JPH0930965A - 皮膚疾患治療用外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 副腎皮質ホルモンを有効成分とする外用剤と
ほぼ同等以上の効果を有し、かつ副作用の少ない皮膚疾
患治療用外用剤を提供する。 【解決手段】 必須成分としてビタミンＥ（例、ビタミ
ンＥ酢酸エステル）を１重量％以上４０重量％以下およ
び経皮吸収促進剤（例、ミリスチン酸イソプロピル、パ
ルミチン酸イソプロピル）１０重量％を超え９９重量％
以下を含有することを特徴とする皮膚疾患治療用外用
剤。剤型の例としては、軟膏剤、リニメント剤、テープ
剤等。基剤の例としては、ハイドロカーボンゲル軟膏、
白色ワセリン等。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、皮膚疾患治療用外
用剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来より、皮膚疾患の治療、特にアトピ
ー性皮膚炎や接触性皮膚炎、乾癬等の難治性皮膚疾患の
治療に、副腎皮質ホルモンを含有する外用剤が広く用い
られており、その薬理効果が高いことが知られている
（月刊薬事;26,8,55,1984 ）。

【０００３】しかしながら副腎皮質ホルモン外用剤は、
その適用部位に対し、易感染性の亢進、皮膚の菲薄化、
血管壁の脆弱化、毛胞脂腺系の異常活性化といった副作
用を惹起する恐れがある上に、経皮吸収された薬剤が全
身性の副作用を起こす可能性があり、その使用量には細
心の注意が必要とされる。このため日本薬局方において
は、代表的な副腎皮質ホルモンであるデキサメタゾン及
びプレドニゾロンに対して、その使用濃度の上限が外用
剤中の０．１重量％程度に規制されている。

【０００４】一方、副作用の少ない皮膚疾患治療用外用
剤としては、非ステロイド性抗炎症剤や抗ヒスタミン剤
等からなる外用剤があるが、上述のような難治性皮膚疾
患に対しては副腎皮質ホルモンを含むものに比べるとそ
の効果は極めて弱い（新薬と治療;35,298,41,1984 ）。

【０００５】これらの問題を解決するために、特開平６
−１７９６１９号公報にビタミンＥ４〜４０重量％およ
び経皮吸収促進剤０．３〜１０重量％を含有する皮膚疾
患治療用外用剤が開示されている。しかしながら、難治
性皮膚疾患症状等において、該外用剤の抗炎症効果が不
十分な場合がある。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は上記問題点を
解決するものであり、その目的は、副腎皮質ホルモンを
有効成分とする外用剤とほぼ同等以上の効果を有し、か
つ副作用の少ない皮膚疾患治療用外用剤を提供すること
である。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明の皮膚疾患治療用
外用剤は、必須成分としてビタミンＥと経皮吸収促進剤
を含有する。

【０００８】本発明の外用剤に用いられる上記ビタミン
Ｅとは、トコフェロール（ビタミンＥ）及びその誘導体
をいい、日本薬局方に収載されているものとしては、例
えば、ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸トコフェロール
（ビタミンＥ酢酸エステル）、コハク酸トコフェロール
（ビタミンＥコハク酸エステル）等が挙げられる。日本
薬局方収載外のものとしては、例えば、ｄ−α−トコフ
ェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、
δ−トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール（ビタ
ミンＥニコチン酸エステル）、リノレン酸トコフェロー
ル（ビタミンＥリノレン酸エステル）等が挙げられる。

【０００９】上記外用剤中のビタミンＥの含有量は、少
なくなると難治性皮膚疾患の治療効果が十分でなくな
り、多くなると治療効果はその濃度に応じて高まるが、
特に軟膏剤にした場合、べとつき・流れ等が起こって使
用感が悪くなるので、１重量％以上４０重量％以下であ
り、好ましくは５重量％以上３５重量％以下、より好ま
しくは１０重量％以上３０重量％以下である。

【００１０】本発明の外用剤に用いられる経皮吸収促進
剤は、Ｎ−アシルサルコシン（塩）、高級脂肪酸エステ
ル、ジカルボン酸（塩）、ヒドロキシカルボン酸エステ
ル、及び脂肪酸エタノールアミドからなる群より選ばれ
る一種以上が好ましい。

【００１１】上記Ｎ−アシルサルコシンとしては、例え
ば、Ｎ−ラウロイルサルコシン、Ｎ−オレオイルサルコ
シン、Ｎ−パルミトイルサルコシン、ヤシ油脂肪酸サル
コシン等が挙げられ、その塩としては、例えば、上記Ｎ
−アシルサルコシンのナトリウム塩、カリウム塩、マグ
ネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等が挙げら
れる。

【００１２】上記高級脂肪酸エステルは、高級脂肪酸と
アルコールとの反応生成物である。上記高級脂肪酸の炭
素数は、小さくなると生成物の高級脂肪酸エステルが揮
発し易くなり、大きくなると経皮吸収効果が低下するの
で１０〜１８であり、また上記アルコールの炭素数は、
大きくなると経皮吸収効果が低下するので１〜２０であ
る。上記炭素数１０〜１８の高級脂肪酸としては、例え
ば、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチ
ン酸、ステアリン酸等の飽和脂肪族モノカルボン酸；パ
ルミトレイン酸、バクセン酸等の不飽和脂肪族モノカル
ボン酸；セバシン酸等の飽和脂肪族ジカルボン酸などが
挙げられる。

【００１３】上記炭素数１〜２０のアルコールとして
は、例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、プ
ロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルア
ルコール、イソブチルアルコール、ペンチルアルコー
ル、ヘキシルアルコール、ヘプチルアルコール、オクチ
ルアルコール、カプリルアルコール、ノニルアルコー
ル、デシルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチ
ルアルコール、パルミチルアルコール、ステアリルアル
コール等の脂肪族飽和アルコールなどが挙げられる。上
記高級脂肪酸エステルとしては、例えば、ミリスチン酸
イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラウリン酸
イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル等が挙げられ
る。

【００１４】上記ジカルボン酸（塩）の炭素数は、大き
くなると経皮吸収効果が低下するので２〜１０である。
上記炭素数２〜１０のジカルボン酸としては、例えば、
シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン
酸、ピメリン酸、スベリン酸等の飽和脂肪族ジカルボン
酸；フマル酸、マレイン酸等の不飽和脂肪族ジカルボン
酸；フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸等の芳香族
ジカルボン酸などが挙げられ、その塩としては、例え
ば、上記ジカルボン酸のナトリウム塩、カリウム塩、マ
グネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等が挙げ
られる。

【００１５】上記ヒドロキシカルボン酸エステルとは、
ヒドロキシカルボン酸とアルコールとの反応生成物であ
る。上記ヒドロキシカルボン酸の炭素数は、小さくなる
と生成物のヒドロキシカルボン酸エステルが揮発し易く
なり、大きくなると経皮吸収効果が低下するので３〜６
であり、また上記アルコールの炭素数は、大きくなると
経皮吸収効果が低下するので１〜２０である。

【００１６】上記炭素数３〜６のヒドロキシカルボン酸
としては、例えば、乳酸、グリセリン酸等のモノカルボ
ン酸、リンゴ酸、酒石酸等のジカルボン酸などが挙げら
れる。上記炭素数１〜２０のアルコールとしては、前記
の高級脂肪酸エステルの反応に用いられるものと同様の
ものが挙げられる。上記ヒドロキシカルボン酸エステル
としては、例えば、乳酸ミリスチル、乳酸セチル等が挙
げられる。

【００１７】上記脂肪酸エタノールアミドとしては、脂
肪酸モノエタノールアミド又は脂肪酸ジエタノールアミ
ド、及びこれらのアルキレンオキサイド付加物を用いる
ことができる。上記脂肪酸エタノールアミドとしては、
例えば、ラウリン酸モノエタノールアミド、ラウリン酸
ジエタノールアミド、ラウロイルモノエタノールアミ
ド、パルミチン酸モノエタノールアミド、パルミチン酸
ジエタノールアミド、ミリスチン酸モノエタノールアミ
ド、ミリスチン酸ジエタノールアミド、ラウリン酸・ミ
リスチン酸モノエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸モノエ
タノールアミド、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、ポ
リオキシエチレン付加ラウロイルモノエタノールアミ
ド、ポリオキシエチレン付加ヤシ油脂肪酸モノエタノー
ルアミド等が挙げられる。

【００１８】経皮吸収促進剤としては、上記のうち特
に、Ｎ−ラウロイルサルコシン、ミリスチン酸イソプロ
ピル、パルミチン酸イソプロピル、フマル酸、マレイン
酸、乳酸ミリスチル、乳酸セチル、ラウリン酸ジエタノ
ールアミドが好ましい。また経皮吸収促進剤としては、
前述のように上記のものが好ましいがこれに限定される
ものではなく、従来公知のものを用いることができる。

【００１９】上記経皮吸収促進剤の外用剤中の含有量
は、少なくなると経皮吸収促進剤を添加しても皮膚疾患
の治療効果が不十分になるので、１０重量％を超え９９
重量％以下であり、好ましくは１０重量％を超え５０重
量％以下、より好ましくは１０重量％を超え３０重量％
以下である。

【００２０】本発明の外用剤の剤型は、特に限定される
ものではなく、例えば、基剤又は溶媒中に上記ビタミン
Ｅおよび経皮吸収促進剤を溶解または混合分散させてク
リーム状、ペースト状、ジェリー状、ゲル状、乳液状、
液状等の形状になされたもの（クリーム、ゲル、軟膏、
乳液、ローション、溶液、リニメント剤、噴霧剤、チン
キ剤等）、基剤中に上記ビタミンＥおよび経皮吸収促進
剤を溶解または混合分散させたものを支持体上に展延し
たもの（パップ剤等）、粘着剤中に上記ビタミンＥおよ
び経皮吸収促進剤を溶解または混合分散させたものを支
持体上に展延したもの（プラスター剤、テープ剤等）な
どが挙げられる。

【００２１】上記基剤又は溶媒としては、薬学的に許容
しうるものであればよく、軟膏剤、リニメント剤、ロー
ション剤、噴霧剤、チンキ剤等の基剤として従来公知の
ものを用いることができ、例えば、アルギン酸ナトリウ
ム、ゼラチン、コーンスターチ、トラガントガム、メチ
ルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース、デキストリン、カルボキシメチル
デンプン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナト
リウム、メトキシエチレン−無水マレイン酸共重合体、
ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン等のポリマ
ー；ミツロウ、オリーブ油、カカオ油、ゴマ油、ダイズ
油、ツバキ油、ラッカセイ油、牛油、豚油、ラノリン等
の油脂類；白色ワセリン；パラフィン；ハイドロカーボ
ンゲル軟膏（例えば、商品名プラスチベース、大正製薬
社製）；ステアリン酸等の高級脂肪酸；エタノール、イ
ソプロピルアルコール等のアルコール；セチルアルコー
ル、ステアリルアルコール等の高級アルコール；プロパ
ンジオール；ポリエチレングリコール；水などが挙げら
れる。また、前記の経皮吸収促進剤を基剤として使用す
ることも可能である。

【００２２】さらに必要に応じて、カオリン、ベントナ
イト、酸化亜鉛、酸化チタン等の無機充填剤；粘度調節
剤；老化防止剤；ｐＨ調節剤；およびグリセリン、プロ
ピレングリコール等の保湿剤などを添加してもよい。

【００２３】上記支持体は、その剤型（例えば、パップ
剤、プラスター剤、テープ剤等）に応じて適宜選択され
るが、ビタミンＥが不透過又は難透過性で柔軟なものが
好ましく、例えば、酢酸セルロース、エチルセルロー
ス、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、
酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、エチレン−酢酸ビニ
ル共重合体、エチレン−酢酸ビニル−一酸化炭素共重合
体、エチレン−ブチルアクリレート−一酸化炭素共重合
体、ポリ塩化ビニリデン、ポリウレタン、ナイロン、ポ
リエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレー
ト等の樹脂フィルム、アルミニウムシート、織布、不織
布など、及びこれらの積層シートが挙げられる。

【００２４】上記粘着剤は、薬学的に許容しうるもので
あればよく、従来公知のものを用いることができ、例え
ば、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコン系粘着
剤、ウレタン系粘着剤等が挙げられ、アクリル系粘着
剤、ゴム系粘着剤が好適に用いられる。また上記支持体
上に展延する際には、粘着剤の性状としては、溶剤系、
エマルジョン系、ホットメルト系等の任意のものを用い
ることができる。

【００２５】上記アクリル系粘着剤としては、アルキル
（メタ）アクリレートを共重合して得られるポリアルキ
ル（メタ）アクリレートを主体とする粘着剤が挙げら
れ、アルキル（メタ）アクリレートと共重合可能な多官
能性モノマーやその他のビニルモノマーとの共重合体で
もよい。

【００２６】上記アルキル（メタ）アクリレートとして
は、例えば、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレー
ト、ドデシル（メタ）アクリレート等が挙げられる。上
記多官能性モノマーとしては、例えば、１，６−ヘキサ
ングリコールジメタクリレート、テトラエチレングリコ
ールジアクリレート等が挙げられ、上記その他のビニル
モノマーとしては、例えば、Ｎ−ビニル−２−ピロリド
ン、酢酸ビニル等が挙げられる。

【００２７】上記ゴム系粘着剤としては、天然ゴム、ス
チレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチ
レン−オレフィン−スチレンブロック共重合体等を主体
とする粘着剤が挙げられ、一般に、ロジン、水添ロジ
ン、ロジンエステル、テルペン樹脂、テルペンフェノー
ル樹脂、石油系樹脂、クマロン樹脂、クマロン−インデ
ン樹脂等の粘着付与剤が添加されてなる。

【００２８】本発明の外用剤の使用量は、疾患の種類や
症状の程度、患部の大きさ等によって異なるが、製剤の
量として、１日当たり好ましくは０．０１〜１０ｇであ
り、これを１回又は適当な回数に分けて患部に適用す
る。

【００２９】本発明の外用剤の治療対象となる疾患とし
ては、例えば、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏
性皮膚炎、ヴィダール苔癬、貨幣状湿疹、主婦湿疹、日
光皮膚炎、虫刺症、皮膚掻痒症、痒疹、薬疹、中毒疹、
乾癬、類乾癬、掌蹠膿疱症、偏平苔癬、光沢苔癬、毛孔
性紅色粃糖症、ジベル薔薇色粃糖症、紅斑症、紅皮症、
円板状紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、天疱瘡、類天疱
瘡、ジューリング疱疹状皮膚炎、円形脱毛症、尋常性白
斑、サルコイドーシス、皮膚アミロイドーシス、ケロイ
ド、肥厚性瘢痕、ひび、あかぎれ、肌荒れ、かぶれ、あ
せも、ただれ、しもやけ及びおむつかぶれ等が挙げられ
る。

【００３０】

【発明の実施の形態】次に、本発明の実施例を説明す
る。 （実施例１〜１２及び比較例１〜５）表１に示した所定
量（重量部）のプラスチベース（大正製薬社製）、ビタ
ミンＥ酢酸エステル（和光純薬社製）、ミリスチン酸イ
ソプロピル（ナカライテスク社製）、パルミチン酸イソ
プロピル（ナカライテスク社製）、デキサメタゾン（和
光純薬社製）及びプレドニゾロン（和光純薬社製）を乳
鉢に供給し、よく混練して外用剤を得た。

【００３１】なお、表中の「ＶＥ」は「ビタミンＥ酢酸
エステル」、「ＩＰＭ」は「ミリスチン酸イソプロピ
ル」、「ＩＰＰ」は「パルミチン酸イソプロピル」、
「Ｄｘ」は「デキサメタゾン」、「Ｐｒ」は「プレドニ
ゾロン」をそれぞれ表す。

【００３２】

【表１】

【００３３】以下、上記で得られた外用剤について下記
試験を行った。なお、それぞれの試験においては、５匹
のラット又は５人のヒトにより評価し、得られた結果は
その平均値である。

【００３４】〔試験例１〕ＰＣＡ反応（Ｉ型アレルギー
反応）に対する作用効果 (1) ラット抗ＤＮＰ−Ａｓ血清の調製 Ｔａｄａ ａｎｄ Ｏｋｕｍｕｒａの方法（Journal of
Immunology;106,1002,1971 ）に準じてラット抗ＤＮＰ
−Ａｓ血清を調製した。豚回虫（Ascaris suum）の抽出
物をＳｔｒｅｊａｎ ａｎｄ Ｃａｍｐｂｅｌｌの方法
（Journal of Immunology;98,893,1967 ）に従って調製
し、次いでこれをＥｉｓｅｎらの方法（Journal of Ame
rican Chemical Society;75,4583,1953）で２，４−ジ
ニトロフェニルサルフェート（ＤＮＰ）と結合させ、Ｄ
ＮＰ結合Ａｓｃａｒｉｓ ｓｕｕｍ（ＤＮＰ−Ａｓ）を
得た。

【００３５】上記ＤＮＰ−Ａｓの１ｍｇを１×１０¹⁰個
の百日咳死菌を浮遊させた生理的食塩水１ｍｌに溶解
し、体重２００ｇ前後の雌性ラットの四肢足蹠皮下に注
射した。５日後にＤＮＰ−Ａｓの０．５ｍｇを生理的食
塩水０．５ｍｌに溶解し、背部の左右の筋肉内に注射し
た。初回注射の８日後に腹部大動脈より採血し、血清を
分離してラット抗ＤＮＰ−Ａｓ血清を得た。

【００３６】(2) ＰＣＡ反応 上記ラット抗ＤＮＰ−Ａｓ血清を生理的食塩水で希釈
し、その０．０５ｍｌを体重１２０〜２００ｇの雄性ラ
ットの背部皮内に注射した。４５時間後、上記実施例１
〜１２及び比較例１〜５で得られた外用剤の０．１ｇの
供試剤それぞれを半径１ｃｍの円形ポリエチレンシート
片に載せ、ラット皮膚の抗ＤＮＰ−Ａｓ血清注射部位に
外用剤が接触するように適用した。さらにその３時間
後、ＤＮＰ−Ａｓ抗原を含む０．５％エヴァンスブルー
（Evans'blue）生理的食塩水溶液を２．５ｍｌ／ｋｇの
割合で静脈内注射し、ＰＣＡ反応を惹起した。

【００３７】３０分後動物を屠殺し、反応部の皮膚に漏
出した色素をＨａｒａｄａらの方法（Journal of Pharm
aceutics Pharmacology;23,218,1971 ）に従って、反応
皮膚を細切し、０．３％硫酸ナトリウム水溶液：アセト
ン＝３：７（体積比）の混合溶液中に、４８時間以上浸
漬放置し漏出色素を抽出した。次いで抽出された色素を
６２０ｎｍで比色定量した。コントロールとして、上記
供試剤のかわりに基剤（プラスチベース）のみを同様に
適用し、その後同様の操作を行って抽出された色素を比
色定量した。上記のコントロール適用部位の色素抽出量
（Ａ）及び供試剤適用部位の色素抽出量（Ｂ）の定量結
果から、下記式により色素漏出抑制率を算出した。結果
を表２に示す。 色素漏出抑制率（％）＝｛（Ａ−Ｂ）／Ａ｝×１００

【００３８】〔試験例２〕ラット遅延型接触性皮膚過敏
反応（IV型アレルギー反応）に対する作用効果 ５週齡ウイスター系ラットの腹側部皮膚を剪毛し、次い
で２０％２，４−ジニトロクロロベンゼン（ＤＮＣＢ、
和光純薬社製）アセトン溶液を２０μｌ塗布して２週間
放置し感作した。感作成立後、背部皮膚を剪毛し、０．
５％ＤＮＣＢアセトン溶液を２０μｌ塗布して接触性皮
膚炎を誘発した。次いで上記実施例１〜１２及び比較例
１〜５で得られた外用剤の０．１ｇの供試剤それぞれ
を、上記試験例１と同様の方法でラット皮膚ＤＮＣＢ反
応誘発部位に適用した。

【００３９】反応誘発２４時間後に、反応部位の紅斑強
度を色彩色差計（ＣＲ−２００、ミノルタ社製）で測定
した。コントロールとして、上記供試剤のかわりに基剤
（プラスチベース）のみを同様に適用し、その後同様の
操作を行って紅斑強度を測定した。上記のコントロール
適用部位の紅斑強度（Ｃ）及び供試剤適用部位の紅斑強
度（Ｄ）の測定結果から、下記式により紅斑抑制率を算
出した。結果を表２に示す。 紅斑抑制率（％）＝｛（Ｃ−Ｄ）／Ｃ｝×１００

【００４０】〔試験例３〕体重変化による全身に対する
影響 実施例１〜１２及び比較例１〜５について上記試験例２
に供したラットの全例、及びコントロール群のラットの
試験前後の体重を測定し、その変化量から全身に対する
副作用の影響を調べた。結果を表２に示す。

【００４１】〔試験例４〕官能試験による使用感の評価 上記実施例１〜１２及び比較例１〜５で得られた外用剤
について、５人のヒト皮膚に塗布し、その使用感につい
て下記の基準に従って評価し、平均値を求めた。結果を
表２に示す。 評価基準 ０：べとつき、流れ等が著しく、使用感が
悪い １：べとつき、流れ等が認められる ２：べとつき、流れ等がなく、使用感が非常によい

【００４２】〔試験例５〕ＤＮＣＢ誘発皮膚一次刺激性
反応（非アレルギー性皮膚炎症反応）に対する作用効果 ７週齡ウイスター系ラットの腹側部皮膚を剪毛し、次い
で２％２，４−ジニトロクロロベンゼン（ＤＮＣＢ、和
光純薬社製）アセトン溶液を２０μｌ塗布し、よく乾燥
させた。次いで上記実施例１〜１２及び比較例１〜５で
得られた外用剤の０．１ｇの供試剤それぞれを、上記試
験例１と同様の方法でラット皮膚ＤＮＣＢ反応誘発部位
に適用した。

【００４３】反応誘発２４時間後に、反応部位の紅斑強
度を色彩色差計（ＣＲ−２００、ミノルタ社製）で測定
した。コントロールとして、上記供試剤のかわりに基剤
（プラスチベース）のみを同様に適用し、その後同様の
操作を行って紅斑強度を測定した。上記のコントロール
適用部位の紅斑強度（Ｅ）及び供試剤適用部位の紅斑強
度（Ｆ）の測定結果から、下記式により紅斑抑制率を算
出した。結果を表２に示す。 紅斑抑制率（％）＝｛（Ｅ−Ｆ）／Ｅ｝×１００

【００４４】〔試験例６〕II型アレルギー反応に対する
作用効果 (1) ウサギ抗ラット血清の調製 江田らの方法（日薬理誌;66,237,1970）に準じてウサギ
抗ラット血清を調製した。体重１５０〜２００ｇのウイ
スター系雄性ラットから血清を採取した。このラット血
清とフロイント完全アジュバント（ディフコ社製）との
等量混合乳化液を抗原液として、その０．５ｍｌを雄性
家兎（ニュージーランドホワイト種）の左右臀筋内に１
週間毎に４回注射した。最終注射の７日後に頚動脈から
採血し、血清を分離採取してウサギ抗ラット血清を得
た。

【００４５】(2) 抗ラット血清による皮内反応に対する
効果 栗山らの方法（日薬理誌 ;95,83,1990）に準じて抗ラッ
ト血清による皮内反応に対する効果を調べた。上記ウサ
ギ抗ラット血清を生理的食塩水で４倍に希釈し、その
０．１ｍｌを体重２００ｇ前後のウイスター系雄性ラッ
トの背部皮内に注射した。次いで、上記実施例３〜５、
７、８及び比較例４、５で得られた外用剤の０．１ｇの
供試剤それぞれを、上記試験例１と同様の方法でラット
皮膚の抗ラット血清注射部位に適用した。さらにその２
時間後、０．５％エヴァンスブルー（Evans'blue）生理
的食塩水溶液を２．５ｍｌ／ｋｇの割合で静脈内投与し
た。

【００４６】こうして、反応を惹起した部位の漏出色素
を原田らの方法（Japan Journal ofPharmacology;23,21
8,1971 ）に準じて抽出定量した。エヴァンスブルー溶
液投与の３０分後動物を屠殺し、反応部の皮膚に漏出し
た色素を反応皮膚を細切し、０．３％硫酸ナトリウム水
溶液：アセトン＝３：７（体積比）の混合溶液中に、４
８時間以上浸漬放置し漏出色素を抽出した。次いで抽出
された色素を６２０ｎｍで比色定量した。コントロール
として、上記供試剤のかわりに基剤（プラスチベース）
のみを同様に適用し、その後同様の操作を行って抽出さ
れた色素を比色定量した。上記のコントロール適用部位
の色素抽出量（Ｇ）及び供試剤適用部位の色素抽出量
（Ｈ）の定量結果から、下記式により色素漏出抑制率を
算出した。結果を表２に示す。 色素漏出抑制率（％）＝｛（Ｇ−Ｈ）／Ｇ｝×１００

【００４７】〔試験例７〕ラット異種受身皮膚アナフィ
ラキシー反応（III 型アレルギー反応）に対する作用効
果 (1) ウサギ抗卵白アルブミン（ｏｖａｌｂｕｍｉｎ）血
清の調製 江田らの方法（日薬理誌;66,237,1970）に準じてウサギ
抗卵白アルブミン血清を調製した。卵白アルブミン（シ
グマ社製）を２ｍｇ／ｍｌとなるように生理的食塩水に
溶解させた。この液とフロイント完全アジュバント（デ
ィフコ社製）との等量混合乳化液を抗原液として、その
０．５ｍｌを雄性家兎（ニュージーランドホワイト種）
の左右臀筋内に１週間毎に４回注射した。最終注射の７
日後に頚動脈から採血し、血清を分離採取してウサギ抗
卵白アルブミン血清を得た。

【００４８】(2) ラット４時間異種受身皮膚アナフィラ
キシー反応 上記ウサギ抗卵白アルブミン血清を生理的食塩水で４倍
に希釈し、その０．０５ｍｌを体重２００ｇ前後のウイ
スター系雄性ラットの背部皮内に注射した。次いで、上
記実施例３〜５、７、８及び比較例４、５で得られた外
用剤の０．１ｇの供試剤それぞれを、上記試験例１と同
様の方法でラット皮膚の抗血清注射部位に適用した。次
いで抗血清注射４時間後、卵白アルブミン２ｍｇ／ｍｌ
を含む０．５％エヴァンスブルー（Evans'blue）生理的
食塩水溶液を２．５ｍｌ／ｋｇの割合で静脈内投与し、
ＰＣＡ反応を惹起した。

【００４９】こうして、皮内反応を惹起した部位の漏出
色素を原田らの方法（Japan Journal of Pharmacology;
23,218,1971 ）に準じて抽出定量した。エヴァンスブル
ー投与の３０分後動物を屠殺し、反応部の皮膚に漏出し
た色素を反応皮膚を細切し、０．３％硫酸ナトリウム水
溶液：アセトン＝３：７（体積比）の混合溶液中に、４
８時間以上浸漬放置し漏出色素を抽出した。次いで抽出
された色素を６２０ｎｍで比色定量した。コントロール
として、上記供試剤のかわりに基剤（プラスチベース）
のみを同様に適用し、その後同様の操作を行って抽出さ
れた色素を比色定量した。上記のコントロール適用部位
の色素抽出量（Ｉ）及び供試剤適用部位の色素抽出量
（Ｊ）の定量結果から、下記式により色素漏出抑制率を
算出した。結果を表２に示す。 色素漏出抑制率（％）＝｛（Ｉ−Ｊ）／Ｉ｝×１００

【００５０】〔試験例８〕ラット遅延型皮膚過敏反応
（ツベルクリンIV型アレルギー反応）に対する作用効果 栗山らの方法（日本薬理学会誌;94,113,1989）に準じて
行った。ＢＣＧ（Bacillus Calmette-Guerin）菌（日本
ＢＣＧ社製）２．５ｍｇを生理的食塩水１ｍｌに懸濁し
た液を、１２１℃で５分間加熱処理した後、その０．２
ｍｌを９週齡ウイスター系ラットの腹腔内に注射した。
ＢＣＧ菌注射７日後に、精製ツベルクリン（日本ＢＣＧ
社製）２００μｇを生理的食塩水１ｍｌに溶解させた液
０．１ｍｌを、上記ラットの刈毛背部皮内の２か所に注
射した。また、他の１か所には精製ツベルクリンを含ま
ない生理的食塩水のみを同様に注射した。次いで、上記
実施例３〜５、７、８及び比較例４、５で得られた外用
剤の０．１ｇの供試剤それぞれを、上記試験例１と同様
の方法でラット皮膚のツベルクリン注射部位のうちの１
か所に適用した。コントロールとして、上記供試剤のか
わりに基剤（プラスチベース）のみを同様に、ラット皮
膚のツベルクリン注射部位のもう１か所に適用した。上
記ツベルクリン注射の２４時間後に、生じた紅斑の直径
を測定し、上記のコントロール適用部位の紅斑直径
（Ｋ）及び供試剤適用部位の紅斑直径（Ｌ）の測定結果
から、下記式により紅斑抑制率を算出した。結果を表２
に示す。 紅斑抑制率（％）＝｛（Ｋ−Ｌ）／Ｋ｝×１００

【００５１】

【表２】

【００５２】表２より、本発明の外用剤はビタミンＥ含
有率が１重量％未満のもの（比較例１）や経皮吸収促進
剤含有率が１０重量％以下のもの（比較例３）に比較
し、高い効果が得られる（試験例１、２、５）。また、
ビタミンＥ含有率が４０重量％を超えるもの（比較例
２）に比較し、べとつき、流れなどがなく使用感がよい
（試験例４）。またステロイド剤を含有する製剤と比較
しても副作用がなく、種々のアレルギー性皮膚炎モデル
及び非アレルギー性皮膚炎モデルについて同等の効果が
得られた（試験例３及び５〜８）。

【００５３】（実施例１３〜２０）表３に示した所定量
（重量部）の白色ワセリン（丸石製薬社製）、ビタミン
Ｅ酢酸エステル（和光純薬社製）、ミリスチン酸イソプ
ロピル（ナカライテスク社製）、パルミチン酸イソプロ
ピル（ナカライテスク社製）を乳鉢に供給し、白色ワセ
リンに他の添加物が溶解するまで混練して軟膏剤を得
た。なお、表中の「ＶＥ」は「ビタミンＥ酢酸エステ
ル」、「ＩＰＭ」は「ミリスチン酸イソプロピル」、
「ＩＰＰ」は「パルミチン酸イソプロピル」をそれぞれ
表す。

【００５４】

【表３】

【００５５】（実施例２１）ビタミンＥ酢酸エステル
（和光純薬社製）３０重量部、ミリスチン酸イソプロピ
ル（ナカライテスク社製）２０重量部及びオリーブ油５
０重量部をビーカーに供給し、全体が均一に相溶するま
で攪拌、混合してリニメント剤を得た。

【００５６】（実施例２２）ビタミンＥ酢酸エステル
（和光純薬社製）１０重量部、ミリスチン酸イソプロピ
ル（ナカライテスク社製）３０重量部及びオリーブ油６
０重量部をビーカーに供給し、全体が均一に相溶するま
で攪拌、混合してリニメント剤を得た。

【００５７】（実施例２３） 〔アクリル系粘着剤の合成〕２−エチルヘキシルメタク
リレート３０１．１重量部、２−エチルヘキシルアクリ
レート３４．９重量部、ドデシルメタクリレート４８．
３重量部、１，６−ヘキサングリコールジメタクリレー
ト０．０３８４重量部、及び酢酸エチル２５６．０重量
部を攪拌装置及び冷却装置付きセパラブルフラスコに供
給し、攪拌及び窒素置換しながら７０℃に昇温した。

【００５８】過酸化ラウロイル２．０重量部をシクロヘ
キサン１００．０重量部に溶解した溶液を１０分割し、
その１をセパラブルフラスコに添加して重合を開始し
た。重合開始後、５時間目から残部の９を１時間間隔で
添加し、添加終了後さらに１９時間反応させた。なお、
粘度調製のため反応開始後、５時間ごとに酢酸エチルを
２７重量部ずつ５回添加した。反応終了後、冷却し、次
いで酢酸エチルを追加して固形分濃度が５０重量％の粘
着剤溶液を得た。

【００５９】〔テープ剤の作製〕上記粘着剤溶液１２０
重量部、ビタミンＥ酢酸エステル（和光純薬社製）２０
重量部及びミリスチン酸イソプロピル（ナカライテスク
社製）２０重量部をディゾルバー型高速攪拌機に供給し
て均一に攪拌し、混合液を得た。得られた混合液を、シ
リコン処理されたポリエチレンテレフタレートフィルム
（厚さ３８μｍ）上に塗布した後、６０℃で３０分間乾
燥して厚さ８０μｍの粘着剤層を形成した。次いで厚さ
３４μｍのポリエチレンテレフタレート／エチレン−酢
酸ビニル共重合体積層フィルムの、エチレン−酢酸ビニ
ル共重合体層上に上記粘着剤層を転写してテープ剤を得
た。

【００６０】

【発明の効果】本発明の皮膚疾患治療用外用剤は、上述
のとおりであり、必須成分としてビタミンＥを１重量％
以上４０重量％以下および経皮吸収促進剤１０重量％を
超え９９重量％以下が含有されているので、難治性皮膚
疾患の治療効果が高く、しかも副腎皮質ホルモンを主成
分とする外用剤と比較して副作用が少ない。従って、各
種皮膚疾患の治療に有用な外用剤が得られる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 必須成分としてビタミンＥを１重量％以
   上４０重量％以下および経皮吸収促進剤１０重量％を超
   え９９重量％以下を含有することを特徴とする皮膚疾患
   治療用外用剤。