JPH09124471A - メイラード反応阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ２−ヒドロキシフェニルアルキルアミン誘導
体又はその塩を有効成分として含有するメイラード反応
阻害剤を提供する。 【解決手段】メイラード反応阻害活性を有しており、糖
尿病性合併症や老化によって引き起こされる疾患等の予
防剤又は治療剤、化粧品、食品として有用な、 【化１】 （式中のＲ^１〜Ｒ^４はＨ、アルキル基、アルコキシ基、
水酸基、メルカプト基、ハロゲン、ニトロ基、アミノ
基、アシルアミノ基、アシル基、ヒドロキシアルキル
基、Ｒ^５はＨ、アルキル基、Ａは単結合、アルキレン基
等、Ｙは単結合、アルキレン基、Ｚは水酸基、アルコキ
シ基、アリールオキシ基、アルアルキルオキシ基、置換
可アミノ基、メルカプト基、ニトロ基等）で表される２
−ヒドロキシフェニルアルキルアミン誘導体を有効成分
として含有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、２−ヒドロキシフ
ェニルアルキルアミン誘導体又はその薬理学的に許容さ
れる塩を有効成分として含有するメイラード反応阻害剤
に関するものである。

【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明は、一般式

【０００３】

【化２】

【０００４】（式中のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、
それぞれ同じでも異なっていてもよく、水素原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、メルカプト
基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、アシルアミノ
基、アシル基またはヒドロキシ低級アルキル基であり、
Ｒ^５は水素原子または低級アルキル基であり、Ａは単結
合または置換基として水酸基を有していてもよい低級ア
ルキレン基または低級アルケニレン基であり、Ｙは単結
合または低級アルキレン基であり、Ｚは水酸基、低級ア
ルコキシ基、アリールオキシ基、アルアルキルオキシ
基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキル
アミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、ア
ルアルキルアミノ基、ジアルアルキルアミノ基、メルカ
プト基、低級アルキルチオ基、アリールチオ基、アルア
ルキルチオ基またはニトロ基である）で表される２−ヒ
ドロキシフェニルアルキルアミン誘導体又はその薬理学
的に許容される塩を有効成分として含有する、メイラー
ド反応に関連する疾患の予防および治療剤として、ま
た、化粧品および食品において有用なメイラード反応阻
害剤に関するものである。

【０００５】

【従来の技術】食品化学の分野では、食品中でグルコー
ス等の還元糖がアミノ化合物と反応し、褐色色素が生成
することが観察されている。一方、近年、生体内におい
ても同様の反応が生起していることが確認され、糖尿病
性合併症や動脈硬化症などの疾患の発症要因の一つとし
て強く関与していると考えられて注目を浴びている。

【０００６】上記の反応はメイラード反応と呼ばれてお
り、生体内のメイラード反応は、グルコース、フルクト
ースやペントースなどの還元糖、それらのリン酸エステ
ルあるいはアスコルビン酸等のカルボニル化合物が生体
内蛋白質の遊離アミノ基と非酵素的に反応してシッフ塩
基が形成され、これが化学転位によりアマドリ転位生成
物に変換される前期段階と、続く酸化、脱水、重合、開
裂等の反応により、蛋白が分子間および分子内架橋形成
を伴い変性し、褐色を呈し難溶性でプロテアーゼによる
分解が困難である後期反応生成物（ＡＧＥ：Ａｄｖａｎ
ｃｅｄ Ｇｌｙｃａｔｉｏｎ Ｅｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔ
ｓ）に至る後期段階からなる一連の反応により進行す
る。

【０００７】当該メイラード反応の過程で生成するＡＧ
Ｅおよびその前駆生成物の生成量は、糖と蛋白の濃度お
よび反応時間に相関して増加する。従って、糖尿病のよ
うな高血糖状態が持続したり、糖に暴露される期間が長
い加齢により、または、蛋白質の半減期が長い組織にあ
る生体内の蛋白質、クリアランスが低下するような腎臓
疾患の患者等の血液や組織中の蛋白質ではメイラード反
応を受けやすいことが知られている。

【０００８】これらのことより、メイラード反応を受け
る生体内の蛋白質としては、例えば、眼球レンズクリス
タリン、血清アルブミン、皮膚や血管壁等の結合組織の
コラーゲンやエラスチン、神経ミエリン蛋白質、ヘモグ
ロビン、腎臓の糸球体基底膜等の多くの蛋白質があり、
メイラード反応は、これらの蛋白の変性、異常または機
能低下により引き起こされる網膜症、腎症、心臓血管系
障害、神経障害や白内障等の糖尿病性合併症や動脈硬化
症あるいは老化に起因する疾患の発症原因の一つと考え
られている。そのため、これらの疾患の予防および治療
に向けて、メイラード反応を阻害する化合物を模索すべ
く開発研究が試みられている。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、従来
のメイラード反応阻害作用を有する化合物とは化学構造
的に異なる新規で安全なメイラード反応阻害剤を提供す
ることである。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、メイラー
ド反応阻害作用を有する化合物を見出すべく鋭意研究し
た結果、本発明の２−ヒドロキシフェニルアルキルアミ
ン誘導体が優れたメイラード反応阻害活性を有するとい
う知見を得、本発明を成すに至った。

【００１１】すなわち、本発明のメイラード反応阻害剤
は、一般式

【００１２】

【化３】

【００１３】（式中のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、
それぞれ同じでも異なっていてもよく、水素原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、メルカプト基、水酸
基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、アシルアミノ
基、アシル基またはヒドロキシ低級アルキル基であり、
Ｒ^５は水素原子または低級アルキル基であり、Ａは単結
合または置換基として水酸基を有していてもよい低級ア
ルキレン基または低級アルケニレン基であり、Ｙは単結
合または低級アルキレン基であり、Ｚは水酸基、低級ア
ルコキシ基、アリールオキシ基、アルアルキルオキシ
基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキル
アミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、ア
ルアルキルアミノ基、ジアルアルキルアミノ基、メルカ
プト基、低級アルキルチオ基、アリールチオ基、アルア
ルキルチオ基またはニトロ基である）で表される２−ヒ
ドロキシフェニルアルキルアミン誘導体又はその薬理学
的に許容される塩を有効成分として含有するものであ
る。

【００１４】ここで、本発明において、低級アルキル基
とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペ
ンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基等の炭素
数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をい
い、低級アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブ
トキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ
基、ペンチロキシ基、イソペンチロキシ基、ネオペンチ
ロキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチロキシ基、ヘキシルオキシ
基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルコ
キシ基をいう。アリール基とは、フェニル基、ナフチル
基等の芳香族炭化水素基をいい、アルアルキル基とは上
記アリール基で置換された上記低級アルキル基をいう。
また、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子をいい、アシル基とは、アセチル基、プ
ロピオニル基、ブチリル基等の直鎖状または枝分かれ状
のアルキル基を有する炭素数２〜７のアルキルカルボニ
ル基をいう。低級アルキレン基とは、メチレン基、エチ
レン基、プロピレン基、トリメチレン基、テトラメチレ
ン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基等の炭素数
１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基をい
い、低級アルケニレン基とは、ビニレン基、プロペニレ
ン基等の炭素数２〜６の直鎖状または枝分かれ状のアル
ケニレン基をいう。

【００１５】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される２−
ヒドロキシフェニルアルキルアミン誘導体は、一部公知
化合物を含み文献に記載されており、この文献記載（例
えば、特開平５−２０８９５４号公報、特開平７−１２
６２２７号公報等）の方法またはこれと類似の方法、ま
たは他の公知な方法を組み合わせることにより製造する
ことができる。

【００１６】例えば、本発明の化合物のうち、一般式

【００１７】

【化４】

【００１８】（式中のＺ^１は水酸基、低級アルコキシ
基、アリールオキシ基またはアルアルキルオキシ基であ
り、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同じ意味をも
つ）で表される化合物は、一般式

【００１９】

【化５】

【００２０】（式中のＲ^６は水酸基の保護基であり、Ｒ
^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、それぞれ同じでも異な
っていてもよく、水素原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、保護された水酸基、保護されたメルカプト
基、ハロゲン原子、ニトロ基、保護されたアミノ基、ア
シルアミノ基、アシル基または保護されたヒドロキシ低
級アルキル基である）で表されるベンズアルデヒド誘導
体を、炭酸アンモニウムおよびシアン化ナトリウムと不
活性溶媒中で反応させ、一般式

【００２１】

【化６】

【００２２】（式中のＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ
^１０は前記と同じ意味をもつ）で表されるヒダントイン
誘導体を製造し、得られた化合物をアルカリ条件下に加
水分解させ、所望により、アミノ基等を常法により適当
な保護基で保護した後、メタノール等の低級アルコール
を用いて常法によりエステル化し、さらに、水素化ホウ
素リチウム等の還元剤を用いて還元した後、必要に応
じ、一般式、 Ｒ^１１−ＯＨ （ＩＶ） （式中のＲ^１１は、低級アルキル基、アリール基または
アルアルキル基である）で表されるアルコール化合物を
用いて常法によりＯ−アルキル化することにより、一般
式

【００２３】

【化７】

【００２４】（式中のＲ^１２は保護基を有するアミノ基
であり、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＺ^１は
前記と同じ意味をもつ）で表される化合物を得た後、水
酸基およびアミノ基等の保護基を除去することにより製
造することができる。

【００２５】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される２−
ヒドロキシフェニルアルキルアミン誘導体は、常法によ
り、薬理学的に許容される塩とすることができる。この
ような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、
酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイ
ン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラ
ギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウ
ム塩、カルシウム塩等の無機塩基との塩を挙げることが
できる。

【００２６】また、本発明の前記一般式（Ｉ）で表され
る化合物としては、水和物や、エタノール等の医薬品と
して許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。

【００２７】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される２−
ヒドロキシフェニルアルキルアミン誘導体は、１個以上
の不斉炭素原子を有するため、各不斉炭素においてＲ配
置およびＳ配置の２つの光学異性が存在するが、本発明
においてはいずれの光学異性体を使用してもよく、それ
らの光学異性体の混合物であっても構わない。

【００２８】また、本発明の前記一般式（Ｉ）で表され
る化合物のうち、不飽和結合を有する化合物には２つの
幾何異性体が存在するが、本発明においてはシス（Ｚ）
体の化合物またはトランス（Ｅ）体の化合物のいずれを
使用してもよい。

【００２９】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物は、リゾチームとフルクトースを用いたｉｎ ｖｉｔ
ｒｏのメイラード反応阻害活性試験において、メイラー
ド反応阻害活性を有する物質として知られているアミノ
グアニジンに比して、リゾチームの二量化に対して同等
程度の阻害活性を示した。

【００３０】このように、本発明の前記一般式（Ｉ）で
表される化合物およびその薬理学的に許容される塩は優
れたメイラード反応阻害活性を有するものであり、メイ
ラード反応が関連する疾患の予防および治療剤として非
常に有用な化合物である。

【００３１】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物およびその薬理学的に許容される塩は、メイラード反
応阻害活性を有しており、メイラード反応が関連してい
る疾患に対して有効である。このような疾患としては、
冠動脈性疾患，末梢循環障害，脳血管障害，糖尿病性神
経症，腎症，動脈硬化症，関節硬化症，白内障，網膜
症，凝固障害症，糖尿病性骨減少症等の糖尿病性合併
症、アテローム性動脈硬化症，糸球体腎炎，老人性白内
障，骨関節症，関節周囲硬直症，関節硬化症，老人性骨
粗鬆症等の老化によって引き起こされると考えられてい
る疾患等を挙げることができ、当該疾患の予防および治
療剤として非常に有用である。また、周知の通り、蛋白
質やアミノ酸を含有する化粧品、食品においてもメイラ
ード反応が進行し、蛋白質やアミノ酸の劣化が起こるた
め、化粧品や食品においても当該メイラード反応を阻害
する化合物として有用である。

【００３２】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物は、マウスを用いた急性毒性試験において、例えば、
２−アミノ−２−（２−ヒドロキシフェニル）エタノー
ル・塩酸塩は１０００ｍｇ／ｋｇ単回投与により死亡例
は観察されなかった。このように、本発明の化合物は、
非常に安全性の高い化合物であり、メイラード反応阻害
剤として非常に有用な化合物である。

【００３３】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される２−
ヒドロキシフェニルアルキルアミン誘導体およびそれら
の薬理学的の許容される塩を実際の治療に用いる場合、
適当な医薬品組成物、例えば、錠剤、散剤、細粒剤、顆
粒剤、カプセル剤、液剤、注射剤、外用剤、点眼剤、坐
剤などとして経口的あるいは非経口的に投与される。こ
れらの医薬品組成物は一般の調剤において行われる製剤
学的方法により、通常用いられている製剤用の担体や賦
形剤、その他の添加剤を用いることにより調製すること
ができる。

【００３４】上記医薬品組成物のうち、錠剤、散剤、細
粒剤、顆粒剤、カプセル剤等においては、賦形剤、崩壊
剤、結合剤、滑沢剤等は通常使用されるものを使用する
ことができ、賦形剤としては、例えば、糖もしくは糖ア
ルコールであるＤ−マンニトール、乳糖、白糖、澱粉も
しくは澱粉誘導体である小麦澱粉、米澱粉、トウモロコ
シ澱粉、馬鈴薯澱粉、α化澱粉、部分α化澱粉、デキス
トリン、シクロデキストリン、プルラン、ヒドロキシプ
ロピルスターチ等、セルロースもしくはセルロース誘導
体である結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロー
スナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース等およびその他アルギン酸ナトリウ
ム、アラビアゴム、カンテン、マクロゴール、ステアリ
ン酸アルミニウム、モノステアリン酸アルミニウム、無
機系賦形剤としては、リン酸水素カルシウム、無水リン
酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、
水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、リン酸カル
シウム、乾燥水酸化アムミニウムゲル、沈降炭酸カルシ
ウム、軽質無水ケイ酸等を使用することができるが、こ
れらは賦形剤として限定するものではなく崩壊剤または
結合剤として用いることもできる。

【００３５】崩壊剤としては、カルメロースカルシウ
ム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカ
ルメロースナトリウム、トラガント、澱粉もしくは澱粉
誘導体である小麦澱粉、米澱粉、トウモロコシ澱粉、馬
鈴薯澱粉、α化澱粉、部分α化澱粉、デキストリン、プ
ルラン、ヒドロキシプロピルスターチ等を使用すること
ができるが、これらは崩壊剤として限定するものではな
く賦形剤として用いることもできる。

【００３６】結合剤としては、ヒドロキシエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアル
コール、ポビドン、澱粉もしくは澱粉誘導体である小麦
澱粉、米澱粉、トウモロコシ澱粉、馬鈴薯澱粉、α化澱
粉、部分α化澱粉、デキストリン、プルラン、ヒドロキ
シプロピルスターチ等を使用することができる。

【００３７】滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タル
ク、セタノール、ステアリン酸ポリオキシル４０、ロイ
シン、ラブリワックス、ラウリル硫酸ナトリウム、パラ
フィン、ポリオキシエチレングリコール脂肪酸エステル
および脂肪酸エステル等を使用することができるが、こ
れらは滑沢剤として限定するものではなく賦形剤として
用いることができる。

【００３８】錠剤については、乳糖、シュ糖、ゼラチ
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルア
ミノアセテート、メタアクリル酸コポリマーまたはヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート等のフィル
ムで被膜してもよい。

【００３９】液剤についての希釈剤としては、例えば、
精製水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等を用
いることができる。また、液剤においては、希釈剤の他
に、所望に応じ、溶解補助剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味
剤、風味剤、芳香剤、防腐剤等を添加してもよい。

【００４０】注射剤の希釈剤としては、例えば、蒸留
水、生理食塩水、アルコール、グリセロール、ポリオー
ル、植物油等を用いることができる。また、注射剤にお
いては、希釈剤の他に、所望により、緩衝剤、等張化
剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解
補助剤等を添加してもよい。

【００４１】点眼液としては、希釈剤の他、所望に応
じ、緩衝剤、等張化剤、安定化剤、保存剤、酸化防止
剤、粘稠剤、防腐剤、溶解補助剤等を添加してもよい。

【００４２】坐剤についての担体としては、脂質、ロ
ウ、半固形または液状のポリオール、天然油または硬化
油等を用いることができる。また、坐剤においては、担
体の他に、分散剤、分散補助剤、吸収促進剤等を添加し
てもよい。

【００４３】その投与量は対象となる患者の性別、年
齢、体重、症状の度合いなどによって適宜決定される
が、経口投与の場合、概ね成人１日当たり１〜１０００
ｍｇ、非経口投与の場合、概ね成人１日当たり０．１〜
１００ｍｇの範囲内で、一回または数回に分けて投与さ
れる。

【００４４】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物を点眼剤として使用する場合、０．０５Ｗ／Ｖ％〜５
Ｗ／Ｖ％の範囲で配合して常法により調製し、その投与
回数は患者の症状の度合い等により適宜決定される。

【００４５】また、本発明の前記一般式（Ｉ）で表され
る化合物を外用剤または化粧品として使用する場合、製
剤全体に対して本発明の化合物の含有量が概ね０．０５
〜１０重量部となるように配合し、一般的な外用基剤ま
たは化粧品基剤を用いて常法により調製することにより
製造することができる。さらに、本発明の化合物は常法
により食品用に調製することもでき、食品に添加して使
用することもできる。

【００４６】

【発明の実施の形態】本発明の内容を以下の参考例、実
施例および処方例でさらに詳細に説明するが、本発明は
その内容に限定されるものではない。

【００４７】

【実施例】

参考例１ ２−メトキシメトキシベンズアルデヒド サリチルアルデヒド１５ｇを塩化メチレン１５０ｍｌに
溶解し、氷冷下でジイソプロピルエチルアミン２３．５
ｍｌ、次いでクロロメチルメチルエーテル１０．３ｍｌ
の塩化メチレン２０ｍｌ溶液を滴下して加え室温で２時
間攪拌した。反応終了後、反応混合物を２規定水酸化ナ
トリウム溶液、飽和食塩水、１０％クエン酸水溶液、飽
和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し、２−メトキシメトキシベンズア
ルデヒド２０．４ｇを得た。

【００４８】無色オイル ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ＭＨｚ） δ ｐｐｍ：３．５２（３Ｈ，ｓ），５．３１（２Ｈ，
ｓ），７．００−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４５−７．６０（１
Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，
２．０Ｈｚ），１０．５１（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．
０Ｈｚ）

【００４９】参考例２ ５−（２−メトキシメトキシフェニル）ヒダントイン 炭酸アンモニウム２０．２ｇとシアン化ナトリウム４．
４３ｇを水７５ｍｌに溶解し、２−メトキシメトキシベ
ンズアルデヒド１０ｇのエタノール７５ｍｌ溶液を加
え、５０℃で２日間攪拌した。反応終了後、溶媒の約１
／２量を減圧留去し、氷冷下で析出する固体を濾取し
た。水、エーテルの順に洗浄した後、五酸化二リン存在
下で減圧乾燥し、５−（２−メトキシメトキシフェニ
ル）ヒダントイン７．４ｇを得た。

【００５０】白色粉末 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６ ，４００ＭＨｚ） δ ｐｐｍ：３．３６（３Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，
ｓ），５．２０（１Ｈ，ｓ），６．９６−７．０４（１
Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），
７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．６Ｈ
ｚ），７．２８−７．３６（１Ｈ，ｍ），８．０６（１
Ｈ，ｂｒ ｓ），１０．６８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）

【００５１】参考例３ α−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−メ
トキシメトキシフェニル酢酸 ５−（２−メトキシメトキシフェニル）ヒダントイン
４．０ｇを水酸化ナトリウム２．０２ｇの水溶液４０ｍ
ｌに加え、２日間加熱還流した。反応終了後、氷冷下で
２規定塩酸３１．９ｍｌを加え、発泡しなくなるまで溶
媒を減圧留去した。この混合物にジオキサン３０ｍｌを
加えた後、トリエチルアミン３．２４ｍｌと二炭酸ジｔ
−ブチル４．０６ｇを加え室温で１日間攪拌した。反応
終了後、反応混合物にクロロホルムと少量のメタノール
を加え１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水の順に洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製し、α−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−
２−メトキシメトキシフェニル酢酸３．６５ｇを得た。

【００５２】無色アモルファス ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ ｐｐｍ：１．４３（９Ｈ，ｓ），３．４６（３Ｈ，
ｓ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．２
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，ｂ
ｒ），５．６６（１Ｈ，ｂｒ），７．０２（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），７．２４−７．３６（２Ｈ，ｍ）

【００５３】参考例４ α−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−メ
トキシメトキシフェニル酢酸メチル α−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−メ
トキシメトキシフェニル酢酸２．０ｇをメタノール１０
ｍｌに溶解し、氷冷下でジアゾメタン−エーテル溶液を
滴下して加えた。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、α
−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−メト
キシメトキシフェニル酢酸メチル１．９１ｇを得た。

【００５４】白色固体 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ ｐｐｍ：１．４３（９Ｈ，ｓ），３．４６（３Ｈ，
ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．７Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ），５．５３（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），
５．６５（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０
０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１．０Ｈｚ），７．
１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２３−７．３
５（２Ｈ，ｍ）

【００５５】参考例５ ２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−
（２−メトキシメトキシフェニル）エタノール α−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−メ
トキシメトキシフェニル酢酸メチル１．２ｇをテトラヒ
ドロフラン６ｍｌに溶解し、塩化リチウム４００ｍｇ、
水素化ホウ素ナトリウム２５０ｍｇを室温下に加えて懸
濁させ、続いてエタノール１２ｍｌを加えて溶解し一晩
攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停
止し、溶媒を減圧留去した。この残渣に水を加えクロロ
ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーにて精製し、２−ｔｅｒｔ−
ブチルオキシカルボニルアミノ−２−（２−メトキシメ
トキシフェニル）エタノール１．２ｇを得た。

【００５６】白色アモルファス ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ ｐｐｍ：１．４２（９Ｈ，ｓ），３．４６（３Ｈ，
ｓ），３．７２−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．８３−
３．８９（２Ｈ，ｍ），５．０８−５．１０（１Ｈ，ｂ
ｒ），５．２２（２Ｈ，ｓ），５．４８−５．５０（１
Ｈ，ｂｒ），６．９８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．
０Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１
Ｈｚ），７．２３−７．２６（２Ｈ，ｍ）

【００５７】実施例１ ２−アミノ−２−（２−ヒドロキシフェニル）エタノー
ル・塩酸塩 ２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−
（２−メトキシメトキシフェニル）エタノール７．４ｇ
をエタノール１０ｍｌに溶解し、塩化水素−２−プロパ
ノール溶液２５ｍｌを加え室温で一日攪拌した。溶媒を
減圧留去し、得られた固体をクロロホルム−ｎ−ヘキサ
ンで再結晶することにより精製し、２−アミノ−２−
（２−ヒドロキシフェニル）エタノール・塩酸塩３．６
５ｇを得た。

【００５８】白色固体 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ｐｐｍ：３．６５（２Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，
ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），
６．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），８．１０−８．５０（３Ｈ，ｂｒ），１０．００
−１０．２５（１Ｈ，ｂｒ）

【００５９】参考例６ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−α−メトキシ
メチル−２−メトキシメトキシベンジルアミン 水素化ナトリウム（６０％油性）１８９ｍｇのテトラヒ
ドロフラン懸濁液６ｍｌに、氷冷下２−ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニルアミノ−２−（２−メトキシメトキ
シフェニル）エタノール１．２７ｇのテトラヒドロフラ
ン溶液６ｍｌを加え、氷冷下で３０分、室温で３０分攪
拌した後、再度氷冷しジメチル硫酸２．７ｍｌを加え３
時間撹拌し、室温まで昇温させながら一晩撹拌した。飽
和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止させクロロ
ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルオキシカルボニル−α−メトキシメチル−２
−メトキシメトキシベンジルアミン１．１２ｇを得た。

【００６０】白色固体 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ ｐｐｍ：１．４２（９Ｈ，ｓ），３．３２（３Ｈ，
ｓ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．５２−３．６５（２
Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｂｒ），５．２３（２Ｈ，
ｓ），５．４５（１Ｈ，ｂｒ），６．９８（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．
３，４．６Ｈｚ），７．２３−７．２６（２Ｈ，ｍ）

【００６１】実施例２ α−メトキシメチル−２−ヒドロキシベンジルアミン・
塩酸塩 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−α−メトキシ
メチル−２−メトキシメトキシベンジルアミン１．１２
ｇをエタノール１０ｍｌに溶解し、塩化水素−２−プロ
パノール溶液３ｍｌを加え室温で一日攪拌した。溶媒を
減圧留去し、得られた固体をクロロホルム−ｎ−ヘキサ
ンで再結晶することにより精製し、α−メトキシメチル
−２−ヒドロキシベンジルアミン・塩酸塩０．５５ｇを
得た。

【００６２】白色固体 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ｐｐｍ：３．２６（３Ｈ，ｓ），３．３９−３．６
４（２Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，
４．２Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１
７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．６Ｈｚ），７．３２
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ），８．３２
（３Ｈ，ｂｒ）

【００６３】参考例７ ４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−
（２−メトキシメトキシフェニル）クロトン酸メチル ２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−
（２−メトキシメトキシフェニル）エタノール１．０ｇ
の塩化メチレン２０ｍｌに溶液に、ジメチルスルホキシ
ド２ｍｌとトリエチルアミン１ｍｌを室温下に加え、続
いて氷冷下にて三酸化硫黄ピリジン錯体２ｇを徐々に加
えて１５分攪拌した後、室温まで昇温し更に１時間攪拌
した。１規定塩酸を加え反応を停止させた後、反応液に
水を加え塩化メチレンで抽出した。この有機層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留
去してアルデヒド体混合物を得た。別にホスホノ酢酸ト
リメチル０．７ｍｌを含んだテトラヒドロフラン溶液２
５ｍｌにアルゴン気流中氷冷下水素化ナトリウム（６０
％油性）１８６ｍｇを加え５分撹拌し調製した後、アル
デヒド体混合物のテトラヒドロフラン溶液２５ｍｌを滴
下した。そのまま１０分撹拌し、室温まで昇温しながら
３０分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水を加え反応を
停止させ、更に反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し
た。この有機層を集めて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後減圧留去した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより単離し、４−ｔｅｒｔ−
ブチルオキシカルボニルアミノ−４−（２−メトキシメ
トキシフェニル）クロトン酸メチルを７８０ｍｇを得
た。

【００６４】白色固体 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ ｐｐｍ：１．４１（９Ｈ，ｓ），３．４６（３Ｈ，
ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），５．３７（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），
５．６５（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．９
３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，１５．８Ｈｚ），６．９
８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ），７．１８−７．２９（２Ｈ，ｍ）

【００６５】参考例８ ４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−
（２−メトキシメトキシフェニル）酪酸メチル ４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−
（２−メトキシメトキシフェニル）クロトン酸メチル４
００ｍｇをメタノール２０ｍｌに溶かし、１０％パラジ
ウム−炭素粉末１００ｍｇ存在下１気圧で水素添加を行
い室温下で一晩撹拌した。セライト濾過によりパラジウ
ム−炭素粉末を除いた後反応濾液を濃縮し、４−ｔｅｒ
ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−（２−メトキ
シメトキシフェニル）酪酸メチル３６０ｍｇを得た。

【００６６】白色固体 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ ｐｐｍ：１．４１（９Ｈ，ｓ），２．０４−２．１
８（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．３８（２Ｈ，ｍ），
３．４９（３Ｈ，ｓ），３．６３（３Ｈ，ｓ），４．８
９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，
ｓ），５．４２（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），
６．９２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ），
７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．１Ｈｚ），
７．１５−７．２４（２Ｈ，ｍ）

【００６７】参考例９ ４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−
（２−メトキシメトキシフェニル）ブタノール ４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−
（２−メトキシメトキシフェニル）酪酸メチル７００ｍ
ｇをテトラヒドロフラン４ｍｌに溶解し、塩化リチウム
２００ｍｇ、水素化ホウ素ナトリウム１２５ｍｇを室温
下に加えて懸濁させ、続いてエタノール１２ｍｌを加え
て溶解し室温下で一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム
水溶液を加え反応を停止させた後、溶媒を減圧留去し、
更に残査に水を加えその溶液をクロロホルムで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーにて精製し、４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ
ルボニルアミノ−４−（２−メトキシメトキシフェニ
ル）ブタノール５３０ｍｇを得た。

【００６８】白色固体 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ ｐｐｍ：１．４１（９Ｈ，ｓ），１．５０−１．６
４（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９１（２Ｈ，ｍ），
３．４９（３Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），
５．２５（２Ｈ，ｓ），５．３７（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．６，
１．１Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，
１．１Ｈｚ），７．１８−７．２２（２Ｈ，ｍ）

【００６９】実施例３ ４−アミノ−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブタノー
ル・塩酸塩 ４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−
（２−メトキシメトキシフェニル）ブタノール５０ｍｇ
をエタノール３ｍｌに溶解し、更に塩化水素−２−プロ
パノール溶液１ｍｌを加え室温下で一日攪拌した。溶媒
を減圧留去し得られた固体をクロロホルム−ｎ−ヘキサ
ンで再結晶することにより精製し、４−アミノ−４−
（２−ヒドロキシフェニル）ブタノール・塩酸塩８５ｍ
ｇを得た。

【００７０】白色固体 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ｐｐｍ：１．２１−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．８
３−１．９４（２Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｍ），
４．３９−４．５４（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．９，１．６
Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．
１０−８．３５（３Ｈ，ｂｒ），１０．０７（１Ｈ，
ｓ）

【００７１】実施例４ 急性毒性試験 ６週令雄性ＩＣＲマウス（２９．５〜３１．０ｇ）を５
時間絶食し、０．５％ＣＭＣで懸濁した２−アミノ−２
−（２−ヒドロキシフェニル）エタノール・塩酸塩（１
００ｍｇ／ｍｌ）を体重１ｋｇあたり１０００ｍｇとな
るよう経口投与した。対照群には０．５％ＣＭＣのみを
投与した。

【００７２】投与４時間後より餌、飲水を自由摂取さ
せ、５日後まで飼育した。その結果、投与５日後までに
死亡した個体はなかった。

【００７３】実施例５ メイラード反応阻害活性試験 リゾチーム、フルクトース並びに試験化合物をそれぞれ
１０ｍｇ／ｍｌ、２００ｍＭ、２０ｍＭになるよう０．
５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）に溶解し、
３７℃で１週間インキュベーションした。

【００７４】インキュベーションサンプルはＳＤＳ−Ｐ
ＡＧＥによって分離し、Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ Ｂｒｉｌ
ｌｉａｎｔ Ｂｌｕｅ Ｒ−２５０で染色後、デンシト
メーターにて全蛋白に対する二量体の生成率を測定し
た。

【００７５】試験化合物非存在下の二量体の生成率に対
する試験化合物存在下の二量体の生成率から試験化合物
の阻害活性を求めた。

【００７６】

【表１】

【００７７】処方例１ 錠剤 主薬 １００ｍｇ トウモロコシデンプン ５０ｍｇ 乳糖 ７０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ７ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ （合計２３０ｍｇ）

【００７８】処方例２ 細粒 主薬 １００ｍｇ マンニット １９０ｍｇ トウモロコシデンプン １００ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース １０ｍｇ （合計４００ｍｇ）

【００７９】処方例３ カプセル 主薬 １００ｍｇ 乳糖 １８ｍｇ 結晶セルロース ３５ｍｇ トウモロコシデンプン ２５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ （合計１８０ｍｇ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小林 美穂 長野県南安曇郡豊科町南穂高2583

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 （式中のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ同じ
   でも異なっていてもよく、水素原子、低級アルキル基、
   低級アルコキシ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原
   子、ニトロ基、アミノ基、アシルアミノ基、アシル基ま
   たはヒドロキシ低級アルキル基であり、Ｒ^５は水素原子
   または低級アルキル基であり、Ａは単結合または置換基
   として水酸基を有していてもよい低級アルキレン基また
   は低級アルケニレン基であり、Ｙは単結合または低級ア
   ルキレン基であり、Ｚは水酸基、低級アルコキシ基、ア
   リールオキシ基、アルアルキルオキシ基、アミノ基、低
   級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、アリー
   ルアミノ基、ジアリールアミノ基、アルアルキルアミノ
   基、ジアルアルキルアミノ基、メルカプト基、低級アル
   キルチオ基、アリールチオ基、アルアルキルチオ基また
   はニトロ基である）で表される２−ヒドロキシフェニル
   アルキルアミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩
   を有効成分として含有するメイラード反応阻害剤。