JPH09143183A - Insecticidal milbemycin derivative having oxime group-containing substituent group at 13-position - Google Patents
Insecticidal milbemycin derivative having oxime group-containing substituent group at 13-positionInfo
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- JPH09143183A JPH09143183A JP25020096A JP25020096A JPH09143183A JP H09143183 A JPH09143183 A JP H09143183A JP 25020096 A JP25020096 A JP 25020096A JP 25020096 A JP25020096 A JP 25020096A JP H09143183 A JPH09143183 A JP H09143183A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、殺虫、殺ダニまた
は駆虫活性を示す１３位にオキシム基を含んだ置換基を
有する１３−置換ミルベマイシン誘導体に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a 13-substituted milbemycin derivative having a substituent containing an oxime group at the 13-position which exhibits insecticidal, acaricidal or anthelmintic activity.
【０００２】[0002]
【従来の技術】ミルベマイシン類およびアベルメクチン
類は一連の１６員マクロライド化合物であり、例えば特
開昭５０−２９７４２号、同５６−３２４８１号、同５
４−６１１９８号公報等に記載されている、公知の下記
の式（II）で表される化合物である。2. Description of the Related Art Milbemycins and avermectins are a series of 16-membered macrolide compounds, and are disclosed in, for example, JP-A Nos. 50-29742, 56-32481 and 5;
It is a known compound represented by the following formula (II) described in JP-A-4-61198.
【０００３】[0003]
【化２】 Embedded image
【０００４】上記のミルベマイシン類およびアベルメク
チン類は、いずれも殺虫、殺ダニまたは駆虫活性を有す
ることが知られており、それらの１３位に種々の置換基
を導入した半合成ミルベマイシン類も上記生物活性を有
することが報告されている。１３位にエステル結合を有
するミルベマイシン類としては、特開昭６１−１８０７
８７号公報において、置換または無置換アルカン酸の１
３−エステルミルベマイシン類が記載されている。ま
た、特開平１−１０４０７８号公報においては、アルカ
ン酸のα位にアルキル側鎖を有することを特徴とする１
３−エステルミルベマイシン類が記載されている。さら
に、特開平５−２５５３４３号公報においては、アルカ
ン酸のα位に複素環官能基を有することを特徴とする１
３−エステルミルベマイシン類が記載されている。The above-mentioned milbemycins and avermectins are known to have insecticidal, acaricidal or anthelmintic activities, and the semisynthetic milbemycins having various substituents introduced at the 13-position thereof also have the above-mentioned biological activity. Have been reported to have. Milbemycins having an ester bond at the 13-position are described in JP-A-61-1807.
87, 1 of substituted or unsubstituted alkanoic acids.
3-ester milbemycins have been described. Further, in Japanese Patent Application Laid-Open No. 1-104078, an alkanoic acid has an alkyl side chain at the α-position.
3-ester milbemycins have been described. Furthermore, in JP-A-5-255343, an alkanoic acid has a heterocyclic functional group at the α-position.
3-ester milbemycins have been described.
【０００５】また、１３位にエーテル結合を有するミル
ベマイシン類としては、例えば特開平２−１７４７８０
号公報において、１３位に２−フェニルエトキシ基を有
することを特徴とする１３−エーテルミルベマイシン類
が記載されている。Further, as milbemycins having an ether bond at the 13-position, there are, for example, JP-A-2-174780.
In the publication, 13-ether milbemycins having a 2-phenylethoxy group at the 13-position are described.
【０００６】また、オキシム類を置換基として有するミ
ルベマイシン類としては、例えば、特開昭５７−２０６
４６２号公報、特開昭６０−１４２９９１号公報又は特
開昭６３−１０７９１号公報において、５位にオキシム
基を有する５−オキシムミルベマイシン類が記載されて
いる。また、特開昭６３−１４２９９１号公報におい
て、２３位にオキシム基を有する２３−オキシムミルベ
マイシン類が記載されている。更に、ＥＰ１６５０２９
号、ＷＯ９３１８０４号及びＥＰ３４１９７２号におい
て、１３位にオキシム基を有する１３−オキシムミルベ
マイシン類が記載されている。Further, milbemycins having oximes as a substituent include, for example, JP-A-57-206.
No. 462, JP-A-60-142991 or JP-A-63-10791 describes 5-oxime milbemycins having an oxime group at the 5-position. Further, in JP-A-63-142991, 23-oxime milbemycins having an oxime group at the 23-position are described. Furthermore, EP165029
No. WO 931804 and EP 341972 describe 13-oxime milbemycins having an oxime group at the 13-position.
【０００７】しかし、１３位の置換基にオキシム基を含
むようなミルベマイシン１３位エステル類や１３位エー
テル類は、未だ報告されていない。However, milbemycin 13-position esters and 13-position ethers containing an oxime group in the 13-position substituent have not been reported yet.
【０００８】[0008]
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、ダニ
類、植物害虫類もしくは動物寄生虫に対して優れた殺ダ
ニ、殺虫若しくは駆虫活性を有する新規なミルベマイシ
ン化合物を開発することである。The object of the present invention is to develop a novel milbemycin compound having excellent acaricidal, insecticidal or anthelmintic activity against mites, plant pests or animal parasites.
【０００９】[0009]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、より強い
生物活性を示す１３−エステル及び１３−エーテルミル
ベマイシン類を探索するため、新たに以下に示されるよ
うな強い生物活性を示す１３位にオキシム基を含んだ置
換基を有する１３−置換ミルベマイシン誘導体を見いだ
し、本発明を完成した。Means for Solving the Problems In order to search for 13-esters and 13-ether milbemycins showing stronger biological activity, the present inventors newly developed the 13-position showing strong biological activity as shown below. The present invention was completed by finding a 13-substituted milbemycin derivative having a substituent containing an oxime group.
【００１０】即ち、本発明は、一般式（Ｉ）That is, the present invention has the general formula (I)
【００１１】[0011]
【化３】 Embedded image
【００１２】［式中、Ｒ1 は、メチル、エチル、イソプ
ロピル又はsec-ブチル基を示し、Ｒ2は水素原子又はＣ1
−Ｃ4 アルキル基を示し、Ａは、複素環基又はＣ6 −
Ｃ10アリール基を示し、下記（置換基群Ａ）より選択さ
れる同一又は異なった１又は２個の基で置換されていて
もよい。ｍとｎは、それぞれ独立して、０又は１を示
し、同時に０であることはない。[Wherein R 1 represents a methyl, ethyl, isopropyl or sec-butyl group, and R 2 represents a hydrogen atom or C 1
-C 4 represents an alkyl group, A is a heterocyclic group or a C 6 -
It represents a C 10 aryl group, and may be substituted with the same or different 1 or 2 groups selected from the following (Substituent group A). m and n each independently represent 0 or 1, and are not 0 at the same time.
【００１３】（置換基群Ａ）ハロゲン原子；ニトロ基；
水酸基；Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ基；Ｃ7 −Ｃ11アラルキ
ルオキシ基；アミノ基；Ｃ1 −Ｃ4 アルカノイルアミノ
基；Ｃ2 −Ｃ4 ハロアルカノイルアミノ基；Ｃ1 −Ｃ3
アルキルスルホニルアミノ基；Ｃ2 −Ｃ5 アルコキシカ
ルボニルアミノ基；Ｃ3 −Ｃ5 ハロアルコキシカルボニ
ルアミノ基；アミノＣ2 −Ｃ7 アルカノイルアミノ基
（当該基内のアミノＣ2 −Ｃ7 アルカノイル基のアミノ
基は、下記（置換基群Ｂ）から選択される同一又は異な
った１又は２個の置換基で置換されていてもよい。ま
た、アルカノイル基はフェニル基又はＣ1 −Ｃ3 アルキ
ルチオ基で置換されていてもよい。）；窒素原子を環原
子として１個含む飽和５又は６員複素環カルボニル基
（当該窒素原子は、下記（置換基群Ｂ）から選択される
置換基により置換されていてもよい。また当該カルボニ
ル基は、窒素原子以外に置換している。）、 （置換基群Ｂ）Ｃ1 −Ｃ3 アルキル基；Ｃ2 −Ｃ3 アル
カノイル基；Ｃ2 −Ｃ4 ハロアルカノイル基；Ｃ2 −Ｃ
5 アルコキシカルボニル基；Ｃ3 −Ｃ5 ハロアルコキシ
カルボニル基；Ｃ7 −Ｃ11アリ−ルカルボニル基；Ｃ8
−Ｃ10アラルキルオキシカルボニル基］で表わされる１
３位にオキシム基を含んだ置換基を有するミルベマイシ
ン誘導体及び該ミルベマイシン誘導体を有効成分とする
殺虫、殺ダニもしくは駆虫剤に関するものである。以下
に詳細に説明する。(Substituent group A) halogen atom; nitro group;
Hydroxyl; C 1 -C 4 alkoxy group; C 7 -C 11 aralkyloxy group; an amino group; C 1 -C 4 alkanoylamino group; C 2 -C 4 halo alkanoylamino group; C 1 -C 3
Alkylsulfonylamino group; C 2 -C 5 alkoxycarbonylamino group; C 3 -C 5 halo alkoxycarbonylamino group; an amino C 2 -C 7 amino amino C 2 -C 7 alkanoyl group within alkanoylamino group (said group The group may be substituted with the same or different 1 or 2 substituents selected from the following (Substituent group B), and the alkanoyl group is substituted with a phenyl group or a C 1 -C 3 alkylthio group. A saturated 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl group containing one nitrogen atom as a ring atom (the nitrogen atom is substituted with a substituent selected from the following (Substituent group B)) the carbonyl group may be also replaced in addition to the nitrogen atom), (substituent group B) C 1 -C 3 alkyl group;.. C 2 -C 3 alkanoyl; C 2 -C 4 Haroarukanoi Groups; C 2 -C
5 alkoxycarbonyl group; C 3 -C 5 haloalkoxycarbonyl group; C 7 -C 11 arylcarbonyl group; C 8
[C 10 aralkyloxycarbonyl group] 1
The present invention relates to a milbemycin derivative having a substituent containing an oxime group at the 3-position and an insecticidal, acaricidal or anthelmintic agent containing the milbemycin derivative as an active ingredient. This will be described in detail below.
【００１４】前記一般式（Ｉ）において、Ｒ1 における
「メチル、エチル、イソプロピル又はsec-ブチル基）」
のうち、好適には、メチル又はエチル基であり、更に好
適には、エチル基である。In the above general formula (I), "methyl, ethyl, isopropyl or sec-butyl group) for R 1 "
Of these, a methyl group or an ethyl group is preferable, and an ethyl group is more preferable.
【００１５】Ｒ2 における「Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基」
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、sec-ブチル、イソブチル基であり、好適には、メチ
ル、エチル基であり、更に好適には、メチル基である。"C 1 -C 4 alkyl group" for R 2
Are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl and isobutyl groups, preferably methyl and ethyl groups, and more preferably methyl group.
【００１６】Ａにおける「複素環基」は、例えば、フリ
ル基、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピ
リミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基又はピリ
ジル基のような窒素、酸素又は硫黄原子より選択された
１又は２個の原子を環原子として有する５員又は６員複
素環基であり、好適には、フリル基、チエニル基、オキ
サゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル
基であり、更に好適には、フリル基、チエニル基、オキ
サゾリル、チアゾリル基、ピリジル基であり、より更に
好適には、３−フリル基、２−チエニル基、４−オキサ
ゾリル基、４−チアゾリル基、２−ピリジル基であり、
特に好適には、４−チアゾリル基である。The "heterocyclic group" in A is selected from nitrogen, oxygen or sulfur atoms such as furyl group, thienyl group, oxazolyl group, thiazolyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, pyrazinyl group or pyridyl group. A 5- or 6-membered heterocyclic group having 1 or 2 atoms as ring atoms, preferably a furyl group, a thienyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, and more preferably , A furyl group, a thienyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, and a pyridyl group, and more preferably a 3-furyl group, a 2-thienyl group, a 4-oxazolyl group, a 4-thiazolyl group, and a 2-pyridyl group,
Particularly preferred is a 4-thiazolyl group.
【００１７】Ａにおける「Ｃ6 −Ｃ10アリール基」は、
フェニル基又はナフチル基であり、特に好適には、フェ
ニル基である。置換基群Ａにおける「ハロゲン原子」
は、フッ素、塩素、臭素、沃素原子、であり、フェニル
基又は５又は６員芳香族複素環基上の置換基として、好
適には、フッ素又は塩素原子である。The "C 6 -C 10 aryl group" in A is
A phenyl group or a naphthyl group, and a phenyl group is particularly preferable. "Halogen atom" in Substituent group A
Is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, preferably a fluorine or chlorine atom as a substituent on the phenyl group or the 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group.
【００１８】置換基Ａ群における「Ｃ1 −Ｃ4 アルコキ
シ基」は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキ
シ基のような炭素数１乃至４個のアルキル基が酸素原子
と結合してなる基であり、好適には、メトキシ、エトキ
シ基である。更に好適には、エトキシ基である。The "C 1 -C 4 alkoxy group" in the substituent group A is, for example, methoxy, ethoxy, propoxy,
A group in which an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as an isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy group is bonded to an oxygen atom, and a methoxy group and an ethoxy group are preferable. More preferably, it is an ethoxy group.
【００１９】置換基群Ａにおける「Ｃ7 −Ｃ11アラルキ
ルオキシ基」は、例えば、ベンジルオキシ、フェネチル
オキシ、フェニルプロピルオキシ又はナフチルメチルオ
キシ基のようなＣ7 −Ｃ11アラルキルが酸素原子と結合
してなる基であり、好適には、ベンジルオキシ基または
フェネチルオキシ基である。[0019] "C 7 -C 11 aralkyloxy group" in substituent group A is, for example, binding benzyloxy, phenethyloxy, is C 7 -C 11 aralkyl such as phenylpropyloxy or naphthylmethyl group and an oxygen atom And is preferably a benzyloxy group or a phenethyloxy group.
【００２０】置換基群Ａにおける「Ｃ1 −Ｃ4 アルカノ
イルアミノ基」例えば、ホルミルアミノ、アセチルアミ
ノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ基のような炭
素数１乃至４個のアルカノイル基がアミノ基と結合して
生成する基であり、好適にはアセチルアミノ基である。"C 1 -C 4 alkanoylamino group" in Substituent group A, for example, an alkanoyl group having 1 to 4 carbon atoms such as formylamino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino group bonded to an amino group. It is a group formed, and is preferably an acetylamino group.
【００２１】置換基群Ａにおける「Ｃ2 −Ｃ4 ハロアル
カノイルアミノ基」は、上記「ハロゲン原子」が上記
「Ｃ1 −Ｃ4 アルカノイルアミノ基」のうち、炭素数２
乃至４個のアルカノイルアミノ基に１乃至３個置換して
なる基であり、例えば、モノクロロアセチルアミノ、モ
ノブロモアセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミ
ノ、２，３−ジクロロプロピオニルアミノ、α−ブロモ
イソブチリルアミノ基のような基であり、好適には、モ
ノクロロアセチルアミノ又はモノブロモアセチルアミノ
基である。In the "C 2 -C 4 haloalkanoylamino group" in the substituent group A, the "halogen atom" has 2 carbon atoms in the "C 1 -C 4 alkanoylamino group".
To 4 alkanoylamino groups substituted by 1 to 3 groups, for example, monochloroacetylamino, monobromoacetylamino, trifluoroacetylamino, 2,3-dichloropropionylamino, α-bromoisobutyryl. A group such as an amino group, preferably a monochloroacetylamino or monobromoacetylamino group.
【００２２】置換基群Ａの定義における「Ｃ1 −Ｃ3 ア
ルキルスルホニルアミノ基」は、例えば、メチルスルホ
ニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホ
ニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ基のような
炭素数１乃至３個のアルキルスルホニル基がアミノ基と
結合して生成した基であり、好適にはメチルスルホニル
アミノ又はエチルスルホニルアミノ基であり、特に好適
には、メチルスルホニルアミノ基である。The "C 1 -C 3 alkylsulfonylamino group" in the definition of Substituent group A is, for example, a methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, propylsulfonylamino, isopropylsulfonylamino group having 1 to 3 carbon atoms. Is a group formed by combining an alkylsulfonyl group with an amino group, preferably a methylsulfonylamino group or an ethylsulfonylamino group, and particularly preferably a methylsulfonylamino group.
【００２３】置換基群Ａ及び置換基群Ｂにおける「Ｃ2
−Ｃ5 アルコキシカルボニル基」は、例えば、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、te
rt- ブトキシカルボニル基のように、上記「Ｃ1 −Ｃ4
アルコキシ基」とカルボニル基が結合してなる基であ
り、好適にはＣ2 −Ｃ3アルコキシカルボニル基であ
り、特に好適には、メトキシカルボニル基である。置換
基群Ａ及び置換基群Ｂにおける「Ｃ3 −Ｃ5 ハロアルコ
キシカルボニル基」は、例えば、２−フルオロエトキシ
カルボニル、３，３，３−トリクロロエトキシカルボニ
ル、３−ブロモプロポキシカルボニル、４−クロロブト
キシカルボニル基のように、上記「ハロゲン原子」が１
乃至３個置換した炭素数２乃至４個の直鎖又は分枝鎖の
アルコキシ基とカルボニル基が結合してなる基であり、
好適にはＣ3 −Ｃ4 ハロアルコキシカルボニル基であ
り、更に好適には、３，３，３−トリクロロエトキシカ
ルボニル基である。In the substituent group A and the substituent group B, "C 2
“—C 5 alkoxycarbonyl group” is, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl,
Isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, te
As in the rt-butoxycarbonyl group, the above-mentioned “C 1 -C 4
Alkoxy group "and a carbonyl group formed by bonding group, preferably a C 2 -C 3 alkoxycarbonyl group, particularly preferably a methoxycarbonyl group. The “C 3 -C 5 haloalkoxycarbonyl group” in Substituent group A and Substituent group B is, for example, 2-fluoroethoxycarbonyl, 3,3,3-trichloroethoxycarbonyl, 3-bromopropoxycarbonyl, 4-chloro. Like a butoxycarbonyl group, the "halogen atom" is 1
A group in which a linear or branched alkoxy group having 2 to 4 carbon atoms substituted with 3 to 3 and a carbonyl group are bonded to each other,
Preferably a C 3 -C 4 haloalkoxycarbonyl group, more preferably a 3,3,3-trichloroethoxycarbonyl group.
【００２４】置換基群Ａにおける「アミノＣ2 −Ｃ7 ア
ルカノイルアミノ基（当該基内のアミノＣ2 −Ｃ7 アル
カノイル基のアミノ基は、下記（置換基群Ｂ）から選択
される同一又は異なった１又は２個の置換基により置換
されていてもよい。また、アルカノイル基はフェニル基
又はＣ1 −Ｃ3 アルキルチオ基で置換されていてもよ
い。）」は、例えば、アミノアセチルアミノ、２−アミ
ノプロピオニルアミノ、３−アミノプロピオニルアミ
ノ、２−アミノブチリルアミノ、３−アミノブチリルア
ミノ、４−アミノブチリルアミノ、３−アミノ−３−メ
チルプロピオニルアミノ、２−アミノ−２−メチルプロ
ピオニルアミノ、２−アミノペンタノイルアミノ、３−
アミノペンタノイルアミノ、４−アミノペンタノイルア
ミノ、５−アミノペンタノイルアミノ、２−アミノ−３
−メチルブチリチルアミノ、２−アミノ−２−メチルブ
チリルアミノ、１−アミノ−シクロブタン−１−カルボ
ニルアミノ、２−アミノヘキサノイルアミノ、３−アミ
ノヘキサノイルアミノ、４−アミノヘキサノイルアミ
ノ、５−アミノヘキサノイルアミノ、２−アミノ−３−
メチルペンタノイルアミノ、２−アミノ−４−メチルペ
ンタノイルアミノ、２−アミノ−３，３−ジメチルブチ
リルアミノ、１−アミノシクロペンタン−１−カルボニ
ルアミノ、２−アミノヘプタノイルアミノ、１−アミノ
シクロヘキシル−１−カルボニルアミノ、α−アミノフ
ェニルアセチルアミノ、２−アミノ−３−フェニルプロ
ピオニルアミノ、２−アミノ−４−フェニルブチリルア
ミノ、２−アミノ−３−メチルチオプロピオニルアミ
ノ、２−アミノ−３−エチルチオプロピオニルアミノ、
２−アミノ−３−プロピルチオプロピオニルアミノ、２
−アミノ−３−イソプロピルチオプロピオニルアミノ、
２−アミノ−４−メチルチオブチリルアミノ、２−アミ
ノ−４−エチルチオブチリルアミノ、２−アミノ−４−
プロピルチオブチリルアミノ、２−アミノ−４−イソプ
ロピルチオブチリルアミノ基のように、「Ｃ2 −Ｃ7 ア
ルカノイル」のアルキル部分にアミノ基が置換して生成
する「アミノＣ2 −Ｃ7 アルカノイル基」が更にアミノ
基とアミド結合して生成した基である。また、「Ｃ2 −
Ｃ7 アルカノイル」のアルキル部分にフェニル基又はＣ
1 −Ｃ3 アルキルチオ基で置換されていてもよく、前記
「Ｃ1 −Ｃ3アルキルチオ基」は、例えば、メチル、エ
チル、プロピル又はイソプロピル基のような炭素数１乃
至３個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基が硫黄原子と結合
してなる基であり、好適にはメチルチオ基である。"Amino C 2 -C 7 alkanoylamino group in the substituent group A (the amino group of the amino C 2 -C 7 alkanoyl group in the group is the same or different selected from the following (substituent group B)" 1 or 2 substituents, and the alkanoyl group may be substituted with a phenyl group or a C 1 -C 3 alkylthio group.) ”Is, for example, aminoacetylamino, 2 -Aminopropionylamino, 3-aminopropionylamino, 2-aminobutyrylamino, 3-aminobutyrylamino, 4-aminobutyrylamino, 3-amino-3-methylpropionylamino, 2-amino-2-methylpropionyl Amino, 2-aminopentanoylamino, 3-
Aminopentanoylamino, 4-aminopentanoylamino, 5-aminopentanoylamino, 2-amino-3
-Methylbutytylamino, 2-amino-2-methylbutyrylamino, 1-amino-cyclobutane-1-carbonylamino, 2-aminohexanoylamino, 3-aminohexanoylamino, 4-aminohexanoylamino, 5 -Aminohexanoylamino, 2-amino-3-
Methylpentanoylamino, 2-amino-4-methylpentanoylamino, 2-amino-3,3-dimethylbutyrylamino, 1-aminocyclopentane-1-carbonylamino, 2-aminoheptanoylamino, 1-amino Cyclohexyl-1-carbonylamino, α-aminophenylacetylamino, 2-amino-3-phenylpropionylamino, 2-amino-4-phenylbutyrylamino, 2-amino-3-methylthiopropionylamino, 2-amino-3 -Ethylthiopropionylamino,
2-amino-3-propylthiopropionylamino, 2
-Amino-3-isopropylthiopropionylamino,
2-amino-4-methylthiobutyrylamino, 2-amino-4-ethylthiobutyrylamino, 2-amino-4-
As in propylthiobutyrylamino and 2-amino-4-isopropylthiobutyrylamino group, “amino C 2 -C 7 alkanoyl” is formed by substituting the alkyl group of “C 2 -C 7 alkanoyl” with the amino group. The "group" is a group formed by further amide bond with an amino group. In addition, “C 2 −
C 7 alkanoyl ”has a phenyl group or C
May be substituted with 1 -C 3 alkylthio group, wherein "C 1 -C 3 alkylthio group", for example, methyl, ethyl, straight-chain or branched having 1 to 3 carbon atoms, such as propyl or isopropyl group A branched alkyl group is bonded to a sulfur atom, preferably a methylthio group.
【００２５】上記した「アミノＣ2 −Ｃ7 アルカノイル
アミノ基」のうち、好適にはアミノアセチルアミノ、２
−アミノプロピオニルアミノ、３−アミノプロピオニル
アミノ、２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ、
２−アミノ−３−メチルブチリルアミノ、２−アミノ−
３，３−ジメチルブチリルアミノ、２−アミノ−４−メ
チルペンタノイルアミノ、１−アミノシクロヘキシル−
１−カルボニルアミノ、α−アミノフェニルアセチルア
ミノ、２−アミノ−４−メチルチオブチリルアミノであ
り、更に好適には、アミノアセチルアミノ、２−アミノ
プロピオニルアミノ、３−アミノプロピオニルアミノ、
２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ、２−アミ
ノ−３−メチルブチリルアミノ、１−アミノシクロヘキ
シル−１−カルボニルアミノ基であり、特に好適には、
アミノアセチルアミノ、２−アミノプロピオニルアミ
ノ、３−アミノプロピオニルアミノ基である。Of the above-mentioned "amino C 2 -C 7 alkanoylamino groups", aminoacetylamino and 2 are preferred.
-Aminopropionylamino, 3-aminopropionylamino, 2-amino-2-methylpropionylamino,
2-amino-3-methylbutyrylamino, 2-amino-
3,3-dimethylbutyrylamino, 2-amino-4-methylpentanoylamino, 1-aminocyclohexyl-
1-carbonylamino, α-aminophenylacetylamino, 2-amino-4-methylthiobutyrylamino, more preferably aminoacetylamino, 2-aminopropionylamino, 3-aminopropionylamino,
2-amino-2-methylpropionylamino, 2-amino-3-methylbutyrylamino, 1-aminocyclohexyl-1-carbonylamino group, particularly preferably,
Aminoacetylamino, 2-aminopropionylamino and 3-aminopropionylamino groups.
【００２６】置換基群Ａにおける「窒素原子を環原子と
して１個含む飽和５又は６員複素環カルボニル基（当該
窒素原子は、下記（置換基群Ｂ）から選択される置換基
で置換されていてもよい。また当該カルボニル基は、窒
素原子以外に置換している。）」の「窒素原子を環原子
として１個含む飽和５又は６員複素環カルボニル基」
は、例えばピロリジン−２−カルボニル、ピロリジン−
３−カルボニル、ピペリジン−２−カルボニル、ピペリ
ジン−４−カルボニルであり、好適には、ピロリジン−
２−カルボニル基である。In the substituent group A, "a saturated 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl group containing one nitrogen atom as a ring atom (the nitrogen atom is substituted with a substituent selected from the following (substituent group B)) Further, the carbonyl group is substituted in addition to the nitrogen atom.) ”“ Saturated 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl group containing one nitrogen atom as a ring atom ”
Is, for example, pyrrolidine-2-carbonyl, pyrrolidine-
3-carbonyl, piperidine-2-carbonyl, piperidine-4-carbonyl, preferably pyrrolidine-
It is a 2-carbonyl group.
【００２７】置換基群Ｂにおける「Ｃ1 −Ｃ3 アルキル
基」は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル基であり、好適には、メチル、エチル基であり、更
に好適には、メチル基である。The "C 1 -C 3 alkyl group" in Substituent group B is, for example, a methyl, ethyl, propyl or isopropyl group, preferably a methyl or ethyl group, more preferably a methyl group. Is.
【００２８】置換基群Ｂにおける「Ｃ2 −Ｃ3 アルカノ
イル基」は、例えば、アセチル、プロピオニル基のよう
な炭素数２ないし３個のアルカノイル基であり、好適に
は、アセチル基である。The "C 2 -C 3 alkanoyl group" in Substituent group B is, for example, an alkanoyl group having 2 to 3 carbon atoms such as acetyl and propionyl group, and preferably acetyl group.
【００２９】置換基群Ｂにおける「Ｃ2 −Ｃ4 ハロアル
カノイル基」は、上記「ハロゲン原子」が、炭素数２乃
至４個のアルカノイル基に１乃至３個置換して生成する
基であり、例えば、モノクロロアセチル、モノブロモア
セチル、トリフルオロアセチル、２，３−ジクロロプロ
ピオニル、α−ブロモイソブチリル基のような基であ
り、好適には、モノクロロアセチル又はモノブロモアセ
チル基である。The “C 2 -C 4 haloalkanoyl group” in Substituent group B is a group formed by substituting 1 to 3 alkanoyl groups having 2 to 4 carbon atoms with the above “halogen atom”, For example, it is a group such as a monochloroacetyl, monobromoacetyl, trifluoroacetyl, 2,3-dichloropropionyl, or α-bromoisobutyryl group, and is preferably a monochloroacetyl or monobromoacetyl group.
【００３０】置換基群Ｂにおける「Ｃ6 −Ｃ10アリ−ル
カルボニル基」は、例えば、ベンゾイル基又はナフトイ
ル基のような炭素数６乃至１０のアリール基とカルボニ
ル基が結合してなる基であり、好適には、ベンゾイル基
である。置換基群Ｂにおける「Ｃ7 −Ｃ9 アラルキルオ
キシカルボニル基」は、例えば、ベンジルオキシカルボ
ニル、フェニルエトキシカルボニル、フェニルプロポキ
シカルボニル基のような前記炭素数７乃至９個のアラル
キル基にカルボニル基が結合してなる基であり、好適に
は、ベンジルオキシカルボニル基である。The “C 6 -C 10 arylcarbonyl group” in Substituent group B is a group in which an aryl group having 6 to 10 carbon atoms such as a benzoyl group or a naphthoyl group and a carbonyl group are bonded. And preferably a benzoyl group. The “C 7 -C 9 aralkyloxycarbonyl group” in Substituent group B is, for example, a carbonyl group bonded to the above aralkyl group having 7 to 9 carbon atoms such as benzyloxycarbonyl, phenylethoxycarbonyl, and phenylpropoxycarbonyl group. And is preferably a benzyloxycarbonyl group.
【００３１】本発明の出発物質であるミルベマイシン誘
導体の１３位置換基化合物はオキシム基を有するため、
シン又はアンチ配位の２個の異性体が存在する可能性が
ある。置換基化合物（エステル誘導体又はアルコール）
をカラムクロマトグラフィーにより分離して２個のオキ
シム化合物が得られた場合、極性の小さいオキシム化合
物と結合して生成したミルベマイシン誘導体を仮に異性
体Ａとし、極性の大きいオキシム化合物と結合して生成
したミルベマイシン誘導体を仮に異性体Ｂとして表し
た。Since the 13-position substituent compound of the milbemycin derivative which is the starting material of the present invention has an oxime group,
There may be two isomers in the syn or anti coordination. Substituent compound (ester derivative or alcohol)
When two oxime compounds were obtained by column chromatography by separation, the milbemycin derivative formed by combining with the less polar oxime compound was temporarily changed to isomer A and formed by combining with the more polar oxime compound. The milbemycin derivative was tentatively designated as isomer B.
【００３２】次に好適な化合物を挙げる。Next, suitable compounds will be listed.
【００３３】一般式（Ｉ）において、（１）Ｒ1 及びＲ
2 がメチル又はエチル基を有する化合物、（２）Ａが、
フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジ
ル、ピリミジニル又はフェニル基であり、下記（置換基
Ａ1 群）より選択された１又は２個の置換基で置換され
ていてもよい化合物、 （置換基群Ａ1 ）フッ素原子；塩素原子；臭素原子；ニ
トロ基；水酸基；Ｃ1 −Ｃ3 アルコキシ基；Ｃ7 −Ｃ10
アラルキルオキシ基；アミノ基；Ｃ1 −Ｃ2 アルカノイ
ルアミノ基；フッ素、塩素又は臭素原子置換Ｃ2 −Ｃ3
アルカノイルアミノ基；Ｃ1 −Ｃ3アルキルスルホニル
アミノ基；Ｃ2 −Ｃ3 アルコキシカルボニルアミノ基；
フッ素、塩素又は臭素原子置換Ｃ3 −Ｃ4 アルコキシカ
ルボニルアミノ基；アミノＣ2 −Ｃ5 アルカノイルアミ
ノ基（アミノＣ2 −Ｃ5 アルカノイル基のアミノ基は、
下記（置換基群Ｂ1 ）から選択される同一又は異なった
１又は２個の置換基で置換されていてもよい。また、ア
ミノＣ2 −Ｃ5 アルカノイル基のアルカノイル基はフェ
ニル基又はＣ1 −Ｃ2 アルキルチオ基で置換されていて
もよい。）；窒素原子を環原子として１個含む飽和５又
は６員複素環カルボニル基（当該窒素原子は、下記（置
換基群Ｂ1 ）から選ばれる置換基により置換されていて
もよい。また当該カルボニル基は、窒素原子以外に置換
している。） （置換基群Ｂ1 ）Ｃ1 −Ｃ2 アルキル基；ホルミル基；
１乃至３個のフッ素、塩素又は臭素原子で置換されてい
てもよいＣ2 −Ｃ3 アルカノイル基；Ｃ2 −Ｃ3 アルコ
キシカルボニル基；ベンゾイル基；ベンジルオキシカル
ボニル基更に好適には、（３）Ｒ1 が、メチル又はエチ
ル基を有する化合物、（４）Ｒ2 が、メチル基を有する
化合物、（５）Ａが、フリル基、チエニル、チアゾリル
基またはフェニル基であり、下記（置換基群Ａ2 ）より
選択された１又は２個の置換基で置換されていてもよい
化合物、 （置換基群Ａ2 ）フッ素原子；塩素原子；臭素原子；水
酸基；Ｃ1 −Ｃ2 アルコキシ基；ベンジルオキシ基；ア
ミノ基；アセチルアミノ基；モノクロロアセチルアミノ
基；モノブロモアセチルアミノ基；トリフルオロアセチ
ルアミノ基；Ｃ1 −Ｃ2 アルキルスルホニル基；アミノ
Ｃ2 −Ｃ3 アルカノイルアミノ基（当該アミノＣ2 −Ｃ
3 アルカノイル基のアミノ基は、下記置換基群Ｂ2 から
選択される置換基により置換されている。）；ピロリジ
ンカルボニル基（当該窒素原子は、下記置換基群Ｂ2か
ら選択される置換基で置換されていてもよい。また当該
カルボニル基は、窒素原子以外に置換している。） （置換基群Ｂ2 ）メチル基；Ｃ2 −Ｃ3 アルカノイル
基；Ｃ2 −Ｃ3 アルコキシカルボニル基より更に好適に
は、（６）Ｒ1 がエチル基を有する化合物、（７）Ａが
フェニル基又はパラ位に置換基を有するフェニル基であ
る化合物、（８）ｍが０を示し、ｎが１である化合物、
特に好適には、（９） Ａがフェニル基；４−（メチル
スルホニルアミノ）フェニル基；又は４−（メトキシカ
ルボニルアミノアセチルアミノ）フェニル基を有する化
合物。In the general formula (I), (1) R 1 and R
2 is a compound having a methyl or ethyl group, (2) A is
A compound which is a furyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl or phenyl group, which may be substituted with one or two substituents selected from the following (Substituent A 1 group), (Substituent group A 1 ) Fluorine atom; chlorine atom; bromine atom; nitro group; hydroxyl group; C 1 -C 3 alkoxy group; C 7 -C 10
Aralkyloxy group; amino group; C 1 -C 2 alkanoylamino group; fluorine, chlorine or bromine atom substituted C 2 -C 3
Alkanoylamino group; C 1 -C 3 alkylsulfonylamino group; C 2 -C 3 alkoxycarbonylamino group;
Fluorine, chlorine or bromine atom-substituted C 3 -C 4 alkoxycarbonylamino group; amino C 2 -C 5 alkanoylamino group (the amino group of the amino C 2 -C 5 alkanoyl group is
It may be substituted with the same or different 1 or 2 substituents selected from the following (Substituent group B 1 ). Moreover, the alkanoyl group of the amino C 2 -C 5 alkanoyl group may be substituted with a phenyl group or a C 1 -C 2 alkylthio group. ); A saturated 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl group containing one nitrogen atom as a ring atom (the nitrogen atom may be substituted with a substituent selected from the following (substituent group B 1 ). The group is substituted in addition to the nitrogen atom.) (Substituent group B 1 ) C 1 -C 2 alkyl group; formyl group;
C 2 -C 3 alkanoyl group optionally substituted by 1 to 3 fluorine, chlorine or bromine atoms; C 2 -C 3 alkoxycarbonyl group; benzoyl group; benzyloxycarbonyl group, more preferably (3) R 1 is a compound having a methyl or ethyl group, (4) R 2 is a compound having a methyl group, (5) A is a furyl group, thienyl, thiazolyl group or a phenyl group, and the following (substituent group A A compound which may be substituted with 1 or 2 substituents selected from 2 ), (substituent group A 2 ) fluorine atom; chlorine atom; bromine atom; hydroxyl group; C 1 -C 2 alkoxy group; benzyloxy group; an amino group; an acetylamino group; monochloroacetyl acetylamino group; mono- bromoacetyl amino group; trifluoroacetylamino group; C 1 -C 2 alkylsulfonyl group; an amino C 2 -C 3 A Kanoiruamino group (said amino C 2 -C
The amino group of the 3 alkanoyl group is substituted with a substituent selected from the following substituent group B 2 . ); Pyrrolidine carbonyl group (the nitrogen atom may be substituted with a substituent selected from the following substituent group B 2 ; the carbonyl group is substituted with a group other than the nitrogen atom.) (Substituent Group B 2 ) Methyl group; C 2 -C 3 alkanoyl group; More preferred than C 2 -C 3 alkoxycarbonyl group, (6) R 1 is a compound having an ethyl group, (7) A is a phenyl group or para group. A compound which is a phenyl group having a substituent at position (8), m is 0, and n is 1,
Particularly preferably, (9) A has a phenyl group; a 4- (methylsulfonylamino) phenyl group; or a 4- (methoxycarbonylaminoacetylamino) phenyl group.
【００３４】本発明の新規な１３位にオキシム基を含ん
だ置換基を有する殺虫性ミルベマイシン誘導体を例示す
れば次のとおりである。An example of the novel insecticidal milbemycin derivative having a substituent containing an oxime group at the 13-position of the present invention is as follows.
【００３５】[0035]
【化４】 Embedded image
【００３６】下記表において、略号は、以下の基又は符
号を示す。In the table below, the abbreviations indicate the following groups or symbols.
【００３７】 Ac・・・・・・アセチル AcNH ・・・・・アセチルアミノ BAc ・・・・ブロモアセチル Bu ・・・・・・ ブチル BuO ・・・・・ブトキシ BzO・・・・・・ベンジルオキシ BAcNH ・・・・ブロモアセチルアミノ CAc ・・・・クロロアセチル CAcNH ・・・・クロロアセチルアミノ Et・・・・・・・エチル EtO ・・・・・エトキシ Fo・・・・・・ホルミル Fu・・・・・・フリル Hex ・・・・・・ ヘキシル Me・・・・・・ メチル MeO ・・・・・メトキシ Oxa ・・・・ ・オキサゾリル Pen ・・・・・ペンチル Ph・・・・・・フェニル PhenO ・・ フェネチルオキシ Pip ・・・・・ ピペリジル Pr・・・・・・・ プロピル PrO ・・・・・プロポキシ Pro ・・・・・プロピオニル ProNH ・・・プロピオニルアミノ Py・・・・・・ピリジル Pyrd・・・・・ ピロリジニル TfAcNH・・・・トリフルオロアセチルアミノ Thi ・・・・・チエニル Thiz・・・・・チアゾリル i ・・・・・・イソ s ・・・・・・セカンダリー c ・・・・・・シクロ t ・・・・・・ターシャリー Ac ・ ・ ・ ・ Acetyl AcNH ・ ・ ・ Acetylamino BAc ・ ・ ・ ・ Bromoacetyl Bu ・ ・ ・ ・ Butyl BuO ・ ・ ・ Butoxy BzO ・ ・ ・ ・ ・ Benzyloxy BAcNH ・ ・ ・ ・ Bromoacetylamino CAc ・ ・ ・ ・ Chloroacetyl CAcNH ・ ・ ・ ・ Chloroacetylamino Et ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ Ethyl EtO ・ ・ ・ Ethoxy Fo ・ ・ ・ ・ ・ ・ Formyl Fu ・ ・・ ・ ・ ・ Furryl Hex ・ ・ ・ ・ ・ ・ Hexyl Me ・ ・ ・ ・ ・ ・ Methyl MeO ・ ・ ・ Methoxy Oxa ・ ・ ・ ・ ・ Oxazolyl Pen ・ ・ ・ Pentyl Ph ・ ・ ・ ・ ・ ・ Phenyl PhenO ··· Phenethyloxy Pip ··· Piperidyl Pr ··· Propyl PrO ··· Propoxy Pro ··· Propionyl ProNH ··· Propionylamino Py ···· Pyridyl Pyrd ... Pyrroli Le TfAcNH · · · · trifluoroacetylamino Thi · · · · · thienyl Thiz · · · · · thiazolyl i · · · · · · iso s · · · · · · secondary c · · · · · · cyclo t · ...... Tertiary
【００３８】[0038]
【表１】 ─────────────────────────────────── 化合物 番号 Ｒ1 Ｒ2 Ａ -(CH2)m-(C=O)n- ────────────────────────────────── 1 Me H Ph - CH2 - 2 Me Me Ph - CH2 - 3 Me Me 2-Cl-Ph - CH2 - 4 Me Me 3-F-Ph - CH2 - 5 Me Me 3-Cl-Ph - CH2 - 6 Me Me 3-Fu - CH2 - 7 Me Me 2-Thi - CH2 - 8 Me Me 4-(2-NH2-Thiz) - CH2 - 9 Me Me 4-(2-CAcNH-Thiz) - CH2 - 10 Me Me 4-AcNHCH2CONH-Ph - CH2 - 11 Me Me 4-MeOCONHCH2CONH-Ph - CH2 - 12 Me Me 4-MeSO2NH-Ph - CH2 - 13 Et H Ph - CH2 - 14 Et Me Ph - CH2 - 15 Et Me 2-Cl-Ph - CH2 - 16 Et Me 3-F-Ph - CH2 - 17 Et Me 3-Cl-Ph - CH2 - 18 Et Me 3-Fu - CH2 - 19 Et Me 2-Thi - CH2 - 20 Et Me 4-(2-NH2-Thiz) - CH2 - 21 Et Me 4-(2-CAcNH-Thiz) - CH2 - 22 Et Me 4-MeOCONH-Ph - CH2 - 23 Et Me 4-EtOCONH-Ph - CH2 - 24 Et Me 4-Cl3CH2OCONH-Ph - CH2 - 25 Et Me 4-t-BuOCONH-Ph - CH2 - 26 Et Me 4-FoNHCH2CONH-Ph - CH2 - 27 Et Me 4-AcNHCH2CONH-Ph - CH2 - 28 Et Me 4-ProNHCH2CONH-Ph - CH2 - 29 Et Me 4-BAcNHCH2CONH-Ph - CH2 - 30 Et Me 4-CAcNHCH2CONH-Ph - CH2 - 31 Et Me 4-MeOCONHCH2CONH-Ph - CH2 - 32 Et Me 4-MeSO2NH-Ph - CH2 - 33 Et Me 4-EtSO2NH-Ph - CH2 - 34 i-Pr H Ph - CH2 - 35 i-Pr Me Ph - CH2 - 36 i-Pr Me 2-Cl-Ph - CH2 - 37 i-Pr Me 3-F-Ph - CH2 - 38 i-Pr Me 3-Cl-Ph - CH2 - 39 i-Pr Me 3-Fu - CH2 - 40 i-Pr Me 2-Thi - CH2 - 41 i-Pr Me 4-(2-NH2-Thiz) - CH2 - 42 i-Pr Me 4-(2-CAcNH-Thiz) - CH2 - 43 i-Pr Me 4-AcNHCH2CONH-Ph - CH2 - 44 i-Pr Me 4-MeSO2NH-Ph - CH2 - 45 s-Bu H Ph - CH2 - 46 s-Bu Me Ph - CH2 - 47 s-Bu Me 2-Cl-Ph - CH2 - 48 s-Bu Me 3-F-Ph - CH2 - 49 s-Bu Me 3-Cl-Ph - CH2 - 50 s-Bu Me 3-Fu - CH2 - 51 s-Bu Me 2-Thi - CH2 - 52 s-Bu Me 4-(2-NH2-Thiz) - CH2 - 53 s-Bu Me 4-(2-CAcNH-Thiz) - CH2 - 54 s-Bu Me 4-AcNHCH2CONH-Ph - CH2 - 55 s-Bu Me 4-MeSO2NH-Ph - CH2 - 56 Me H Ph - CO - 57 Me Me Ph - CO - 58 Me Me 2-Cl-Ph - CO - 59 Me Me 3-F-Ph - CO - 60 Me Me 3-Cl-Ph - CO - 61 Me Me 4-Cl-Ph - CO - 62 Me Me 2,4-Cl2-Ph - CO - 63 Me Me 4-NO2-Ph - CO - 64 Me Me 4-NH2-Ph - CO - 65 Me Me 4-AcNH-Ph - CO - 66 Me Me 4-ProNH-Ph - CO - 67 Me Me 4-CAcNH-Ph - CO - 68 Me Me 4-BAcNH-Ph - CO - 69 Me Me 4-TfAcNH-Ph - CO - 70 Me Me 4-FoNH-Ph - CO - 71 Me Me 4-OH-Ph - CO - 72 Me Me 2-MeO-Ph - CO - 73 Me Me 2-EtO-Ph - CO - 74 Me Me 4-i-PrO-Ph - CO - 75 Me Me 4-s-BuO-Ph - CO - 76 Me Me 2-BzO-Ph - CO - 77 Me Me 3-PhenO-Ph - CO - 78 Me Me 3-Fu - CO - 79 Me Me 2-(5-Br-Fu) - CO - 80 Me Me 2-Thi - CO - 81 Me Me 2-(5-Br-Thi) - CO - 82 Me Me 4-Thiz - CO - 83 Me Me 4-(2-NH2-Thiz) - CO - 84 Me Me 4-(2-AcNH2-Thiz) - CO - 85 Me Me 4-(2-CAcNH-Thiz) - CO - 86 Me Me 4-(2-BAcNH-Thiz) - CO - 87 Me Me 4-(2-FoNH-Thiz) - CO - 88 Me Me 2-Py - CO - 89 Me Me 2-(5-Cl-Py) - CO - 90 Me H 4-MeSO2NH-Ph - CO - 91 Me Me 4-MeSO2NH-Ph - CO - 92 Me Me 4-EtSO2NH-Ph - CO - 93 Me Me 4-MeOCONH-Ph - CO - 94 Me Me 4-AcNHCH2CONH-Ph - CO - 95 Me Me 2-MeOCONHCH2CONH-Ph - CO - 96 Me Me 3-MeOCONHCH2CONH-Ph - CO - 97 Me Me 4-MeOCONHCH2CONH-Ph - CO - 98 Me Me 4-MeOCONHCH(Me)CONH-Ph - CO - 99 Me Me 4-MeOCONHC(Me)2CONH-Ph - CO - 100 Me Me 4-EtOCONHCH(i-Bu)CONH-Ph - CO - 101 Me Me 4-[1-(MeOCO)Pyrd-2-CONH-]Ph - CO - 102 Me Me 4-(2-MeOCONHCH2CONH-Thiz) - CO - 103 Et H Ph - CO - 104 Et H 2-Cl-Ph - CO - 105 Et Me Ph (異性体A) - CO - 106 Et Me Ph (異性体B) - CO - 107 Et Me 2-Cl-Ph - CO - 108 Et Me 3-F-Ph - CO - 109 Et Me 3-Cl-Ph - CO - 110 Et Me 4-Cl-Ph (異性体A) - CO - 111 Et Me 4-Cl-Ph (異性体B) - CO - 112 Et Et 4-Cl-Ph (異性体A) - CO - 113 Et Et 4-Cl-Ph (異性体B) - CO - 114 Et Me 4-NO2-Ph - CO - 115 Et Me 4-NH2-Ph - CO - 116 Et Me 4-AcNH-Ph - CO - 117 Et Me 4-ProNH-Ph - CO - 118 Et Me 4-CAcNH-Ph - CO - 119 Et Me 4-BrAcNH-Ph - CO - 120 Et Me 4-TfAcNH-Ph - CO - 121 Et Me 4-FoNH-Ph - CO - 122 Et Me 2-OH-Ph - CO - 123 Et Me 2-MeO-Ph (異性体A) - CO - 124 Et Me 2-MeO-Ph (異性体B) - CO - 125 Et Me 2-EtO-Ph (異性体A) - CO - 126 Et Me 2-EtO-Ph (異性体B) - CO - 127 Et Me 4-iPrO-Ph (異性体A) - CO - 128 Et Me 4-iPrO-Ph (異性体B) - CO - 129 Et Me 4-sBuO-Ph (異性体A) - CO - 130 Et Me 4-sBuO-Ph (異性体B) - CO - 131 Et Me 3-BzO-Ph - CO - 132 Et Me 3-PhenO-Ph - CO - 133 Et Me 3-Fu - CO - 134 Et Me 2-(5-Br-Fu) - CO - 135 Et Me 2-Thi - CO - 136 Et Me 2-(5-Br-Thi) - CO - 137 Et Me 4-Ox - CO - 138 Et Me 4-(2-NH2-Ox) - CO - 139 Et Me 4-Thiz - CO - 140 Et Me 4-(2-NH2-Thiz) - CO - 141 Et Me 4-(2-AcNH2-Thiz) - CO - 142 Et Me 4-(2-CAcNH-Thiz) - CO - 143 Et Me 4-(2-BAcNH-Thiz) - CO - 144 Et Me 4-(2-FoNH-Thiz) - CO - 145 Et Me 2-Py - CO - 146 Et Me 2-(5-Cl-Py) - CO - 147 Et Me 2-MeSO2NH-Ph - CO - 148 Et Me 3-MeSO2NH-Ph - CO - 149 Et Me 4-MeSO2NH-Ph - CO - 150 Et Et 4-MeSO2NH-Ph - CO - 151 Et Me 4-EtSO2NH-Ph - CO - 152 Et Me 4-PrSO2NH-Ph - CO - 153 Et Me 4-i-PrSO2NH-Ph - CO - 154 Et Me 4-MeOCONH-Ph - CO - 155 Et Me 4-EtOCONH-Ph - CO - 156 Et Me 4-Cl3CH2OCONH-Ph - CO - 157 Et Me 4-i-PrOCONH-Ph - CO - 158 Et Me 4-t-BuOCONH-Ph - CO - 159 Et Me 4-H2NCH2CONH-Ph - CO - 160 Et Me 4-FoNHCH2CONH-Ph - CO - 161 Et Me 2-AcNHCH2CONH-Ph - CO - 162 Et Me 3-AcNHCH2CONH-Ph - CO - 163 Et Me 4-AcNHCH2CONH-Ph - CO - 164 Et Me 4-CAcNHCH2CONH-Ph - CO - 165 Et Me 4-BAcNHCH2CONH-Ph - CO - 166 Et Me 4-ProNHCH2CONH-Ph - CO - 167 Et H 4-MeOCONHCH2CONH-Ph - CO - 168 Et Me 2-MeOCONHCH2CONH-Ph - CO - 169 Et Me 3-MeOCONHCH2CONH-Ph - CO - 170 Et Me 4-MeOCONHCH2CONH-Ph - CO - 171 Et Et 4-MeOCONHCH2CONH-Ph - CO - 172 Et Pr 4-MeOCONHCH2CONH-Ph - CO - 173 Et i-Pr 4-MeOCONHCH2CONH-Ph - CO - 174 Et H 4-EtOCONHCH2CONH-Ph - CO - 175 Et Me 4-EtOCONHCH2CONH-Ph - CO - 176 Et Me 4-Cl3CH2OCONHCH2CONH-Ph - CO - 177 Et Me 4-PrOCONHCH2CONH-Ph - CO - 178 Et Me 4-i-PrOCONHCH2CONH-Ph - CO - 179 Et Me 4-t-BuOCONHCH2CONH-Ph - CO - 180 Et Me 4-BnOCONHCH2CONH-Ph - CO - 181 Et Me 4-PhenOCONHCH2CONH-Ph - CO - 182 Et Me 4-PhCONHCH2CONH-Ph - CO - 183 Et Me 4-MeOCON(Me)CH2CONH-Ph - CO - 184 Et Me 4-EtOCON(Me)CH2CONH-Ph - CO - 185 Et Me 4-MeOCONHCH2CH2CONH-Ph - CO - 186 Et Me 4-EtOCONHCH2CH2CONH-Ph - CO - 187 Et Me 4-MeOCONHCH(Me)CONH-Ph - CO - 188 Et Me 4-MeOCONHCH(Et)CONH-Ph - CO - 189 Et Me 4-MeOCONHC(Me)2CONH-Ph - CO - 190 Et Me 4-MeOCONHCH(i-Pr)CONH-Ph - CO - 191 Et Me 4-MeOCONHCH(Bu)CONH-Ph - CO - 192 Et Me 4-MeOCONHCH(i-Bu)CONH-Ph - CO - 193 Et Me 4-MeOCONHCH(t-Bu)CONH-Ph - CO - 194 Et Me 4-MeOCONHCH(Ph)CONH-Ph - CO - 195 Et Me 4-MeOCONHCH(Bn)CONH-Ph - CO - 196 Et Me 4-MeOCONHCH(CH2CH2SMe)CONH-Ph - CO - 197 Et Me 4-MeOCONHCH(CH2SMe)CONH-Ph - CO - 198 Et Me 4-MeOCONHCH(CH2SEt)CONH-Ph - CO - 199 Et Me 4-[1-(MeOCONH)c-Pen-1-CO-NH]Ph - CO - 200 Et Me 4-[1-(MeOCONH)c-Hex-1-CO-NH]Ph - CO - 201 Et Me 4-[1-(MeOCO)Pyrd-2-CONH-]Ph - CO - 202 Et Me 4-(1-AcPyrd-2-CONH-]Ph - CO - 203 Et Me 4-[1-(MeOCO)Pip-2-CONH-]Ph - CO - 204 Et Me 4-(2-MeSO2NH-Thiz) - CO - 205 Et Me 4-(2-MeOCONH-Thiz) - CO - 206 Et Me 4-(2-EtOCONH-Thiz) - CO - 207 Et Me 4-(2-Cl3CH2OCONH-Thiz) - CO - 208 Et Me 4-(2-AcNHCH2CONH-Thiz) - CO - 209 Et Me 4-(2-MeOCONHCH2CONH-Thiz) - CO - 210 Et Me 4-(2-EtOCONHCH2CONH-Thiz) - CO - 211 Et Me 4-(2-i-PrOCONH-Thiz) - CO - 212 Et Me 4-[2-{2-(1-MeOCOPyrd)CO}NH-Thiz] - CO - 213 i-Pr H Ph - CO - 214 i-Pr Me Ph - CO - 215 i-Pr Me 2-Cl-Ph - CO - 216 i-Pr Me 3-F-Ph - CO - 217 i-Pr Me 3-Cl-Ph - CO - 218 i-Pr Me 4-Cl-Ph - CO - 219 i-Pr Me 4-Cl-Ph - CO - 220 i-Pr Me 4-NO2-Ph - CO - 221 i-Pr Me 4-NH2-Ph - CO - 222 i-Pr Me 4-AcNH-Ph - CO - 223 i-Pr Me 4-ProNH-Ph - CO - 224 i-Pr Me 4-CAcNH-Ph - CO - 225 i-Pr Me 4-BrAcNH-Ph - CO - 226 i-Pr Me 4-TfAcNH-Ph - CO - 227 i-Pr Me 4-FoNH-Ph - CO - 228 i-Pr Me 4-OH-Ph - CO - 229 i-Pr Me 2-MeO-Ph - CO - 230 i-Pr Me 2-EtO-Ph - CO - 231 i-Pr Me 4-i-PrO-Ph - CO - 232 i-Pr Me 4-s-BuO-Ph - CO - 233 i-Pr Me 2-BzO-Ph - CO - 234 i-Pr Me 3-PhenO-Ph - CO - 235 i-Pr Me 2-Fu - CO - 236 i-Pr Me 2-(5-Br-Fu) - CO - 237 i-Pr Me 2-Thi - CO - 238 i-Pr Me 2-(5-Br-Thi) - CO - 239 i-Pr Me 4-Thiz - CO - 240 i-Pr Me 4-(2-NH2-Thiz) - CO - 241 i-Pr Me 4-(2-CAcNH-Thiz) - CO - 242 i-Pr Me 4-(2-BAcNH-Thiz) - CO - 243 i-Pr Me 4-(2-FoNH-Thiz) - CO - 244 i-Pr Me 2-Py - CO - 245 i-Pr Me 2-(5-Cl-Py) - CO - 246 i-Pr Me 4-MeSO2NH-Ph - CO - 247 i-Pr Me 4-MeOCONHCH2CONH-Ph - CO - 248 s-Bu H Ph - CO - 249 s-Bu Me Ph - CO - 250 s-Bu Me 2-Cl-Ph - CO - 251 s-Bu Me 3-F-Ph - CO - 252 s-Bu Me 3-Cl-Ph - CO - 253 s-Bu Me 4-Cl-Ph - CO - 254 s-Bu Et 4-Cl-Ph - CO - 255 s-Bu Me 4-NO2-Ph - CO - 256 s-Bu Me 4-NH2-Ph - CO - 257 s-Bu Me 4-AcNH-Ph - CO - 258 s-Bu Me 4-ProNH-Ph - CO - 259 s-Bu Me 4-CAcNH-Ph - CO - 260 s-Bu Me 4-BrAcNH-Ph - CO - 261 s-Bu Me 4-TfAcNH-Ph - CO - 262 s-Bu Me 4-FoNH-Ph - CO - 263 s-Bu Me 4-OH-Ph - CO - 264 s-Bu Me 2-MeO-Ph - CO - 265 s-Bu Me 2-EtO-Ph - CO - 266 s-Bu Me 4-i-PrO-Ph - CO - 267 s-Bu Me 4-sBuO-Ph - CO - 268 s-Bu Me 2-BzO-Ph - CO - 269 s-Bu Me 3-PhenO-Ph - CO - 270 s-Bu Me 3-Fu - CO - 271 s-Bu Me 2-(5-Br-Fu) - CO - 272 s-Bu Me 2-Thi - CO - 273 s-Bu Me 2-(5-Br-Thi) - CO - 274 s-Bu Me 4-Thiz - CO - 275 s-Bu Me 4-(2-NH2-Thiz) - CO - 276 s-Bu Me 4-(2-CAcNH-Thiz) - CO - 277 s-Bu Me 4-(2-BAcNH-Thiz) - CO - 278 s-Bu Me 4-(2-FoNH-Thiz) - CO - 279 s-Bu Me 2-Py - CO - 280 s-Bu Me 2-(5-Cl-Py) - CO - 281 s-Bu Me 4-MeSO2NH-Ph - CO - 282 s-Bu Me 4-MeOCONHCH2CONH-Ph - CO - 283 Me H Ph - CH2- CO - 284 Me Me Ph - CH2- CO - 285 Me Me 3-Fu - CH2- CO - 286 Me Me 2-Thi - CH2- CO - 287 Me Me 4-(2-NH2-Thiz) - CH2- CO - 288 Me Me 2-Py - CH2- CO - 289 Me Me 4-MeSO2NH-Ph - CH2- CO - 290 Me Me 4-AcNHCH2CONH-Ph - CH2- CO - 291 Me Me 4-MeOCONHCH2CONH-Ph - CH2- CO - 292 Et H Ph - CH2- CO - 293 Et Me Ph - CH2- CO - 294 Et Me 3-Fu - CH2- CO - 295 Et Me 2-Thi - CH2- CO - 296 Et Me 4-(2-NH2-Thiz) - CH2- CO - 297 Et Me 2-Py - CH2- CO - 298 Et Me 4-MeSO2NH-Ph - CH2- CO - 299 Et Me 4-AcNHCH2CONH-Ph - CH2- CO - 300 Et Me 4-MeOCONHCH2CONH-Ph - CH2- CO - 301 i-Pr H Ph - CH2- CO - 302 i-Pr Me Ph - CH2- CO - 303 i-Pr Me 3-Fu - CH2- CO - 304 i-Pr Me 2-Thi - CH2- CO - 305 i-Pr Me 4-(2-NH2-Thiz) - CH2- CO - 306 i-Pr Me 2-Py - CH2- CO - 307 i-Pr Me 4-MeSO2NH-Ph - CH2- CO - 308 i-Pr Me 4-AcNHCH2CONH-Ph - CH2- CO - 309 i-Pr Me 4-MeOCONHCH2CONH-Ph - CH2- CO - 310 s-Bu H Ph - CH2- CO - 311 s-Bu Me Ph - CH2- CO - 312 s-Bu Me 3-Fu - CH2- CO - 313 s-Bu Me 2-Thi - CH2- CO - 314 s-Bu Me 4-(2-NH2-Thiz) - CH2- CO - 315 s-Bu Me 2-Py - CH2- CO - 316 s-Bu Me 4-MeSO2NH-Ph - CH2- CO - 317 s-Bu Me 4-AcNHCH2CONH-Ph - CH2- CO - 318 s-Bu Me 4-MeOCONHCH2CONH-Ph - CH2- CO - ─────────────────────────────────── 上記化合物のうち、好適には、化合物番号１４、１５、
２６、２７、２８、３２、５７、１０５、１０６、１０
７、１０８、１１０、１１１、１１２、１１３、１１
４、１１６、１２２、１２３、１２４、１２５、１２
６、１３１、１３３、１３５、１４０、１４５、１４
９、１５０、１５１、１５９、１６０、１６３、９７、
１７０、１７１、１８０、１８２、１８３、１８４、１
８５、１８７、１８８、１８９、２０１、２０２、２１
４、２４９又は２９３の化合物であり得、更に好適に
は、化合物番号２７、５７、９７、１０５、１０６、１
１０、１１１、１１２、１１３、１２２、１２５、１２
６、１３１、１４９、１６３、又は１７０の化合物であ
り得、特に好適には、化合物番号１０５又は１０６の化
合物である。[Table 1] ─────────────────────────────────── Compound No. R 1 R 2 A-(CH 2 ) m- (C = O) n -────────────────────────────────── 1 Me H Ph-CH 2 - 2 Me Me Ph - CH 2 - 3 Me Me 2-Cl-Ph - CH 2 - 4 Me Me 3-F-Ph - CH 2 - 5 Me Me 3-Cl-Ph - CH 2 - 6 Me Me 3 -Fu - CH 2 - 7 Me Me 2-Thi - CH 2 - 8 Me Me 4- (2-NH 2 -Thiz) - CH 2 - 9 Me Me 4- (2-CAcNH-Thiz) - CH 2 - 10 Me Me 4-AcNHCH 2 CONH- Ph - CH 2 - 11 Me Me 4-MeOCONHCH 2 CONH-Ph - CH 2 - 12 Me Me 4-MeSO 2 NH-Ph - CH 2 - 13 Et H Ph - CH 2 - 14 Et Me Ph - CH 2 - 15 Et Me 2-Cl-Ph - CH 2 - 16 Et Me 3-F-Ph - CH 2 - 17 Et Me 3-Cl-Ph - CH 2 - 18 Et Me 3-Fu - CH 2 - 19 Et Me 2- Thi - CH 2 - 20 Et Me 4- (2-NH 2 -Thiz) - CH 2 - 21 Et Me 4- (2-CAcNH-Thiz) - CH 2 - 22 Et Me 4 -MeOCONH-Ph - CH 2 - 23 Et Me 4-EtOCONH-Ph - CH 2 - 24 Et Me 4-Cl 3 CH 2 OCONH-Ph - CH 2 - 25 Et Me 4-t-BuOCONH-Ph - CH 2 - 26 Et Me 4-FoNHCH 2 CONH-Ph - CH 2 - 27 Et Me 4-AcNHCH 2 CONH-Ph - CH 2 - 28 Et Me 4-ProNHCH 2 CONH-Ph - CH 2 - 29 Et Me 4-BAcNHCH 2 CONH-Ph - CH 2 - 30 Et Me 4-CAcNHCH 2 CONH -Ph - CH 2 - 31 Et Me 4-MeOCONHCH 2 CONH-Ph - CH 2 - 32 Et Me 4-MeSO 2 NH-Ph - CH 2 - 33 Et Me 4-EtSO 2 NH -Ph - CH 2 - 34 i -Pr H Ph - CH 2 - 35 i -Pr Me Ph - CH 2 - 36 i -Pr Me 2-Cl-Ph - CH 2 - 37 i -Pr Me 3-F-Ph - CH 2 - 38 i -Pr Me 3-Cl-Ph - CH 2 - 39 i -Pr Me 3-Fu - CH 2 - 40 i -Pr Me 2-Thi - CH 2 - 41 i -Pr Me 4- ( 2-NH 2 -Thiz) - CH 2 - 42 i -Pr Me 4- (2-CAcNH-Thiz) - CH 2 - 43 i -Pr Me 4-AcNHCH 2 CONH-Ph - CH 2 - 44 i -Pr Me 4-MeSO 2 NH-Ph - CH 2 - 45 s -Bu H Ph - CH 2 - 46 s -Bu Me Ph - CH 2 - 47 s -Bu Me 2-Cl-Ph - CH 2 - 48 s -Bu Me 3-F-Ph - CH 2 - 49 s -Bu Me 3-Cl-Ph - CH 2 - 50 s -Bu Me 3-Fu - CH 2 - 51 s -Bu Me 2-Thi - CH 2 - 52 s - Bu Me 4- (2-NH 2 -Thiz) - CH 2 - 53 s -Bu Me 4- (2-CAcNH-Thiz) - CH 2 - 54 s -Bu Me 4-AcNHCH 2 CONH-Ph - CH 2 - 55 s -Bu Me 4-MeSO 2 NH-Ph - CH 2 - 56 Me H Ph - CO - 57 Me Me Ph - CO - 58 Me Me 2- Cl-Ph-CO-59 Me Me 3-F-Ph-CO-60 Me Me 3-Cl-Ph-CO-61 Me Me 4-Cl-Ph-CO-62 Me Me 2,4-Cl 2 -Ph -CO-63 Me Me 4-NO 2 -Ph-CO-64 Me Me 4-NH 2 -Ph-CO-65 Me Me 4-AcNH-Ph-CO-66 Me Me 4-ProNH-Ph-CO-67 Me Me 4-CAcNH-Ph-CO-68 Me Me 4-BAcNH-Ph-CO-69 Me Me 4-TfAcNH-Ph-CO-70 Me Me 4-FoNH-Ph-CO-71 Me Me 4-OH- Ph-CO-72 Me Me 2-MeO-Ph-CO-73 Me Me 2-EtO-Ph-CO-74 Me Me 4- i -PrO-Ph-CO-75 Me Me 4- s -BuO-Ph- CO-76 Me Me 2-BzO-Ph-CO-77 Me Me 3-PhenO-Ph-CO-78 Me Me 3-Fu-CO-79 Me Me 2- (5-Br-Fu)-CO-80 Me Me 2-Thi-CO-81 Me Me 2- (5-Br-Thi)-CO-82 Me Me 4-Thiz-CO-83 Me Me 4- (2-NH 2 -Thiz)-CO-84 Me Me 4- (2-AcNH 2 -Thiz)-CO-85 Me Me 4- (2-CAcNH-Thiz)-CO-86 Me Me 4- (2-BAcNH-Thiz)-CO-87 Me Me 4- (2 -FoNH-Thiz)-CO-88 Me Me 2-Py-CO-89 Me Me 2- (5-Cl-Py)-CO-90 Me H 4-MeSO 2 NH-Ph-CO-91 Me Me 4- MeSO 2 NH-Ph-CO-92 Me Me 4-EtSO 2 NH-Ph-CO-93 Me Me 4-MeOCONH-Ph-CO-94 Me Me 4-AcNHCH 2 CONH-Ph- CO-95 Me Me 2-MeOCONHCH 2 CONH-Ph-CO-96 Me Me 3-MeOCONHCH 2 CONH-Ph-CO-97 Me Me 4-MeOCONHCH 2 CONH-Ph-CO-98 Me Me 4-MeOCONHCH (Me) CONH-Ph-CO-99 Me Me 4-MeOCONHC (Me) 2 CONH-Ph-CO-100 Me Me 4-EtOCONHCH ( i -Bu) CONH-Ph-CO-101 Me Me 4- [1- (MeOCO) Pyrd-2-CONH-] Ph-CO-102 Me Me 4- (2-MeOCONHCH 2 CONH-Thiz)-CO-103 Et H Ph-CO-104 Et H 2-Cl-Ph-CO-105 Et Me Ph (Isomer A)-CO-106 Et Me Ph (Isomer B)-CO-107 Et Me 2-Cl-Ph-CO-108 Et Me 3-F-Ph-CO-109 Et Me 3-Cl-Ph -CO-110 Et Me 4-Cl-Ph (Isomer A)-CO-111 Et Me 4-Cl-Ph (Isomer B)-CO-112 Et Et 4-Cl-Ph (Isomer A)-CO -113 Et Et 4-Cl-Ph (Isomer B)-CO-114 Et Me 4-NO 2 -Ph-CO-115 Et Me 4-NH 2 -Ph-CO-116 Et Me 4-AcNH-Ph- CO-117 Et Me 4-ProNH-Ph-CO-118 Et Me 4-CAcNH-Ph-CO-119 Et Me 4-BrAcNH-Ph-CO-120 Et Me 4-TfAcNH-Ph-CO-121 Et Me 4 -FoNH-Ph-CO-122 Et Me 2-OH-Ph-CO-123 Et Me 2-MeO-Ph (Isomer A)-CO-124 Et Me 2-MeO-Ph (Isomer B)-CO- 125 Et Me 2-EtO-Ph (Isomer A)-CO-126 Et Me 2-EtO-Ph (Isomer B)-CO-127 Et Me 4- i PrO-Ph (Isomer A)-CO-128 Et Me 4- i PrO-Ph (Isomer B)-CO-129 Et Me 4- s BuO-Ph (Isomer A)-CO-130 Et Me 4- s BuO-Ph (Isomer B)-CO-131 Et Me 3-BzO-Ph-CO-132 Et Me 3-PhenO-Ph-CO-133 Et Me 3-Fu-CO-134 Et Me 2- (5-Br-Fu)-CO-135 Et Me 2- Thi-CO-136 Et Me 2- (5-Br-Thi)-CO-137 Et Me 4-Ox-CO-138 Et Me 4- (2-NH 2 -Ox)-CO-139 Et Me 4-Thiz -CO-140 Et Me 4- (2-NH 2 -Thiz)-CO-141 Et Me 4- (2-AcNH 2 -Thiz)-CO-142 Et Me 4- (2-CAcNH-Thiz)-CO- 143 Et Me 4- (2-BAcNH-Thiz)-CO-144 Et Me 4- (2-FoNH-Thiz)-CO-145 Et Me 2-Py-CO-146 Et Me 2- (5-Cl-Py )-CO-147 Et Me 2-MeSO 2 NH-Ph-CO-148 Et Me 3-MeSO 2 NH-Ph-CO-149 Et Me 4-MeSO 2 NH-Ph-CO-150 Et Et 4-MeSO 2 NH-Ph-CO-151 Et Me 4-EtSO 2 NH-Ph-CO-152 Et Me 4-PrSO 2 NH-Ph-CO-153 Et Me 4- i -PrSO 2 NH-Ph-CO-154 Et Me 4-MeOCONH-Ph-CO-155 Et Me 4-EtOCONH-Ph-CO-156 Et Me 4- Cl 3 CH 2 OCONH-Ph-CO-157 Et Me 4- i -PrOCONH-Ph-CO-158 Et Me 4- t -BuOCONH-Ph-CO-159 Et Me 4-H 2 NCH 2 CONH-Ph-CO -160 Et Me 4-FoNHCH 2 CONH-Ph-CO-161 Et Me 2-AcNHCH 2 CONH-Ph-CO-162 Et Me 3-AcNHCH 2 CONH-Ph-CO-163 Et Me 4-AcNHCH 2 CONH-Ph -CO-164 Et Me 4-CAcNHCH 2 CONH-Ph-CO-165 Et Me 4-BAcNHCH 2 CONH-Ph-CO-166 Et Me 4-ProNHCH 2 CONH-Ph-CO-167 Et H 4-MeOCONHCH 2 CONH -Ph-CO-168 Et Me 2-MeOCONHCH 2 CONH-Ph-CO-169 Et Me 3-MeOCONHCH 2 CONH-Ph-CO-170 Et Me 4-MeOCONHCH 2 CONH-Ph-CO-171 Et Et 4-MeOCONHCH 2 CONH-Ph-CO-172 Et Pr 4-MeOCONHCH 2 CONH-Ph-CO-173 Et i -Pr 4-MeOCONHCH 2 CONH-Ph-CO-174 Et H 4-EtOCONHCH 2 CONH-Ph-CO-175 Et Me 4-EtOCONHCH 2 CONH-Ph-CO-176 Et Me 4-Cl 3 CH 2 OCONHCH 2 CONH-Ph-CO-177 Et Me 4-PrOCONHCH 2 CONH-Ph-CO-178 Et Me 4- i -PrOCONHCH 2 CONH-Ph-CO-179 Et Me 4- t -BuOCONHCH 2 CONH-Ph-CO-180 Et Me 4-BnOCONHCH 2 CONH-Ph-CO-181 Et Me 4-PhenOCONHCH 2 CONH-Ph-CO-182 Et Me 4-PhCONHCH 2 CONH-Ph-CO-183 Et Me 4-MeOCON (Me) CH 2 CONH-Ph-CO-184 Et Me 4-EtOCON (Me) CH 2 CONH-Ph-CO-185 Et Me 4-MeOCONHCH 2 CH 2 CONH-Ph-CO-186 Et Me 4-EtOCONHCH 2 CH 2 CONH-Ph-CO-187 Et Me 4-MeOCONHCH (Me) CONH-Ph-CO-188 Et Me 4-MeOCONHCH (Et) CONH- Ph-CO-189 Et Me 4-MeOCONHC (Me) 2 CONH-Ph-CO-190 Et Me 4-MeOCONHCH ( i -Pr) CONH-Ph-CO-191 Et Me 4-MeOCONHCH (Bu) CONH-Ph- CO-192 Et Me 4-MeOCONHCH ( i -Bu) CONH-Ph-CO-193 Et Me 4-MeOCONHCH (t-Bu) CONH-Ph-CO-194 Et Me 4-MeOCONHCH (Ph) CONH-Ph-CO -195 Et Me 4-MeOCONHCH (Bn) CONH-Ph-CO-196 Et Me 4-MeOCONHCH (CH 2 CH 2 SMe) CONH-Ph-CO-197 Et Me 4-MeOCONHCH (CH 2 SMe) CONH-Ph- CO-198 Et Me 4-MeOCONHCH (CH 2 SEt) CONH-Ph-CO-199 Et Me 4- [1- (MeOCONH) c-Pen-1-CO-NH] Ph-CO-200 Et Me 4- [ 1- (MeOCONH) c-Hex-1-CO-NH] Ph-CO-201 Et Me 4- [1- (MeOCO) Pyrd-2-CONH-] Ph-CO-202 Et Me 4- (1-AcPyrd -2-CONH-] Ph-CO-203 Et Me 4- [1- (MeOCO) Pip-2-CONH-] Ph-CO-204 Et Me 4- (2-MeSO 2 NH-Thiz)-CO-205 Et Me 4- (2-MeOCONH -Thiz)-CO-206 Et Me 4- (2-EtOCONH-Thiz)-CO-207 Et Me 4- (2-Cl 3 CH 2 OCONH-Thiz)-CO-208 Et Me 4- (2-AcNHCH 2 CONH-Thiz)-CO-209 Et Me 4- (2-MeOCONHCH 2 CONH-Thiz)-CO-210 Et Me 4- (2-EtOCONHCH 2 CONH-Thiz)-CO-211 Et Me 4- (2- i -PrOCONH-Thiz)-CO-212 Et Me 4- [2- {2- (1-MeOCOPyrd) CO} NH-Thiz]-CO-213 i -Pr H Ph-CO-214 i -Pr Me Ph-CO -215 i -Pr Me 2-Cl-Ph-CO-216 i -Pr Me 3-F-Ph-CO-217 i -Pr Me 3-Cl-Ph-CO-218 i -Pr Me 4-Cl-Ph -CO-219 i -Pr Me 4-Cl-Ph-CO-220 i -Pr Me 4-NO 2 -Ph-CO-221 i -Pr Me 4-NH 2 -Ph-CO-222 i -Pr Me 4 -AcNH-Ph-CO-223 i -Pr Me 4-ProNH-Ph-CO-224 i -Pr Me 4-CAcNH-Ph-CO-225 i -Pr Me 4-BrAcNH-Ph-CO-226 i -Pr Me 4-TfAcNH-Ph-CO-227 i -Pr Me 4-FoNH-Ph-CO-228 i -Pr Me 4-OH-Ph-CO-229 i -Pr Me 2-MeO-Ph-CO-230 i -Pr Me 2-EtO-Ph-CO-231 i -Pr Me 4- i -PrO-Ph-CO-232 i -Pr Me 4- s -BuO-Ph-CO-233 i -Pr Me 2-BzO- Ph-CO-234 i -Pr Me 3-PhenO-Ph-CO-235 i -Pr Me 2-Fu-CO-236 i -Pr Me 2- (5-Br-Fu)-CO-237 i -Pr Me 2-Thi-CO-238 i -Pr Me 2- (5-Br-Thi)-CO-239 i -Pr Me 4-Thiz-CO-240 i -Pr Me 4- (2-NH 2 -Thiz)-CO-241 i -Pr Me 4- (2-CAcNH-Thiz)-CO-242 i -Pr Me 4- (2-BAcNH-Thiz)-CO -243 i -Pr Me 4- (2-FoNH-Thiz)-CO-244 i -Pr Me 2-Py-CO-245 i -Pr Me 2- (5-Cl-Py)-CO-246 i -Pr Me 4-MeSO 2 NH-Ph-CO-247 i -Pr Me 4-MeOCONHCH 2 CONH-Ph-CO-248 s -Bu H Ph-CO-249 s -Bu Me Ph-CO-250 s -Bu Me 2 -Cl-Ph-CO-251 s -Bu Me 3-F-Ph-CO-252 s -Bu Me 3-Cl-Ph-CO-253 s -Bu Me 4-Cl-Ph-CO-254 s -Bu Et 4-Cl-Ph-CO-255 s -Bu Me 4-NO 2 -Ph-CO-256 s -Bu Me 4-NH 2 -Ph-CO-257 s -Bu Me 4-AcNH-Ph-CO- 258 s -Bu Me 4-ProNH-Ph-CO-259 s -Bu Me 4-CAcNH-Ph-CO-260 s -Bu Me 4-BrAcNH-Ph-CO-261 s -Bu Me 4-TfAcNH-Ph- CO-262 s -Bu Me 4-FoNH-Ph-CO-263 s -Bu Me 4-OH-Ph-CO-264 s -Bu Me 2-MeO-Ph-CO-265 s -Bu Me 2-EtO- Ph-CO-266 s -Bu Me 4- i -PrO-Ph-CO-267 s -Bu Me 4- s BuO-Ph-CO-268 s -Bu Me 2-BzO-Ph-CO-269 s -Bu Me 3-PhenO-Ph-CO-270 s -Bu Me 3-Fu-CO-271 s -Bu Me 2- (5-Br-Fu)-CO-272 s -Bu Me 2-Thi-CO -273 s -Bu Me 2- (5-Br-Thi)-CO-274 s -Bu Me 4-Thiz-CO-275 s -Bu Me 4- (2-NH 2 -Thiz)-CO-276 s- Bu Me 4- (2-CAcNH-Thiz)-CO-277 s -Bu Me 4- (2-BAcNH-Thiz)-CO-278 s -Bu Me 4- (2-FoNH-Thiz)-CO-279 s -Bu Me 2-Py-CO-280 s -Bu Me 2- (5-Cl-Py)-CO-281 s -Bu Me 4-MeSO 2 NH-Ph-CO-282 s -Bu Me 4-MeOCONHCH 2 CONH-Ph-CO-283 Me H Ph-CH 2 -CO-284 Me Me Ph-CH 2 -CO-285 Me Me 3-Fu-CH 2 -CO-286 Me Me 2-Thi-CH 2 -CO- 287 Me Me 4- (2-NH 2 -Thiz)-CH 2 -CO-288 Me Me 2-Py-CH 2 -CO-289 Me Me 4-MeSO 2 NH-Ph-CH 2 -CO-290 Me Me 4-AcNHCH 2 CONH-Ph-CH 2 -CO-291 Me Me 4-MeOCONHCH 2 CONH-Ph-CH 2 -CO-292 Et H Ph-CH 2 -CO-293 Et Me Ph-CH 2 -CO-294 Et Me 3-Fu-CH 2 -CO-295 Et Me 2-Thi-CH 2 -CO-296 Et Me 4- (2-NH 2 -Thiz)-CH 2 -CO-297 Et Me 2-Py-CH 2 -CO-298 Et Me 4-MeSO 2 NH-Ph-CH 2 -CO-299 Et Me 4-AcNHCH 2 CONH-Ph-CH 2 -CO-300 Et Me 4-MeOCONHCH 2 CONH-Ph-CH 2 -CO-301 i -Pr H Ph-CH 2 -CO-302 i -Pr Me Ph-CH 2- CO- 303 i -Pr Me 3-Fu-CH 2 -CO-304 i -Pr Me 2-Thi-CH 2 -CO-305 i -Pr Me 4- (2-NH 2 -Thiz)-CH 2 -CO-306 i -Pr Me 2-Py-CH 2 -CO-307 i -Pr Me 4-MeSO 2 NH-Ph-CH 2 -CO-308 i -Pr Me 4-AcNHCH 2 CONH-Ph-CH 2 -CO-309 i -Pr Me 4-MeOCONHCH 2 CONH-Ph-CH 2 -CO-310 s -Bu H Ph-CH 2 -CO-311 s -Bu Me Ph-CH 2 -CO-312 s -Bu Me 3-Fu- CH 2 -CO-313 s -Bu Me 2-Thi-CH 2 -CO-314 s -Bu Me 4- (2-NH 2 -Thiz)-CH 2 -CO-315 s -Bu Me 2-Py-CH 2 -CO-316 s -Bu Me 4-MeSO 2 NH-Ph-CH 2 -CO-317 s -Bu Me 4-AcNHCH 2 CONH-Ph-CH 2 -CO-318 s -Bu Me 4-MeOCONHCH 2 CONH -Ph-CH 2 -CO-─────────────────────────────────── Of the above compounds, preferred Are compound numbers 14, 15,
26, 27, 28, 32, 57, 105, 106, 10
7, 108, 110, 111, 112, 113, 11
4, 116, 122, 123, 124, 125, 12
6, 131, 133, 135, 140, 145, 14
9, 150, 151, 159, 160, 163, 97,
170, 171, 180, 182, 183, 184, 1
85, 187, 188, 189, 201, 202, 21
4, 249 or 293, more preferably compound Nos. 27, 57, 97, 105, 106, 1
10, 111, 112, 113, 122, 125, 12
6, 131, 149, 163, or 170, particularly preferably compound No. 105 or 106.
【００３９】[0039]
【発明の実施の形態】本発明の式（Ｉ）に示す化合物
は、次の工程図に示す４方法により製造することができ
る。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The compound represented by the formula (I) of the present invention can be produced by 4 methods shown in the following process diagrams.
【００４０】[0040]
【化５】 Embedded image
【００４１】[0041]
【化６】 [Chemical 6]
【００４２】[0042]
【化７】 Embedded image
【００４３】[0043]
【化８】 Embedded image
【００４４】［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｍ及びｎは前記した
ものと同意義を有し、Ａ1 は、アミノ基；アシル置換ア
ミノ基（但し、ホルミルアミノ基；モノクロロアセチル
アミノ基；モノブロモアセチルアミノ基；３，３，３−
トリクロロエトキシカルボニルアミノ基；tert−ブトキ
シカルボニルアミノ基を除く。）；又はＣ1 −Ｃ3 アル
キルスルホニルアミノ基を除いた置換基群Ａより選択さ
れた１又は２個の換基で置換されていてもよい複素環基
又は前記複素環基の置換基と同一の１又は２個の置換基
で置換されていてもよいＣ6 −Ｃ10アリール基を示す。
Ａ11は、１又は２個のニトロ基で置換されている複素環
基又は１又は２個のニトロ基で置換されているＣ6 −Ｃ
10アリール基を示し、Ａ2 は、１又は２個のアミノ基で
置換されている複素環基又は１又は２個のアミノ基で置
換されているＣ6 −Ｃ10アリール基を示し、Ａ12は、ホ
ルミルアミノ基；モノクロロアセチルアミノ基；モノブ
ロモアセチルアミノ基；３，３，３−トリクロロエトキ
シカルボニルアミノ基；tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ基から選択された１又は２個の置換基で置換されてい
る複素環基又は前記複素環基の置換基と同一の１又は２
個の置換基で置換されているＣ6 −Ｃ10アリール基を示
す。[Wherein R 1 , R 2 , m and n have the same meanings as described above, A 1 is an amino group; an acyl-substituted amino group (however, a formylamino group; a monochloroacetylamino group; Monobromoacetylamino group; 3,3,3-
Trichloroethoxycarbonylamino group; excluding tert-butoxycarbonylamino group. ); Or a heterocyclic group which may be substituted with 1 or 2 substituents selected from the substituent group A excluding the C 1 -C 3 alkylsulfonylamino group or the same as the substituent of the heterocyclic group. Represents a C 6 -C 10 aryl group which may be substituted with one or two substituents.
A 11 is a heterocyclic group substituted with 1 or 2 nitro groups or C 6 -C substituted with 1 or 2 nitro groups
10 aryl group, A 2 represents a heterocyclic group substituted by 1 or 2 amino groups or a C 6 -C 10 aryl group substituted by 1 or 2 amino groups, and A 12 Is substituted with 1 or 2 substituents selected from formylamino group; monochloroacetylamino group; monobromoacetylamino group; 3,3,3-trichloroethoxycarbonylamino group; tert-butoxycarbonylamino group. 1 or 2 which is the same as the heterocyclic group or the substituent of the heterocyclic group
Shows a C 6 -C 10 aryl group substituted with one substituent.
【００４５】Ａ3 は、アシル置換アミノ基（但し、ホル
ミルアミノ基；モノクロロアセチルアミノ基；モノブロ
モアセチルアミノ基；３，３，３−トリクロロエトキシ
カルボニルアミノ基；tert−ブトキシカルボニルアミノ
基を除く）又はＣ1 −Ｃ3 アルキルスルホニルアミノ基
から選択された１又は２個の置換基で置換されている複
素環基又は前記複素環基の置換基と同一の１又は２個の
置換基で置換されているＣ6 −Ｃ10アリール基を示す。A 3 is an acyl-substituted amino group (excluding formylamino group; monochloroacetylamino group; monobromoacetylamino group; 3,3,3-trichloroethoxycarbonylamino group; tert-butoxycarbonylamino group). Or a heterocyclic group substituted with 1 or 2 substituents selected from a C 1 -C 3 alkylsulfonylamino group or substituted with 1 or 2 substituents identical to the substituents of the heterocyclic group Is a C 6 -C 10 aryl group.
【００４６】但し、上記アシルアミノ基は、（置換基群
Ａ）のうち、Ｃ1 −Ｃ4 アルカノイルアミノ基；Ｃ2 −
Ｃ4 ハロアルカノイルアミノ基；Ｃ2 −Ｃ5 アルコキシ
カルボニルアミノ基；Ｃ3 −Ｃ5 ハロアルコキシカルボ
ニルアミノ基；アミノＣ2 −Ｃ7 アルカノイルアミノ基
を指す。[0046] However, the acylamino group, of (substituent group A), C 1 -C 4 alkanoylamino group; C 2 -
C 4 haloalkanoylamino group; C 2 -C 5 alkoxycarbonylamino group; C 3 -C 5 haloalkoxycarbonylamino group; amino C 2 -C 7 alkanoylamino group.
【００４７】本製造法の出発物質である式（III)で表さ
れる１５−ヒドロキシミルベマイシン誘導体は、特開昭
６０−１５８１９１号公報の方法に準じて製造する。The 15-hydroxymilbemycin derivative represented by the formula (III), which is the starting material of this production method, is produced according to the method described in JP-A-60-158191.
【００４８】又、本製造法のもう一つの出発物質である
一般式（IV）で表される側鎖化合物は以下に示すような
カルボン酸またはエタノールが考えられる。Further, as the side chain compound represented by the general formula (IV), which is another starting material in the present production method, carboxylic acid or ethanol as shown below can be considered.
【００４９】 Ａ1 −（Ｃ＝Ｎ−ＯＲ2 ）−（ＣＨ2 ）m −（Ｃ＝Ｏ）n −ＯＨ （IV） （式中、Ａ1 、Ｒ2 、ｍ及びｎは前記したものと同意義
を有する。） 一般式（IV）で表わされる化合物において、 （１）ｍ＝０、ｎ＝１であるα−アルコキシイミノフェ
ニル酢酸誘導体の場合、α−アルコキシイミノフェニル
酢酸は特開昭４８−４４８７号公報に従い、市販フェニ
ルグリオキシル酸エチルを出発物質として用い製造し
た。α−アルコキシイミノ−３−フリル酢酸は市販３−
フリルカルボン酸を出発物質とし、特開昭５３−３１６
９３号公報に従って製造した。α−アルコキシイミノ−
２−チエニル酢酸は市販２−チエニルグリオキジル酸を
出発物質とし、特開昭４８−４４８７号公報に従い、市
販フェニルグリオキシル酸エチルを出発物質として用い
製造した。α−アルコキシイミノ−（２−アミノ−４−
チアゾリル）酢酸及びその誘導体は市販２−アミノ−４
−チアゾリルグリオキジル酸を出発物質とし、特開昭４
８−４４８７号公報に従い、製造した。A 1- (C = N-OR 2 )-(CH 2 ) m- (C = O) n -OH (IV) (In the formula, A 1 , R 2 , m and n are the same as those described above. In the compound represented by the general formula (IV), in the case of (1) an α-alkoxyiminophenylacetic acid derivative in which m = 0 and n = 1, α-alkoxyiminophenylacetic acid is disclosed in According to the publication No. 4487, it was produced using commercially available ethyl phenylglyoxylate as a starting material. α-Alkoxyimino-3-furylacetic acid is commercially available 3-
Using furylcarboxylic acid as a starting material, JP-A-53-316
It was manufactured according to Japanese Patent Publication No. 93. α-alkoxyimino-
2-Thienylacetic acid was produced using commercially available 2-thienylglyoxydylic acid as a starting material and commercially available ethyl phenylglyoxylate as a starting material according to JP-A-48-4487. α-alkoxyimino- (2-amino-4-
Thiazolyl) acetic acid and its derivatives are commercially available 2-amino-4
-Using thiazolyl glyoxidyl acid as a starting material
It was manufactured in accordance with JP-A-8-4487.
【００５０】α−アルコキシイミノ置換フェニル酢酸
は、ジャーナル・オブ・メヂシナル・ケミストリー、第
２４巻１３６０頁[J.Med.Chem.,24,1360(1981)] に記載
された２−置換フェニル−１，２−エタンジオールを出
発物質として用い、ケミストリー・レター第１３５９頁
（１９８５年）[Chem.lett.,1359(1985)] に記載された
ジメチルter-ブチルシリル−２−オキソ置換フェネチル
エーテルに導き、Ｏ−アルコキシヒドロキシルアミンを
常法により反応させることにより２−アルコキシイミノ
−２−置換フェニルエタノールとした。これを常法によ
り酸化することにより製造した。The α-alkoxyimino-substituted phenylacetic acid is a 2-substituted phenyl-1 described in Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 24, page 1360 [J. Med. Chem., 24, 1360 (1981)]. , 2-ethanediol as a starting material to obtain the dimethyl ter-butylsilyl-2-oxo substituted phenethyl ether described in Chemistry Letter, p. 1359 (1985) [Chem.lett., 1359 (1985)], 2-Alkoxyimino-2-substituted phenylethanol was obtained by reacting O-alkoxyhydroxylamine by a conventional method. It was produced by oxidizing this by a conventional method.
【００５１】例えば、２−アルコキシイミノ−２−（４
−ニトロフェニル）酢酸は、ジャーナル・オブ・メヂシ
ナル・ケミストリー、第２４巻１３６０頁[J.Med.Che
m.,24,1360(1981)] に記載された方法により、２−（４
−ニトロフェニル）−１，２−エタンジオールをtetr-
ブチルジメチルシリル−２−オキソ−２−（４−ニトロ
フェネチル）エーテル［この反応は、ケミストリー・レ
ター、第１３５９（１９８５）に記載がある。］に導
き、Ｏ−アルコキシヒドロキシルアミンと反応させるこ
とによって得られた２−アルコキシイミノ−２−（４−
ニトロフェニル）エタノールを常法により酸化すること
によって得られている。For example, 2-alkoxyimino-2- (4
-Nitrophenyl) acetic acid is described in Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 24, p. 1360 [J.Med.Che.
m., 24, 1360 (1981)], 2- (4
-Nitrophenyl) -1,2-ethanediol to tetr-
Butyldimethylsilyl-2-oxo-2- (4-nitrophenethyl) ether [This reaction is described in Chemistry Letter, No. 1359 (1985). ] 2-alkoxyimino-2- (4- obtained by reacting with O-alkoxyhydroxylamine
It is obtained by oxidizing nitrophenyl) ethanol by a conventional method.
【００５２】また、２−アルコキシイミノ−２−（４−
ニトロフェニル）酢酸は、代わりの方法［シンセシス、
第８５０頁（１９９０年）］によっても製造されてい
る。すなわち、エチル ４−ニトロフェニルグリオキジ
レートをＯ−アルコキシヒドロキシルアミンと反応させ
た後、加水分解することに得られている。Further, 2-alkoxyimino-2- (4-
Nitrophenyl) acetic acid is an alternative method [synthesis,
Page 850 (1990)]. That is, it is obtained by reacting ethyl 4-nitrophenylglyoxydylate with O-alkoxyhydroxylamine and then hydrolyzing it.
【００５３】また、２−ヒドロキシイミノ−２−（４−
ニトロフェニル）酢酸は、上記の方法において、Ｏ−ア
ルコキシヒドロキシルアミンの代わりに、ヒドロキシル
アミンを用いることにより得られている。Further, 2-hydroxyimino-2- (4-
Nitrophenyl) acetic acid has been obtained by substituting hydroxylamine for O-alkoxyhydroxylamine in the above method.
【００５４】（２）ｍ＝１、ｎ＝０である２−アルコキ
シイミノ−２−置換又は未置換フェニルエタノール誘導
体、２−アルコキシイミノ−２−（２−フリル）エタノ
ール誘導体、２−アルコキシイミノ−２−（２−チエニ
ル）エタノール誘導体及び２−アルコキシイミノ−２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）エタノール誘導体は、
上記α−アルコキシイミノ酢酸誘導体を製造する中間体
として製造した。(2) 2-alkoxyimino-2-substituted or unsubstituted phenylethanol derivative in which m = 1 and n = 0, 2-alkoxyimino-2- (2-furyl) ethanol derivative, 2-alkoxyimino- 2- (2-thienyl) ethanol derivative and 2-alkoxyimino-2-
The (2-amino-4-thiazolyl) ethanol derivative is
It was produced as an intermediate for producing the above α-alkoxyiminoacetic acid derivative.
【００５５】（３）ｍ＝１、ｎ＝１である３−アルコキ
シイミノ−３−置換又は未置換フェニルプロピオン酸誘
導体は、市販のエチルベンゾイルアセテート又は既知の
方法によって製造したエチル置換ベンゾイルアセテート
を出発物質として使用し、α−アルコキシイミノフェニ
ル酢酸の製造法に準じて製造した。３−アルコキシイミ
ノ−３−（３−フリル）プロピオン酸誘導体、３−アル
コキシイミノ−３−（２−チエニル）プロピオン酸誘導
体及び３−アルコキシイミノ−３−（２−アミノ−４−
チアゾリル）プロピオン酸誘導体も３−アルコキシイミ
ノ−３−置換フェニルプロピオン酸誘導体の製造法に準
じ製造した。(3) 3-alkoxyimino-3-substituted or unsubstituted phenylpropionic acid derivatives in which m = 1 and n = 1 are commercially available ethyl benzoyl acetate or ethyl-substituted benzoyl acetate prepared by a known method. Used as a substance, it was produced according to the production method of α-alkoxyiminophenylacetic acid. 3-alkoxyimino-3- (3-furyl) propionic acid derivative, 3-alkoxyimino-3- (2-thienyl) propionic acid derivative and 3-alkoxyimino-3- (2-amino-4-)
The thiazolyl) propionic acid derivative was also produced according to the method for producing a 3-alkoxyimino-3-substituted phenylpropionic acid derivative.
【００５６】一般式（Ｖ) の化合物の出発原料である天
然物のミルベマイシン類およびその類縁化合物は醗酵生
産物であって、単一化合物もしくはそれらの混合物のい
ずれでもありえる。また、１３位側鎖にはオキシム基を
含むため、シン又はアンチ配位の２個の異性体が存在す
る可能性がある。従って、式（Ｉ）の化合物は単一化合
物もしくは混合物として製造されうる。The natural milbemycins and their related compounds, which are the starting materials for the compounds of the general formula (V), are fermentation products and may be either single compounds or mixtures thereof. In addition, since the 13-position side chain contains an oxime group, two syn- or anti-coordinated isomers may exist. Accordingly, the compounds of formula (I) may be prepared as single compounds or mixtures.
【００５７】１）Ａ法 Ａ法は、一般式（Ｉ）において、Ａが上記Ａ1 で表され
る基を有する化合物（Ia）を製造する方法である。1) Method A Method A is a method for producing a compound (Ia) in which A has a group represented by A 1 in the general formula (I).
【００５８】（ステップ１）は、一般式（Ｖ）で表され
る化合物の製造法であり、一般式（III ）で表される１
５−ヒドロキシミルベマイシン誘導体に、強力な酸の存
在下、一般式（IV）で表わされるカルボン酸又はアルコ
ールを作用させることにより、達成される。(Step 1) is a method for producing the compound represented by the general formula (V), which is represented by the general formula (III).
This is achieved by reacting the 5-hydroxymilbemycin derivative with a carboxylic acid or alcohol represented by the general formula (IV) in the presence of a strong acid.
【００５９】使用される強力な酸としては、硫酸又は塩
酸のような無機酸又はトリフルオロ酢酸、トリフルオロ
メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラクロロベ
ンゼンスルホン酸のような有機酸が挙げられるが、好適
には、トリフルオロメタンスルホン酸である。The strong acid used may be an inorganic acid such as sulfuric acid or hydrochloric acid or an organic acid such as trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid or parachlorobenzenesulfonic acid, but is preferably used. Is trifluoromethanesulfonic acid.
【００６０】使用される酸の量は、原則として触媒量で
あって、１当量は必要としないが、使用されるカルボン
酸やアルコールの反応性の違いにより大幅に変わりう
る。The amount of acid used is, in principle, a catalytic amount and does not require one equivalent, but it can vary greatly depending on the reactivity of the carboxylic acid or alcohol used.
【００６１】また、反応系中に、無機化合物の粉末を添
加すると、反応を促進し、良好な結果をあたえる場合が
ある。そのような無機化合物としては、トリフルオロメ
タンスルホン酸銅、沃化第一銅、沃化亜鉛、沃化コバル
ト、沃化ニッケルのような金属塩、セライト、シリカゲ
ル、アルミナ等を挙げることができ、好適には、トリフ
ルオロメタンスルホン酸銅、沃化第一銅のような銅塩で
あり、最も好適には、沃化第一銅である。If an inorganic compound powder is added to the reaction system, the reaction may be promoted and good results may be given in some cases. Examples of such an inorganic compound include copper trifluoromethanesulfonate, cuprous iodide, zinc iodide, cobalt iodide, metal salts such as nickel iodide, celite, silica gel, alumina, and the like. Are copper salts such as copper trifluoromethanesulfonate and cuprous iodide, and most preferably cuprous iodide.
【００６２】反応に使用される溶媒としては、反応を阻
害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に
限定はないが、一般式（IV）で表されるカルボン酸やア
ルコール自体を溶媒と兼ねて用いることもできる。好適
には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭
化水素類；メチレンクロリド、１，２−ジクロロエタ
ン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸
エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシ
エタンのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミド
のようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスル
ホキシド類及びアセトニトリルのようなニトリル類など
を挙げることができる。The solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but the carboxylic acid represented by the general formula (IV) or the alcohol itself is used as the solvent. It can also be used in combination. Preferably, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane and chloroform; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; diethyl ether. , Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphorotriamide; sulfoxides such as dimethylsulfoxide and nitriles such as acetonitrile. .
【００６３】反応温度は−１０℃乃至１００℃で行なわ
れ、好適には、０℃乃至５０℃である。The reaction temperature is -10 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C.
【００６４】反応時間は、主に反応温度、原料化合物又
は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常５分間
乃至６時間であり、好適には１０分乃至２時間である。The reaction time is usually 5 minutes to 6 hours, preferably 10 minutes to 2 hours, varying mainly depending on the reaction temperature, the starting compound or the type of solvent used.
【００６５】（ステップ２）は、一般式（Ia）で表され
る化合物を製造する工程である。前記ステップ１で得ら
れた一般式（Ｖ）で表される化合物を還元剤と反応さ
せ、５位のカルボニル基を水酸基に還元することにより
達成される。(Step 2) is a step for producing the compound represented by the general formula (Ia). This is achieved by reacting the compound represented by the general formula (V) obtained in step 1 above with a reducing agent to reduce the carbonyl group at the 5-position to a hydroxyl group.
【００６６】５位のカルボニル基を水酸基に還元する場
合に使用される試剤として、カルボニル基を還元でき
て、化合物（Ｖ）の他の官能基に影響を与えないもので
あれば特に限定せずに使用しうる。そのような還元剤と
して、ナトリウムボロヒドリドやジボランのような水素
陰イオンによる還元剤をあげることができるが、好適に
はナトリウムボロヒドリドである。The reagent used for reducing the 5-position carbonyl group to a hydroxyl group is not particularly limited as long as it can reduce the carbonyl group and does not affect other functional groups of the compound (V). Can be used for Examples of such a reducing agent include a reducing agent based on a hydrogen anion such as sodium borohydride and diborane, and preferably sodium borohydride.
【００６７】反応溶媒としては、反応に関与しないもの
であれば特に限定なく使用しうるが、還元剤としてナト
リウムボロヒドリドを使用した場合は、メタノール、エ
タノール、プロパノール等の低級アルコールの使用が特
に好適である。The reaction solvent may be used without particular limitation as long as it does not participate in the reaction, but when sodium borohydride is used as the reducing agent, use of a lower alcohol such as methanol, ethanol or propanol is particularly preferred. Is.
【００６８】反応は通常、０℃乃至５０℃で行なわれ、
反応時間は５分乃至２時間である。各工程の反応終了
後、それぞれの目的物である式（Ia）および（Ｖ）の化
合物は、周知の方法で反応混合物より単離され、必要に
応じカラムクロマトグラフィー等の公知の手段によって
精製される。The reaction is usually carried out at 0 ° C to 50 ° C,
The reaction time is between 5 minutes and 2 hours. After completion of the reaction in each step, the target compounds of formulas (Ia) and (V) are isolated from the reaction mixture by a well-known method and, if necessary, purified by a known means such as column chromatography. It
【００６９】２）Ｂ法 本法は、一般式（Ｉ）において、Ａが上記Ａ2 で表され
る基を有する化合物（Ib）の製造法であり、一般式
（Ｉ）において、Ａが上記Ａ11で表される基を有する化
合物（Ia1)を還元剤で処理して該化合物中のニトロ基を
還元することにより達成される。2) Method B This method is a method for producing a compound (Ib) in which A has a group represented by A 2 in the general formula (I), and in the general formula (I), A is the above. This can be achieved by treating the compound (Ia1) having a group represented by A 11 with a reducing agent to reduce the nitro group in the compound.
【００７０】本工程のニトロ基の還元は、通常使用され
る方法が使用できる。For the reduction of the nitro group in this step, a commonly used method can be used.
【００７１】そのような例のひとつとして貴金属触媒を
使用した接触還元をあげることができる。反応に使用す
る触媒に好適なものとしてパラジウム−炭素、パラジウ
ム−硫酸バリウム、酸化白金等をあげることができが、
好適には、パラジウム−炭素である。反応に使用する溶
媒に好適なものとしては、例えばメタノール、エタノー
ルのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキ
サンのようなエーテル類；または酢酸エチルのようなエ
ステル類をあげることができる。One example of such a case is catalytic reduction using a noble metal catalyst. Palladium-carbon, palladium-barium sulfate, platinum oxide, and the like can be given as preferable examples of the catalyst used in the reaction,
Preferred is palladium-carbon. Suitable examples of the solvent used in the reaction include alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; and esters such as ethyl acetate.
【００７２】反応温度は好適には１０℃乃至８０℃であ
り、反応時間は通常１０分間乃至５時間程度である。The reaction temperature is preferably 10 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is usually 10 minutes to 5 hours.
【００７３】もうひとつの好適な還元方法として、酢酸
溶媒下の亜鉛末による還元を挙げることができる。Another preferred reduction method is reduction with zinc dust in an acetic acid solvent.
【００７４】反応温度は好適には０℃乃至室温であり、
反応時間は通常３０分乃至１２時間程度である。The reaction temperature is preferably 0 ° C. to room temperature,
The reaction time is usually about 30 minutes to 12 hours.
【００７５】本工程の反応終了後、目的物である一般式
（Ib）で表わされる化合物は、周知の方法で反応混合物
より単離され、必要に応じカラムクロマトグラフィー等
の公知の手段によって精製される。After completion of the reaction in this step, the desired compound represented by the general formula (Ib) is isolated from the reaction mixture by a well-known method and, if necessary, purified by a known means such as column chromatography. It
【００７６】３）Ｃ法 本法は、一般式（Ｉ）において、Ａが上記Ａ2 で表され
る基を有する化合物（Ib）の製造法であり、Ａが上記Ａ
12で表される基を有する化合物（Ia2 ）を種々の触媒ま
たは試薬で処理することによる脱アシル化を行うことに
より達成される。3) Method C This method is a method for producing a compound (Ib) having a group represented by A 2 in the general formula (I), wherein A is the above A
This is accomplished by treating the compound (Ia2) having the group represented by 12 with various catalysts or reagents to carry out deacylation.
【００７７】反応に使用される溶媒としては、反応を阻
害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に
限定はなく、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレン
のような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、１，２
−ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭
化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル
類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタンのようなエーテル類、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホス
ホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシ
ドのようなスルホキシド類及びアセトニトリルのような
ニトリル類などを挙げることができる。試薬は、例え
ば、脱ホルミル基の場合は、蟻酸または塩酸のような有
機酸または無機酸が用いられ、脱ハロアセチル基の場合
は、チオ尿素が用いられ、脱アルコキシカルボニル基の
場合、カドミウムのような金属粉が用いられる。The solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, and preferably aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene. Methylene chloride, 1,2
-Halogenated hydrocarbons such as dichloroethane and chloroform; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphorotriamide Examples thereof include amides; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and nitriles such as acetonitrile. As the reagent, for example, in the case of a deformyl group, an organic acid or inorganic acid such as formic acid or hydrochloric acid is used, in the case of a dehaloacetyl group, thiourea is used, and in the case of a dealkoxycarbonyl group, cadmium is used. A fine metal powder is used.
【００７８】反応温度は−１０℃乃至１００℃で行なわ
れ、好適には、０℃乃至５０℃である。The reaction temperature is -10 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C.
【００７９】反応時間は、主に反応温度、原料化合物又
は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常５分間
乃至６時間であり、好適には１０分乃至２時間である。The reaction time is usually 5 minutes to 6 hours, preferably 10 minutes to 2 hours, varying mainly depending on the reaction temperature, the kind of the raw material compound or the solvent used.
【００８０】本工程の反応終了後、目的物である一般式
（Ib）で表わされる化合物は、Ｂ法と同様に周知の方法
で反応混合物より単離され、必要に応じラムクロマトグ
ラフィー等の公知の手段によって精製される。After the completion of the reaction in this step, the desired compound represented by the general formula (Ib) is isolated from the reaction mixture by a well-known method as in the method B, and if necessary, known by a ram chromatography or the like. It is purified by the means of.
【００８１】４）Ｄ法 本法は、一般式（Ｉ）において、Ａが上記Ａ3 で表され
る基を有する化合物（Ic）の製造法であり、一般式（I
b）で表わされる化合物のアミノ基に、式：Ｅ−ＯＨ
［ＥはＣ1 −Ｃ4 アルカノイル基；Ｃ2 −Ｃ4 ハロアル
カノイル基；Ｃ1 −Ｃ3 アルキルスルホニル基；Ｃ2 −
Ｃ5 アルコキシカルボニル基；Ｃ3 −Ｃ5 ハロアルコキ
シカルボニル基；アミノＣ2 −Ｃ7 アルカノイル基（当
該基内のアミノ基は、（置換基群Ｂ）から選ばれる同一
又は異なった１又は２個の置換基により置換されていて
もよい。また、アルカノイル基はフェニル基又はＣ1 −
Ｃ3 アルキルチオ基で置換されていてもよい。）；窒素
原子を環原子として１個含む飽和５又は６員複素環カル
ボニル基（当該窒素原子は、（置換基群Ｂ）から選ばれ
る置換基により置換されていてもよい。また当該カルボ
ニル基は、窒素原子以外に置換している。）］で表され
る酸もしくはその反応性誘導体とを反応させることによ
り達成される。4) Method D This method is a method for producing a compound (Ic) in which A has a group represented by A 3 in the general formula (I).
The amino group of the compound represented by b) has the formula: E-OH
[E is C 1 -C 4 alkanoyl group; C 2 -C 4 haloalkanoyl group; C 1 -C 3 alkylsulfonyl group; C 2 -
C 5 alkoxycarbonyl group; C 3 -C 5 haloalkoxycarbonyl group; amino C 2 -C 7 alkanoyl group (the amino group in the group is the same or different 1 or 2 selected from (Substituent group B)) The alkanoyl group may be substituted with a phenyl group or C 1-.
It may be substituted with a C 3 alkylthio group. ); A saturated 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl group containing one nitrogen atom as a ring atom (the nitrogen atom may be substituted with a substituent selected from (Substituent group B). , Other than a nitrogen atom.)]] Or a reactive derivative thereof.
【００８２】式：Ｅ−ＯＨで表される酸の反応性誘導体
としては、例えば酸ハライド（酸クロリド、酸ブロミド
等）、酸無水物、混合酸無水物、活性エステル、活性ア
ミドなど、縮合反応に通常用いられるものがあげられ
る。Examples of the reactive derivative of the acid represented by the formula: E-OH include acid halides (acid chloride, acid bromide, etc.), acid anhydrides, mixed acid anhydrides, active esters, active amides, etc. Those usually used in.
【００８３】式：Ｅ−ＯＨで表される酸を用いる場合
は、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）、よう化２−クロロ−１−メチルピリジニウム、ｐ
−トルエンスルホン酸、硫酸等の脱水剤が使用され、好
適には、よう化２−クロロ−１−メチルピリジニウムで
ある。その使用量は、式：Ｅ−ＯＨで表される酸に対し
て、通常１〜５当量、好適には１〜２当量である。When the acid represented by the formula: E-OH is used, for example, dicyclohexylcarbodiimide (DC
C), 2-chloro-1-methylpyridinium iodide, p
-A dehydrating agent such as toluene sulfonic acid or sulfuric acid is used, preferably 2-chloro-1-methylpyridinium iodide. The amount used is usually 1 to 5 equivalents, and preferably 1 to 2 equivalents, relative to the acid represented by the formula: E-OH.
【００８４】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、好適には、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、ト
ルエンのような炭化水素類、クロロホルム、塩化メチレ
ン、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水
素類、エチルエーテル、テトラヒドロプランのようなエ
ーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミ
ド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類及
びアセトニトリルのようなニトリル類並びにこれらの溶
媒の混合物等であり、更に好適には、ジクロロメタン、
１，２−ジクロロエタンである。The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but preferably, hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene and toluene, Chloroform, methylene chloride, halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, ethers such as ethyl ether and tetrahydroplan, amides such as N, N-dimethylformamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and Nitriles such as acetonitrile and a mixture of these solvents and the like, more preferably dichloromethane,
It is 1,2-dichloroethane.
【００８５】反応温度は、通常、−７０〜９０℃である
が、好適には０〜６０℃である。反応時間は、主に反応
温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類
によって異なるが、通常、１５分〜一昼夜であり、好適
には３０分乃至６時間である。The reaction temperature is usually -70 to 90 ° C, preferably 0 to 60 ° C. The reaction time varies depending mainly on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent or the type of solvent used, but is usually 15 minutes to 24 hours, and preferably 30 minutes to 6 hours.
【００８６】式：Ｅ−ＯＨで表される酸の酸ハライドを
用いる場合は、反応は好適には塩基の存在下で行われ、
好適な塩基としては、たとえば、トリエチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−ジメチルア
ミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕
ノネン−５（ＤＢＮ）または１，８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）のような有機
塩基が挙げられる。When an acid halide of an acid of the formula E-OH is used, the reaction is preferably carried out in the presence of a base,
Suitable bases include, for example, triethylamine,
N, N-dimethylaniline, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0]
Organic bases such as nonene-5 (DBN) or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene-7 (DBU) are mentioned.
【００８７】式：Ｅ−ＯＨで表される酸の酸ハライド
は、通常１〜１０当量、そして塩基は、通常２〜８当量
使用される。The acid halide of the acid represented by the formula: E-OH is usually used in 1 to 10 equivalents, and the base is usually used in 2 to 8 equivalents.
【００８８】反応に使用される溶媒、反応温度、反応時
間等は、カルボン酸自体を使用するときと、それぞれ同
様である。The solvent used in the reaction, the reaction temperature, the reaction time and the like are the same as those when the carboxylic acid itself is used.
【００８９】反応は通常、０℃乃至５０℃で行なわれ、
反応時間は５分乃至２時間である。工程の反応終了後、
目的物である一般式（Ic）の化合物は、周知の方法で反
応混合物より単離され、必要に応じカラムクロマトグラ
フィー等の公知の手段によって精製される。The reaction is usually performed at 0 ° C to 50 ° C,
The reaction time is between 5 minutes and 2 hours. After the reaction of the process ends,
The target compound of the general formula (Ic) is isolated from the reaction mixture by a well-known method and, if necessary, purified by a known means such as column chromatography.
【００９０】本発明化合物を動物および人における駆虫
剤として使用する場合は、液体飲料として経口的に投与
することができる。飲料は普通ベントナイトのような懸
濁剤および湿潤剤またはその他の賦形剤と共に適当な非
毒性の溶剤または水での溶液、懸濁液または分散液であ
る。一般に飲料はまた消泡剤を含有する。飲料処方は一
般に活性化合物を約０．０１〜０．５重量％、好適には
０．０１〜０．１重量％を含有する。When the compound of the present invention is used as an anthelmintic agent in animals and humans, it can be orally administered as a liquid beverage. The beverage is usually a solution, suspension or dispersion in a suitable non-toxic solvent or water with suspending agents such as bentonite and wetting agents or other excipients. Generally, beverages also contain an antifoam. Beverage formulations generally contain about 0.01 to 0.5% by weight of active compound, preferably 0.01 to 0.1%.
【００９１】乾燥した固体の単位使用形態で経口投与す
ることが望ましい場合は、普通所望量の活性化合物を含
有するカプセル、丸薬または錠剤を使用する。これらの
使用形態は、活性成分を適当な細かく粉砕された希釈
剤、充填剤、崩壊剤および／または結合剤、例えばデン
プン、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物
性ゴムなどと均質に混和することによって製造される。
このような単位使用処方は、治療される宿主動物の種
類、感染の程度および寄生虫の種類および宿主の体重に
よって駆虫剤の重量および含量に関して広く変化させる
ことができる。When oral administration in a dry solid unit dosage form is desired, capsules, pills or tablets containing the desired amount of the active compound are usually employed. These forms of use consist of homogeneous incorporation of the active ingredient with suitable finely divided diluents, fillers, disintegrants and / or binders, such as starch, lactose, talc, magnesium stearate, vegetable gums and the like. Manufactured by
Such unit dosage formulations can vary widely with respect to the weight and content of the anthelmintic depending on the type of host animal being treated, the extent of the infection and the type of parasite and the weight of the host.
【００９２】動物飼料によって投与する場合は、それを
飼料に均質に分散させるか、トップドレッシングとして
使用されるかまたはペレットの形態として使用される。
普通望ましい抗寄生虫効果を達成するためには、最終飼
料中に活性化合物を０．０００１〜０．０２％を含有し
ている。When administered by animal feed, it is dispersed homogeneously in the feed, used as a top dressing or used in the form of pellets.
Usually to achieve the desired antiparasitic effect, the final feed contains 0.0001-0.02% of the active compound.
【００９３】また、液体担体賦形剤に溶解または分散さ
せたものは、前胃内、筋肉内、気管内または皮下に注射
によって非経口的に動物に投与することができる。非経
口投与のために、活性化合物は好適には落花生油、棉実
油のような適当な植物油と混合する。このような処方
は、一般に活性化合物を０．０５〜５０重量％含有す
る。Further, those dissolved or dispersed in a liquid carrier excipient can be parenterally administered to animals by injection in the forestomach, intramuscularly, intratracheally or subcutaneously. For parenteral administration, the active compound is preferably mixed with a suitable vegetable oil, such as peanut oil, cottonseed oil. Such formulations generally contain between 0.05 and 50% by weight of active compound.
【００９４】また、ジメチルスルホキシドまたは炭化水
素溶剤のような適当な担体と混合することによって局所
的に投与し得る。この製剤はスプレーまたは直接的注加
によって動物の外部表面に直接適用される。It may also be administered topically by admixing it with a suitable carrier such as dimethylsulfoxide or a hydrocarbon solvent. This formulation is applied directly to the external surface of the animal by spraying or direct pouring.
【００９５】最善の結果を得るための活性化合物の最適
使用量は、治療される動物の種類および寄生虫感染の型
および程度によってきまるが、一般に動物体重１ｋｇ当
り約０．０１〜１００ｍｇ、好適には０．５〜５０．０
ｍｇを経口投与することによって得られる。このような
使用量は一度にまたは分割した使用量で１〜５日のよう
な比較的短期間にわたって与えられる。The optimum amount of active compound used for the best results depends on the kind of animal to be treated and on the type and the extent of the parasitic infection, but it is generally about 0.01 to 100 mg / kg of animal body weight, preferably Is 0.5 to 50.0
It is obtained by orally administering mg. Such dosages may be given in a single or divided dosage over a relatively short period of time, such as 1-5 days.
【００９６】本発明の化合物を農業又は園芸用に使用す
る場合には、種々の製剤として使用される。例えば、粉
剤、粗粉剤、水溶剤、微粒剤、超微粒剤、水和剤、乳
液、乳剤、水性若しくは油性懸濁剤、水性若しくは油性
液剤（懸濁剤、液剤は直接噴霧され、希釈もでき
る。）、エアゾール又は高分子物質中のカプセルをあげ
ることができる。使用される担体は有機若しくは無機の
天然物又は合成物でありえ、活性化合物を作用点に到達
させることの補助のため、及び活性化合物の貯蔵、輸
送、取扱いの便をよくするため等に使用される。又、担
体に関する周知の技術に従って、固体、液体及び気体の
担体が選択される。When the compound of the present invention is used for agriculture or horticulture, it is used in various formulations. For example, powders, coarse powders, water solvents, fine granules, ultrafine granules, wettable powders, emulsions, emulsions, aqueous or oily suspensions, aqueous or oily liquids (suspensions, liquids can be directly sprayed and diluted. .), Capsules in aerosols or polymeric substances. The carrier used can be organic or inorganic, natural or synthetic, used to assist the active compound in reaching its point of action, and to facilitate storage, transport and handling of the active compound. You. Also, solid, liquid and gaseous carriers are selected according to well-known techniques for carriers.
【００９７】上記製剤は常法に従って製造される。例え
ば、活性化合物を担体、希釈剤（溶剤等）又は必要に応
じて界面活性剤とよく混合し、必要なら粉砕することに
よって、製造される。The above-mentioned preparation is manufactured by a conventional method. For example, it is produced by thoroughly mixing the active compound with a carrier, diluent (solvent or the like) or, if necessary, a surfactant and, if necessary, grinding.
【００９８】好適な溶剤としては以下のものがあげられ
る；芳香属炭化水素類、特にキシレン混合物又は置換ナ
フタレンのようなＣ8 〜Ｃ12の石油蒸留物；フタル酸ジ
ブチル又はジオクチルのようなフタル酸エステル類；シ
クロヘキサン、パラフィン類のような脂肪族若しくは脂
環式炭化水素類；エタノール、エチレングリコール、エ
チレングリコール モノメチルエーテル、エチレングリ
コール モノエチルエーテルのようなアルコール類、グ
リコール類若しくはそれらのエーテル類；シクロヘキサ
ノンのようなケトン類；Ｎ−メチル−２−ピロリドン、
ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
のような極性溶剤；エポキシ化されてもよいココナツ
油、大豆油のような植物油；又は水。Suitable solvents include: aromatic hydrocarbons, especially C 8 to C 12 petroleum distillates such as xylene mixtures or substituted naphthalene; phthalic acids such as dibutyl phthalate or dioctyl. Esters; Aliphatic or alicyclic hydrocarbons such as cyclohexane and paraffins; Alcohols such as ethanol, ethylene glycol, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol monoethyl ether, glycols or their ethers; cyclohexanone Ketones such as; N-methyl-2-pyrrolidone,
Polar solvents such as dimethylsulfoxide, N, N-dimethylformamide; vegetable oils such as coconut oil, soybean oil, which may be epoxidized; or water.
【００９９】使用される担体としては、例えば粉剤又は
懸濁剤用粉末にはカルサイト、タルク、カオリン、モン
モリロナイト、アタパルジャイト(attapulgite) のよう
な天然鉱物があげられる。又、組成物の物理的性質を改
善するために、高分散の硅酸又は高分子吸着剤を加える
こともできる。適切な吸収力のある粒状担体としては、
軽石、レンガ、セピオライト(sepiolite) 、ベントナイ
トのような多孔性物質又はカルサイト(calcite) や砂の
ような非多孔性物質をあげることができる。又、広範囲
の有機、無機の前粒状物、例えばドロマイト(dolomit
e)、植物残渣等が使用される。Examples of the carrier to be used include natural minerals such as calcite, talc, kaolin, montmorillonite and attapulgite in powders for suspensions and suspensions. Also, highly dispersed silicic acid or polymeric adsorbents can be added to improve the physical properties of the composition. As a granular carrier having an appropriate absorbency,
Mention may be made of porous materials such as pumice, brick, sepiolite, bentonite or non-porous materials such as calcite and sand. Also, a wide range of organic and inorganic pre-granules, such as dolomit (dolomit)
e), plant residues, etc. are used.
【０１００】界面活性剤は良好な乳化、分散、湿潤性を
有する製剤を得るために用い、通常の農薬製剤に用いる
ノニオン、アニオン、カチオン、両性イオン性の界面活
性剤を用いることができる。The surfactant is used in order to obtain a preparation having good emulsification, dispersion and wettability, and a nonionic, anionic, cationic or zwitterionic surface active agent used in usual agricultural chemical preparations can be used.
【０１０１】好適なノニオン活性剤としては、ポリオキ
シエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアル
キルエステル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエ
ーテル、ポリオキシエチレンアリールアリールエーテ
ル、ポリオキシエチレンソルビタンアルキルエステル、
ソルビタンアルキルエステル、砂糖の脂肪酸エステル、
グリセリン及びペンタエリスリットの脂肪酸エステル、
プルロニックタイプの界面活性剤、アセチレンアルコー
ル並びにアセチレンジオール及びこれらにエチレンオキ
サイドを付加した界面活性剤、シリコン系界面活性剤、
アルキルグルコサイド等を挙げることができる。Suitable nonionic activators include polyoxyethylene alkyl ethers, polyoxyethylene alkyl esters, polyoxyethylene alkyl aryl ethers, polyoxyethylene aryl aryl ethers, polyoxyethylene sorbitan alkyl esters,
Sorbitan alkyl esters, fatty acid esters of sugar,
Fatty acid esters of glycerin and pentaerythritol,
Pluronic-type surfactant, acetylene alcohol and acetylene diol and a surfactant obtained by adding ethylene oxide thereto, a silicon-based surfactant,
Alkyl glucoside etc. can be mentioned.
【０１０２】好適なアニオン界面活性剤としては、アル
キルベンゼンスルホン酸塩、ジアルキルスルホ琥珀酸
塩、アルキルサルフェートの塩、アルキルメチルタウラ
イドの塩、上記のエチレンオキサイドを付加したノニオ
ン界面活性剤を硫酸またはリン酸でエステル化し、必要
によってはこれを適当なアルカリで中和したアニオン界
面活性剤、リグニンスルホン酸塩、（アルキル）ナフタ
レンスルホン酸及びその縮合物の塩、フェノールスルホ
ン酸及びその縮合物の塩、アクリル酸・マレイン酸・ス
チレンスルホン酸・及びビニル基等の縮合物の塩よりな
る種々のポリカルボン酸型及びポリスルホン酸型ポリソ
ープ、１−（２−オクテノイル）−ソヂウムサクシネー
トを付加したでんぷんまたはデキストリンのようなでん
ぷん系の界面活性剤、カルボキシメチルセルロースの
塩、高級脂肪酸のナトリウム、カリウム塩のような石鹸
類、α−オレフィンスルホン酸塩等を挙げることができ
る。Suitable anionic surfactants include alkylbenzene sulfonates, dialkylsulfosuccinates, salts of alkyl sulfates, salts of alkylmethyl taurate, and the above-mentioned nonionic surfactants to which ethylene oxide is added. Anionic surfactant, which is esterified with an acid and, if necessary, neutralized with a suitable alkali, ligninsulfonic acid salt, (alkyl) naphthalenesulfonic acid and its condensate salt, phenolsulfonic acid and its condensate salt, Various polycarboxylic acid type and polysulfonic acid type polysoaps consisting of salts of condensates of acrylic acid, maleic acid, styrene sulfonic acid, and vinyl groups, and starch to which 1- (2-octenoyl) -sodium succinate is added Or a starch-based surfactant such as dextrin Salts of carboxymethyl cellulose, sodium higher fatty acids, soaps such as potassium salts, and α- olefin sulfonate and the like.
【０１０３】好適なカチオン界面活性剤としては、アミ
ン塩型、第４級アンモニウム塩型、高級脂肪族アミン及
び脂肪酸アミドのエチレンオキサイド付加物等を挙げる
ことができる。Suitable cationic surfactants include amine salt type, quaternary ammonium salt type, ethylene oxide adducts of higher aliphatic amines and fatty acid amides.
【０１０４】好適な両性イオン性界面活性剤としては、
アミノ酸型或いはベタイン型の界面活性剤、レシチン等
を挙げることができる。Suitable zwitterionic surfactants include:
Amino acid type or betaine type surfactants, lecithin and the like can be mentioned.
【０１０５】これら各種の界面活性剤の水素原子の１部
または全部をフッソ原子で置換した界面活性剤もまた、
表面張力を低下させる作用が強く、有効に使用し得る。Surfactants in which some or all of the hydrogen atoms of these various surfactants are replaced with fluorine atoms are also
It has a strong effect of lowering the surface tension and can be used effectively.
【０１０６】これらの界面活性剤は、用途に応じて、単
独で或いは混合して用いられる。These surfactants may be used alone or in combination depending on the application.
【０１０７】又、組成物は安定剤、消泡剤、粘度調節
剤、結合剤、粘着剤又はそれらの混合物を含むことがで
き、さらに特別の効果を達成するために、受精促進剤、
その他活性物質を含むこともある。The composition may also contain stabilizers, defoamers, viscosity modifiers, binders, adhesives or mixtures thereof, and in order to achieve a particular effect, a fertilization promoter,
Other active substances may be included.
【０１０８】殺虫殺ダニ組成物は一般に以下の成分を含
む（但し、％は重量で表わす。）：活性化合物０．０１
〜９９％、好適には０．１〜９５％；固体又は液体添加
物１〜９９．９９％；界面活性剤０〜２５％、好適には
０．１〜２５％、販売品が濃縮された形である場合に
は、一般に使用する前に、０．００１〜０．０００１重
量％（１〜１０ｐｐｍ）に希釈される。Insecticidal and acaricidal compositions generally comprise the following components, where% is by weight: active compound 0.01.
-99%, preferably 0.1-95%; solid or liquid additives 1-99.99%; surfactants 0-25%, preferably 0.1-25%, for sale concentrated When in form, it is generally diluted to 0.001 to 0.0001% by weight (1 to 10 ppm) before use.
【０１０９】又、殺センチュウ剤として松類への施用に
際して、本発明化合物の組成物の施用量は、目的、時
期、樹齢及び被害に状況等によって適当に変更できる。
施用には、松類の樹幹に注射又はボーリングにより穴を
あけ、その穴より、本発明の組成物を自然注入及び／又
は加圧注入する等の方法を採用することができる。Further, when applied to pine trees as a nematicide, the application rate of the composition of the present invention can be appropriately changed depending on the purpose, time, age and damage, etc.
For application, a method may be adopted in which a hole is bored in the trunk of a pine tree by injection or boring, and the composition of the present invention is naturally injected and / or pressure injected through the hole.
【０１１０】本発明の化合物は、それらの商業上、有用
な製剤及び、それらの製剤によって調製された使用形態
で、他の活性化合物、例えば、殺虫剤、毒餌、殺菌剤、
殺ダニ剤、殺センチュウ剤、殺カビ剤、生長調整剤又は
除草剤との混合剤として、存在することもできる。ここ
で、上記殺虫剤としては、例えば、有機リン剤、カーバ
メート剤、カーボキシレート系薬剤、クロル化炭化水素
系薬剤、微生物より生産される殺虫性物質などを挙げる
ことができる。The compounds according to the invention are in their commercially useful formulations and the use forms prepared according to these formulations other active compounds, such as insecticides, baits, fungicides,
It can also be present as a mixture with acaricides, nematicides, fungicides, growth regulators or herbicides. Here, examples of the insecticide include organophosphorus agents, carbamates, carboxylates, chlorinated hydrocarbons, and insecticides produced by microorganisms.
【０１１１】更に、本発明の化合物は、共力剤との混合
剤としても、存在することができ、斯る製剤及び、使用
形態は、商業上有用なものを挙げることができる。該共
力剤は、それ自体、活性である必要はなく、活性化合物
の作用を増幅する化合物である。Furthermore, the compound of the present invention can be present as a mixture with a synergist, and such preparations and usage forms include those which are commercially useful. The synergist itself need not be active, but is a compound that amplifies the action of the active compound.
【０１１２】[0112]
【実施例】次に、本発明を、実施例により具体的に説明
する。EXAMPLES Next, the present invention will be specifically described with reference to examples.
【０１１３】[0113]
【実施例１】 （Ａ法）１３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキ
シ）ミルベマイシンＡ4（異性体Ａ）〔化合物番号１０
５〕 （工程１）１３−（α−メトキシイミノフェニルアセト
キシ）−５−ケトミルベマイシンＡ4 １５−ヒドロキシ−５−ケトミルベマイシンＡ4 （１０
０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）とα−メトキシイミノフェ
ニル酢酸の極性の小さいほうの異性体（６４．５ｍｇ，
０．３６ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（６８ｍｇ）の
ジクロロメタン溶液（５ｍｌ）に、アルゴン気流下、氷
冷下でトリフルオロメタンスルホン酸（一滴）を加え、
室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を水にあ
け、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、５％重曹水と飽
和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去した。Example 1 (Method A) 13- (α-methoxyiminophenylacetoxy )
Si) Milbemycin A 4 (isomer A) [Compound No. 10
5] (Step 1) 13- (α-methoxyiminophenylaceto )
Xy) -5-ketomilbemycin A 4 15-hydroxy-5-ketomilbemycin A 4 (10
0 mg, 0.18 mmol) and the less polar isomer of α-methoxyiminophenylacetic acid (64.5 mg,
0.36 mmol) and copper (I) iodide (68 mg) in dichloromethane (5 ml) were added trifluoromethanesulfonic acid (1 drop) under an argon stream under ice cooling,
Stirred at room temperature for 1 hour. After the completion of the reaction, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated.
【０１１４】残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製して、５３ｍｇ（４１％）の目的物を得た。溶
出は、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル混合溶液のステップワ
イズグラジエント（酢酸エチルをｎ−ヘキサン中で１０
乃至５０％迄増加させる）を使用した。The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 53 mg (41%) of the desired product. Elution was performed with a stepwise gradient of a mixed solution of n-hexane-ethyl acetate (ethyl acetate was added to 10-% in n-hexane).
Up to 50%) was used.
【０１１５】質量スペクトル（ｍ／ｚ）：７１７
（Ｍ+ ），６５９，５３９，５２０，５０２ 核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣ
ｌ3 ）ｐｐｍ：7.46-7.54(m,2H),7.31-7.41(m.3H),6.55
(s,1H),5.78-5.93(m.2H),5.38-5.57(m,3H),5.20(d,1H,J
=10.9Hz),3.99(s,3H),3.86(S,1H). （工程２）１３−（α−メトキシイミノフェニルアセト
キシ）ミルベマイシンＡ4 （異性体Ａ） １３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキシ）−５
−ケトミルベマイシンＡ4 （４３．２ｍｇ，０．０６ｍ
ｍｏｌ）のメタノール溶液（４ｍｌ）に、氷冷下、水素
化ホウ素ナトリウム（３．０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）
を加え、０℃で３０分間撹拌した。反応終了後、反応液
を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和
食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
し、３８ｍｇ（６４％）の目的物を得た。溶出は、ｎ−
ヘキサン−酢酸エチル混合溶液のステップワイズグラジ
エント（酢酸エチルをｎ−ヘキサン中で２５乃至５０％
迄増加させる）を使用した。Mass spectrum (m / z): 717
(M + ), 659,539,520,502 Nuclear magnetic resonance spectrum (200 MHz) δ (CDC
l 3 ) ppm: 7.46-7.54 (m, 2H), 7.31-7.41 (m.3H), 6.55
(s, 1H), 5.78-5.93 (m.2H), 5.38-5.57 (m, 3H), 5.20 (d, 1H, J
= 10.9Hz), 3.99 (s, 3H), 3.86 (S, 1H). (Step 2) 13- (α-methoxyiminophenylaceto
Xy) milbemycin A 4 (isomer A) 13- (α-methoxyiminophenylacetoxy) -5
-Ketomylbemycin A 4 (43.2 mg, 0.06 m
mol) in a methanol solution (4 ml) under ice cooling, sodium borohydride (3.0 mg, 0.08 mmol)
Was added and stirred at 0 ° C. for 30 minutes. After the completion of the reaction, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated.
The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 38 mg (64%) of the desired product. Elution is n-
Stepwise gradient of hexane-ethyl acetate mixed solution (25-50% ethyl acetate in n-hexane)
Increase).
【０１１６】質量スペクトル（ｍ／ｚ）：７１９
（Ｍ+ ），５９１，５４０，４１２，３９４，２７９． 核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣ
ｌ3 ）ｐｐｍ：7.48-7.54(m,2H),7.31-7.42(m,3H),5.78
-5.87(m,2H),5.51(dd,1H,J=8.0,12.0Hz),5.31-5.47(m,3
H),5.20(d,1H,J=10.9Hz),3.99(s,3H),3.98(S,1H). 実施例２から実施例２８まで 以下に示す実施例２から実施例２８までの化合物は、上
記実施例１に記載された操作に準じて製造された。それ
らの製造法をより具体的に示すため、各化合物番号のあ
と各工程における収率（％）を記載した。収率欄におい
て（＊）は、当該工程では生成物を単離することなく粗
生成物のまま、次の工程に進んだことを示す。Mass spectrum (m / z): 719
(M + ), 591, 540, 412, 394, 279. Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz) δ (CDC
l 3 ) ppm: 7.48-7.54 (m, 2H), 7.31-7.42 (m, 3H), 5.78
-5.87 (m, 2H), 5.51 (dd, 1H, J = 8.0,12.0Hz), 5.31-5.47 (m, 3
H), 5.20 (d, 1H, J = 10.9Hz), 3.99 (s, 3H), 3.98 (S, 1H). Example 2 to Example 28 Compounds of Example 2 to Example 28 shown below Was prepared according to the procedure described in Example 1 above. In order to show the production methods thereof more specifically, the yield (%) in each step is described after each compound number. In the yield column, (*) indicates that the product was not isolated in this step and the crude product was left as it was, and the product proceeded to the next step.
【０１１７】[0117]
【実施例２】 （Ａ法）１３−（２−メトキシイミノ−２−フェニルエ
トキシ）ミルベマイシンＡ4 〔化合物番号１４：工程１
（＊）→工程２（４８％）〕 質量スペクトル（ｍ／ｚ）：７０５（Ｍ+ ），６８７，
６５６，５５４，５４０，５０４． 核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣ
ｌ3 ）ｐｐｍ：7.60-7.69(m,2H),7.28-7.39(m,3H),5.63
-5.81(m,2H),5.13-5.46(m,4H),4.45(s,2H),3.98(S,3H),
3.21-3.30(m,2H).Example 2 (Method A) 13- (2-methoxyimino-2-phenylene)
Toxyl) milbemycin A 4 [Compound No. 14: Step 1
(*) → step 2 (48%)] mass spectrum (m / z): 705 (M + ), 687,
656,554,540,504. Nuclear magnetic resonance spectrum (200MHz) δ (CDC
l 3 ) ppm: 7.60-7.69 (m, 2H), 7.28-7.39 (m, 3H), 5.63
-5.81 (m, 2H), 5.13-5.46 (m, 4H), 4.45 (s, 2H), 3.98 (S, 3H),
3.21-3.30 (m, 2H).
【０１１８】[0118]
【実施例３】 （Ａ法）１３−［２−メトキシイミノ−２−（２−クロ
ロフェニル）エトキシ］ミルベマイシンＡ4 〔化合物番
号１５：工程１（＊）→工程２（７４％）〕 質量スペクトル（ｍ／ｚ）：７３９（Ｍ+ ），７２１，
６９０，５４０，４６０ 核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣ
ｌ3 ）ｐｐｍ：7.25-7.40(m,4H),5.57-5.78(m,2H),5.14
-5.42(m,4H),4.37and4.54(ABq,2H,J=15.7Hz),3.96(m,3
H),3.16(d,1H,J=9.9Hz).Example 3 (Method A) 13- [2-methoxyimino-2- (2-chloro )
Rophenyl) ethoxy] milbemycin A 4 [Compound No.
No. 15: Step 1 (*) → Step 2 (74%)] Mass spectrum (m / z): 739 (M + ), 721,
690, 540, 460 Nuclear magnetic resonance spectrum (200 MHz) δ (CDC
l 3 ) ppm: 7.25-7.40 (m, 4H), 5.57-5.78 (m, 2H), 5.14
-5.42 (m, 4H), 4.37and4.54 (ABq, 2H, J = 15.7Hz), 3.96 (m, 3
H), 3.16 (d, 1H, J = 9.9Hz).
【０１１９】[0119]
【実施例４】 （Ａ法）１３−［２−メトキシイミノ−２−（３−フル
オロフェニル）エトキシ］ミルベマイシンＡ4 〔化合物
番号１６：工程１（＊）→工程２（５５％）〕 質量スペクトル（ｍ／ｚ）：７２３（Ｍ+ ），６７４，
５７２，５４０，４４４，４１４． 核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣ
ｌ3 ）ｐｐｍ：７．２８−７．４６（ｍ，３Ｈ），６．
９９−７．０７（ｍ，１Ｈ），５．６７−５．８１
（ｍ，２Ｈ），５．１４−５．４６（ｍ，４Ｈ），３．
９８（ｓ，３Ｈ）．Example 4 (Method A) 13- [2-methoxyimino-2- (3-fur
Orophenyl) ethoxy] milbemycin A 4 [Compound
No. 16: Step 1 (*) → Step 2 (55%)] Mass spectrum (m / z): 723 (M + ), 674
572, 540, 444, 414. Nuclear magnetic resonance spectrum (200MHz) δ (CDC
l 3) ppm: 7.28-7.46 (m , 3H), 6.
99-7.07 (m, 1H), 5.67-5.81.
(M, 2H), 5.14-5.46 (m, 4H), 3.
98 (s, 3H).
【０１２０】[0120]
【実施例５】 （Ａ法）１３−［２−メトキシイミノ−２−（３−クロ
ロフェニル）エトキシ］ミルベマイシンＡ４ 〔化合物
番号１７：工程１（＊）→工程２（６１％）〕 質量スペクトル（ｍ／ｚ）：７３９（Ｍ+ ），６９０，
６１１，５４０，４６０ 核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣ
ｌ3 ）ｐｐｍ：7.65(s,1H),7.52-7.58(m.1H),7.25-7.36
(m,2H),5.65-5.80(m,2H),5.15-5.45(m,4H),4.42(s,2H),
3.98(s,3H).Example 5 (Method A) 13- [2-methoxyimino-2- (3-chloro )
Rophenyl) ethoxy] milbemycin A 4 [Compound
No. 17: Step 1 (*) → Step 2 (61%)] Mass spectrum (m / z): 739 (M + ), 690,
611, 540, 460 Nuclear magnetic resonance spectrum (200 MHz) δ (CDC
l 3 ) ppm: 7.65 (s, 1H), 7.52-7.58 (m.1H), 7.25-7.36
(m, 2H), 5.65-5.80 (m, 2H), 5.15-5.45 (m, 4H), 4.42 (s, 2H),
3.98 (s, 3H).
【０１２１】[0121]
【実施例６】 （Ａ法）１３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキ
シ）ミルベマイシンＡ4（異性体Ｂ）〔化合物番号１０
６：工程１（＊）→工程２（５５％）〕 質量スペクトル（ｍ／ｚ）：７１９（Ｍ+ ），５９１，
５４０，４５８，４１２，３９４． 核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣ
ｌ3 ）ｐｐｍ：7.30-7.46(m,5H),5.70-5.89(m.2H),5.29
-5.48(m,4H),5.10(d,1H,J=10.5Hz),4.04(s,3H).Example 6 (Method A) 13- (α-methoxyiminophenylacetoxy )
Si) Milbemycin A 4 (isomer B) [Compound No. 10
6: Step 1 (*) → Step 2 (55%)] Mass spectrum (m / z): 719 (M + ), 591,
540, 458, 412, 394. Nuclear magnetic resonance spectrum (200MHz) δ (CDC
l 3 ) ppm: 7.30-7.46 (m, 5H), 5.70-5.89 (m.2H), 5.29
-5.48 (m, 4H), 5.10 (d, 1H, J = 10.5Hz), 4.04 (s, 3H).
【０１２２】[0122]
【実施例７】 （Ａ法）１３−（α−メトキシイミノフェニルアセトキ
シ）ミルベマイシンＡ3〔化合物番号５７：工程１（７
８％）→工程２（７５％）〕 質量スペクトル（ｍ／ｚ）：７０５（Ｍ+ ），５７７，
５２６，３９８，３８０ 核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣ
ｌ3 ）ｐｐｍ：7.45-7.55(m,2H),7.28-7.40(m.3H),5.71
-5.91(m,2H),5.29-5.60(m,4H),5.19(d,1H,J=10.6Hz),3.
98(s,3H).Example 7 (Method A) 13- (α-methoxyiminophenylacetoxy )
Shi) Milbemycin A 3 [Compound No. 57: Step 1 (7
8%) → Step 2 (75%)] Mass spectrum (m / z): 705 (M + ), 577,
526, 398, 380 Nuclear magnetic resonance spectrum (200 MHz) δ (CDC
l 3 ) ppm: 7.45-7.55 (m, 2H), 7.28-7.40 (m.3H), 5.71
-5.91 (m, 2H), 5.29-5.60 (m, 4H), 5.19 (d, 1H, J = 10.6Hz), 3.
98 (s, 3H).
【０１２３】[0123]
【実施例８】 （Ａ法）１３−（α−メトキシイミノ−２−クロロフェ
ニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ4 〔化合物番号１０
７：工程１（＊）→工程２（２０％）〕 質量スペクトル（ｍ／ｚ）：７５３（Ｍ+ ），６２５，
５４０． 核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣ
ｌ3 ）ｐｐｍ：7.55-7.60(m,2H),7.25-7.41(m,3H),5.78
-5.91(m,2H),5.28-5.52(m,4H),5.12(d,1H,J=10.5Hz),4.
04(s,3H).Example 8 (Method A) 13- (α-methoxyimino-2-chlorophe
Nylacetoxy) milbemycin A 4 [Compound No. 10
7: Step 1 (*) → Step 2 (20%)] Mass spectrum (m / z): 753 (M + ), 625,
540. Nuclear magnetic resonance spectrum (200MHz) δ (CDC
l 3 ) ppm: 7.55-7.60 (m, 2H), 7.25-7.41 (m, 3H), 5.78
-5.91 (m, 2H), 5.28-5.52 (m, 4H), 5.12 (d, 1H, J = 10.5Hz), 4.
04 (s, 3H).
【０１２４】[0124]
【実施例９】 （Ａ法）１３−（α−メトキシイミノ−３−フルオロフ
ェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ4 〔化合物番号１
０８：工程１（＊）→工程２（６０％）〕 質量スペクトル（ｍ／ｚ）：７３７（Ｍ+ ），６８０，
６０９，５５２，５２２ 核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣ
ｌ3 ）ｐｐｍ：5.77-5.98(m,2H),5.30-5.61(m.4H),5.20
(d,1H,J=10.6Hz),4.00(s,3H).Example 9 (Method A) 13- (α-methoxyimino-3-fluorophenyl)
Phenylacetoxy) milbemycin A 4 [Compound No. 1
08: Step 1 (*) → Step 2 (60%)] Mass spectrum (m / z): 737 (M + ), 680,
609, 552, 522 Nuclear magnetic resonance spectrum (200 MHz) δ (CDC
l 3 ) ppm: 5.77-5.98 (m, 2H), 5.30-5.61 (m.4H), 5.20
(d, 1H, J = 10.6Hz), 4.00 (s, 3H).
【０１２５】[0125]
【実施例１０】 （Ａ法）１３−（α−メトキシイミノ−３−クロロフェ
ニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ4 〔化合物番号１０
９：工程１（＊）→工程２（５５％）〕 質量スペクトル（ｍ／ｚ）：７５３（Ｍ+ ），６２５，
５４０，４５６，４１２，３９４． 核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣ
ｌ3 ）ｐｐｍ：7.25-7.55(m,4H),5.72-5.87(m,2H),5.30
-5.49(m,4H),5.20(d,1H,J=10.4Hz),4.01(s,3H).Example 10 (Method A) 13- (α-methoxyimino-3-chlorophe
Nylacetoxy) milbemycin A 4 [Compound No. 10
9: Step 1 (*) → Step 2 (55%)] Mass spectrum (m / z): 753 (M + ), 625
540, 456, 412, 394. Nuclear magnetic resonance spectrum (200MHz) δ (CDC
l 3 ) ppm: 7.25-7.55 (m, 4H), 5.72-5.87 (m, 2H), 5.30
-5.49 (m, 4H), 5.20 (d, 1H, J = 10.4Hz), 4.01 (s, 3H).
【０１２６】[0126]
【実施例１１】 （Ａ法）１３−（α−メトキシイミノ−４−クロロフェ
ニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ4 （異性体Ａ）〔化
合物番号１１０：工程１（＊）→工程２（３４．０
％）〕 質量スペクトル（ｍ／ｚ）：７５３（Ｍ+ ），６２５，
５２２，４５６，４１２ 核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣ
ｌ3 ）ｐｐｍ：７．４２−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．
３１−７．３６（ｍ，２Ｈ），５．８２−５．９０
（ｍ，２Ｈ），５．３４−５．５４（ｍ，４Ｈ），５．
１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．９９（ｓ，
３Ｈ），３．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．Example 11 (Method A) 13- (α-methoxyimino-4-chlorophe
Nylacetoxy) milbemycin A 4 (isomer A)
Compound number 110: Step 1 (*) → Step 2 (34.0)
%)] Mass spectrum (m / z): 753 (M + ), 625
522, 456, 412 Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz) δ (CDC
l 3) ppm: 7.42-7.46 (m , 2H), 7.
31-7.36 (m, 2H), 5.82-5.90
(M, 2H), 5.34-5.54 (m, 4H), 5.
19 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 3.99 (s,
3H), 3.97 (d, 1H, J = 6.0 Hz).
【０１２７】[0127]
【実施例１２】 （Ａ法）１３−（α−メトキシイミノ−４−クロロフェ
ニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ４ （異性体Ｂ）
〔化合物番号１１１：工程１（５５．８％）→工程２
（７０．８％）〕 質量スペクトル（ｍ／ｚ）：７５３（Ｍ+ ），６２５，
５２２，４４４，４１２ 核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣ
ｌ3 ）ｐｐｍ：7.32-7.40(m,4H),5.77-5.88(m,2H),5.33
-5.47(m,4H),5.10(d,1H,J=10.5Hz),4.05(s,3H),3.96(d,
1H,J=6.5Hz).Example 12 (Method A) 13- (α-methoxyimino-4-chlorophe
Nylacetoxy) milbemycin A 4 (isomer B)
[Compound No. 111: Step 1 (55.8%) → Step 2
(70.8%)] Mass spectrum (m / z): 753 (M + ), 625
522, 444, 412 Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz) δ (CDC
l 3 ) ppm: 7.32-7.40 (m, 4H), 5.77-5.88 (m, 2H), 5.33
-5.47 (m, 4H), 5.10 (d, 1H, J = 10.5Hz), 4.05 (s, 3H), 3.96 (d,
1H, J = 6.5Hz).
【０１２８】[0128]
【実施例１３】 （Ａ法）１３−（α−エトキシイミノ−４−クロロフェ
ニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ4 （異性体Ａ）〔化
合物番号１１２：工程１（４５％）→工程２（４４
％）〕 質量スペクトル（ｍ／ｚ）：７６７（Ｍ+ ），６３９，
５５４，５２２，４１２． 核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣ
ｌ3 ）ｐｐｍ：7.43-7.48(m,2H),7.30-7.37(m,2H),5.79
-5.90(m,2H),5.34-5.54(m,4H),5.20(d,1H,J=10.5Hz),4.
24(q,2H,J=5.2Hz),3.96(d,1H,J=6.4Hz),1.28(t,3H,J=7.
3Hz).Example 13 (Method A) 13- (α-ethoxyimino-4-chlorophe
Nylacetoxy) milbemycin A 4 (isomer A)
Compound number 112: Step 1 (45%) → Step 2 (44
%)] Mass spectrum (m / z): 767 (M + ), 639,
554, 522, 412. Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz) δ (CDC
l 3 ) ppm: 7.43-7.48 (m, 2H), 7.30-7.37 (m, 2H), 5.79
-5.90 (m, 2H), 5.34-5.54 (m, 4H), 5.20 (d, 1H, J = 10.5Hz), 4.
24 (q, 2H, J = 5.2Hz), 3.96 (d, 1H, J = 6.4Hz), 1.28 (t, 3H, J = 7.
3Hz).
【０１２９】[0129]
【実施例１４】 （Ａ法）１３−（α−エトキシイミノ−４−クロロフェ
ニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ4 （異性体Ｂ）〔化
合物番号１１３：工程１（３３％）→工程２（６５
％）〕 質量スペクトル（ｍ／ｚ）：７６７（Ｍ+ ），６３９，
５４０，４４４，４１２ 核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣ
ｌ3 ）ｐｐｍ：７．３２−７．４４（ｍ，４Ｈ），５．
７５−５．８８（ｍ，２Ｈ），５．３０−５．４６
（ｍ，４Ｈ），５．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈ
ｚ），４．３１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９
６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．３０（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．Example 14 (Method A) 13- (α-ethoxyimino-4-chlorophe
Nylacetoxy) milbemycin A 4 (isomer B)
Compound number 113: Step 1 (33%) → Step 2 (65
%)] Mass spectrum (m / z): 767 (M + ), 639,
540,444,412 Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz) δ (CDC
l 3) ppm: 7.32-7.44 (m , 4H), 5.
75-5.88 (m, 2H), 5.30-5.46
(M, 4H), 5.09 (d, 1H, J = 10.9H
z), 4.31 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.9.
6 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 1.30 (t, 3
H, J = 7.1 Hz).
【０１３０】[0130]
【実施例１５】 （Ａ法）１３−（α−メトキシイミノ−４−ニトロフェ
ニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ４ 〔化合物番号１
１４：工程１（＊）→工程２（４０％）〕 １３−（α−メトキシイミノ−４−ニトロフェニルアセ
トキシ）−５−ケトミルベマイシンＡ4 （３３７ｍｇ，
０．４４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（４０ｍｌ）に、
氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（８７ｍｇ，０．４４
ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。反応終了
後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を水と飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製し、３３２ｍｇ（９８％）の目的物を得た。Example 15 (Method A) 13- (α-methoxyimino-4-nitrophe)
Nylacetoxy) milbemycin A 4 [Compound No. 1
14: Step 1 (*) → Step 2 (40%)] 13- (α-methoxyimino-4-nitrophenylacetoxy) -5-ketomylbemycin A 4 (337 mg,
0.44 mmol) in a methanol solution (40 ml),
Under ice cooling, sodium borohydride (87 mg, 0.44
mmol) was added and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. After the completion of the reaction, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated saline, dried over magnesium sulfate,
Concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 332 mg (98%) of the desired product.
【０１３１】質量スペクトル（ｍ／ｚ）：７６４
（Ｍ+ ），５４０，５０４． 核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣ
ｌ3 ）ｐｐｍ：8.27(d,2H,J=8.6Hz),7.56(d,2H,J=8.6H
z),5.72-5.90(m,2H),5.26-5.51(m,4H),5.11(d,1H,J=10.
7Hz),4.08(s,3H).Mass spectrum (m / z): 764
(M + ), 540, 504. Nuclear magnetic resonance spectrum (200MHz) δ (CDC
l 3 ) ppm: 8.27 (d, 2H, J = 8.6Hz), 7.56 (d, 2H, J = 8.6H
z), 5.72-5.90 (m, 2H), 5.26-5.51 (m, 4H), 5.11 (d, 1H, J = 10.
7Hz), 4.08 (s, 3H).
【０１３２】[0132]
【実施例１６】 （Ａ法）１３−（α−メトキシイミノ−２−ヒドロキシ
フェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ4 〔化合物番号
１２２：工程１（＊）→工程２（２４％）〕 質量スペクトル（ｍ／ｚ）：７３５（Ｍ+ ），７０３，
６３４，５５６，５４０ 核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣ
ｌ3 ）ｐｐｍ：9.96(s,1H),7.38-7.48(m,1H),6.91-7.18
(M,3H),5.90-6.03(m,2H),5.63-5.71(m,1H),5.40-5.58
(m,3H),5.34(d,1H,J=10.0Hz),4.12(s,3H).Example 16 (Method A) 13- (α-methoxyimino-2-hydroxy)
Phenylacetoxy) milbemycin A 4 [Compound number
122: Step 1 (*) → Step 2 (24%)] Mass spectrum (m / z): 735 (M + ), 703,
634, 556, 540 Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz) δ (CDC
l 3 ) ppm: 9.96 (s, 1H), 7.38-7.48 (m, 1H), 6.91-7.18
(M, 3H), 5.90-6.03 (m, 2H), 5.63-5.71 (m, 1H), 5.40-5.58
(m, 3H), 5.34 (d, 1H, J = 10.0Hz), 4.12 (s, 3H).
【０１３３】[0133]
【実施例１７】 （Ａ法）１３−（α−メトキシイミノ−２−メトキシフ
ェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ4 （異性体Ａ）
〔化合物番号１２３：工程１（＊）→工程２（２０
％）〕 質量スペクトル（ｍ／ｚ）：７４９（Ｍ+ ），６３４，
６００，５５８，５０６，４７２，４１２． 核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣ
ｌ3 ）ｐｐｍ：7.82(dd,1H,J=1.7,7.6Hz),7.46(dt,1H,J
=1.7,7.6Hz),7.06(t,1H,J=7.6Hz),6.95(d,1H,J=7.6Hz),
5.85-5.99(m,2H),5.41-5.64(m,4H),5.25(d,1H,J=10.4H
z),4.08(s,3H),3.76(s,3H).Example 17 (Method A) 13- (α-methoxyimino-2-methoxyphenol )
Phenylacetoxy) milbemycin A 4 (isomer A)
[Compound No. 123: Step 1 (*) → Step 2 (20
%)] Mass spectrum (m / z): 749 (M + ), 634,
600, 558, 506, 472, 412. Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz) δ (CDC
l 3 ) ppm: 7.82 (dd, 1H, J = 1.7,7.6Hz), 7.46 (dt, 1H, J
= 1.7,7.6Hz), 7.06 (t, 1H, J = 7.6Hz), 6.95 (d, 1H, J = 7.6Hz),
5.85-5.99 (m, 2H), 5.41-5.64 (m, 4H), 5.25 (d, 1H, J = 10.4H
z), 4.08 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
【０１３４】[0134]
【実施例１８】 （Ａ法）１３−（α−メトキシイミノ−２−メトキシフ
ェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ4 （異性体Ｂ）
〔化合物番号１２４：工程１（＊）→工程２（１５
％）〕 質量スペクトル（ｍ／ｚ）：７４９（Ｍ+ ），６２１，
５２２，４１２，３９４，３５５． 核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣ
ｌ3 ）ｐｐｍ：7.27-7.42(m,1H),7.08(d,1H,J=8.1Hz),
6.87-7.01(m,1H),6.78(d,1H,J=8.1Hz),5.74-5.89(m,2
H),5.23-5.45(m,4H),5.09(d,1H,J=10.4Hz),4.03(s,3H),
3.72(s,3H).Example 18 (Method A) 13- (α-methoxyimino-2-methoxyphenol )
Phenylacetoxy) milbemycin A 4 (isomer B)
[Compound No. 124: step 1 (*) → step 2 (15
%)] Mass spectrum (m / z): 749 (M + ), 621,
522, 412, 394, 355. Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz) δ (CDC
l 3 ) ppm: 7.27-7.42 (m, 1H), 7.08 (d, 1H, J = 8.1Hz),
6.87-7.01 (m, 1H), 6.78 (d, 1H, J = 8.1Hz), 5.74-5.89 (m, 2
H), 5.23-5.45 (m, 4H), 5.09 (d, 1H, J = 10.4Hz), 4.03 (s, 3H),
3.72 (s, 3H).
【０１３５】[0135]
【実施例１９】 （Ａ法）１３−（α−メトキシイミノ−２−エトキシフ
ェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ4 （異性体Ａ）
〔化合物番号１２５：工程１（＊）→工程２（１５
％）〕 質量スペクトル（ｍ／ｚ）：７６３（Ｍ+ ），５８６，
５４０ 核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣ
ｌ3 ）ｐｐｍ：7.64(dd,1H,J=1.7,7.5Hz),7.34(dt,1H,J
=1.7,7.5Hz),6.96(t,1H,J=7.5Hz),6.85(d,1H,J=7.5Hz),
5.71,5.90(m,2H),5.31-5.53(m,4H),5.10(d,1H,J=10.4H
z),3.99(s,3H),3.90-4.05(m,3H).Example 19 (Method A) 13- (α-methoxyimino-2-ethoxyphenol)
Phenylacetoxy) milbemycin A 4 (isomer A)
[Compound No. 125: step 1 (*) → step 2 (15
%)] Mass spectrum (m / z): 763 (M + ), 586
540 Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz) δ (CDC
l 3 ) ppm: 7.64 (dd, 1H, J = 1.7,7.5Hz), 7.34 (dt, 1H, J
= 1.7,7.5Hz), 6.96 (t, 1H, J = 7.5Hz), 6.85 (d, 1H, J = 7.5Hz),
5.71,5.90 (m, 2H), 5.31-5.53 (m, 4H), 5.10 (d, 1H, J = 10.4H
z), 3.99 (s, 3H), 3.90-4.05 (m, 3H).
【０１３６】[0136]
【実施例２０】 （Ａ法）１３−（α−メトキシイミノ−２−エトキシフ
ェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ4 （異性体Ｂ）
〔化合物番号１２６：工程１（＊）→工程２（１２
％）〕 質量スペクトル（ｍ／ｚ）：７６３（Ｍ+ ），６３４，
５４０，５０６，４４２，４１２． 核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣ
ｌ3 ）ｐｐｍ：7.25-7.39(m,1H),6.72-7.14(m,3H),5.70
-5.90(m,2H),5.28-5.50(m,4H),5.08(d,1H,J=10.7Hz),4.
03(s,3H),3.89-4.11(m,3H).Example 20 (Method A) 13- (α-methoxyimino-2-ethoxyphenol)
Phenylacetoxy) milbemycin A 4 (isomer B)
[Compound No. 126: step 1 (*) → step 2 (12
%)] Mass spectrum (m / z): 763 (M + ), 634
540, 506, 442, 412. Nuclear magnetic resonance spectrum (200MHz) δ (CDC
l 3 ) ppm: 7.25-7.39 (m, 1H), 6.72-7.14 (m, 3H), 5.70
-5.90 (m, 2H), 5.28-5.50 (m, 4H), 5.08 (d, 1H, J = 10.7Hz), 4.
03 (s, 3H), 3.89-4.11 (m, 3H).
【０１３７】[0137]
【実施例２１】 （Ａ法）１３−（α−メトキシイミノ−２−ベンジルオ
キシフェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ4 〔化合物
番号１３１：工程１（＊）→工程２（１５％）〕 質量スペクトル（ｍ／ｚ）：８２５（Ｍ+ ），６９７，
６３０，５４０，５２２，４１２． 核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣ
ｌ3 ）ｐｐｍ：7.67-7.71(m,1H),7.23-7.35(m,6H),6.75
-6.94(m,2H),5.72-5.88(m,2H),5.29-5.42(m,4H),5.22
(d,1H,J=10.3Hz),5.01-5.09(m,2H),4.00(s,3H).Example 21 (Method A) 13- (α-methoxyimino-2-benzylo)
Xyphenylacetoxy) milbemycin A 4 [Compound
No. 131: Step 1 (*) → Step 2 (15%)] Mass spectrum (m / z): 825 (M + ), 697,
630, 540, 522, 412. Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz) δ (CDC
l 3 ) ppm: 7.67-7.71 (m, 1H), 7.23-7.35 (m, 6H), 6.75
-6.94 (m, 2H), 5.72-5.88 (m, 2H), 5.29-5.42 (m, 4H), 5.22
(d, 1H, J = 10.3Hz), 5.01-5.09 (m, 2H), 4.00 (s, 3H).
【０１３８】[0138]
【実施例２２】 （Ａ法）１３−［α−メトキシイミノ−（２−ピリジ
ル）アセトキシ］ミルベマイシンＡ4 〔化合物番号１４
５：工程１（１５％）→工程２（７８％）〕 質量スペクトル（ｍ／ｚ）：７２０（Ｍ+ ），７０２，
５４０，５２２，４１２ 核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣ
ｌ3 ）ｐｐｍ：8.66-8.68(d,1H,J=4.8Hz),7.73-7.79(m,
1H),7.59-7.62(d,1H,J=8.1Hz),7.28-7.33(m,1H),5.74-
5.85(m,2H),5.20-5.44(m,4H),5.11(d,1H,J=10.5Hz),4.0
6(s,1H),3.96(d,1H,J=6.0Hz).Example 22 (Method A) 13- [α-methoxyimino- (2-pyridy
Le) acetoxy] milbemycin A 4 [Compound No. 14
5: Step 1 (15%) → Step 2 (78%)] Mass spectrum (m / z): 720 (M + ), 702
540,522,412 Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz) δ (CDC
l 3 ) ppm: 8.66-8.68 (d, 1H, J = 4.8Hz), 7.73-7.79 (m,
1H), 7.59-7.62 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.28-7.33 (m, 1H), 5.74-
5.85 (m, 2H), 5.20-5.44 (m, 4H), 5.11 (d, 1H, J = 10.5Hz), 4.0
6 (s, 1H), 3.96 (d, 1H, J = 6.0Hz).
【０１３９】[0139]
【実施例２３】 （Ａ法）１３−（３−メトキシイミノ−３−フェニルプ
ロピオニルオキシ）ミルベマイシンＡ4 〔化合物番号２
９３：工程１（６１％）→工程２（７４％）〕 質量スペクトル（ｍ／ｚ）：７３３（Ｍ+ ），７０２，
６０５，５８６，５７２，５５４，５４０，５２２． 核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣ
ｌ3 ）ｐｐｍ：7.68-7.77(m,2H),7.41-7.50(m,3H),5.84
-5.91(m,2H),5.39-5.51(m,4H),5.03(d,1H,J=10.5Hz),4.
07(s,3H),3.83(br.s,2H).Example 23 (Method A) 13- (3-Methoxyimino-3-phenylphenol)
Ropionyloxy) milbemycin A 4 [Compound No. 2
93: Step 1 (61%) → Step 2 (74%)] Mass spectrum (m / z): 733 (M + ), 702
605, 586, 572, 554, 540, 522. Nuclear magnetic resonance spectrum (200MHz) δ (CDC
l 3 ) ppm: 7.68-7.77 (m, 2H), 7.41-7.50 (m, 3H), 5.84
-5.91 (m, 2H), 5.39-5.51 (m, 4H), 5.03 (d, 1H, J = 10.5Hz), 4.
07 (s, 3H), 3.83 (br.s, 2H).
【０１４０】[0140]
【実施例２４】 （Ａ法）１３−（α−ヒドロキシイミノフェニルアセト
キシ）ミルベマイシンＡ4 〔化合物番号１０３：工程１
（６１％）→工程２（４１％）〕 質量スペクトル（ｍ／ｚ）：７０５（Ｍ+ ），５７７，
５４０，５２２，５０４，４１２，３９４，２７９． 核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣ
ｌ3 ）ｐｐｍ：9.45(br.s,1H),5.71-5.90(m,2H),5.21-
5.51(m,4H),5.12(d,1H,J=10.5Hz),4.68(br.s,2H),4.30
(t,1H,J=7.4Hz),4.10(s,1H),3.97(d,1H,J=6.2Hz).Example 24 (Method A) 13- (α-hydroxyiminophenylacetate
Xy) milbemycin A 4 [Compound No. 103: Step 1
(61%) → step 2 (41%)] mass spectrum (m / z): 705 (M + ), 577,
540, 522, 504, 412, 394, 279. Nuclear magnetic resonance spectrum (200MHz) δ (CDC
l 3 ) ppm: 9.45 (br.s, 1H), 5.71-5.90 (m, 2H), 5.21-
5.51 (m, 4H), 5.12 (d, 1H, J = 10.5Hz), 4.68 (br.s, 2H), 4.30
(t, 1H, J = 7.4Hz), 4.10 (s, 1H), 3.97 (d, 1H, J = 6.2Hz).
【０１４１】[0141]
【実施例２５】 （Ａ法）１３−（α−メトキシイミノ−２−チェニルア
セトキシ）ミルベマイシンＡ4 〔化合物番号１３５：工
程１(*) →工程２（９３％）〕 質量スペクトル：７２５(M+), ５９７，５５４，５２２ 核磁気共鳴スペクトル（200MHz) ，δ(CDCl3)ppm；7.32
〜7.38(m,1H),6.95 〜7.04(m,4H),5.74 〜5.92(m,2H),
5.27 〜5.58(m,4H),5.18(d,1H,J=10.5Hz)4.69(br.s,2
H),4.30(m,1H),4.09(s,1H),3.96(br.s,4H) 。Example 25 (Method A) 13- (α-methoxyimino-2-cenylia)
Cetoxy) milbemycin A 4 [Compound No. 135: step 1 (*) → step 2 (93%)] mass spectrum: 725 (M + ), 597, 554, 522 nuclear magnetic resonance spectrum (200 MHz), δ (CDCl 3 ). ppm; 7.32
~ 7.38 (m, 1H), 6.95 ~ 7.04 (m, 4H), 5.74 ~ 5.92 (m, 2H),
5.27 ~ 5.58 (m, 4H), 5.18 (d, 1H, J = 10.5Hz) 4.69 (br.s, 2
H), 4.30 (m, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.96 (br.s, 4H).
【０１４２】[0142]
【実施例２６】 （Ａ法）１３−［α−メトキシイミノ−（２−クロロア
セチルアミノチアゾール−４−イル）アセトキシ］ミル
ベマイシンＡ4 〔化合物番号１４２：工程１(*) →工程２（６０％）〕 質量スペクトル（FAB-MS) ；９６７(M++150,C40H52ClN3
O11S＋トリエタノールアミン＋Ｈ） 核磁気共鳴スペクトル(200MHz)，δ(CDCl3)ppm；9.85(b
r.s,1H),7.07(s,1H),5.76 〜5.93(m,2H),5.28 〜5.69
(m,4H),5.18 (d,1H,J=10.4Hz)4.69(br.s,2H),4.29(br.
s,3H),4.09(s,1H),4.03(s,2H),3.97(d,1H,J=6.2Hz) 。Example 26 (Method A) 13- [α-methoxyimino- (2-chloroa
Cetylaminothiazol-4-yl) acetoxy] mil
Bemycin A 4 [Compound No. 142: step 1 (*) → step 2 (60%)] mass spectrum (FAB-MS); 967 (M + + 150, C 40 H 52 ClN 3).
O 11 S + triethanolamine + H) Nuclear magnetic resonance spectrum (200MHz), δ (CDCl 3 ) ppm; 9.85 (b
rs, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.76 ~ 5.93 (m, 2H), 5.28 ~ 5.69
(m, 4H), 5.18 (d, 1H, J = 10.4Hz) 4.69 (br.s, 2H), 4.29 (br.
s, 3H), 4.09 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.97 (d, 1H, J = 6.2Hz).
【０１４３】[0143]
【実施例２７】 （Ａ法）１３−（α−メトキシイミノ−３−フラニルア
セトキシ）ミルベマイシンＡ4 〔化合物番号１３３：工
程１(*) →工程２（６４％）〕 核磁気共鳴スペクトル(200MHz)，δ(CDCl3)ppm；7.50
(d,1H,J=1.8Hz),6.45 〜6.53(m,2H),5.78 〜5.92(m,2
H),5.29 〜5.54(m,4H),5.16(d,1H,J=10.6Hz),4.69(br.
s,2H),4.30(m,1H),4.08(s,1H),3.99(br.s,4H)。Example 27 (Method A) 13- (α-methoxyimino-3-furanylua
Cetoxy) milbemycin A 4 [Compound No. 133: Step 1 (*) → Step 2 (64%)] Nuclear magnetic resonance spectrum (200 MHz), δ (CDCl 3 ) ppm; 7.50
(d, 1H, J = 1.8Hz), 6.45 ~ 6.53 (m, 2H), 5.78 ~ 5.92 (m, 2
H), 5.29 ~ 5.54 (m, 4H), 5.16 (d, 1H, J = 10.6Hz), 4.69 (br.
s, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.99 (br.s, 4H).
【０１４４】[0144]
【実施例２８】１３−［α−メトキシイミノ−（２−（２，２，２−ト
リクロロエトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−
イル）アセトキシ］ミルベマイシンＡ4 〔化合物番号２
０７：工程Ａ(*) →工程Ｂ（６５％）〕 質量スペクトル（FAB-MS) ；１０６５(M++150,C41H52Cl
3N3O12S ＋トリエタノールアミン＋Ｈ） 核磁気共鳴スペクトル(200MHz)，δ(CDCl3)ppm；7.07
(s,1H),5.77 〜5.92(m,2H),5.28 〜5.49(m,4H),5.17
(d,1H,J=10.5Hz),4.88(s,2H),4.69(br.s,2H),4.31(m,1
H),4.00(br.s,4H) 。Example 28 13- [α-methoxyimino- (2- (2,2,2-to
Lichloroethoxycarbonylamino) thiazole-4-
Il) acetoxy] milbemycin A 4 [Compound No. 2
07: Step A (*) → Step B (65%)] Mass spectrum (FAB-MS); 1065 ( M + + 150, C 41 H 52 Cl
3 N 3 O 12 S + triethanolamine + H) Nuclear magnetic resonance spectrum (200MHz), δ (CDCl 3 ) ppm; 7.07
(s, 1H), 5.77 ~ 5.92 (m, 2H), 5.28 ~ 5.49 (m, 4H), 5.17
(d, 1H, J = 10.5Hz), 4.88 (s, 2H), 4.69 (br.s, 2H), 4.31 (m, 1
H), 4.00 (br.s, 4H).
【０１４５】[0145]
【実施例２９】 （Ｂ法）１３−（α−メトキシイミノ−４−アミノフェ
ニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ4 〔化合物番号１１
５〕 実施例１５で得られた１３−（α−メトキシイミノ−４
−ニトロフェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ4 （1.
98g,2.59mmol) の酢酸溶液(20ml)に、室温で亜鉛末(1.1
9g) を加え、２時間攪拌した。反応終了後、反応液に酢
酸エチルを加え、不溶物をろ別した。ろ液に水を加え、
酢酸エチルで抽出し、抽出液を４％重曹水と飽和食塩水
で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、
７８９mg(41%) の目的物を得た。 核磁気共鳴スペクトル(200MHz)，δ(CDCl3)ppm；7.30
(d,2H,J=7.1Hz),6.61(d,2H,J=7.1Hz),5.78〜5.88(m,2
H),5.28 〜5.54(m,4H),5.17 (d,1H,J=10.6Hz),4.66 and
4.70(ABq,2H,J=15.5Hz),4.30(t,1H,J=7.0Hz),3.93(s,3
H)。Example 29 (Method B) 13- (α-methoxyimino-4-aminophen)
Nylacetoxy) milbemycin A 4 [Compound No. 11
5] 13- (α-methoxyimino-4 obtained in Example 15)
-Nitrophenylacetoxy) milbemycin A 4 (1.
98g, 2.59mmol) in acetic acid solution (20ml) at room temperature with zinc dust (1.1g).
9 g) was added and the mixture was stirred for 2 hours. After completion of the reaction, ethyl acetate was added to the reaction solution and the insoluble material was filtered off. Add water to the filtrate,
It was extracted with ethyl acetate, the extract was washed with 4% aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over sodium sulfate. After distilling off the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography,
789 mg (41%) of the desired product was obtained. Nuclear magnetic resonance spectrum (200MHz), δ (CDCl 3 ) ppm; 7.30
(d, 2H, J = 7.1Hz), 6.61 (d, 2H, J = 7.1Hz), 5.78-5.88 (m, 2
H), 5.28 ~ 5.54 (m, 4H), 5.17 (d, 1H, J = 10.6Hz), 4.66 and
4.70 (ABq, 2H, J = 15.5Hz), 4.30 (t, 1H, J = 7.0Hz), 3.93 (s, 3
H).
【０１４６】[0146]
【実施例３０】 （Ｃ法）１３−［α−メトキシイミノ）−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトキシ］ミルベマイシンＡ
4 〔化合物番号１４０〕 実施例２８で得られた１３−［α−メトキシイミノ−
（２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルア
ミノ）チアゾリン−４−イル）アセトキシ］ミルベマイ
シンＡ4 (92mg,0.1mmol)のジメチルホルミアミド(1ml)
−酢酸(1ml) 溶液に、室温でカドミウム末(340mg) を加
え、２時間攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチル
を加え、不溶物をろ別した。ろ液に水を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を４％重曹水と飽和食塩水で洗い、
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３３．２
mg（４５％) の目的物を得た。Example 30 (Method C) 13- [α-methoxyimino)-(2-amino
Thiazol-4-yl) acetoxy] milbemycin A
4 [Compound No. 140] 13- [α-methoxyimino-obtained in Example 28
(2- (2,2,2-Trichloroethoxycarbonylamino) thiazolin-4-yl) acetoxy] milbemycin A 4 (92 mg, 0.1 mmol) in dimethylformamide (1 ml)
-Cadmium powder (340 mg) was added to an acetic acid (1 ml) solution at room temperature, and the mixture was stirred for 2 hours. After completion of the reaction, ethyl acetate was added to the reaction solution and the insoluble material was filtered off. Water was added to the filtrate and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with 4% aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine,
Dried over sodium sulfate. After evaporating the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography to give 33.2.
Obtained mg (45%) of the desired product.
【０１４７】質量スペクトル（FAB-MS) ；８９１(M++15
0,C38H51N3O10S＋トリエタノールアミン＋Ｈ） 核磁気共鳴スペクトル(200MHz)，δ(CDCl3)ppm；6.56
(s,1H),5.73 〜5.90(m,2H),5.29 〜5.55(m,4H),5.20
(s,2H),5.15(d,1H,J=10.6Hz),4.69(br.s,2H),4.29(m,1
H),4.09(s,1H),3.99(br.s,4H)。Mass spectrum (FAB-MS): 891 (M ++ 15)
0, C 38 H 51 N 3 O 10 S + triethanolamine + H) Nuclear magnetic resonance spectrum (200MHz), δ (CDCl 3 ) ppm; 6.56
(s, 1H), 5.73 ~ 5.90 (m, 2H), 5.29 ~ 5.55 (m, 4H), 5.20
(s, 2H), 5.15 (d, 1H, J = 10.6Hz), 4.69 (br.s, 2H), 4.29 (m, 1
H), 4.09 (s, 1H), 3.99 (br.s, 4H).
【０１４８】[0148]
【実施例３１】 （Ｄ法）１３−［α−メトキシイミノ−（４−メトキシ
カルボニルアミノアセチルアミノフェニル）アセトキ
シ］ミルベマイシンＡ4 〔化合物番号１７０〕 Ｎ−メトキシカルボニルグリシン(0.815g,6.12mmol）の
塩化メチレン溶液(10ml)に、１３−（α−メトキシイミ
ノ−４−アミノフェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ
4 (1.50g,2.04mmol)、トリエチルアミン(0.597ml,4.28m
mol)及び沃化２−クロロ−２−メチルピリジニウム(1.0
95g,4.28mmol) を順次加え、その後室温で１．５時間攪
拌した。反応終了後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を、乾燥(MgSO4) 、濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２６８mg
(92%) の目的物を得た。溶出は、ｎ−ヘキサン−酢酸エ
チル混合溶液のステップワイズグラジエント（酢酸エチ
ルをｎ−ヘキサン中で１０乃至５０％迄増加させる）を
使用した。Example 31 (Method D) 13- [α-methoxyimino- (4-methoxy
Carbonylaminoacetylaminophenyl) acetoxy
Ci ] milbemycin A 4 [Compound No. 170] 13- (α-methoxyimino-4-aminophenylacetoxy) milbemycin A was added to a methylene chloride solution (10 ml) of N-methoxycarbonylglycine (0.815 g, 6.12 mmol).
4 (1.50g, 2.04mmol), triethylamine (0.597ml, 4.28m
mol) and 2-chloro-2-methylpyridinium iodide (1.0
95 g, 4.28 mmol) were added successively, and then the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. After the completion of the reaction, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was dried (MgSO 4), concentrated and the residue was purified by silica gel column chromatography, 268 mg
(92%) of the desired product was obtained. For elution, a stepwise gradient of an n-hexane-ethyl acetate mixed solution (ethyl acetate was increased to 10 to 50% in n-hexane) was used.
【０１４９】質量スペクトル(FAB-MS)：９９９(M++150,
C45H59N3O13+トリエタノールアミン＋Ｈ） 核磁気共鳴スペクトル(200MHz)，δ(CDCl3)ppm；8.13〜
8.25(br.s,1H),7.55(d,2H,J=8.7Hz),7.47(d,2H,J=8.7H
z),5.75〜5.92(m,2H),5.27 〜5.69(m,4H),5.19 (d,1H,J
=10.4Hz),4.69(br.s,2H),4.50(m,1H),4.11(s,1H),3.97
(br.s,3H),3.76(s,3H)。Mass spectrum (FAB-MS): 999 (M + +150,
C 45 H 59 N 3 O 13 + triethanolamine + H) Nuclear magnetic resonance spectrum (200MHz), δ (CDCl 3 ) ppm; 8.13〜
8.25 (br.s, 1H), 7.55 (d, 2H, J = 8.7Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.7H
z), 5.75 to 5.92 (m, 2H), 5.27 to 5.69 (m, 4H), 5.19 (d, 1H, J
= 10.4Hz), 4.69 (br.s, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.97
(br.s, 3H), 3.76 (s, 3H).
【０１５０】実施例３２から実施例４１まで 以下に示す実施例２から実施例４１までの化合物は、上
記実施例３１に記載された操作に準じて製造された。そ
れらの製造法をより具体的に示すため、各化合物番号の
あと工程における収率（％）を記載した。Examples 32 to 41 The compounds of Examples 2 to 41 shown below were prepared according to the procedure described in Example 31 above. In order to show the production methods thereof more specifically, the yield (%) in the step after each compound number is described.
【０１５１】[0151]
【実施例３２】 （Ｄ法）１３−（α−メトキシイミノ−４−アセチルア
ミノフェニルアセトキシ）ミルベマイシンＡ4 〔化合物
番号１１６：（７０％）〕 質量スペクトル（m/z)；７７６(M+)，７５８，５２２ 核磁気共鳴スペクトル(200MHz)，δ(CDCl3)ppm；7.42〜
7.59(m,4H),7.29(s,1H),Example 32 (Method D) 13- (α-methoxyimino-4-acetylacea)
Minophenylacetoxy) milbemycin A 4 [Compound No. 116: (70%)] Mass spectrum (m / z); 776 (M + ), 758, 522 Nuclear magnetic resonance spectrum (200 MHz), δ (CDCl 3 ) ppm; 7.42 ~
7.59 (m, 4H), 7.29 (s, 1H),
【０１５２】[0152]
【実施例３３】 （Ｄ法）１３−［２−メトキシイミノ−２−（４−アセ
チルアミノアセチルアミノフェニル）エトキシ］ミルベ
マイシンＡ4 〔化合物番号２７：（６５％）〕 質量スペクトル（FAB-MS) ；９１２(M++150,C43H58N2O
10 ＋トリエタノールアミン＋Ｈ) 核磁気共鳴スペクトル(200MHz)，δ(CDCl3)ppm；7.62
(d,2H,J=8.8Hz),7.50(d,2H,J=8.8Hz),5.64〜5.80(m,2
H),5.18 〜5.43(m,4H),4.66(br.s,2H),4.42(br.s,2H),
4.28(m,1H),3.99(s,1H),3.96(br.s4H) 。Example 33 (Method D) 13- [2-methoxyimino-2- (4-acetate
Cylaminoacetylaminophenyl) ethoxy] milbe
Mycin A 4 [Compound No. 27: (65%)] Mass spectrum (FAB-MS); 912 (M + + 150, C 43 H 58 N 2 O
10 + triethanolamine + H) Nuclear magnetic resonance spectrum (200MHz), δ (CDCl 3 ) ppm; 7.62
(d, 2H, J = 8.8Hz), 7.50 (d, 2H, J = 8.8Hz), 5.64 ~ 5.80 (m, 2
H), 5.18 ~ 5.43 (m, 4H), 4.66 (br.s, 2H), 4.42 (br.s, 2H),
4.28 (m, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.96 (br.s4H).
【０１５３】[0153]
【実施例３４】 （Ｄ法）１３−［２−メトキシイミノ−２−（４−メタ
ンスルホニルアミノフェニル）エトキシ］ミルベマイシ
ンＡ4 〔化合物番号３２：（７０％）〕 質量スペクトル（FAB-MS) ；９４８(M++150,C42H58N2O
11S＋トリエタノールアミン＋Ｈ) 核磁気共鳴スペクトル(200MHz)，δ(CDCl3)ppm；7.65
(d,2H,J=8.7Hz),7.21(d,2H,J=8.7Hz).6.83(s,1H),5.64
〜5.82(m,2H),5.17 〜5.43(m,4H),4.66(br.s,2H),4.43
(br.s,2H),4.30(br.s,1H),3.97(s,3H),3.92(d,1H,J=3.8
Hz)Example 34 (Method D) 13- [2-Methoxyimino-2- (4-meta)
Sulfonylaminophenyl) ethoxy] milbemishi
A 4 [Compound No. 32: (70%)] mass spectrum (FAB-MS); 948 (M + + 150, C 42 H 58 N 2 O
11 S + triethanolamine + H) Nuclear magnetic resonance spectrum (200MHz), δ (CDCl 3 ) ppm; 7.65
(d, 2H, J = 8.7Hz), 7.21 (d, 2H, J = 8.7Hz) .6.83 (s, 1H), 5.64
~ 5.82 (m, 2H), 5.17 ~ 5.43 (m, 4H), 4.66 (br.s, 2H), 4.43
(br.s, 2H), 4.30 (br.s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (d, 1H, J = 3.8
Hz)
【０１５４】[0154]
【実施例３５】 （Ｄ法）１３−［α−メトキシイミノ−（４−メタンス
ルホニルアミノフェニル）アセトキシ］ミルベマイシン
Ａ4 〔化合物番号１４９：（７５％）〕 質量スペクトル（m/z)；８１２(M+)，５２２ 核磁気共鳴スペクトル(200MHz)，δ(CDCl3)ppm；7.51
(d,2H,J=8.6Hz),7.12(d,2H,J=8.6Hz).6.67(s,1H),5.77
〜5.94(m,2H),5.28 〜5.59(m,4H),5.20(d.1H,J=10.7H
z),4.69(br.s,2H),4.30(d,1H,J=6.2Hz),3.98(br.s,4H)Example 35 (Method D) 13- [α-methoxyimino- (4-methane)
Rufonylaminophenyl) acetoxy] milbemycin
A 4 [Compound No. 149: (75%)] Mass spectrum (m / z); 812 (M + ), 522 Nuclear magnetic resonance spectrum (200 MHz), δ (CDCl 3 ) ppm; 7.51
(d, 2H, J = 8.6Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.6Hz) .6.67 (s, 1H), 5.77
~ 5.94 (m, 2H), 5.28 ~ 5.59 (m, 4H), 5.20 (d.1H, J = 10.7H
z), 4.69 (br.s, 2H), 4.30 (d, 1H, J = 6.2Hz), 3.98 (br.s, 4H)
【０１５５】[0155]
【実施例３６】 （Ｄ法）１３−［α−メトキシイミノ−（４−アセチル
アミノアセチルアミノフェニル）アセトキシ］ミルベマ
イシンＡ4 〔化合物番号１６３：（４５％）〕 質量スペクトル（FAB-MS) ；９８３(M++150,C45H59N3O
12 ＋トリエタノールアミン＋Ｈ) 核磁気共鳴スペクトル(200MHz)，δ(CDCl3)ppm；8.77
(s,1H),7.56(d,2H,J=8.8Hz),7.47(d,2H,J=8.8Hz),6.43
(t,1H,J=5.1Hz),5.76〜5.92(m,2H),5.28 〜5.59(m,4H),
5.19(d,1H,J=10.7Hz),4.69(br.s,2H),4.30(m,1H),4.12
(br.s,3H),3.98(br.s,4H) 。Example 36 (Method D) 13- [α-methoxyimino- (4-acetyl)
Aminoacetylaminophenyl) acetoxy] milbema
Isin A 4 [Compound No. 163: (45%)] mass spectrum (FAB-MS); 983 (M + + 150, C 45 H 59 N 3 O
12 + triethanolamine + H) Nuclear magnetic resonance spectrum (200MHz), δ (CDCl 3 ) ppm; 8.77
(s, 1H), 7.56 (d, 2H, J = 8.8Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.8Hz), 6.43
(t, 1H, J = 5.1Hz), 5.76 ~ 5.92 (m, 2H), 5.28 ~ 5.59 (m, 4H),
5.19 (d, 1H, J = 10.7Hz), 4.69 (br.s, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.12
(br.s, 3H), 3.98 (br.s, 4H).
【０１５６】[0156]
【実施例３７】 （Ｄ法）１３−［α−メトキシイミノ−（４−メトキシ
カルボニルアミノアセチルアミノフェニル）アセトキ
シ］ミルベマイシンＡ3 〔化合物番号９７：（８５
％）〕 核磁気共鳴スペクトル(200MHz)，δ(CDCl3)ppm；8.14(b
r.s,1H),7.55(d,2H,J=8.8Hz),7.47(d,2H,J=8.8Hz),5.72
〜5.91(m,2H),5.27 〜5.59(m,4H),5.20(d,1H,J=10.4H
z),4.69(br.s,2H),4.30(m,1H),3.85〜4.12(m,4H),3.97
(s,3H) 。Example 37 (Method D) 13- [α-methoxyimino- (4-methoxy
Carbonylaminoacetylaminophenyl) acetoxy
Ci] milbemycin A 3 [Compound No. 97: (85
%)] Nuclear magnetic resonance spectrum (200MHz), δ (CDCl 3 ) ppm; 8.14 (b
rs, 1H), 7.55 (d, 2H, J = 8.8Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.8Hz), 5.72
~ 5.91 (m, 2H), 5.27 ~ 5.59 (m, 4H), 5.20 (d, 1H, J = 10.4H
z), 4.69 (br.s, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.85-4.12 (m, 4H), 3.97
(s, 3H).
【０１５７】[0157]
【実施例３８】 （Ｄ法）１３−［α−メトキシイミノ−（２−メトキシ
カルボニルアミノチアゾール−４−イル）アセトキシ］
ミルベマイシンＡ4 〔化合物番号２０５：（５０％）〕 質量スペクトル（FAB-MS) ；９４９(M++150,C40H53N3O
12S＋トリエタノールアミン＋Ｈ) 核磁気共鳴スペクトル(200MHz)，δ(CDCl3)ppm；8.39(b
r.s,1H),6.96(s,1H),5.76 〜5.91(m,2H),5.27 〜5.58
(m,4H),5.17(d,1H,J=10.4Hz),4.69(br.s,2H),4.30(m,1
H),4.09(s,1H),4.00(br.s,4H)。Example 38 (Method D) 13- [α-methoxyimino- (2-methoxy
Carbonylaminothiazol-4-yl) acetoxy]
Milbemycin A 4 [Compound No. 205: (50%)] mass spectrum (FAB-MS); 949 (M + + 150, C 40 H 53 N 3 O
12 S + triethanolamine + H) Nuclear magnetic resonance spectrum (200 MHz), δ (CDCl 3 ) ppm; 8.39 (b
rs, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.76 to 5.91 (m, 2H), 5.27 to 5.58
(m, 4H), 5.17 (d, 1H, J = 10.4Hz), 4.69 (br.s, 2H), 4.30 (m, 1
H), 4.09 (s, 1H), 4.00 (br.s, 4H).
【０１５８】[0158]
【実施例３９】 （Ｄ法）１３−［α−メトキシイミノ−（２−エトキシ
カルボニルアミノチアゾール−４−イル）アセトキシ］
ミルベマイシンＡ4 〔化合物番号２０６：（５５％）〕 質量スペクトル（FAB-MS) ；９６３(M++150,C41H55N3O
12S＋トリエタノールアミン＋Ｈ) 核磁気共鳴スペクトル(200MHz)，δ(CDCl3)ppm；8.24(b
r.s,1H),6.98(s,1H),5.76 〜5.91(m,2H),5.28 〜5.57
(m,4H),5.17(d,1H,J=10.4Hz),4.69(br.s,2H),4.32(q,3
H,J=7.0Hz),4.09(s,1H),4.00(s,3H),3.97(d,1H,J=6.7H
z)。Example 39 (Method D) 13- [α-methoxyimino- (2-ethoxy)
Carbonylaminothiazol-4-yl) acetoxy]
Milbemycin A 4 [Compound No. 206: (55%)] Mass spectrum (FAB-MS); 963 ( M + + 150, C 41 H 55 N 3 O
12 S + triethanolamine + H) Nuclear magnetic resonance spectrum (200MHz), δ (CDCl 3 ) ppm; 8.24 (b
rs, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.76 ~ 5.91 (m, 2H), 5.28 ~ 5.57
(m, 4H), 5.17 (d, 1H, J = 10.4Hz), 4.69 (br.s, 2H), 4.32 (q, 3
H, J = 7.0Hz), 4.09 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (d, 1H, J = 6.7H
z).
【０１５９】[0159]
【実施例４０】 （Ｄ法）１３−［α−メトキシイミノ−（２−イソプロ
ポキシカルボニルアミノチアゾール−Ａ−イル）アセト
キシ］ミルベマイシンＡ4 〔化合物番号２１１：（６０
％）〕 質量スペクトル（FAB-MS) ；９７７(M++150,C42H57N3O
12S＋トリエタノールアミン＋Ｈ) 核磁気共鳴スペクトル(200MHz)，δ(CDCl3)ppm；8.31(b
r.1H),6.98(s,1H),5.76〜5.92(m,2H),5.28 〜5.58(m,4
H),5.17(d,1H,J=10.4Hz),5.08(m.J=6.3Hz),4.69(br.s,2
H),4.31(t,1H,J=6.2Hz),4.10(s,1H),4.00(s,3H),3.98
(d,1H,J=6Hz)。Example 40 (Method D) 13- [α-methoxyimino- (2-isopro
Poxycarbonylaminothiazol-A-yl) aceto
[ Xy] milbemycin A 4 [Compound No. 211: (60
%)] Mass spectrum (FAB-MS); 977 (M + + 150, C 42 H 57 N 3 O
12 S + triethanolamine + H) Nuclear magnetic resonance spectrum (200MHz), δ (CDCl 3 ) ppm; 8.31 (b
r.1H), 6.98 (s, 1H), 5.76 ~ 5.92 (m, 2H), 5.28 ~ 5.58 (m, 4
H), 5.17 (d, 1H, J = 10.4Hz), 5.08 (mJ = 6.3Hz), 4.69 (br.s, 2
H), 4.31 (t, 1H, J = 6.2Hz), 4.10 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.98
(d, 1H, J = 6Hz).
【０１６０】[0160]
【実施例４１】 （Ｄ法）１３−［α−メトキシイミノ−（２−メトキシ
カルボニルアミノアセチルアミノチアゾール−Ａ−イ
ル）アセトキシ］ミルベマイシンＡ4 〔化合物番号２０
９：（４５％）〕 質量スペクトル（FAB-MS) ；１００６(M++150,C42H56N4
O13S＋トリエタノールアミン＋Ｈ) 核磁気共鳴スペクトル(200MHz)，δ(CDCl3)ppm；9.8(b
r.s,1H),7.03(s,1H),5.76〜5.91(m,2H),5.27 〜5.66(m,
4H),5.17(d,1H,J=10.6Hz),4.69(br.s,2H),4.30(m,1H),
4.12(s,1H),4.09(s,2H),4.00(br.s,4H),3.77(s,3H)。Example 41 (Method D) 13- [α-methoxyimino- (2-methoxy
Carbonylaminoacetylaminothiazole-A-I
Le) acetoxy] milbemycin A 4 [Compound No. 20]
9: (45%)] mass spectrum (FAB-MS); 1006 (M + + 150, C 42 H 56 N 4
O 13 S + triethanolamine + H) Nuclear magnetic resonance spectrum (200MHz), δ (CDCl 3 ) ppm; 9.8 (b
rs, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.76 ~ 5.91 (m, 2H), 5.27 ~ 5.66 (m,
4H), 5.17 (d, 1H, J = 10.6Hz), 4.69 (br.s, 2H), 4.30 (m, 1H),
4.12 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.00 (br.s, 4H), 3.77 (s, 3H).
【０１６１】[0161]
【参考例１】α−メトキシイミノフェニル酢酸 （ａ）α−メトキシイミノフェニル酢酸エチルエステル フェニルグリオキシル酸エチルエステル（０．５０ｇ，
２．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、Ｏ−メチルヒドロキ
シルアミン塩酸塩（１．４ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）と炭
酸カリ（１．１６ｇ，８．４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃
で一時間撹拌した。反応終了後、反応液を水にあけ、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、より極性
の小さい目的化合物の１つの異性体を０．４７ｇ（６７
％）、より極性の大きいもう一方の異性体を０．１３ｇ
（１９％）得た。Reference Example 1 α-Methoxyiminophenylacetic acid (a) α-Methoxyiminophenylacetic acid ethyl ester Phenylglyoxylic acid ethyl ester (0.50 g,
To a DMF solution of 2.8 mmol), O-methylhydroxylamine hydrochloride (1.4 g, 16.8 mmol) and potassium carbonate (1.16 g, 8.4 mmol) were added, and the temperature was 90 ° C.
For 1 hour. After the completion of the reaction, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.47 g (67%) of one isomer of the less polar target compound.
%), 0.13 g of the other, more polar isomer
(19%).
【０１６２】[0162]
核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣ
ｌ3 ）ｐｐｍ：7.55-7.64(m,2H),7.32-7.46(m,3H),4.43
(q,2H,J=7.2Hz),4.02(s,3H),1.38(t,3H,J=7.2Hz).Nuclear magnetic resonance spectrum (200MHz) δ (CDC
l 3 ) ppm: 7.55-7.64 (m, 2H), 7.32-7.46 (m, 3H), 4.43
(q, 2H, J = 7.2Hz), 4.02 (s, 3H), 1.38 (t, 3H, J = 7.2Hz).
【０１６３】[0163]
核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣ
ｌ3 ）ｐｐｍ：7.42(s,5H),4.37(q,2H,J=7.1Hz),4.06
(s,3H),1.36(t,3H,J=7.1Hz). （ｂ）α−メトキシイミノフェニル酢酸 前記の方法で得たα−メトキシイミノフェニル酢酸エチ
ルエステル（極性の小さい異性体）（０．４７ｇ，２．
３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、水と水酸化ナトリウ
ム（０．９０ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一
晩撹拌した。反応液を、１Ｎ塩酸水にあけ、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮
した。得られた残渣は、目的物の粗生成物であり、さら
に精製することなく、実施例に示した次の反応に使用し
た。Nuclear magnetic resonance spectrum (200MHz) δ (CDC
l 3 ) ppm: 7.42 (s, 5H), 4.37 (q, 2H, J = 7.1Hz), 4.06
(s, 3H), 1.36 (t, 3H, J = 7.1Hz). (b) α-methoxyiminophenylacetic acid ethyl α-methoxyiminophenylacetic acid ethyl ester (small polar isomer) (0 isomer) obtained by the above method. .47 g, 2.
Water and sodium hydroxide (0.90 g, 22.6 mmol) were added to a methanol solution of 3 mmol), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was poured into 1N hydrochloric acid water and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over magnesium sulfate and concentrated. The obtained residue was a crude product of the desired product, and was used in the next reaction shown in Examples without further purification.
【０１６４】核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ）δ
（ＣＤＣｌ3 ）ｐｐｍ：10.3(br.s,1H),7.60-7.72(m,2
H),7.32-7.45(m,3H),4.03(s,3H).Nuclear magnetic resonance spectrum (200 MHz) δ
(CDCl 3 ) ppm: 10.3 (br.s, 1H), 7.60-7.72 (m, 2
H), 7.32-7.45 (m, 3H), 4.03 (s, 3H).
【０１６５】[0165]
【参考例２】α−メトキシイミノ−２−クロロフェニル
酢酸 （ａ）１−（２−クロロフェニル）−１，２−エタンジ
オール−２−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリルエーテル １−（２−クロロフェニル）−１，２−エタンジオール
（３．４５ｇ，２０ｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、氷冷下、
イミダゾール（１．６３ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）とtert
- ブチルジメチルシリルクロリド（１．６３ｇ，２４ｍ
ｍｏｌ）を順次加え、室温で２０分間撹拌した。反応終
了後、反応液を水にあけ、５０ｃｃの酢酸エチルで３回
抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して、標題化合物を３．５８ｇ
（６３％）得た。Reference Example 2 α-Methoxyimino-2-chlorophenyl
Acetic acid (a) 1- (2-chlorophenyl) -1,2-ethanedi
All-2-O-tert-butyldimethylsilyl ether 1- (2-chlorophenyl) -1,2-ethanediol (3.45 g, 20 mol) was added to a DMF solution under ice cooling.
Imidazole (1.63g, 20.0mmol) and tert
-Butyldimethylsilyl chloride (1.63g, 24m
(mol) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into water and extracted with 50 cc of ethyl acetate three times. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 3.58 g of the title compound.
(63%).
【０１６６】核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ）δ
（ＣＤＣｌ3 ）ｐｐｍ：7.58-7.66(m,1H),7.16-7.35(m,
3H),5.16(dt,1H,Jd=8.0Hz,Jt=3.0Hz),3.94(dd,1H,J=10.
2,3.0Hz), 3.46(dd,1H,J=8.0,3.0Hz), 3.06(d,1H,J=3.0
Hz),0.91(s,9H),0.07(s,3H),0.05(s,3H). （ｂ）２’−クロロ−２−tert−ブチルジメチルシリル
オキシアセトフェノン １−（２−クロロフェニル）−１，２−エタンジオール
−２−Ｏ−tert- ブチルジメチルシリルエーテル（３．
５ｇ，１２．３ｍｏｌ）と塩化メチレン溶液の二酸化マ
ンガン（７０．０ｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。
反応終了後、反応液をセライトで濾過し、濾液を濃縮
し、２’−クロロ−２−tert- ブチルジメチルシリルオ
キシアセトフェノンの粗生成物を３．０５ｇ（８７％）
得た。Nuclear magnetic resonance spectrum (200 MHz) δ
(CDCl 3 ) ppm: 7.58-7.66 (m, 1H), 7.16-7.35 (m,
3H), 5.16 (dt, 1H, Jd = 8.0Hz, Jt = 3.0Hz), 3.94 (dd, 1H, J = 10.
2,3.0Hz), 3.46 (dd, 1H, J = 8.0,3.0Hz), 3.06 (d, 1H, J = 3.0
Hz), 0.91 (s, 9H), 0.07 (s, 3H), 0.05 (s, 3H). (B) 2'-chloro-2-tert-butyldimethylsilyl
Oxyacetophenone 1- (2-chlorophenyl) -1,2-ethanediol-2-O-tert-butyldimethylsilyl ether (3.
5 g, 12.3 mol) and manganese dioxide (70.0 g) in a methylene chloride solution were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
After completion of the reaction, the reaction solution was filtered through Celite, the filtrate was concentrated, and 3.05 g (87%) of a crude product of 2'-chloro-2-tert-butyldimethylsilyloxyacetophenone was obtained.
Obtained.
【０１６７】核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ）δ
（ＣＤＣｌ3 ）ｐｐｍ：7.25-7.48(m,4H),4.75(1s,2H),
0.87(s,9H),0.1(s,6H). （ｃ）２’−クロロ−２−ヒドロキシアセトフェノン
Ｏ−メチルオキシム 上記で得た２’−クロロ−２−ter-ブチルジメチルシリ
ルオキシアセトフェノン（３．０５ｇ）のメタノール、
水と１，４−ジオキサンの混合液に、Ｏ−メチルヒドロ
キシルアミン・塩酸塩（１．７８ｇ）を加え、室温で１
４時間攪拌した。反応終了後、反応液を水にあけ、５０
ｃｃ．の酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を、飽和食
塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、
より極性の小さい目的化合物の１つの異性体を６９１ｍ
ｇ（３２．４％）、より極性の大きいもう一方の異性体
を３７０ｍｇ（１７．３％）得た。Nuclear magnetic resonance spectrum (200 MHz) δ
(CDCl 3 ) ppm: 7.25-7.48 (m, 4H), 4.75 (1s, 2H),
0.87 (s, 9H), 0.1 (s, 6H). (C) 2'-chloro-2-hydroxyacetophenone
O-methyl oxime 2′-chloro-2-ter-butyldimethylsilyloxyacetophenone (3.05 g) obtained above in methanol,
O-Methylhydroxylamine hydrochloride (1.78 g) was added to a mixed solution of water and 1,4-dioxane, and the mixture was stirred at room temperature for 1
Stir for 4 hours. After the reaction is completed, the reaction solution is poured into water, and 50
cc. Extracted three times with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography,
691 m of one isomer of the less polar target compound
g (32.4%), 370 mg (17.3%) of the other, more polar isomer was obtained.
【０１６８】[0168]
核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣ
ｌ3 ）ｐｐｍ：7.29-7.46(m,4H),4.69(d,2H,J=7.2Hz),
4.02(s,3H).Nuclear magnetic resonance spectrum (200MHz) δ (CDC
l 3 ) ppm: 7.29-7.46 (m, 4H), 4.69 (d, 2H, J = 7.2Hz),
4.02 (s, 3H).
【０１６９】[0169]
核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣ
ｌ3 ）ｐｐｍ：7.41-7.47(m,1H),7.29-7.38(m,1H),7.14
-7.20(m,1H),4.45(d,2H,J=5.5Hz),3.89(s,3H). （ｄ） α−メトキシイミノ−２−クロロフェニル酢酸 上記で得た２’−クロロ−２−ヒドロキシアセトフェノ
ン−Ｏ−メチルオキシム（極性の小さい異性体、０．４
０ｇ）のアセトン溶液に、ジョーンズ試薬（１０ｍｌ）
を加え、室温で１時間攪拌した。氷冷下、イソプロパノ
ール（１０ｍｌ）を加えた後１００ｍｌの水にあけ、１
０ｃｃの酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を、飽和食
塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して目的
物の組成物を３２０ｍｇ（７５％）得た。Nuclear magnetic resonance spectrum (200MHz) δ (CDC
l 3 ) ppm: 7.41-7.47 (m, 1H), 7.29-7.38 (m, 1H), 7.14
-7.20 (m, 1H), 4.45 (d, 2H, J = 5.5Hz), 3.89 (s, 3H). (D) α-methoxyimino-2-chlorophenylacetic acid 2′-chloro-2-obtained above Hydroxyacetophenone-O-methyloxime (small polar isomer, 0.4
0 g) in acetone solution, Jones reagent (10 ml)
Was added and stirred at room temperature for 1 hour. Isopropanol (10 ml) was added under ice cooling and then poured into 100 ml of water, 1
Extract 3 times with 0 cc of ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated to give 320 mg (75%) of the desired composition.
【０１７０】核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ）δ
（ＣＤＣｌ3 ）ｐｐｍ：7.28-7.50(m,4H),5.25(br.s,1
H),4.14(s,3H).Nuclear magnetic resonance spectrum (200 MHz) δ
(CDCl 3 ) ppm: 7.28-7.50 (m, 4H), 5.25 (br.s, 1
H), 4.14 (s, 3H).
【０１７１】[0171]
【参考例３】２−ヒドロキシアセトフェノン Ｏ−アル
キルオキシム誘導体 ［参考例２］に記載の２’−クロロ−２−ヒドロキシア
セトフェノン Ｏ−メチルオキシムの製造方法に従っ
て、以下に示すような、フェニル基上に置換基を有する
２−ヒドロキシアセトフェノン Ｏ−アルキルオキシム
誘導体を製造した。 (1)２−ヒドロキシアセトフェノン Ｏ−メチルオキシ
ム 核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣ
ｌ3 ）ｐｐｍ：7.60-7.69(m,2H),7.34-7.43(m,3H),4.69
(d,2H,J=7.0Hz),4.04(s,3H), 2.73(t,1H,J=7.0Hz). (2)３’−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノン
Ｏ−メチルオキシム 核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣ
ｌ3 ）ｐｐｍ：7.30-7.45(m,3H),7.01-7.12(m,1H),4.68
(d,2H,J=6.9Hz),4.04(s,3H), 2.65(t,1H,J=6.9Hz). (3)３’−クロロ−２−ヒドロキシアセトフェノン Ｏ
−メチルオキシム 核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣ
ｌ3 ）ｐｐｍ：7.67(m,1H),7.49-7.56(m,1H),7.31-7.40
(m,2H),4.66(d,1H,J=6.9Hz),4.05(s,3H), 2.60(t,1H,J=
6.9Hz).[Reference Example 3] 2-hydroxyacetophenone O-al
A 2-hydroxyacetophenone O-alkyl oxime having a substituent on the phenyl group as shown below according to the method for producing 2′-chloro-2-hydroxyacetophenone O-methyl oxime described in the Kiroxime derivative [Reference Example 2]. The derivative was prepared. (1) 2-hydroxyacetophenone O-methyloxy
Arm nuclear magnetic resonance spectrum (200MHz) δ (CDC
l 3 ) ppm: 7.60-7.69 (m, 2H), 7.34-7.43 (m, 3H), 4.69
(d, 2H, J = 7.0Hz), 4.04 (s, 3H), 2.73 (t, 1H, J = 7.0Hz). (2) 3'-Fluoro-2-hydroxyacetophenone
O-methyl oxime nuclear magnetic resonance spectrum (200 MHz) δ (CDC
l 3 ) ppm: 7.30-7.45 (m, 3H), 7.01-7.12 (m, 1H), 4.68
(d, 2H, J = 6.9Hz), 4.04 (s, 3H), 2.65 (t, 1H, J = 6.9Hz). (3) 3'-chloro-2-hydroxyacetophenone O
-Methyloxime nuclear magnetic resonance spectrum (200 MHz) δ (CDC
l 3 ) ppm: 7.67 (m, 1H), 7.49-7.56 (m, 1H), 7.31-7.40
(m, 2H), 4.66 (d, 1H, J = 6.9Hz), 4.05 (s, 3H), 2.60 (t, 1H, J =
6.9Hz).
【０１７２】[0172]
【参考例４】α−メトキシイミノ−２−クロロフェニル
酢酸誘導体 ［参考例２］に記載のα−メトキシイミノ−２−クロロ
フェニル酢酸の製造方法に従って、以下に示すような、
フェニル基上に置換基を有するα−メトキシイミノフェ
ニル酢酸誘導体を製造した。Reference Example 4 α-Methoxyimino-2-chlorophenyl
According to the method for producing α-methoxyimino-2-chlorophenylacetic acid described in the acetic acid derivative [Reference Example 2], as shown below,
An α-methoxyiminophenylacetic acid derivative having a substituent on the phenyl group was produced.
【０１７３】(1)α−メトキシイミノ−３−フルオロフ
ェニル酢酸 核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣ
ｌ3 ）ｐｐｍ：9.40(br.s,1H),7.76-7.97(m,1H),7.15-
7.58(m,3H),4.07(s,3H),3.89(s,3H). (2)α−メトキシイミノ−３−クロロフェニル酢酸 核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣ
ｌ3 ）ｐｐｍ：7.94-8.10(m,1H),7.25-7.70(m,3H),4.09
(s,3H). (3)α−メトキシイミノ−４−クロロフェニル酢酸 （極性の小さい異性体） 核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣ
ｌ3 ）ｐｐｍ：7.59(d,2H,J=8.71Hz),7.38(d,2H,J=8.71
Hz),4.10(s,3H). （極性の大きい異性体） 核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣ
ｌ3 ）ｐｐｍ：7.50(d,2H,J=8.91Hz),7.42(d,2H,J=8.91
Hz),4.12(s,3H). (4)α−エトキシイミノ−４−クロロフェニル酢酸 （極性の小さい異性体） 核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣ
ｌ3 ）ｐｐｍ：7.69(d,2H,J=9.0Hz),7.39(d,2H,J=9.0H
z),4.36(q,2H,J=7.6Hz),1.38(t,3H,J=7.6Hz). （極性の大きい異性体） 核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣ
ｌ3 ）ｐｐｍ：7.54(d,2H,J=6.6Hz),7.47(d,2H,J=6.6H
z),4.37(q,2H,J=7.0Hz),1.37(t,3H,J=7.0Hz). (5)α−メトキシイミノ−２−メトキシフェニル酢酸 核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣ
ｌ3 ）ｐｐｍ：7.65(dd,1H,J=1.6,7.7Hz),7.41(tt,1H,J
=1.6,8.0Hz),6.80-7.05(m,2H),4.07(s,3H),3.82(s,3H). (6)α−メトキシイミノ−２−エトキシフェニル酢酸 （極性の小さい異性体） 核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣ
ｌ3 ）ｐｐｍ：7.62(dd,1H,J=1.7,7.7Hz),7.39(dt,1H,J
=1.0,7.0Hz),6.85-8.01(m,2H),4.08(s,3H),4.0-4.13(m,
2H),1.40(t,3H,J=7.0Hz). （極性の大きい異性体） 核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣ
ｌ3 ）ｐｐｍ：7.25-7.40(m2H),6.88-7.05(m,2H),4.08
(s,3H),4.0-4.13(m,2H),1.33(t,3H,J=7.0Hz). (7) α−メトキシイミノ−２−ベンジルオキシフェニル
酢酸 核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣ
ｌ3 ）ｐｐｍ：8.70(br.s,1H),7.25-7.42(m,7H),7.06
(d,2H,J=8.3Hz),6.99(d,2H,J=8.3,Hz),5.08(s,2H),4.04
(s,3H).(1) α-Methoxyimino-3-fluorofuran
N-acetic acid nuclear magnetic resonance spectrum (200MHz) δ (CDC
l 3 ) ppm: 9.40 (br.s, 1H), 7.76-7.97 (m, 1H), 7.15-
7.58 (m, 3H), 4.07 (s, 3H), 3.89 (s, 3H). (2) α-methoxyimino-3-chlorophenylacetic acid nuclear magnetic resonance spectrum (200MHz) δ (CDC
l 3 ) ppm: 7.94-8.10 (m, 1H), 7.25-7.70 (m, 3H), 4.09
(s, 3H). (3) α-Methoxyimino-4-chlorophenylacetic acid (small polar isomer) Nuclear magnetic resonance spectrum (200 MHz) δ (CDC
l 3 ) ppm: 7.59 (d, 2H, J = 8.71Hz), 7.38 (d, 2H, J = 8.71)
Hz), 4.10 (s, 3H). (Isomer with large polarity) Nuclear magnetic resonance spectrum (200MHz) δ (CDC
l 3 ) ppm: 7.50 (d, 2H, J = 8.91Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.91)
Hz), 4.12 (s, 3H). (4) α-Ethoxyimino-4-chlorophenylacetic acid (isomer with a small polarity) Nuclear magnetic resonance spectrum (200MHz) δ (CDC
l 3 ) ppm: 7.69 (d, 2H, J = 9.0Hz), 7.39 (d, 2H, J = 9.0H)
z), 4.36 (q, 2H, J = 7.6Hz), 1.38 (t, 3H, J = 7.6Hz). (Highly polar isomer) Nuclear magnetic resonance spectrum (200MHz) δ (CDC
l 3 ) ppm: 7.54 (d, 2H, J = 6.6Hz), 7.47 (d, 2H, J = 6.6H
z), 4.37 (q, 2H, J = 7.0Hz), 1.37 (t, 3H, J = 7.0Hz). (5) α-methoxyimino-2-methoxyphenylacetic acid nuclear magnetic resonance spectrum (200MHz) δ (CDC
l 3 ) ppm: 7.65 (dd, 1H, J = 1.6,7.7Hz), 7.41 (tt, 1H, J
= 1.6,8.0Hz), 6.80-7.05 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.82 (s, 3H). (6) α-methoxyimino-2-ethoxyphenylacetic acid (small polar isomer) Nuclear magnetic resonance spectrum (200MHz) δ (CDC
l 3 ) ppm: 7.62 (dd, 1H, J = 1.7,7.7Hz), 7.39 (dt, 1H, J
= 1.0,7.0Hz), 6.85-8.01 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.0-4.13 (m,
2H), 1.40 (t, 3H, J = 7.0Hz). (Highly polar isomer) Nuclear magnetic resonance spectrum (200MHz) δ (CDC
l 3 ) ppm: 7.25-7.40 (m2H), 6.88-7.05 (m, 2H), 4.08
(s, 3H), 4.0-4.13 (m, 2H), 1.33 (t, 3H, J = 7.0Hz). (7) α -Methoxyimino -2-benzyloxyphenyl
Acetic acid nuclear magnetic resonance spectrum (200MHz) δ (CDC
l 3 ) ppm: 8.70 (br.s, 1H), 7.25-7.42 (m, 7H), 7.06
(d, 2H, J = 8.3Hz), 6.99 (d, 2H, J = 8.3, Hz), 5.08 (s, 2H), 4.04
(s, 3H).
【０１７４】[0174]
【参考例５】３−メトキシイミノ−３−フェニルプロピ
オン酸 ［参考例１］に記載のα−メトキシイミノフェニル酢酸
の製造方法に従って、エチルベンゾイルアセテートを出
発物質として標題誘導体を製造した。[Reference Example 5] 3-methoxyimino-3-phenylpropyi
On-acid According to the method for producing α-methoxyiminophenylacetic acid described in [Reference Example 1], the title derivative was produced using ethylbenzoyl acetate as a starting material.
【０１７５】核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ）δ
（ＣＤＣｌ3 ）ｐｐｍ：7.60-7.71(m,2H),7.34-7.45(m,
3H),4.03(s,3H),3.81(s,2H).Nuclear magnetic resonance spectrum (200 MHz) δ
(CDCl 3 ) ppm: 7.60-7.71 (m, 2H), 7.34-7.45 (m,
3H), 4.03 (s, 3H), 3.81 (s, 2H).
【０１７６】[0176]
【参考例６】α−メトキシイミノ−２−ヒドロキシフェ
ニル酢酸 ［参考例１］に記載のα−メトキシイミノフェニル酢酸
の製造方法に従って、２−ヒドロキシフェニルグリオキ
シル酸エチルエステルを出発物質として標題誘導体を製
造した。Reference Example 6 α-Methoxyimino-2-hydroxyphene
According to the method for producing α-methoxyiminophenylacetic acid described in nilacetic acid [Reference Example 1], 2-hydroxyphenylglyoxylic acid ethyl ester was used as a starting material to produce the title derivative.
【０１７７】核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ）δ
（ＣＤＣｌ3 ）ｐｐｍ：７．１７−７．３８（ｍ，２
Ｈ），６．８１−７．０８（ｍ，２Ｈ），４．０８
（ｓ，３Ｈ）．Nuclear magnetic resonance spectrum (200 MHz) δ
(CDCl 3) ppm: 7.17-7.38 ( m, 2
H), 6.81-7.08 (m, 2H), 4.08.
(S, 3H).
【０１７８】[0178]
【参考例７】α−メトキシイミノ−２−ピリジル酢酸 ［参考例１］に記載のα−メトキシイミノフェニル酢酸
の製造方法に従って、市販２−ピリジルグリオキシル酸
エチルエステルを出発物質として標題誘導体を製造し
た。Reference Example 7 α-Methoxyimino-2-pyridylacetic acid According to the method for producing α-methoxyiminophenylacetic acid described in [Reference Example 1], the title derivative was produced using commercially available 2-pyridylglyoxylic acid ethyl ester as a starting material. .
【０１７９】核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ）δ
（ＣＤＣｌ３ ）ｐｐｍ：8.50(d,1H,J=4.9Hz),7.75(d
t,1H,Jd=1.6Hz,Jt=7.7Hz),7.61(dt,1H,Jd=7.7Hz,Jt=1.6
Hz),7.28(t,1H,Jd=7.7Hz),4.38(br.s,1H),3.97(s,3H).Nuclear magnetic resonance spectrum (200 MHz) δ
(CDCl 3 ) ppm: 8.50 (d, 1H, J = 4.9Hz), 7.75 (d
t, 1H, Jd = 1.6Hz, Jt = 7.7Hz), 7.61 (dt, 1H, Jd = 7.7Hz, Jt = 1.6
Hz), 7.28 (t, 1H, Jd = 7.7Hz), 4.38 (br.s, 1H), 3.97 (s, 3H).
【０１８０】[0180]
【参考例８】α−メトキシイミノ−４−ニトロフェニル
酢酸 （ａ）α−メトキシイミノ−４−ニトロフェニル酢酸エ
チルエステル シンセシス（第８５０頁、１９９０年）に記載された方
法で製造した４−ニトロフェニルグリオキシル酸エチル
エステル（１．１８ｇ，５．７ｍｍｏｌ）のメタノール
（３ｍｌ）−ジオキサン（３ｍｌ）−水（２ｍｌ）混合
溶液に、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９
５ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌
した。反応終了後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、目的化合物を０．４０ｇ
（３０％）得た。Reference Example 8 α-Methoxyimino-4-nitrophenyl
Acetic acid (a) α-methoxyimino-4-nitrophenylacetic acid
Methyl (3 ml) -dioxane (3 ml) -water (2 ml) of 4-nitrophenylglyoxylic acid ethyl ester (1.18 g, 5.7 mmol) prepared by the method described in chill ester synthesis (p. 850, 1990). O-methylhydroxylamine hydrochloride (0.9
5 g, 11.4 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After the completion of the reaction, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography to give 0.40 g of the desired compound.
(30%) obtained.
【０１８１】核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ）δ
（ＣＤＣｌ3 ）ｐｐｍ：8.28(d,2H,J=9.0Hz),7.58(d,2
H,J=9.0Hz),4.38(q,2H,J=7.1Hz),4.09(s,3H),1.37(t,3
H,J=7.1Hz). （ｂ）α−メトキシイミノ−４−ニトロフェニル酢酸 上記の方法で得たα−メトキシイミノ−４−ニトロフェ
ニル酢酸エチルエステル（１．２８ｇ，５．０７ｍｍｏ
ｌ）のメタノール溶液に、２Ｎ−水酸化ナトリウム（５
ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反
応液を、１Ｎ塩酸水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽
出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた
残渣は、目的物１．０ｇ（８８％）の粗生成物であり、
さらに精製することなく、実施例に示した次の反応に使
用した。Nuclear magnetic resonance spectrum (200 MHz) δ
(CDCl 3 ) ppm: 8.28 (d, 2H, J = 9.0Hz), 7.58 (d, 2
H, J = 9.0Hz), 4.38 (q, 2H, J = 7.1Hz), 4.09 (s, 3H), 1.37 (t, 3
(H, J = 7.1 Hz). (B) α-methoxyimino-4-nitrophenylacetic acid α-methoxyimino-4-nitrophenylacetic acid ethyl ester (1.28 g, 5.07 mmo)
1) in methanol solution, 2N-sodium hydroxide (5
(ml, 10 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was poured into 1N hydrochloric acid water and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over magnesium sulfate and concentrated. The resulting residue is a crude product of 1.0 g (88%) of the desired product,
Used without further purification in the next reaction shown in the examples.
【０１８２】核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ）δ
（ＣＤＣｌ3 ）ｐｐｍ：8.13(d,2H,J=9.0Hz),7.48(d,2
H,J=9.0Hz),3.95(s,3H).Nuclear magnetic resonance spectrum (200 MHz) δ
(CDCl 3 ) ppm: 8.13 (d, 2H, J = 9.0Hz), 7.48 (d, 2
H, J = 9.0Hz), 3.95 (s, 3H).
【０１８３】[0183]
【参考例９】４’−ニトロ−２−ヒドロキシアセトフェ
ノン Ｏ−メチルオキシム （ａ）４−ニトロフェニルグリオキシル酸 ４−ニトロフェニルグリオキシル酸エチルエステル（６
５１ｍｇ，２．９２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、２
Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍｌ，６ｍｍｏｌ）を加え、室
温で一晩撹拌した。反応液を２Ｎ塩酸水溶液にあけ、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、４−ニトロフェニル
グリオキシル酸の粗生成物を０．８ｇ（定量的）得た。[Reference Example 9] 4'-nitro-2-hydroxyacetophe
Non-O-methyloxime (a) 4-nitrophenylglyoxylic acid 4-nitrophenylglyoxylic acid ethyl ester (6
51 mg, 2.92 mmol) in methanol solution, 2
N sodium hydroxide (3 ml, 6 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was poured into a 2N aqueous hydrochloric acid solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated to give 0.8 g (quantitative) of a crude product of 4-nitrophenylglyoxylic acid.
【０１８４】（ｂ）１−（４−ニトロフェニル）−１，
２−エタンジオール 上記で得た４−ニトロフェニルグリオキシル酸の粗生成
物（０．５ｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液
に、窒素気流下、０℃で、ジボラン・テトラヒドロフラ
ン錯体（７ｍｌ，１Ｍ−ＴＨＦ溶液）を加え、室温で一
晩撹拌した。反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥後、濃縮し、１−（４−ニトロフェニル）−１，２
−エタンジオールの粗生成物を０．５６ｇ（定量的）得
た。(B) 1- ( 4-nitrophenyl) -1,
2-Ethanediol In a tetrahydrofuran (THF) solution of the crude product of 4-nitrophenylglyoxylic acid obtained above (0.5 g), a diborane / tetrahydrofuran complex (7 ml, 1M-THF solution) was added at 0 ° C. under a nitrogen stream. ) Was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated to give 1- (4-nitrophenyl) -1,2.
0.56 g (quantitative) of crude product of ethanediol was obtained.
【０１８５】（ｃ）１−（４−ニトロフェニル）−１，
２−エタンジオール−２−Ｏ−tert-ブチルジメチルシ
リル エーテル １−（４−ニトロフェニル）−１，２−エタンジオール
（０．５６ｇ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液
に、氷冷下、イミダゾール（０．２３ｇ）とtert- ブチ
ルジメチルシリルクロリド（０．５０ｇ）を順次加え、
室温で２０分間撹拌した。反応終了後、反応液を水にあ
け、５０ｃｃの酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を、
飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して、標題化合物を０．５８ｇ（６３％）得た。(C) 1- (4-nitrophenyl) -1,
2-ethanediol-2-O-tert-butyldimethyl
A solution of ril ether 1- (4-nitrophenyl) -1,2-ethanediol (0.56 g) in dimethylformamide (DMF) was added to imidazole (0.23 g) and tert-butyldimethylsilyl chloride (0) under ice cooling. .50 g) sequentially added,
Stir for 20 minutes at room temperature. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into water and extracted with 50 cc of ethyl acetate three times. Extract liquid
The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (0.58 g, 63%).
【０１８６】核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ）δ
（ＣＤＣｌ3 ）ｐｐｍ：8.22(d,2H,J=8.7Hz),4.84(m,1
H),3.82(dd,1H,J=3.9,10,1Hz)),3.54(dd,1H,J=7.9,10,1
Hz)),3.06(d,1H,J=2.9Hz),0.91(s,9H),0.07(s,6H),0.05
(s,6H). （ｄ）４’−ニトロフェニル−２−tert- ブチルジメチ
ルシリルオキシアセトフェノン １−（４−ニトロフェニル）−１，２−エタンジオール
−２−Ｏ−tert- ブチルジメチルシリルエーテル（０．
４１ｇ，１．３６ｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に二酸化
マンガン（３．５ｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。
反応終了後、反応液をセライトで濾過し、濾液を濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、４’−ニトロ−２−tert- ブチルジメ
チルシリルオキシアセトフェノンを０．１６ｇ（４０
％）得た。Nuclear magnetic resonance spectrum (200 MHz) δ
(CDCl 3 ) ppm: 8.22 (d, 2H, J = 8.7Hz), 4.84 (m, 1
H), 3.82 (dd, 1H, J = 3.9,10,1Hz)), 3.54 (dd, 1H, J = 7.9,10,1
Hz)), 3.06 (d, 1H, J = 2.9Hz), 0.91 (s, 9H), 0.07 (s, 6H), 0.05
(s, 6H). (d) 4'-nitrophenyl-2-tert-butyl dimethyl
Rusilyloxyacetophenone 1- (4-nitrophenyl) -1,2-ethanediol-2-O-tert-butyldimethylsilyl ether (0.
Manganese dioxide (3.5 g) was added to a methylene chloride solution (41 g, 1.36 mol), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
After completion of the reaction, the reaction solution was filtered through Celite, the filtrate was concentrated, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.16 g (40% of 4'-nitro-2-tert-butyldimethylsilyloxyacetophenone).
%)Obtained.
【０１８７】核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ）δ
（ＣＤＣｌ3 ）ｐｐｍ：8.32(d,2H,J=9.0Hz), 8.11(d,2
H,J=9.0Hz),4.88(s,2H),0.91(s,9H),0.12(s,6H) （ｅ）４’−ニトロフェニル−２−ヒドロキシアセトフ
ェノン Ｏ−メチルオキシム 上記で得た４’−ニトロ−２−ter-ブチルジメチルシリ
ルオキシアセトフェノン（１２０ｍｇ，０．４１ｍｍｏ
ｌ）のメタノール（１．２ｍｌ）、水（２．０ｍｌ）と
１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）の混合液に、Ｏ−メ
チルヒドロキシルアミン・塩酸塩（６９ｍｇ）を加え、
８０℃で１．５時間攪拌した。反応終了後、反応液を水
にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、標題化合物を５８ｍｇ（６７％）得た。Nuclear magnetic resonance spectrum (200 MHz) δ
(CDCl 3 ) ppm: 8.32 (d, 2H, J = 9.0Hz), 8.11 (d, 2
H, J = 9.0Hz), 4.88 (s, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.12 (s, 6H) (e) 4'-nitrophenyl-2-hydroxyacetoph
Enone O-methyl oxime 4′-nitro-2-ter-butyldimethylsilyloxyacetophenone obtained above (120 mg, 0.41 mmo
O-methylhydroxylamine hydrochloride (69 mg) was added to a mixed solution of 1) of methanol (1.2 ml), water (2.0 ml) and 1,4-dioxane (2.0 ml),
The mixture was stirred at 80 ° C for 1.5 hours. After the completion of the reaction, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (58 mg, 67%).
【０１８８】[0188]
【参考例１０】１３−［２−メトキシイミノ−２−（４−フェニル）エ
トキシ］−５−ケト−ミルベマイシンＡ4 （工程１）１３−［２−メトキシイミノ−２−（４−フ
ェニル）エトキシ］−５−ケト−ミルベマイシンＡ4 １５−ヒドロキシ−５−ケトミルベマイシンＡ4 （８２
１ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）とα−メトキシイミノ−２−
（４−ニトロフェニルエタノール（１．０８ｇ，５．１
６ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（５７１ｍｇ）のジク
ロロメタン溶液（１０ｍｌ）に、アルゴン気流下、氷冷
下でトリフルオロメタンスルホン酸（０．１３ｍｌ）を
加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を水
にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、５％重曹水
と飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去すると、８２４ｍｇの標題粗製物がえられたが更
に精製することなく次の工程に使用した。Reference Example 10 13- [2-methoxyimino-2- (4-phenyl) e
Toxyl] -5-keto-milbemycin A 4 (Step 1) 13- [2-methoxyimino-2- (4-phenyl )
Phenyl) ethoxy] -5-keto-milbemycin A 4 15-hydroxy-5-keto-milbemycin A 4 (82
1 mg, 1.5 mmol) and α-methoxyimino-2-
(4-nitrophenyl ethanol (1.08 g, 5.1
To a dichloromethane solution (10 ml) of 6 mmol) and copper (I) iodide (571 mg), trifluoromethanesulfonic acid (0.13 ml) was added under ice cooling under an argon stream, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the completion of the reaction, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated to give 824 mg of the crude title product, which was used in the next step without further purification.
【０１８９】（工程２）１３−［２−メトキシイミノ−
２−（４−ニトロフェニル）エトキシ］ミルベマイシン
Ａ4 １３−［２−メトキシイミノ−２−（４−ニトロフェニ
ル）エトキシ］−５−ケトミルベマイシンＡ4 （８２４
ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（４０ｍ
ｌ）に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（２００．０
ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌
した。反応終了後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、濃縮し７２０ｍｇの標題粗製物得られた
が、更に精製することなく次の工程に利用した。(Step 2) 13- [2-methoxyimino-
2- (4-nitrophenyl) ethoxy] milbemycin
A 4 13- [2- methoxyimino-2- (4-nitrophenyl) ethoxy] -5-keto milbemycin A 4 (824
mg, 1.01 mmol) in methanol (40 m
1) under ice cooling, sodium borohydride (200.0
mg, 1.01 mmol) was added and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. After the completion of the reaction, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated to give 720 mg of the crude title product, which was used in the next step without further purification.
【０１９０】（工程３）１３−［２−メトキシイミノ−
２−（４−アミノフェニル）エトキシ］ミルベマイシン
Ａ4 １３−［２−メトキシイミノ−２−（４−ニトロフェニ
ル）エトキシ］ミルベマイシンＡ4 （１５０ｍｇ，０．
２０ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（４０ｍｌ）に、室温で亜鉛
末（１３０ｍｇ）を加え、３０分攪拌した。反応終了
後、反応液に酢酸エチルを加え、不溶物をろ別した。ろ
液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を４％重曹
水と飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を留去後、残渣を高速液体クロマトグラフィー［カラ
ム ＹＭＣ ＯＤＳ（１０μｍ），２０×２０ｍｍ Ｉ
Ｄ；溶出溶媒メタノール−水（６：１）、１０ｍｌ／ｍ
ｉｎ；ＵＶ］で精製して、４０ｍｇ（２８％）の目的物
を得た。(Step 3) 13- [2-methoxyimino-
2- (4-aminophenyl) ethoxy] milbemycin
A 4 13- [2- methoxyimino-2- (4-nitrophenyl) ethoxy] milbemycin A 4 (150mg, 0.
Zinc dust (130 mg) was added to an acetic acid solution (40 ml) of 20 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred for 30 minutes. After completion of the reaction, ethyl acetate was added to the reaction solution and the insoluble material was filtered off. Water was added to the filtrate and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with 4% aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over sodium sulfate. After distilling off the solvent, the residue was subjected to high performance liquid chromatography [column YMC ODS (10 μm), 20 × 20 mm I
D: Elution solvent methanol-water (6: 1), 10 ml / m
in; UV] to give 40 mg (28%) of the desired product.
【０１９１】核磁気共鳴スペクトル(200MHz)，δ(CDC
l3)ppm；7.48(d,2H,J=8.7Hz),6.64(d,2H,J=8.7Hz),5.78
〜5.88(m,2H),5.15 〜5.44(m,4H),4.68 (s,2H),4.40(s,
2H),4.29(t,1H,J=5.7Hz),3.98(d,1H,J=5.7Hz),3.94(s,3
H) 本工程で得られた生成品を出発物質として利用し、実施
例３３（化合物番号２７）、実施例３４（化合物番号３
２）の化合物を製造した。Nuclear magnetic resonance spectrum (200MHz), δ (CDC
l 3 ) ppm; 7.48 (d, 2H, J = 8.7Hz), 6.64 (d, 2H, J = 8.7Hz), 5.78
~ 5.88 (m, 2H), 5.15 ~ 5.44 (m, 4H), 4.68 (s, 2H), 4.40 (s,
2H), 4.29 (t, 1H, J = 5.7Hz), 3.98 (d, 1H, J = 5.7Hz), 3.94 (s, 3
H) Using the product obtained in this step as a starting material, Example 33 (Compound No. 27) and Example 34 (Compound No. 3)
The compound of 2) was prepared.
【０１９２】[0192]
【参考例１１】１３−（α−メトキシイミノ−４−ニトロフェニルアセ
トキシ）−５−ケトミルベマイシンＡ4 １５−ヒドロキシ−５−ケトミルベマイシンＡ4 （８４
３ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）とα−メトキシイミノ−４
−ニトロフェニル酢酸（６９４ｍｇ，３．０３ｍｍｏ
ｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（２８９ｍｇ）のジクロロメタ
ン溶液（５ｍｌ）に、アルゴン気流下、氷冷下でトリフ
ルオロメタンスルホン酸（一滴）を加え、室温で１時間
撹拌した。反応終了後、反応液を水にあけ、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を、５％重曹水と飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。Reference Example 11 13- (α-methoxyimino-4-nitrophenylacetate
Toxyl) -5-ketomylbemycin A 4 15-hydroxy-5-ketomylbemycin A 4 (84
3 mg, 1.52 mmol) and α-methoxyimino-4
-Nitrophenylacetic acid (694 mg, 3.03 mmo
l) and copper (I) iodide (289 mg) in a dichloromethane solution (5 ml) were added trifluoromethanesulfonic acid (1 drop) under ice cooling under an argon stream and stirred at room temperature for 1 hour. After the completion of the reaction, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated.
【０１９３】残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製して、６６３ｍｇ（５７％）の目的物を得た。The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 663 mg (57%) of the desired product.
【０１９４】核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ）δ
（ＣＤＣｌ3 ）ｐｐｍ：8.27(d,2H,J=9.0Hz),7.56(d,2
H,J=9.0Hz),6.54(m,1H),5.74-5.94(m,2H),5.32-5.54(m,
3H),5.12(d,1H,J=10.5Hz),4.74(br.s,2H),4.08(s,3H),
4.01(s,1H),3.86(s,1H). 本発明の化合物を農園芸用薬剤として使用する場合は、
たとえば、以下に示す製剤例のように調製して使用する
ことができる。Nuclear magnetic resonance spectrum (200 MHz) δ
(CDCl 3 ) ppm: 8.27 (d, 2H, J = 9.0Hz), 7.56 (d, 2
H, J = 9.0Hz), 6.54 (m, 1H), 5.74-5.94 (m, 2H), 5.32-5.54 (m,
3H), 5.12 (d, 1H, J = 10.5Hz), 4.74 (br.s, 2H), 4.08 (s, 3H),
4.01 (s, 1H), 3.86 (s, 1H). When the compound of the present invention is used as an agricultural and horticultural agent,
For example, it can be prepared and used as in the following formulation examples.
【０１９５】[0195]
【製剤例１】（水和剤） 化合物番号１０５番の化合物１０％、ドデシルベンゼン
スルホン酸ナトリウム２．５％、リグニンスルホン酸ナ
トリウム２．５％及び珪藻土８５％をよく粉砕混合して
水和剤を得る。[Formulation Example 1] (Wettable powder) 10% of compound No. 105, 2.5% of sodium dodecylbenzenesulfonate, 2.5% of sodium ligninsulfonate and 85% of diatomaceous earth are well pulverized and mixed to obtain a wettable powder. To get
【０１９６】[0196]
【製剤例２】（乳剤） 化合物番号１０５番の化合物５％、乳化剤ソルポールＳ
Ｍ１００（東邦化学株式会社製）１０％及びキシレン８
５％をよく混合して乳剤を得る。[Formulation Example 2] (Emulsion) Compound No. 105, compound 5%, emulsifier Solpol S
M100 (manufactured by Toho Chemical Co., Ltd.) 10% and xylene 8
Mix well with 5% to obtain an emulsion.
【０１９７】[0197]
【製剤例３】（粒剤） 化合物番号１０５番の化合物３％、ホワイトカーボン１
％、リグニンスルホン酸ナトリウム５％及びクレー９１
％をよく粉砕混合し、水を加えてよく練り合せた後、造
粒乾燥して粒剤を得る。[Formulation Example 3] (Granule) Compound No. 105, compound 3%, white carbon 1
%, Sodium lignin sulfonate 5% and clay 91
% Is well pulverized and mixed, water is added and kneaded well, and then granulated and dried to obtain granules.
【０１９８】次に、生物試験例をあげて、具体的にその
効果を示す。[0198] Next, the effect will be concretely shown with reference to a biological test example.
【０１９９】なお、以下の表２、表３及び表４の比較化
合物１，２，３及び４は、すべて特開平１−１０４０７
８号公報に記載の化合物であり、比較化合物５は、特開
平２−１７４７８０号公報に記載の化合物であり、比較
化合物６は、特開昭６３−１０７９１号公報に記載の化
合物であり、次に示す構造を有する化合物である。The comparative compounds 1, 2, 3 and 4 in Tables 2, 3 and 4 below are all disclosed in JP-A-1-10407.
Comparative compound 5 is the compound described in JP-A-2-174780, and Comparative compound 6 is the compound described in JP-A-63-10791. It is a compound having the structure shown in.
【０２００】[0200]
【化９】 Embedded image
【０２０１】[0201]
【化１０】 Embedded image
【０２０２】試験例１ コナガに対する殺虫試験 上記製剤例２の方法に従って調製し、有効成分化合物を
１％含有する乳剤を、有効成分濃度が１ｐｐｍの濃度に
なるよう、水で希釈した。その薬液にキャベツ葉を１０
秒間浸漬し、風乾後、直径８ｃｍのポリエチレンカップ
に入れた。その中にコナガ３齢幼虫を１０頭入れ、蓋を
した。その後２５℃の恒温室におき、３日後に死亡率
（苦悶虫を含む）を調査した。試験は２連制で行った。
結果を表２に示す。Test Example 1 Insecticidal test against diamondback moth Emulsion prepared according to the method of Formulation Example 2 above and containing 1% of the active ingredient compound was diluted with water so that the concentration of the active ingredient was 1 ppm. 10 cabbage leaves in the liquid
It was dipped for 2 seconds, air-dried and then placed in a polyethylene cup having a diameter of 8 cm. Ten third-instar larvae of Plutella xylostella were placed therein and the lid was covered. Then, it was placed in a constant temperature room at 25 ° C., and after 3 days, the mortality rate (including agony) was investigated. The test was conducted in two consecutive cycles.
Table 2 shows the results.
【０２０３】[0203]
【表２】 試験例２ ハスモンヨトウに対する殺虫試験 上記製剤例２の方法に従って調製し、有効成分化合物を
１％含有する乳剤を、有効成分濃度が１０ｐｐｍとなる
よう、水で希釈した。その薬液に人工飼料（インセクタ
Ｌ）５ｇを２０秒間浸漬し、風乾後、直径８ｃｍのポリ
エチレンカップに入れた。その中にハスモンヨトウ３齢
幼虫を１０頭入れ、蓋をした。その後２５℃の恒温室に
おき、３日後に死亡率（苦悶虫を含む）を調査した。試
験は２連制で行った。結果を表３に示す。[Table 2] Test Example 2 Insecticidal test against Spodoptera litura Emulsion prepared according to the method of Preparation Example 2 above and containing 1% of the active ingredient compound was diluted with water so that the active ingredient concentration was 10 ppm. 5 g of artificial feed (Insector L) was immersed in the chemical solution for 20 seconds, air-dried, and then put in a polyethylene cup having a diameter of 8 cm. Ten third-instar larvae of Spodoptera litura were placed in it and the lid was closed. Then, it was placed in a constant temperature room at 25 ° C., and after 3 days, the mortality rate (including agony) was investigated. The test was conducted in two consecutive cycles. Table 3 shows the results.
【０２０４】[0204]
【表３】 試験例３ チャノコカクモンハマキに対する殺虫試験 上記製剤例２の方法に従って調製し、有効成分化合物を
１％含有する乳剤を、有効成分濃度が１０ｐｐｍとなる
よう、水で希釈した。その薬液に人工飼料（インセクタ
Ｌ）５ｇを２０秒間浸漬し、風乾後、直径８ｃｍのポリ
エチレンカップに入れた。その中にチャノコカクモンハ
マキ４齢幼虫を１０頭入れ、蓋をした。その後２５℃の
恒温室におき、３日後に死亡率（苦悶虫を含む）を調査
した。試験は２連制で行った。結果を表４に示す。[Table 3] Test Example 3 Insecticidal test against Spodoptera litura Emulsion An emulsion prepared according to the method of the above-mentioned formulation example 2 and containing 1% of the active ingredient compound was diluted with water so that the active ingredient concentration was 10 ppm. 5 g of artificial feed (Insector L) was immersed in the chemical solution for 20 seconds, air-dried, and then put in a polyethylene cup having a diameter of 8 cm. Ten fourth-instar larvae of Chacococca japonicus were put in it and the lid was covered. Then, it was placed in a constant temperature room at 25 ° C., and after 3 days, the mortality rate (including agony) was investigated. The test was conducted in two consecutive cycles. Table 4 shows the results.
【０２０５】[0205]
【表４】 [Table 4]
【０２０６】[0206]
【発明の効果】前記一般式（Ｉ）で表される本発明の新
規１３−置換ミルベマイシン誘導体は殺ダニ、殺虫又は
駆虫活性を有し、ダニ類、植物害虫もしくは動物寄生虫
によって引き起こされる種々の病害に対してすぐれた防
除効果を示す。INDUSTRIAL APPLICABILITY The novel 13-substituted milbemycin derivative of the present invention represented by the above general formula (I) has acaricidal, insecticidal or anthelmintic activity, and is caused by various mites, plant pests or animal parasites. It has an excellent control effect against diseases.
【０２０７】即ち、本発明の化合物は果樹、野菜及び花
卉に寄生するハダニ科(Tetranychidae) 及びフシダニ科
(Eriophyidae) 等のハダニ類の成虫及び卵、動物に寄生
するマダニ科(Ixodidae)、ワクモ科(Dermanyssidae) 及
びヒゼンダニ科(Sarcoptidae) 等に対して殺ダニ活性を
有しているばかりではなく、既存の殺ダニ剤が効かなく
なり近年大問題となって来ている抵抗性のダニに対して
も、すぐれた活性を有している。That is, the compound of the present invention is a member of the family Tetranychidae and the family Acaridae which parasitize fruit trees, vegetables and flowers.
(Eriophyidae) adults and eggs of spider mites, such as ticks parasitic on animals (Ixodidae), Arachnidae (Dermanyssidae), and Acarinae (Sarcoptidae), etc. It also has excellent activity against resistant mites, which have become a big problem in recent years because the acaricides have not been effective.
【０２０８】本発明の化合物は、殺虫、殺ダニ活性に加
えて、殺線虫性を有し、作物植物や樹木類における線虫
を防除するのに使用し得る。より具体的には、本発明の
化合物は、植物寄生性の線虫および土壌中で自由に生息
する線虫の両方に対して使用できる。植物寄生性の線虫
の具体例は、外部寄生性線虫、例えば、オオハリセンチ
ュウ種（Xiphinena spp.）、ハリセンチュウ種（Longid
orus spp. ）、ユミハリセンチュウ種（Trichodorous s
pp. ）；半内部寄生線虫、例えば、ティレンクス種（Ty
lenchulus spp.）；移動性内部寄生線虫、例えば、ネグ
サレセンチュウ種（Pratylenchus spp.）、ラドホラス
種（Rdopholus spp.）、ラセンセンチュウ種（Scutello
nena spp. ）および定着性内部寄生線虫、例えば、シス
トセンチュウ種（Heterodera spp. ）、ジャガイモシス
トセンチュウ種（Globodera spp.）、ネコブセンチュウ
種（Meloidogyne spp.）；並びに茎葉内部寄生線虫、例
えば、ジティレンクス種（Ditylenchus spp.）、マツノ
ザイセンチュウに代表されるアフェレコイテス種（Aphe
lenchoides spp. ）およびネモグリセンチュウ種（Hiro
heaniella spp.）などが挙げられる。The compound of the present invention has nematicidal activity in addition to insecticidal and acaricidal activity, and can be used for controlling nematodes in crop plants and trees. More specifically, the compounds of the present invention can be used against both plant-parasitic nematodes and soil-neutral nematodes. Specific examples of plant parasitic nematodes include ectoparasitic nematodes, such as, for example, Toxicanthus spp. (Xiphinena spp.) And Spinach nematode (Longid).
orus spp.), Yumiharishi nematode (Trichodorous s)
pp.); Semi-endoparasitic nematodes such as Tyrenx spp.
lenchulus spp.); migrating endoparasitic nematodes, for example, Nephtales spp. (Pratylenchus spp.), Radopholus spp., Rathphoensis spp.
nena spp.) and colonizing endophytic nematodes, for example, cyst nematode species (Heterodera spp.), potato cyst nematode species (Globodera spp.), root-knot nematode species (Meloidogyne spp.); Ditylenchus spp., Aphelecoites typified by pine wood nematode (Aphe
lenchoides spp.) and Nemoglycene spp. (Hiro
heaniella spp.) and the like.
【０２０９】本発明の化合物は、また強力な殺虫作用を
現わす。従って、それらは、殺虫剤として、使用するこ
とができる。そして、本発明の活性化合物は、栽培植物
に対し、薬害を与えることなく、有害昆虫に対し、的確
な防除効果を発揮する。また本発明化合物は広範な種々
の害虫、有害な吸汁性昆虫、咀嚼系昆虫およびその他の
植物寄生害虫、貯蔵害虫、衛生害虫等の防除のために使
用でき、それらの駆除撲滅のために適用できる。The compounds according to the invention also show a strong insecticidal action. Therefore, they can be used as insecticides. Then, the active compound of the present invention exerts a proper controlling effect against harmful insects without giving any phytotoxicity to cultivated plants. Further, the compound of the present invention can be used for controlling a wide variety of pests, harmful sucking insects, masticatory insects and other plant parasitic pests, storage pests, sanitary pests, etc., and can be applied for eradication and eradication thereof. .
【０２１０】そのような害虫類の例としては、以下の如
き害虫類を例示することができる。昆虫類として、鞘翅
目害虫、例えば、アズキゾウムシ(Callosobruchus chin
ensis)、コクゾウムシ(Sitophilus zeamais)、コクヌス
トモドキ(Tribolium castaneum) 、ニジュウヤホシテン
トウ(Epilachna vigitioctomaculata)、トビイロムナボ
ソコメツキ(Agriores fuscicollis)、ヒメコガネ(Anoma
la rufocuprea)、コロラドポテトビートル(Leptinotars
a decemkineata) 、ジアブロテイカ(Diabrotica spp.)
、マツノマダラカミキリ(Monochamus alternatus) 、
イネミズゾウムシ(Lissorhoptrus oryzophilus) 、ヒラ
タキクイムシ(Lyctusbruneus) 、鱗翅目虫、例えば、マ
イマイガ(Lymantria dispar)、ウメケムシ(Malacosoma
neustria)、アオムシ(Pieris rapae)、ハスモンヨトウ
(Spodoptera litura) 、ヨトウガ(Mamestra brassica
e)、ニカメイチュウ(Chilosuppressalis) 、アワノメイ
ガ(Pyrausta nubilalis)、コナマダラメイガ(Ephestia
cautella) 、コカクモンハマキ(Adoxophyes orana)、コ
ドリンガ(Carpocapsa pomonella)、カブラヤガ(Agrotis
fucosa)、ハチミツガ(Galleria mellonella) 、コナガ
(Plutella mylostella)、ミカンハモグリガ（フェニル
yllocnistis citrella); 半翅目虫、例えばツマグロヨ
コバイ(Nephotettix cincticeps)、トビイロウンカ(Nil
aparvata lugens)、クワコナカイガラムシ(Pseudococcu
scomstocki) 、ヤノネカイガラムシ(Unaspis yanonensi
s)、モモアカアブラムシ(Myzus persicae)、リンゴアブ
ラムシ(Aphis pomi)、ワタアブラムシ(Aphis gossypi
i)、ニセダイコンアブラムシ(Rhopalosiphum pseudobra
ssicas) 、ナシグンバイ(Stephanitis nashi) 、アオカ
メムシ(Nazara spp.) 、トコジラミ(Cimex lectulariu
s) 、オンシツコナジラミ(Trialeurodes vaporariorum)
、キジラミ(Psylla spp.) 、直翅目虫、例えば、チャ
バネゴキブリ(Blatella germanica)、ワモンゴキブリ(P
eriplaneta americana) 、ケラ(Gryllotalpa african
a)、バッタ(Locusta migratoria migratoriodes); 等翅
目虫、例えば、ヤマトシロアリ(Deucotermes speratu
s)、イエシロアリ(Coptotermes formosamus); 双翅目
虫、例えば、イエバネ(Musca domestica) 、ネッタイシ
マカ(Aedes aegypti) 、タネバエ(Hylemia platura) 、
アカイエカ(Culex pipiens) 、シナハマダラカ(Anophel
es slnensis)、コガタアカイエエ(Culex tritaeniorhyn
chus) 等を挙げることができる。Examples of such pests include the following pests. As insects, Coleoptera pests, for example, Azuki weevil (Callosobruchus chin)
ensis), Sitophilus zeamais, Tribolium castaneum, Epilachna vigitioctomaculata, Agriores fuscicollis, Anoma
la rufocuprea), Colorado potato beetle (Leptinotars
a decemkineata), diabloteica (Diabrotica spp.)
, Pine beetle (Monochamus alternatus),
Rice water weevil (Lissorhoptrus oryzophilus), Flying bark beetle (Lyctusbruneus), Lepidoptera, for example, Gypsy moth (Lymantria dispar), Sea worm (Malacosoma
neustria), Caterpillar (Pieris rapae), Lotus cutworm
(Spodoptera litura), armyworm (Mamestra brassica)
e), Japanese squirrel (Chilosuppressalis), Awaneniga (Pyrausta nubilalis),
cautella), kamakumamakimaki (Adoxophyes orana), codling moth (Carpocapsa pomonella), kaburayaga (Agrotis
fucosa), Honey (Galleria mellonella), Diamondback moth
(Plutella mylostella), mandarin orange moth (phenyl
yllocnistis citrella); Hemiptera, for example, leafhopper (Nephotettix cincticeps), brown planthopper (Nil
aparvata lugens), Pseudodococcu
scomstocki), Unaspis yanonensi
s), peach aphid (Myzus persicae), apple aphid (Aphis pomi), cotton aphid (Aphis gossypi
i), radish aphid (Rhopalosiphum pseudobra
ssicas), Stephanitis nashi, Green stink bug (Nazara spp.), Bed bug (Cimex lectulariu)
s), Whitefly (Trialeurodes vaporariorum)
, Psyllid (Psylla spp.), Orthoptera, for example, German cockroach (Blatella germanica), American cockroach (P
eriplaneta americana), Kera (Gryllotalpa african)
a), grasshopper (Locusta migratoria migratoriodes); isoptera, for example, the termite (Deucotermes speratu)
s), house termites (Coptotermes formosamus); dipterans, for example, house fly (Musca domestica), Aedes aegypti (Aedes aegypti), scallop (Hylemia platura),
Culex pipiens, Culex pipiens, Anophel
es slnensis), Culex tritaeniorhyn
chus).
【０２１１】更に、獣医学の医薬分野においては、本発
明の新規化合物を種々の有害な動物寄生虫（内部および
外部寄生虫）、例えば、昆虫類およびぜん虫に対して使
用して有効である。このような動物寄生虫の例として
は、以下の如き害虫を例示することができる。Furthermore, in the field of veterinary medicine, the novel compounds of the present invention are effective for use against various harmful animal parasites (internal and ectoparasites) such as insects and helminths. . Examples of such animal parasites include the following pests.
【０２１２】昆虫類としては例えば、ウマバエ(Gastrop
hilus spp.) 、サシバエ(Stomoxysspp.) 、ハジラミ(Tr
ichodectes spp.) 、サシガメ(Rhodnius spp.) 、イヌ
ノミ(Ctenocephalides canis) 等を挙げることができ
る。[0212] Examples of insects include the horsefly (Gastrop
hilus spp.), sand flies (Stomoxysspp.), lice (Tr
ichodectes spp.), sand turtle (Rhodnius spp.), dog flea (Ctenocephalides canis) and the like.
【０２１３】本発明ではこれらすべてを包含する虫類に
対する殺虫作用を有する物質として殺虫剤と呼ぶことが
ある。In the present invention, a substance having an insecticidal action against insects including all of them is sometimes called an insecticide.
【０２１４】更に、本発明の化合物は動物および人間の
駆虫剤として優れた殺寄生虫活性を有している。Furthermore, the compounds of the present invention have excellent parasiticidal activity as animal and human anthelmintic agents.
【０２１５】特に豚、羊、山羊、牛、馬、犬、猫および
鶏のような家畜、家禽およびペットに感染する次の線虫
に有効である。ヘモンクス属(Haemonchus)、トリコスト
ロンギルス属(Trichostrongylus)、オステルターギヤ属
(Ostertagia)、ネマトディルス属(Nematodirus) 、クー
ペリア属(Cooperia)、アスカリス属(Ascaris) 、ブノス
トムーム属(Bunostomum)、エスファゴストムーム属(Oes
ophagostomum) 、チャベルチア属(Chabertia) 、トリキ
ュリス属(Trichuris) 、ストロンギルス属(Storongylu
s) 、トリコネマ属(Trichonema)、デイクチオカウルス
属(Dictyocaulus)、キャピラリア属(Capillaria)、ヘテ
ラキス属(Heterakis) 、トキソカラ属(Toxocara)、アス
カリディア属(Ascaridia) 、オキシウリス属(Oxyuris)
、アンキロストーマ属(Ancylostoma) 、ウンシナリア
属(Uncinaria) 、トキサスカリス属(Toxascaris)及びパ
ラスカリス属(Parascaris)。It is particularly effective against the following nematodes which infect domestic animals such as pigs, sheep, goats, cattle, horses, dogs, cats and chickens, poultry and pets. Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertergia
(Ostertagia), genus Nematodirus (Nematodirus), genus Couperia (Cooperia), genus Ascaris (Ascaris), genus Bunostomum (Bunostomum), genus Espagostomum (Oes
ophagostomum), Chabertia (Chabertia), Trichuris (Storongylu)
s), Triconema genus (Trichonema), Dictiocaulus genus (Dictyocaulus), Capillaria genus (Capillaria), Heterakis genus (Heterakis), Toxocara genus (Toxocara), Ascaridia genus (Ascaridia), Oxyuris genus (Oxyuris)
, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris, and Parascaris.
【０２１６】ネマトディルス属、クーペリア属及びエソ
ファゴストムーム属のある種のものは腸管を攻撃し、一
方ヘモンクス属及びオステルターギア属のものは胃に寄
生し、ディクチオカウルス属の寄生虫は肺に見出される
が、これらにも活性を示す。また、フィラリア科(Filar
iidae)やセタリヤ科(Setariidae)の寄生虫は心臓及び血
管、皮下及びリンパ管組織のような他の組織及び器官に
見出され、これらにも活性を示す。Certain species of Nematodillus, Cooperia and Esagogostomum attack the intestinal tract, while those of the genus Hemonx and Ostertergia parasitize the stomach and the parasites of Dictyosaurus are parasites. It is found in the lungs, but it also shows activity. In addition, Filaria family (Filar
iidae) and Setariidae parasites are found in and are active in other tissues and organs, such as heart and blood vessels, subcutaneous and lymphatic tissues.
【０２１７】また、人間に感染する寄生虫に対しても有
用であり、人間の消化管の最も普通の寄生虫は、アンキ
ロストーマ属(Ancylostoma) 、ネカトール属(Necator)
、アスカリス属(Ascaris) 、ストロンギィロイデス属
(Strongyloides) 、トリヒネラ属(Trichinella) 、キャ
ピラリア属(Capillaria)、トリキュリス属(Trichuris)
及びエンテロビウス属(Enterobius)である。It is also useful against parasites that infect humans, and the most common parasites of the human digestive tract are Ancylostoma and Necator.
, Ascaris, Strongyroides
(Strongyloides), genus Trichinella, genus Capillaria, genus Trichuris
And Enterobius.
【０２１８】消化管の外の、血液または他の組織及び器
官に見出される他の医学的に重要な寄生虫であるフィラ
リア科のブツヘレリア属(Wuchereria)、ブルージア属(B
rugia)、オンコセルカ属(Onchoceca) 及びロア糸状虫属
(Loa) 並びに蛇状線虫科(Dracunculidae) のドラクンク
ルス属(Dracunculus) の寄生虫、腸管内寄生虫の特別な
腸管外寄生状態におけるストロンギロイデス属及びトリ
ヒネラ属にも活性を示す。Other medically important parasites found in the blood or other tissues and organs outside the gastrointestinal tract, the genus Wuchereria, the genus Wuchereria of the family Filaria (B.
rugia), Onchoceca and Loa
(Loa), as well as parasites of the genus Dracunculus of the Dracunculidae family, as well as genus Strongyroides and Trichinella in a special extraintestinal parasitic state of intestinal parasites.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 Ａ６１Ｋ 31/40 31/42 31/42 31/425 31/425 31/44 31/44 31/445 31/445 (72)発明者 横井 進二 東京都中央区銀座２−７−12 三共株式会 社内 (72)発明者 一ノ瀬 礼司 滋賀県野洲郡野洲町野洲1041 三共株式会 社内─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI Technical indication location A61K 31/40 A61K 31/40 31/42 31/42 31/425 31/425 31/44 31 / 44 31/445 31/445 (72) Inventor Shinji Yokoi 2-7-12 Ginza, Chuo-ku, Tokyo Sankyo Stock Association In-house (72) Inventor Reiji Ichinose 1041 Yasu, Yasu-cho, Yasu-gun, Shiga Internal Company
Claims (8)
ン誘導体。 【化１】 ［式中、Ｒ1 は、メチル、エチル、イソプロピル又はse
c-ブチル基を示し、Ｒ2は水素原子又はＣ1 −Ｃ4 アル
キル基を示し、Ａは、複素環基又はＣ6 −Ｃ10アリール
基を示し、下記（置換基群Ａ）より選択される同一又は
異なった１又は２個の基で置換されていてもよい。ｍと
ｎは、それぞれ独立して、０又は１を示し、同時に０で
あることはない。 （置換基群Ａ）ハロゲン原子；ニトロ基；水酸基；Ｃ1
−Ｃ4 アルコキシ基；Ｃ7 −Ｃ11アラルキルオキシ基；
アミノ基；Ｃ1 −Ｃ4 アルカノイルアミノ基；Ｃ2 −Ｃ
4 ハロアルカノイルアミノ基；Ｃ1 −Ｃ3 アルキルスル
ホニルアミノ基；Ｃ2 −Ｃ5 アルコキシカルボニルアミ
ノ基；Ｃ3 −Ｃ5 ハロアルコキシカルボニルアミノ基；
アミノＣ2 −Ｃ7 アルカノイルアミノ基（当該基内のア
ミノＣ2 −Ｃ7 アルカノイル基のアミノ基は、下記（置
換基群Ｂ）から選択される同一又は異なった１又は２個
の置換基で置換されていてもよい。また、アルカノイル
基はフェニル基又はＣ1 −Ｃ3 アルキルチオ基で置換さ
れていてもよい。）；窒素原子を環原子として１個含む
飽和５又は６員複素環カルボニル基（当該窒素原子は、
下記（置換基群Ｂ）から選択される置換基で置換されて
いてもよい。また当該カルボニル基は、窒素原子以外に
置換している。）、 （置換基群Ｂ）Ｃ1 −Ｃ3 アルキル基；Ｃ2 −Ｃ3 アル
カノイル基；Ｃ2 −Ｃ4 ハロアルカノイル基；Ｃ2 −Ｃ
5 アルコキシカルボニル基；Ｃ3 −Ｃ5 ハロアルコキシ
カルボニル基；Ｃ7 −Ｃ11アリ−ルカルボニル基；Ｃ8
−Ｃ10アラルキルオキシカルボニル基］1. A milbemycin derivative represented by the following general formula (I). Embedded image [Wherein R 1 is methyl, ethyl, isopropyl or se
represents a c-butyl group, R 2 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group, A represents a heterocyclic group or a C 6 -C 10 aryl group, and is selected from the following (Substituent group A): It may be substituted with 1 or 2 of the same or different groups. m and n each independently represent 0 or 1, and are not 0 at the same time. (Substituent group A) Halogen atom; Nitro group; Hydroxyl group; C 1
-C 4 alkoxy group; C 7 -C 11 aralkyloxy group;
Amino group; C 1 -C 4 alkanoylamino group; C 2 -C
4 haloalkanoylamino group; C 1 -C 3 alkylsulfonylamino group; C 2 -C 5 alkoxycarbonylamino group; C 3 -C 5 haloalkoxycarbonylamino group;
Amino C 2 -C 7 alkanoylamino group (wherein the amino group of the amino C 2 -C 7 alkanoyl group is the same or different 1 or 2 substituents selected from the following (Substituent group B)) Alkanoyl group may be substituted with phenyl group or C 1 -C 3 alkylthio group.); Saturated 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl group containing one nitrogen atom as a ring atom (The nitrogen atom is
It may be substituted with a substituent selected from the following (Substituent group B). Further, the carbonyl group is substituted for other than the nitrogen atom. ), (Substituent group B) C 1 -C 3 alkyl group; C 2 -C 3 alkanoyl group; C 2 -C 4 haloalkanoyl group; C 2 -C
5 alkoxycarbonyl group; C 3 -C 5 haloalkoxycarbonyl group; C 7 -C 11 arylcarbonyl group; C 8
-C 10 aralkyloxycarbonyl group]
メチル又はエチル基を示し、Ａは、フリル、チエニル、
オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又
はフェニル基を示し、下記（置換基Ａ1 群）より選択さ
れる１又は２個の基で置換されていてもよい請求項１に
記載のミルベマイシン誘導体。 （置換基群Ａ1 ）フッ素原子；塩素原子；臭素原子；ニ
トロ基；水酸基；Ｃ1 −Ｃ3 アルコキシ基；Ｃ7 −Ｃ10
アラルキルオキシ基；アミノ基；Ｃ1 −Ｃ2 アルカノイ
ルアミノ基；フッ素、塩素又は臭素原子置換Ｃ2 −Ｃ3
アルカノイルアミノ基；Ｃ1 −Ｃ3アルキルスルホニル
アミノ基；Ｃ2 −Ｃ3 アルコキシカルボニルアミノ基；
フッ素、塩素又は臭素原子置換Ｃ3 −Ｃ4 アルコキシカ
ルボニルアミノ基；アミノＣ2 −Ｃ5 アルカノイルアミ
ノ基（アミノＣ2 −Ｃ5 アルカノイル基のアミノ基は、
下記（置換基群Ｂ1 ）から選択される同一又は異なった
１又は２個の置換基により置換されていてもよい。ま
た、アミノＣ2 −Ｃ5 アルカノイル基のアルカノイル基
はフェニル基又はＣ1 −Ｃ2 アルキルチオ基で置換され
ていてもよい。）；窒素原子を環原子として１個含む飽
和５又は６員複素環カルボニル基（当該窒素原子は、下
記（置換基群Ｂ1 ）から選択される置換基により置換さ
れていてもよい。また当該カルボニル基は、窒素原子以
外に置換している。） （置換基群Ｂ1 ）Ｃ1 −Ｃ2 アルキル基；ホルミル基；
１乃至３個のフッ素、塩素又は臭素原子で置換されてい
てもよいＣ2 −Ｃ3 アルカノイル基；Ｃ2 −Ｃ3 アルコ
キシカルボニル基；ベンゾイル基；ベンジルオキシカル
ボニル基2. In the general formula (I), R 1 and R 2 are
Represents a methyl or ethyl group, A is furyl, thienyl,
The milbemycin derivative according to claim 1, which represents an oxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl or phenyl group, and may be substituted with 1 or 2 groups selected from the following (Substituent A 1 group). (Substituent group A 1 ) Fluorine atom; Chlorine atom; Bromine atom; Nitro group; Hydroxyl group; C 1 -C 3 alkoxy group; C 7 -C 10
Aralkyloxy group; amino group; C 1 -C 2 alkanoylamino group; fluorine, chlorine or bromine atom substituted C 2 -C 3
Alkanoylamino group; C 1 -C 3 alkylsulfonylamino group; C 2 -C 3 alkoxycarbonylamino group;
Fluorine, chlorine or bromine atom-substituted C 3 -C 4 alkoxycarbonylamino group; amino C 2 -C 5 alkanoylamino group (the amino group of the amino C 2 -C 5 alkanoyl group is
It may be substituted with the same or different 1 or 2 substituents selected from the following (Substituent group B 1 ). Moreover, the alkanoyl group of the amino C 2 -C 5 alkanoyl group may be substituted with a phenyl group or a C 1 -C 2 alkylthio group. ); A saturated 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl group containing one nitrogen atom as a ring atom (the nitrogen atom may be substituted with a substituent selected from the following (Substituent group B 1 ). The carbonyl group is substituted for other than a nitrogen atom.) (Substituent group B 1 ) C 1 -C 2 alkyl group; formyl group;
C 2 -C 3 alkanoyl group optionally substituted by 1 to 3 fluorine, chlorine or bromine atoms; C 2 -C 3 alkoxycarbonyl group; benzoyl group; benzyloxycarbonyl group
はエチル基を示し、Ｒ2 は、メチル基を示し、Ａは、フ
リル基、チエニル、チアゾリル基またはフェニル基を示
し、下記（置換基群Ａ2 ）より選択された１又は２個の
基で置換されていてもよい請求項２に記載のミルベマイ
シン誘導体。 （置換基群Ａ2 ）フッ素原子；塩素原子；臭素原子；水
酸基；Ｃ1 −Ｃ2 アルコキシ基；ベンジルオキシ基；ア
ミノ基；アセチルアミノ基；モノクロロアセチルアミノ
基；モノブロモアセチルアミノ基；トリフルオロアセチ
ルアミノ基；Ｃ1 −Ｃ2 アルキルスルホニル基；アミノ
Ｃ2 −Ｃ3 アルカノイルアミノ基（当該アミノＣ2 −Ｃ
3 アルカノイル基のアミノ基は、下記置換基群Ｂ2 から
選択される置換基により置換されている。）；ピロリジ
ンカルボニル基（当該窒素原子は、下記（置換基群Ｂ
2 ）から選択される置換基により置換されていてもよ
い。また当該カルボニル基は、窒素原子以外に置換して
いる。） （置換基群Ｂ2 ）メチル基；Ｃ2 −Ｃ3 アルカノイル
基；Ｃ2 −Ｃ3 アルコキシカルボニル基3. In the general formula (I), R 1 represents a methyl or ethyl group, R 2 represents a methyl group, A represents a furyl group, thienyl, thiazolyl group or a phenyl group, and The milbemycin derivative according to claim 2, which may be substituted with 1 or 2 groups selected from the substituent group A 2 ). (Substituent group A 2 ) Fluorine atom; Chlorine atom; Bromine atom; Hydroxyl group; C 1 -C 2 alkoxy group; Benzyloxy group; Amino group; Acetylamino group; Monochloroacetylamino group; Monobromoacetylamino group; Trifluoro Acetylamino group; C 1 -C 2 alkylsulfonyl group; amino C 2 -C 3 alkanoylamino group (the amino C 2 -C
The amino group of the 3 alkanoyl group is substituted with a substituent selected from the following substituent group B 2 . ); A pyrrolidine carbonyl group (the nitrogen atom is the following (substituent group B
It may be substituted with a substituent selected from 2 ). Further, the carbonyl group is substituted for other than the nitrogen atom. ) (Substituent Group B 2) methyl; C 2 -C 3 alkanoyl; C 2 -C 3 alkoxycarbonyl group
示す請求項３に記載のミルベマイシン誘導体。4. The milbemycin derivative according to claim 3, wherein in the general formula (I), R 1 represents an ethyl group.
はパラ位に置換基を有するフェニル基を示す請求項４に
記載のミルベマイシン誘導体。5. The milbemycin derivative according to claim 4, wherein in the general formula (I), A represents a phenyl group or a phenyl group having a substituent at the para position.
が１を示す請求項５に記載のミルベマイシン誘導体。6. In the general formula (I), m represents 0 and n
The milbemycin derivative according to claim 5, wherein 1 represents 1.
４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル基；又は４−
（メトキシカルボニルアミノアセチルアミノ）フェニル
基を示す請求項６に記載のミルベマイシン誘導体。7. In the general formula (I), A is a phenyl group;
4- (methylsulfonylamino) phenyl group; or 4-
The milbemycin derivative according to claim 6, which represents a (methoxycarbonylaminoacetylamino) phenyl group.
ミルベマイシン誘導体を有効成分とする殺虫、殺ダニも
しくは駆虫剤。8. An insecticidal, acaricidal or anthelmintic agent containing the milbemycin derivative represented by the general formula (I) according to claim 1 as an active ingredient.
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-
1996
- 1996-09-20 JP JP25020096A patent/JP3499097B2/en not_active Expired - Lifetime
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