JPH09202786A - 縮環ピリミジン誘導体 - Google Patents
縮環ピリミジン誘導体Info
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Abstract
有用な縮環ピリミジン誘導体を提供する。 【解決手段】一般式 〔式中、R1 はアルキル基又はフェニル基を、R2 はフ
リル基、チエニル基、ピリジル基、ナフチル基又は置換
基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン
原子などを有することのあるフェニル基を、R3 は水素
原子、低級アルキル基又は−(CO)R2 (R2 は前記
に同じ)を、Xは窒素原子、CH又はC−Ph(Phは
フェニル基)を示し、Y及びZは、Xが窒素原子の場
合、YはCHでZはCH、C−CN又はC(CO)NH
2 を、XがCH又はC−Phの場合、Y及びZはそれぞ
れ窒素原子を示す。〕で表される縮環ピリミジン誘導
体。
Description
ジン誘導体に関する。
である。
うに医薬品として有用な化合物を提供することを目的と
する。
(1)で表される縮環ピリミジン誘導体が提供される。
を、R2 はフリル基、チエニル基、ピリジル基、ナフチ
ル基又は置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ハロゲン原子、ハロゲン置換低級アルキル基、ニト
ロ基、フェニル低級アルコキシ基、フェノキシ基、低級
アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級ア
ルキルスルホニル基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、
低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、フェニル基、
ジ低級アルコキシホスホリル低級アルキル基、N−(ト
リ低級アルコキシベンゾイル)アミノ基、低級アルカノ
イルオキシ基及びヒドロキシル基から選ばれる基の1〜
3個を有することのあるフェニル基を、R3 は水素原
子、低級アルキル基又は−(CO)R2 (R2 は前記に
同じ)を、Xは窒素原子、CH又はC−Ph(Phはフ
ェニル基)を示し、Y及びZは、Xが窒素原子の場合、
YはCHでZはCH、C−CN又はC(CO)NH2
を、XがCH又はC−Phの場合、Y及びZはそれぞれ
窒素原子を示す。〕 上記一般式(1)で表される本発明の縮環ピリミジン誘
導体は、医薬として有用である。特に、本発明誘導体
は、鎮痛剤(術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性疼痛、神経
因性疼痛、癌性疼痛等)、抗炎症剤、抗菌剤、血糖降下
剤、脂質低下剤、血圧低下剤、制癌剤等として有用であ
り、なかでも、鎮痛剤として好ましく用いられ、これは
従来の鎮痛剤に見られる副作用を示さない特徴を有して
いる。
(1)において定義される各基としては、それぞれ次の
各基を例示できる。
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖又は
分枝鎖状低級アルキル基を例示できる。また、アルキル
基としては、上記低級アルキル基に加えて、ヘプチル、
オクチル、ノニル、デシル基等を例示できる。
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペン
チルオキシ、ヘキシルオキシ基等を例示できる。
臭素原子及びヨウ素原子が包含される。
リフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフル
オロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフルオロ
ペンチル、トリデカフルオロヘキシル基等を例示でき
る。
基が包含される。
エニル基が包含される。
ジル及び4−ピリジル基が包含される。
フチル基が包含される。
ジルオキシ、2−フェニルエトキシ、3−フェニルプロ
ポキシ、4−フェニルブトキシ、5−フェニルペンチル
オキシ、6−フェニルヘキシルオキシ基等を例示でき
る。
オ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチル
チオ、ヘキシルチオ基等を例示できる。
チルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスル
フィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニ
ル、ヘキシルスルフィニル基等を例示できる。
ルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニ
ル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシル
スルホニル基等を例示できる。
トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ヘプ
タフルオロプロポキシ、ノナフルオロブトキシ、ウンデ
カフルオロペンチルオキシ、トリデカフルオロヘキシル
オキシ基等を例示できる。
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボ
ニル、ヘキシルオキシカルボニル基等を例示できる。
基としては、ジメトキシホスホリルメチル、ジエトキシ
ホスホリルメチル、ジプロポキシホスホリルメチル、ジ
ブトキシホスホリルメチル、ジペンチルオキシホスホリ
ルメチル、ジヘキシルオキシホスホリルメチル、2−
(ジメトキシホスホリル)エチル、2−(ジエトキシホ
スホリル)エチル、3−(ジエトキシホスホリル)プロ
ピル、4−(ジエトキシホスホリル)ブチル、5−(ジ
エトキシホスホリル)ペンチル、6−(ジエトキシホス
ホリル)ヘキシル基等を例示できる。
ミノ基としては、N−(3,4,5−トリメトキシベン
ゾイル)アミノ、N−(3,4,5−トリエトキシベン
ゾイル)アミノ、N−(3,4,5−トリプロポキシベ
ンゾイル)アミノ、N−(2,3,4−トリメトキシベ
ンゾイル)アミノ、N−(2,4,5−トリメトキシベ
ンゾイル)アミノ基等を例示できる。
キシ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換低級アルキル基、
ニトロ基、フェニル低級アルコキシ基、フェノキシ基、
低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低
級アルキルスルホニル基、ハロゲン置換低級アルコキシ
基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、フェニル
基、ジ低級アルコキシホスホリル低級アルキル基、N−
(トリ低級アルコキシベンゾイル)アミノ基、低級アル
カノイルオキシ基及びヒドロキシル基から選ばれる基の
1〜3個を有することのあるフェニル基としては、無置
換のフェニル基の他に以下の各置換フェニル基を例示で
きる。
ル、4−メチルフェニル、4−エチルフェニル、4−プ
ロピルフェニル、4−ブチルフェニル、4−t−ブチル
フェニル、4−ペンチルフェニル、4−ヘキシルフェニ
ル、2,3−ジメチルフェニル、2,4−ジメチルフェ
ニル、3,4−ジメチルフェニル、3,5−ジメチルフ
ェニル、3,4,5−トリメチルフェニル、2−メトキ
シフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェ
ニル、4−エトキシフェニル、4−プロポキシフェニ
ル、4−ブトキシフェニル、4−ペンチルオキシフェニ
ル、4−ヘキシルオキシフェニル、2,3−ジメトキシ
フェニル、2,4−ジメトキシフェニル、2,5−ジメ
トキシフェニル、2,6−ジメトキシフェニル、3,4
−ジメトキシフェニル、3,5−ジメトキシフェニル、
2,3,4−トリメトキシフェニル、2,3,5−トリ
メトキシフェニル、2,3,6−トリメトキシフェニ
ル、2,4,5−トリメトキシフェニル、2,4,6−
トリメトキシフェニル、3,4,5−トリメトキシフェ
ニル、3,4,5−トリエトキシフェニル、2−フルオ
ロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェ
ニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−
クロロフェニル、2−ブロモフェニル、3−ブロモフェ
ニル、4−ブロモフェニル、4−ヨードフェニル、2,
3−ジクロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、
2,5−ジクロロフェニル、2,4,6−トリクロロフ
ェニル、2,4−ジクロロ−5−フルオロフェニル、2
−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメチ
ルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−ペ
ンタフルオロエチルフェニル、4−ヘプタフルオロプロ
ピルフェニル、4−ノナフルオロブチルフェニル、4−
ウンデカフルオロペンチルフェニル、4−トリデカフル
オロヘキシルフェニル、2,3−ビス(トリフルオロメ
チル)フェニル、2,4−ビス(トリフルオロメチル)
フェニル、3,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニ
ル、3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル、
3,4,5−トリス(トリフルオロメチル)フェニル、
2−ニトロフェニル、3−ニトロフェニル、4−ニトロ
フェニル、2−ベンジルオキシフェニル、3−ベンジル
オキシフェニル、4−ベンジルオキシフェニル、4−
(2−フェニルエトキシ)フェニル、4−(3−フェニ
ルプロポキシ)フェニル、4−(4−フェニルブトキ
シ)フェニル、4−(5−フェニルペンチルオキシ)フ
ェニル、4−(6−フェニルヘキシルオキシ)フェニ
ル、2,4−ジベンジルオキシフェニル、3,5−ジベ
ンジルオキシフェニル、4−ベンジルオキシ−3,5−
ジメトキシフェニル、2−フェノキシフェニル、3−フ
ェノキシフェニル、4−フェノキシフェニル、2−メチ
ルチオフェニル、3−メチルチオフェニル、4−メチル
チオフェニル、4−エチルチオフェニル、4−プロピル
チオフェニル、4−ブチルチオフェニル、4−ペンチル
チオフェニル、4−ヘキシルチオフェニル、2,4−ジ
メチルチオフェニル、3,4−ジメチルチオフェニル、
3,5−ジメチルチオフェニル、2−メチルスルフィニ
ルフェニル、3−メチルスルフィニルフェニル、4−メ
チルスルフィニルフェニル、4−エチルスルフィニルフ
ェニル、4−プロピルスルフィニルフェニル、4−ブチ
ルスルフィニルフェニル、4−ペンチルスルフィニルフ
ェニル、4−ヘキシルスルフィニルフェニル、2−メチ
ルスルホニルフェニル、3−メチルスルホニルフェニ
ル、4−メチルスルホニルフェニル、4−エチルスルホ
ニルフェニル、4−プロピルスルホニルフェニル、4−
ブチルスルホニルフェニル、4−ペンチルスルホニルフ
ェニル、4−ヘキシルスルホニルフェニル、2−トリフ
ルオロメトキシフェニル、3−トリフルオロメトキシフ
ェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、4−ペン
タフルオロエトキシフェニル、4−ヘプタフルオロプロ
ポキシフェニル、4−ノナフルオロブトキシフェニル、
4−ウンデカフルオロペンチルオキシフェニル、4−ト
リデカフルオロヘキシルオキシフェニル、2−メトキシ
カルボニルフェニル、3−メトキシカルボニルフェニ
ル、4−メトキシカルボニルフェニル、4−エトキシカ
ルボニルフェニル、4−プロポキシカルボニルフェニ
ル、4−ブトキシカルボニルフェニル、4−ペンチルオ
キシカルボニルフェニル、4−ヘキシルオキシカルボニ
ルフェニル、2−シアノフェニル、3−シアノフェニ
ル、4−シアノフェニル、(1,1′−ビフェニル)−
4−イル、(1,1′−ビフェニル)−3−イル、
(1,1′−ビフェニル)−2−イル、2−(ジエトキ
シホスホリルメチル)フェニル、3−(ジエトキシホス
ホリルメチル)フェニル、4−(ジエトキシホスホリル
メチル)フェニル、4−(ジメトキシホスホリルメチ
ル)フェニル、4−(ジプロポキシホスホリルメチル)
フェニル、4−(ジブトキシホスホリルメチル)フェニ
ル、4−(ジペンチルオキシホスホリルメチル)フェニ
ル、4−(ジヘキシルオキシホスホリルメチル)フェニ
ル、4−〔2−(ジメトキシホスホリル)エチル〕フェ
ニル、4−〔2−(ジエトキシホスホリル)エチル〕フ
ェニル、4−〔N−(3,4,5−トリメトキシベンゾ
イル)アミノ〕フェニル、3−〔N−(3,4,5−ト
リメトキシベンゾイル)アミノ〕フェニル、2−〔N−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)アミノ〕フェ
ニル、4−〔N−(3,4,5−トリエトキシベンゾイ
ル)アミノ〕フェニル、4−〔N−(3,4,5−トリ
プロポキシベンゾイル)アミノ〕フェニル、4−〔N−
(2,3,4−トリメトキシベンゾイル)アミノ〕フェ
ニル、4−〔N−(2,4,6−トリメトキシベンゾイ
ル)アミノ〕フェニル、2−アセトキシフェニル、3−
アセトキシフェニル、4−アセトキシフェニル、4−プ
ロピオニルオキシフェニル、4−ブチリルオキシフェニ
ル、4−バレリルオキシフェニル、4−ピバロイルオキ
シフェニル、4−ヘキサノイルオキシフェニル、4−ヘ
プタノイルオキシフェニル、2,3−ジアセトキシフェ
ニル、2,4−ジアセトキシフェニル、3,4−ジアセ
トキシフェニル、3,5−ジアセトキシフェニル、3,
4,5−トリアセトキシフェニル、4−アセトキシ−
3,5−ジメトキシフェニル、2−ヒドロキシフェニ
ル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニ
ル、2,3−ジヒドロキシフェニル、2,4−ジヒドロ
キシフェニル、3,4−ジヒドロキシフェニル、3,5
−ジヒドロキシフェニル、3,4,5−トリヒドロキシ
フェニル。
体の内で、医薬品有効成分として好ましいものは、該一
般式(1)中、R1 がアルキル基でXがCH又はC−P
hである化合物及びXが窒素原子でZがC−CN又はC
(CO)NH2 である化合物から選ばれ、そのうちでも
R1 がアルキル基であるものはより好ましく、特に、R
1 がn−ブチル基でR3 が水素原子である縮環ピリミジ
ン誘導体は、好適である。また、この好適な縮環ピリミ
ジン誘導体のうちでは、更にR2 が置換基として低級ア
ルキル基、ハロゲン原子の1〜2個又は低級アルコキシ
基の3個を有するフェニル基もしくはナフチル基である
ものが好ましい。
例としては、5−n−ブチル−7−(3,4,5−トリ
メトキシベンゾイルアミノ)−1,2,4−トリアゾロ
〔1,5−a〕ピリミジンを例示することができる。
ることができる。その具体例を下記に反応工程式を挙げ
て詳述する。
同じ。R3aは基−(CO)R2(R2は前記に同じ)を、
Aはハロゲン原子を示す。〕 上記反応工程式−1において、ニトリル誘導体(2)と
化合物(3)との縮環反応は、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、酢酸、エタノール等の不活性溶媒中、室温〜還
流温度の範囲の条件下にて3〜50時間程度を要して行
われる。尚、両化合物の使用割合は、ほぼ当モル量程度
とするのが一般的である。
次いでこれを酸ハロゲン化物(5)と反応させることに
より、本発明化合物(1a)に変換できる。尚、この
際、副生成物として化合物(1b)が得られる場合もあ
る。この反応は、適当な溶媒中、脱酸剤の存在下に実施
できる。ここで、溶媒としては例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン、石油エーテル等の芳香族乃至脂肪族炭化
水素類、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラ
ヒドロフラン(THF)、1,4−ジオキサン等の鎖状
乃至環状エーテル類、アセトン、エチルメチルケトン、
アセトフェノン等のケトン類、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロ
ゲン化炭化水素等を例示できる。また脱酸剤としては、
トリエチルアミン、N,N−ジエチルアニリン、N−メ
チルモルホリン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジ
ン等の第3級アミン類や、水素化ナトリウム、水素化カ
リウム等のアルカリ金属水素化物等を好ましく例示でき
る。
ハロゲン化物(5)及び脱酸剤の使用量は、特に限定的
ではないが、通常酸ハロゲン化物は等モル量程度、脱酸
剤は等モル量〜過剰モル量程度とするのがよく、反応は
室温〜還流温度の範囲の条件下に約0.5〜20時間程
度で終了する。尚、一般に酸ハロゲン化物の使用量を増
加させれば、化合物(1b)の収量が増大する傾向にあ
る。
ロゲン化物(5)との反応を上記と同様に行なえば、化
合物(1b)を得ることができる。
化合物(4)は、例えば下記反応工程式−2に示す方法
によっても製造することができる。
じ。Eは低級アルキル基を、Qはハロゲン原子をそれぞ
れ示す。〕 上記反応工程式−2における化合物(6)と化合物
(3)との縮合反応は、適当な不活性溶媒中、室温〜溶
媒の沸点範囲の温度条件下で実施される。ここで用いら
れる不活性溶媒としては、例えば酢酸、エタノール、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、THF等を例示できる。
化合物(6)と化合物(3)との使用割合は、一般にほ
ぼ等モル量程度とするのがよく、反応は約2〜5時間程
度を要して完了する。
ン化反応は、適当なハロゲン化剤、例えばオキシ塩化リ
ン、オキシ臭化リン等を用いて実施できる。上記ハロゲ
ン化剤は、溶媒をも兼ねるので、該反応には特に溶媒を
利用する必要はないが、例えばベンゼン、トルエン、キ
シレン等の他の不活性溶媒を用いることもできる。ま
た、必要に応じて、N,N−ジメチルアニリン、N,N
−ジエチルアニリン、トリエチルアミン等の脱酸剤を1
〜10倍モル量添加することもできる。反応は、室温〜
150度々程度の温度条件下に、約0.5〜12時間程
度を要して実施される。
(8)は、これをアンモニア水で処理することにより化
合物(4)に変換できる。この処理は、特に溶媒を必要
とせず、通常化合物(8)を過剰量のアンモニア水と共
に約100〜150℃程度で1〜12時間程度加熱する
ことにより実施できる。
Zは前記に同じ。R3bは低級アルキル基を示す。〕 本発明化合物(1c)は、上記反応工程式−3に示す方
法により製造することができる。即ち、まず化合物
(8)とアミン(9)とを、メタノール、エタノール等
の不活性溶媒中、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等の脱酸剤の存在下に、還流温度程度
の温度条件下で、1〜6時間程度処理して化合物(1
0)を得、これを酸ハロゲン化物(5)と反応させるこ
とにより、化合物(1c)とすることができる。
(5)との反応は、先の反応工程式−1において示した
方法に準じて実施することができる。
じ。R2aは置換基として低級アルカノイルオキシ基を有
し、更に低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン
原子、ハロゲン置換低級アルキル基、ニトロ基、フェニ
ル低級アルコキシ基、フェノキシ基、ハロゲン置換低級
アルコキシ基、シアノ基、フェニル基及び低級アルカノ
イルオキシ基から選ばれる基の1〜2個を有することの
あるフェニル基を、R3cは水素原子、低級アルキル基又
は基−(CO)−R2a(R2aは前記に同じ)を、R2bは
R2aで定義された置換フェニル基における低級アルカノ
イルオキシ基に対応する箇所がヒドロキシル基となった
ものを、R3dは水素原子、低級アルキル基又は基−(C
O)−R2b(R2bは前記に同じ)を、それぞれ示す。〕 本発明化合物(1d)は、これを加水分解することによ
り、本発明化合物(1e)に変換することができる。該
加水分解反応は、メタノール、エタノール等の不活性溶
媒中、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液
と処理することにより実施できる。反応は、一般に0℃
〜室温の温度条件下で、10分〜3時間で完了する。
じ。R2cは置換基として低級アルキルチオ基を有し、更
に低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、
ハロゲン置換低級アルキル基、ニトロ基、フェニル低級
アルコキシ基、フェノキシ基、ハロゲン置換低級アルコ
キシ基、シアノ基、フェニル基及び低級アルキルチオ基
から選ばれる基の1〜2個を有することのあるフェニル
基を、R3eは水素原子、低級アルキル基又は基−(C
O)−R2c(R2cは前記に同じ)を、R2dはR2cで定義
された置換フェニル基における低級アルキルチオ基に対
応する箇所が低級アルキルスルフィニル基又は低級アル
キルスルホニル基となったものを、R3fは水素原子、低
級アルキル基又は基−(CO)−R2d(R2dは前記に同
じ)を、それぞれ示す。〕 化合物(1f)の酸化反応は、酢酸、ジクロロメタン、
四塩化炭素等の不活性溶媒中、酸化剤として過酸化水素
水、m−クロロ過安息香酸、過ヨウ素酸ナトリウム等を
用いて行なわれる。
ルフィニル基までにとどめる場合、上記酸化剤の使用量
は1〜少過剰当量とし、0℃〜室温程度の温度にて15
分〜2時間反応させればよい。
ホニル基まで進行させる場合、上記酸化剤の使用量は2
〜過剰当量とし、更に必要に応じてタングステン酸ナト
リウム等の触媒を添加して、室温〜還流温度程度にて1
5分〜2時間反応を行なうのがよい。尚、該スルホニル
化合物は、上記スルフィニル化合物を再度酸化すること
によっても製造することができる。その場合の反応条件
は、上記した2通りの条件のいずれでもよい。
酸性化合物を付加反応させて、医薬的に許容される酸付
加塩とすることができ、本発明はかかる酸付加塩をも包
含する。該酸付加塩は遊離形態の本発明誘導体と同様の
薬理活性を有しており、同様に医薬品有効成分として利
用できる。
ては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機
酸及びマレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、ク
エン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有
機酸を例示することができる。
子であるものは、これを常法に従ってアルカリ金属塩、
例えばナトリウム塩、カリウム塩等やアルカリ土類金属
塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等、その他銅
塩等とすることができ、之等の塩類も本発明の範囲に包
含され、同様の医薬品有効成分として利用することがで
きる。
合物は、通常の分離手段により容易に単離、精製するこ
とができる。この分離手段としては、慣用される各種方
法、例えば溶媒抽出法、再結晶法、カラムクロマトグラ
フィー、イオン交換クロマトグラフィー等を例示でき
る。
発明化合物の製造のための原料化合物の製造例を参考例
として挙げ、次いで本発明化合物の製造例を実施例とし
て挙げる。
イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジンの製造 5−アミノ−4−シアノイミダゾール1.9g及びベン
ゾイルアセトニトリル2.6gを酢酸5mlに溶かし、
100℃で24時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残
渣にクロロホルム−酢酸エチルを加え、析出した結晶を
濾取し、水及び酢酸エチルで順次洗浄し、エタノールよ
り再結晶して、目的化合物630mg(融点:314〜
316℃)を得た。
化合物を製造した。
シアノイミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン(融点:25
6〜258℃) (3)7−アミノ−5−エチル−1,2,4−トリアゾ
ロ〔1,5−a〕ピリミジン(融点:194〜197
℃、再結晶溶媒:エタノール−n−ヘキサン) (4)7−アミノ−5−n−プロピル−1,2,4−ト
リアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン(融点:139〜1
42℃、再結晶溶媒:エタノール−n−ヘキサン) (5)7−アミノ−5−n−ブチル−1,2,4−トリ
アゾロ〔1,5−a〕ピリミジン(融点:149〜15
1℃、再結晶溶媒:クロロホルム−n−ヘキサン) (6)7−アミノ−5−n−ペンチル−1,2,4−ト
リアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン(融点:178〜1
81℃、再結晶溶媒:エタノール−n−ヘキサン) (7)7−アミノ−5−n−オクチル−1,2,4−ト
リアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン(融点:148〜1
50℃、再結晶溶媒:エタノール−n−ヘキサン) (8)4−アミノ−2−n−ブチル−8−カルバモイル
イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン (9)7−アミノ−5−n−ブチル−2−フェニル−
1,2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン(融
点:211〜213℃、再結晶溶媒:エタノール−n−
ヘキサン) (10)7−アミノ−5−エチル−2−フェニル−1,
2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン(融点:
224〜226℃、再結晶溶媒:エタノール−n−ヘキ
サン)
2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジンの製造 工程(1) 3−アミノ−1,2,4−トリアゾール34.6gと3
−オキソへプタン酸メチルエステル65.0gのトルエ
ン40ml溶液を110℃で3時間加熱還流した。冷
後、トルエンを減圧留去し、残渣をエタノール−n−ヘ
キサンより再結晶して、5−n−ブチル−7−ヒドロキ
シ−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン
の無色結晶63.9gを得た。
晶19.2gにオキシ塩基リン80mlを加え、1時間
加熱還流した。反応終了後、減圧濃縮し、残渣を氷水中
に注ぎ、混合物を無水酢酸ナトリウムで中和し、ジクロ
ロメタンで抽出し、有機層を集めた。これを飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶出液:酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2)で精
製して、5−n−ブチル−7−クロロ−1,2,4−ト
リアゾロ〔1,5−a〕ピリミジンの淡赤色油状物1
4.9gを得た。
%アンモニア水100mlとをステンレス密閉管中に封
入し120℃で22時間加熱した。冷後、析出した結晶
を濾取し、水洗後、メタノール−n−ヘキサンより再結
晶して、目的化合物の無色結晶3.7gを得た。このも
のは、参考例5の(5)に示す化合物と同一であった。
4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)イミダゾ
〔1,5−a〕ピリミジンの製造 ピリジン3.0ml中に参考例1で得られた結晶300
mgを加え、氷冷攪拌下、3,4,5−トリメトキシベ
ンゾイル クロリド294mgを加えた。この懸濁液を
0℃で1時間攪拌後、室温で10時間攪拌した。反応混
合液中にクロロホルムを加え、析出した結晶を濾取し、
水、エタノール及びクロロホルムで順次洗浄して、目的
化合物の結晶100mgを得た。得られた化合物の構造
及び融点を第1表に示す。
載の各化合物を製造した。
例及び実施例と同様の反応を行なって、以下の各化合物
を製造することができ、本発明は、之等の各化合物も当
然に包含する。
n−ブチル−8−シアノイミダゾ〔1,5−a〕ピリミ
ジン。
−4−(2−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)イ
ミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。
ジエチルエーテル) 実施例16…2−n−ブチル−8−シアノ−4−(2−
メチルベンゾイルアミノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリ
ミジン。
クロロベンゾイルアミノ)−8−シアノイミダゾ〔1,
5−a〕ピリミジン。
エタノール−水) 実施例18…8−シアノ−2−エチル−4−(3,4,
5−トリメトキシベンゾイルアミノ)イミダゾ〔1,5
−a〕ピリミジン。
ル−4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミ
ノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。
4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)イミダゾ
〔1,5−a〕ピリミジン。
5−トリメトキシベンゾイルアミノ)イミダゾ〔1,5
−a〕ピリミジン。
(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)イミダ
ゾ〔1,5−a〕ピリミジン。
トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)イミダゾ〔1,
5−a〕ピリミジン。
メチルベンゾイルアミノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリ
ミジン。
クロロベンゾイルアミノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリ
ミジン。
5−トリメトキシベンゾイルアミノ)−1,2,4−ト
リアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。
4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)−1,2,4
−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。
フェニル−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリ
ミジン。
アミノ)−5−フェニル−1,2,4−トリアゾロ
〔1,5−a〕ピリミジン。
アミノ)−5−フェニル−1,2,4−トリアゾロ
〔1,5−a〕ピリミジン。
リフルオロメチルベンゾイルアミノ)−1,2,4−ト
リアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。
4,5−トリエトキシベンゾイルアミノ)−1,2,4
−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。
ペンタフルオロエチルベンゾイルアミノ)−1,2,4
−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。
(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)−1,
2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。
(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)−1,
2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。
4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)−1,2,4
−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。
4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)−1,2,4
−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。
3,4−トリメトキシベンゾイルアミノ)−1,2,4
−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。
4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)−1,2,4
−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。
−4−(2−メトキシベンゾイルアミノ)イミダゾ
〔1,5−a〕ピリミジン及び2−n−ブチル−8−シ
アノ−4−〔N,N−ビス(2−メトキシベンゾイル)
アミノ〕イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジンの製造 参考例2で得られた化合物及び2−メトキシベンゾイル
クロリドを用いて、実施例1と同様の反応を行ない、
粗生成物をジクロロメタン−ジエチルエーテルより再結
晶して、2−n−ブチル−8−シアノ−4−(2−メト
キシベンゾイルアミノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリミ
ジンの無色結晶を得た。次に、上記再結晶母液を濃縮
し、残渣を酢酸エチルより再結晶して、2−n−ブチル
−8−シアノ−4−〔N,N−ビス(2−メトキシベン
ゾイル)アミノ〕イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジンの
無色結晶を得た。得られた各化合物の構造及び融点を第
2表に示す。
記載の各化合物を製造した。
フィニルベンゾイルアミノ)−1,2,4−トリアゾロ
〔1,5−a〕ピリミジンの製造 実施例54で得られた化合物1.0gの酢酸20ml溶
液に30%過酸化水素水0.4gを加え、室温で6時間
攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(溶出液…クロロホルム:酢酸エ
チル=1:2→クロロホルム:メタノール=10:1)
で精製し、更にエタノール−n−ヘキサンより再結晶し
て、目的化合物の無色結晶0.76gを得た。得られた
化合物の構造及び融点を第2表に示す。
ホニルベンゾイルアミノ)−1,2,4−トリアゾロ
〔1,5−a〕ピリミジンの製造 実施例54で得られた化合物1.0gの酢酸20ml溶
液に30%過酸化水素水0.8gを加え、80℃で2時
間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶出液…クロロホルム:酢酸
エチル=1:2→クロロホルム:メタノール=10:
1)で精製し、更にエタノール−n−ヘキサンより再結
晶して、目的化合物の無色結晶0.67gを得た。得ら
れた化合物の構造及び融点を第2表に示す。
化合物を製造した。
の化合物を製造した。
記載の各化合物を製造した。
の化合物を製造した。
化合物を製造した。
ベンゾイルアミノ)−1,2,4−トリアゾロ〔1,5
−a〕ピリミジンの製造 実施例76で得られた化合物1.41gのエタノール2
0ml懸濁液を0℃に冷却し、そこに2N水酸化ナトリ
ウム水溶液5mlを加え、0℃で1時間撹拌した。反応
終了後、減圧濃縮し、残渣を水で希釈してジクロロメタ
ンで洗浄した。水層に塩酸を加えて酸性とし、析出した
粗結晶を瀘取し、エタノール−クロロホルム−n−ヘキ
サンより再結晶して、目的化合物の無色結晶1.12g
を得た。得られた化合物の構造及び融点を第2表に示
す。
−N−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)アミ
ノ〕−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジ
ンの製造 参考例11の工程(2)で得られた化合物3.16g、
n−ブチルアミン1.10g及び無水炭酸水素ナトリウ
ム1.26gをエタノール20ml中に加え、100℃
で2時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、残渣に水
を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出
液;クロロホルム:酢酸エチル=1:2)で精製し、更
にn−ヘキサンより再結晶して、5−n−ブチル−7−
n−ブチルアミノ−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−
a〕ピリミジン2.72gを得た。次に、得られた化合
物1.12g及び3,4,5−トリメトキシベンゾイル
クロリド1.08gを用いて、実施例1と同様にし
て、目的化合物の無色結晶0.52gを得た。得られた
化合物の構造及び融点を第2表に示す。
及び実施例と同様の反応を行なって、以下の各化合物を
製造することができ、本発明は、之等の各化合物も包含
する。
ンゾイルアミノ)−5−n−ブチル−2−フェニル−
1,2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。
ンゾイルアミノ)−5−n−ブチル−2−フェニル−
1,2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。
フェノキシベンゾイルアミノ)−2−フェニル−1,
2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。
メチルチオベンゾイルアミノ)−2−フェニル−1,
2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。
メチルスルフィニルベンゾイルアミノ)−2−フェニル
−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。
メチルスルホニルベンゾイルアミノ)−2−フェニル−
1,2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。
クロロベンゾイルアミノ)−2−フェニル−1,2,4
−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。
4−ジクロロ−5−フルオロベンゾイルアミノ)−2−
フェニル−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリ
ミジン。
ニトロベンゾイルアミノ)−2−フェニル−1,2,4
−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。
ル−7−(2−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)
−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。
ル−7−(4−トリフルオロメトキシベンゾイルアミ
ノ)−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジ
ン。
メトキシカルボニルベンゾイルアミノ)−2−フェニル
−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。
シアノベンゾイルアミノ)−2−フェニル−1,2,4
−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。
ル−7−(2−フェニルベンゾイルアミノ)−1,2,
4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。
ジエトキシホスホリルメチルベンゾイルアミノ)−2−
フェニル−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリ
ミジン。
ル−7−〔4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル
アミノ)ベンゾイルアミノ〕−1,2,4−トリアゾロ
〔1,5−a〕ピリミジン。
ナフトイルアミノ)−2−フェニル−1,2,4−トリ
アゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。
フロイルアミノ)−2−フェニル−1,2,4−トリア
ゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。
ル−7−(2−テノイルアミノ)−1,2,4−トリア
ゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。
ニコチノイルアミノ)−2−フェニル−1,2,4−ト
リアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。
イルアミノ)−5−n−ブチル−2−フェニル−1,
2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。
−ヒドロキシベンゾイルアミノ)−2−フェニル−1,
2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。
ンジルオキシベンゾイルアミノ)−8−シアノイミダゾ
〔1,5−a〕ピリミジン。
ノ−4−(2−フェノキシベンゾイルアミノ)イミダゾ
〔1,5−a〕ピリミジン。
ノ−4−(2−メチルチオベンゾイルアミノ)イミダゾ
〔1,5−a〕ピリミジン。
ノ−4−(2−メチルスルフィニルベンゾイルアミノ)
イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。
ノ−4−(2−メチルスルホニルベンゾイルアミノ)イ
ミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。
ノ−4−(4−トリフルオロメトキシベンゾイルアミ
ノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。
ノ−4−(4−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ)
イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。
ノ−4−(4−シアノベンゾイルアミノ)イミダゾ
〔1,5−a〕ピリミジン。
ノ−4−(2−フェニルベンゾイルアミノ)イミダゾ
〔1,5−a〕ピリミジン。
ノ−4−(4−ジエトキシホスホリルメチルベンゾイル
アミノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。
ノ−4−〔4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル
アミノ)ベンゾイルアミノ〕イミダゾ〔1,5−a〕ピ
リミジン。
ノ−4−(2−フロイルアミノ)イミダゾ〔1,5−
a〕ピリミジン。
ノ−4−(2−テノイルアミノ)イミダゾ〔1,5−
a〕ピリミジン。
ノ−4−(イソニコチノイルアミノ)イミダゾ〔1,5
−a〕ピリミジン。
ゾイルアミノ)−2−n−ブチル−8−シアノイミダゾ
〔1,5−a〕ピリミジン。
ノ−4−(2−ヒドロキシベンゾイルアミノ)イミダゾ
〔1,5−a〕ピリミジン。
−ベンジルオキシベンゾイルアミノ)−8−カルバモイ
ルイミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。
バモイル−4−(2−フェノキシベンゾイルアミノ)イ
ミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。
バモイル−4−(2−クロロベンゾイルアミノ)イミダ
ゾ〔1,5−a〕ピリミジン。
バモイル−4−(2,4−ジクロロベンゾイルアミノ)
イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。
バモイル−4−(2−ニトロベンゾイルアミノ)イミダ
ゾ〔1,5−a〕ピリミジン。
バモイル−4−(2−トリフルオロメチルベンゾイルア
ミノ)−イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。
バモイル−4−(2−メチルチオベンゾイルアミノ)イ
ミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。
バモイル−4−(2−メチルスルフィニルベンゾイルア
ミノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。
バモイル−4−(2−メチルスルホニルベンゾイルアミ
ノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。
バモイル−4−(4−トリフルオロメトキシベンゾイル
アミノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。
バモイル−4−(4−メトキシカルボニルベンゾイルア
ミノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。
バモイル−4−(4−シアノベンゾイルアミノ)イミダ
ゾ〔1,5−a〕ピリミジン。
バモイル−4−(2−フェニルベンゾイルアミノ)イミ
ダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。
バモイル−4−(4−ジエトキシホスホリルメチルベン
ゾイルアミノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。
バモイル−4−〔4−(3,4,5−トリメトキシベン
ゾイルアミノ)ベンゾイルアミノ〕イミダゾ〔1,5−
a〕ピリミジン。
バモイル−4−(1−ナフトイルアミノ)イミダゾ
〔1,5−a〕ピリミジン。
バモイル−4−(2−フロイルアミノ)イミダゾ〔1,
5−a〕ピリミジン。
バモイル−4−(2−テノイルアミノ)イミダゾ〔1,
5−a〕ピリミジン。
バモイル−4−(イソニコチノイルアミノ)イミダゾ
〔1,5−a〕ピリミジン。
ゾイルアミノ)−2−n−ブチル−8−カルバモイルイ
ミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。
バモイル−4−(2−ヒドロキシベンゾイルアミノ)イ
ミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。
バモイル−4−(2−メトキシベンゾイルアミノ)イミ
ダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。
−t−ブチルベンゾイルアミノ)−8−カルバモイルイ
ミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。
バモイル−4−(2−ブロモベンゾイルアミノ)イミダ
ゾ〔1,5−a〕ピリミジン。
バモイル−4−〔N,N−ビス(2−メトキシベンゾイ
ル)アミノ〕イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。
Claims (6)
- 【請求項1】 一般式 【化1】 〔式中、R1 はアルキル基又はフェニル基を、R2 はフ
リル基、チエニル基、ピリジル基、ナフチル基又は置換
基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン
原子、ハロゲン置換低級アルキル基、ニトロ基、フェニ
ル低級アルコキシ基、フェノキシ基、低級アルキルチオ
基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホ
ニル基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、低級アルコキ
シカルボニル基、シアノ基、フェニル基、ジ低級アルコ
キシホスホリル低級アルキル基、N−(トリ低級アルコ
キシベンゾイル)アミノ基、低級アルカノイルオキシ基
及びヒドロキシル基から選ばれる基の1〜3個を有する
ことのあるフェニル基を、R3 は水素原子、低級アルキ
ル基又は−(CO)R2 (R2 は前記に同じ)を、Xは
窒素原子、CH又はC−Ph(Phはフェニル基)を示
し、Y及びZは、Xが窒素原子の場合、YはCHでZは
CH、C−CN又はC(CO)NH2 を、XがCH又は
C−Phの場合、Y及びZはそれぞれ窒素原子を示
す。〕で表される縮環ピリミジン誘導体。 - 【請求項2】 請求項1に記載の一般式中、R1 がアル
キル基でXがCH又はC−Phである化合物及びXが窒
素原子でZがC−CN又はC(CO)NH2である化合
物から選ばれる請求項1に記載の縮環ピリミジン誘導
体。 - 【請求項3】 R1 がアルキル基である請求項2に記載
の縮環ピリミジン誘導体。 - 【請求項4】 R1 がn−ブチル基でR3 が水素原子で
ある請求項3に記載の縮環ピリミジン誘導体。 - 【請求項5】 R2 が置換基として低級アルキル基、ハ
ロゲン原子の1〜2個又は低級アルコキシ基の3個を有
するフェニル基もしくはナフチル基である請求項4に記
載の縮環ピリミジン誘導体。 - 【請求項6】 5−n−ブチル−7−(3,4,5−ト
リメトキシベンゾイルアミノ)−1,2,4−トリアゾ
ロ〔1,5−a〕ピリミジンである請求項5に記載の縮
環ピリミジン誘導体。
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- 1996-11-19 JP JP30789896A patent/JP3735741B2/ja not_active Expired - Fee Related
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