JP7209970B2 - 2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]ベンズイミダゾール誘導体化合物、及び、これを含む医薬 - Google Patents
2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]ベンズイミダゾール誘導体化合物、及び、これを含む医薬 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7209970B2 JP7209970B2 JP2019561617A JP2019561617A JP7209970B2 JP 7209970 B2 JP7209970 B2 JP 7209970B2 JP 2019561617 A JP2019561617 A JP 2019561617A JP 2019561617 A JP2019561617 A JP 2019561617A JP 7209970 B2 JP7209970 B2 JP 7209970B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- mmol
- added
- fluoro
- ylmethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/002—Heterocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
上記式(1)中、X3のハロゲン原子として放射性ハロゲン原子を用いることにより、核医学検査用の画像診断剤の用途に応用することができる。
以下、実施例において「室温」は、25℃である。
各化合物の合成例において、化合物合成における各ステップは、必要に応じて繰り返し行い、他の合成において中間体等として用いる際に必要な量を確保した。
国際公開第2015/199205の図1に示すスキームに従い、化合物100の合成を行った。
国際公開第2015/199205の図2に示すスキームに従い、化合物[18F]100の合成を行った。
下記スキーム2に従い、化合物101の合成を行った。
2,4―ジフルオロニトロベンゼン(化合物1)(109.7μL、1.0mmol)をジクロロメタン(3.0mL)に溶解したのち、アルゴンガス雰囲気下、氷冷下にて、炭酸カリウム(691.0mg、5.0mmol)と2-フルオロエチルアミン(298.6mg、3.0mmmol)を加え、室温にて2日間撹拌した。反応終了後、室温にて水を加えたのち、ジクロロメタンで3回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:n―ヘキサン/酢酸エチル=20/1→10/1)にて精製を行い、N-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-2-フルオロエチルアミン(化合物2)(231.2mg、1.14mmol)を得た。
化合物2の1H-NMR(溶媒:重クロロホルム):δ8.36(bs、1H)、8.25(dd、J=9.5、6.1Hz、1H)、6.52(dd、J=11.3、2.6Hz、1H)、6.44-6.41(m、1H)、4.70(dt、J=47、5.0Hz、2H)、3.62(dq、J=25、4.1Hz、2H)。
N-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-2-フルオロエチルアミン(化合物2)(231.2mg、1.14mmol)を酢酸エチル(4.0mL)に溶解したのち、塩化スズ(II)(867.4mg、4.57mmol)と水(82.3μL、4.57mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、8時間加熱還流した。反応終了後、4M水酸化ナトリウム水溶液を加え、析出した沈殿物を濾過し、得られた濾液を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:n―ヘキサン/酢酸エチル=5/1→2/1)にて精製を行い、3-フルオロ-N-[2-フルオロエチル]-1、6-フェニレンジアミン(化合物3)(137.9mg、0.801mmol)を得た。
化合物3の1H-NMR(溶媒:重クロロホルム):δ6.66-6.63(m、1H)、6.39-6.35(m、2H)、4.67(dt、J=47、4.9Hz、2H)、3.41(dt、J=27、4.8Hz、1H)、3.18(bs、2H)。
5-ヒドロキシメチル-3-ピリジンカルボキシアルデヒド(109.9mg、0.801mmmol)をN,N‘-ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解したのち、氷冷下にて3-フルオロ-N-[2-フルオロエチル]-1、6-フェニレンジアミン(化合物3)(137.9mg、0.801mmol)を溶解したN、N’-ジメチルホルムアミド溶液(2mL)とOxone(登録商標)一過硫酸塩化合物(590.8mg、0.961mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて2時間30分撹拌した。反応終了後、氷冷下にて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/n-ヘキサン/メタノール=10/5/1)にて精製を行い、5-{6-フルオロ-1-[2-フルオロエチル]ベンゾイミダゾール-2-イル}ピリジン-3-メタノール(化合物4)(148.7mg、0.514mmol)を得た。
化合物4の1H-NMR(溶媒:重クロロホルム):δ8.87(d、J=2.1Hz、1H)、8.76(d、J=2.1Hz、1H)、8.13(t、J=2.1Hz、1H)、7.78(dd、J=8.9、4.9Hz、1H)、7.15-7.09(m、2H)、4.86(d、J=5.6Hz、2H)、4.80(dt、J=47、4.8Hz、2H)、4.50(dt、J=25、4.8Hz、2H)。
5-{6-フルオロ-1-[2-フルオロエチル]ベンゾイミダゾール-2-イル}ピリジン-3-メタノール(化合物4)(148.7mg、0.514mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解したのち、トリエチルアミン(214.3μL、1.54mmol)を加えた。さらに、-20℃にてp-トルエンスルホン酸無水物(335.5mg、1.03mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、-20℃で4時間撹拌した。さらに、トリエチルアミン(214.3μL、1.54mmol)及びp-トルエンスルホン酸無水物(335.5mg、1.03mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、-20℃で3時間撹拌した。反応終了後、トリエチルアミン(1.1mL、7.71mmol)及びイミダゾール(349.9mg、5.14mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製を行い、得られた画分を減圧濃縮し、酢酸エチルに溶解させ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。続いて、洗浄した酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、6-フルオロ-1-(2-フルオロエチル)-2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]ベンゾイミダゾール(化合物101)(31.5mg、0.0931mmol)を得た。
化合物101の1H-NMR(溶媒:重クロロホルム):δ8.94(d、J=2.0Hz、1H)、8.64(d、J=2.2Hz、1H)、7.87(t、J=1.9Hz、1H)、7.77(dd、J=9.5、4.9Hz、1H)、7.62(s、1H)、7.14(s、1H)、7.13-7.09(m、2H)、6.96(t、J=1.3Hz、1H)、5.26(s、2H)、4.77(dt、J=47、4.7Hz、2H)、4.42(dt、J=25、4.8Hz、2H)。
下記スキーム2に従い、化合物[18F]101の合成を行った。
2-アミノエタノール(化合物5)(2.2mL、40.0mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解したのち、室温下にて、tert-ブチルジフェニルシリルクロリド(15.6mL、60.0mmol)とイミダゾール(5.44g、80.0mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、氷冷下で水を加えたのち、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル→酢酸エチル/メタノール=10/1→5/1)にて精製を行い、2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチルアミン(化合物6)(12.2g、40.7mmol)を得た。
化合物6の1H-NMR(溶媒:重クロロホルム):δ7.67-7.65(m、4H)、7.44-7.36(m、6H)、3.70(t、J=5.3Hz、2H)、2.84(t、J=5.3Hz、2H)、2.79(bs、2H)、3.08(bs、2H)、1.07(s、9H)。
2,4-ジフルオロニトロベンゼン(化合物1)(66.9μL、0.606mmol)をジクロロメタン(2.0mL)に溶解したのち、アルゴンガス雰囲気下、氷冷下にて、炭酸カリウム(420.5mg、3.04mmol)と2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチルアミン(化合物6)(546.7mg、1,83mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、室温にて水を加えたのち、ジクロロメタンで3回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:n-ヘキサン/酢酸エチル=20/1→10/1)にて精製を行い、N-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチルアミン(化合物7)(286.9mg、0.654mmol)を得た。
化合物7の1H-NMR(溶媒:重クロロホルム):δ8.51(bs、1H)、8.22(dd、J=9.5、6.2Hz、1H)、7.67-7.65(m、4H)、7.43-7.36(m、6H)、6.43(dd、J=11.5、2.6Hz、1H)、6.37-6.33(m、1H)、3.90(t、J=5.4Hz、2H)、3.47(q、J=5.4Hz、2H)、1.07(s、9H)。
N-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチルアミン(化合物7)(286.9mg、0.654mmol)をメタノール(3.0mL)に溶解したのち、アルゴンガス雰囲気下にて、10%パラジウムカーボン(11.2mg)を加えた。続いて、水素ガス雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:n-ヘキサン/酢酸エチル=20/1→5/1)にて精製を行い、3-フルオロ-N-[2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル]-1、6-フェニレンジアミン(化合物8)(122.4mg、0.300mmol)を得た。
化合物8の1H-NMR(溶媒:重クロロホルム):δ7.67(dd、J=6.0、1.3Hz、4H)、7.43-7.41(m、2H)、7.39-7.36(m、4H)、6.62(dd、J=8.3、5.7Hz、1H)、6.34-6.28(m、2H)、4.16(bs、1H)、3.91(t、J=5.4Hz、2H)、3.21(q、J=5.2Hz、2H)、3.08(bs、2H)、1.07(s、9H)。
5-ヒドロキシメチル-3-ピリジンカルボキシアルデヒド(40.8mg、0.298mol)をN,N‘-ジメチルホルムアミド(0.5mL)に溶解したのち、氷冷下、3-フルオロ-N-[2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル]-1,6-フェニレンジアミン(化合物8)(122.4mg、0.300mol)とOxone(登録商標)一過硫酸塩化合物(221.3mg、0.360mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて30分撹拌した。反応終了後、氷冷下にて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのち、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/n-ヘキサン/メタノール=10/5/1)にて精製を行い、5-{6-フルオロ-1-[2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル]ベンゾイミダゾール-2-イル}ピリジン-3-メタノール(化合物9)(131.3mg、0.250mmol)を得た。
化合物9の1H-NMR(溶媒:重クロロホルム):δ8.96(d、J=2.1Hz、1H)、8.73(d、J=2.1Hz、1H)、8.12(t、J=2.1Hz、1H)、7.77(dd、J=8.8、4.8Hz、1H)、7.38-7.36(m、6H)、7.29-7.28(m、4H)、7.09-7.05(m、1H)、6.91(dd、J=8.7、2.4Hz、1H)、4.76(d、J=5.8Hz、2H)、4.40(t、J=5.7Hz、2H)、3.94(t、J=5.7Hz、2H)、0.89(s、9H)。
5-{6-フルオロ-1-[2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル]ベンゾイミダゾール-2-イル}ピリジン-3-メタノール(化合物9)(131.3mg、0.250mmol)をジクロロメタン(2.5mL)に溶解したのち、氷冷下、トリエチルアミン(104.4μL、0.750mmol)とp-トルエンスルホン酸無水物(163.0mg、0.500mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて1時間30分撹拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して粗生成物を得た。イミダゾール(85.0mg、1.25mmol)をN,N‘-ジメチルホルムアミド(0.2mL)に溶解したのち、氷冷した。トリエチルアミン(174.1μL、1.25mmol)を加えたのち、先に得た粗生成物をN,N‘-ジメチルホルムアミド(0.8mL)に溶解して加え、アルゴンガス雰囲気下、室温で4時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール=30/1→20/1→10/1)にて精製を行い、6-フルオロ-2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-1-[2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル]ベンゾイミダゾール(化合物10)(128.1mg、0.222mmol)を得た。
化合物10の1H-NMR(溶媒:重クロロホルム):δ9.06(d、J=2.2z、1H)、8.55(d、J=2.2Hz、1H)、7.92(t、J=2.2Hz、1H)、7.76(dd、J=8.8、4.8Hz、1H)、7.55(s、1H)、7.40-7.35(m、6H)、7.29-7.27(m、4H)、7.09-7.05(m、2H)、6.90-6.86(m、2H)、5.13(s、2H)、4.34(t、J=5.5Hz、2H)、3.94(t、J=5.5Hz、2H)、0.89(s、9H)。
6-フルオロ-2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-1-[2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル]ベンゾイミダゾール(化合物10)(128.1mg、0.222mmol)をテトラヒドロフラン(2.0mL)に溶解したのち、室温にてテトラブチルアンモニウムフルオリド(0.33mL、テトラヒドロフラン溶液、約1M、0.33mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて1時間30分撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール=20/1→10/1→5/1)にて精製を行い、2-{6-フルオロ-2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]ベンゾイミダゾール-1-イル}エタノール(化合物11)(25.8mg、0.0765mmol)を得た。
化合物11の1H-NMR(溶媒:重クロロホルム):δ9.07(d、J=2.2Hz、1H)、8.64(d、J=2.2Hz、1H)、7.87(t、J=2.2Hz、1H)、7.73(dd、J=8.9、4.8Hz、1H)、7.62(s、1H)、7.15(d、J=2.4Hz、1H)、7.13(s、1H)、7.12(dt、J=10.3、2.4Hz、1H)、6.98(t、J=1.3Hz、1H)、5.27(s、2H)、4.21(t、J=5.7Hz、2H)、3.99(t、J=5.7Hz、2H)、2.44(bs、1H)。
2-{6-フルオロ-2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]ベンゾイミダゾール-1-イル}エタノール(化合物11)(20.0mg、0.0593mmol)をジクロロメタン(1.0mL)に溶解したのち、p-トルエンスルホニルクロリド(22.6mg、0.119mol)、トリエチルアミン(24.8μL、0.176mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて3時間撹拌した。反応終了後、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム/メタノール=20/1→10/1)にて精製を行い、得られた画分を減圧濃縮し、酢酸エチルに溶解させ水で洗浄した。続いて、洗浄した酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、6-フルオロ-2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-1-[2-(p-トルエンスルホニルオキシ)エチル]ベンゾイミダゾール(化合物12)(10.9mg、0.0229mmol)を得た。
化合物12の1H-NMR(溶媒:重メタノール):δ8.82(d、J=2.1Hz、1H)、8.70(d、J=2.1Hz、1H)、8.02(t、J=2.1Hz、1H)、7.90(s、1H)、7.62(dd、J=8.8、4.7Hz、1H)、7.28(dd、J=6.4、1.8Hz、3H)、7.21(dd、J=8.9、2.4Hz、1H)、7.13-7.10(m、1H)、7.06(t、J=2.3Hz、3H)、5.46(s、2H)、4.49(t、J=5.9Hz、2H)、4.25(t、J=5.9Hz、2H)、2.32(s、3H)。
[18F]フッ化物イオン含有H2 18O(放射能量2330MBq、合成開始時補正値)を、Sep-Pakカラム(商品名:Sep-Pak(登録商標)Light Cartridge Accell(登録商標) Plus QMA Carbonate、Waters社製、充填剤の充填量130mg)に通液し、[18F]フッ化物イオンを吸着捕集した。このカラムに炭酸カリウム水溶液(42.4μmol/L、0.3mL)及びクリプトフィックス222(商品名、メルク社製)(14mg、37.2μmol)のアセトニトリル溶液(0.7mL)を通液して、[18F]フッ化物イオンを溶出した。これをアルゴンガス通気下110℃に加熱して水を蒸発させた後、アセトニトリル(0.5mL×2)を加えて共沸させ乾固させた。ここに6-クロロ-5-フルオロ-2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-1-[2-(p-トルエンスルホニルオキシ)エチル]ベンゾイミダゾール(化合物12)(3mg、0.0102mmol)を溶解したジメチルスルホキシド溶液(0.6mL)を加え、100℃で6分加熱した。反応終了後、注射用水(2.0mL)を加え、下記の条件のHPLCに付して6-フルオロ-1-(2-[18F]フルオロエチル)-2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]ベンゾイミダゾール(化合物[18F]101)画分を分取した。
<HPLC条件>
カラム:Develosil RPAQUEOUS(商品名、野村化学社製、サイズ:10×250mm)
移動相:10mM炭酸水素アンモニウム溶液/アセトニトリル=70/30
流速:4.0 mL/分
検出器:紫外可視吸光光度計(検出波長:254nm)
当該画分に水10mLを添加した液をSep-Pak C18カラム(商品名:Sep-Pak(登録商標) Light C18 Cartridges、Waters社製、充填剤の充填量130mg)に通液し、6-フルオロ-1-(2-[18F]フルオロエチル)-2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]ベンゾイミダゾール(化合物[18F]101)を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水5mLで洗浄した後、エタノール1mLを通液して6-フルオロ-1-(2-[18F]フルオロエチル)-2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]ベンゾイミダゾール(化合物[18F]101)を溶出させることで、6-フルオロ-1-(2-[18F]フルオロエチル)-2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]ベンゾイミダゾール(化合物[18F]101)のエタノール溶液を得た。得られた放射能量は合成直後において707MBq(合成開始後49分)であった。また、下記の条件によるTLC分析を行ったところ、その放射化学的純度は98.3%であった。
<TLC分析条件>
TLCプレート:Silica Gel 60 F254(製品名、メルク社製)
展開相:アセトニトリル/水/ジエチルアミン=10/1/1
RI検出器:Rita Star、raytest社製
下記スキーム3に従い、化合物102の合成を行った。
2,4,5-トリフルオロニトロベンゼン(化合物1)(1.00g、5.65mmol)をジクロロメタン(25mL)に溶解したのち、室温にて2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチルアミン(1.69g、5.65mmol)と炭酸カリウム(2.34g、17.0mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて一晩撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた酢酸エチル層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン→ヘキサン/酢酸エチル=10/1)にて精製を行い、N-(4,5-ジフルオロ-2-ニトロフェニル)-2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチルアミン(化合物2)(1.72g、3.78mmol)を得た。
化合物2の1H-NMR(溶媒:重クロロホルム):δ8.41(bs、1H)、8.05(dd、1H、JHH=8.4、3JHF=10.8Hz)、7.66-7.64(m、4H)、7.44-7.42(m、2H)、7.39-7.36(m、4H)、6.56(dd、1H、JHH=6.7、3JHF=12.6Hz)、3.90(t、J=5.4Hz、2H)、3.40(dt、J=5.4、5.4Hz、2H)、1.06(s、9H)。
N-(4,5-ジフルオロ-2-ニトロフェニル)-2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチルアミン(化合物2)(1.72g、3.78mmol)を酢酸エチル(25mL)に溶解したのち、塩化スズ(II)(2.87g、15.1mmol)と水(0.272mL、15.1mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、一晩加熱還流した。反応終了後、溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)にて精製を行い、得られた化合物をN,N‘-ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解したのち、室温にて5-ヒドロキシメチル-3-ピリジンカルボキシアルデヒド(391mg、2.85mmol)とペルオキシ一硫酸カリウム(商品名:Oxone(登録商標))(2.10g、3.42mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて2時間撹拌した。反応終了後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた酢酸エチル層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製を行い、5-{5、6-ジフルオロ-1-[2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル]ベンゾイミダゾール-2-イル}ピリジン-3-メタノール(化合物3)(1080mg、1.99mmol)を得た。
化合物3の1H-NMR(溶媒:重クロロホルム):δ8.93(d、J=2.1Hz、1H)、8.72(d、J=2.1Hz、1H)、8.10(t、J=2.1Hz、1H)、7.60(dd、1H、JHH=8.3、3JHF=10.3Hz)、7.61-7.36(m、6H)、7.30-7.25(m、4H)、6.99(dd、1H、JHH=6.9、3JHF=9.8Hz)、4.77(brs、2H)、4.38(t、J=5.5Hz、2H)、3.93(t、J=5.5Hz、2H)、0.90(s、9H)。
5-{5,6-ジフルオロ-1-[2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル]ベンゾイミダゾール-2-イル}ピリジン-3-メタノール(化合物3)(1080mg、1.99mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、アルゴンガスで置換したのち、0℃にてトリエチルアミン(333μL、2.39mmol)とp-トルエンスルホン酸無水物(714mg、2.19mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて1時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。合せたジクロロメタン層を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製を行い、2-(p-トルエンスルホニルオキシメチルピリジン-3-イル)-5,6-ジフルオロ-1-[2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル]ベンゾイミダゾール(化合物4)(858mg、1.23mmol)を得た。
化合物4の1H-NMR(溶媒:重クロロホルム):δ9.01(d、J=2.1Hz、1H)、8.61(d、J=2.1Hz、1H)、8.07(t、J=2.1Hz、1H)、7.81(d、J=8.3Hz、2H)、7.59(dd、1H、JHH=8.3、3JHF=10.3Hz)、7.41-7.27(m、12H)、6.97(dd、1H、JHH=6.9、3JHF=9.7Hz)、5.09(s、2H)、4.35(t、J=5.4Hz、2H)、3.94(t、J=5.4Hz、2H)、0.88(s、9H)。
イミダゾール(127mg、1.86mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解したのち、0℃にて水素化ナトリウム(74.4mg、1.86mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて10分撹拌した。同温にて2-(p-トルエンスルホニルオキシメチルピリジン-3-イル)-5,6-ジフルオロ-1-[2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル]ベンゾイミダゾール(化合物4)(858mg、1.23mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて15分間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた酢酸エチル層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をテトラヒドロフラン0.2mLに溶解したのち、0℃にてテトラブチルアンモニウムフルオリド(3.1mL、テトラヒドロフラン溶液、約1M、3.1mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて15分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1)にて精製を行い、2-{5,6-ジフルオロ-2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]ベンゾイミダゾール-1-イル}エタノール(化合物5)(235mg、0.660mmol)を得た。
化合物5の1H-NMR(溶媒:重クロロホルム):δ9.03(d、J=2.1Hz、1H)、8.61(d、J=2.1Hz、1H)、7.91(t、J=2.1Hz、1H)、7.57(s、1H)、7.52(dd、1H、JHH=7.3、3JHF=10.2Hz)、7.27(dd、1H、JHH=6.8、3JHF=9.7Hz)、7.06(s、1H)、6.96(t、J=1.3Hz、1H)、5.26(s、2H)、4.20(t、J=5.5Hz、2H)、3.98(t、J=5.5Hz、2H)、3.31(m、1H)。
2-{5,6-ジフルオロ-2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]ベンゾイミダゾール-1-イル}エタノール(化合物5)(235mg、0.161mmol)をジクロロメタン(10.0mL)に溶解したのち、p-トルエンスルホン酸無水物(431mg、1.32mmol)、トリエチルアミン(184μL、1.32mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて15分間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせたジクロロメタン層を乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製を行い、5,6-ジフルオロ-2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-1-[2-(p-トルエンスルホニルオキシ)エチル]ベンゾイミダゾール(化合物6)(129mg、0.253mmol)を得た。
化合物6の1H-NMR(溶媒:重クロロホルム):δ8.84(d、J=2.1Hz、1H)、8.64(d、J=2.1Hz、1H)、7.87(t、J=2.1Hz、1H)、7.66(s、1H)、7.53(dd、1H、JHH=7.3、3JHF=10.1Hz)、7.41(d、J=8.4Hz、2H)、7.14-7.12(m、3H)、7.11(dd、1H、JHH=6.7、3JHF=9.5Hz)、7.03(t、J=1.2Hz、1H)、5.29(s、2H)、4.37(t、J=5.3Hz、2H)、4.23(t、J=5.3Hz、2H)、2.38(s、3H)。
テトラブチルアンモニウムフルオリド(9.8μL、テトラヒドロフラン溶液、約1M、9.81μmol)を減圧濃縮した後、ジメチルスルホキシド(0.2ml)に溶解した。室温にて5、6-ジフルオロ-2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-1-[2-(p-トルエンスルホニルオキシ)エチル]ベンゾイミダゾール(化合物6)(10.0mg、19.6μmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて1時間、40℃にて一晩撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチル/ヘキサンの混合溶液(1/1)で3回抽出した.合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗製生物を下記の条件のHPLCにて精製を行い、5,6-ジフルオロ-1-(2-フルオロエチル)-2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]ベンゾイミダゾール(化合物102)(1.2mg、3.36μmol)を得た。
化合物102の1H-NMR(溶媒:重クロロホルム):δ8.92(d、J=1.9Hz、1H)、8.65(d、J=1.9Hz、1H)、7.83(s、1H)、7.71-7.47(m、3H)、7.16(s、1H)、6.97(s、1H)、5.28(s、2H)、4.20(dt、J=47、4.7Hz、2H)、3.98(dt、J=26、4.7Hz、2H)。
<HPLC条件>
カラム:Xbridge Phenyl 10μm(商品名、Waters社製、サイズ:10×250mm)
移動相A:10mM炭酸水素アンモニウム溶液
移動相B:メタノール
移動相の送液:移動相A及び移動相Bの混合比を下記表1のように変えて濃度勾配制御する。
流速:4.0 mL/分
検出器:紫外可視吸光光度計(検出波長:293nm)
[18F]フッ化物イオン含有H2 18O(放射能量4540MBq、合成開始時補正値)を、Sep-Pak カラム(商品名:Sep-Pak(登録商標) Light Cartridge Accell(登録商標) Plus QMA Carbonate、Waters社製、充填剤の充填量130mg)に通液し、[18F]フッ化物イオンを吸着捕集した。このカラムに炭酸カリウム水溶液(42.4μmol/L、0.3mL)及びクリプトフィックス222(商品名、メルク社製)14mg(37.2μmol)のアセトニトリル溶液(0.7mL)を通液して、[18F]フッ化物イオンを溶出した。これをアルゴンガス通気下110℃に加熱して水を蒸発させた後、アセトニトリル(0.5mL×2)を加えて共沸させ乾固させた。ここに5,6-ジフルオロ-2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-1-[2-(p-トルエンスルホニルオキシ)エチル]ベンゾイミダゾール(化合物6)(5mg、0.00981mmol)を溶解したアセトニトリル/ジメチルスルホキシド(9:1)混液(1.0mL)を加え、100℃で5分加熱した.反応終了後、注射用水(2.0mL)を加え、下記の条件のHPLCに付して5,6-ジフルオロ-1-(2-[18F]フルオロエチル)-2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]ベンゾイミダゾール(化合物[18F]102)画分を分取した。
<HPLC条件>
カラム:Develosil RPAQUEOUS(商品名、野村化学社製、サイズ:10×250mm)
移動相:10mM炭酸水素アンモニウム溶液/アセトニトリル=65/35
流速:4.0 mL/分
検出器:紫外可視吸光光度計(検出波長:254nm)
当該画分に水10mLを添加した液をSep-Pak C18カラム(商品名:Sep-Pak(登録商標) Light C18 Cartridges、Waters社製、充填剤の充填量130mg)に通液し、5,6-ジフルオロ-1-(2-[18F]フルオロエチル)-2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]ベンゾイミダゾール(化合物[18F]102)を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水5mLで洗浄した後、エタノール1mLを通液して5,6-ジフルオロ-1-(2-[18F]フルオロエチル)-2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]ベンゾイミダゾール(化合物[18F]102)のエタノール溶液を得た。得られた放射能量は合成直後において789MBq(合成開始後61分)であった。また、下記の条件によるTLC分析を行ったところ、その放射化学的純度は99.1%であった。
<TLC分析条件>
TLCプレート:Silica Gel 60 F254(製品名、メルク社製)
展開相:アセトニトリル/水/ジエチルアミン=10/1/1
RI検出器:Rita Star、raytest社製
下記スキーム4に従い、化合物103の合成を行った。
2-アミノエタノール(化合物1)(2.2mL、40.0mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解したのち、室温下にて、tert-ブチルジフェニルシリルクロリド(15.6mL、60.0mmol)とイミダゾール(5.44g、80.0mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、氷冷下で水を加えたのち、ジクロロメタンで3回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/メタノール=100/0→10/1→5/1)にて精製を行い、2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチルアミン(化合物2)(12.2g、40.7mmol)を得た。
化合物2の1H-NMR(溶媒:重クロロホルム):δ7.67-7.65(m、4H)、7.44-7.36(m、6H)、3.70(t、J=5.3Hz、2H)、2.84(t、J=5.3Hz、 H)、2.79(br、2H)、3.08(br、2H)、 1.07(s、9H)。
1-ブロモ-2,5-ジフルオロベンゼン(化合物3)(0.440mL、4.00mmol)を硫酸(5.00mL)に溶解したのち、氷冷下、硝酸カリウム(445mg、4.40mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて1時間間撹拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物(952mg、4.00mmol)をN-メチルピロリドン(6.00mL)に溶解したのち、室温にてシアン化銅(565mg、6.32mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて7時間撹拌した。反応終了後、硫酸ナトリウム及び水を加え、ジエチルエーテルで3回抽出した。合わせたジエチルエーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して2,5-ジフルオロ-4-ニトロベンゾニトリル(化合物4)(541mg、2.94mmol)を得た。
2,5-ジフルオロ-4-ニトロベンゾニトリル(化合物4)(0.541g、2.94mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解したのち、室温にて2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチルアミン(化合物2)(2.04g、6.82mmol)と炭酸カリウム(1.57g、11.4mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて13時間撹拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)にて精製を行い、5-{[2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル]アミノ}-2-フルオロ-4-ニトロベンゾニトリル(化合物5)(1.08g、2.33mmol)を得た。
化合物5の1H-NMR(溶媒:重クロロホルム):δ8.21(br、1H)、8.03(d、J=9.1Hz、1H)、7.64(dd、J=8.1、1.4Hz、4H)、7.46-7.41(m、2H)、7.40-7.36(m、4H)、7.09(d、J=5.2Hz、1H)、3.92(t、J=5.2Hz、2H)、3.41(dd、J=10.7、5.2Hz、2H)、1.07(s、9H)。
5-{[2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル]アミノ}-2-フルオロ-4-ニトロベンゾニトリル(化合物5)(1.08g、2.33mmol)を酢酸エチル(8.0mL)に溶解したのち、塩化スズ(II)(1.77g、9.32mmol)と水(0.17mL、9.32mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、1時間加熱還流した。反応終了後、4N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5/1)にて精製を行い、4-アミノ-5-{[2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル]アミノ}-2-フルオロベンゾニトリル(化合物6)(670mg、1.55mmol)を得た。
化合物6の1H-NMR(溶媒:重クロロホルム):δ7.67-7.65(m、4H)、7.47-7.43(m、2H)、7.41-7.37(m、4H)、6.67(d、J=6.1Hz、1H)、6.44(d、J=10.2Hz、1H)、4.03(s、2H)、3.92(t、J=5.1Hz、2H)、3.43(t、J=5.7Hz、1H)、3.13(dd、J=10.5、5.8Hz、2H)、1.08(s、9H)。
5-ヒドロキシメチル-3-ピリジンカルボキシアルデヒド(212mg、1.55mmol)をN,N‘-ジメチルホルムアミド(6mL)に溶解したのち、氷冷下、4-アミノ-5-{[2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル]アミノ}-2-フルオロベンゾニトリル(化合物6)(670mg、1.55mmol)とペルオキシ一硫酸カリウム(商品名:Oxone(登録商標))(1.14g、1.86mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて2時間撹拌した.反応終了後、0℃にて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのち、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン/メタノール=10/5/1)にて精製を行い、1-[2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル]-5-フルオロ-2-[5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル]-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(化合物7)(853mg、1.55mmol)を得た。
化合物7の1H-NMR(溶媒:重クロロホルム):δ8.94(d、J=2.1Hz、1H)、8.76(d、J=2.1Hz、1H)、8.14(t、J=2.1Hz、1H)、7.59(d、J=9.2Hz、1H)、7.44-7.41(m、3H)、7.37-7.35(m、4H)、7.32-7.29(m、4H)、4.79(s、2H)、4.42(t、J=5.5Hz、2H)、3.96(t、J=5.5Hz、2H)、0.91(s、9H)。
1-[2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル]-5-フルオロ-2-[5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル]-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(化合物7)(853mg、1.55mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解したのち、氷冷下、トリエチルアミン(0.65mL、4.65mmol)とp-トルエンスルホン酸無水物(1.01g、3.10mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて15分撹拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して粗生成物を得た。イミダゾール(527mg、7.75mmol)をN、N‘-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解した溶液に氷冷下、トリエチルアミン(1.08mL、7.75mmol)を加えたのち、先に得た粗生成物をN、N‘-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解して加え、アルゴンガス雰囲気下、室温で17時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=30/1)にて精製を行い、2-[5-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-1-[2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル]-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(化合物8)(311mg、0.518mmol)を得た。
化合物8の1H-NMR(溶媒:重クロロホルム):δ9.07(d、J=2.1Hz、1H)、8.63(d、J=2.2Hz、1H)、7.90(t、J=2.1Hz、1H)、7.58(d、J=9.2Hz、1H)、7.56(s、1H)、7.45-7.41(m、2H)、7.39(d、J=5.2Hz、1H)、7.36-7.34(m、4H)、7.31-7.28(m、4H)、7.11(t、J=1.0Hz、1H)、6.89(t、J=1.3Hz、1H)、5.18(s、2H)、4.36(t、J=5.5Hz、2H)、3.96(t、J=5.4Hz、2H)、0.91(s、9H)。
2-[5-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-1-[2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル]-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(化合物8)(311mg、0.518mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解したのち、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1mol/Lテトラヒドロフラン溶液)(0.78mL、0.78mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて20分撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1→5/1)にて精製を行い、2-[5-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-5-フルオロ-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(化合物9)(167mg、0.461mmol)を得た。
化合物9の1H-NMR(溶媒:重クロロホルム):δ9.08(d、J=1.9Hz、1H)、8.71(d、J=2.2Hz、1H)、7.87(s、1H)、7.76(d、J=9.4Hz、1H)、7.64(s、1H)、7.59(d、J=9.3Hz、1H)、7.15(s、1H)、6.98(s、1H)、5.31(s、2H)、4.26(t、J=5.4Hz、2H)、4.03(d、J=5.3Hz、2H)。
2-[5-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-5-フルオロ-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(化合物9)(50.0mg、0.138mmol)をジクロロメタン(1.5mL)に溶解したのち、氷冷下、トリエチルアミン(58.5μL、0.420mmol)とp-トルエンスルホン酸無水物(91.4mg、0.280mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて1時間撹拌した。反応終了後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1→10/1)にて精製を行い、2-{2-[5-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-6-シアノ-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル}エチル-4-メチルベンゼンスルホネート(化合物10)(13.9mg、0.0269mmol)を得た。
化合物10の1H-NMR(溶媒:重クロロホルム):δ8.88(d、J=2.1Hz、1H)、8.69(d、J=2.1Hz、1H)、7.92(t、J=2.1Hz、1H)、7.78(d、J=8.2Hz、2H)、7.70(s、1H)、7.56(d、J=9.0Hz、1H)、7.43(d、J=8.5Hz、2H)、7.17(d、J=8.0Hz、2H)、7.03(s、1H)、5.32(s、2H)、4.45(t、J=5.1Hz、2H)、4.26(t、J=5.1Hz、2H)、2.40(s、3H)。
2-[5-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-5-フルオロ-1-(2-ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(化合物10)(10.0mg、0.0194mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解したのち、室温にて三フッ化N、N-ジエチルアミノ硫黄(10.9μL、0.0831mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて30分間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてさらに1時間撹拌した後、クロロホルムで3回抽出した。合わせたクロロホルム層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン→ヘキサン/酢酸エチル=10/1)にて精製を行い、2-[5-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-5-フルオロ-1-(2-フルオロエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(化合物103)(1.6mg、0.00439mmol)を得た。
化合物103の1H-NMR(溶媒:重クロロホルム):δ8.95(d、J=2.1Hz、1H)、8.70(d、J=2.1Hz、1H)、7.83(t、J=2.1Hz、1H)、7.72(d、J=5.2Hz、1H)、7.63-7.61(m、2H)、7.16(s、1H)、6.97(s、1H)、5.29(s、2H)、4.78(dt、1H、JHH=4.6、2JHF=46.7Hz)、4.47(dt、1H、JHH=4.6、3JHF=25.5Hz)。
19F-NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:470MHz):δ-113.7(t、3JHF=7.2Hz)、-219.3(dd、2JHF=46.7Hz、3JHF=25.5Hz)。
[18F]フッ化物イオン含有H2 18O(放射能量2470MBq、合成開始時補正値)を、Sep-Pak カラム(商品名:Sep-Pak(登録商標) Light Cartridge Accell(登録商標) Plus QMA Carbonate、Waters社製、充填剤の充填量130mg)に通液し、[18F]フッ化物イオンを吸着捕集した。このカラムに炭酸カリウム水溶液(42.4μmol/L、0.3mL)及びクリプトフィックス222(商品名、メルク社製)14mg(37.2μmol)のアセトニトリル溶液0.7mLを通液して、[18F]フッ化物イオンを溶出した。これをアルゴンガス通気下110℃に加熱して水を蒸発させた後、アセトニトリル(0.5mL×2)を加えて共沸させ乾固させた。ここに2-{2-[5-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-6-シアノ-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル}エチル-4-メチルベンゼンスルホネート(化合物10)(5mg、0.00968mmol)を溶解したアセトニトリル/ジメチルスルホキシド(9:1)混液(1.0mL)を加え、100℃で5分加熱した。反応終了後、注射用水(2.0mL)を加え、下記の条件のHPLCに付して2-[5-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-5-フルオロ-1-(2-[18F]フルオロエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(化合物[18F]103)画分を分取した。
<HPLC条件>
カラム:Develosil RPAQUEOUS(商品名、野村化学社製、サイズ:10×250mm)
移動相:10mM炭酸水素アンモニウム溶液/アセトニトリル=75/25
流速:4.0 mL/分
検出器:紫外可視吸光光度計(検出波長:254nm)
当該画分に水10mLを添加した液をSep-Pak C18カラム(商品名:Sep-Pak(登録商標) Light C18 Cartridges、Waters社製、充填剤の充填量130mg)に通液し、2-[5-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-5-フルオロ-1-(2-[18F]フルオロエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(化合物[18F]103)を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水5mLで洗浄した後、エタノール1mLを通液して2-[5-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-5-フルオロ-1-(2-[18F]フルオロエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(化合物[18F]103)を溶出させることで、2-[5-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-5-フルオロ-1-(2-[18F]フルオロエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(化合物[18F]103)のエタノール溶液を得た。得られた放射能量は合成直後において795MBq(合成開始後82分)であった。また、下記の条件によるTLC分析を行ったところ、その放射化学的純度は98.7%であった。
<TLC分析条件>
TLCプレート:Silica Gel 60 F254(製品名、メルク社製)
展開相:アセトニトリル/水/ジエチルアミン=10/1/1
RI検出器:Rita Star、raytest社製
アルドステロン産生腫瘍部位を有する病変領域及び隣接部に正常領域を含むヒト副腎組織凍結標本を用いて、インビトロオートラジオグラフィーを実施した。具体的には、該標本を凍結組織切片作製用包埋剤(ティシュー・テック O.C.T. コンパウンド、サクラファインテックジャパン株式会社製)で包埋し、ヒト副腎組織を7μmの厚さに薄切した切片をスライドガラスに貼付したもの(-80℃保管、以下、ヒト副腎切片)を実験に使用した。
参考例2、実施例2、4若しくは6で得られた化合物[18F]100、[18F]101、[18F]102若しくは[123I]103又は化合物[123I]IMTO(リファレンス化合物)の溶液をバイアルに分注し,ラジオアイソトープ・ドーズ・キャリブレータ―(CRC-15R、キャピンテック社製)で放射能量を測定した。各溶液をヒト血漿に加えて調製した溶液(以下、反応液)を、オートウェル・ガンマシステム(ARC-7001、株式会社日立製作所製)にて放射能濃度を測定した。
プレインキュベーションとして、ヒト副腎切片をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に37℃、5分間浸漬し、次いでヒト血漿に37℃、5分間浸漬した。次いで、反応工程として、反応液にヒト副腎切片を37℃、10分間浸漬させた。その後、ヒト副腎切片をヒト血漿で37℃、2分間、5回洗浄した後に、風乾した。また、スライドガラスに円形に切り抜いたろ紙を貼り付けたものに、反応液を既知量浸み込ませ、風乾したものを標準線源とした。
風乾後のヒト副腎切片及び風乾後の標準線源をイメージングプレート(BAS-SR2040、富士フイルム社製)(IPシート)に曝露し、フルオロ・イメージアナライザー(Typhoo FLA 7000 IP、GEヘルスケアジャパン社製)でオートラジオグラムを取得した。取得したオートラジオグラム上の病変領域及び正常領域に関心領域(ROI)を設定し、放射能カウントを求めた。標準線源についてもROIを設定し、放射能カウントを求めた。
ヒト副腎切片について得たオートラジオグラムは,各領域(病変領域,正常領域)の放射能カウント(補正値)を標準線源に対する補正値として式(1)のように求めた。
本発明の化合物(化合物[18F]101,102及び103)の各領域(病変領域、正常領域)への結合性は、[123I]IMTO(リファレンス化合物)の各領域における放射能カウント(補正値)を1とした場合の相対値として、式(2)及び(3)のように求めた。また、病変/正常比を式(4)のように求めた。
無麻酔下の正常ラット3例に本発明の化合物(化合物[18F]101、[18F]102及び[18F]103)を投与した。投与後60分、180分点において、イソフルラン麻酔下15分間のイメージングデータを収集した。イメージングデータは、ポジトロン放出断層撮影(PET)装置(機器:eXplore VISTA、GEヘルスケアジャパン株式会社)より、画像再構成後、肝臓、腎臓及び脾臓に関心容積(VOI)を設定し、各組織の標準摂取率(SUV)を式(5)のように求めた。結果を図2に示す。
Claims (10)
- 前記式(1)中、X1が水素原子である、請求項1記載の化合物又はその塩。
- 前記式(1)中、X2がフッ素原子である、請求項2記載の化合物又はその塩。
- 前記式(1)中、X1がハロゲン原子である、請求項1記載の化合物又はその塩。
- 前記式(1)中、X3が放射性フッ素原子である、請求項1乃至4いずれか一項に記載の化合物又はその塩。
- 請求項1乃至5のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を含む医薬。
- 副腎疾患の画像診断剤である請求項6に記載の医薬。
- ポジトロン放出断層撮影用の画像診断剤である請求項6に記載の医薬。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2017253837 | 2017-12-28 | ||
JP2017253837 | 2017-12-28 | ||
PCT/JP2018/047092 WO2019131458A1 (ja) | 2017-12-28 | 2018-12-20 | 2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]ベンズイミダゾール誘導体化合物、及び、これを含む医薬 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2019131458A1 JPWO2019131458A1 (ja) | 2021-05-13 |
JP7209970B2 true JP7209970B2 (ja) | 2023-01-23 |
Family
ID=67063610
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019561617A Active JP7209970B2 (ja) | 2017-12-28 | 2018-12-20 | 2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]ベンズイミダゾール誘導体化合物、及び、これを含む医薬 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11266753B2 (ja) |
EP (1) | EP3733661B1 (ja) |
JP (1) | JP7209970B2 (ja) |
CN (1) | CN111527079B (ja) |
ES (1) | ES2942768T3 (ja) |
TW (1) | TW201938552A (ja) |
WO (1) | WO2019131458A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021181404A (ja) * | 2018-08-23 | 2021-11-25 | 日本メジフィジックス株式会社 | 放射性フッ素標識化合物の標識前駆体化合物を含有する溶液 |
TW202016096A (zh) * | 2018-10-24 | 2020-05-01 | 日商日本醫事物理股份有限公司 | 放射性氟元素標示前驅物化合物的鹽類 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015199205A1 (ja) | 2014-06-26 | 2015-12-30 | 日本メジフィジックス株式会社 | 2-(3-ピリジニル)-1h-ベンゾイミダゾール誘導体化合物、及び、これを含む医薬 |
WO2017213247A1 (ja) | 2016-06-10 | 2017-12-14 | 日本メジフィジックス株式会社 | 心疾患の非侵襲的画像診断剤 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8071785B2 (en) | 2006-06-09 | 2011-12-06 | Ge Healthcare Limited | Synthesis and evaluation of 18F-labelled-alkyl-1-[(1R)-1-phenylethyl]-1H-imidazole-5-carboxylate as a tracer for the quantification of β-11-hydroxylase enzyme in the adrenal glands |
EP2394668A1 (en) | 2010-06-01 | 2011-12-14 | Julius-Maximilians-Universität Würzburg | PET radiopharmaceuticals for differential diagnosis between bilateral and unilateral conditions of primary hyperaldosteronism |
EP2595482A4 (en) | 2010-07-21 | 2013-12-25 | Merck Sharp & Dohme | ALDOSTERONSYNTHASEHEMMER |
-
2018
- 2018-12-20 JP JP2019561617A patent/JP7209970B2/ja active Active
- 2018-12-20 CN CN201880083602.4A patent/CN111527079B/zh active Active
- 2018-12-20 WO PCT/JP2018/047092 patent/WO2019131458A1/ja active Application Filing
- 2018-12-20 EP EP18895172.7A patent/EP3733661B1/en active Active
- 2018-12-20 ES ES18895172T patent/ES2942768T3/es active Active
- 2018-12-20 US US16/958,427 patent/US11266753B2/en active Active
- 2018-12-27 TW TW107147509A patent/TW201938552A/zh unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015199205A1 (ja) | 2014-06-26 | 2015-12-30 | 日本メジフィジックス株式会社 | 2-(3-ピリジニル)-1h-ベンゾイミダゾール誘導体化合物、及び、これを含む医薬 |
WO2017213247A1 (ja) | 2016-06-10 | 2017-12-14 | 日本メジフィジックス株式会社 | 心疾患の非侵襲的画像診断剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPWO2019131458A1 (ja) | 2021-05-13 |
US11266753B2 (en) | 2022-03-08 |
TW201938552A (zh) | 2019-10-01 |
WO2019131458A1 (ja) | 2019-07-04 |
CN111527079B (zh) | 2023-08-11 |
US20210060186A1 (en) | 2021-03-04 |
EP3733661B1 (en) | 2023-03-15 |
EP3733661A1 (en) | 2020-11-04 |
ES2942768T3 (es) | 2023-06-06 |
CN111527079A (zh) | 2020-08-11 |
EP3733661A4 (en) | 2021-02-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6636921B2 (ja) | 2−(3−ピリジニル)−1h−ベンゾイミダゾール誘導体化合物、及び、これを含む医薬 | |
BRPI0821241B1 (pt) | Processo para a produção de um composto orgânico marcado com flúor radioativo | |
JP7209970B2 (ja) | 2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]ベンズイミダゾール誘導体化合物、及び、これを含む医薬 | |
JP5085824B2 (ja) | 低酸素の検出のために有用な化合物の製造 | |
JP2013507345A (ja) | インビボイメージング剤としてのフルマゼニルの[18f]標識類似体 | |
WO2020093272A1 (zh) | 一种含磺酰氟的对parp受体具有高亲和力的化合物及其制备和用途 | |
IL235122A (en) | Quincosalin history is marked as radioactive drug applied in several ways and their starting materials | |
WO2019216223A1 (ja) | 心疾患の非侵襲的画像診断剤 | |
WO2020017557A1 (ja) | 新規化合物、および、その利用 | |
KR20110098724A (ko) | 방사성동위원소-표지된 리신 및 오르니틴 유도체, 그의 용도 및 그의 제조 방법 | |
Yu et al. | Radiosynthesis and Evaluation of a C-11 Radiotracer for Transient Receptor Potential Canonical 5 in the Brain | |
US20230158178A1 (en) | Radionuclide Tracers of 1-Amino-3,4-Difluorocyclopentane-1-Carboxylic Acid, Derivatives, and Uses Thereof | |
JP2015093832A (ja) | 放射性ハロゲン標識化合物又はその塩、これを含む医薬 | |
JP6041751B2 (ja) | スチリルピリジン誘導体化合物 | |
JP2015093831A (ja) | アルドステロン合成酵素阻害剤 | |
JP2015193545A (ja) | 2−(3−ピリジニル)−1h−ベンズイミダゾール誘導体化合物、これを含む放射性医薬 | |
JP2014516343A (ja) | 中枢神経系の疾患のイメージング、診断及び/又は治療に使用のための化合物 | |
JP2019064986A (ja) | Bcr−Ablタンパク質イメージング用分子プローブ | |
JP2014218454A (ja) | スチリルピリジン誘導体化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
AA64 | Notification of invalidation of claim of internal priority (with term) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A241764 Effective date: 20200930 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201012 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20211117 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20221220 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20221227 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7209970 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |