JP3023068B2 - 皮膚疾患治療用外用剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、皮膚疾患治療用外
用剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来より、皮膚疾患の治療、特にアトピ
ー性皮膚炎や接触性皮膚炎等の難治性皮膚疾患の治療
に、副腎皮質ホルモンを含有する外用剤が広く用いられ
ており、その薬理効果が高いことが知られている（月刊
薬事;26,8,55,1984 ）。そして、特開昭６２−１４９６
２０号公報には副腎皮質ホルモンを主たる有効成分とし
た外用剤が開示されている。

【０００３】しかしながら副腎皮質ホルモン外用剤は、
その適用部位に対し、易感染性の亢進、皮膚の菲薄化、
血管壁の脆弱化、毛胞脂腺系の異常活性化といった副作
用を惹起する恐れがある上に、経皮吸収された薬剤が全
身性の副作用を起こす可能性があり、その使用量には細
心の注意が必要とされる。このため日本薬局方において
は、代表的な副腎皮質ホルモンであるデキサメタゾン及
びプレドニゾロンに対して、その使用濃度の上限が外用
剤中の０．１〜０．５重量％程度に規制されている。

【０００４】一方、副作用の少ない皮膚疾患治療用外用
剤としては、非ステロイド性抗炎症剤や抗ヒスタミン剤
等からなる外用剤があるが、上述のような難治性皮膚疾
患に対しては副腎皮質ホルモンを含むものに比べるとそ
の効果は極めて弱い（新薬と治療;25,298,41,1984 ）。

【０００５】これらの問題を解決するために、特開平６
−２４７８５２号公報にビタミンＥ及びスクワレンを含
有する皮膚疾患治療用外用剤が開示されているが、スク
ワレンは、魚油臭がする、さらに不飽和炭化水素である
ため長期の安定性が十分でない、という欠点がある。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は上記問題点を
解決するものであり、その目的とするところは、副腎皮
質ホルモンを有効成分とする外用剤と同等以上の効果を
有し、かつ副作用の少ない皮膚疾患治療用外用剤を提供
することである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明の皮膚疾患治療用
外用剤は、ビタミンＥ及びスクワランを含有する。上記
ビタミンＥとは、トコフェロール（ビタミンＥ）及びそ
の誘導体をいい、日本薬局方に収載されているものとし
ては、例えば、ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸トコフ
ェロール（ビタミンＥ酢酸エステル）、コハク酸トコフ
ェロールカルシウム（ビタミンＥコハク酸エステル）等
が挙げられる。日本薬局方収載外のものとしては、例え
ば、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−ト
コフェロール、δ−トコフェロール、ニコチン酸トコフ
ェロール（ビタミンＥニコチン酸エステル）、リン酸ト
コフェロール（ビタミンＥリン酸エステル）等が挙げら
れる。

【０００８】上記スクワランとは、深海産の魚類、特に
サメ類の肝油中に存在するスクワレンを還元してなる飽
和炭化水素である。

【０００９】上記ビタミンＥ及びスクワランは、共に弱
いながら皮膚疾患治療効果を持ち、一方の含有量が少な
い場合でも、他方の含有量を多くすることにより治療効
果が相乗的に発現される。また、両方の含有量が少ない
場合でも、連続使用することにより明瞭な治療効果が発
現される。従って、それぞれの外用剤中の含有量は、ビ
タミンＥは、０．１〜９８重量％が好ましく、より好ま
しくは２重量％を越え９８重量％以下、さらに好ましく
は５〜６０重量％、最も好ましくは１０〜５０重量％で
あり、スクワランは、２〜９８重量％が好ましく、より
好ましくは２重量％以上９８重量％未満、さらに好まし
くは５〜６０重量％、最も好ましくは１０〜５０重量％
である。

【００１０】本発明４の皮膚疾患治療用外用剤は、ビタ
ミンＥ及びスクワランに加え、さらに経皮吸収促進剤が
含有される。上記経皮吸収促進剤としては、Ｎ−アシル
サルコシン（塩）、高級脂肪酸エステル、ジカルボン酸
（塩）、ヒドロキシカルボン酸エステル、及び脂肪酸エ
タノールアミドからなる群より選ばれる一種以上であ
る。

【００１１】上記Ｎ−アシルサルコシンとしては、例え
ば、Ｎ−ラウロイルサルコシン、Ｎ−オレオイルサルコ
シン、Ｎ−パルミトイルサルコシン、ヤシ油脂肪酸サル
コシン等が挙げられ、その塩としては、例えば、上記Ｎ
−アシルサルコシンのナトリウム塩、カリウム塩、マグ
ネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等が挙げら
れる。

【００１２】上記高級脂肪酸エステルは、高級脂肪酸と
アルコールとの反応生成物である。上記高級脂肪酸の炭
素数は、小さくなると生成物の高級脂肪酸エステルが揮
発し易くなり、大きくなると経皮吸収効果が低下するの
で１０〜１８であり、また上記アルコールの炭素数は、
大きくなると経皮吸収効果が低下するので１〜２０であ
る。上記炭素数１０〜１８の高級脂肪酸としては、例え
ば、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチ
ン酸、ステアリン酸等の飽和脂肪族モノカルボン酸；パ
ルミトレイン酸、オレイン酸、バクセン酸、リノール
酸、リノレン酸等の不飽和脂肪族モノカルボン酸；セバ
シン酸等の飽和脂肪族ジカルボン酸などが挙げられる。

【００１３】上記炭素数１〜２０のアルコールとして
は、例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、プ
ロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルア
ルコール、イソブチルアルコール、ペンチルアルコー
ル、ヘキシルアルコール、ヘプチルアルコール、オクチ
ルアルコール、カプリルアルコール、ノニルアルコー
ル、デシルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチ
ルアルコール、パルミチルアルコール、ステアリルアル
コール等の脂肪族飽和アルコールなどが挙げられる。上
記高級脂肪酸エステルとしては、例えば、ミリスチン酸
イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラウリン酸
イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル等が挙げられ
る。

【００１４】上記ジカルボン酸（塩）の炭素数は、大き
くなると経皮吸収効果が低下するので２〜１０である。
上記炭素数２〜１０のジカルボン酸としては、例えば、
シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン
酸、ピメリン酸、スベリン酸等の飽和脂肪族ジカルボン
酸；フマル酸、マレイン酸等の不飽和脂肪族ジカルボン
酸；フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸等の芳香族
ジカルボン酸などが挙げられ、その塩としては、例え
ば、上記ジカルボン酸のナトリウム塩、カリウム塩、マ
グネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等が挙げ
られる。

【００１５】上記ヒドロキシカルボン酸エステルとは、
ヒドロキシカルボン酸とアルコールとの反応生成物であ
る。上記ヒドロキシカルボン酸の炭素数は、小さくなる
と生成物のヒドロキシカルボン酸エステルが揮発し易く
なり、大きくなると経皮吸収効果が低下するので３〜６
であり、また上記アルコールの炭素数は、大きくなると
経皮吸収効果が低下するので１〜２０である。

【００１６】上記炭素数３〜６のヒドロキシカルボン酸
としては、例えば、乳酸、グリセリン酸等のモノカルボ
ン酸、リンゴ酸、酒石酸等のジカルボン酸などが挙げら
れる。上記炭素数１〜２０のアルコールとしては、前記
の高級脂肪酸エステルの反応に用いられるものと同様の
ものが挙げられる。上記ヒドロキシカルボン酸エステル
としては、例えば、乳酸ミリスチル、乳酸セチル等が挙
げられる。

【００１７】上記脂肪酸エタノールアミドとしては、脂
肪酸モノエタノールアミド又は脂肪酸ジエタノールアミ
ド、及びこれらのアルキレンオキサイド付加物を用いる
ことができる。上記脂肪酸エタノールアミドとしては、
例えば、ラウリン酸モノエタノールアミド、ラウリン酸
ジエタノールアミド、ラウロイルモノエタノールアミ
ド、パルミチン酸モノエタノールアミド、パルミチン酸
ジエタノールアミド、ミリスチン酸モノエタノールアミ
ド、ミリスチン酸ジエタノールアミド、ラウリン酸・ミ
リスチン酸モノエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸モノエ
タノールアミド、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、ポ
リオキシエチレン付加ラウロイルモノエタノールアミ
ド、ポリオキシエチレン付加ヤシ油脂肪酸モノエタノー
ルアミド等が挙げられる。

【００１８】経皮吸収促進剤としては、上記のうち特
に、Ｎ−ラウロイルサルコシン、ミリスチン酸イソプロ
ピル、パルミチン酸イソプロピル、フマル酸、マレイン
酸、乳酸ミリスチル、乳酸セチル、ラウリン酸ジエタノ
ールアミドが好ましい。また経皮吸収促進剤としては、
上記のものが好ましいがこれに限定されるものではな
く、従来公知のものを用いることができる。

【００１９】上記経皮吸収促進剤の外用剤中の含有量
は、剤型によっては、経皮吸収促進剤自身を基剤として
用いることも可能であり、ビタミンＥ及びスクワランの
合計量を１００重量部としたとき、好ましくは０．１〜
１００００重量部、より好ましくは０．１〜１００重量
部、さらに好ましくは０．１〜４５重量部である。

【００２０】本発明１、２、３及び４の外用剤の剤型
は、特に限定されるものではなく、例えば、基剤中に上
記薬物を溶解または混合分散させてクリーム状、ペース
ト状、ジェリー状、ゲル状、乳液状、液状等の形状にな
されたもの（軟膏剤、リニメント剤、ローション剤
等）、基剤中に上記薬物を溶解または混合分散させたも
のを支持体上に展延したもの（パップ剤等）、粘着剤中
に上記薬物を溶解または混合分散させたものを支持体上
に展延したもの（プラスター剤、テープ剤等）などが挙
げられる。なお、基剤を使用せずに、ビタミンＥ及びス
クワランだけで製剤を構成しても、リニメント剤が得ら
れる。

【００２１】上記基剤としては、薬学的に許容しうるも
のであればよく、軟膏剤、リニメント剤、ローション等
の基剤として従来公知のものを用いることができ、例え
ば、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、コーンスター
チ、トラガントガム、メチルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキス
トリン、カルボキシメチルデンプン、ポリビニルアルコ
ール、ポリアクリル酸ナトリウム、メトキシエチレン−
無水マレイン酸共重合体、ポリビニルエーテル、ポリビ
ニルピロリドン等のポリマー；ミツロウ、オリーブ油、
カカオ油、ゴマ油、ダイズ油、ツバキ油、ラッカセイ
油、牛油、豚油、ラノリン等の油脂類；白色ワセリン；
パラフィン；ハイドロカーボンゲル軟膏（例えば、商品
名プラスチベース、大正製薬社製）；ステアリン酸等の
高級脂肪酸；セチルアルコール、ステアリルアルコール
等の高級アルコール；ポリエチレングリコール；水など
が挙げられる。

【００２２】さらに必要に応じて、カオリン、ベントナ
イト、酸化亜鉛、酸化チタン等の無機充填剤、粘度調節
剤、老化防止剤、ｐＨ調節剤、グリセリン、プロピレン
グリコール等の保湿剤などを添加してもよい。

【００２３】上記支持体は、その剤型（例えば、パップ
剤、プラスター剤、テープ剤等）に応じて適宜選択され
るが、有効成分が不透過又は難透過性で柔軟なものが好
ましく、例えば、酢酸セルロース、エチルセルロース、
ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、酢酸
ビニル−塩化ビニル共重合体、エチレン−酢酸ビニル共
重合体、エチレン−酢酸ビニル−一酸化炭素共重合体、
エチレン−ブチルアクリレート−一酸化炭素共重合体、
ポリ塩化ビニリデン、ポリウレタン、ナイロン、ポリエ
チレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート等
の樹脂フィルム、アルミニウムシート、織布、不織布な
ど、及びこれらの積層シートが挙げられる。

【００２４】上記粘着剤は、薬学的に許容しうるもので
あればよく、従来公知のものを用いることができ、例え
ば、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコン系粘着
剤、ウレタン系粘着剤等が挙げられ、アクリル系粘着
剤、ゴム系粘着剤が好適に用いられる。また上記支持体
上に展延する際には、粘着剤の性状としては、溶剤系、
エマルジョン系、ホットメルト系等の任意のものを用い
ることができる。

【００２５】上記アクリル系粘着剤としては、アルキル
（メタ）アクリレートを共重合して得られるポリアルキ
ル（メタ）アクリレートを主体とする粘着剤が挙げら
れ、アルキル（メタ）アクリレートと共重合可能な多官
能性モノマーやその他のビニルモノマーとの共重合体で
もよい。

【００２６】上記アルキル（メタ）アクリレートとして
は、例えば、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレー
ト、ドデシル（メタ）アクリレート等が挙げられる。上
記多官能性モノマーとしては、例えば、１，６−ヘキサ
ングリコールジメタクリレート、テトラエチレングリコ
ールジアクリレート等が挙げられ、上記その他のビニル
モノマーとしては、例えば、Ｎ−ビニル−２−ピロリド
ン、酢酸ビニル等が挙げられる。

【００２７】上記ゴム系粘着剤としては、天然ゴム、ス
チレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチ
レン−オレフィン−スチレンブロック共重合体等を主体
とする粘着剤が挙げられ、一般に、ロジン、水添ロジ
ン、ロジンエステル、テルペン樹脂、テルペンフェノー
ル樹脂、石油系樹脂、クマロン樹脂、クマロン−インデ
ン樹脂等の粘着付与剤が添加されてなる。

【００２８】本発明１、２、３及び４の皮膚疾患治療用
外用剤の使用量は、疾患の種類や症状の程度、患部の大
きさ等によって異なるが、外用剤の量として、１日当た
り好ましくは０．０１〜１０ｇであり、これを１回又は
適当な回数に分けて患部に適用する。

【００２９】本発明１、２、３及び４の皮膚疾患治療用
外用剤の治療対象となる疾患としては、例えば、肌荒
れ、かぶれ、あせも、ただれ、しもやけ、おむつかぶ
れ、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、
ヴィダール苔癬、貨幣状湿疹、主婦湿疹、日光皮膚炎、
虫刺症、皮膚掻痒症、痒疹、薬疹、中毒疹、乾癬、類乾
癬、掌蹠膿疱症、偏平苔癬、光沢苔癬、毛孔性紅色粃糖
症、ジベル薔薇色粃糖症、紅斑症、紅皮症、円板状紅斑
性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、天疱瘡、類天疱瘡、ジュー
リング疱疹状皮膚炎、円形脱毛症、尋常性白斑、サルコ
イドーシス、皮膚アミロイドーシス、ケロイド、肥厚性
瘢痕、創傷、褥創、皮膚潰瘍、脱毛、養毛及び育毛等が
挙げられる。

【００３０】

【発明の実施の形態】本発明を実施例につき説明する。 （実施例１〜２４及び比較例１〜１０）表１〜３に示し
た所定量のプラスチベース（大正製薬社製）、ビタミン
Ｅ酢酸エステル（和光純薬社製）、ビタミンＥニコチン
酸エステル（和光純薬社製）、ビタミンＥコハク酸エス
テル（シグマ社製）、スクワラン（和光純薬社製）、ミ
リスチン酸イソプロピル（ナカライテスク社製）、デキ
サメタゾン（和光純薬社製）及びプレドニゾロン（和光
純薬社製）を乳鉢に供給し、プラスチベースに他の添加
物が溶解するまで混練して軟膏剤を得た。なお、実施例
１３、１４、１６及び１７は、プラスチベースを含まな
いのでリニメント剤である。

【００３１】上記で得られた軟膏剤又はリニメント剤に
ついて以下１〜５の試験を行った（但し、実施例１８で
得られた軟膏剤については、試験せず）。なお、それぞ
れの試験においては、５匹のラットを使用し、得られた
結果はその平均値である。

【００３２】〔試験例１〕ＤＮＣＢ誘発皮膚一次刺激性
反応（非アレルギー性皮膚炎症反応）に対する作用効果 ７週齡ウイスター系ラットの腹側部皮膚を剪毛し、次い
で２％２，４−ジニトロクロロベンゼン（ＤＮＣＢ、和
光純薬社製）アセトン溶液を２０μｌ塗布し、よく乾燥
させ非アレルギー性皮膚炎を誘発した。次いで上記実施
例及び比較例で得られた軟膏剤又はリニメント剤の０．
１ｇの供試剤それぞれを、半径１ｃｍの円形ポリエチレ
ンシート片に載せてラット皮膚ＤＮＣＢ反応誘発部位に
適用した。

【００３３】反応誘発２４時間後に、反応部位の紅斑強
度を色彩色差計（ＣＲ−２００、ミノルタ社製）で測定
した。コントロールとして、上記供試剤のかわりに軟膏
基剤（プラスチベース）のみを同様に適用し、その後同
様の操作を行って紅斑強度を測定した。上記のコントロ
ール適用部位の紅斑強度（Ａ）及び供試剤適用部位の紅
斑強度（Ｂ）の測定結果から、下記式により紅斑抑制率
を算出した。結果を表１〜３に示す。 紅斑抑制率（％）＝｛（Ａ−Ｂ）／Ａ｝×１００

【００３４】〔試験例２〕ＰＣＡ反応（Ｉ型アレルギー
反応）に対する作用効果 (1) ラット抗ＤＮＰ−Ａｓ血清の調製 Ｔａｄａ ａｎｄ Ｏｋｕｍｕｒａの方法（Journal of
Immunology;106,1002,1971 ）に準じてラット抗ＤＮＰ
−Ａｓ血清を調製した。豚回虫（Ascaris suum）の抽出
物をＳｔｒｅｊａｎ ａｎｄ Ｃａｍｐｂｅｌｌの方法
（Journal of Immunology;98,893,1967 ）に従って抽出
し、次いでこれをＥｉｓｅｎらの方法（Journal of Ame
rican Chemical Society;75,4583,1953）で２，４−ジ
ニトロフェニルサルフェート（ＤＮＰ）と結合させ、Ｄ
ＮＰ結合Ａｓｃａｒｉｓ ｓｕｕｍ（ＤＮＰ−Ａｓ）を
得た。

【００３５】上記ＤＮＰ−Ａｓの１ｍｇを１×１０¹⁰個
の百日咳死菌を浮遊させた生理的食塩水１ｍｌに溶解
し、体重２００ｇ前後の雌性ラットの四肢足蹠皮下に注
射した。５日後にＤＮＰ−Ａｓの０．５ｍｇを生理的食
塩水０．５ｍｌに溶解し、背部の左右の筋肉内に注射し
た。初回注射の８日後に腹部大動脈より採血し、血清を
分離してラット抗ＤＮＰ−Ａｓ血清を得た。

【００３６】(2) ＰＣＡ反応 上記ラット抗ＤＮＰ−Ａｓ血清を生理的食塩水で希釈
し、その０．０５ｍｌを体重１２０〜２００ｇの雄性ラ
ットの背部皮内に注射した。４５時間後、上記実施例及
び比較例で得られた軟膏剤又はリニメント剤の０．１ｇ
の供試剤それぞれを、上記試験例１と同様の方法で、ラ
ット皮膚の抗ＤＮＰ−Ａｓ血清注射部位に適用した。さ
らにその３時間後、ＤＮＰ−Ａｓ抗原を含む０．５％エ
ヴァンスブルー（Evans'blue）生理的食塩水溶液を２．
５ｍｌ／ｋｇの割合で静脈内注射し、ＰＣＡ反応を惹起
した。

【００３７】３０分後動物を屠殺し、反応部の皮膚に漏
出した色素をＨａｒａｄａらの方法（Journal of Pharm
aceutics Pharmacology;23,218,1971 ）に従って、反応
皮膚を細切し、０．３％硫酸ナトリウム水溶液：アセト
ン＝３：７（体積比）の混合溶液中に、４８時間以上浸
漬放置し漏出色素を抽出した。次いで抽出された色素を
６２０ｎｍで比色定量した。コントロールとして、上記
供試剤のかわりに軟膏基剤（プラスチベース）のみを同
様に適用し、その後同様の操作を行って抽出された色素
を比色定量した。上記のコントロール適用部位の色素抽
出量（Ｃ）及び供試剤適用部位の色素抽出量（Ｄ）の定
量結果から、下記式により色素漏出抑制率を算出した。
結果を表１〜３に示す。 色素漏出抑制率（％）＝｛（Ｃ−Ｄ）／Ｃ｝×１００

【００３８】〔試験例３〕ラット遅延型接触性皮膚過敏
反応（IV型アレルギー反応）に対する作用効果 ５週齡ウイスター系ラットの腹側部皮膚を剪毛し、次い
で２０％２，４−ジニトロクロロベンゼン（ＤＮＣＢ、
和光純薬社製）アセトン溶液を２０μｌ塗布して２週間
放置し感作した。感作成立後、背部皮膚を剪毛し、０．
５％ＤＮＣＢアセトン溶液を２０μｌ塗布して接触性皮
膚炎を誘発した。次いで上記実施例及び比較例で得られ
た軟膏剤又はリニメント剤の０．１ｇの供試剤それぞれ
を、上記試験例１と同様の方法で、ラット皮膚ＤＮＣＢ
反応誘発部位に適用した。

【００３９】反応誘発２４時間後に、反応部位の紅斑強
度を色彩色差計（ＣＲ−２００、ミノルタ社製）で測定
した。コントロールとして、上記供試剤のかわりに軟膏
基剤（プラスチベース）のみを同様に適用し、その後同
様の操作を行って紅斑強度を測定した。上記のコントロ
ール適用部位の紅斑強度（Ｅ）及び供試剤適用部位の紅
斑強度（Ｆ）の測定結果から、下記式により紅斑抑制率
を算出した。結果を表１〜３に示す。 紅斑抑制率（％）＝｛（Ｅ−Ｆ）／Ｅ｝×１００

【００４０】〔試験例４〕体重変化による全身に対する
影響 上記試験例３に供したラットの全例、及びコントロール
群のラットの試験前後の体重を測定し、その変化量から
全身に対する副作用の影響を調べた。結果を表１〜３に
示す。

【００４１】〔試験例５〕官能試験による使用感の評価 上記実施例１〜１７、１９〜２４で得られた軟膏剤又は
リニメント剤について、５人のヒト皮膚に塗布し、その
使用感について下記の基準に従って評価し、平均値を求
めた。結果を表１及び表２に示す。 評価基準 ０：べとつき、流れ等が著しく、使用感が悪い １：べとつき、流れ等が認められる。 ２：べとつき、流れ等がなく、使用感が非常によい

【００４２】

【表１】

【００４３】

【表２】

【００４４】

【表３】

【００４５】なお、表１〜３中の「ビタミンＥ」の種類
欄のＡは、「ビタミンＥ酢酸エステル」、Ｂは、「ビタ
ミンＥニコチン酸エステル」、Ｃは、「ビタミンＥコハ
ク酸エステル」をそれぞれ表し、「ＩＰＭ」は「ミリス
チン酸イソプロピル」、「Ｄｅｘ」は「デキサメタゾ
ン」、「Ｐｒｅ」は「プレドニゾロン」をそれぞれ表
す。

【００４６】さらに、ビタミンＥ及びスクワラン含有量
の低い実施例１、２及び１８で得られた軟膏剤につい
て、次の試験を行った。

【００４７】〔試験例６〕ラット遅延型接触性皮膚過敏
反応（IV型アレルギー反応）に対する連続投与による作
用効果 ５週齡ウイスター系ラットの腹側部皮膚を剪毛し、次い
で２０％２，４−ジニトロクロロベンゼン（ＤＮＣＢ、
和光純薬社製）アセトン溶液を２０μｌ塗布して２週間
放置し感作した。感作成立後、背部皮膚を剪毛し、実施
例１、２及び１８の軟膏剤０．１ｇの供試剤それぞれ
を、上記試験例１と同様の方法で、誘発３日前より１日
１回適用した。適用開始より３日後に、０．５％ＤＮＣ
Ｂアセトン溶液を２０μｌ塗布して接触性皮膚炎を誘発
した。次いで、実施例１、２及び１８の軟膏剤０．１ｇ
の供試剤それぞれを、上記試験例１と同様の方法で、ラ
ット皮膚ＤＮＣＢ反応誘発部位に適用した。

【００４８】反応誘発２４時間後に、反応部位の紅斑強
度を色彩色差計（ＣＲ−２００、ミノルタ社製）で測定
した。コントロールとして、上記供試剤のかわりに軟膏
基剤（プラスチベース）のみを同様に適用し、その後同
様の操作を行って紅斑強度を測定した。上記のコントロ
ール適用部位の紅斑強度（Ｇ）及び供試剤適用部位の紅
斑強度（Ｈ）の測定結果から、下記式により紅斑抑制率
を算出した。結果を表４に示す。 紅斑抑制率（％）＝｛（Ｇ−Ｈ）／Ｇ｝×１００

【００４９】

【表４】

【００５０】さらに、上記実施例３〜５、８、１１、１
２、１９〜２４及び比較例９、１０で得られた軟膏剤に
ついて、次の試験を行った。なお、それぞれの試験にお
いて５匹のラットを使用し、得られた結果はその平均値
である。

【００５１】〔試験例７〕III 型アレルギーモデルに対
する作用効果 (1) ウサギ抗卵白アルブミン（ｏｖａｌｂｕｍｉｎ）血
清の調製 江田らの方法（日薬理誌;66,237,1970）に準じてウサギ
抗卵白アルブミン血清を調製した。卵白アルブミン（シ
グマ社製）を２ｍｇ／ｍｌとなるように生理的食塩水に
溶解させた。この液とフロイント完全アジュバント（デ
ィフコ社製）との等量混合乳化液を抗原液として、その
０．５ｍｌを雄性家兎（ニュージーランドホワイト種）
の左右臀筋内に１週間毎に４回注射した。最終注射の７
日後に頚動脈から採血し、血清を分離採取してウサギ抗
卵白アルブミン血清を得た。

【００５２】(2) ラット４時間異種受身皮膚アナフィラ
キシー反応 上記ウサギ抗卵白アルブミン血清を生理的食塩水で４倍
に希釈し、その０．０５ｍｌを体重２００ｇ前後のウイ
スター系雄性ラットの背部皮内に注射した。次いで、上
記実施例及び比較例で得られた軟膏剤の０．１ｇの供試
剤それぞれを、上記試験例１と同様の方法でラット皮膚
の抗血清注射部位に適用した。次いで抗血清注射４時間
後、卵白アルブミン２ｍｇ／ｍｌを含む０．５％エヴァ
ンスブルー（Evans'blue）生理的食塩水溶液を２．５ｍ
ｌ／ｋｇの割合で静脈内投与し、ＰＣＡ反応を惹起し
た。

【００５３】こうして、皮内反応を惹起した部位の漏出
色素をＨａｒａｄａらの方法（Journal of Pharmaceuti
cs Pharmacology;23,218,1971 ）に準じて抽出定量し
た。エヴァンスブルー投与の３０分後動物を屠殺し、反
応部の皮膚を細切し、０．３％硫酸ナトリウム水溶液：
アセトン＝３：７（体積比）の混合溶液中に、４８時間
以上浸漬放置し漏出色素を抽出した。次いで抽出された
色素を６２０ｎｍで比色定量した。コントロールとし
て、上記供試剤のかわりに軟膏基剤（プラスチベース）
のみを同様に適用し、その後同様の操作を行って抽出さ
れた色素を比色定量した。上記のコントロール適用部位
の色素抽出量（Ｉ）及び供試剤適用部位の色素抽出量
（Ｊ）の定量結果から、下記式により色素漏出抑制率を
算出した。結果を表５および表６に示す。 色素漏出抑制率（％）＝｛（Ｉ−Ｊ）／Ｉ｝×１００

【００５４】〔試験例８〕ラット遅延型皮膚過敏反応
（ツベルクリンIV型アレルギー反応）に対する作用効果 栗山らの方法（日本薬理学会誌;94,113,1989）に準じて
行った。ＢＣＧ（Bacillus Calmette-Guerin）菌（日本
ＢＣＧ社製）２．５ｍｇを生理的食塩水１ｍｌに懸濁し
た液を、１２１℃で５分間加熱処理した後、その０．２
ｍｌを９週齡ウイスター系ラットの腹腔内に注射した。
ＢＣＧ菌注射７日後に、精製ツベルクリン（日本ＢＣＧ
社製）２００μｇを生理的食塩水１ｍｌに溶解させた液
０．１ｍｌずつを、上記ラットの刈毛背部皮内の２か所
に注射した。また、刈毛皮内の他の１か所には精製ツベ
ルクリンを含まない生理的食塩水のみを同様に注射し
た。次いで、上記実施例及び比較例で得られた軟膏剤の
０．１ｇの供試剤それぞれを、上記試験例１と同様の方
法でラット皮膚の精製ツベルクリン注射部位のうちの１
か所に軟膏剤が皮膚に接触するように貼付した。コント
ロールとして、上記供試剤のかわりに軟膏基剤（プラス
チベース）のみを同様に、ラット皮膚のツベルクリン注
射部位のもう１か所に貼付した。上記ツベルクリン注射
の２４時間後に、生じた紅斑の直径を測定し、上記のコ
ントロール適用部位の紅斑直径（Ｋ）及び供試剤適用部
位の紅斑直径（Ｌ）の測定結果から、下記式により紅斑
抑制率を算出した。結果を表５および表６に示す。 紅斑抑制率（％）＝｛（Ｋ−Ｌ）／Ｋ｝×１００

【００５５】〔試験例９〕日光皮膚炎（紫外線紅斑）に
対する作用効果 辻らの方法（応用薬理23,567,1982 ）に準じて紫外線に
より誘発した紅斑に対する作用効果を検討した。体重２
５０〜３００ｇのモルモット背部皮膚を刈毛した。皮膚
を直径７ｍｍの３つの円孔を有する遮光布で被覆し、１
０００ワットの紫外線ランプ（東芝社製）を用い、２０
ｃｍの距離から３０秒間紫外線照射を行った。上記実施
例及び比較例で得られた軟膏剤の０．１ｇの供試剤を、
紫外線紅斑誘発部位に照射３時間前、及び照射直後に適
用した。誘発５時間後、反応部位の紅斑強度を色彩色差
計（ＣＲ−２００、ミノルタ社製）で測定した。コント
ロールとして、上記供試剤のかわりに軟膏基剤（プラス
チベース）のみを同様に適用し、その後同様の操作を行
って紅斑強度を測定した。上記のコントロール適用部位
の紅斑強度（Ｍ）及び供試剤適用部位の紅斑強度（Ｎ）
の測定結果から、下記式により紅斑抑制率を算出した。
結果を表５および表６に示す。 紅斑抑制率（％）＝｛（Ｍ−Ｎ）／Ｍ｝×１００

【００５６】〔試験例１０〕創傷治癒に対する作用効果 佐京らの方法（応用薬理43,121,1992 ）に準じて創傷に
対する作用効果を検討した。５週齢のウィスター系ラッ
ト背部皮膚を刈毛し、エーテル麻酔下で手術用メスで正
中線に沿った長さ３０ｍｍの切傷を作った。切傷を作っ
た後、直ちに等間隔に３か所を縫合した。その後、上記
実施例及び比較例で得られた軟膏剤の０．２ｇの供試剤
を、２．５ｃｍ×５ｃｍに切断したガーゼ（３枚重ね）
に塗布し、これで切傷部位を被覆し、さらに弾性粘着包
帯で固定することにより適用した。１日１回上記のよう
に軟膏剤を塗布したガーゼを交換した。

【００５７】試験開始後３日目に抜糸した。６日目にラ
ットから創傷部全体を包む皮膚を摘出し、創傷部に平行
する幅１ｃｍの短冊型皮膚切片（２片／ラット）を作製
した。この切片の両端を張力測定装置ＲＨＥＯＭＥＴＥ
ＲＮＲＭ−３００２Ｄ−Ｌ（ＦＵＤＯＨ社製）にセット
し、切傷部で切断されるに要した張力（ｇ／ｃｍ）を測
定した。２片の測定値の平均値を１検体の張力とした。
コントロールとして、上記供試剤のかわりに軟膏基剤
（プラスチベース）のみを同様に適用し、その後同様の
操作を行って張力を測定した。結果を表５および表６に
示す。

【００５８】

【表５】

【００５９】

【表６】

【００６０】本発明の皮膚疾患治療用外用剤は、吸収促
進剤や副腎皮質ホルモンを含有する外用剤と同等の効果
を有し、しかも副腎皮質ホルモンを含有する外用剤のよ
うな副作用による体重減少は認められなかった。またビ
タミンＥやスクワランを単独で使用する場合と比較し
て、両者を併用することにより著しい効果が認められ
た。

【００６１】（実施例２５〜４７）表７に示した所定量
の白色ワセリン（丸石製薬社製）、ビタミンＥ酢酸エス
テル（和光純薬社製）、ビタミンＥニコチン酸エステル
（和光純薬社製）、ビタミンＥコハク酸エステル（シグ
マ社製）、スクワラン（和光純薬社製）、Ｎ−ラウロイ
ルサルコシン（ナカライテスク社製）、フマル酸（ナカ
ライテスク社製）、乳酸セチル（ＶＡＮ−ＤＹＫ社
製）、ミリスチン酸イソプロピル（ナカライテスク社
製）を乳鉢に供給し、白色ワセリンに他の添加物が溶解
するまで混練して軟膏剤を得た。

【００６２】

【表７】

【００６３】なお、表７中の「ビタミンＥ」の種類欄の
Ａは、「ビタミンＥ酢酸エステル」、Ｂは、「ビタミン
Ｅニコチン酸エステル」、Ｃは、「ビタミンＥコハク酸
エステル」をそれぞれ表し、「ＩＰＭ」は「ミリスチン
酸イソプロピル」、「ＬＳ」は「Ｎ−ラウロイルサルコ
シン」をそれぞれ表す。

【００６４】（実施例４８）ビタミンＥ酢酸エステル
（和光純薬社製）４０重量％、スクワラン（和光純薬社
製）４０重量％、及びオリーブ油２０重量％をビーカー
に供給し、全体が均一に相溶するまで攪拌し、リニメン
ト剤を得た。

【００６５】（実施例４９）ビタミンＥ酢酸エステル
（和光純薬社製）２０重量％、スクワラン（和光純薬社
製）２０重量％、及びオリーブ油６０重量％をビーカー
に供給し、全体が均一に相溶するまで攪拌し、リニメン
ト剤を得た。

【００６６】（実施例５０）ビタミンＥニコチン酸エス
テル（和光純薬社製）４０重量％、スクワラン（和光純
薬社製）４０重量％、及びオリーブ油２０重量％をビー
カーに供給し、全体が均一に相溶するまで攪拌し、リニ
メント剤を得た。

【００６７】（実施例５１）ビタミンＥコハク酸エステ
ル（シグマ社製）４０重量％、スクワラン（和光純薬社
製）４０重量％、及びオリーブ油２０重量％をビーカー
に供給し、全体が均一に相溶するまで攪拌し、リニメン
ト剤を得た。

【００６８】（実施例５２） 〔アクリル系粘着剤の合成〕２−エチルヘキシルメタク
リレート３０１．１重量部、２−エチルヘキシルアクリ
レート３４．９重量部、ドデシルメタクリレート４８．
３重量部、１，６−ヘキサングリコールジメタクリレー
ト０．０３８４重量部、及び酢酸エチル２５６．０重量
部を攪拌装置及び冷却装置付きセパラブルフラスコに供
給し、攪拌及び窒素置換しながら７０℃に昇温した。

【００６９】過酸化ラウロイル２．０重量部をシクロヘ
キサン１０．０重量部に溶解した溶液を１０分割し、そ
の１をセパラブルフラスコに添加して重合を開始した。
重合開始後、５時間目から残部の９を１時間間隔で添加
し、添加終了後さらに１９時間反応させた。なお、粘度
調製のため反応開始後、５時間ごとに酢酸エチルを２７
重量部ずつ５回添加した。反応終了後、冷却し、次いで
酢酸エチルを追加して固形分濃度が５０重量％の粘着剤
溶液を得た。

【００７０】〔テープ剤の作製〕上記粘着剤溶液１２０
重量部、ビタミンＥ酢酸エステル（和光純薬社製）２０
重量部及びスクワラン（和光純薬社製）２０重量部をデ
ィゾルバー型高速攪拌機に供給して均一に攪拌し、混合
液を得た。得られた混合液を、シリコン処理されたポリ
エチレンテレフタレートフィルム（厚さ３８μｍ）上に
塗布した後、６０℃で３０分間乾燥して厚さ８０μｍの
粘着剤層を形成した。次いで厚さ３４μｍのポリエチレ
ンテレフタレート／エチレン−酢酸ビニル共重合体積層
フィルムの、エチレン−酢酸ビニル共重合体層上に上記
粘着剤層を転写してテープ剤を得た。

【００７１】（実施例５３）実施例５２において、粘着
剤溶液を１８０重量部、ビタミンＥ酢酸エステルを５重
量部及びスクワランを５重量部としたこと以外は同様に
してテープ剤を得た。

【００７２】（実施例５４）実施例５２において、粘着
剤溶液を１２０重量部、ビタミンＥ酢酸エステル２０重
量部の代わりに、ビタミンＥニコチン酸エステル（和光
純薬社製）２０重量部及びスクワランを２０重量部とし
たこと以外は同様にしてテープ剤を得た。

【００７３】（実施例５５）実施例５２において、粘着
剤溶液を１２０重量部、ビタミンＥ酢酸エステル２０重
量部の代わりに、ビタミンＥコハク酸エステル（シグマ
社製）２０重量部及びスクワランを２０重量部としたこ
と以外は同様にしてテープ剤を得た。

【００７４】

【発明の効果】本発明の皮膚疾患治療用外用剤は、上述
のとおりであり、皮膚疾患の治療効果が高く、しかも副
腎皮質ホルモンを主成分とする外用剤と比較して副作用
が少ない。従って、各種皮膚疾患の治療に有用な外用剤
が得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平８−99821（ＪＰ，Ａ) 特開 平８−99825（ＪＰ，Ａ) 特開 平８−99830（ＪＰ，Ａ) 特開 平８−99827（ＪＰ，Ａ) 特開 平８−99831（ＪＰ，Ａ) 特開 平８−99855（ＪＰ，Ａ) 特開 平８−99856（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−291868（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−82835（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−82834（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−346917（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−247852（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−172165（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−179619（ＪＰ，Ａ) 米国特許4981681（ＵＳ，Ａ) 国際公開95／6482（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/355 A61K 31/01 A61K 47/14 A61K 47/16 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (7)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ビタミンＥ及びスクワランのみを主たる
   有効成分として含有する皮膚疾患治療用外用剤であっ
   て、 ビタミンＥの含有量が０．１〜９８重量％、スクワラン
   の含有量が２〜９８重量％である ことを特徴とする皮膚
   疾患治療用外用剤。
2. 【請求項２】 治療対象となる疾患が、かぶれ、アトピ
   ー性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、ヴィダール
   苔癬、貨幣状湿疹、主婦湿疹、日光皮膚炎、皮膚掻痒
   症、痒疹、薬疹、乾癬、偏平苔癬、毛孔性紅色粃糠症、
   ジベル薔薇色粃糠症、紅斑症、紅皮症、創傷、及び、皮
   膚潰瘍からなる群から選択される少なくとも１種である
   ことを特徴とする請求項１記載の皮膚疾患治療用外用
   剤。
3. 【請求項３】 ビタミンＥの含有量が２重量％を越え９
   ８重量％以下、スクワランの含有量が２重量％以上９８
   重量％未満であることを特徴とする請求項１記載の皮膚
   疾患治療用外用剤。
4. 【請求項４】 さらに、Ｎ−アシルサルコシン（塩）、
   炭素数１０〜１８の高級脂肪酸と炭素数１〜２０のアル
   コールとの反応生成物である高級脂肪酸エステル、炭素
   数２〜１０のジカルボン酸（塩）、炭素数３〜６のヒド
   ロキシカルボン酸と炭素数１〜２０のアルコールとの反
   応生成物であるヒドロキシカルボン酸エステル、及び脂
   肪酸エタノールアミドからなる群より選ばれる一種以上
   の経皮吸収促進剤を含有することを特徴とする請求項
   １、２又は３記載の皮膚疾患治療用外用剤。
5. 【請求項５】 ビタミンＥ及びスクワランを構成成分と
   して含有する皮膚疾患治療用外用剤であって、 ビタミンＥの含有量が０．１〜９８重量％、スクワラン
   の含有量が２〜９８重量％であり、 治療対象となる疾患が、かぶれ、アトピー性皮膚炎、接
   触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、ヴィダール苔癬、貨幣状湿
   疹、主婦湿疹、日光皮膚炎、皮膚掻痒症、痒疹、薬疹、
   偏平苔癬、毛孔性紅色粃糠症、ジベル薔薇色粃糠症、紅
   斑症、紅皮症、創傷、及び、皮膚潰瘍からなる群から選
   択される少なくとも１種であることを特徴 とする皮膚疾
   患治療用外用剤。
6. 【請求項６】 ビタミンＥの含有量が２重量％を越え９
   ８重量％以下、スクワランの含有量が２重量％以上９８
   重量％未満であることを特徴とする請求項５記載の皮膚
   疾患治療用外用剤。
7. 【請求項７】 さらに、Ｎ−アシルサルコシン（塩）、
   炭素数１０〜１８の高級脂肪酸と炭素数１〜２０のアル
   コールとの反応生成物である高級脂肪酸エステル、炭素
   数２〜１０のジカルボン酸（塩）、炭素数３〜６のヒド
   ロキシカルボン酸と炭素数１〜２０のアルコールとの反
   応生成物であるヒドロキシカルボン酸エステル、及び脂
   肪酸エタノールアミドからなる群より選ばれる一種以上
   の経皮吸収促進剤を含有することを特徴とする請求項５
   又は６記載の皮膚疾患治療用外用剤。