JP2544488B2 - ３’―ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシン誘導体 - Google Patents
３’―ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシン誘導体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規なリファマイシン誘導体またはその塩
およびその製造法、並びにこれを有効成分とする抗菌剤
に関する。更に詳しくは、本発明は式（Ｉ）： ｛式中、Ｒは水素原子またはアセチル基を表わし、Ａは ［式中、R1は炭素数４〜８のアルキル基、炭素数２〜８
のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数
１〜４のアミノアルキル基、炭素数２〜６のモノアルキ
ルアミノアルキル基、炭素数３〜８のジアルキルアミノ
アルキル基、炭素数２〜８のアルコキシアルキル基、炭
素数３〜８のアルコキシアルキルオキシアルキル基、炭
素数２〜６のチオアルコキシアルキル基、炭素数３〜８
のジアルコキシアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン化
アルキル基、炭素数１〜６のアシル基、式： −（CH2）ａ−CONHR2（式中、ａは０〜３の整数を表わ
し、更にR2は水素原子または炭素数１〜６のアルキル基
を表わす）で示される基、炭素数１〜３のアルコキシ基
または： で示される基を表わす］で示される基、式： （式中、ｂは２〜６の整数を表わす）で示される基また
は式： （式中、ｎは２〜６の整数を表わし、更にR3はアミノ
基、炭素数１〜６のモノアルキルアミノ基、炭素数２〜
10のジアルキルアミノ基または炭素数１〜６のアシルア
ミノ基を表わす）で示される基を表わす｝で示される新
規なリファマイシン誘導体またはその塩およびその製造
法、並びに前記リファマイシン誘導体またはその薬理学
的に許容される塩を有効成分とする抗菌剤に関する。
およびその製造法、並びにこれを有効成分とする抗菌剤
に関する。更に詳しくは、本発明は式（Ｉ）： ｛式中、Ｒは水素原子またはアセチル基を表わし、Ａは ［式中、R1は炭素数４〜８のアルキル基、炭素数２〜８
のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数
１〜４のアミノアルキル基、炭素数２〜６のモノアルキ
ルアミノアルキル基、炭素数３〜８のジアルキルアミノ
アルキル基、炭素数２〜８のアルコキシアルキル基、炭
素数３〜８のアルコキシアルキルオキシアルキル基、炭
素数２〜６のチオアルコキシアルキル基、炭素数３〜８
のジアルコキシアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン化
アルキル基、炭素数１〜６のアシル基、式： −（CH2）ａ−CONHR2（式中、ａは０〜３の整数を表わ
し、更にR2は水素原子または炭素数１〜６のアルキル基
を表わす）で示される基、炭素数１〜３のアルコキシ基
または： で示される基を表わす］で示される基、式： （式中、ｂは２〜６の整数を表わす）で示される基また
は式： （式中、ｎは２〜６の整数を表わし、更にR3はアミノ
基、炭素数１〜６のモノアルキルアミノ基、炭素数２〜
10のジアルキルアミノ基または炭素数１〜６のアシルア
ミノ基を表わす）で示される基を表わす｝で示される新
規なリファマイシン誘導体またはその塩およびその製造
法、並びに前記リファマイシン誘導体またはその薬理学
的に許容される塩を有効成分とする抗菌剤に関する。
［従来の技術・発明が解決しようとする課題］ 本発明によるリファマイシン誘導体は文献などに記載
のない新規化合物である。
のない新規化合物である。
本発明者らは、新しい優れた抗菌剤を見出すために式
（Ｉ）： （式中、ＲおよびＡは前記と同じ）で示される新規リフ
ァマイシン誘導体を合成し、その抗菌力および薬理学的
特性を調べた。その結果、式（Ｉ）で示される新規リフ
ァマイシン誘導体が強い抗菌作用を有し、優れた薬理学
的特性を有することを見出し本発明に到達した。
（Ｉ）： （式中、ＲおよびＡは前記と同じ）で示される新規リフ
ァマイシン誘導体を合成し、その抗菌力および薬理学的
特性を調べた。その結果、式（Ｉ）で示される新規リフ
ァマイシン誘導体が強い抗菌作用を有し、優れた薬理学
的特性を有することを見出し本発明に到達した。
［課題を解決するための手段］ 本発明は、式（Ｉ）： ｛式中、Ｒは水素原子またはアセチル基を表わし、Ａは ［式中、R1は炭素数４〜８のアルキル基、炭素数２〜８
のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数
１〜４のアミノアルキル基、炭素数２〜６のモノアルキ
ルアミノアルキル基、炭素数３〜８のジアルキルアミノ
アルキル基、炭素数２〜８のアルコキシアルキル基、炭
素数３〜８のアルコキシアルキルオキシアルキル基、炭
素数２〜６のチオアルコキシアルキル基、炭素数３〜８
のジアルコキシアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン化
アルキル基、炭素数１〜６のアシル基、式： −（CH2）ａ−CONHR2（式中、ａは０〜３の整数を表わ
し、更にR2は水素原子または炭素数１〜６のアルキル基
を表わす）で示される基、炭素数１〜３のアルコキシ基
または で示される基を表わす］で示される基、式： （式中、ｂは２〜６の整数を表わす）で示される基また
は式： （式中、ｎは２〜６の整数を表わし、更にR3はアミノ
基、炭素数１〜６のモノアルキルアミノ基、炭素数２〜
10のジアルキルアミノ基または炭素数１〜６のアシルア
ミノ基を表わす）で示される基を表わす｝で示される新
規リファマイシン誘導体またはその塩、式（II）： （式中、Ｒは水素原子またはアセチル基を表わす）で示
されるリファマイシン誘導体に、式AH（式中、Ａは前記
と同じ）で示されるアミンを反応させることを特徴とす
る前記式（Ｉ）で示されるリファマイシン誘導体または
その塩の製造法および前記式（Ｉ）で示されるリファマ
イシン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効
成分とする抗菌剤に関する。
のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数
１〜４のアミノアルキル基、炭素数２〜６のモノアルキ
ルアミノアルキル基、炭素数３〜８のジアルキルアミノ
アルキル基、炭素数２〜８のアルコキシアルキル基、炭
素数３〜８のアルコキシアルキルオキシアルキル基、炭
素数２〜６のチオアルコキシアルキル基、炭素数３〜８
のジアルコキシアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン化
アルキル基、炭素数１〜６のアシル基、式： −（CH2）ａ−CONHR2（式中、ａは０〜３の整数を表わ
し、更にR2は水素原子または炭素数１〜６のアルキル基
を表わす）で示される基、炭素数１〜３のアルコキシ基
または で示される基を表わす］で示される基、式： （式中、ｂは２〜６の整数を表わす）で示される基また
は式： （式中、ｎは２〜６の整数を表わし、更にR3はアミノ
基、炭素数１〜６のモノアルキルアミノ基、炭素数２〜
10のジアルキルアミノ基または炭素数１〜６のアシルア
ミノ基を表わす）で示される基を表わす｝で示される新
規リファマイシン誘導体またはその塩、式（II）： （式中、Ｒは水素原子またはアセチル基を表わす）で示
されるリファマイシン誘導体に、式AH（式中、Ａは前記
と同じ）で示されるアミンを反応させることを特徴とす
る前記式（Ｉ）で示されるリファマイシン誘導体または
その塩の製造法および前記式（Ｉ）で示されるリファマ
イシン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効
成分とする抗菌剤に関する。
本発明による前記式（Ｉ）で示される新規リファマイ
シン誘導体は、多くの有機溶剤、クロロホルムなどのハ
ロゲン化炭化水素類；エチルアルコールなどのアルコー
ル類；酢酸エチルなどのエステル類；ベンゼンなどの芳
香族炭化水素類；テトラヒドロフランなどのエーテル類
に可溶である。
シン誘導体は、多くの有機溶剤、クロロホルムなどのハ
ロゲン化炭化水素類；エチルアルコールなどのアルコー
ル類；酢酸エチルなどのエステル類；ベンゼンなどの芳
香族炭化水素類；テトラヒドロフランなどのエーテル類
に可溶である。
本発明による式（Ｉ）で示される新規リファマイシン
誘導体の置換基Ａの具体例をあげれば次のものがある。
即ち、Ａが （R1は前記と同じ）で表わされる基としては、 などをあげることができる。
誘導体の置換基Ａの具体例をあげれば次のものがある。
即ち、Ａが （R1は前記と同じ）で表わされる基としては、 などをあげることができる。
Ａが式 （式中、ｂは前記と同じ）で示される基としては などがあげられる。
Ａが式 （式中、ｎおよびR3は前記と同じ）で表わされる基とし
ては などをあげることができる。
ては などをあげることができる。
本発明による前記式（Ｉ）で示される新規リファマイ
シン誘導体は塩基または酸のいずれとも塩を形成するこ
とが可能である。塩を形成するために用いることができ
る塩基または酸としては、式（Ｉ）で示されるリファマ
イシン誘導体と造塩可能な任意のものを選ぶことができ
る。具体的な塩基との塩と例としては（１）金属塩、と
くにアルカリ金属、アルカリ土類金属との塩、（２）ア
ンモニウム塩、（３）アミン塩、とくにメチルアミン、
エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピ
ロリジン、モルホリン、ヘキサメチレンイミンなどとの
塩がある。また、酸との塩の例としては（１）硫酸、塩
酸などの鉱酸との塩、（２）ｐ−トルエンスルホン酸、
トリフルオロ酢酸、酢酸などの有機塩との塩がある。
シン誘導体は塩基または酸のいずれとも塩を形成するこ
とが可能である。塩を形成するために用いることができ
る塩基または酸としては、式（Ｉ）で示されるリファマ
イシン誘導体と造塩可能な任意のものを選ぶことができ
る。具体的な塩基との塩と例としては（１）金属塩、と
くにアルカリ金属、アルカリ土類金属との塩、（２）ア
ンモニウム塩、（３）アミン塩、とくにメチルアミン、
エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピ
ロリジン、モルホリン、ヘキサメチレンイミンなどとの
塩がある。また、酸との塩の例としては（１）硫酸、塩
酸などの鉱酸との塩、（２）ｐ−トルエンスルホン酸、
トリフルオロ酢酸、酢酸などの有機塩との塩がある。
本発明による前記式（Ｉ）で示される新規リファマイ
シン誘導体の製造は次のようにして行なうことができ
る。
シン誘導体の製造は次のようにして行なうことができ
る。
すなわち、（Ａ）米国特許第4,690,919号明細書記載
の方法により合成した式（II）： で示される３′−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイ
シンをメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、
N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドな
どの有機溶媒に溶解し、−20℃から溶媒の沸点までの温
度で、式AH（式中、Ａは前記と同じ）で示されるアミン
を塩酸などの酸共存下あるいは非共存下に、二酸化マン
ガンなどの酸化剤存在下あるいは非存在下に１時間ない
し１カ月間反応させることによって得ることが出来る。
の方法により合成した式（II）： で示される３′−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイ
シンをメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、
N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドな
どの有機溶媒に溶解し、−20℃から溶媒の沸点までの温
度で、式AH（式中、Ａは前記と同じ）で示されるアミン
を塩酸などの酸共存下あるいは非共存下に、二酸化マン
ガンなどの酸化剤存在下あるいは非存在下に１時間ない
し１カ月間反応させることによって得ることが出来る。
なお、式（II）で示されるリファマイシン誘導体は１
モルに対して式AHで示されるアミンを0.5〜10モル、な
かでも１〜３モル用いれば良い結果が得られる。
モルに対して式AHで示されるアミンを0.5〜10モル、な
かでも１〜３モル用いれば良い結果が得られる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプ
ロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ピリジン、ア
セトン、酢酸エチル、クロロホルム、N,N−ジメチルホ
ルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルホスホリツクトリアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリド
ン、ジメチルスルホキシドなどを用いることが出来る
が、ピリジン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメ
チルアテトアミド、ヘキサメチルホスホリツクトリアミ
ド、ジメチルスルホキシドなどを用いればより良い結果
が得られる。反応温度としては−20℃から溶媒の沸点ま
での温度を選ぶことが出来るが、−５℃〜50℃で反応さ
せればより良い結果が得られる。反応時間は１時間から
１カ月間程度であるが、最適の反応時間は反応に用いる
アミンの種類と量、酸化剤の有無、種類および量、反応
温度などの反応条件により異なるので、反応の進行を薄
層クロマトグラフィーなどで追跡して決めるべきであ
る。酸化剤共存下に行なる反応において、用いることが
出来る酸化剤としては、空気、酸素、二酸化マンガン、
二酸化鉛、酸化銀、フェリシアン化カリウム、過酸化水
素などがあるが、二酸化マンガン、酸化銀、フェリシア
ン化カリウムなどを選べばより良い結果が得られる。
ロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ピリジン、ア
セトン、酢酸エチル、クロロホルム、N,N−ジメチルホ
ルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルホスホリツクトリアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリド
ン、ジメチルスルホキシドなどを用いることが出来る
が、ピリジン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメ
チルアテトアミド、ヘキサメチルホスホリツクトリアミ
ド、ジメチルスルホキシドなどを用いればより良い結果
が得られる。反応温度としては−20℃から溶媒の沸点ま
での温度を選ぶことが出来るが、−５℃〜50℃で反応さ
せればより良い結果が得られる。反応時間は１時間から
１カ月間程度であるが、最適の反応時間は反応に用いる
アミンの種類と量、酸化剤の有無、種類および量、反応
温度などの反応条件により異なるので、反応の進行を薄
層クロマトグラフィーなどで追跡して決めるべきであ
る。酸化剤共存下に行なる反応において、用いることが
出来る酸化剤としては、空気、酸素、二酸化マンガン、
二酸化鉛、酸化銀、フェリシアン化カリウム、過酸化水
素などがあるが、二酸化マンガン、酸化銀、フェリシア
ン化カリウムなどを選べばより良い結果が得られる。
（Ｂ）前記式（Ｉ）で示されるリファマイシン誘導体
は、（Ａ）で述べた方法で用いた式（II）で示されるリ
ファマイシン誘導体に代えて、下記の式（III）： （式中、Ｒは水素原子またはアセチル基を表わし、Ｘは
ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルコキシ基またはニト
ロ基を表わす）で示されるリファマイシン誘導体を用い
て（Ａ）で述べた方法に従って合成することが出来る。
反応溶媒、反応温度など合成条件は合成法（Ａ）に記載
したものと同様でよい。
は、（Ａ）で述べた方法で用いた式（II）で示されるリ
ファマイシン誘導体に代えて、下記の式（III）： （式中、Ｒは水素原子またはアセチル基を表わし、Ｘは
ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルコキシ基またはニト
ロ基を表わす）で示されるリファマイシン誘導体を用い
て（Ａ）で述べた方法に従って合成することが出来る。
反応溶媒、反応温度など合成条件は合成法（Ａ）に記載
したものと同様でよい。
本合成法の出発原料となる式（III）で示されるリフ
ァマイシン誘導体は、リファマイシンＳと式： （式中、Ｘは前記と同じ）で示される化合物とを米国特
許第4,690,919号明細書の記載の３′−ヒドロキシベン
ゾキサジノリファマイシンの合成法に従って反応させる
ことにより得ることが出来る。
ァマイシン誘導体は、リファマイシンＳと式： （式中、Ｘは前記と同じ）で示される化合物とを米国特
許第4,690,919号明細書の記載の３′−ヒドロキシベン
ゾキサジノリファマイシンの合成法に従って反応させる
ことにより得ることが出来る。
Ｒが水素である式（Ｉ）で表わされるリファマイシン
誘導体は、Ｒがアセチル基である式（Ｉ）で表わされる
リファマイシン誘導体を酸または塩基を用いて加水分解
することによっても得ることが出来る。加水分解に用い
ることが出来る酸としては、硫酸、塩酸等の鉱酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸があ
る。同様に用いることが出来る塩基としては水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水
酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属
水酸化物;1,5−ジアザビシクロ［4.3.0］ノン−５−エ
ン、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデク−７−エン
等の有機塩基がある。水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等のアルカリ金属水酸化物を用い、含水メタノール、
含水ピリジン等の溶媒を用い、室温で反応を行なえば良
い結果が得られる。
誘導体は、Ｒがアセチル基である式（Ｉ）で表わされる
リファマイシン誘導体を酸または塩基を用いて加水分解
することによっても得ることが出来る。加水分解に用い
ることが出来る酸としては、硫酸、塩酸等の鉱酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸があ
る。同様に用いることが出来る塩基としては水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水
酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属
水酸化物;1,5−ジアザビシクロ［4.3.0］ノン−５−エ
ン、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデク−７−エン
等の有機塩基がある。水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等のアルカリ金属水酸化物を用い、含水メタノール、
含水ピリジン等の溶媒を用い、室温で反応を行なえば良
い結果が得られる。
本発明による式（Ｉ）で示されるリファマイシン誘導
体は暗紫色を呈する固体であるが、反応生成物からの分
離精製は比較的容易である。即ち過剰量の反応に用いた
前記式AH（式中、Ａは前記と同じ）で示されるアミン、
反応溶媒などを除去し、得られた粗生成物を晶析、カラ
ムクロマトグラフィーなどにより精製し、目的とするリ
ファマイシン誘導体を得ることが出来る。
体は暗紫色を呈する固体であるが、反応生成物からの分
離精製は比較的容易である。即ち過剰量の反応に用いた
前記式AH（式中、Ａは前記と同じ）で示されるアミン、
反応溶媒などを除去し、得られた粗生成物を晶析、カラ
ムクロマトグラフィーなどにより精製し、目的とするリ
ファマイシン誘導体を得ることが出来る。
式（Ｉ）で示される新規リファマイシン誘導体は、ア
スコルビン酸、ハイドロサルファイトナトリウムなどの
還元剤で還元することにより、式（IV）： （式中、ＲおよびＡは前記と同じ）で示されるリファマ
イシン誘導体に変換することも可能である。式（IV）で
示されるリファマイシン誘導体も新規であり、強い抗菌
作用を有する。
スコルビン酸、ハイドロサルファイトナトリウムなどの
還元剤で還元することにより、式（IV）： （式中、ＲおよびＡは前記と同じ）で示されるリファマ
イシン誘導体に変換することも可能である。式（IV）で
示されるリファマイシン誘導体も新規であり、強い抗菌
作用を有する。
本発明による新規リファマイシン誘導体の代表例を第
１表に示す。第１表において、赤外吸収スペクトルの測
定は臭化カリウム錠剤法で行なった。薄膜クロマトグラ
フィーはメルク社製シリカゲル60F254、薄層クロマトグ
ラフィー用プレート（20cm×20cm）を用いて実施した。
核磁気共鳴スペクトルの測定はテトラメチルシランを内
部標準として、試料の重水素化クロロホルム溶液を用い
て行なった。
１表に示す。第１表において、赤外吸収スペクトルの測
定は臭化カリウム錠剤法で行なった。薄膜クロマトグラ
フィーはメルク社製シリカゲル60F254、薄層クロマトグ
ラフィー用プレート（20cm×20cm）を用いて実施した。
核磁気共鳴スペクトルの測定はテトラメチルシランを内
部標準として、試料の重水素化クロロホルム溶液を用い
て行なった。
本発明によるリファマイシン誘導体は、グラム陽性菌
および抗酸菌に対して強い抗菌力を示す。
および抗酸菌に対して強い抗菌力を示す。
本発明による新規リファマイシン誘導体の抗菌力を日
本化学療法学会標準法［日本化学療法学会誌、第29巻、
76頁（1981）］に準じた方法により調べた。代表例を第
２表に示す。第２表から明らかなように本発明による新
規リファマイシン誘導体はグラム陽性菌および抗酸菌に
対して強い抗菌力を示すことが分る。このことは、本発
明による新規リファマイシン誘導体は、グラム陽性菌、
たとえばブドウ球菌、レンサ球菌、バチルスなどに有効
であり、抗菌酸たとえば結核菌、非定型抗酸菌、らい菌
などに有効な抗菌剤であることを示すものである。な
お、第２表中の誘導体番号は第１表の誘導体番号と対応
するものである。
本化学療法学会標準法［日本化学療法学会誌、第29巻、
76頁（1981）］に準じた方法により調べた。代表例を第
２表に示す。第２表から明らかなように本発明による新
規リファマイシン誘導体はグラム陽性菌および抗酸菌に
対して強い抗菌力を示すことが分る。このことは、本発
明による新規リファマイシン誘導体は、グラム陽性菌、
たとえばブドウ球菌、レンサ球菌、バチルスなどに有効
であり、抗菌酸たとえば結核菌、非定型抗酸菌、らい菌
などに有効な抗菌剤であることを示すものである。な
お、第２表中の誘導体番号は第１表の誘導体番号と対応
するものである。
本発明による式（Ｉ）で示されるリファマイシン誘導
体は結核菌に対しても強い抗菌作用を示す。結核菌ミコ
バクテリウム・ツベルキュロシス菌（Mycobacterium tu
berculosis H37Rv株）をデュボス（Dubos）培地で培養
し、1mg/mlの菌液を作製し、その10倍希釈液0.05mlを2m
lの10％牛血清添加キルヒナー（Kirchner）液体培地に
接種した。判定は常法に従い被検誘導体を含有した倍数
希釈系列を作製し、37℃、４週間培養後、肉眼的に菌の
発育が完全に阻止されている濃度を最小発育阻止濃度と
した。結果を第３表および第４表に示す。ここに示した
結果から、本発明による新規なリファマイシン誘導体は
結核菌に対して強い抗菌力を示すことが分かる。なお第
３表および第４表中の誘導体番号は第１表の誘導体番号
と対応するものである。
体は結核菌に対しても強い抗菌作用を示す。結核菌ミコ
バクテリウム・ツベルキュロシス菌（Mycobacterium tu
berculosis H37Rv株）をデュボス（Dubos）培地で培養
し、1mg/mlの菌液を作製し、その10倍希釈液0.05mlを2m
lの10％牛血清添加キルヒナー（Kirchner）液体培地に
接種した。判定は常法に従い被検誘導体を含有した倍数
希釈系列を作製し、37℃、４週間培養後、肉眼的に菌の
発育が完全に阻止されている濃度を最小発育阻止濃度と
した。結果を第３表および第４表に示す。ここに示した
結果から、本発明による新規なリファマイシン誘導体は
結核菌に対して強い抗菌力を示すことが分かる。なお第
３表および第４表中の誘導体番号は第１表の誘導体番号
と対応するものである。
本発明による式（Ｉ）で示されるリファマイシン誘導
体は経口投与により、実験感染症に対して優れた治療効
果を示す。一例として、マウスを用いる結核症の治療効
果について示す。
体は経口投与により、実験感染症に対して優れた治療効
果を示す。一例として、マウスを用いる結核症の治療効
果について示す。
ddy雄性マウス５週令のものを１群20匹使用した。デ
ュボス（Dubos）培地で培養した結核菌ミコバクテリウ
ム・ツベルキュロシス菌（Mycobacterium tuberculosis
H37Rv株）濃厚菌液0.2ml（生菌単位数2.4×108）をマ
ウス尾静脈に接種感染させた。感染翌日から、各被検誘
導体を0.2％ツイーン（Tween）80を含む2.5％アラビア
ゴム懸濁液とし、0.2mlずつ、すなわち200μg/マウス経
口投与した。対照には被検化合物を含まない0.2％ツイ
ーン80を含む2.5％アラビアゴム溶液を投与した。治療
は１日１回、週６日実施し、治療効果を感染したマウス
の延命により評価した。
ュボス（Dubos）培地で培養した結核菌ミコバクテリウ
ム・ツベルキュロシス菌（Mycobacterium tuberculosis
H37Rv株）濃厚菌液0.2ml（生菌単位数2.4×108）をマ
ウス尾静脈に接種感染させた。感染翌日から、各被検誘
導体を0.2％ツイーン（Tween）80を含む2.5％アラビア
ゴム懸濁液とし、0.2mlずつ、すなわち200μg/マウス経
口投与した。対照には被検化合物を含まない0.2％ツイ
ーン80を含む2.5％アラビアゴム溶液を投与した。治療
は１日１回、週６日実施し、治療効果を感染したマウス
の延命により評価した。
その結果を第１図に示す。図中、ａは感染させた時点
を示し、ｂは処置開始時点を示す。この結果より本発明
による誘導体２による治療では治療38日まで死亡例は認
められず、誘導体２は対照薬としたリファンピシン、米
国特許第4,690,919号明細書に記載された下記の構造を
有する誘導体Ａに比べきわめて優れた治療効果を示すこ
とが分る。また、米国特許第4,690,919号明細書に記載
された下記の構造を有する誘導体Ｂおよびヨーロッパ特
許出願第0253340号明細書に記載された下記の構造を有
する誘導体Ｃは治療試験においてその治療効果は、リフ
ァンピシンには及ばないことが判明している。
を示し、ｂは処置開始時点を示す。この結果より本発明
による誘導体２による治療では治療38日まで死亡例は認
められず、誘導体２は対照薬としたリファンピシン、米
国特許第4,690,919号明細書に記載された下記の構造を
有する誘導体Ａに比べきわめて優れた治療効果を示すこ
とが分る。また、米国特許第4,690,919号明細書に記載
された下記の構造を有する誘導体Ｂおよびヨーロッパ特
許出願第0253340号明細書に記載された下記の構造を有
する誘導体Ｃは治療試験においてその治療効果は、リフ
ァンピシンには及ばないことが判明している。
更に、１群10匹のddY雄性マウスを用い、前記と全く
同様な系で結核菌感染治療試験を行ない、試験開始40日
後の生存率を求めた。結果を第５表および第６表に示
す。
同様な系で結核菌感染治療試験を行ない、試験開始40日
後の生存率を求めた。結果を第５表および第６表に示
す。
第５表に示した実験では、薬物を投与しない対照群が
30％の生存率であり、対照薬のリファンピシン投与群が
80％の生存率であるのに対し、本発明による誘導体２、
３、５、10、12または29を投与した群では死亡例は認め
られなかった。
30％の生存率であり、対照薬のリファンピシン投与群が
80％の生存率であるのに対し、本発明による誘導体２、
３、５、10、12または29を投与した群では死亡例は認め
られなかった。
第６表に示した実験では、薬物を投与しない対照群は
総て死亡し、対照薬のリファンピシン投与群が40％の生
存率であるのに対し、本発明による誘導体１、４、６ま
たは11を投与した群では死亡例は認められなかった。こ
の結果は本発明によるリファマイシン誘導体が結核に対
して極めて有利な薬剤であることを示すものである。
総て死亡し、対照薬のリファンピシン投与群が40％の生
存率であるのに対し、本発明による誘導体１、４、６ま
たは11を投与した群では死亡例は認められなかった。こ
の結果は本発明によるリファマイシン誘導体が結核に対
して極めて有利な薬剤であることを示すものである。
本発明による第１表に示された新規リファマイシン誘
導体を1000mg/kgの割合でマウスに経口投与したが、何
らの毒性を示さず、本発明による新規リファマイシン誘
導体は低毒性であることが分った。
導体を1000mg/kgの割合でマウスに経口投与したが、何
らの毒性を示さず、本発明による新規リファマイシン誘
導体は低毒性であることが分った。
本発明による新規リファマイシン誘導体を有効成分と
して含有する抗菌剤の製剤としては、経口、経腸または
非経口的投与による製剤のいずれをも選ぶことが出来
る。具体的製剤としては、錠剤、カプセル剤、細粒剤、
シロップ剤、坐薬、軟膏剤などをあげることが出来る。
本発明による抗菌剤の製剤の担体としては、経口、経
腸、その他非経口的に投与するために適した有機または
無機の固体または液体の、通常は不活性な薬学的担体材
料が用いられる。具体的には、例えば結晶性セルロー
ス、ゼラチン、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、植物性および動物性脂肪および油、ガム、
ポリアルキレングリコールがある。製剤中の担体に対す
る本発明の抗菌剤の割合は0.2〜100％の間で変化させる
ことが出来る。また、本発明による抗菌剤は、これと両
立性の他の抗菌剤その他の医薬を含むことが出来る。こ
の場合、本発明による抗菌剤が、その製剤中の主成分で
なくても良いことはいうまでもない。
して含有する抗菌剤の製剤としては、経口、経腸または
非経口的投与による製剤のいずれをも選ぶことが出来
る。具体的製剤としては、錠剤、カプセル剤、細粒剤、
シロップ剤、坐薬、軟膏剤などをあげることが出来る。
本発明による抗菌剤の製剤の担体としては、経口、経
腸、その他非経口的に投与するために適した有機または
無機の固体または液体の、通常は不活性な薬学的担体材
料が用いられる。具体的には、例えば結晶性セルロー
ス、ゼラチン、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、植物性および動物性脂肪および油、ガム、
ポリアルキレングリコールがある。製剤中の担体に対す
る本発明の抗菌剤の割合は0.2〜100％の間で変化させる
ことが出来る。また、本発明による抗菌剤は、これと両
立性の他の抗菌剤その他の医薬を含むことが出来る。こ
の場合、本発明による抗菌剤が、その製剤中の主成分で
なくても良いことはいうまでもない。
本発明による抗菌剤は、一般に所望の作用が副作用を
伴うことなく達成される投与量で投与される。その具体
的な値は医師の判断で決定されるべきであるが、一般に
成人１人当り10mg〜10g、好ましくは20mg〜5g程度で投
与されるのが普通であろう。なお、本発明の抗菌剤は有
効成分として1mg〜5g、好ましくは3mg〜1gの単位の薬学
的製剤として投与することが出来る。
伴うことなく達成される投与量で投与される。その具体
的な値は医師の判断で決定されるべきであるが、一般に
成人１人当り10mg〜10g、好ましくは20mg〜5g程度で投
与されるのが普通であろう。なお、本発明の抗菌剤は有
効成分として1mg〜5g、好ましくは3mg〜1gの単位の薬学
的製剤として投与することが出来る。
［実施例］ 以下に本発明の理解を一層明確なものとするため実施
例をあげて説明するが、これらは例示に過ぎず、本発明
を限定するものではない。なお、実施例中の誘導体の番
号は第１表中の誘導体番号と対応するものである。
例をあげて説明するが、これらは例示に過ぎず、本発明
を限定するものではない。なお、実施例中の誘導体の番
号は第１表中の誘導体番号と対応するものである。
実施例１ （誘導体１の合成） 米国特許第4,690,919号明細書記載の方法に従って合
成した３′−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシン
8.0gを80mlのジメチルスルホキシド（以下、DMSOとい
う）に溶解し、１−ｎ−ブチルピペラジン2.85gを20ml
のDMSOに溶かした溶液を加えた。この溶液を二酸化マン
ガン9.0gを加え室温で40時間攪拌反応させた。反応液に
酢酸エチル600mlを加え、希釈後、二酸化マンガンを濾
別除去した。濾液を飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで脱水後、溶媒を減圧留去した。残渣をワコ
ーゲル Ｃ−200を用いるシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで２回［展開溶媒:1回目クロロホルム−アセト
ン（4:1）、２回目クロロホルム−メタノール（50:
1）］精製後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンの系より晶析
し、目的とする誘導体１を3.58g得た。
成した３′−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシン
8.0gを80mlのジメチルスルホキシド（以下、DMSOとい
う）に溶解し、１−ｎ−ブチルピペラジン2.85gを20ml
のDMSOに溶かした溶液を加えた。この溶液を二酸化マン
ガン9.0gを加え室温で40時間攪拌反応させた。反応液に
酢酸エチル600mlを加え、希釈後、二酸化マンガンを濾
別除去した。濾液を飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで脱水後、溶媒を減圧留去した。残渣をワコ
ーゲル Ｃ−200を用いるシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで２回［展開溶媒:1回目クロロホルム−アセト
ン（4:1）、２回目クロロホルム−メタノール（50:
1）］精製後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンの系より晶析
し、目的とする誘導体１を3.58g得た。
実施例２ （誘導体２の合成） ３′−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシン3.0g
をDMSO 30mlに溶解し、１−イソブチルピペラジン1.05g
を加え、次いで二酸化マンガン3.0gを加え、室温で25時
間攪拌反応させた。反応液に酢酸エチルを加え二酸化マ
ンガンを濾別後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで一晩乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残
渣をワコーゲル Ｃ−200を用いるシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー［展開溶媒：クロロホルム−アセトン
（8:2）］で精製した後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンの
系より晶析し誘導体２を0.82g得た。
をDMSO 30mlに溶解し、１−イソブチルピペラジン1.05g
を加え、次いで二酸化マンガン3.0gを加え、室温で25時
間攪拌反応させた。反応液に酢酸エチルを加え二酸化マ
ンガンを濾別後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで一晩乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残
渣をワコーゲル Ｃ−200を用いるシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー［展開溶媒：クロロホルム−アセトン
（8:2）］で精製した後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンの
系より晶析し誘導体２を0.82g得た。
実施例３ （誘導体３の合成） ３′−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシン6.0g
をDMSO 60mlに溶解し、１−シクロプロピルメチルピペ
ラジン2.13gを加え、次いで二酸化マンガンを6.0g加え
室温で30時間攪拌反応させた。反応液を実施例２と同様
に処理した後に残渣をワコーゲル Ｃ−200を用いるシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒：クロロ
ホルム−アセトン（8:2）］で３回精製し誘導体３を4.0
g得た。
をDMSO 60mlに溶解し、１−シクロプロピルメチルピペ
ラジン2.13gを加え、次いで二酸化マンガンを6.0g加え
室温で30時間攪拌反応させた。反応液を実施例２と同様
に処理した後に残渣をワコーゲル Ｃ−200を用いるシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒：クロロ
ホルム−アセトン（8:2）］で３回精製し誘導体３を4.0
g得た。
実施例４ （誘導体４の合成） ３′−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシン4.5g
をDMSO 45mlに溶解し、１−sec−ブチルピペラジン1.56
gを加え、次いで二酸化マンガン4.5gを加え室温で22時
間攪拌反応させた。反応液を実施例２と同様に処理後、
残渣をワコーゲル Ｃ−200を用いるシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで２回［展開溶媒:1回目クロロホル
ム−アセトン（8:2）、２回目クロロホルム−メタノー
ル（98:2）］精製し目的とする誘導体４を3.9g得た。
をDMSO 45mlに溶解し、１−sec−ブチルピペラジン1.56
gを加え、次いで二酸化マンガン4.5gを加え室温で22時
間攪拌反応させた。反応液を実施例２と同様に処理後、
残渣をワコーゲル Ｃ−200を用いるシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで２回［展開溶媒:1回目クロロホル
ム−アセトン（8:2）、２回目クロロホルム−メタノー
ル（98:2）］精製し目的とする誘導体４を3.9g得た。
実施例５ （誘導体５の合成） ３′−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシン8.0g
をDMSO 80mlに溶解し、１−イソアミルピペラジン3.13g
を20mlのDMSOに溶解した溶液を加えた。この溶液に二酸
化マンガン9.0gを加え室温で40時間攪拌反応させた。反
応液を実施例１と同様に処理した後、残渣をワコーゲル
Ｃ−200を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで３回［展開溶媒:1回目クロロホルム−アセトン（5:
1）、２回目クロロホルム−酢酸エチル（2:1）、３回目
クロロホルム−酢酸エチル−メタノール（15:10:1）］
精製後、クロロホルム−ｎ−ヘキサンの系より晶析し、
誘導体５を3.38g得た。
をDMSO 80mlに溶解し、１−イソアミルピペラジン3.13g
を20mlのDMSOに溶解した溶液を加えた。この溶液に二酸
化マンガン9.0gを加え室温で40時間攪拌反応させた。反
応液を実施例１と同様に処理した後、残渣をワコーゲル
Ｃ−200を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで３回［展開溶媒:1回目クロロホルム−アセトン（5:
1）、２回目クロロホルム−酢酸エチル（2:1）、３回目
クロロホルム−酢酸エチル−メタノール（15:10:1）］
精製後、クロロホルム−ｎ−ヘキサンの系より晶析し、
誘導体５を3.38g得た。
実施例６ （誘導体６の合成） ３′−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシン4.38
gをDMSO 30mlに溶解し、１−tert−ブチルピペラジン3.
10gと二酸化マンガン1.0gを加え室温で21時間攪拌反応
させた。反応液にクロロホルムを加え希釈し不溶物を濾
別し、濾液を水飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで脱水後、クロロホルムを減圧下に留去した。残
渣をワコーゲル Ｃ−200を用いるシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー［展開溶媒：クロロホルム−メタノー
ル（98:2）］で精製し、次いで酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンより晶析し、目的とする誘導体６を2.97g得た。
gをDMSO 30mlに溶解し、１−tert−ブチルピペラジン3.
10gと二酸化マンガン1.0gを加え室温で21時間攪拌反応
させた。反応液にクロロホルムを加え希釈し不溶物を濾
別し、濾液を水飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで脱水後、クロロホルムを減圧下に留去した。残
渣をワコーゲル Ｃ−200を用いるシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー［展開溶媒：クロロホルム−メタノー
ル（98:2）］で精製し、次いで酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンより晶析し、目的とする誘導体６を2.97g得た。
実施例７ （誘導体７の合成） ３′−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシン4.38
gをDMSO 30mlに溶解し、１−シクロブチルピペラジン3.
06gと二酸化マンガン1.0gを加え室温で17時間攪拌反応
させた。反応液にクロロホルムを加え希釈し不溶物を濾
別し、濾液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで脱水後、クロロホルムを減圧下に留去した。
残渣をワコーゲル Ｃ−200を用いるシリカゲルカラム
クロマトグラフィー［展開溶媒：クロロホルム−メタノ
ール（99:1）］で精製し、次いでクロロホルム−ｎ−ヘ
キサンより晶析し、目的とする誘導体７を2.77g得た。
gをDMSO 30mlに溶解し、１−シクロブチルピペラジン3.
06gと二酸化マンガン1.0gを加え室温で17時間攪拌反応
させた。反応液にクロロホルムを加え希釈し不溶物を濾
別し、濾液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで脱水後、クロロホルムを減圧下に留去した。
残渣をワコーゲル Ｃ−200を用いるシリカゲルカラム
クロマトグラフィー［展開溶媒：クロロホルム−メタノ
ール（99:1）］で精製し、次いでクロロホルム−ｎ−ヘ
キサンより晶析し、目的とする誘導体７を2.77g得た。
実施例８ （誘導体８の合成） ３′−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシン2.6g
を20mlのDMSOに溶解し１−ネオペンチルピペラジン2.04
gを加え次いで二酸化マンガン0.5gを加え室温で67時間
攪拌反応させた。反応液にクロロホルムを加え二酸化マ
ンガンをろ別後、水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸
ナトリウムで一晩乾燥させ溶媒を減圧留去した。残渣を
ワコーゲル Ｃ−200を用いるシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで５回［展開溶媒:1、２および５回目クロ
ロホルム：メタノール（99:1）、３回目クロロホルム：
メタノール（199:1）、４回目酢酸エチル:n−ヘキサン
（1:1）］精製し目的とする誘導体８を0.44g得た。
を20mlのDMSOに溶解し１−ネオペンチルピペラジン2.04
gを加え次いで二酸化マンガン0.5gを加え室温で67時間
攪拌反応させた。反応液にクロロホルムを加え二酸化マ
ンガンをろ別後、水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸
ナトリウムで一晩乾燥させ溶媒を減圧留去した。残渣を
ワコーゲル Ｃ−200を用いるシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで５回［展開溶媒:1、２および５回目クロ
ロホルム：メタノール（99:1）、３回目クロロホルム：
メタノール（199:1）、４回目酢酸エチル:n−ヘキサン
（1:1）］精製し目的とする誘導体８を0.44g得た。
実施例９ （誘導体９の合成） ３′−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシン4.5g
をDMSO45mlに溶解し、１−シクロペンチルピペラジン1.
7gを加え、次いで二酸化マンガンを4.5g加え室温で19時
間攪拌反応させた。反応液にクロロホルムを加え二酸化
マンガンを濾別後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで一晩乾燥させて溶媒を減圧留去した。残渣
をワコーゲル Ｃ−200を用いるシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー［展開溶媒：クロロホルム−メタノール
（98:2）］で精製後、エタノールより晶析し誘導体９を
2.8g得た。
をDMSO45mlに溶解し、１−シクロペンチルピペラジン1.
7gを加え、次いで二酸化マンガンを4.5g加え室温で19時
間攪拌反応させた。反応液にクロロホルムを加え二酸化
マンガンを濾別後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで一晩乾燥させて溶媒を減圧留去した。残渣
をワコーゲル Ｃ−200を用いるシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー［展開溶媒：クロロホルム−メタノール
（98:2）］で精製後、エタノールより晶析し誘導体９を
2.8g得た。
実施例10 （誘導体10の合成） ３′−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシン4.5g
をDMSO40mlに溶解し、１−アリルピペラジン1.39gを加
え、次いで二酸化マンガンを4.5g加え室温で25時間攪拌
反応させた。反応液を実施例８と同様に処理した後、残
渣をワコーゲル Ｃ−200を用いるシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー［展開溶媒：クロロホルム−メタノー
ル（95:5）］で４回精製し誘導体10を2.7g得た。
をDMSO40mlに溶解し、１−アリルピペラジン1.39gを加
え、次いで二酸化マンガンを4.5g加え室温で25時間攪拌
反応させた。反応液を実施例８と同様に処理した後、残
渣をワコーゲル Ｃ−200を用いるシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー［展開溶媒：クロロホルム−メタノー
ル（95:5）］で４回精製し誘導体10を2.7g得た。
実施例11 （誘導体11の合成） ３′−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシン4.5g
を45mlのDMSOに溶解し１−（３−ブテニル）ピペラジン
2.0gを加え次いで二酸化マンガン4.5gを加え室温で23.5
時間攪拌反応させた。反応液にクロロホルムを加え二酸
化マンガンをろ別後、水、飽和食塩水で順次洗浄し無水
硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ溶媒を減圧留去した。残
渣をワコーゲル Ｃ−200を用いるシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで２回［展開溶媒:1回目クロロホルム
−アセトン（8:2）、２回目クロロホルム−メタノール
（99:1）］精製後クロロホルム−ｎ−ヘキサンの系より
晶析し目的とする誘導体11を3.36g得た。
を45mlのDMSOに溶解し１−（３−ブテニル）ピペラジン
2.0gを加え次いで二酸化マンガン4.5gを加え室温で23.5
時間攪拌反応させた。反応液にクロロホルムを加え二酸
化マンガンをろ別後、水、飽和食塩水で順次洗浄し無水
硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ溶媒を減圧留去した。残
渣をワコーゲル Ｃ−200を用いるシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで２回［展開溶媒:1回目クロロホルム
−アセトン（8:2）、２回目クロロホルム−メタノール
（99:1）］精製後クロロホルム−ｎ−ヘキサンの系より
晶析し目的とする誘導体11を3.36g得た。
実施例12 （誘導体12の合成） ３′−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシン4.5g
をDMSO 45mlに溶解し、１−（３−メチル−２−ブテニ
ル）ピペラジン1.69gを加え、次いで二酸化マンガンを
4.5gを加え室温で28時間攪拌反応させた。反応液を実施
例２と同様に処理後、残渣をワコーゲル Ｃ−200を用
いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで２回［展開
溶媒:1回目クロロホルム−メタノール（98:2）、２回目
酢酸エチル］精製し、更に酢酸エチル−ｎ−ヘキサンの
系により晶析し誘導体12を1.8g得た。
をDMSO 45mlに溶解し、１−（３−メチル−２−ブテニ
ル）ピペラジン1.69gを加え、次いで二酸化マンガンを
4.5gを加え室温で28時間攪拌反応させた。反応液を実施
例２と同様に処理後、残渣をワコーゲル Ｃ−200を用
いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで２回［展開
溶媒:1回目クロロホルム−メタノール（98:2）、２回目
酢酸エチル］精製し、更に酢酸エチル−ｎ−ヘキサンの
系により晶析し誘導体12を1.8g得た。
実施例13 （誘導体13の合成） ３′−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシン4.5g
を45mlのDMSOに溶解し１−（２−プロピニル）ピペラジ
ン2.7gを加え次いで二酸化マンガン4.5gを加え室温で12
3.5時間攪拌反応させた。反応液にクロロホルムを加え
二酸化マンガンをろ別後、水、飽和食塩水で順次洗浄し
無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ溶媒を減圧留去し
た。残渣をワコーゲル Ｃ−200を用いるシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで４回［展開溶媒:1〜３回目ク
ロロホルム−メタノール（98:2）、４回目クロロホルム
−アセトン（9:1）］精製後クロロホルム−ｎ−ヘキサ
ンの系より晶析し目的とする誘導体13を1.57g得た。
を45mlのDMSOに溶解し１−（２−プロピニル）ピペラジ
ン2.7gを加え次いで二酸化マンガン4.5gを加え室温で12
3.5時間攪拌反応させた。反応液にクロロホルムを加え
二酸化マンガンをろ別後、水、飽和食塩水で順次洗浄し
無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ溶媒を減圧留去し
た。残渣をワコーゲル Ｃ−200を用いるシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで４回［展開溶媒:1〜３回目ク
ロロホルム−メタノール（98:2）、４回目クロロホルム
−アセトン（9:1）］精製後クロロホルム−ｎ−ヘキサ
ンの系より晶析し目的とする誘導体13を1.57g得た。
実施例14 （誘導体14の合成） ３′−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシン4.5g
を45mlのDMSOに溶解し１−（２−フルオロエチル）ピペ
ラジン1.0gを加え次いで二酸化マンガン4.5gを加え室温
で96時間攪拌反応させた。反応液にクロロホルムを加え
二酸化マンガンをろ別後、水、飽和食塩水で順次洗浄し
無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ溶媒を減圧留去し
た。残渣をワコーゲル Ｃ−200を用いるシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで４回［展開溶媒:1〜３回目ク
ロロホルム−メタノール（98:2）、４回目クロロホルム
−アセトン（9:1）］精製後クロロホルム−ｎ−ヘキサ
ンの系より晶析し目的とする誘導体14を0.48g得た。
を45mlのDMSOに溶解し１−（２−フルオロエチル）ピペ
ラジン1.0gを加え次いで二酸化マンガン4.5gを加え室温
で96時間攪拌反応させた。反応液にクロロホルムを加え
二酸化マンガンをろ別後、水、飽和食塩水で順次洗浄し
無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ溶媒を減圧留去し
た。残渣をワコーゲル Ｃ−200を用いるシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで４回［展開溶媒:1〜３回目ク
ロロホルム−メタノール（98:2）、４回目クロロホルム
−アセトン（9:1）］精製後クロロホルム−ｎ−ヘキサ
ンの系より晶析し目的とする誘導体14を0.48g得た。
実施例15 （誘導体15の合成） ３′−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシン2.0g
をDMSO 20mlに溶解し、１−（３−クロロプロピル）ピ
ペラジンジハイドロクロライドヘミハイドレート1.22g
を加え、次いでトリエチルアミン2.8mlと二酸化マンガ
ン2.0gを加え室温で56時間攪拌反応させた。反応液を実
施例９と同様に処理した後、残渣をワコーゲル Ｃ−20
0を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開
溶媒：クロロホルム−アセトン（8:2）］で３回精製
後、酢酸エチルより晶析し誘導体15を0.6g得た。
をDMSO 20mlに溶解し、１−（３−クロロプロピル）ピ
ペラジンジハイドロクロライドヘミハイドレート1.22g
を加え、次いでトリエチルアミン2.8mlと二酸化マンガ
ン2.0gを加え室温で56時間攪拌反応させた。反応液を実
施例９と同様に処理した後、残渣をワコーゲル Ｃ−20
0を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開
溶媒：クロロホルム−アセトン（8:2）］で３回精製
後、酢酸エチルより晶析し誘導体15を0.6g得た。
実施例16 （誘導体16の合成） ３′−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシン2.7g
を27mlのDMSOに溶解し１−（２−ジメチルアミノエチ
ル）ピペラジン1.0gを加え次いで二酸化マンガン2.7gを
加え室温で122時間攪拌反応させた。反応液にクロロホ
ルムを加え二酸化マンガンをろ別後、水、飽和食塩水で
順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ溶媒を減
圧留去した。残渣をワコーゲル Ｃ−200を用いるシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで４回［展開溶媒：ク
ロロホルム−メタノール（9:1）］精製し目的とする誘
導体16を0.57g得た。
を27mlのDMSOに溶解し１−（２−ジメチルアミノエチ
ル）ピペラジン1.0gを加え次いで二酸化マンガン2.7gを
加え室温で122時間攪拌反応させた。反応液にクロロホ
ルムを加え二酸化マンガンをろ別後、水、飽和食塩水で
順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ溶媒を減
圧留去した。残渣をワコーゲル Ｃ−200を用いるシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで４回［展開溶媒：ク
ロロホルム−メタノール（9:1）］精製し目的とする誘
導体16を0.57g得た。
実施例17 （誘導体17の合成） ３′−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシン4.5g
を45mlのDMSOに溶解し、１−（２−ジエチルアミノエチ
ル）ピペラジン2.0gを加え、次いで二酸化マンガン4.5g
を加え室温で27時間攪拌反応させた。反応液にメタノー
ルを加え二酸化マンガンをろ別後溶媒を減圧留去した。
残渣をワコーゲル Ｃ−200を用いるシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで５回［展開溶媒：クロロホルム−
メタノール（95:5）］精製し目的とする誘導体17を0.62
g得た。
を45mlのDMSOに溶解し、１−（２−ジエチルアミノエチ
ル）ピペラジン2.0gを加え、次いで二酸化マンガン4.5g
を加え室温で27時間攪拌反応させた。反応液にメタノー
ルを加え二酸化マンガンをろ別後溶媒を減圧留去した。
残渣をワコーゲル Ｃ−200を用いるシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで５回［展開溶媒：クロロホルム−
メタノール（95:5）］精製し目的とする誘導体17を0.62
g得た。
実施例18 （誘導体18の合成） ３′−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシン4.5g
を45mlのDMSOに溶解し、１−（２−ピリミジル）ピペラ
ジンジハイドロクロライド2.6gを加え次いでトリエチル
アミン3.1mlを二酸化マンガン4.5gを加え室温で24時間
攪拌反応させた。反応液にクロロホルムを加え二酸化マ
ンガンをろ別後、水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸
ナトリウムで一晩乾燥させ溶媒を減圧留去した。残渣を
ワコーゲル Ｃ−200を用いるシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで３回［展開溶媒：クロロホルム−メタノ
ール（49:1）］精製後、クロロホルム−ｎ−ヘキサンの
系より晶析し目的とする誘導体18を2.65g得た。
を45mlのDMSOに溶解し、１−（２−ピリミジル）ピペラ
ジンジハイドロクロライド2.6gを加え次いでトリエチル
アミン3.1mlを二酸化マンガン4.5gを加え室温で24時間
攪拌反応させた。反応液にクロロホルムを加え二酸化マ
ンガンをろ別後、水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸
ナトリウムで一晩乾燥させ溶媒を減圧留去した。残渣を
ワコーゲル Ｃ−200を用いるシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで３回［展開溶媒：クロロホルム−メタノ
ール（49:1）］精製後、クロロホルム−ｎ−ヘキサンの
系より晶析し目的とする誘導体18を2.65g得た。
実施例19 （誘導体19の合成） ３′−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシン4.5g
をDMSO 45mlに溶解し、１−（２−メトキシエチル）ピ
ペラジン1.59gを加え、次いで二酸化マンガン4.5gを加
え室温で51時間攪拌反応させた。反応液を実施例２と同
様に処理後、残渣をワコーゲル Ｃ−200を用いるシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒：クロロホ
ルム−メタノール（98:2）］で２回精製後、クロロホル
ム−ｎ−ヘキサンの系より晶析し、誘導体19を1.2g得
た。
をDMSO 45mlに溶解し、１−（２−メトキシエチル）ピ
ペラジン1.59gを加え、次いで二酸化マンガン4.5gを加
え室温で51時間攪拌反応させた。反応液を実施例２と同
様に処理後、残渣をワコーゲル Ｃ−200を用いるシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒：クロロホ
ルム−メタノール（98:2）］で２回精製後、クロロホル
ム−ｎ−ヘキサンの系より晶析し、誘導体19を1.2g得
た。
実施例20 （誘導体20の合成） ３′−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシン1.8g
をDMSO 18mlに溶解し、１−（２−エトキシエチル）ピ
ペラジン1.4gを加え、次いで二酸化マンガン1.8gを加
え、室温で120時間攪拌反応させた。反応液を実施例７
と同様に処理後、残渣をワコーゲル Ｃ−200を用いる
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒：クロ
ロホルム−メタノール（98:2）］で２回精製後、酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサンの系より晶析し、誘導体20を0.5g得
た。
をDMSO 18mlに溶解し、１−（２−エトキシエチル）ピ
ペラジン1.4gを加え、次いで二酸化マンガン1.8gを加
え、室温で120時間攪拌反応させた。反応液を実施例７
と同様に処理後、残渣をワコーゲル Ｃ−200を用いる
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒：クロ
ロホルム−メタノール（98:2）］で２回精製後、酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサンの系より晶析し、誘導体20を0.5g得
た。
実施例21 （誘導体21の合成） ３′−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシン4.5g
を45mlのDMSOに溶解し１−［（２−メトキシ）−２−エ
トキシエチル］ピペラジン2.1gを加え、次いで二酸化マ
ンガン4.5gを加え室温で28.5時間攪拌反応させた。反応
液にクロロホルムを加え二酸化マンガンをろ別後、水、
飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥
させ溶媒を減圧留去した。残渣をワコーゲル Ｃ−200
を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで２回
［展開溶媒：クロロホルム−メタノール（98:2）］精製
後クロロホルム−ｎ−ヘキサンの系より晶析し目的とす
る誘導体21を0.72g得た。
を45mlのDMSOに溶解し１−［（２−メトキシ）−２−エ
トキシエチル］ピペラジン2.1gを加え、次いで二酸化マ
ンガン4.5gを加え室温で28.5時間攪拌反応させた。反応
液にクロロホルムを加え二酸化マンガンをろ別後、水、
飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥
させ溶媒を減圧留去した。残渣をワコーゲル Ｃ−200
を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで２回
［展開溶媒：クロロホルム−メタノール（98:2）］精製
後クロロホルム−ｎ−ヘキサンの系より晶析し目的とす
る誘導体21を0.72g得た。
実施例22 （誘導体22の合成） ３′−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシン4.5g
をDMSO 45mlに溶解し、１−（1,3−ジオキソラン−２−
イル）メチルピペラジン1.89gを加え、ついで二酸化マ
ンガン4.5gを加えて室温で26時間攪拌反応させた。反応
液を実施例９と同様に処理後、残渣をワコーゲル Ｃ−
200を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展
開溶媒：クロロホルム−メタノール（98:2）］で２回精
製後、酢酸エチルより晶析し、誘導体22を2.7g得た。
をDMSO 45mlに溶解し、１−（1,3−ジオキソラン−２−
イル）メチルピペラジン1.89gを加え、ついで二酸化マ
ンガン4.5gを加えて室温で26時間攪拌反応させた。反応
液を実施例９と同様に処理後、残渣をワコーゲル Ｃ−
200を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展
開溶媒：クロロホルム−メタノール（98:2）］で２回精
製後、酢酸エチルより晶析し、誘導体22を2.7g得た。
実施例23 （誘導体23の合成） ３′−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシン1.8g
をDMSO 18mlに溶解し、１−ホルミルピペラジン0.5gを
加え、ついで二酸化マンガン1.8gを加えて室温で24時間
攪拌反応させた。反応液を実施例９と同様に処理した
後、残渣をワコーゲル Ｃ−200を用いるシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー［展開溶媒：クロロホルム−メ
タノール（98:2）］で５回精製後、クロロホルム−ｎ−
ヘキサンの系より晶析し、誘導体23を0.9g得た。
をDMSO 18mlに溶解し、１−ホルミルピペラジン0.5gを
加え、ついで二酸化マンガン1.8gを加えて室温で24時間
攪拌反応させた。反応液を実施例９と同様に処理した
後、残渣をワコーゲル Ｃ−200を用いるシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー［展開溶媒：クロロホルム−メ
タノール（98:2）］で５回精製後、クロロホルム−ｎ−
ヘキサンの系より晶析し、誘導体23を0.9g得た。
実施例24 （誘導体24の合成） ３′−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシン4.5g
をDMSO 45mlに溶解し、１−アセチルピペラジン1.4gを
加え、ついで二酸化マンガン4.5gを加えて室温で22時間
攪拌反応させた。反応液を実施例９と同様に処理した
後、残渣をワコーゲル Ｃ−200を用いるシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー［展開溶媒：クロロホルム−メ
タノール（98:2）］で精製し、誘導体24を3.2g得た。
をDMSO 45mlに溶解し、１−アセチルピペラジン1.4gを
加え、ついで二酸化マンガン4.5gを加えて室温で22時間
攪拌反応させた。反応液を実施例９と同様に処理した
後、残渣をワコーゲル Ｃ−200を用いるシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー［展開溶媒：クロロホルム−メ
タノール（98:2）］で精製し、誘導体24を3.2g得た。
実施例25 （誘導体25の合成） ３′−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシン3.0g
をDMSO 30mlに溶解し、１−シクロプロパンカルボニル
ピペラジン1.3gを加え、次いで二酸化マンガン2.0gを加
えて室温で22時間攪拌反応させた。反応液を実施例９と
同様に処理後、残渣をワコーゲル Ｃ−200を用いるシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで３回［展開溶媒:1
回目クロロホルム−メタノール（99:1）、２回目クロロ
ホルム−メタノール（98:2）、３回目クロロホルム−ア
セトン（95:5）］精製し、誘導体25を2.0g得た。
をDMSO 30mlに溶解し、１−シクロプロパンカルボニル
ピペラジン1.3gを加え、次いで二酸化マンガン2.0gを加
えて室温で22時間攪拌反応させた。反応液を実施例９と
同様に処理後、残渣をワコーゲル Ｃ−200を用いるシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで３回［展開溶媒:1
回目クロロホルム−メタノール（99:1）、２回目クロロ
ホルム−メタノール（98:2）、３回目クロロホルム−ア
セトン（95:5）］精製し、誘導体25を2.0g得た。
実施例26 （誘導体26の合成） ３′−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシン1.8g
をDMSO 18mlに溶解し、Ｎ−イソプロピル−１−ピペラ
ジンアセトアミド0.82gを加え、次いで二酸化マンガン
1.8gを加え室温で27時間攪拌反応させた。反応液を実施
例９と同様に処理した後、残渣をワコーゲル Ｃ−200
を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶
媒：クロロホルム−メタノール（98:2）］で精製後、酢
酸エチルより晶析し誘導体26を1.4g得た。
をDMSO 18mlに溶解し、Ｎ−イソプロピル−１−ピペラ
ジンアセトアミド0.82gを加え、次いで二酸化マンガン
1.8gを加え室温で27時間攪拌反応させた。反応液を実施
例９と同様に処理した後、残渣をワコーゲル Ｃ−200
を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶
媒：クロロホルム−メタノール（98:2）］で精製後、酢
酸エチルより晶析し誘導体26を1.4g得た。
実施例27 （誘導体27の合成） ３′−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシン4.5g
を45mlのDMSOに溶解し、１−（２−エチルチオエチル）
ピペラジン1.9gを加え、次いで二酸化マンガン4.5gを加
え室温で23時間攪拌反応させた。反応液にクロロホルム
を加え二酸化マンガンをろ別後、水、飽和食塩水で順次
洗浄し無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、溶媒を減圧
留去した。残渣をワコーゲル Ｃ−200を用いるシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで６回［展開溶媒:1〜５
回目クロロホルム−メタノール（98:2）、６回目クロロ
ホルム−アセトン（4:1）］精製し、目的とする誘導体2
7を3.00g得た。
を45mlのDMSOに溶解し、１−（２−エチルチオエチル）
ピペラジン1.9gを加え、次いで二酸化マンガン4.5gを加
え室温で23時間攪拌反応させた。反応液にクロロホルム
を加え二酸化マンガンをろ別後、水、飽和食塩水で順次
洗浄し無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、溶媒を減圧
留去した。残渣をワコーゲル Ｃ−200を用いるシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで６回［展開溶媒:1〜５
回目クロロホルム−メタノール（98:2）、６回目クロロ
ホルム−アセトン（4:1）］精製し、目的とする誘導体2
7を3.00g得た。
実施例28 （誘導体28の合成） ３′−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシン2.63
gをDMSO 15mlに溶解し、１−メトキシピペラジン0.76g
と二酸化マンガン1.0gを加え室温で３日間攪拌反応させ
た。ここで用いた１−メトキシピペラジンは米国特許第
3,342,816号に記載された１−シクロプロピルピペラジ
ンの合成に準じて、N,N−ビス（β−クロロエチル）−
ｐ−トルエンスルホンアミドとｏ−メチルヒドロキシル
アミンとから合成した。反応液にクロロホルムを加えて
希釈し、不溶物を濾別し、濾液を水、飽和食塩水で順次
洗浄し、クロロホルムを減圧下に留去した。残渣をワコ
ーゲル Ｃ−200を用いるシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで２回［展開溶媒:1回目クロロホルム−アセト
ン（95:5）、２回目クロロホルム−メタノール（98:
2）］精製し、次いで酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより沈
澱させ、目的とする誘導体28を1.71g得た。
gをDMSO 15mlに溶解し、１−メトキシピペラジン0.76g
と二酸化マンガン1.0gを加え室温で３日間攪拌反応させ
た。ここで用いた１−メトキシピペラジンは米国特許第
3,342,816号に記載された１−シクロプロピルピペラジ
ンの合成に準じて、N,N−ビス（β−クロロエチル）−
ｐ−トルエンスルホンアミドとｏ−メチルヒドロキシル
アミンとから合成した。反応液にクロロホルムを加えて
希釈し、不溶物を濾別し、濾液を水、飽和食塩水で順次
洗浄し、クロロホルムを減圧下に留去した。残渣をワコ
ーゲル Ｃ−200を用いるシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで２回［展開溶媒:1回目クロロホルム−アセト
ン（95:5）、２回目クロロホルム−メタノール（98:
2）］精製し、次いで酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより沈
澱させ、目的とする誘導体28を1.71g得た。
実施例29 （誘導体29の合成） ３′−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシン1.8g
をDMSO 18mlに溶解し、M.E.Freedらの方法［ジャーナル
・オブ・オルガニック・ケミストリー（J.Org.Che
m.）、25巻、2108頁、1960年］に従って合成した1,4−
ジアザビシクロ（4,3,0）ノナン0.56gを加え、次いで二
酸化マンガン1.8gを加えて室温で52時間攪拌反応させ
た。
をDMSO 18mlに溶解し、M.E.Freedらの方法［ジャーナル
・オブ・オルガニック・ケミストリー（J.Org.Che
m.）、25巻、2108頁、1960年］に従って合成した1,4−
ジアザビシクロ（4,3,0）ノナン0.56gを加え、次いで二
酸化マンガン1.8gを加えて室温で52時間攪拌反応させ
た。
反応液を実施例２と同様に処理後、残渣をワコーゲル
Ｃ−200を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー［展開溶媒：クロロホルム−メタノール（98:2）］で
５回精製し、誘導体29を0.3g得た。
Ｃ−200を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー［展開溶媒：クロロホルム−メタノール（98:2）］で
５回精製し、誘導体29を0.3g得た。
実施例30 （誘導体30の合成） ３′−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシン1.8g
をDMSO 18mlに溶解し、３−ジメチルアミノピロリジン
1.0gを加え、次いで二酸化マンガン1.8gを加えて室温で
140時間攪拌反応させた。反応液を実施例７と同様に処
理した後、残渣をワコーゲル Ｃ−200を用いるシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒：クロロホル
ム−メタノール（98:2）］で４回精製し、誘導体30を0.
5g得た。
をDMSO 18mlに溶解し、３−ジメチルアミノピロリジン
1.0gを加え、次いで二酸化マンガン1.8gを加えて室温で
140時間攪拌反応させた。反応液を実施例７と同様に処
理した後、残渣をワコーゲル Ｃ−200を用いるシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒：クロロホル
ム−メタノール（98:2）］で４回精製し、誘導体30を0.
5g得た。
実施例31 （誘導体31の合成） ３′−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシン1.8g
をDMSO 18mlに溶解し、３−アセトアミドピロリジン0.5
6gを加え、次いで二酸化マンガン1.8gを加えて室温で47
時間攪拌反応させた。反応液を実施例９と同様に処理し
た後、残渣をワコーゲル Ｃ−200を用いるシリカゲル
カラムクロマトグラフィー［展開溶媒：クロロホルム−
メタノール（95:5）］で３回精製し、誘導体31を0.8g得
た。
をDMSO 18mlに溶解し、３−アセトアミドピロリジン0.5
6gを加え、次いで二酸化マンガン1.8gを加えて室温で47
時間攪拌反応させた。反応液を実施例９と同様に処理し
た後、残渣をワコーゲル Ｃ−200を用いるシリカゲル
カラムクロマトグラフィー［展開溶媒：クロロホルム−
メタノール（95:5）］で３回精製し、誘導体31を0.8g得
た。
実施例32 （誘導体32の合成） エタノール90mlと水90mlの混合液を氷水冷却し水酸化
ナトリウム0.96gを溶解させた。混合液に実施例２に示
した方法に従って合成した誘導体21.05gを加え、室温で
２時間攪拌反応させた。反応液に冷水40mlを加え、1N−
HClで中和しクロロホルム40mlで３回抽出し溶媒を減圧
留去した。
ナトリウム0.96gを溶解させた。混合液に実施例２に示
した方法に従って合成した誘導体21.05gを加え、室温で
２時間攪拌反応させた。反応液に冷水40mlを加え、1N−
HClで中和しクロロホルム40mlで３回抽出し溶媒を減圧
留去した。
残渣をワコーゲル Ｃ−200を用いるシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー［展開溶媒：クロロホルム−メタ
ノール（99:1）］で３回精製し目的とする誘導体32を0.
70g得た。
ムクロマトグラフィー［展開溶媒：クロロホルム−メタ
ノール（99:1）］で３回精製し目的とする誘導体32を0.
70g得た。
［発明の効果］ 本発明の新規リファマイシン誘導体は、強い抗菌作用
を有し、優れた薬理学的特性を有するという効果を奏す
る。
を有し、優れた薬理学的特性を有するという効果を奏す
る。
第１図は、本発明のリファマイシン誘導体およびその他
の被検化合物を結核症のマウスに経口投与したときのマ
ウスの生存率と処置日数との関係を示すグラフである。
の被検化合物を結核症のマウスに経口投与したときのマ
ウスの生存率と処置日数との関係を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 渡辺 清 兵庫県明石市松ケ丘５丁目15―41
Claims (14)
- 【請求項１】式（Ｉ）： ｛式中、Ｒは水素原子またはアセチル基を表わし、Ａは
式 ［式中、R1は炭素数４〜８のアルキル基、炭素数２〜８
のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数
１〜４のアミノアルキル基、炭素数２〜６のモノアルキ
ルアミノアルキル基、炭素数３〜８のジアルキルアミノ
アルキル基、炭素数２〜８のアルコキシアルキル基、炭
素数３〜８のアルコキシアルキルオキシアルキル基、炭
素数２〜６のチオアルコキシアルキル基、炭素数３〜８
のジアルコキシアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン化
アルキル基、炭素数１〜６のアシル基、式： −（CH2）ａ−CONHR2（式中、ａは０〜３の整数を表わ
し、更にR2は水素原子または炭素数１〜６のアルキル基
を表わす）で示される基、炭素数１〜３のアルコキシ基
または式： で示される基を表わす］で示される基、式： （式中、ｂは２〜６の整数を表わす）で示される基また
は式： （式中、ｎは２〜６の整数を表わし、更にR3はアミノ
基、炭素数１〜６のモノアルキルアミノ基、炭素数２〜
10のジアルキルアミノ基または炭素数１〜６のアシルア
ミノ基を表わす）で示される基を表わす｝で示されるリ
ファマイシン誘導体またはその塩。 - 【請求項２】前記式（Ｉ）において、Ｒがアセチル基で
ある請求項１記載のリファマイシン誘導体またはその
塩。 - 【請求項３】前記式（Ｉ）において、Ｒが水素原子であ
る請求項１記載のリファマイシン誘導体またはその塩。 - 【請求項４】前記式（Ｉ）において、Ｒがアセチル基で
あり、Ａが （式中、R4は炭素数４〜８のアルキル基または炭素数２
〜８のアルケニル基を表わす）で示される基または式： （式中、ｂは２〜６の整数を表わす）で示される基であ
る請求項１記載のリファマイシン誘導体またはその塩。 - 【請求項５】前記式（Ｉ）において、Ｒがアセチル基で
あり、Ａが で示される基である請求項１記載のリファマイシン誘導
体またはその塩。 - 【請求項６】前記式（Ｉ）において、Ｒがアセチル基で
あり、Ａが で示される基である請求項１記載のリファマイシン誘導
体またはその塩。 - 【請求項７】前記式（Ｉ）において、Ｒがアセチル基で
あり、Ａが で示される基である請求項１記載のリファマイシン誘導
体またはその塩。 - 【請求項８】前記式（Ｉ）において、Ｒがアセチル基で
あり、Ａが で示される基である請求項１記載のリファマイシン誘導
体またはその塩。 - 【請求項９】式（II）： （式中、Ｒは水素原子またはアセチル基を表わす）で示
されるリファマイシン誘導体に、式AH｛式中、Ａは ［式中、R1は炭素数４〜８のアルキル基、炭素数２〜８
のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数
１〜４のアミノアルキル基、炭素数２〜６のモノアルキ
ルアミノアルキル基、炭素数３〜８のジアルキルアミノ
アルキル基、炭素数２〜８のアルコキシアルキル基、炭
素数３〜８のアルコキシアルキルオキシアルキル基、炭
素数２〜６のチオアルコキシアルキル基、炭素数３〜８
のジアルコキシアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン化
アルキル基、炭素数１〜６のアシル基、式： −（CH2）ａ−CONHR2（式中、ａは０〜３の整数を表わ
し、更にR2は水素原子または炭素数１〜６のアルキル基
を表わす）で示される基、炭素数１〜３のアルコキシ基
または式： で示される基を表わす］で示される基、式： （式中、ｂは２〜６の整数を表わす）で示される基、ま
たは式： （式中、ｎは２〜６の整数を表わし、更にR3はアミノ
基、炭素数１〜６のモノアルキルアミノ基、炭素数２〜
10のジアルキルアミノ基または炭素数１〜６のアシルア
ミノ基を表わす）で示される基を表わす｝で示されるア
ミンを反応させることを特徴とする式（Ｉ）： （式中、ＲおよびＡは前記と同じ）で示されるリファマ
イシン誘導体の製造法。 - 【請求項１０】酸化剤存在下に式（II）で示されるリフ
ァマイシン誘導体に式AH（式中、Ａは前記と同じ）で示
されるアミンを反応させる請求項９記載の製造法。 - 【請求項１１】酸化剤が二酸化マンガンである請求項10
記載の製造法。 - 【請求項１２】Ｒがアセチル基である式（Ｉ）で表わさ
れるリファマイシン誘導体を加水分解することを特徴と
するＲが水素原子である式（Ｉ）で表わされるリファマ
イシン誘導体の製造法。 - 【請求項１３】加水分解に用いる試剤がアルカリ金属水
酸化物である請求項12記載の製造法。 - 【請求項１４】式（Ｉ）： ｛式中、Ｒは水素原子またはアセチル基を表わし、Ａは ［式中、R1は炭素数４〜８のアルキル基、炭素数２〜８
のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数
１〜４のアミノアルキル基、炭素数２〜６のモノアルキ
ルアミノアルキル基、炭素数３〜８のジアルキルアミノ
アルキル基、炭素数２〜８のアルコキシアルキル基、炭
素数３〜８のアルコキシアルキルオキシアルキル基、炭
素数２〜６のチオアルコキシアルキル基、炭素数３〜８
のジアルコキシアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン化
アルキル基、炭素数１〜６のアシル基、式： −（CH2）ａ−CONHR2（式中、ａは０〜３の整数を表わ
し、更にR2は水素原子または炭素数１〜６のアルキル基
を表わす）で示される基、炭素数１〜３のアルコキシ基
または式： で示される基を表わす］で示される基、式： （式中、ｂは２〜６の整数を表わす）で示される基また
は式： （式中、ｎは２〜６の整数を表わし、更にR3はアミノ
基、炭素数１〜６のモノアルキルアミノ基、炭素数２〜
10のジアルキルアミノ基または炭素数１〜６のアシルア
ミノ基を表わす）で示される基を表わす｝で示されるリ
ファマイシン誘導体またはその薬理学的に許容される塩
を有効成分とする抗菌剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1239677A JP2544488B2 (ja) | 1988-11-01 | 1989-09-14 | ３’―ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシン誘導体 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27666188 | 1988-11-01 | ||
| JP1-80396 | 1989-03-30 | ||
| JP63-276661 | 1989-03-30 | ||
| JP8039689 | 1989-03-30 | ||
| JP1239677A JP2544488B2 (ja) | 1988-11-01 | 1989-09-14 | ３’―ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH037291A JPH037291A (ja) | 1991-01-14 |
| JP2544488B2 true JP2544488B2 (ja) | 1996-10-16 |
Family
ID=27303286
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1239677A Expired - Lifetime JP2544488B2 (ja) | 1988-11-01 | 1989-09-14 | ３’―ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2544488B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3963976B2 (ja) * | 1995-12-08 | 2007-08-22 | 株式会社カネカ | クラミジア感染症治療剤 |
| DE69829905T2 (de) * | 1997-02-28 | 2006-03-09 | Kaneka Corp. | Heilmittel für durch Helicobacter verursachte Krankheit |
-
1989
- 1989-09-14 JP JP1239677A patent/JP2544488B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH037291A (ja) | 1991-01-14 |
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