ｋｇの用量において用いればよく、あるいは約１０μｇ乃至約０．１ｍｇ／体重ｋｇのレベルにおいて使用されればよいが、この量は一日基準の分割用量において投与すればよい。このペプチドは敗血病性ショックを惹き起こすかも知れない生物に曝される可能性があるか、もしくはすでに曝された患者に対し、あるいは細菌性内毒素を解毒するために、上記したのと同一用量を生体内に用いて予防的に投与してもよい。生体外の解毒または内毒素汚染の予防は、所望結果を達成するために有効なレベルで行えばよい。分量は、リピドＡ内毒素１モルはペプチド１モルによって結合されるという前提に基づいてルーチンの実験を基礎とすればよい。特定ペプチドの特定の用量は特定の用途または疾病のきびしさおよび宿主の状態に依存して本明細書中に特定される範囲内または範囲外で変動してもよい。当業者は標準的な手順を利用して適当な用量を確定し得る。化合物は周知の薬学的担体または不活性希釈剤を用いて静脈内および非経口的に投与すればよい。経口投与は、消化管の酵素によってペプチドが分解する傾向を有しているので好ましくない。水または等張塩水は好ましい希釈剤であり、また０．１ｍｇ／ｍｌの濃度を用いればよい。好ましいのは、この化合物を乾燥形態で貯蔵し、そして投与直前に希釈剤中に溶解することである。一般的に内毒素に抗するワクチンの製造に関しては、リピド−ＡおよびＬＰＳと本発明のペプチドとの複合体は化学量論量のリピド−ＡまたはＬＰＳとペプチドとを用いて形成すればよい。宿主中に抗体を誘発させることが可能な複合体の量もまた臨界的なものではない。ペプチドとの複合体中のリピド−Ａの約１ｍｃｇが宿主中に抗体を安全に誘発させるのに有効である。ペプチドの解毒活性は、ここに参考として引用するScience、259、第361-365 頁（1993年）中に記載されるLimulus Amebocyte Lysate(LAL)検定における血餅形成に至るＬＰＳ−活性化酵素カスケードの抑制によって生体外で確認された。生体内解毒活性は家兎におけるリピドＡ仲介の出血性皮膚壊死の抑制によって確認されている。ＬＡＬ検定における抑制はＬＰＳ活性（ＬＰＳ検出レベル＝１０ｐｇ／ｍｌ）における小さな差異ですら検出する非常に敏感な方法であって、家兎におけるサイトカイン仲介の発熱症の抑制と相互に関連している。この試験はヒトおよび動物の非経口的薬剤に関する最終製品内毒素試験として米国食品医薬品局により受け入れられた。家兎における皮膚出血性壊死は最初ＬＰＳ毒性に対する局部的反応としてG．Schwartzmanによって説明された（Proc. Soc. Exp. Biol. Med.、25:560、1928年）ものであるが、これが選択されたのはＴＮＦおよびＩＦＮ−ガンマの放出の誘発を介して真皮（白血球およびマクロファージのようにＬＰＳ−特異的ＣＤ１４受容体蛋白質が豊富な細胞が支配的である領域）におけるこの炎症に関してリピドＡに原因があるからである。これらの因子は、グラム陰性菌によって惹き起こされる敗血症におけるＬＰＳ誘発ショックの中心的な媒介体である。ＬＰＳ誘発サイトカイン（ＴＮＦ、インターロイキン−１、インターロイキン−６等）の抑制はＬＰＳの致死量によって挑戦される動物モデルにおける生存率において顕著な増加をもたらす。本発明は更に、内毒素を解毒する目的で液体中に分散された内毒素を含有する系と接触させるためのペプチドの使用を包含する。この方法は生物薬剤、たとえばワクチン、医薬品の溶液、注入可能な栄養素溶液等を解毒するために用いることが出来る。更に、本発明は細菌の成長を持続させ、内毒素を生成させるであろう液体のための添加剤としてのペプチドの使用を含む。非毒性ペプチドの存在は引き続いて同化されるあらゆる内毒素を解毒することになる。好ましい実施態様の説明実施例１表１は本発明の新規なアミノ酸配列についての試験結果を示す。これらのペプチドは様々なサイズの線状陽イオンホモポリマーペプチドを包含し、これらは内毒素のリピドＡ部分について高い親和性を有し、その結果内毒素の解毒をもたらす。しかしながら、或る種の線状陽イオンホモポリマーペプチドはヒトの赤血球に対し強力な溶血活性を示している。ヒトの血清または全血における蛋白質分解に対するその安定性は生体内使用に関してもまた重要である。高レベルの溶血活性（１．５ｍｇ／ｍｌ以上）を示すペプチドは生体内において内毒素と結合するのには有用ではないが、ペプチドを生物学的製剤中の内毒素と結合させ、複合体を形成することによって生物学的製剤を解毒することに関し生体外では有用であり、この複合体は従来の技法、たとえば適切なウルトラフィルタ、たとえば平均細孔寸法０．０１μｍを有する異方性フィルタによる濾過によって除去可能であるし、あるいは固相マトリックス上の複合体として分離することが出来る。実施例２この実施例は天然蛋白質中で生じる主要アミノ酸配列の活性を示している。これらの配列は異型グラム陰性菌の内毒素と特に結合する。表ＩＩの脚注において、ペプチドの配列が天然に生ずる場合の蛋白質が同定されている。表ＩＩの各ペプチドは上に述べた方法を用いて合成的に調製された。表ＩＩ中のデータはペプチドの活性を示している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．式：（ａ）（Ａ）n （式中Ａはリシンまたはアルギニンであり、そしてｎは値７乃至１０の整数である。）、（ｂ）（ＡＢ）m （式中Ａはリシンまたはアルギニンであり、そしてＢはバリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、フェニルアラニンおよびトリプトファンから成る群から選択される疎水性アミノ酸であり、ｍは最小値が３の整数である。）、および（ｃ）（ＡＢＣ）p （式中Ａは陽イオンアミノ酸であって、リシンまたはアルギニンであり、ＢおよびＣは同一または異なっていてもよい疎水性アミノ酸であり、それらはバリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、フェニルアラニンおよびトリプトファンから成る群から選択され、ｐは最小値が２の整数である。）で表される単位を有する新規な線状または環状ペプチド。２．式（Ａ）n （式中ｎは７乃至１０の値を有する）で表される単位を有する請求項１記載のペプチド。３．式（ＡＢ）m で表される単位を有する請求項１記載のペプチド。４．式（ＡＢＣ）p で表される単位を有する請求項１記載のペプチド。５．そのペプチドが式： (Lys)10(配列 ID NO: 1)を有する請求項１記載のペプチド。６．そのペプチドが式： (Lys-Glu)5(配列 ID NO: 4)を有する請求項１記載のペプチド。７．そのペプチドが式： (Lys-Phe)5(配列 ID NO: 5)を有する請求項１記載のペプチド。８．そのペプチドが式： Lys-Phe-Leu-Lys-Lys-Thr-Leu(配列 ID NO: 6)を有する請求項１記載のペプチド。９．そのペプチドが式： (Lys-Phe-Leu)2-Lys(配列 ID NO: 7)を有する請求項１記載のペプチド。１０．そのペプチドが式： (Lys-Phe-Leu)3-Lys(配列 ID NO: 8)を有する請求項１記載のペプチド。１１．そのペプチドが式： (Arg-Tyr-Val)3(配列 ID NO: 9)を有する請求項１記載のペプチド。１２．そのペプチドが式： (Lys-Phe-Phe)3-Lys（配列 ID NO: 10）を有する請求項１記載のペプチド。１３．そのペブチドが式： (Lys-Leu-Leu)3（配列 ID NO: 11）を有する請求項１記載のペプチド。１４．そのペプチドが式： (Lys)6(Phe-Lys)2（配列 ID NO: 12）を有する請求項１記載のペプチド。１５．そのペブチドが式： Cys-(Lys)5-Cys s-----------s（配列 ID NO: 13）を有する請求項１記載のペプチド。１６．そのペプチドが式： Cys-Lys-Phe-Lys-Lys-Cys s--------------------s（配列 ID N0: 14）を有する請求項１記載のペプチド。１７．そのペプチドが式： Lys-Phe-Lys-Cys-Lys-Phe-Lys-Phe-Lys-Cys s------------------------s（配列 ID NO: 15）を有する請求項１記載のペプチド。１８．そのペブチドが式： Lys-Lcu-Lys-Cys-Lys-Leu-Lys-Leu-Lys-Cys s------------------------s（配列 ID NO: 16）を有する請求項１記載のペブチド。１９．そのペプチドが式： Arg-Thr-Arg-Cys-Arg-Phe-Lys-Arg-Arg-Cys s--------------------s（配列 ID NO: 17）を有する請求項１記載のペプチド。２０．そのペプチドが式： Lys-Cys-(Lys-Phe-Lys)2-Cys-Lys s--------------------s（配列 ID NO: 18）を有する請求項１記載のペプチド。２１．そのペプチドが式： Cys-(Lys)4-(Phe)4-Cys s------------------s（配列 ID NO: 19）を有する請求項１記載のペプチド。２２．そのペプチドが式： Cys-(Lys-Phe-Leu)3-Lys-Cys s-----------------------s（配列 ID NO: 20）を有する請求項１記載のペプチド。２３．そのペプチドが式： Val-Lys-Ala-Leu-Arg-Val-Arg-Arg-Leu（配列 ID NO: 21）を有する請求項１記載のペプチド。２４．そのペプチドが式： Lys-Ser-Leu-Ser-Leu-Lys-Arg-Leu-Thr-Tyr-Arg（配列 ID NO: 22）を有する請求項１記載のペプチド。２５．そのペプチドが式： Lys-Val-Arg-Lys-Ser-Phe-Phe-Lys-Val（配列 ID NO: 23）を有する請求項１記載のペプチド。２６．そのペプチドが式： Phe-Leu-Lys-Pro-Gly-Lys-Val-Lys-Val（配列 ID NO: 24）を有する請求項１記載のペプチド。２７．そのペプチドが式： Lys-Asp-Leu-Lys-Arg-Ile-Lys-Ile（配列 ID NO: 25）を有する請求項１記載のペプチド。２８．そのペプチドが式： Lys-Trp-Lys-Ala-Gln-Lys-Arg-Phe-Leu（配列 ID NO: 26）を有する請求項１記載のペプチド。２９．そのペプチドが式： Lys-Trp-Lys-Ala-Gln-Lys-Arg-Phe-Leu-Lys（配列 ID NO: 27）を有する請求項１記載のペプチド。３０．そのペプチドが式： Lys-Arg-Leu-Lys-Trp-Lys-Tyr-Lys-Gly-Lys-Phe（配列 ID NO: 28）を有する請求項１記載のペプチド。３１．そのペプチドが式： Cys-Gln-Trp-Lys-Ser-Ser-Asp-Ile-Arg-Cys-Gly-Lys s----------------------------------------s（配列 ID NO: 29）を有する請求項１記載のペプチド。３２．式：（ａ）（Ａ）n （式中Ａはリシンまたはアルギニンであり、そしてｎは最小値が７の整数である。）、（ｂ）（ＡＢ）m （式中Ａはリシンまたはアルギニンであり、そしてＢはバリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、フェニルアラニンおよびトリプトファンから成る群から選択される疎水性アミノ酸であり、ｍは最小値が３の整数である。）、および（ｃ）（ＡＢＣ）p （式中Ａは陽イオンアミノ酸であって、リシンまたはアルギニンであり、ＢおよびＣは同一または異なっていてもよい疎水性アミノ酸であり、それらはバリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、フェニルアラニンおよびトリプトファンから成る群から選択され、ｐは最小値が２の整数である。）で表される単位を有するペプチドと、薬学的担体とを含むペプチド組成物。３３．薬学的担体と、請求項５のペプチドとを含むペプチド組成物。３４．薬学的担体と、請求項６のペプチドとを含むペプチド組成物。３５．薬学的担体と、請求項７のペプチドとを含むペプチド組成物。３６．薬学的担体と、請求項８のペプチドとを含むペプチド組成物。３７．薬学的担体と、請求項９のペプチドとを含むペプチド組成物。３８．薬学的担体と、請求項１０のペプチドとを含むペプチド組成物。３９．薬学的担体と、請求項１１のペプチドとを含むペプチド組成物。４０．薬学的担体と、請求項１２のペプチドとを含むペプチド組成物。４１．薬学的担体と、請求項１３のペプチドとを含むペプチド組成物。４２．薬学的担体と、請求項１４のペプチドとを含むペプチド組成物。４３．薬学的担体と、請求項１５のペプチドとを含むペプチド組成物。４４．薬学的担体と、請求項１６のペプチドとを含むペプチド組成物。４５．薬学的担体と、請求項１７のペプチドとを含むペプチド組成物。４６．薬学的担体と、請求項１８のペプチドとを含むペプチド組成物。４７．薬学的担体と、請求項１９のペプチドとを含むペプチド組成物。４８．薬学的担体と、請求項２０のペプチドとを含むペプチド組成物。４９．薬学的担体と、請求項２１のペプチドとを含むペプチド組成物。５０．薬学的担体と、請求項２２のペプチドとを含むペプチド組成物。５１．薬学的担体と、請求項２３のペプチドとを含むペプチド組成物。５２．薬学的担体と、請求項２４のペプチドとを含むペプチド組成物。５３．薬学的担体と、請求項２５のペプチドとを含むペプチド組成物。５４．薬学的担体と、請求項２６のペプチドとを含むペプチド組成物。５５．薬学的担体と、請求項２７のペプチドとを含むペプチド組成物。５６．薬学的担体と、請求項２８のペプチドとを含むペプチド組成物。５７．薬学的担体と、請求項２９のペプチドとを含むペプチド組成物。５８．薬学的担体と、請求項３０のペプチドとを含むペプチド組成物。５９．薬学的担体と、請求項３１のペプチドとを含むペプチド組成物。６０．最小ペプチド濃度０．１ｍｇ／ｍｌにおける等張塩水中の等容量ペプチド溶液と、等張塩水中１０％ｗ／ｗの新鮮なヒトの赤血球溶液とを組み合わせて３７℃で３０分間インキュベートして試験した場合、溶血活性を示さず、また赤血球の破裂およびヘモグロビンの放出が視覚的にあるいは分光光度計（５４０ｎｍ）の使用により検出されない請求項１のペプチドの有効量を宿主に対し投与することを含む敗血病性ショックの処置または予防方法。６１．式(Lys)30 で表されるペプチドと、薬学的担体とを含むペプチド組成物。６２．式(Lys)434で表されるペプチドと、薬学的担体とを含むペプチド組成物。６３．請求項６１のペプチドの有効量を宿主に対し投与することを含む敗血病性ショックの処置または予防方法。６４．請求項６２のペプチドの有効量を宿主に対し投与することを含む敗血病性ショックの処置または予防方法。６５．最小ペプチド濃度０．１ｍｇ／ｍｌにおける等張塩水中の等容量ペプチド溶液と、等張塩水中１０％ｗ／ｗの新鮮なヒトの赤血球溶液とを組み合わせて３７℃で３０分間インキュベートして試験した場合、溶血活性を示さず、また赤血球の破裂およびヘモグロビンの放出が視覚的にあるいは分光光度計（５４０ｎｍ）の使用により検出されない請求項３２のペプチド組成物の有効量を宿主に対し投与することを含む敗血病性ショックの処置または予防方法。