JPH09235221A - ジテルペンを含有するアンドロゲン性疾患治療薬 - Google Patents
ジテルペンを含有するアンドロゲン性疾患治療薬Info
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- JPH09235221A JPH09235221A JP8043029A JP4302996A JPH09235221A JP H09235221 A JPH09235221 A JP H09235221A JP 8043029 A JP8043029 A JP 8043029A JP 4302996 A JP4302996 A JP 4302996A JP H09235221 A JPH09235221 A JP H09235221A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明は５α−レダクターゼに対して強い阻
害活性を持つ成分を数種の生薬から摘出し、５α−レダ
クターゼ活性過剰あるいは男性ホルモンの分泌過多に起
因する疾患の治療薬として応用するものである。 【解決手段】 男性ホルモンの代謝に重要な作用を持つ
酵素である５α−レダクターゼに対して生薬から抽出し
て得た強い阻害活性を持つ物質（ジテルペノイド）を配
合してローション或いはトニックを得る。 【効果】 生薬から抽出して得られるジテルペノイド配
合品は、５α−レダクターゼ活性過剰あるいは男性ホル
モンの分泌過多に起因する疾患、すなわち男性型禿頭症
（Ｍａｌｅ Ｐａｔｔｅｒｎ Ｂａｌｄｎｅｓｓ）ある
いは男性ホルモン性脱毛症（Ａｎｄｒｏｇｅｎｅｔｉｃ
Ａｌｏｐｅｓｉａ）およびざ瘡（Ａｃｎｅ）に著効が
あること、及び前立腺癌にも効果のあることが判明し
た。
害活性を持つ成分を数種の生薬から摘出し、５α−レダ
クターゼ活性過剰あるいは男性ホルモンの分泌過多に起
因する疾患の治療薬として応用するものである。 【解決手段】 男性ホルモンの代謝に重要な作用を持つ
酵素である５α−レダクターゼに対して生薬から抽出し
て得た強い阻害活性を持つ物質（ジテルペノイド）を配
合してローション或いはトニックを得る。 【効果】 生薬から抽出して得られるジテルペノイド配
合品は、５α−レダクターゼ活性過剰あるいは男性ホル
モンの分泌過多に起因する疾患、すなわち男性型禿頭症
（Ｍａｌｅ Ｐａｔｔｅｒｎ Ｂａｌｄｎｅｓｓ）ある
いは男性ホルモン性脱毛症（Ａｎｄｒｏｇｅｎｅｔｉｃ
Ａｌｏｐｅｓｉａ）およびざ瘡（Ａｃｎｅ）に著効が
あること、及び前立腺癌にも効果のあることが判明し
た。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は請求項１に掲げる化
合物の少なくとも１つを配合する脱毛症、多毛症、ざ瘡
および前立腺肥大、前立腺癌、などのアンドロゲン性疾
患の治療薬に関する。
合物の少なくとも１つを配合する脱毛症、多毛症、ざ瘡
および前立腺肥大、前立腺癌、などのアンドロゲン性疾
患の治療薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】５α−ジヒドロテストステロン（ＤＨ
Ｔ）の過剰産生によって、所謂アンドロゲン性疾患−ざ
瘡、脂漏、男性型禿頭症（Ｍａｌｅ ｐａｔｔｅｒｎ
Ｂａｌｄｎｅｓｓ又は男性ホルモン型脱毛症ａｎｄｒｏ
ｇｅｎｅｔｉｃ ａｌｏｐｅｃｉａ）、多毛症、前立腺
肥大、前立腺癌など−が誘発される。このＤＨＴは標的
器官において、５α−レダクターゼにより男性ホルモン
の還元により生成される。従って、この５α−レダクタ
ーゼの活性を疎外する５α−レダクターゼ・インヒビタ
ーによる抗アンドロゲン性疾患治療薬の開発が精力的に
行われている。この５α−レダクターゼ・インヒビター
は大別するとステロイド剤と非ステロイド剤の二種類が
知られている。このうち非ステロイド剤には強力なもの
がなく、実用的にはまだ遠い現状である。ステロイド性
５α−レダクターゼには実用化のすすんでいるものもあ
る。併し、この骨格のものはステロイドホルモンの副作
用をまぬがれえない。このステロイド型の５α−レダク
ターゼインヒビターの重症副作用として感染症、消化性
潰瘍、糖尿病、精神障害、高血圧、離脱症候群、副腎不
全などが、軽傷副作用として満月様顔貌、肥満、座瘡、
多毛、月経異常、浮腫、不眠、骨粗鬆症、血栓症などが
ある。ステロイド療法は臨床効果と副作用が表裏一体と
なっているため医師の管理下でのみ使用され、臨床効果
を示す最小必要量を使用すると共に常に副作用のことを
念頭におかなければならない。
Ｔ）の過剰産生によって、所謂アンドロゲン性疾患−ざ
瘡、脂漏、男性型禿頭症（Ｍａｌｅ ｐａｔｔｅｒｎ
Ｂａｌｄｎｅｓｓ又は男性ホルモン型脱毛症ａｎｄｒｏ
ｇｅｎｅｔｉｃ ａｌｏｐｅｃｉａ）、多毛症、前立腺
肥大、前立腺癌など−が誘発される。このＤＨＴは標的
器官において、５α−レダクターゼにより男性ホルモン
の還元により生成される。従って、この５α−レダクタ
ーゼの活性を疎外する５α−レダクターゼ・インヒビタ
ーによる抗アンドロゲン性疾患治療薬の開発が精力的に
行われている。この５α−レダクターゼ・インヒビター
は大別するとステロイド剤と非ステロイド剤の二種類が
知られている。このうち非ステロイド剤には強力なもの
がなく、実用的にはまだ遠い現状である。ステロイド性
５α−レダクターゼには実用化のすすんでいるものもあ
る。併し、この骨格のものはステロイドホルモンの副作
用をまぬがれえない。このステロイド型の５α−レダク
ターゼインヒビターの重症副作用として感染症、消化性
潰瘍、糖尿病、精神障害、高血圧、離脱症候群、副腎不
全などが、軽傷副作用として満月様顔貌、肥満、座瘡、
多毛、月経異常、浮腫、不眠、骨粗鬆症、血栓症などが
ある。ステロイド療法は臨床効果と副作用が表裏一体と
なっているため医師の管理下でのみ使用され、臨床効果
を示す最小必要量を使用すると共に常に副作用のことを
念頭におかなければならない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは非ステロ
イド性５α−レダクターゼインヒビターの強力なもの
で、副作用の低い物質の開発を企図した。まず、多数の
生薬抽出物が５α−レダクターゼ阻害作用を有すること
を発見。活性の高い物質の単離、固定を行い、その実用
化を企図した。
イド性５α−レダクターゼインヒビターの強力なもの
で、副作用の低い物質の開発を企図した。まず、多数の
生薬抽出物が５α−レダクターゼ阻害作用を有すること
を発見。活性の高い物質の単離、固定を行い、その実用
化を企図した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】生薬については長年にわ
たって使用されてきた安全性が高いと言われてきている
が、これはある適応症に対してであり、不特定多数に使
われる場合には安全性への対処が必要である。植物の中
には有毒のものも数多くあるため、単純に安全であると
思うのは危険である。本発明は側柏葉（Ｔｈｕｊａ ｏ
ｒｉｅｎｔａｌｉｓ），貝母（Ｆｒｉｔｉｌｌａｒｉａ
ｔｈｕｎｂｅｒｇｉｉ），Ｔｒａｃｈｙｌｏｂｉｕｍ
ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ，Ｃｈｒｏｍｏｌａｅｎａ，ｃ
ｏｌｌｉｎａ，Ａｂｉｅｓ ｓｉｂｉｒｃａ，Ｍｉｋａ
ｎｉａ ａｌｖｉｍｉｉ，Ｎｉｃｏｔｉａｎａ ｒａｉ
ｍｏｎｄｉｉ等の生薬の抽出物のスクリーニングを試
み、非ステロイド化合物で５α−レダクターゼ阻害作用
が強く副作用の少ないジテルペン類を見出し、本発明を
完成した。
たって使用されてきた安全性が高いと言われてきている
が、これはある適応症に対してであり、不特定多数に使
われる場合には安全性への対処が必要である。植物の中
には有毒のものも数多くあるため、単純に安全であると
思うのは危険である。本発明は側柏葉（Ｔｈｕｊａ ｏ
ｒｉｅｎｔａｌｉｓ），貝母（Ｆｒｉｔｉｌｌａｒｉａ
ｔｈｕｎｂｅｒｇｉｉ），Ｔｒａｃｈｙｌｏｂｉｕｍ
ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ，Ｃｈｒｏｍｏｌａｅｎａ，ｃ
ｏｌｌｉｎａ，Ａｂｉｅｓ ｓｉｂｉｒｃａ，Ｍｉｋａ
ｎｉａ ａｌｖｉｍｉｉ，Ｎｉｃｏｔｉａｎａ ｒａｉ
ｍｏｎｄｉｉ等の生薬の抽出物のスクリーニングを試
み、非ステロイド化合物で５α−レダクターゼ阻害作用
が強く副作用の少ないジテルペン類を見出し、本発明を
完成した。
【０００５】本発明に用いるジテルペノイド例えば８
（１７），１２，１４−ラブダトリエン−１９−カルボ
ン酸、例えば次のように抽出、単離精製される。ソクハ
クヨウ末に約５倍量のヘキサンを加え加熱還流する。こ
れをろ過して、ろ液と残さに分ける。ろ液の溶媒を減圧
留去して得られた残留物に、元のソクハクヨウの２倍量
の６０％エタノールを加えて溶解する。溶解せずに残っ
た部分をろ過して除去し、ろ液の溶媒を減圧留去して得
られる固形物をＡ成分とする。Ａ成分の抽出・分画はこ
こに記載した方法に限定されるわけでなく、たとえばｎ
−ヘキサンに代えて石油エーテル・石油ベンジン・ベン
ゼンなども使用しうる。ただし、記載した方法が効率的
で収量も高い。成分Ａをｎ−ヘキサン：酢酸エチルの展
開溶媒でシリカゲルオープンカラムに通した後、硝酸銀
をコーティングしたＴＬＣで展開して阻害物質のスポッ
トをかきとり、精製のため再度シリカゲルオープンカラ
ムに通し試料とする。以上をフローチャートとして表１
に示す。
（１７），１２，１４−ラブダトリエン−１９−カルボ
ン酸、例えば次のように抽出、単離精製される。ソクハ
クヨウ末に約５倍量のヘキサンを加え加熱還流する。こ
れをろ過して、ろ液と残さに分ける。ろ液の溶媒を減圧
留去して得られた残留物に、元のソクハクヨウの２倍量
の６０％エタノールを加えて溶解する。溶解せずに残っ
た部分をろ過して除去し、ろ液の溶媒を減圧留去して得
られる固形物をＡ成分とする。Ａ成分の抽出・分画はこ
こに記載した方法に限定されるわけでなく、たとえばｎ
−ヘキサンに代えて石油エーテル・石油ベンジン・ベン
ゼンなども使用しうる。ただし、記載した方法が効率的
で収量も高い。成分Ａをｎ−ヘキサン：酢酸エチルの展
開溶媒でシリカゲルオープンカラムに通した後、硝酸銀
をコーティングしたＴＬＣで展開して阻害物質のスポッ
トをかきとり、精製のため再度シリカゲルオープンカラ
ムに通し試料とする。以上をフローチャートとして表１
に示す。
【０００６】
【表１】
【０００７】Ａ成分からの５αレダクターゼ阻害物質の
単離精製し、構造解析を試みた。Ａ成分をシリカゲルカ
ラムに通し、ＵＶ吸収のある成分を単離したが、構造異
性体が一緒になっているため、硝酸銀分取ＴＬＣで処理
しそれぞれを単離した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、１３
−ＣＮＭＲスペクトル、マススペクトル、赤外吸収スペ
クトル、紫外線吸収スペクトル、施光度を測定し、異性
体は１Ｈ−ＮＭＲより１２位と１４位の結合定数がそれ
ぞれ１７．３Ｈｚ，７．９Ｈｚであり、赤外吸収スペク
トルに、それぞれ９９１ｃｍ-1、７７１ｃｍ-1の吸収が
あることから、（Ｚ）および（Ｅ）−ラブダ−８（２
０），１２，１４−トリエン１９カルボン酸であること
が確認された。５α−レダクターゼ阻害活性を測定した
結果を下記に示す。
単離精製し、構造解析を試みた。Ａ成分をシリカゲルカ
ラムに通し、ＵＶ吸収のある成分を単離したが、構造異
性体が一緒になっているため、硝酸銀分取ＴＬＣで処理
しそれぞれを単離した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、１３
−ＣＮＭＲスペクトル、マススペクトル、赤外吸収スペ
クトル、紫外線吸収スペクトル、施光度を測定し、異性
体は１Ｈ−ＮＭＲより１２位と１４位の結合定数がそれ
ぞれ１７．３Ｈｚ，７．９Ｈｚであり、赤外吸収スペク
トルに、それぞれ９９１ｃｍ-1、７７１ｃｍ-1の吸収が
あることから、（Ｚ）および（Ｅ）−ラブダ−８（２
０），１２，１４−トリエン１９カルボン酸であること
が確認された。５α−レダクターゼ阻害活性を測定した
結果を下記に示す。
【０００８】
【表２】 以上の結果により、成分Ａの中の５α−レダクターゼに
対する阻害活性をもつ成分はジテルペノイド（Ｅ）−ラ
ブダ−８（２０），１２，１４トリエン−１９−カルボ
ン酸と推定した。さらに、請求項１に記載の８（２
０），１２，１４−ラブダトリエン；８（２０），１
２，１４−ラブダトリエン−１９−オール等は、例えば
Ａｕｓｔ．Ｊ．ＣＨＥＭ．，１９６７，２０，１５７、
Ｊ．Ｏｒｇ．ＣＨＥＭ．１９６５，３０，４２９に記載
されている方法により得られる。
対する阻害活性をもつ成分はジテルペノイド（Ｅ）−ラ
ブダ−８（２０），１２，１４トリエン−１９−カルボ
ン酸と推定した。さらに、請求項１に記載の８（２
０），１２，１４−ラブダトリエン；８（２０），１
２，１４−ラブダトリエン−１９−オール等は、例えば
Ａｕｓｔ．Ｊ．ＣＨＥＭ．，１９６７，２０，１５７、
Ｊ．Ｏｒｇ．ＣＨＥＭ．１９６５，３０，４２９に記載
されている方法により得られる。
【０００９】５α−レダクターゼ阻害作用を測定するた
めの粗酵素液は以下のように調整した。
めの粗酵素液は以下のように調整した。
【００１０】
【表３】
【００１１】得られた粗酵素液を用いて、以下の方法に
より５α−レダクターゼ阻害作用を測定した。
より５α−レダクターゼ阻害作用を測定した。
【００１２】
【表４】
【００１３】本発明により得られたソクハクヨウ抽出物
（成分Ａ）、成分Ａより単離精製したトランス−コミュ
ン酸（ｔｒａｎｓ−ｃｏｍｍｕｎｉｃ ａｃｉｄ）およ
び従来の技術によるフルタマイドおよびシプロテロンと
をイン・ビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）での５α−レダク
ターゼ阻害作用活性について比較した結果をグラフに示
す。阻害活性率の計算方法は下記の通りである。
（成分Ａ）、成分Ａより単離精製したトランス−コミュ
ン酸（ｔｒａｎｓ−ｃｏｍｍｕｎｉｃ ａｃｉｄ）およ
び従来の技術によるフルタマイドおよびシプロテロンと
をイン・ビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）での５α−レダク
ターゼ阻害作用活性について比較した結果をグラフに示
す。阻害活性率の計算方法は下記の通りである。
【００１４】
【数１】
【００１５】
【発明の実施形態】以下に実施態様をかかげて本発明を
説明する。
説明する。
【００１６】実施例１ ざ瘡に対する作用 ざ瘡患者を各郡男女３名（２０代）を選び、本発明ロー
ションを塗布させた。ざ瘡用ローションの処方は次のと
おりである。
ションを塗布させた。ざ瘡用ローションの処方は次のと
おりである。
【００１７】
【表５】 ─────────────────────────── エタノール ５０％ １−３−プチレングリコール ２０ ＨＣＯ−６０ ３ ジテルペン類 １ 精製水 ２６ ─────────────────────────── 塗布はタカロフェン石鹸で洗顔後に行い、１日２回、２
ヵ月間継続させた。ざ瘡の程度はコメド（主としてＷｈ
ｉｔ ｈｅａｄ）と丘疹、膿疱の混合型で、中度のもの
と診断した。ざ瘡治療効果のスコアは、完治を３点、半
分治癒を２点、３割治癒を１点、改善せずを０点とし
た。最高点は１８点、最低点は０点となる。
ヵ月間継続させた。ざ瘡の程度はコメド（主としてＷｈ
ｉｔ ｈｅａｄ）と丘疹、膿疱の混合型で、中度のもの
と診断した。ざ瘡治療効果のスコアは、完治を３点、半
分治癒を２点、３割治癒を１点、改善せずを０点とし
た。最高点は１８点、最低点は０点となる。
【００１８】
【表６】
【００１９】治療効果は明らかであり、各ジテルペノイ
ド間には明らかな差異は認められなかった。効果の男女
差もあまり明らかでなかった。ざ瘡治療剤としては例え
ば下記の処方が使用される。
ド間には明らかな差異は認められなかった。効果の男女
差もあまり明らかでなかった。ざ瘡治療剤としては例え
ば下記の処方が使用される。
【００２０】
【表７】 重量％ トランス・ジテルペン ０．０１〜１．０ 合成シリカアルミナ １．０〜３．０ （タカロフェン） 尿素 ２．０ サリチル酸ナトリウム ０．２ 溶媒で１００にする
【００２１】ジテルペン０．１％、タカロフェン３％の
前記処方の効果は中等度のざ瘡患者♂１３名、♀４４名
（１９才〜５１才）に４ヵ月投与して、完治５名、発疹
数１／３以下に減少（著効）５２名であった。
前記処方の効果は中等度のざ瘡患者♂１３名、♀４４名
（１９才〜５１才）に４ヵ月投与して、完治５名、発疹
数１／３以下に減少（著効）５２名であった。
【００２２】実施例２ 男性型禿頭症に対するジテルペンの治療効果。 男性および女性の男性ホルモン性脱毛症に対する、本発
明品の作用を検討した。以下の処方により、脱毛の治療
薬を調整した。
明品の作用を検討した。以下の処方により、脱毛の治療
薬を調整した。
【００２３】
【表８】 ─────────────────────────── エタノール ５０％ プロピレングリコール １０ ＨＣＯ−６０ ３ ジテルペン類 １ 精製水 ３６ ─────────────────────────── ここには男性の禿頭症（男性型禿頭症）のＶ期に対する
治療効果を示す。被試験者は男性２７才〜４５歳、各群
５例ずつあった。１日２回６ヵ月にわたって頭部に塗布
した。治療効果は頭頂脱毛巣の面積の減少、発毛密度に
より評価した。脱毛面積１／５以下、密度２／３以上増
加−１０点、面積１／３以下、密度１／３以上−７点、
面積１／２以下、密度１／５以上−４点 面積薬２０％
減少、密度１０％以上増加−２点 面積殆ど変化なく、
密度増加明瞭−１点 変化なし０点
治療効果を示す。被試験者は男性２７才〜４５歳、各群
５例ずつあった。１日２回６ヵ月にわたって頭部に塗布
した。治療効果は頭頂脱毛巣の面積の減少、発毛密度に
より評価した。脱毛面積１／５以下、密度２／３以上増
加−１０点、面積１／３以下、密度１／３以上−７点、
面積１／２以下、密度１／５以上−４点 面積薬２０％
減少、密度１０％以上増加−２点 面積殆ど変化なく、
密度増加明瞭−１点 変化なし０点
【００２４】
【表９】 各ジテルペノイド間の治療効果には大差なくすべて明確
な治療効果が認められた。
な治療効果が認められた。
【００２５】実施例３ 毛深い男性をえらび、実験を行った。男性は５名、２５
〜４８才であった。両側の下肢伸（展）側中央に約巾２
ｃｍ、長さ３ｃｍの面積の抜毛巣を作成した。抜け毛は
ワックスで行った。この抜毛巣の１側には５０％エタノ
ールを、他側にはトランス コミュン酸（ｔｒａｎｓ
ｃｏｍｍｕｎｉｃ ａｃｉｄ）０．１％含有５０％エタ
ノール溶液を１日２回連続塗布した。３ヵ月後の成績は
下記の如くであった。
〜４８才であった。両側の下肢伸（展）側中央に約巾２
ｃｍ、長さ３ｃｍの面積の抜毛巣を作成した。抜け毛は
ワックスで行った。この抜毛巣の１側には５０％エタノ
ールを、他側にはトランス コミュン酸（ｔｒａｎｓ
ｃｏｍｍｕｎｉｃ ａｃｉｄ）０．１％含有５０％エタ
ノール溶液を１日２回連続塗布した。３ヵ月後の成績は
下記の如くであった。
【００２６】
【表１０】
【００２７】実施例４ 特発性多毛症の女性５名（２０〜３５才）に治療を行っ
た。即ち０．１％トランス コミュン酸−５０％エタノ
ール溶液を右側前腕にワックス抜毛後、１日２回塗布し
た。抜毛は１ヵ月毎に行った。下表にその成績を総括し
た。
た。即ち０．１％トランス コミュン酸−５０％エタノ
ール溶液を右側前腕にワックス抜毛後、１日２回塗布し
た。抜毛は１ヵ月毎に行った。下表にその成績を総括し
た。
【００２８】
【表１１】 測定はワックス抜毛の布には付着した毛について行っ
た。
た。
【００２９】実施例５ 抗前立腺癌効果 ７週齢雄ＢＡＬＢ／ＣＡ−ｎｕ／ｎｕマウスの背側部皮
下にＨＯＮＤＡ株を、また６週齢雄ＢＡＬＢ／ＣＡ−ｎ
ｕ／ｎｕマウスの背側部皮下にＲ３３２７−Ｇを移植し
た。それぞれの腫瘍が一定の大きさに達した時点で郡分
けし、投与を開始した。トランス コミュン酸及び対照
のフルタミドを経ロゾンデで１日１回２８日間反覆投与
した薬剤は０．５％ＣＭＣ溶液に懸濁投与、対照群には
０．５ＣＭＣ溶液のみを経口投与した。 腫瘍体積（ｍｍ3 ）＝長径（ｍｍ）×短径2 （ｍｍ2 ）
／２ で腫瘍の体積を求めた。抗腫瘍効果は対照群の腫瘍体積
に対して５０％以上の増殖抑制効果を示し、且つ、ｔ−
検定により有意差（Ｐ＜０．０５）を示す群を有効と判
定した。アンドロゲン依存性ヒト前立腺癌ＨＯＮＤＡ株
はマウスの精巣を摘出すると縮小した。このＨＯＮＤＡ
株癌に対し、ｔｒａｎｓ ｃｏｍｍｕｎｉｃ ａｃｉｄ
は投与量に依存してその増殖を有意に抑制した。対照薬
のフルタミドも抑制効果を示したが、試験薬に比べかな
り弱く、試験薬２０ｍｇ／ｋｇ投与群とフルタミド２０
０ｍｇ／ｋｇ投与群がほぼ同等の抑制作用を示した。ア
ンドロゲン依存性ラット前立腺癌Ｒ３３２７−Ｇ担癌ヌ
ードマウスの精巣を摘出しても、移植時に２５ｍｇ／マ
ウスのテストステロン エナンサット（Ｔｅｓｔｏｓｔ
ｅｒｏｎｅ ｅｎａｎｔｈａｔ）を投与すると増殖は抑
制されなかった。このマウスに対してもｔｒａｎｓ ｃ
ｏｍｍｕｎｉｃ ａｃｉｄは用量依存的な増殖抑制効果
を示した。その効果はフルタミドに比べかなり強いもの
であった。
下にＨＯＮＤＡ株を、また６週齢雄ＢＡＬＢ／ＣＡ−ｎ
ｕ／ｎｕマウスの背側部皮下にＲ３３２７−Ｇを移植し
た。それぞれの腫瘍が一定の大きさに達した時点で郡分
けし、投与を開始した。トランス コミュン酸及び対照
のフルタミドを経ロゾンデで１日１回２８日間反覆投与
した薬剤は０．５％ＣＭＣ溶液に懸濁投与、対照群には
０．５ＣＭＣ溶液のみを経口投与した。 腫瘍体積（ｍｍ3 ）＝長径（ｍｍ）×短径2 （ｍｍ2 ）
／２ で腫瘍の体積を求めた。抗腫瘍効果は対照群の腫瘍体積
に対して５０％以上の増殖抑制効果を示し、且つ、ｔ−
検定により有意差（Ｐ＜０．０５）を示す群を有効と判
定した。アンドロゲン依存性ヒト前立腺癌ＨＯＮＤＡ株
はマウスの精巣を摘出すると縮小した。このＨＯＮＤＡ
株癌に対し、ｔｒａｎｓ ｃｏｍｍｕｎｉｃ ａｃｉｄ
は投与量に依存してその増殖を有意に抑制した。対照薬
のフルタミドも抑制効果を示したが、試験薬に比べかな
り弱く、試験薬２０ｍｇ／ｋｇ投与群とフルタミド２０
０ｍｇ／ｋｇ投与群がほぼ同等の抑制作用を示した。ア
ンドロゲン依存性ラット前立腺癌Ｒ３３２７−Ｇ担癌ヌ
ードマウスの精巣を摘出しても、移植時に２５ｍｇ／マ
ウスのテストステロン エナンサット（Ｔｅｓｔｏｓｔ
ｅｒｏｎｅ ｅｎａｎｔｈａｔ）を投与すると増殖は抑
制されなかった。このマウスに対してもｔｒａｎｓ ｃ
ｏｍｍｕｎｉｃ ａｃｉｄは用量依存的な増殖抑制効果
を示した。その効果はフルタミドに比べかなり強いもの
であった。
【図１】本発明により得られたソクハクヨウ抽出物（成
分Ａ）、成分Ａより単離精製したトランス−コミュン酸
と、従来技術によるフルタマイド及びシプロテロンとを
イン・ビトロでの５α−レダクターゼ阻害作用活性につ
いて比較した結果をグラフに示した図である。
分Ａ）、成分Ａより単離精製したトランス−コミュン酸
と、従来技術によるフルタマイド及びシプロテロンとを
イン・ビトロでの５α−レダクターゼ阻害作用活性につ
いて比較した結果をグラフに示した図である。
【手続補正書】
【提出日】平成８年１２月２７日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００５】本発明に用いるジテルペノイド例えば８
（１７），１２，１４−ラブダトリエン−１９−酸は、
例えば次のように抽出、単離精製される。ソクハクヨウ
末に約５倍量のヘキサンを加え加熱還流する。これをろ
過して、ろ液と残さに分ける。ろ液の溶媒を減圧留去し
て得られた残留物に、元のソクハクヨウの２倍量の６０
％エタノールを加えて溶解する。溶解せずに残った部分
をろ過して除去し、ろ液の溶媒を減圧留去して得られる
固形物をＡ成分とする。Ａ成分の抽出・分画はここに記
載した方法に限定されるわけでなく、たとえばｎ−ヘキ
サンに代えて石油エーテル・石油ベンジン・ベンゼンな
ども使用しうる。ただし、記載した方法が効率的で収量
も高い。成分Ａをｎ−ヘキサン：酢酸エチルの展開溶媒
でシリカゲルオープンカラムに通した後、硝酸銀をコー
ティングしたＴＬＣで展開して５α−レダクターゼの阻
害物質のスポットをかきとり、精製のため再度シリカゲ
ルオープンカラムに通し試料とする。以上をフローチャ
ートとして表１に示す。
（１７），１２，１４−ラブダトリエン−１９−酸は、
例えば次のように抽出、単離精製される。ソクハクヨウ
末に約５倍量のヘキサンを加え加熱還流する。これをろ
過して、ろ液と残さに分ける。ろ液の溶媒を減圧留去し
て得られた残留物に、元のソクハクヨウの２倍量の６０
％エタノールを加えて溶解する。溶解せずに残った部分
をろ過して除去し、ろ液の溶媒を減圧留去して得られる
固形物をＡ成分とする。Ａ成分の抽出・分画はここに記
載した方法に限定されるわけでなく、たとえばｎ−ヘキ
サンに代えて石油エーテル・石油ベンジン・ベンゼンな
ども使用しうる。ただし、記載した方法が効率的で収量
も高い。成分Ａをｎ−ヘキサン：酢酸エチルの展開溶媒
でシリカゲルオープンカラムに通した後、硝酸銀をコー
ティングしたＴＬＣで展開して５α−レダクターゼの阻
害物質のスポットをかきとり、精製のため再度シリカゲ
ルオープンカラムに通し試料とする。以上をフローチャ
ートとして表１に示す。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００７】Ａ成分からの５α−レダクターゼ阻害物質
の単離精製をし、構造解析を試みた。Ａ成分をシリカゲ
ルカラムに通し、ＵＶ吸収の最も強い物質を単離したと
ころ、１Ｈ ＮＭＲスペクトルよりδ６〜７に四重線、
δ５〜５．５に三重線のピークが２つずつあり、積分値
が０．７と１の三重線、四重線のペアで吸収を持つ似た
ような構造をした物質が２つ含まれるものと考えられる
ため、硝酸銀をコーティングした分取ＴＬＣでそれぞれ
の分離を試みた。構造解析は、１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭ
Ｒスペクトル、マススペクトル、赤外線吸収スペクト
ル、紫外線吸収スペクトル、旋光度を測定した結果、Ｌ
ａｂｄａｎｅ骨格を持つ８（１７），１２，１４−ラブ
ダントリエン−１９−酸（８（１７），１２，１４−Ｌ
ａｂｄａｔｒｉｅｎ−１９−ｏｉｃａｃｉｄ）と推定し
た。また、立体構造の解明では、赤外吸収スペクトルに
おいて、それぞれに９９０ｃｍ−１，７７０ｃｍ−１に
吸収が認められることから、（Ｅ）−および（Ｚ）−が
存在するものと推定。１ＨＮＭＲスペクトルにおける各
プロトン間のＮＯＥＳＹ及びＣＯＳＹスペクトルの検討
を行い、これらは（Ｅ）−および（Ｚ）−８（１７），
１２，１４−ラブダントリエン−１９−酸であると決定
した。
の単離精製をし、構造解析を試みた。Ａ成分をシリカゲ
ルカラムに通し、ＵＶ吸収の最も強い物質を単離したと
ころ、１Ｈ ＮＭＲスペクトルよりδ６〜７に四重線、
δ５〜５．５に三重線のピークが２つずつあり、積分値
が０．７と１の三重線、四重線のペアで吸収を持つ似た
ような構造をした物質が２つ含まれるものと考えられる
ため、硝酸銀をコーティングした分取ＴＬＣでそれぞれ
の分離を試みた。構造解析は、１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭ
Ｒスペクトル、マススペクトル、赤外線吸収スペクト
ル、紫外線吸収スペクトル、旋光度を測定した結果、Ｌ
ａｂｄａｎｅ骨格を持つ８（１７），１２，１４−ラブ
ダントリエン−１９−酸（８（１７），１２，１４−Ｌ
ａｂｄａｔｒｉｅｎ−１９−ｏｉｃａｃｉｄ）と推定し
た。また、立体構造の解明では、赤外吸収スペクトルに
おいて、それぞれに９９０ｃｍ−１，７７０ｃｍ−１に
吸収が認められることから、（Ｅ）−および（Ｚ）−が
存在するものと推定。１ＨＮＭＲスペクトルにおける各
プロトン間のＮＯＥＳＹ及びＣＯＳＹスペクトルの検討
を行い、これらは（Ｅ）−および（Ｚ）−８（１７），
１２，１４−ラブダントリエン−１９−酸であると決定
した。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００８】
【表２】 以上の結果により、成分Ａの中の５α−レダクターゼに
対する阻害活性をもつ成分はジテルペノイド（Ｅ）−８
（１７），１２，１４−ラブダトリエン−１９−酸と推
定した。さらに、請求項１に記載の８（１７），１２，
１４−ラブダトリエン；８（２０），１２，１４−ラブ
ダトリエン−１９−オール等は、例えばＡｕｓｔ．Ｊ．
ＣＨＥＭ．，１９６７，２０，１５７、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ＨＥＭ．１９６５，３０，４２９に記載されている方法
により得られる。
対する阻害活性をもつ成分はジテルペノイド（Ｅ）−８
（１７），１２，１４−ラブダトリエン−１９−酸と推
定した。さらに、請求項１に記載の８（１７），１２，
１４−ラブダトリエン；８（２０），１２，１４−ラブ
ダトリエン−１９−オール等は、例えばＡｕｓｔ．Ｊ．
ＣＨＥＭ．，１９６７，２０，１５７、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ＨＥＭ．１９６５，３０，４２９に記載されている方法
により得られる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１３】本発明により得られたソクハクヨウ抽出物
（成分Ａ）、成分Ａより単離精製したトランス−コミュ
ン酸（ｔｒａｎｓ−ｃｏｍｍｕｎｉｃ ａｃｉｄ）およ
び従来の技術によるフルタマイドおよびシプロテロンと
をイン・ビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）での５α−レダク
ターゼ阻害作用活性について比較した結果をグラフに示
す。尚、コミュン酸とは８（１７），１４−ラブダトリ
ン−１９−酸の別称である。阻害活性率の計算方法は下
記の通りである。
（成分Ａ）、成分Ａより単離精製したトランス−コミュ
ン酸（ｔｒａｎｓ−ｃｏｍｍｕｎｉｃ ａｃｉｄ）およ
び従来の技術によるフルタマイドおよびシプロテロンと
をイン・ビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）での５α−レダク
ターゼ阻害作用活性について比較した結果をグラフに示
す。尚、コミュン酸とは８（１７），１４−ラブダトリ
ン−１９−酸の別称である。阻害活性率の計算方法は下
記の通りである。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１８】
【表６】
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２４】
【表９】 各ジテルペノイド間の治療効果には大差なくすべて明確
な治療効果が認められた。
な治療効果が認められた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 35/78 ＡＤＵ Ａ６１Ｋ 35/78 ＡＤＵＢ // Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99
Claims (4)
- 【請求項１】 ラブダン骨格の炭素１２，１４位にトラ
ンス型のジエンを持つジテルペン（６−ヒドロキシ−８
（１７），１２，１４−ラブダトリエン−１８−カルボ
ン酸；８（１７），１２，１４−ラブダトリエン−１８
−カルボン酸；７−ヒドロキシ−８（１７），１２，１
４−ラブダトリエン−１８−カルボン酸；１２，１４−
ラブダジエン−３，８−ジオール；１２，１４−ラブダ
ジエン−６，８−ジオール；２，１４−ラブダジエン−
７，８−ジオール；１２，１４−ラブダジエン−８，１
１−ジオール；１２，１４−ラブダジエン−８，１８−
ジオール；１２，１４−ラブダジエン−６，８，ジオー
ル；１２，１４−ラブダジエン−１，８，１８−トリオ
ール；１２，１４−ラブダジエン−６，７，８−トリオ
ール；１２，１４−ラブダジエン−６，８，１８−トリ
オール；１１，１３−ラブダジエン−８−オール；１
２，１４−ラブダジエン−８−オール；８（１７），１
２，１４−ラブダトリエン；７，１２，１４−ラブダト
リエン−６，１７−ジオール；８（１７），１２，１４
−ラブダトリエン−３，１９−ジオール；８（１７），
１２，１４−ラブダトリエン−１８，１９−ジオール；
８（１７）１２，１４−ラブダトリエン−３−オール；
８（１７），１２，１４−ラブダトリエン−７−オー
ル；８（１７），１２，１４−ラブダトリエン−１９−
オール等）のうち少なくとも１種を配合する脱毛治療
薬。 - 【請求項２】 請求項１に記載したジテルペンの少なく
とも１種を配合した多毛症治療薬 - 【請求項３】 請求項１に記載の化学物質のうち少なく
とも１種を配合するざ瘡の治療薬 - 【請求項４】 請求項１に記載の化学物質のうち少なく
とも１種を配合する前立腺肥大、前立腺癌の治療薬。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8043029A JP2838069B2 (ja) | 1996-02-29 | 1996-02-29 | ジテルペンを含有するアンドロゲン性疾患治療薬 |
| US08/659,847 US5773005A (en) | 1995-06-09 | 1996-06-07 | Purified flavonoid and diterpene 5α-reductase inhibitors from thuja orientalis for androgen-related diseases |
| CA002178528A CA2178528C (en) | 1995-06-09 | 1996-06-07 | Therapeutics containing 5alpha - reductase inhibitors |
| DE0747048T DE747048T1 (de) | 1995-06-09 | 1996-06-10 | Diterpenes und Flavonoide als 5-alpha-reduktase Inhibitoren |
| EP96109269A EP0747048A3 (en) | 1995-06-09 | 1996-06-10 | Diterpenes and flavonoids as 5-alpha-reductase inhibitors |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8043029A JP2838069B2 (ja) | 1996-02-29 | 1996-02-29 | ジテルペンを含有するアンドロゲン性疾患治療薬 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09235221A true JPH09235221A (ja) | 1997-09-09 |
| JP2838069B2 JP2838069B2 (ja) | 1998-12-16 |
Family
ID=12652527
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8043029A Expired - Lifetime JP2838069B2 (ja) | 1995-06-09 | 1996-02-29 | ジテルペンを含有するアンドロゲン性疾患治療薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2838069B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100858627B1 (ko) * | 2006-10-09 | 2008-09-17 | 주식회사 코리아나화장품 | 패모 추출물을 유효성분으로 함유하는 피지 분비 억제용 화장료 조성물 |
-
1996
- 1996-02-29 JP JP8043029A patent/JP2838069B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100858627B1 (ko) * | 2006-10-09 | 2008-09-17 | 주식회사 코리아나화장품 | 패모 추출물을 유효성분으로 함유하는 피지 분비 억제용 화장료 조성물 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2838069B2 (ja) | 1998-12-16 |
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