JPH09124471A - メイラード反応阻害剤 - Google Patents
メイラード反応阻害剤Info
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- JPH09124471A JPH09124471A JP7319440A JP31944095A JPH09124471A JP H09124471 A JPH09124471 A JP H09124471A JP 7319440 A JP7319440 A JP 7319440A JP 31944095 A JP31944095 A JP 31944095A JP H09124471 A JPH09124471 A JP H09124471A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 2−ヒドロキシフェニルアルキルアミン誘導
体又はその塩を有効成分として含有するメイラード反応
阻害剤を提供する。 【解決手段】メイラード反応阻害活性を有しており、糖
尿病性合併症や老化によって引き起こされる疾患等の予
防剤又は治療剤、化粧品、食品として有用な、 【化1】 (式中のR1〜R4はH、アルキル基、アルコキシ基、
水酸基、メルカプト基、ハロゲン、ニトロ基、アミノ
基、アシルアミノ基、アシル基、ヒドロキシアルキル
基、R5はH、アルキル基、Aは単結合、アルキレン基
等、Yは単結合、アルキレン基、Zは水酸基、アルコキ
シ基、アリールオキシ基、アルアルキルオキシ基、置換
可アミノ基、メルカプト基、ニトロ基等)で表される2
−ヒドロキシフェニルアルキルアミン誘導体を有効成分
として含有する。
体又はその塩を有効成分として含有するメイラード反応
阻害剤を提供する。 【解決手段】メイラード反応阻害活性を有しており、糖
尿病性合併症や老化によって引き起こされる疾患等の予
防剤又は治療剤、化粧品、食品として有用な、 【化1】 (式中のR1〜R4はH、アルキル基、アルコキシ基、
水酸基、メルカプト基、ハロゲン、ニトロ基、アミノ
基、アシルアミノ基、アシル基、ヒドロキシアルキル
基、R5はH、アルキル基、Aは単結合、アルキレン基
等、Yは単結合、アルキレン基、Zは水酸基、アルコキ
シ基、アリールオキシ基、アルアルキルオキシ基、置換
可アミノ基、メルカプト基、ニトロ基等)で表される2
−ヒドロキシフェニルアルキルアミン誘導体を有効成分
として含有する。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、2−ヒドロキシフ
ェニルアルキルアミン誘導体又はその薬理学的に許容さ
れる塩を有効成分として含有するメイラード反応阻害剤
に関するものである。
ェニルアルキルアミン誘導体又はその薬理学的に許容さ
れる塩を有効成分として含有するメイラード反応阻害剤
に関するものである。
【0002】さらに詳しく述べれば、本発明は、一般式
【0003】
【化2】
【0004】(式中のR1、R2、R3およびR4は、
それぞれ同じでも異なっていてもよく、水素原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、メルカプト
基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、アシルアミノ
基、アシル基またはヒドロキシ低級アルキル基であり、
R5は水素原子または低級アルキル基であり、Aは単結
合または置換基として水酸基を有していてもよい低級ア
ルキレン基または低級アルケニレン基であり、Yは単結
合または低級アルキレン基であり、Zは水酸基、低級ア
ルコキシ基、アリールオキシ基、アルアルキルオキシ
基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキル
アミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、ア
ルアルキルアミノ基、ジアルアルキルアミノ基、メルカ
プト基、低級アルキルチオ基、アリールチオ基、アルア
ルキルチオ基またはニトロ基である)で表される2−ヒ
ドロキシフェニルアルキルアミン誘導体又はその薬理学
的に許容される塩を有効成分として含有する、メイラー
ド反応に関連する疾患の予防および治療剤として、ま
た、化粧品および食品において有用なメイラード反応阻
害剤に関するものである。
それぞれ同じでも異なっていてもよく、水素原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、メルカプト
基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、アシルアミノ
基、アシル基またはヒドロキシ低級アルキル基であり、
R5は水素原子または低級アルキル基であり、Aは単結
合または置換基として水酸基を有していてもよい低級ア
ルキレン基または低級アルケニレン基であり、Yは単結
合または低級アルキレン基であり、Zは水酸基、低級ア
ルコキシ基、アリールオキシ基、アルアルキルオキシ
基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキル
アミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、ア
ルアルキルアミノ基、ジアルアルキルアミノ基、メルカ
プト基、低級アルキルチオ基、アリールチオ基、アルア
ルキルチオ基またはニトロ基である)で表される2−ヒ
ドロキシフェニルアルキルアミン誘導体又はその薬理学
的に許容される塩を有効成分として含有する、メイラー
ド反応に関連する疾患の予防および治療剤として、ま
た、化粧品および食品において有用なメイラード反応阻
害剤に関するものである。
【0005】
【従来の技術】食品化学の分野では、食品中でグルコー
ス等の還元糖がアミノ化合物と反応し、褐色色素が生成
することが観察されている。一方、近年、生体内におい
ても同様の反応が生起していることが確認され、糖尿病
性合併症や動脈硬化症などの疾患の発症要因の一つとし
て強く関与していると考えられて注目を浴びている。
ス等の還元糖がアミノ化合物と反応し、褐色色素が生成
することが観察されている。一方、近年、生体内におい
ても同様の反応が生起していることが確認され、糖尿病
性合併症や動脈硬化症などの疾患の発症要因の一つとし
て強く関与していると考えられて注目を浴びている。
【0006】上記の反応はメイラード反応と呼ばれてお
り、生体内のメイラード反応は、グルコース、フルクト
ースやペントースなどの還元糖、それらのリン酸エステ
ルあるいはアスコルビン酸等のカルボニル化合物が生体
内蛋白質の遊離アミノ基と非酵素的に反応してシッフ塩
基が形成され、これが化学転位によりアマドリ転位生成
物に変換される前期段階と、続く酸化、脱水、重合、開
裂等の反応により、蛋白が分子間および分子内架橋形成
を伴い変性し、褐色を呈し難溶性でプロテアーゼによる
分解が困難である後期反応生成物(AGE:Advan
ced Glycation End Product
s)に至る後期段階からなる一連の反応により進行す
る。
り、生体内のメイラード反応は、グルコース、フルクト
ースやペントースなどの還元糖、それらのリン酸エステ
ルあるいはアスコルビン酸等のカルボニル化合物が生体
内蛋白質の遊離アミノ基と非酵素的に反応してシッフ塩
基が形成され、これが化学転位によりアマドリ転位生成
物に変換される前期段階と、続く酸化、脱水、重合、開
裂等の反応により、蛋白が分子間および分子内架橋形成
を伴い変性し、褐色を呈し難溶性でプロテアーゼによる
分解が困難である後期反応生成物(AGE:Advan
ced Glycation End Product
s)に至る後期段階からなる一連の反応により進行す
る。
【0007】当該メイラード反応の過程で生成するAG
Eおよびその前駆生成物の生成量は、糖と蛋白の濃度お
よび反応時間に相関して増加する。従って、糖尿病のよ
うな高血糖状態が持続したり、糖に暴露される期間が長
い加齢により、または、蛋白質の半減期が長い組織にあ
る生体内の蛋白質、クリアランスが低下するような腎臓
疾患の患者等の血液や組織中の蛋白質ではメイラード反
応を受けやすいことが知られている。
Eおよびその前駆生成物の生成量は、糖と蛋白の濃度お
よび反応時間に相関して増加する。従って、糖尿病のよ
うな高血糖状態が持続したり、糖に暴露される期間が長
い加齢により、または、蛋白質の半減期が長い組織にあ
る生体内の蛋白質、クリアランスが低下するような腎臓
疾患の患者等の血液や組織中の蛋白質ではメイラード反
応を受けやすいことが知られている。
【0008】これらのことより、メイラード反応を受け
る生体内の蛋白質としては、例えば、眼球レンズクリス
タリン、血清アルブミン、皮膚や血管壁等の結合組織の
コラーゲンやエラスチン、神経ミエリン蛋白質、ヘモグ
ロビン、腎臓の糸球体基底膜等の多くの蛋白質があり、
メイラード反応は、これらの蛋白の変性、異常または機
能低下により引き起こされる網膜症、腎症、心臓血管系
障害、神経障害や白内障等の糖尿病性合併症や動脈硬化
症あるいは老化に起因する疾患の発症原因の一つと考え
られている。そのため、これらの疾患の予防および治療
に向けて、メイラード反応を阻害する化合物を模索すべ
く開発研究が試みられている。
る生体内の蛋白質としては、例えば、眼球レンズクリス
タリン、血清アルブミン、皮膚や血管壁等の結合組織の
コラーゲンやエラスチン、神経ミエリン蛋白質、ヘモグ
ロビン、腎臓の糸球体基底膜等の多くの蛋白質があり、
メイラード反応は、これらの蛋白の変性、異常または機
能低下により引き起こされる網膜症、腎症、心臓血管系
障害、神経障害や白内障等の糖尿病性合併症や動脈硬化
症あるいは老化に起因する疾患の発症原因の一つと考え
られている。そのため、これらの疾患の予防および治療
に向けて、メイラード反応を阻害する化合物を模索すべ
く開発研究が試みられている。
【0009】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、従来
のメイラード反応阻害作用を有する化合物とは化学構造
的に異なる新規で安全なメイラード反応阻害剤を提供す
ることである。
のメイラード反応阻害作用を有する化合物とは化学構造
的に異なる新規で安全なメイラード反応阻害剤を提供す
ることである。
【0010】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、メイラー
ド反応阻害作用を有する化合物を見出すべく鋭意研究し
た結果、本発明の2−ヒドロキシフェニルアルキルアミ
ン誘導体が優れたメイラード反応阻害活性を有するとい
う知見を得、本発明を成すに至った。
ド反応阻害作用を有する化合物を見出すべく鋭意研究し
た結果、本発明の2−ヒドロキシフェニルアルキルアミ
ン誘導体が優れたメイラード反応阻害活性を有するとい
う知見を得、本発明を成すに至った。
【0011】すなわち、本発明のメイラード反応阻害剤
は、一般式
は、一般式
【0012】
【化3】
【0013】(式中のR1、R2、R3およびR4は、
それぞれ同じでも異なっていてもよく、水素原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、メルカプト基、水酸
基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、アシルアミノ
基、アシル基またはヒドロキシ低級アルキル基であり、
R5は水素原子または低級アルキル基であり、Aは単結
合または置換基として水酸基を有していてもよい低級ア
ルキレン基または低級アルケニレン基であり、Yは単結
合または低級アルキレン基であり、Zは水酸基、低級ア
ルコキシ基、アリールオキシ基、アルアルキルオキシ
基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキル
アミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、ア
ルアルキルアミノ基、ジアルアルキルアミノ基、メルカ
プト基、低級アルキルチオ基、アリールチオ基、アルア
ルキルチオ基またはニトロ基である)で表される2−ヒ
ドロキシフェニルアルキルアミン誘導体又はその薬理学
的に許容される塩を有効成分として含有するものであ
る。
それぞれ同じでも異なっていてもよく、水素原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、メルカプト基、水酸
基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、アシルアミノ
基、アシル基またはヒドロキシ低級アルキル基であり、
R5は水素原子または低級アルキル基であり、Aは単結
合または置換基として水酸基を有していてもよい低級ア
ルキレン基または低級アルケニレン基であり、Yは単結
合または低級アルキレン基であり、Zは水酸基、低級ア
ルコキシ基、アリールオキシ基、アルアルキルオキシ
基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキル
アミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、ア
ルアルキルアミノ基、ジアルアルキルアミノ基、メルカ
プト基、低級アルキルチオ基、アリールチオ基、アルア
ルキルチオ基またはニトロ基である)で表される2−ヒ
ドロキシフェニルアルキルアミン誘導体又はその薬理学
的に許容される塩を有効成分として含有するものであ
る。
【0014】ここで、本発明において、低級アルキル基
とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、te
rt−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペ
ンチル基、tert−ペンチル基、ヘキシル基等の炭素
数1〜6の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をい
い、低級アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブ
トキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ
基、ペンチロキシ基、イソペンチロキシ基、ネオペンチ
ロキシ基、tert−ペンチロキシ基、ヘキシルオキシ
基等の炭素数1〜6の直鎖状または枝分かれ状のアルコ
キシ基をいう。アリール基とは、フェニル基、ナフチル
基等の芳香族炭化水素基をいい、アルアルキル基とは上
記アリール基で置換された上記低級アルキル基をいう。
また、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子をいい、アシル基とは、アセチル基、プ
ロピオニル基、ブチリル基等の直鎖状または枝分かれ状
のアルキル基を有する炭素数2〜7のアルキルカルボニ
ル基をいう。低級アルキレン基とは、メチレン基、エチ
レン基、プロピレン基、トリメチレン基、テトラメチレ
ン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基等の炭素数
1〜6の直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基をい
い、低級アルケニレン基とは、ビニレン基、プロペニレ
ン基等の炭素数2〜6の直鎖状または枝分かれ状のアル
ケニレン基をいう。
とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、te
rt−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペ
ンチル基、tert−ペンチル基、ヘキシル基等の炭素
数1〜6の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をい
い、低級アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブ
トキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ
基、ペンチロキシ基、イソペンチロキシ基、ネオペンチ
ロキシ基、tert−ペンチロキシ基、ヘキシルオキシ
基等の炭素数1〜6の直鎖状または枝分かれ状のアルコ
キシ基をいう。アリール基とは、フェニル基、ナフチル
基等の芳香族炭化水素基をいい、アルアルキル基とは上
記アリール基で置換された上記低級アルキル基をいう。
また、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子をいい、アシル基とは、アセチル基、プ
ロピオニル基、ブチリル基等の直鎖状または枝分かれ状
のアルキル基を有する炭素数2〜7のアルキルカルボニ
ル基をいう。低級アルキレン基とは、メチレン基、エチ
レン基、プロピレン基、トリメチレン基、テトラメチレ
ン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基等の炭素数
1〜6の直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基をい
い、低級アルケニレン基とは、ビニレン基、プロペニレ
ン基等の炭素数2〜6の直鎖状または枝分かれ状のアル
ケニレン基をいう。
【0015】本発明の前記一般式(I)で表される2−
ヒドロキシフェニルアルキルアミン誘導体は、一部公知
化合物を含み文献に記載されており、この文献記載(例
えば、特開平5−208954号公報、特開平7−12
6227号公報等)の方法またはこれと類似の方法、ま
たは他の公知な方法を組み合わせることにより製造する
ことができる。
ヒドロキシフェニルアルキルアミン誘導体は、一部公知
化合物を含み文献に記載されており、この文献記載(例
えば、特開平5−208954号公報、特開平7−12
6227号公報等)の方法またはこれと類似の方法、ま
たは他の公知な方法を組み合わせることにより製造する
ことができる。
【0016】例えば、本発明の化合物のうち、一般式
【0017】
【化4】
【0018】(式中のZ1は水酸基、低級アルコキシ
基、アリールオキシ基またはアルアルキルオキシ基であ
り、R1、R2、R3およびR4は前記と同じ意味をも
つ)で表される化合物は、一般式
基、アリールオキシ基またはアルアルキルオキシ基であ
り、R1、R2、R3およびR4は前記と同じ意味をも
つ)で表される化合物は、一般式
【0019】
【化5】
【0020】(式中のR6は水酸基の保護基であり、R
7、R8、R9およびR10は、それぞれ同じでも異な
っていてもよく、水素原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、保護された水酸基、保護されたメルカプト
基、ハロゲン原子、ニトロ基、保護されたアミノ基、ア
シルアミノ基、アシル基または保護されたヒドロキシ低
級アルキル基である)で表されるベンズアルデヒド誘導
体を、炭酸アンモニウムおよびシアン化ナトリウムと不
活性溶媒中で反応させ、一般式
7、R8、R9およびR10は、それぞれ同じでも異な
っていてもよく、水素原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、保護された水酸基、保護されたメルカプト
基、ハロゲン原子、ニトロ基、保護されたアミノ基、ア
シルアミノ基、アシル基または保護されたヒドロキシ低
級アルキル基である)で表されるベンズアルデヒド誘導
体を、炭酸アンモニウムおよびシアン化ナトリウムと不
活性溶媒中で反応させ、一般式
【0021】
【化6】
【0022】(式中のR6、R7、R8、R9およびR
10は前記と同じ意味をもつ)で表されるヒダントイン
誘導体を製造し、得られた化合物をアルカリ条件下に加
水分解させ、所望により、アミノ基等を常法により適当
な保護基で保護した後、メタノール等の低級アルコール
を用いて常法によりエステル化し、さらに、水素化ホウ
素リチウム等の還元剤を用いて還元した後、必要に応
じ、一般式、 R11−OH (IV) (式中のR11は、低級アルキル基、アリール基または
アルアルキル基である)で表されるアルコール化合物を
用いて常法によりO−アルキル化することにより、一般
式
10は前記と同じ意味をもつ)で表されるヒダントイン
誘導体を製造し、得られた化合物をアルカリ条件下に加
水分解させ、所望により、アミノ基等を常法により適当
な保護基で保護した後、メタノール等の低級アルコール
を用いて常法によりエステル化し、さらに、水素化ホウ
素リチウム等の還元剤を用いて還元した後、必要に応
じ、一般式、 R11−OH (IV) (式中のR11は、低級アルキル基、アリール基または
アルアルキル基である)で表されるアルコール化合物を
用いて常法によりO−アルキル化することにより、一般
式
【0023】
【化7】
【0024】(式中のR12は保護基を有するアミノ基
であり、R6、R7、R8、R9、R10およびZ1は
前記と同じ意味をもつ)で表される化合物を得た後、水
酸基およびアミノ基等の保護基を除去することにより製
造することができる。
であり、R6、R7、R8、R9、R10およびZ1は
前記と同じ意味をもつ)で表される化合物を得た後、水
酸基およびアミノ基等の保護基を除去することにより製
造することができる。
【0025】本発明の前記一般式(I)で表される2−
ヒドロキシフェニルアルキルアミン誘導体は、常法によ
り、薬理学的に許容される塩とすることができる。この
ような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トル
エンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、
酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイ
ン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラ
ギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウ
ム塩、カルシウム塩等の無機塩基との塩を挙げることが
できる。
ヒドロキシフェニルアルキルアミン誘導体は、常法によ
り、薬理学的に許容される塩とすることができる。この
ような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トル
エンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、
酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイ
ン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラ
ギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウ
ム塩、カルシウム塩等の無機塩基との塩を挙げることが
できる。
【0026】また、本発明の前記一般式(I)で表され
る化合物としては、水和物や、エタノール等の医薬品と
して許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
る化合物としては、水和物や、エタノール等の医薬品と
して許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
【0027】本発明の前記一般式(I)で表される2−
ヒドロキシフェニルアルキルアミン誘導体は、1個以上
の不斉炭素原子を有するため、各不斉炭素においてR配
置およびS配置の2つの光学異性が存在するが、本発明
においてはいずれの光学異性体を使用してもよく、それ
らの光学異性体の混合物であっても構わない。
ヒドロキシフェニルアルキルアミン誘導体は、1個以上
の不斉炭素原子を有するため、各不斉炭素においてR配
置およびS配置の2つの光学異性が存在するが、本発明
においてはいずれの光学異性体を使用してもよく、それ
らの光学異性体の混合物であっても構わない。
【0028】また、本発明の前記一般式(I)で表され
る化合物のうち、不飽和結合を有する化合物には2つの
幾何異性体が存在するが、本発明においてはシス(Z)
体の化合物またはトランス(E)体の化合物のいずれを
使用してもよい。
る化合物のうち、不飽和結合を有する化合物には2つの
幾何異性体が存在するが、本発明においてはシス(Z)
体の化合物またはトランス(E)体の化合物のいずれを
使用してもよい。
【0029】本発明の前記一般式(I)で表される化合
物は、リゾチームとフルクトースを用いたin vit
roのメイラード反応阻害活性試験において、メイラー
ド反応阻害活性を有する物質として知られているアミノ
グアニジンに比して、リゾチームの二量化に対して同等
程度の阻害活性を示した。
物は、リゾチームとフルクトースを用いたin vit
roのメイラード反応阻害活性試験において、メイラー
ド反応阻害活性を有する物質として知られているアミノ
グアニジンに比して、リゾチームの二量化に対して同等
程度の阻害活性を示した。
【0030】このように、本発明の前記一般式(I)で
表される化合物およびその薬理学的に許容される塩は優
れたメイラード反応阻害活性を有するものであり、メイ
ラード反応が関連する疾患の予防および治療剤として非
常に有用な化合物である。
表される化合物およびその薬理学的に許容される塩は優
れたメイラード反応阻害活性を有するものであり、メイ
ラード反応が関連する疾患の予防および治療剤として非
常に有用な化合物である。
【0031】本発明の前記一般式(I)で表される化合
物およびその薬理学的に許容される塩は、メイラード反
応阻害活性を有しており、メイラード反応が関連してい
る疾患に対して有効である。このような疾患としては、
冠動脈性疾患,末梢循環障害,脳血管障害,糖尿病性神
経症,腎症,動脈硬化症,関節硬化症,白内障,網膜
症,凝固障害症,糖尿病性骨減少症等の糖尿病性合併
症、アテローム性動脈硬化症,糸球体腎炎,老人性白内
障,骨関節症,関節周囲硬直症,関節硬化症,老人性骨
粗鬆症等の老化によって引き起こされると考えられてい
る疾患等を挙げることができ、当該疾患の予防および治
療剤として非常に有用である。また、周知の通り、蛋白
質やアミノ酸を含有する化粧品、食品においてもメイラ
ード反応が進行し、蛋白質やアミノ酸の劣化が起こるた
め、化粧品や食品においても当該メイラード反応を阻害
する化合物として有用である。
物およびその薬理学的に許容される塩は、メイラード反
応阻害活性を有しており、メイラード反応が関連してい
る疾患に対して有効である。このような疾患としては、
冠動脈性疾患,末梢循環障害,脳血管障害,糖尿病性神
経症,腎症,動脈硬化症,関節硬化症,白内障,網膜
症,凝固障害症,糖尿病性骨減少症等の糖尿病性合併
症、アテローム性動脈硬化症,糸球体腎炎,老人性白内
障,骨関節症,関節周囲硬直症,関節硬化症,老人性骨
粗鬆症等の老化によって引き起こされると考えられてい
る疾患等を挙げることができ、当該疾患の予防および治
療剤として非常に有用である。また、周知の通り、蛋白
質やアミノ酸を含有する化粧品、食品においてもメイラ
ード反応が進行し、蛋白質やアミノ酸の劣化が起こるた
め、化粧品や食品においても当該メイラード反応を阻害
する化合物として有用である。
【0032】本発明の前記一般式(I)で表される化合
物は、マウスを用いた急性毒性試験において、例えば、
2−アミノ−2−(2−ヒドロキシフェニル)エタノー
ル・塩酸塩は1000mg/kg単回投与により死亡例
は観察されなかった。このように、本発明の化合物は、
非常に安全性の高い化合物であり、メイラード反応阻害
剤として非常に有用な化合物である。
物は、マウスを用いた急性毒性試験において、例えば、
2−アミノ−2−(2−ヒドロキシフェニル)エタノー
ル・塩酸塩は1000mg/kg単回投与により死亡例
は観察されなかった。このように、本発明の化合物は、
非常に安全性の高い化合物であり、メイラード反応阻害
剤として非常に有用な化合物である。
【0033】本発明の前記一般式(I)で表される2−
ヒドロキシフェニルアルキルアミン誘導体およびそれら
の薬理学的の許容される塩を実際の治療に用いる場合、
適当な医薬品組成物、例えば、錠剤、散剤、細粒剤、顆
粒剤、カプセル剤、液剤、注射剤、外用剤、点眼剤、坐
剤などとして経口的あるいは非経口的に投与される。こ
れらの医薬品組成物は一般の調剤において行われる製剤
学的方法により、通常用いられている製剤用の担体や賦
形剤、その他の添加剤を用いることにより調製すること
ができる。
ヒドロキシフェニルアルキルアミン誘導体およびそれら
の薬理学的の許容される塩を実際の治療に用いる場合、
適当な医薬品組成物、例えば、錠剤、散剤、細粒剤、顆
粒剤、カプセル剤、液剤、注射剤、外用剤、点眼剤、坐
剤などとして経口的あるいは非経口的に投与される。こ
れらの医薬品組成物は一般の調剤において行われる製剤
学的方法により、通常用いられている製剤用の担体や賦
形剤、その他の添加剤を用いることにより調製すること
ができる。
【0034】上記医薬品組成物のうち、錠剤、散剤、細
粒剤、顆粒剤、カプセル剤等においては、賦形剤、崩壊
剤、結合剤、滑沢剤等は通常使用されるものを使用する
ことができ、賦形剤としては、例えば、糖もしくは糖ア
ルコールであるD−マンニトール、乳糖、白糖、澱粉も
しくは澱粉誘導体である小麦澱粉、米澱粉、トウモロコ
シ澱粉、馬鈴薯澱粉、α化澱粉、部分α化澱粉、デキス
トリン、シクロデキストリン、プルラン、ヒドロキシプ
ロピルスターチ等、セルロースもしくはセルロース誘導
体である結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロー
スナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース等およびその他アルギン酸ナトリウ
ム、アラビアゴム、カンテン、マクロゴール、ステアリ
ン酸アルミニウム、モノステアリン酸アルミニウム、無
機系賦形剤としては、リン酸水素カルシウム、無水リン
酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、
水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、リン酸カル
シウム、乾燥水酸化アムミニウムゲル、沈降炭酸カルシ
ウム、軽質無水ケイ酸等を使用することができるが、こ
れらは賦形剤として限定するものではなく崩壊剤または
結合剤として用いることもできる。
粒剤、顆粒剤、カプセル剤等においては、賦形剤、崩壊
剤、結合剤、滑沢剤等は通常使用されるものを使用する
ことができ、賦形剤としては、例えば、糖もしくは糖ア
ルコールであるD−マンニトール、乳糖、白糖、澱粉も
しくは澱粉誘導体である小麦澱粉、米澱粉、トウモロコ
シ澱粉、馬鈴薯澱粉、α化澱粉、部分α化澱粉、デキス
トリン、シクロデキストリン、プルラン、ヒドロキシプ
ロピルスターチ等、セルロースもしくはセルロース誘導
体である結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロー
スナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース等およびその他アルギン酸ナトリウ
ム、アラビアゴム、カンテン、マクロゴール、ステアリ
ン酸アルミニウム、モノステアリン酸アルミニウム、無
機系賦形剤としては、リン酸水素カルシウム、無水リン
酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、
水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、リン酸カル
シウム、乾燥水酸化アムミニウムゲル、沈降炭酸カルシ
ウム、軽質無水ケイ酸等を使用することができるが、こ
れらは賦形剤として限定するものではなく崩壊剤または
結合剤として用いることもできる。
【0035】崩壊剤としては、カルメロースカルシウ
ム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカ
ルメロースナトリウム、トラガント、澱粉もしくは澱粉
誘導体である小麦澱粉、米澱粉、トウモロコシ澱粉、馬
鈴薯澱粉、α化澱粉、部分α化澱粉、デキストリン、プ
ルラン、ヒドロキシプロピルスターチ等を使用すること
ができるが、これらは崩壊剤として限定するものではな
く賦形剤として用いることもできる。
ム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカ
ルメロースナトリウム、トラガント、澱粉もしくは澱粉
誘導体である小麦澱粉、米澱粉、トウモロコシ澱粉、馬
鈴薯澱粉、α化澱粉、部分α化澱粉、デキストリン、プ
ルラン、ヒドロキシプロピルスターチ等を使用すること
ができるが、これらは崩壊剤として限定するものではな
く賦形剤として用いることもできる。
【0036】結合剤としては、ヒドロキシエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアル
コール、ポビドン、澱粉もしくは澱粉誘導体である小麦
澱粉、米澱粉、トウモロコシ澱粉、馬鈴薯澱粉、α化澱
粉、部分α化澱粉、デキストリン、プルラン、ヒドロキ
シプロピルスターチ等を使用することができる。
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアル
コール、ポビドン、澱粉もしくは澱粉誘導体である小麦
澱粉、米澱粉、トウモロコシ澱粉、馬鈴薯澱粉、α化澱
粉、部分α化澱粉、デキストリン、プルラン、ヒドロキ
シプロピルスターチ等を使用することができる。
【0037】滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タル
ク、セタノール、ステアリン酸ポリオキシル40、ロイ
シン、ラブリワックス、ラウリル硫酸ナトリウム、パラ
フィン、ポリオキシエチレングリコール脂肪酸エステル
および脂肪酸エステル等を使用することができるが、こ
れらは滑沢剤として限定するものではなく賦形剤として
用いることができる。
ム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タル
ク、セタノール、ステアリン酸ポリオキシル40、ロイ
シン、ラブリワックス、ラウリル硫酸ナトリウム、パラ
フィン、ポリオキシエチレングリコール脂肪酸エステル
および脂肪酸エステル等を使用することができるが、こ
れらは滑沢剤として限定するものではなく賦形剤として
用いることができる。
【0038】錠剤については、乳糖、シュ糖、ゼラチ
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルア
ミノアセテート、メタアクリル酸コポリマーまたはヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート等のフィル
ムで被膜してもよい。
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルア
ミノアセテート、メタアクリル酸コポリマーまたはヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート等のフィル
ムで被膜してもよい。
【0039】液剤についての希釈剤としては、例えば、
精製水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等を用
いることができる。また、液剤においては、希釈剤の他
に、所望に応じ、溶解補助剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味
剤、風味剤、芳香剤、防腐剤等を添加してもよい。
精製水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等を用
いることができる。また、液剤においては、希釈剤の他
に、所望に応じ、溶解補助剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味
剤、風味剤、芳香剤、防腐剤等を添加してもよい。
【0040】注射剤の希釈剤としては、例えば、蒸留
水、生理食塩水、アルコール、グリセロール、ポリオー
ル、植物油等を用いることができる。また、注射剤にお
いては、希釈剤の他に、所望により、緩衝剤、等張化
剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解
補助剤等を添加してもよい。
水、生理食塩水、アルコール、グリセロール、ポリオー
ル、植物油等を用いることができる。また、注射剤にお
いては、希釈剤の他に、所望により、緩衝剤、等張化
剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解
補助剤等を添加してもよい。
【0041】点眼液としては、希釈剤の他、所望に応
じ、緩衝剤、等張化剤、安定化剤、保存剤、酸化防止
剤、粘稠剤、防腐剤、溶解補助剤等を添加してもよい。
じ、緩衝剤、等張化剤、安定化剤、保存剤、酸化防止
剤、粘稠剤、防腐剤、溶解補助剤等を添加してもよい。
【0042】坐剤についての担体としては、脂質、ロ
ウ、半固形または液状のポリオール、天然油または硬化
油等を用いることができる。また、坐剤においては、担
体の他に、分散剤、分散補助剤、吸収促進剤等を添加し
てもよい。
ウ、半固形または液状のポリオール、天然油または硬化
油等を用いることができる。また、坐剤においては、担
体の他に、分散剤、分散補助剤、吸収促進剤等を添加し
てもよい。
【0043】その投与量は対象となる患者の性別、年
齢、体重、症状の度合いなどによって適宜決定される
が、経口投与の場合、概ね成人1日当たり1〜1000
mg、非経口投与の場合、概ね成人1日当たり0.1〜
100mgの範囲内で、一回または数回に分けて投与さ
れる。
齢、体重、症状の度合いなどによって適宜決定される
が、経口投与の場合、概ね成人1日当たり1〜1000
mg、非経口投与の場合、概ね成人1日当たり0.1〜
100mgの範囲内で、一回または数回に分けて投与さ
れる。
【0044】本発明の前記一般式(I)で表される化合
物を点眼剤として使用する場合、0.05W/V%〜5
W/V%の範囲で配合して常法により調製し、その投与
回数は患者の症状の度合い等により適宜決定される。
物を点眼剤として使用する場合、0.05W/V%〜5
W/V%の範囲で配合して常法により調製し、その投与
回数は患者の症状の度合い等により適宜決定される。
【0045】また、本発明の前記一般式(I)で表され
る化合物を外用剤または化粧品として使用する場合、製
剤全体に対して本発明の化合物の含有量が概ね0.05
〜10重量部となるように配合し、一般的な外用基剤ま
たは化粧品基剤を用いて常法により調製することにより
製造することができる。さらに、本発明の化合物は常法
により食品用に調製することもでき、食品に添加して使
用することもできる。
る化合物を外用剤または化粧品として使用する場合、製
剤全体に対して本発明の化合物の含有量が概ね0.05
〜10重量部となるように配合し、一般的な外用基剤ま
たは化粧品基剤を用いて常法により調製することにより
製造することができる。さらに、本発明の化合物は常法
により食品用に調製することもでき、食品に添加して使
用することもできる。
【0046】
【発明の実施の形態】本発明の内容を以下の参考例、実
施例および処方例でさらに詳細に説明するが、本発明は
その内容に限定されるものではない。
施例および処方例でさらに詳細に説明するが、本発明は
その内容に限定されるものではない。
【0047】
参考例1 2−メトキシメトキシベンズアルデヒド サリチルアルデヒド15gを塩化メチレン150mlに
溶解し、氷冷下でジイソプロピルエチルアミン23.5
ml、次いでクロロメチルメチルエーテル10.3ml
の塩化メチレン20ml溶液を滴下して加え室温で2時
間攪拌した。反応終了後、反応混合物を2規定水酸化ナ
トリウム溶液、飽和食塩水、10%クエン酸水溶液、飽
和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し、2−メトキシメトキシベンズア
ルデヒド20.4gを得た。
溶解し、氷冷下でジイソプロピルエチルアミン23.5
ml、次いでクロロメチルメチルエーテル10.3ml
の塩化メチレン20ml溶液を滴下して加え室温で2時
間攪拌した。反応終了後、反応混合物を2規定水酸化ナ
トリウム溶液、飽和食塩水、10%クエン酸水溶液、飽
和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し、2−メトキシメトキシベンズア
ルデヒド20.4gを得た。
【0048】無色オイル NMR(CDCl3,270MHz) δ ppm:3.52(3H,s),5.31(2H,
s),7.00−7.15(1H,m),7.22(1
H,d,J=7.9Hz),7.45−7.60(1
H,m),7.85(1H,dd,J=7.4Hz,
2.0Hz),10.51(1H,br d,J=1.
0Hz)
s),7.00−7.15(1H,m),7.22(1
H,d,J=7.9Hz),7.45−7.60(1
H,m),7.85(1H,dd,J=7.4Hz,
2.0Hz),10.51(1H,br d,J=1.
0Hz)
【0049】参考例2 5−(2−メトキシメトキシフェニル)ヒダントイン 炭酸アンモニウム20.2gとシアン化ナトリウム4.
43gを水75mlに溶解し、2−メトキシメトキシベ
ンズアルデヒド10gのエタノール75ml溶液を加
え、50℃で2日間攪拌した。反応終了後、溶媒の約1
/2量を減圧留去し、氷冷下で析出する固体を濾取し
た。水、エーテルの順に洗浄した後、五酸化二リン存在
下で減圧乾燥し、5−(2−メトキシメトキシフェニ
ル)ヒダントイン7.4gを得た。
43gを水75mlに溶解し、2−メトキシメトキシベ
ンズアルデヒド10gのエタノール75ml溶液を加
え、50℃で2日間攪拌した。反応終了後、溶媒の約1
/2量を減圧留去し、氷冷下で析出する固体を濾取し
た。水、エーテルの順に洗浄した後、五酸化二リン存在
下で減圧乾燥し、5−(2−メトキシメトキシフェニ
ル)ヒダントイン7.4gを得た。
【0050】白色粉末 NMR(DMSO−d6 ,400MHz) δ ppm:3.36(3H,s),5.18(2H,
s),5.20(1H,s),6.96−7.04(1
H,m),7.09(1H,d,J=8.2Hz),
7.25(1H,dd,J=7.6Hz,1.6H
z),7.28−7.36(1H,m),8.06(1
H,br s),10.68(1H,br s)
s),5.20(1H,s),6.96−7.04(1
H,m),7.09(1H,d,J=8.2Hz),
7.25(1H,dd,J=7.6Hz,1.6H
z),7.28−7.36(1H,m),8.06(1
H,br s),10.68(1H,br s)
【0051】参考例3 α−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−2−メ
トキシメトキシフェニル酢酸 5−(2−メトキシメトキシフェニル)ヒダントイン
4.0gを水酸化ナトリウム2.02gの水溶液40m
lに加え、2日間加熱還流した。反応終了後、氷冷下で
2規定塩酸31.9mlを加え、発泡しなくなるまで溶
媒を減圧留去した。この混合物にジオキサン30mlを
加えた後、トリエチルアミン3.24mlと二炭酸ジt
−ブチル4.06gを加え室温で1日間攪拌した。反応
終了後、反応混合物にクロロホルムと少量のメタノール
を加え10%クエン酸水溶液、飽和食塩水の順に洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製し、α−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−
2−メトキシメトキシフェニル酢酸3.65gを得た。
トキシメトキシフェニル酢酸 5−(2−メトキシメトキシフェニル)ヒダントイン
4.0gを水酸化ナトリウム2.02gの水溶液40m
lに加え、2日間加熱還流した。反応終了後、氷冷下で
2規定塩酸31.9mlを加え、発泡しなくなるまで溶
媒を減圧留去した。この混合物にジオキサン30mlを
加えた後、トリエチルアミン3.24mlと二炭酸ジt
−ブチル4.06gを加え室温で1日間攪拌した。反応
終了後、反応混合物にクロロホルムと少量のメタノール
を加え10%クエン酸水溶液、飽和食塩水の順に洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製し、α−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−
2−メトキシメトキシフェニル酢酸3.65gを得た。
【0052】無色アモルファス NMR(CDCl3,400MHz) δ ppm:1.43(9H,s),3.46(3H,
s),5.21(1H,d,J=6.7Hz),5.2
5(1H,d,J=6.7Hz),5.60(1H,b
r),5.66(1H,br),7.02(1H,t,
J=7.5Hz),7.13(1H,d,J=8.3H
z),7.24−7.36(2H,m)
s),5.21(1H,d,J=6.7Hz),5.2
5(1H,d,J=6.7Hz),5.60(1H,b
r),5.66(1H,br),7.02(1H,t,
J=7.5Hz),7.13(1H,d,J=8.3H
z),7.24−7.36(2H,m)
【0053】参考例4 α−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−2−メ
トキシメトキシフェニル酢酸メチル α−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−2−メ
トキシメトキシフェニル酢酸2.0gをメタノール10
mlに溶解し、氷冷下でジアゾメタン−エーテル溶液を
滴下して加えた。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、α
−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−2−メト
キシメトキシフェニル酢酸メチル1.91gを得た。
トキシメトキシフェニル酢酸メチル α−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−2−メ
トキシメトキシフェニル酢酸2.0gをメタノール10
mlに溶解し、氷冷下でジアゾメタン−エーテル溶液を
滴下して加えた。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、α
−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−2−メト
キシメトキシフェニル酢酸メチル1.91gを得た。
【0054】白色固体 NMR(CDCl3,400MHz) δ ppm:1.43(9H,s),3.46(3H,
s),3.69(3H,s),5.18(1H,d,J
=6.7Hz),5.22(1H,d,J=6.7H
z),5.53(1H,br d,J=8.9Hz),
5.65(1H,br d,J=7.9Hz),7.0
0(1H,dt,J=7.4Hz,1.0Hz),7.
11(1H,d,J=8.3Hz),7.23−7.3
5(2H,m)
s),3.69(3H,s),5.18(1H,d,J
=6.7Hz),5.22(1H,d,J=6.7H
z),5.53(1H,br d,J=8.9Hz),
5.65(1H,br d,J=7.9Hz),7.0
0(1H,dt,J=7.4Hz,1.0Hz),7.
11(1H,d,J=8.3Hz),7.23−7.3
5(2H,m)
【0055】参考例5 2−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−2−
(2−メトキシメトキシフェニル)エタノール α−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−2−メ
トキシメトキシフェニル酢酸メチル1.2gをテトラヒ
ドロフラン6mlに溶解し、塩化リチウム400mg、
水素化ホウ素ナトリウム250mgを室温下に加えて懸
濁させ、続いてエタノール12mlを加えて溶解し一晩
攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停
止し、溶媒を減圧留去した。この残渣に水を加えクロロ
ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーにて精製し、2−tert−
ブチルオキシカルボニルアミノ−2−(2−メトキシメ
トキシフェニル)エタノール1.2gを得た。
(2−メトキシメトキシフェニル)エタノール α−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−2−メ
トキシメトキシフェニル酢酸メチル1.2gをテトラヒ
ドロフラン6mlに溶解し、塩化リチウム400mg、
水素化ホウ素ナトリウム250mgを室温下に加えて懸
濁させ、続いてエタノール12mlを加えて溶解し一晩
攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停
止し、溶媒を減圧留去した。この残渣に水を加えクロロ
ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーにて精製し、2−tert−
ブチルオキシカルボニルアミノ−2−(2−メトキシメ
トキシフェニル)エタノール1.2gを得た。
【0056】白色アモルファス NMR(CDCl3,400MHz) δ ppm:1.42(9H,s),3.46(3H,
s),3.72−3.80(1H,m),3.83−
3.89(2H,m),5.08−5.10(1H,b
r),5.22(2H,s),5.48−5.50(1
H,br),6.98(1H,dt,J=7.2,1.
0Hz),7.12(1H,dd,J=8.3,1.1
Hz),7.23−7.26(2H,m)
s),3.72−3.80(1H,m),3.83−
3.89(2H,m),5.08−5.10(1H,b
r),5.22(2H,s),5.48−5.50(1
H,br),6.98(1H,dt,J=7.2,1.
0Hz),7.12(1H,dd,J=8.3,1.1
Hz),7.23−7.26(2H,m)
【0057】実施例1 2−アミノ−2−(2−ヒドロキシフェニル)エタノー
ル・塩酸塩 2−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−2−
(2−メトキシメトキシフェニル)エタノール7.4g
をエタノール10mlに溶解し、塩化水素−2−プロパ
ノール溶液25mlを加え室温で一日攪拌した。溶媒を
減圧留去し、得られた固体をクロロホルム−n−ヘキサ
ンで再結晶することにより精製し、2−アミノ−2−
(2−ヒドロキシフェニル)エタノール・塩酸塩3.6
5gを得た。
ル・塩酸塩 2−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−2−
(2−メトキシメトキシフェニル)エタノール7.4g
をエタノール10mlに溶解し、塩化水素−2−プロパ
ノール溶液25mlを加え室温で一日攪拌した。溶媒を
減圧留去し、得られた固体をクロロホルム−n−ヘキサ
ンで再結晶することにより精製し、2−アミノ−2−
(2−ヒドロキシフェニル)エタノール・塩酸塩3.6
5gを得た。
【0058】白色固体 NMR(DMSO−d6,400MHz) δ ppm:3.65(2H,m),4.45(1H,
q,J=4.5Hz),5.50(1H,br s),
6.84(1H,t,J=7.6Hz),6.92(1
H,d,J=8.3Hz),7.18(1H,t,J=
7.6Hz),7.34(1H,d,J=7.6H
z),8.10−8.50(3H,br),10.00
−10.25(1H,br)
q,J=4.5Hz),5.50(1H,br s),
6.84(1H,t,J=7.6Hz),6.92(1
H,d,J=8.3Hz),7.18(1H,t,J=
7.6Hz),7.34(1H,d,J=7.6H
z),8.10−8.50(3H,br),10.00
−10.25(1H,br)
【0059】参考例6 N−tert−ブチルオキシカルボニル−α−メトキシ
メチル−2−メトキシメトキシベンジルアミン 水素化ナトリウム(60%油性)189mgのテトラヒ
ドロフラン懸濁液6mlに、氷冷下2−tert−ブチ
ルオキシカルボニルアミノ−2−(2−メトキシメトキ
シフェニル)エタノール1.27gのテトラヒドロフラ
ン溶液6mlを加え、氷冷下で30分、室温で30分攪
拌した後、再度氷冷しジメチル硫酸2.7mlを加え3
時間撹拌し、室温まで昇温させながら一晩撹拌した。飽
和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止させクロロ
ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、N−ter
t−ブチルオキシカルボニル−α−メトキシメチル−2
−メトキシメトキシベンジルアミン1.12gを得た。
メチル−2−メトキシメトキシベンジルアミン 水素化ナトリウム(60%油性)189mgのテトラヒ
ドロフラン懸濁液6mlに、氷冷下2−tert−ブチ
ルオキシカルボニルアミノ−2−(2−メトキシメトキ
シフェニル)エタノール1.27gのテトラヒドロフラ
ン溶液6mlを加え、氷冷下で30分、室温で30分攪
拌した後、再度氷冷しジメチル硫酸2.7mlを加え3
時間撹拌し、室温まで昇温させながら一晩撹拌した。飽
和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止させクロロ
ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、N−ter
t−ブチルオキシカルボニル−α−メトキシメチル−2
−メトキシメトキシベンジルアミン1.12gを得た。
【0060】白色固体 NMR(CDCl3,400MHz) δ ppm:1.42(9H,s),3.32(3H,
s),3.49(3H,s),3.52−3.65(2
H,m),5.20(1H,br),5.23(2H,
s),5.45(1H,br),6.98(1H,t,
J=5.5Hz),7.10(1H,dd,J=8.
3,4.6Hz),7.23−7.26(2H,m)
s),3.49(3H,s),3.52−3.65(2
H,m),5.20(1H,br),5.23(2H,
s),5.45(1H,br),6.98(1H,t,
J=5.5Hz),7.10(1H,dd,J=8.
3,4.6Hz),7.23−7.26(2H,m)
【0061】実施例2 α−メトキシメチル−2−ヒドロキシベンジルアミン・
塩酸塩 N−tert−ブチルオキシカルボニル−α−メトキシ
メチル−2−メトキシメトキシベンジルアミン1.12
gをエタノール10mlに溶解し、塩化水素−2−プロ
パノール溶液3mlを加え室温で一日攪拌した。溶媒を
減圧留去し、得られた固体をクロロホルム−n−ヘキサ
ンで再結晶することにより精製し、α−メトキシメチル
−2−ヒドロキシベンジルアミン・塩酸塩0.55gを
得た。
塩酸塩 N−tert−ブチルオキシカルボニル−α−メトキシ
メチル−2−メトキシメトキシベンジルアミン1.12
gをエタノール10mlに溶解し、塩化水素−2−プロ
パノール溶液3mlを加え室温で一日攪拌した。溶媒を
減圧留去し、得られた固体をクロロホルム−n−ヘキサ
ンで再結晶することにより精製し、α−メトキシメチル
−2−ヒドロキシベンジルアミン・塩酸塩0.55gを
得た。
【0062】白色固体 NMR(DMSO−d6,400MHz) δ ppm:3.26(3H,s),3.39−3.6
4(2H,m),4.56(1H,dd,J=8.4,
4.2Hz),6.83(1H,t,J=7.5H
z),6.90(1H,d,J=7.3Hz),7.1
7(1H,dt,J=7.3,1.6Hz),7.32
(1H,dd,J=7.6,1.4Hz),8.32
(3H,br)
4(2H,m),4.56(1H,dd,J=8.4,
4.2Hz),6.83(1H,t,J=7.5H
z),6.90(1H,d,J=7.3Hz),7.1
7(1H,dt,J=7.3,1.6Hz),7.32
(1H,dd,J=7.6,1.4Hz),8.32
(3H,br)
【0063】参考例7 4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−4−
(2−メトキシメトキシフェニル)クロトン酸メチル 2−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−2−
(2−メトキシメトキシフェニル)エタノール1.0g
の塩化メチレン20mlに溶液に、ジメチルスルホキシ
ド2mlとトリエチルアミン1mlを室温下に加え、続
いて氷冷下にて三酸化硫黄ピリジン錯体2gを徐々に加
えて15分攪拌した後、室温まで昇温し更に1時間攪拌
した。1規定塩酸を加え反応を停止させた後、反応液に
水を加え塩化メチレンで抽出した。この有機層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留
去してアルデヒド体混合物を得た。別にホスホノ酢酸ト
リメチル0.7mlを含んだテトラヒドロフラン溶液2
5mlにアルゴン気流中氷冷下水素化ナトリウム(60
%油性)186mgを加え5分撹拌し調製した後、アル
デヒド体混合物のテトラヒドロフラン溶液25mlを滴
下した。そのまま10分撹拌し、室温まで昇温しながら
30分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水を加え反応を
停止させ、更に反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し
た。この有機層を集めて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後減圧留去した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより単離し、4−tert−
ブチルオキシカルボニルアミノ−4−(2−メトキシメ
トキシフェニル)クロトン酸メチルを780mgを得
た。
(2−メトキシメトキシフェニル)クロトン酸メチル 2−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−2−
(2−メトキシメトキシフェニル)エタノール1.0g
の塩化メチレン20mlに溶液に、ジメチルスルホキシ
ド2mlとトリエチルアミン1mlを室温下に加え、続
いて氷冷下にて三酸化硫黄ピリジン錯体2gを徐々に加
えて15分攪拌した後、室温まで昇温し更に1時間攪拌
した。1規定塩酸を加え反応を停止させた後、反応液に
水を加え塩化メチレンで抽出した。この有機層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留
去してアルデヒド体混合物を得た。別にホスホノ酢酸ト
リメチル0.7mlを含んだテトラヒドロフラン溶液2
5mlにアルゴン気流中氷冷下水素化ナトリウム(60
%油性)186mgを加え5分撹拌し調製した後、アル
デヒド体混合物のテトラヒドロフラン溶液25mlを滴
下した。そのまま10分撹拌し、室温まで昇温しながら
30分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水を加え反応を
停止させ、更に反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し
た。この有機層を集めて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後減圧留去した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより単離し、4−tert−
ブチルオキシカルボニルアミノ−4−(2−メトキシメ
トキシフェニル)クロトン酸メチルを780mgを得
た。
【0064】白色固体 NMR(CDCl3,400MHz) δ ppm:1.41(9H,s),3.46(3H,
s),3.71(3H,s),5.20(1H,d,J
=6.8Hz),5.24(1H,d,J=6.8H
z),5.37(1H,br d,J=7.6Hz),
5.65(1H,br d,J=7.6Hz),5.9
3(1H,dd,J=1.8,15.8Hz),6.9
8(1H,t,J=7.6Hz),7.06(1H,
d,J=4.8Hz),7.11(1H,d,J=8.
0Hz),7.18−7.29(2H,m)
s),3.71(3H,s),5.20(1H,d,J
=6.8Hz),5.24(1H,d,J=6.8H
z),5.37(1H,br d,J=7.6Hz),
5.65(1H,br d,J=7.6Hz),5.9
3(1H,dd,J=1.8,15.8Hz),6.9
8(1H,t,J=7.6Hz),7.06(1H,
d,J=4.8Hz),7.11(1H,d,J=8.
0Hz),7.18−7.29(2H,m)
【0065】参考例8 4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−4−
(2−メトキシメトキシフェニル)酪酸メチル 4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−4−
(2−メトキシメトキシフェニル)クロトン酸メチル4
00mgをメタノール20mlに溶かし、10%パラジ
ウム−炭素粉末100mg存在下1気圧で水素添加を行
い室温下で一晩撹拌した。セライト濾過によりパラジウ
ム−炭素粉末を除いた後反応濾液を濃縮し、4−ter
t−ブチルオキシカルボニルアミノ−4−(2−メトキ
シメトキシフェニル)酪酸メチル360mgを得た。
(2−メトキシメトキシフェニル)酪酸メチル 4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−4−
(2−メトキシメトキシフェニル)クロトン酸メチル4
00mgをメタノール20mlに溶かし、10%パラジ
ウム−炭素粉末100mg存在下1気圧で水素添加を行
い室温下で一晩撹拌した。セライト濾過によりパラジウ
ム−炭素粉末を除いた後反応濾液を濃縮し、4−ter
t−ブチルオキシカルボニルアミノ−4−(2−メトキ
シメトキシフェニル)酪酸メチル360mgを得た。
【0066】白色固体 NMR(CDCl3,400MHz) δ ppm:1.41(9H,s),2.04−2.1
8(2H,m),2.20−2.38(2H,m),
3.49(3H,s),3.63(3H,s),4.8
9(1H,q,J=7.5Hz),5.25(2H,
s),5.42(1H,br d,J=6.2Hz),
6.92(1H,dt,J=7.5,1.1Hz),
7.12(1H,dd,J=6.2,1.1Hz),
7.15−7.24(2H,m)
8(2H,m),2.20−2.38(2H,m),
3.49(3H,s),3.63(3H,s),4.8
9(1H,q,J=7.5Hz),5.25(2H,
s),5.42(1H,br d,J=6.2Hz),
6.92(1H,dt,J=7.5,1.1Hz),
7.12(1H,dd,J=6.2,1.1Hz),
7.15−7.24(2H,m)
【0067】参考例9 4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−4−
(2−メトキシメトキシフェニル)ブタノール 4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−4−
(2−メトキシメトキシフェニル)酪酸メチル700m
gをテトラヒドロフラン4mlに溶解し、塩化リチウム
200mg、水素化ホウ素ナトリウム125mgを室温
下に加えて懸濁させ、続いてエタノール12mlを加え
て溶解し室温下で一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム
水溶液を加え反応を停止させた後、溶媒を減圧留去し、
更に残査に水を加えその溶液をクロロホルムで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーにて精製し、4−tert−ブチルオキシカ
ルボニルアミノ−4−(2−メトキシメトキシフェニ
ル)ブタノール530mgを得た。
(2−メトキシメトキシフェニル)ブタノール 4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−4−
(2−メトキシメトキシフェニル)酪酸メチル700m
gをテトラヒドロフラン4mlに溶解し、塩化リチウム
200mg、水素化ホウ素ナトリウム125mgを室温
下に加えて懸濁させ、続いてエタノール12mlを加え
て溶解し室温下で一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム
水溶液を加え反応を停止させた後、溶媒を減圧留去し、
更に残査に水を加えその溶液をクロロホルムで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーにて精製し、4−tert−ブチルオキシカ
ルボニルアミノ−4−(2−メトキシメトキシフェニ
ル)ブタノール530mgを得た。
【0068】白色固体 NMR(CDCl3,400MHz) δ ppm:1.41(9H,s),1.50−1.6
4(2H,m),1.83−1.91(2H,m),
3.49(3H,s),3.67(2H,t,J=6.
3Hz),4.89(1H,q,J=7.5Hz),
5.25(2H,s),5.37(1H,br d,J
=7.6Hz),6.92(1H,dt,J=7.6,
1.1Hz),7.12(1H,dd,J=6.2,
1.1Hz),7.18−7.22(2H,m)
4(2H,m),1.83−1.91(2H,m),
3.49(3H,s),3.67(2H,t,J=6.
3Hz),4.89(1H,q,J=7.5Hz),
5.25(2H,s),5.37(1H,br d,J
=7.6Hz),6.92(1H,dt,J=7.6,
1.1Hz),7.12(1H,dd,J=6.2,
1.1Hz),7.18−7.22(2H,m)
【0069】実施例3 4−アミノ−4−(2−ヒドロキシフェニル)ブタノー
ル・塩酸塩 4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−4−
(2−メトキシメトキシフェニル)ブタノール50mg
をエタノール3mlに溶解し、更に塩化水素−2−プロ
パノール溶液1mlを加え室温下で一日攪拌した。溶媒
を減圧留去し得られた固体をクロロホルム−n−ヘキサ
ンで再結晶することにより精製し、4−アミノ−4−
(2−ヒドロキシフェニル)ブタノール・塩酸塩85m
gを得た。
ル・塩酸塩 4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−4−
(2−メトキシメトキシフェニル)ブタノール50mg
をエタノール3mlに溶解し、更に塩化水素−2−プロ
パノール溶液1mlを加え室温下で一日攪拌した。溶媒
を減圧留去し得られた固体をクロロホルム−n−ヘキサ
ンで再結晶することにより精製し、4−アミノ−4−
(2−ヒドロキシフェニル)ブタノール・塩酸塩85m
gを得た。
【0070】白色固体 NMR(DMSO−d6,400MHz) δ ppm:1.21−1.59(2H,m),1.8
3−1.94(2H,m),3.45(2H,m),
4.39−4.54(1H,m),6.85(1H,
t,J=7.5Hz),6.92(1H,d,J=7.
2Hz),7.18(1H,dt,J=8.9,1.6
Hz),7.33(1H,d,J=7.2Hz),8.
10−8.35(3H,br),10.07(1H,
s)
3−1.94(2H,m),3.45(2H,m),
4.39−4.54(1H,m),6.85(1H,
t,J=7.5Hz),6.92(1H,d,J=7.
2Hz),7.18(1H,dt,J=8.9,1.6
Hz),7.33(1H,d,J=7.2Hz),8.
10−8.35(3H,br),10.07(1H,
s)
【0071】実施例4 急性毒性試験 6週令雄性ICRマウス(29.5〜31.0g)を5
時間絶食し、0.5%CMCで懸濁した2−アミノ−2
−(2−ヒドロキシフェニル)エタノール・塩酸塩(1
00mg/ml)を体重1kgあたり1000mgとな
るよう経口投与した。対照群には0.5%CMCのみを
投与した。
時間絶食し、0.5%CMCで懸濁した2−アミノ−2
−(2−ヒドロキシフェニル)エタノール・塩酸塩(1
00mg/ml)を体重1kgあたり1000mgとな
るよう経口投与した。対照群には0.5%CMCのみを
投与した。
【0072】投与4時間後より餌、飲水を自由摂取さ
せ、5日後まで飼育した。その結果、投与5日後までに
死亡した個体はなかった。
せ、5日後まで飼育した。その結果、投与5日後までに
死亡した個体はなかった。
【0073】実施例5 メイラード反応阻害活性試験 リゾチーム、フルクトース並びに試験化合物をそれぞれ
10mg/ml、200mM、20mMになるよう0.
5Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.4)に溶解し、
37℃で1週間インキュベーションした。
10mg/ml、200mM、20mMになるよう0.
5Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.4)に溶解し、
37℃で1週間インキュベーションした。
【0074】インキュベーションサンプルはSDS−P
AGEによって分離し、Coomassie Bril
liant Blue R−250で染色後、デンシト
メーターにて全蛋白に対する二量体の生成率を測定し
た。
AGEによって分離し、Coomassie Bril
liant Blue R−250で染色後、デンシト
メーターにて全蛋白に対する二量体の生成率を測定し
た。
【0075】試験化合物非存在下の二量体の生成率に対
する試験化合物存在下の二量体の生成率から試験化合物
の阻害活性を求めた。
する試験化合物存在下の二量体の生成率から試験化合物
の阻害活性を求めた。
【0076】
【表1】
【0077】処方例1 錠剤 主薬 100mg トウモロコシデンプン 50mg 乳糖 70mg ヒドロキシプロピルセルロース 7mg ステアリン酸マグネシウム 3mg (合計230mg)
【0078】処方例2 細粒 主薬 100mg マンニット 190mg トウモロコシデンプン 100mg ヒドロキシプロピルセルロース 10mg (合計400mg)
【0079】処方例3 カプセル 主薬 100mg 乳糖 18mg 結晶セルロース 35mg トウモロコシデンプン 25mg ステアリン酸マグネシウム 2mg (合計180mg)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小林 美穂 長野県南安曇郡豊科町南穂高2583
Claims (1)
- 【請求項1】一般式 【化1】 (式中のR1、R2、R3およびR4は、それぞれ同じ
でも異なっていてもよく、水素原子、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原
子、ニトロ基、アミノ基、アシルアミノ基、アシル基ま
たはヒドロキシ低級アルキル基であり、R5は水素原子
または低級アルキル基であり、Aは単結合または置換基
として水酸基を有していてもよい低級アルキレン基また
は低級アルケニレン基であり、Yは単結合または低級ア
ルキレン基であり、Zは水酸基、低級アルコキシ基、ア
リールオキシ基、アルアルキルオキシ基、アミノ基、低
級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、アリー
ルアミノ基、ジアリールアミノ基、アルアルキルアミノ
基、ジアルアルキルアミノ基、メルカプト基、低級アル
キルチオ基、アリールチオ基、アルアルキルチオ基また
はニトロ基である)で表される2−ヒドロキシフェニル
アルキルアミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩
を有効成分として含有するメイラード反応阻害剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7319440A JPH09124471A (ja) | 1995-10-30 | 1995-10-30 | メイラード反応阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7319440A JPH09124471A (ja) | 1995-10-30 | 1995-10-30 | メイラード反応阻害剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH09124471A true JPH09124471A (ja) | 1997-05-13 |
Family
ID=18110227
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP7319440A Pending JPH09124471A (ja) | 1995-10-30 | 1995-10-30 | メイラード反応阻害剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH09124471A (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6919326B1 (en) | 1998-08-24 | 2005-07-19 | Toshio Miyata | Carbonyl-stress improving agent and peritoneal dialysate |
JP2016041056A (ja) * | 2014-08-19 | 2016-03-31 | キユーピー株式会社 | 紙容器入り水中油型乳化ゼリー |
CN111838519A (zh) * | 2020-06-24 | 2020-10-30 | 上海交通大学 | 一种番茄汁防褐变剂的制备方法及应用 |
-
1995
- 1995-10-30 JP JP7319440A patent/JPH09124471A/ja active Pending
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6919326B1 (en) | 1998-08-24 | 2005-07-19 | Toshio Miyata | Carbonyl-stress improving agent and peritoneal dialysate |
US7297689B2 (en) | 1998-08-24 | 2007-11-20 | Kiyoshi Kurokawa | Method for preparing peritoneal dialysate |
EP2070535A1 (en) | 1998-08-24 | 2009-06-17 | Kurokawa, Kiyoshi | Drugs for relieving carbonyl stress and peritoneal dialysates |
US7745613B2 (en) | 1998-08-24 | 2010-06-29 | Toshio Miyata | Method for preparing peritoneal dialysate |
JP2016041056A (ja) * | 2014-08-19 | 2016-03-31 | キユーピー株式会社 | 紙容器入り水中油型乳化ゼリー |
CN111838519A (zh) * | 2020-06-24 | 2020-10-30 | 上海交通大学 | 一种番茄汁防褐变剂的制备方法及应用 |
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