JPH09216824A - クラミジア感染症治療剤 - Google Patents
クラミジア感染症治療剤Info
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- JPH09216824A JPH09216824A JP8002634A JP263496A JPH09216824A JP H09216824 A JPH09216824 A JP H09216824A JP 8002634 A JP8002634 A JP 8002634A JP 263496 A JP263496 A JP 263496A JP H09216824 A JPH09216824 A JP H09216824A
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 クラミジアの感染により引きおこされる疾患
に対する新しく有効な治療剤を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化９】 （式中、Ｘは酸素原子、硫黄原子またはＮＲ（Ｒは水素
原子、炭素数１〜７のアルキル基または式（II）： 【化１０】 （式中、ｎは１〜３の整数を表わす）で示される基を表
わす）を表わし、Ｒ1は水素原子またはアセチル基を表
わす）で示されるリファマイシン誘導体またはその生理
的に許容される塩を有効成分として含有するクラミジア
感染症治療剤。
に対する新しく有効な治療剤を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化９】 （式中、Ｘは酸素原子、硫黄原子またはＮＲ（Ｒは水素
原子、炭素数１〜７のアルキル基または式（II）： 【化１０】 （式中、ｎは１〜３の整数を表わす）で示される基を表
わす）を表わし、Ｒ1は水素原子またはアセチル基を表
わす）で示されるリファマイシン誘導体またはその生理
的に許容される塩を有効成分として含有するクラミジア
感染症治療剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、クラミジア（Ｃｈ
ｌａｍｙｄｉａ）の感染に起因する疾患を治療するため
に用いる医薬製剤に関する。さらに詳しくは、リファマ
イシン誘導体またはその生理的に許容される塩を有効成
分として含有する、クラミジアの感染によって引きおこ
されるトラコーマ、封入体結膜炎、鼠径リンパ肉芽腫、
***、オウム病、異形肺炎、冠動脈疾患など
の治療剤に関する。
ｌａｍｙｄｉａ）の感染に起因する疾患を治療するため
に用いる医薬製剤に関する。さらに詳しくは、リファマ
イシン誘導体またはその生理的に許容される塩を有効成
分として含有する、クラミジアの感染によって引きおこ
されるトラコーマ、封入体結膜炎、鼠径リンパ肉芽腫、
***、オウム病、異形肺炎、冠動脈疾患など
の治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】クラ
ミジアにはトラコーマ・クラミジア（クラミジア・トラ
コマティス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔ
ｉｓ））とオウム病クラミジア（クラミジア・シッタシ
（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｓｉｔｔａｃｉ））が知られ
ており、トラコーマ、封入体結膜炎、鼠径リンパ肉芽
腫、***、オウム病などの病原菌として知ら
れていた。最近新たに、異形肺炎の起炎菌としてクラミ
ジア・ニューモニア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍ
ｏｎｉａｅ）が見出され、この菌はさらに冠動脈疾患の
原因菌であることが明らかにされつつある。既存のクラ
ミジアに起因する疾患の治療薬としては、ミノサイクリ
ンなどのテトラサイクリン系抗生物質、クラリスロマイ
シンなどのマクロライド系抗生物質が有効であることが
知られている。しかし、テトラサイクリン系の抗生物質
には、薬剤自体に金属をキレートする性質があるので、
人体のカルシウム代謝を乱し、小児に使用すると歯への
沈着、骨成長点障害および甲状腺腫の誘発などの副作用
を引きおこすばあいがあることが知られており、またマ
クロライド系の抗生物質には、壮年以上の高齢者に使用
すると肝障害、不整脈などの副作用を引きおこすばあい
があることが知られている。これらの問題点を克服し、
患者にとってより効果的な治療法を開発するためには、
新しく有効な治療薬を導入することが必要である。
ミジアにはトラコーマ・クラミジア（クラミジア・トラ
コマティス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔ
ｉｓ））とオウム病クラミジア（クラミジア・シッタシ
（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｓｉｔｔａｃｉ））が知られ
ており、トラコーマ、封入体結膜炎、鼠径リンパ肉芽
腫、***、オウム病などの病原菌として知ら
れていた。最近新たに、異形肺炎の起炎菌としてクラミ
ジア・ニューモニア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍ
ｏｎｉａｅ）が見出され、この菌はさらに冠動脈疾患の
原因菌であることが明らかにされつつある。既存のクラ
ミジアに起因する疾患の治療薬としては、ミノサイクリ
ンなどのテトラサイクリン系抗生物質、クラリスロマイ
シンなどのマクロライド系抗生物質が有効であることが
知られている。しかし、テトラサイクリン系の抗生物質
には、薬剤自体に金属をキレートする性質があるので、
人体のカルシウム代謝を乱し、小児に使用すると歯への
沈着、骨成長点障害および甲状腺腫の誘発などの副作用
を引きおこすばあいがあることが知られており、またマ
クロライド系の抗生物質には、壮年以上の高齢者に使用
すると肝障害、不整脈などの副作用を引きおこすばあい
があることが知られている。これらの問題点を克服し、
患者にとってより効果的な治療法を開発するためには、
新しく有効な治療薬を導入することが必要である。
【０００３】本発明者らは鋭意検討した結果、下記式
（Ｉ）：
（Ｉ）：
【０００４】
【化３】
【０００５】（式中、Ｘは酸素原子、硫黄原子またはＮ
Ｒ（Ｒは水素原子、炭素数１〜７のアルキル基または式
（II）：
Ｒ（Ｒは水素原子、炭素数１〜７のアルキル基または式
（II）：
【０００６】
【化４】
【０００７】（式中、ｎは１〜３の整数を表わす）で示
される基を表わす）を表わし、Ｒ1は水素原子またはア
セチル基を表わす）で示されるリファマイシン誘導体が
クラミジアに対してきわめて強い抗菌活性を有すること
を見出し本発明を完成した。
される基を表わす）を表わし、Ｒ1は水素原子またはア
セチル基を表わす）で示されるリファマイシン誘導体が
クラミジアに対してきわめて強い抗菌活性を有すること
を見出し本発明を完成した。
【０００８】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は式
（Ｉ）：
（Ｉ）：
【０００９】
【化５】
【００１０】（式中、Ｘは酸素原子、硫黄原子またはＮ
Ｒ（Ｒは水素原子、炭素数１〜７のアルキル基または式
（II）：
Ｒ（Ｒは水素原子、炭素数１〜７のアルキル基または式
（II）：
【００１１】
【化６】
【００１２】（式中、ｎは１〜３の整数を表わす）で示
される基を表わす）を表わし、Ｒ1は水素原子またはア
セチル基を表わす）で示されるリファマイシン誘導体ま
たはその生理的に許容される塩を有効成分として含有す
るクラミジア感染症治療剤に関する。
される基を表わす）を表わし、Ｒ1は水素原子またはア
セチル基を表わす）で示されるリファマイシン誘導体ま
たはその生理的に許容される塩を有効成分として含有す
るクラミジア感染症治療剤に関する。
【００１３】
【発明の実施の形態】本発明に用いるリファマイシン誘
導体（Ｉ）において、Ｘは酸素原子、硫黄原子またはＮ
Ｒ（Ｒは水素原子、炭素数１〜７のアルキル基または式
（II）：
導体（Ｉ）において、Ｘは酸素原子、硫黄原子またはＮ
Ｒ（Ｒは水素原子、炭素数１〜７のアルキル基または式
（II）：
【００１４】
【化７】
【００１５】（式中、ｎは１〜３の整数を表わす）で示
される基を表わす）を表わし、Ｒ1は水素原子またはア
セチル基を表わす。
される基を表わす）を表わし、Ｒ1は水素原子またはア
セチル基を表わす。
【００１６】Ｒで表わされる炭素数１〜７のアルキル基
としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、
ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル
基、シクロプロピルメチル基、ペンチル基、イソペンチ
ル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、
１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、
シクロペンチル基、シクロブチルメチル基、ヘキシル
基、４−メチルペンチル基、シクロヘキシル基、３−メ
チルシクロペンチル基、ヘプチル基、イソヘプチル基な
どの直鎖状、分枝鎖状または環状のアルキル基があげら
れ、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、イソブチル基である。
としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、
ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル
基、シクロプロピルメチル基、ペンチル基、イソペンチ
ル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、
１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、
シクロペンチル基、シクロブチルメチル基、ヘキシル
基、４−メチルペンチル基、シクロヘキシル基、３−メ
チルシクロペンチル基、ヘプチル基、イソヘプチル基な
どの直鎖状、分枝鎖状または環状のアルキル基があげら
れ、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、イソブチル基である。
【００１７】前記式（II）で示される基としては式（I
I'）：
I'）：
【００１８】
【化８】
【００１９】で示される基が好ましい。
【００２０】前記ＸとＲ1の好ましい組み合わせとして
は表１に示すものがあげられる。
は表１に示すものがあげられる。
【００２１】
【表１】
【００２２】本発明により、クラミジアの感染に起因す
る疾患の治療剤として提供される式（Ｉ）で示されるリ
ファマイシン誘導体は、特公平５−５７２７５号公報、
特開平３−００７２９１号公報、特開平３−１０１６８
１号公報、特開平４−１０３５８９号公報、ケミカル・
アンド・ファーマシューティカル・ブリティン（Ｃｈｅ
ｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）、第４１巻、１４８頁
（１９９３年）などに開示された方法によりうることが
できる。
る疾患の治療剤として提供される式（Ｉ）で示されるリ
ファマイシン誘導体は、特公平５−５７２７５号公報、
特開平３−００７２９１号公報、特開平３−１０１６８
１号公報、特開平４−１０３５８９号公報、ケミカル・
アンド・ファーマシューティカル・ブリティン（Ｃｈｅ
ｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）、第４１巻、１４８頁
（１９９３年）などに開示された方法によりうることが
できる。
【００２３】式（Ｉ）で示されるリファマイシン誘導体
は、酸または塩基のいずれとも塩を形成することが可能
であり、塩を形成するために用いることができる酸また
は塩基としては、式（Ｉ）で示されるリファマイシン誘
導体と造塩可能な任意のものを選ぶことができる。具体
的な塩基との塩の例としては、（１）金属塩、とくにア
ルカリ金属、アルカリ土類金属との塩、（２）アンモニ
ウム塩、（３）アミン塩、とくにメチルアミン、エチル
アミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピロリジ
ン、モルホリン、ヘキサメチレンイミンなどとの塩があ
げられる。また、酸との塩の例としては、（１）硫酸、
塩酸などの鉱酸との塩、（２）ｐ−トルエンスルホン
酸、トリフルオロ酢酸、酢酸などの有機酸との塩があげ
られる。
は、酸または塩基のいずれとも塩を形成することが可能
であり、塩を形成するために用いることができる酸また
は塩基としては、式（Ｉ）で示されるリファマイシン誘
導体と造塩可能な任意のものを選ぶことができる。具体
的な塩基との塩の例としては、（１）金属塩、とくにア
ルカリ金属、アルカリ土類金属との塩、（２）アンモニ
ウム塩、（３）アミン塩、とくにメチルアミン、エチル
アミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピロリジ
ン、モルホリン、ヘキサメチレンイミンなどとの塩があ
げられる。また、酸との塩の例としては、（１）硫酸、
塩酸などの鉱酸との塩、（２）ｐ−トルエンスルホン
酸、トリフルオロ酢酸、酢酸などの有機酸との塩があげ
られる。
【００２４】本発明によるクラミジアの感染に起因する
疾患に治療薬として用いることができるリファマイシン
誘導体の生理的に許容される塩をうるには、前述の塩の
中から生理的に許容されるものを選択すればよい。
疾患に治療薬として用いることができるリファマイシン
誘導体の生理的に許容される塩をうるには、前述の塩の
中から生理的に許容されるものを選択すればよい。
【００２５】式（Ｉ）で示されるリファマイシン誘導体
のクラミジアに対する強い抗菌活性は試験管内試験１〜
３、およびマウスを用いる感染治療試験により明らかに
した。
のクラミジアに対する強い抗菌活性は試験管内試験１〜
３、およびマウスを用いる感染治療試験により明らかに
した。
【００２６】（１）試験管内試験１ 式（Ｉ）で示されるリファマイシン誘導体のクラミジア
に対する強い抗菌活性を、培養細胞を用いるクラミジア
の封入体形成に対するリファマイシン誘導体の効果によ
り明らかにした。
に対する強い抗菌活性を、培養細胞を用いるクラミジア
の封入体形成に対するリファマイシン誘導体の効果によ
り明らかにした。
【００２７】式（Ｉ）で示されるリファマイシン誘導体
のうち、Ｘ＝ＮＲ＝ＮＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、Ｒ1
＝ＣＯＣＨ3、すなわち、アセチル基である化合物（表
２の化合物４）の試験管内での抗菌活性を次のようにし
て測定した。
のうち、Ｘ＝ＮＲ＝ＮＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、Ｒ1
＝ＣＯＣＨ3、すなわち、アセチル基である化合物（表
２の化合物４）の試験管内での抗菌活性を次のようにし
て測定した。
【００２８】すなわち、日本化学療法学会標準法（ケモ
セラピー（Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）、第４０巻、３
０３頁（１９９２年））にしたがい、被験クラミジアを
接種したＨｅＬａ ２２９細胞を被験薬剤の存在下、３
７℃、３日間、８％熱非働化牛胎児血清を含むイーグル
最小必須培地で培養し、封入体形成を阻止する最小薬剤
濃度（ＭＩＣ）を求めた。
セラピー（Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）、第４０巻、３
０３頁（１９９２年））にしたがい、被験クラミジアを
接種したＨｅＬａ ２２９細胞を被験薬剤の存在下、３
７℃、３日間、８％熱非働化牛胎児血清を含むイーグル
最小必須培地で培養し、封入体形成を阻止する最小薬剤
濃度（ＭＩＣ）を求めた。
【００２９】被験クラミジアとしてクラミジア・トラコ
マティス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉ
ｓ）Ｆ／ＵＷ−６／ＣｘおよびＤ／ＵＷ−３／Ｃｘ株を
用い、両菌株とも１０4個の封入体を形成するクラミジ
アを接種し、試験を実施したところ、化合物４のＭＩＣ
値は両菌株とも０．０００１２５μｇ／ｍｌであり、き
わめて低濃度でクラミジアの発育を阻止することが認め
られた。対照薬とした既存薬リファンピシンのまったく
同様の条件で試験した両菌株に対するＭＩＣ値は同一の
値、すなわち、０．００４μｇ／ｍｌであり、化合物４
に比べておよそ３０倍の高い濃度であった。このこと
は、本発明の化合物４が既存薬に比べきわめて低濃度で
有効であることを示すものである。
マティス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉ
ｓ）Ｆ／ＵＷ−６／ＣｘおよびＤ／ＵＷ−３／Ｃｘ株を
用い、両菌株とも１０4個の封入体を形成するクラミジ
アを接種し、試験を実施したところ、化合物４のＭＩＣ
値は両菌株とも０．０００１２５μｇ／ｍｌであり、き
わめて低濃度でクラミジアの発育を阻止することが認め
られた。対照薬とした既存薬リファンピシンのまったく
同様の条件で試験した両菌株に対するＭＩＣ値は同一の
値、すなわち、０．００４μｇ／ｍｌであり、化合物４
に比べておよそ３０倍の高い濃度であった。このこと
は、本発明の化合物４が既存薬に比べきわめて低濃度で
有効であることを示すものである。
【００３０】（２）試験管内試験２ 化合物４の試験管内での抗菌活性をクラミジアの菌株を
変えて、次のようにして測定した。
変えて、次のようにして測定した。
【００３１】すなわち、クオ（Ｃ．Ｋｕｏ）らの方法
（アンチミクロビアル・エージェント・アンド・ケモセ
ラピー（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ
ａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）、第３２巻、２５７
頁（１９８８年））にしたがい、被験クラミジアを接種
したＨｅＬａ ２２９細胞を薬剤存在下３５℃、３日
間、１０％牛胎児血清を含むイーグル最小必須培地で培
養し、封入体形成を阻止する最小薬剤濃度（ＭＩＣ）を
求めた。
（アンチミクロビアル・エージェント・アンド・ケモセ
ラピー（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ
ａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）、第３２巻、２５７
頁（１９８８年））にしたがい、被験クラミジアを接種
したＨｅＬａ ２２９細胞を薬剤存在下３５℃、３日
間、１０％牛胎児血清を含むイーグル最小必須培地で培
養し、封入体形成を阻止する最小薬剤濃度（ＭＩＣ）を
求めた。
【００３２】被験クラミジアとしてクラミジア・ニュー
モニア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）
ＴＷ−１８３株およびクラミジア・トラコマティス（Ｃ
ｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）Ｂ／ＴＷ
−５／ＯＴ株を用い、両菌株とも０．６×１０4〜１．
２×１０4個の封入体を形成するクラミジアを接種し、
３回の試験を実施したところ、化合物４の両菌株に対す
るＭＩＣ値はともに０．０００１２５〜０．０００２５
μｇ／ｍｌであり、きわめて低濃度でクラミジアの発育
を阻止することが認められた。
モニア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）
ＴＷ−１８３株およびクラミジア・トラコマティス（Ｃ
ｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）Ｂ／ＴＷ
−５／ＯＴ株を用い、両菌株とも０．６×１０4〜１．
２×１０4個の封入体を形成するクラミジアを接種し、
３回の試験を実施したところ、化合物４の両菌株に対す
るＭＩＣ値はともに０．０００１２５〜０．０００２５
μｇ／ｍｌであり、きわめて低濃度でクラミジアの発育
を阻止することが認められた。
【００３３】（３）試験管内試験３ 被験クラミジアとしてクラミジア・ニューモニア（Ｃｈ
ｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ＴＷ−１８３
株およびクラミジア・ニューモニア（Ｃｈｌａｍｙｄｉ
ａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ＡＲ−３９株を用い、ＴＷ
−１８３株は３．０×１０4〜４．０×１０4個の封入体
を形成するクラミジアを、ＡＲ−３９株は２．３×１０
4〜５．３×１０4個の封入体を形成するクラミジア、す
なわち、前記試験管内試験２でのおよそ５倍量のクラミ
ジアを接種し、前記試験管内試験２と同様の方法によ
り、２回ないし３回の試験を実施した。前記２回ないし
３回の試験でえられたＭＩＣのうちで、最も高い濃度を
その化合物のＭＩＣとした。ただし、対照薬のアジスロ
マイシンのＭＩＣは１回の試験による結果である。結果
を表２に示す。
ｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ＴＷ−１８３
株およびクラミジア・ニューモニア（Ｃｈｌａｍｙｄｉ
ａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ＡＲ−３９株を用い、ＴＷ
−１８３株は３．０×１０4〜４．０×１０4個の封入体
を形成するクラミジアを、ＡＲ−３９株は２．３×１０
4〜５．３×１０4個の封入体を形成するクラミジア、す
なわち、前記試験管内試験２でのおよそ５倍量のクラミ
ジアを接種し、前記試験管内試験２と同様の方法によ
り、２回ないし３回の試験を実施した。前記２回ないし
３回の試験でえられたＭＩＣのうちで、最も高い濃度を
その化合物のＭＩＣとした。ただし、対照薬のアジスロ
マイシンのＭＩＣは１回の試験による結果である。結果
を表２に示す。
【００３４】
【表２】
【００３５】前述の試験管内試験２の方法とほぼ同じ試
験法である日本化学療法学会標準法（ケモセラピー（Ｃ
ｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）、第４０巻、３０３頁（１９
９２年））で試験したクラミジア・ニューモニア（Ｃｈ
ｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ＴＷ−１８３
株に対するＭＩＣ値は、既存薬の中で最も有効とされる
ミノサイクリンで０．０１６〜０．０３１μｇ／ｍｌ、
クラリスロマイシンで０．００８〜０．０３１μｇ／ｍ
ｌであるとされている。さらに、クラミジア・トラコマ
ティス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉ
ｓ）Ｄ／ＵＷ−３／Ｃｘ株およびクラミジア・シッタシ
（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｓｉｔｔａｃｉ）ブドゲリガ
ー（Ｂｕｄｇｅｒｉｇａｒ）Ｎｏ．１株について、試験
された結果、ＭＩＣは両菌においては同一の値、すなわ
ち、ミノサイクリンで０．０１６〜０．０６３μｇ／ｍ
ｌ、クラリスロマイシンで０．００８〜０．０３１μｇ
／ｍｌであることが判明している。
験法である日本化学療法学会標準法（ケモセラピー（Ｃ
ｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）、第４０巻、３０３頁（１９
９２年））で試験したクラミジア・ニューモニア（Ｃｈ
ｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ＴＷ−１８３
株に対するＭＩＣ値は、既存薬の中で最も有効とされる
ミノサイクリンで０．０１６〜０．０３１μｇ／ｍｌ、
クラリスロマイシンで０．００８〜０．０３１μｇ／ｍ
ｌであるとされている。さらに、クラミジア・トラコマ
ティス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉ
ｓ）Ｄ／ＵＷ−３／Ｃｘ株およびクラミジア・シッタシ
（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｓｉｔｔａｃｉ）ブドゲリガ
ー（Ｂｕｄｇｅｒｉｇａｒ）Ｎｏ．１株について、試験
された結果、ＭＩＣは両菌においては同一の値、すなわ
ち、ミノサイクリンで０．０１６〜０．０６３μｇ／ｍ
ｌ、クラリスロマイシンで０．００８〜０．０３１μｇ
／ｍｌであることが判明している。
【００３６】表２に示したように、試験管内試験２のお
よそ５倍量のクラミジアを接種した試験管内試験３にお
いても、本発明によるリファマイシン誘導体はきわめて
強い抗菌力を示すことは、対照薬として試験したアジス
ロマイシンに比較しても明らかである。
よそ５倍量のクラミジアを接種した試験管内試験３にお
いても、本発明によるリファマイシン誘導体はきわめて
強い抗菌力を示すことは、対照薬として試験したアジス
ロマイシンに比較しても明らかである。
【００３７】クラミジアにおいては菌種および菌株によ
る抗菌性物質に対する感受性の差が少ないことが知られ
ており、本発明によるリファマイシン誘導体の抗菌活
性、すなわち、ＭＩＣ値が既存薬と比べきわめて小さい
ことは、本発明による化合物がクラミジア感染症に対す
る優れた治療薬となることを示すものである。
る抗菌性物質に対する感受性の差が少ないことが知られ
ており、本発明によるリファマイシン誘導体の抗菌活
性、すなわち、ＭＩＣ値が既存薬と比べきわめて小さい
ことは、本発明による化合物がクラミジア感染症に対す
る優れた治療薬となることを示すものである。
【００３８】（４）感染治療試験 マウスを用いる感染治療試験は、４週令のスイス−ウエ
ブスター（Ｓｗｉｓｓ−Ｗｅｂｓｔｅｒ）マウスを用
い、マウス１匹あたりクラミジア・ニューモニア（Ｃｈ
ｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ＡＲ−３９株
が１０8個の封入体を形成するクラミジアを点鼻接種し
た肺炎モデルを作製し、これを用いて実施した。
ブスター（Ｓｗｉｓｓ−Ｗｅｂｓｔｅｒ）マウスを用
い、マウス１匹あたりクラミジア・ニューモニア（Ｃｈ
ｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ＡＲ−３９株
が１０8個の封入体を形成するクラミジアを点鼻接種し
た肺炎モデルを作製し、これを用いて実施した。
【００３９】治療群のマウスには、感染２日後から腹腔
内に表２の化合物４を１ｍｇ／ｋｇ／日の割合で３日間
連続して投与し、対照群のマウスには同様の操作で生理
食塩水を投与し、両群を比較することにより被験薬剤の
効果を調べた。薬剤の効果は肺組織からクラミジアを再
分離することにより評価した。
内に表２の化合物４を１ｍｇ／ｋｇ／日の割合で３日間
連続して投与し、対照群のマウスには同様の操作で生理
食塩水を投与し、両群を比較することにより被験薬剤の
効果を調べた。薬剤の効果は肺組織からクラミジアを再
分離することにより評価した。
【００４０】治療群には２３匹の、対照群には２４匹の
マウスを用い、３ないし６匹のマウスを用いてその肺か
らクラミジアの再分離を試みた。
マウスを用い、３ないし６匹のマウスを用いてその肺か
らクラミジアの再分離を試みた。
【００４１】結果を表３に示す。対照群のマウスは感染
開始後、２日目、７日目および９日目に、それぞれ１
匹、２匹および２匹の死亡が見られたが、治療群のマウ
スには死亡例は観察されなかった。対照群のマウスは感
染１４日目、すなわち、治療終了１０日目相当日まで菌
の再分離が観察されるのに対し、治療群のマウスは治療
終了３日目に１群５匹のマウスの内１匹のみに菌の再分
離が観察されたのみで、治療終了５日目以降は菌の再分
離は観察されなかった。
開始後、２日目、７日目および９日目に、それぞれ１
匹、２匹および２匹の死亡が見られたが、治療群のマウ
スには死亡例は観察されなかった。対照群のマウスは感
染１４日目、すなわち、治療終了１０日目相当日まで菌
の再分離が観察されるのに対し、治療群のマウスは治療
終了３日目に１群５匹のマウスの内１匹のみに菌の再分
離が観察されたのみで、治療終了５日目以降は菌の再分
離は観察されなかった。
【００４２】この結果からクラミジア感染によるマウス
の死亡と菌の排出が、薬剤の投与、すなわち、本発明に
よる化合物４の投与により強く阻止されることがわか
る。
の死亡と菌の排出が、薬剤の投与、すなわち、本発明に
よる化合物４の投与により強く阻止されることがわか
る。
【００４３】
【表３】
【００４４】表２に示したリファマイシン誘導体を１０
００ｍｇ／ｋｇの割合でマウスに経口投与したが、何ら
の毒性を示さず、式（Ｉ）で示されるリファマイシン誘
導体は低毒性であることが確認された。
００ｍｇ／ｋｇの割合でマウスに経口投与したが、何ら
の毒性を示さず、式（Ｉ）で示されるリファマイシン誘
導体は低毒性であることが確認された。
【００４５】本発明による式（Ｉ）で示されるリファマ
イシン誘導体またはその生理的に許容される塩を有効成
分とするクラミジアの感染に起因する疾患の治療剤とし
ては、水性懸濁注射剤、油性懸濁注射剤、乳濁性注射剤
などの注射剤をあげることができる。本発明による注射
製剤の溶媒としては水、水溶性溶媒、油性溶媒があげら
れる。前記水溶性溶媒としては、水と自由に混合するエ
タノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール、グリセリンなどを用いることができる。前記油性
溶媒としては、植物油、脂肪酸エステルなどで常温で液
体のものを用いることができ、植物油としては精製した
オリーブ油、落花生油、ゴマ油、椿油などをあげること
ができる。製剤中の本発明のクラミジア感染症治療剤
（有効成分）の割合は０．２〜５０重量％の間で変化さ
せることができる。注射製剤の投与法としては、皮内注
射、皮下注射、筋肉注射、腹腔内注射などを選ぶことが
できる。
イシン誘導体またはその生理的に許容される塩を有効成
分とするクラミジアの感染に起因する疾患の治療剤とし
ては、水性懸濁注射剤、油性懸濁注射剤、乳濁性注射剤
などの注射剤をあげることができる。本発明による注射
製剤の溶媒としては水、水溶性溶媒、油性溶媒があげら
れる。前記水溶性溶媒としては、水と自由に混合するエ
タノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール、グリセリンなどを用いることができる。前記油性
溶媒としては、植物油、脂肪酸エステルなどで常温で液
体のものを用いることができ、植物油としては精製した
オリーブ油、落花生油、ゴマ油、椿油などをあげること
ができる。製剤中の本発明のクラミジア感染症治療剤
（有効成分）の割合は０．２〜５０重量％の間で変化さ
せることができる。注射製剤の投与法としては、皮内注
射、皮下注射、筋肉注射、腹腔内注射などを選ぶことが
できる。
【００４６】本発明による式（Ｉ）で示されるリファマ
イシン誘導体またはその生理的に許容される塩を有効成
分とするクラミジアの感染に起因する疾患の治療剤とし
ては、さらに、散剤、錠剤、カプセル剤、糖衣錠剤、顆
粒剤およびシロップ剤などの経口用医薬製剤をあげるこ
とができる。本発明によるクラミジア感染症治療剤の製
剤の担体としては、経口投与に適した有機または無機の
固体または液体の、通常は不活性な薬学的担体材料が用
いられる。具体的には、たとえば結晶性セルロース、ゼ
ラチン、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、植物性および動物性脂肪および油、ガム、ポリアル
キレングリコールなどがあげられる。製剤中の担体に対
する本発明のクラミジア感染症治療剤（有効成分）の割
合は０．２〜１００重量％の間で変化させることができ
る。また、本発明によるクラミジア感染症治療剤は、こ
れと両立性のほかのクラミジア感染症治療剤および／ま
たはそのほかの医薬を含むことができる。いうまでもな
く、このばあい、本発明によるクラミジア感染症治療剤
が、その製剤中に主成分でなくてもよい。
イシン誘導体またはその生理的に許容される塩を有効成
分とするクラミジアの感染に起因する疾患の治療剤とし
ては、さらに、散剤、錠剤、カプセル剤、糖衣錠剤、顆
粒剤およびシロップ剤などの経口用医薬製剤をあげるこ
とができる。本発明によるクラミジア感染症治療剤の製
剤の担体としては、経口投与に適した有機または無機の
固体または液体の、通常は不活性な薬学的担体材料が用
いられる。具体的には、たとえば結晶性セルロース、ゼ
ラチン、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、植物性および動物性脂肪および油、ガム、ポリアル
キレングリコールなどがあげられる。製剤中の担体に対
する本発明のクラミジア感染症治療剤（有効成分）の割
合は０．２〜１００重量％の間で変化させることができ
る。また、本発明によるクラミジア感染症治療剤は、こ
れと両立性のほかのクラミジア感染症治療剤および／ま
たはそのほかの医薬を含むことができる。いうまでもな
く、このばあい、本発明によるクラミジア感染症治療剤
が、その製剤中に主成分でなくてもよい。
【００４７】本発明によるクラミジア感染症治療剤は、
一般に所望の作用が副作用を伴うことなく達成される投
与量で投与される。その具体的な量は医師の判断で決定
されるべきであるが、一般に成人１人につき１日あたり
１０ｍｇ〜１０ｇ、好ましくは２０ｍｇ〜５ｇ程度で投
与されるのが普通であろう。なお、本発明のクラミジア
感染症治療剤は有効成分として１ｍｇ〜５ｇ、好ましく
は３ｍｇ〜１ｇ単位の薬学的製剤として投与することが
できる。
一般に所望の作用が副作用を伴うことなく達成される投
与量で投与される。その具体的な量は医師の判断で決定
されるべきであるが、一般に成人１人につき１日あたり
１０ｍｇ〜１０ｇ、好ましくは２０ｍｇ〜５ｇ程度で投
与されるのが普通であろう。なお、本発明のクラミジア
感染症治療剤は有効成分として１ｍｇ〜５ｇ、好ましく
は３ｍｇ〜１ｇ単位の薬学的製剤として投与することが
できる。
【００４８】
【実施例】以下の実施例にもとづき本発明をさらに具体
的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。
的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。
【００４９】実施例１ 無菌的に製造し、粉砕微粉末とした表２の化合物２（Ｘ
＝ＮＲ＝ＮＣＨ3およびＲ1＝ＣＯＣＨ3の式（Ｉ）で示
される本発明の化合物）２００ｇを精製したゴマ油８０
０ｇに懸濁した。これを褐色アンプルに２ｇづつ充填、
ついでアンプルを溶封し、１ｇ当たり２００ｍｇの化合
物２を含む油性懸濁注射剤をえた。
＝ＮＲ＝ＮＣＨ3およびＲ1＝ＣＯＣＨ3の式（Ｉ）で示
される本発明の化合物）２００ｇを精製したゴマ油８０
０ｇに懸濁した。これを褐色アンプルに２ｇづつ充填、
ついでアンプルを溶封し、１ｇ当たり２００ｍｇの化合
物２を含む油性懸濁注射剤をえた。
【００５０】実施例２ 無菌的に製造し、粉砕微粉末とした表２の化合物４（Ｘ
＝ＮＲ＝ＮＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2およびＲ1＝ＣＯＣＨ3
の式（Ｉ）で示される本発明の化合物）２００ｇを精製
したゴマ油８００ｇに懸濁した。これを褐色アンプルに
２ｇづつ充填、ついでアンプルを溶封し、１ｇあたり２
００ｍｇの化合物４を含む油性懸濁注射剤をえた。
＝ＮＲ＝ＮＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2およびＲ1＝ＣＯＣＨ3
の式（Ｉ）で示される本発明の化合物）２００ｇを精製
したゴマ油８００ｇに懸濁した。これを褐色アンプルに
２ｇづつ充填、ついでアンプルを溶封し、１ｇあたり２
００ｍｇの化合物４を含む油性懸濁注射剤をえた。
【００５１】実施例３ 化合物２の１００ｇ、乳糖５５ｇ、および乾燥馬鈴薯澱
粉４１ｇの混合物を水２０ｍｌと練合したのち、１６メ
ッシュのスクリーンを通して押し出し、４０℃で乾燥し
て顆粒化した。ついで、えられた顆粒をステアリン酸マ
グネシウム４ｇと均一に混合し、常法により打錠して１
錠２００ｍｇ中に１００ｍｇの化合物２を含む錠剤をえ
た。
粉４１ｇの混合物を水２０ｍｌと練合したのち、１６メ
ッシュのスクリーンを通して押し出し、４０℃で乾燥し
て顆粒化した。ついで、えられた顆粒をステアリン酸マ
グネシウム４ｇと均一に混合し、常法により打錠して１
錠２００ｍｇ中に１００ｍｇの化合物２を含む錠剤をえ
た。
【００５２】実施例４ 化合物４の１００ｇ、乳糖５５ｇおよび乾燥馬鈴薯澱粉
４１ｇの混合物を水２０ｍｌと練合したのち、１６メッ
シュのスクリーンを通して押し出し、４０℃で乾燥して
顆粒化した。ついで、えられた顆粒をステアリン酸マグ
ネシウム４ｇと均一に混合し、常法により打錠して１錠
２００ｍｇ中に１００ｍｇの化合物４を含む錠剤をえ
た。
４１ｇの混合物を水２０ｍｌと練合したのち、１６メッ
シュのスクリーンを通して押し出し、４０℃で乾燥して
顆粒化した。ついで、えられた顆粒をステアリン酸マグ
ネシウム４ｇと均一に混合し、常法により打錠して１錠
２００ｍｇ中に１００ｍｇの化合物４を含む錠剤をえ
た。
【００５３】実施例５ 表２の化合物５（Ｘ＝ＮＲ＝ＮＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2お
よびＲ1＝Ｈの式（Ｉ）で示される本発明の化合物）の
１００ｇ、乳糖５５ｇ、および乾燥馬鈴薯澱粉４１ｇの
混合物を水２０ｍｌと練合したのち、１６メッシュのス
クリーンを通して押し出し、４０℃で乾燥して顆粒化し
た。ついで、えられた顆粒をステアリン酸マグネシウム
４ｇと均一に混合し、常法により打錠して１錠２００ｍ
ｇ中に１００ｍｇの化合物５を含む錠剤をえた。
よびＲ1＝Ｈの式（Ｉ）で示される本発明の化合物）の
１００ｇ、乳糖５５ｇ、および乾燥馬鈴薯澱粉４１ｇの
混合物を水２０ｍｌと練合したのち、１６メッシュのス
クリーンを通して押し出し、４０℃で乾燥して顆粒化し
た。ついで、えられた顆粒をステアリン酸マグネシウム
４ｇと均一に混合し、常法により打錠して１錠２００ｍ
ｇ中に１００ｍｇの化合物５を含む錠剤をえた。
【００５４】実施例６ 実施例３と同様にしてえた顆粒１９６ｇをステアリン酸
マグネシウム４ｇと混合したのち、これを２００ｍｇず
つ、２号カプセルに充填し、１カプセルに化合物２を１
００ｍｇ含む硬カプセル剤をえた。
マグネシウム４ｇと混合したのち、これを２００ｍｇず
つ、２号カプセルに充填し、１カプセルに化合物２を１
００ｍｇ含む硬カプセル剤をえた。
【００５５】実施例７ 実施例４と同様にしてえた顆粒１９６ｇをステアリン酸
マグネシウム４ｇと混合したのち、これを２００ｍｇず
つ、２号カプセルに充填し、１カプセルに化合物４を１
００ｍｇ含む硬カプセル剤をえた。
マグネシウム４ｇと混合したのち、これを２００ｍｇず
つ、２号カプセルに充填し、１カプセルに化合物４を１
００ｍｇ含む硬カプセル剤をえた。
【００５６】実施例８ 化合物２の１０．０ｇ、乳糖８４．０ｇ、結晶性セルロ
ース４．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム１．５ｇをよ
く混合して、１ｇ中に化合物２を１００ｍｇ含む散剤を
えた。
ース４．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム１．５ｇをよ
く混合して、１ｇ中に化合物２を１００ｍｇ含む散剤を
えた。
【００５７】実施例９ 化合物４の１０．０ｇ、乳糖８４．０ｇ、結晶性セルロ
ース４．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム１．５ｇをよ
く混合して、１ｇ中に化合物４を１００ｍｇ含む散剤を
えた。
ース４．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム１．５ｇをよ
く混合して、１ｇ中に化合物４を１００ｍｇ含む散剤を
えた。
【００５８】実施例１０ 化合物５の１０．０ｇ、乳糖８４．０ｇ、結晶性セルロ
ース４．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム１．５ｇをよ
く混合して、１ｇ中に化合物５を１００ｍｇ含む散剤を
えた。
ース４．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム１．５ｇをよ
く混合して、１ｇ中に化合物５を１００ｍｇ含む散剤を
えた。
【００５９】
【発明の効果】本発明により、リファマイシン誘導体ま
たはその生理的に許容される塩を有効成分とする、クラ
ミジアの感染により引きおこされる疾患に対する新しく
有効な治療剤が提供される。
たはその生理的に許容される塩を有効成分とする、クラ
ミジアの感染により引きおこされる疾患に対する新しく
有効な治療剤が提供される。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 265:36 273:01 307:92）
Claims (1)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｘは酸素原子、硫黄原子またはＮＲ（Ｒは水素
原子、炭素数１〜７のアルキル基または式（II）： 【化２】 （式中、ｎは１〜３の整数を表わす）で示される基を表
わす）を表わし、Ｒ1は水素原子またはアセチル基を表
わす）で示されるリファマイシン誘導体またはその生理
的に許容される塩を有効成分として含有するクラミジア
感染症治療剤。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP00263496A JP3963976B2 (ja) | 1995-12-08 | 1996-01-10 | クラミジア感染症治療剤 |
| CA002192255A CA2192255C (en) | 1995-12-08 | 1996-12-06 | Treatment of chlamydia infectious diseases by rifamycin derivative |
| DE69612465T DE69612465T2 (de) | 1995-12-08 | 1996-12-06 | Verwendung von Rifamyciderivaten zur Behandlung von Chlamydia-Infektionen |
| EP96119613A EP0778022B1 (en) | 1995-12-08 | 1996-12-06 | Use of rifamycin derivatives for the treatment of chlamydia infectous diseases |
| ES96119613T ES2155566T3 (es) | 1995-12-08 | 1996-12-06 | Uso de derivados de rifamicina para el tratamiento de enfermedades infecciosas por clamidia. |
| US08/762,501 US5786349A (en) | 1995-12-08 | 1996-12-09 | Method for treating chlamydia infectious diseases by rifamycin derivative |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32088295 | 1995-12-08 | ||
| JP7-320882 | 1995-12-08 | ||
| JP00263496A JP3963976B2 (ja) | 1995-12-08 | 1996-01-10 | クラミジア感染症治療剤 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2006217172A Division JP2006328080A (ja) | 1995-12-08 | 2006-08-09 | クラミジア感染症治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09216824A true JPH09216824A (ja) | 1997-08-19 |
| JP3963976B2 JP3963976B2 (ja) | 2007-08-22 |
Family
ID=26336071
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP00263496A Expired - Fee Related JP3963976B2 (ja) | 1995-12-08 | 1996-01-10 | クラミジア感染症治療剤 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5786349A (ja) |
| EP (1) | EP0778022B1 (ja) |
| JP (1) | JP3963976B2 (ja) |
| CA (1) | CA2192255C (ja) |
| DE (1) | DE69612465T2 (ja) |
| ES (1) | ES2155566T3 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007506782A (ja) * | 2003-09-25 | 2007-03-22 | アクティブバイオティクス インコーポレイティッド | リファラジル製剤 |
| WO2007148714A1 (ja) * | 2006-06-21 | 2007-12-27 | Kaneka Corporation | リファマイシン誘導体を用いたインプラント |
| WO2007148713A1 (ja) * | 2006-06-21 | 2007-12-27 | Kaneka Corporation | リファマイシン誘導体を有効成分とする血管性疾患処置剤または細胞増殖調節剤 |
| KR20170002454A (ko) | 2014-05-15 | 2017-01-06 | 가부시키가이샤 야쿠르트 혼샤 | 클라미디아 감염증 예방 치료제 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006328080A (ja) * | 1995-12-08 | 2006-12-07 | Kaneka Corp | クラミジア感染症治療剤 |
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| EP1663107A4 (en) * | 2003-08-22 | 2010-06-23 | Activbiotics Pharma Llc | RIFAMYCIN ANALOGS AND USES THEREOF |
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