JPH06345769A - Milbemycin macrolide 13-ester derivative - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain the subject derivative having a specific structure and exhibiting high activity and broad spectrum against persistent mites, plant vermin and animal parasites. CONSTITUTION:The derivative of formula I [R<1> is ethyl, methyl, isopropyl, etc.; R<2> and R<3> are H or methyl; R<4> is methyl or ethyl; X-Y is CH2CH2, CH2 CH(OH), etc.; A is 6-membered aromatic heterocyclic group containing 2-3 N atoms]. The compound of formula I can be produced e.g. by reacting a compound of formula II with a carboxylic acid in the presence of an acid and reacting the obtained compound of formula III with a reducing agent, etc.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、殺虫、殺ダニ、駆虫活
性を示す１３位及び２６位にエステル結合を有するミル
ベマイシンマクロライド １３−エステル誘導体に関す
る。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a milbemycin macrolide 13-ester derivative having ester bonds at the 13- and 26-positions showing insecticidal, acaricidal and anthelmintic activities.

【０００２】[0002]

【従来の技術】ミルベマイシン類、アベルメクチン類お
よびＬＬ−Ｆ２８２４９類は一連の通した１６員環を有
するマクロライド化合物であり、例えば特開昭５０−２
９７４２号、同５６−３２４８１号、同５４−６１１９
８号、同６１−１０５８９号公報等に記載されている、
公知の下記式(II)で表される化合物である。BACKGROUND OF THE INVENTION Milbemycins, avermectins and LL-F28249 are macrolide compounds having a series of 16-membered rings, for example, JP-A-50-2.
9742, 56-32481, 54-6119.
No. 8, No. 61-10589, etc.,
It is a known compound represented by the following formula (II).

【０００３】[0003]

【化２】 [Chemical 2]

【０００４】［式中、Ｘ¹ −Ｙ¹ は、Ｘ−Ｙと同意義を
有し、Ｒ⁶ は、水素原子又はＬ−オレアンドロシル−Ｌ
−オレアンドロシルオキシ基を示し、Ｒ⁷ はメチル、エ
チル、イソプロピル又はsec-ブチル基を示す。］ ──────────────────────────────────── Ｘ¹ −Ｙ¹ Ｒ⁶ Ｒ⁷ マクロライドの名称 ────────────────────────────────── ＣＨ₂ ＣＨ₂ Ｈ ＣＨ₃ ミルベマイシン Ａ₃ ＣＨ₂ ＣＨ₂ Ｈ Ｃ₂ Ｈ₅ ミルベマイシン Ａ₄ ＣＨ₂ ＣＨ₂ Ｈ ｉ−Ｃ₃ Ｈ₇ ミルベマイシン Ｄ ＣＨ＝ＣＨ Ｌ−オレアンドロ ｓ−Ｃ₄ Ｈ₉ アベルメクチンＢ_1a シル−Ｌ−オレア ンドロシルオキシ ＣＨ＝ＣＨ Ｌ−オレアンドロ ｉ−Ｃ₃ Ｈ₇ アベルメクチンＢ_1b シル−Ｌ−オレア ンドロシルオキシ ＣＨ₂ ＣＨ（ＯＨ） Ｈ ＣＨ₃ ＬＬ−Ｆ２８２４９β ＣＨ₂ ＣＨ（ＯＨ） Ｈ ｉ−Ｃ₃ Ｈ₇ ＬＬ−Ｆ２８２４９α ──────────────────────────────────── 上記のミルベマイシン類、アベルメクチン類およびＬＬ
−Ｆ２８２４９類は、いずれも殺虫、殺ダニ、駆虫活性
を有することが知られており、特に、１３位に種々の置
換基を導入した半合成ミルベマイシン類は優れた殺虫、
殺ダニ、駆虫活性を有することが報告されている。[In the formula, X ¹ -Y ¹ has the same meaning as X-Y, and R ⁶ is a hydrogen atom or L-oleandrosyl-L.
An oleandrosyloxy group, R ⁷ represents a methyl, ethyl, isopropyl or sec-butyl group. ] ──────────────────────────────────── X ¹ −Y ¹ R ⁶ R ⁷ Macrolide name ────────────────────────────────── CH ₂ CH ₂ H CH ₃ Milbemycin A ₃ CH ₂ CH ₂ H C ₂ H ₅ milbemycin A ₄ CH ₂ CH ₂ H i-C ₃ H ₇ milbemycin D CH = CH L-oleandro s-C ₄ H ₉ avermectin B _1a syl-L-oleandrosyloxy CH = CH L-oleandro i- C ₃ H ₇ Avermectin B _1b Syl-L-oleandrosyloxy CH ₂ CH (OH) H CH ₃ LL-F28249β CH ₂ CH (OH) Hi-C ₃ H ₇ LL-F28249α ─────────── ─────────────────────────── Mill above Clarithromycin compounds, avermectins and LL
-F28249 is known to have insecticidal, acaricidal and anthelmintic activities, and in particular, semisynthetic milbemycins having various substituents introduced at the 13-position are excellent insecticidal,
It has been reported to have acaricidal and anthelmintic activity.

【０００５】１３位にエステル結合を有するミルベマイ
シン類としては、特開昭６１−１８０７８７号におい
て、アルカン酸との１３−エステルミルベマイシン類が
記載されている。また、特開平１−１０４０７０８号に
おいては、アルカン酸のα位にアルキル基が置換した１
３−エステルミルベマイシン類が記載されている。As milbemycins having an ester bond at the 13-position, JP-A-61-180787 describes 13-ester milbemycins with alkanoic acid. Further, in JP-A No. 1-1040708, 1 in which an alkyl group is substituted at the α-position of alkanoic acid
3-ester milbemycins have been described.

【０００６】一方、２６位に置換基を有する下記式（II
I)によって示されるミルベマイシン類も、例えば特開平
１−１９３２７０号に記載されており、いずれも殺虫、
殺ダニ、駆虫活性を有することが知られている。On the other hand, the following formula (II
The milbemycins represented by I) are also described, for example, in JP-A-1-193270, both of which are insecticidal,
It is known to have acaricidal and anthelmintic activity.

【０００７】[0007]

【化３】 [Chemical 3]

【０００８】［式中、Ｒ⁸ はメチル、エチル基を示し、
Ｒ⁹ は式：ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ₃ ）Ｒ¹⁰で表される基を示
し、Ｒ¹⁰はメチル基又はエチル基を示す。］ ────────────────────────────────── Ｒ⁸ Ｒ⁹ ミルベマイシン ────────────────────────────────── ＣＨ₃ ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ₃)ＣＨ₃ α₁₁ CH₃ ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ₃)Ｃ₂ Ｈ₅ α₁₃ Ｃ₂ Ｈ₅ ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ₃)ＣＨ₃ α₁₄ ────────────────────────────────── しかし、未だ１３位と２６位にエステル結合を有する１
３，２６−ジエステルミルベマイシン誘導体の開示例は
なく、特に本願発明のα位に複素環基が置換したアルカ
ン酸との１３−エステルミルベマイシン誘導体の報告は
ない。[In the formula, R ⁸ represents a methyl or ethyl group,
R ⁹ is the formula: CH = C (CH ₃₎ a group represented by R ^10, R ¹⁰ represents a methyl group or an ethyl group. ] ────────────────────────────────── R ⁸ R ⁹ Milbemycin ─────────── ──────────────────────── CH ₃ CH = C (CH ₃ ) CH ₃ α ₁₁ CH ₃ CH = C (CH ₃ ) C ₂ H ₅ α ₁₃ C ₂ H ₅ CH = C (CH ₃ ) CH ₃ α ₁₄ ────────────────────────────────── ─ However, it still has ester bonds at the 13th and 26th positions 1
There is no disclosed example of a 3,26-diester milbemycin derivative, and particularly, there is no report of a 13-ester milbemycin derivative with an alkanoic acid in which the heterocyclic group is substituted at the α-position of the present invention.

【０００９】[0009]

【発明が解決しようとする課題】防除の難しいダニ類、
植物害虫や動物寄生虫に対して高活性及び広範囲なスペ
クトルを有する新規なミルベマイシン誘導体を開発する
ことである。[Problems to be solved by the invention] Mites difficult to control,
The aim is to develop new milbemycin derivatives with high activity and broad spectrum against plant pests and animal parasites.

【００１０】[0010]

【発明の構成】[Constitution of the invention]

【００１１】[0011]

【課題を解決する手段】本発明者らは、より強い、生物
活性を示すミルベマイシンマクロライド類を得るため
に、１３及び２６位にエステル結合を有する１３，２６
−ジエステルミルベマイシン誘導体に着目し、鋭意研究
を重ねた結果、新たに以下に示されるような強い生物活
性を示す１３，２６−ジエステルミルベマイシン誘導体
を見いだし、本発明を完成した。DISCLOSURE OF THE INVENTION In order to obtain milbemycin macrolides showing stronger biological activity, the present inventors have 13,26 having ester bonds at the 13 and 26 positions.
As a result of intensive studies focused on a diester milbemycin derivative, a new 26,26-diester milbemycin derivative having a strong biological activity as shown below was found, and the present invention was completed.

【００１２】即ち、本発明は、一般式（Ｉ）That is, the present invention has the general formula (I)

【００１３】[0013]

【化４】 [Chemical 4]

【００１４】［式中、Ｒ¹ は、メチル、エチル、イソプ
ロピル、sec-ブチル基又は式：−ＣＨ（ＣＨ₃ ）＝ＣＨ
−Ｒ⁵ で表される基を示し、Ｒ⁵ は、メチル基、エチル
基又はイソプロピル基を示し、Ｒ² 及びＲ³ は、それぞ
れ独立して、水素原子又はメチル基を示し、Ｒ⁴ は、メ
チル又はエチル基を示し、−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ₂ ＣＨ
₂ −、−ＣＨ₂ ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−
ＣＨ₂ ＣＯ−基を示し、Ａは、窒素原子を２乃至３個含
む６員芳香族複素環基を示す。］で表されるミルベマイ
シンマクロライド １３−エステル誘導体に関するもの
である。以下に詳細に説明する。[Wherein R ¹ is a methyl, ethyl, isopropyl, sec-butyl group or the formula: --CH (CH ₃ ) ═CH
A group represented by -R ^5, R ⁵ represents a methyl group, an ethyl group or an isopropyl group, R ² and R ³ each independently represent a hydrogen atom or a methyl group, R ⁴ is a methyl or ethyl group, -X-Y- is, -CH ₂ CH
_{2 -, - CH 2 CH (} OH) -, - CH = CH- or -
A CH ₂ CO- group is shown, and A is a 6-membered aromatic heterocyclic group containing 2 to 3 nitrogen atoms. ] It is related with the milbemycin macrolide 13-ester derivative represented by these. The details will be described below.

【００１５】上記において、Ａの定義における窒素原子
を２乃至３個を含む６員芳香族複素環基は、例えば、３
−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピリミジニ
ル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジ
ニル、３−ピラジニル、２−（１，３，５−）トリアジ
ニル、３−（１，２，４−）トリアジニル、５−（１，
２，４−）トリアジニル、６−（１，２，４−）トリア
ジニル基であり得、好適には、窒素原子を２個含む６員
芳香族複素環基であり得、更に好適には、ピリミジニル
基であり得、最適には２−ピリミジニル基である。In the above, a 6-membered aromatic heterocyclic group containing 2 to 3 nitrogen atoms in the definition of A is, for example, 3
-Pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 3-pyrazinyl, 2- (1,3,5-) triazinyl, 3- (1,2,4-) triazinyl , 5- (1,
2,4-) triazinyl, 6- (1,2,4-) triazinyl group, preferably a 6-membered aromatic heterocyclic group containing two nitrogen atoms, and more preferably pyrimidinyl. It may be a group, optimally a 2-pyrimidinyl group.

【００１６】前記一般式（Ｉ）で示される本発明の化合
物は、ミルベマイシン骨格の１３位の立体配位に関し
て、αまたはβ配位をとりうる。それ故、本発明はそれ
ぞれの異性体およびそれらの混合物を包含する。The compound of the present invention represented by the above general formula (I) may have α or β coordination with respect to the 13-position configuration of the milbemycin skeleton. Therefore, the present invention includes each isomer and mixtures thereof.

【００１７】次に好適な化合物を挙げる。Next, suitable compounds will be listed.

【００１８】１）Ｒ¹ がエチル、sec-ブチル基又は式：
−ＣＨ（ＣＨ₃ ）＝ＣＨ−Ｒ⁵ のＲ⁵がイソプロピル基
で表される基である化合物、 ２）Ｒ² が水素原子である化合物、 ３）Ｒ³ がメチル基である化合物、 ４）Ｒ⁴ がメチル、エチル基である化合物、 ５）−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ₂ ＣＨ₂ −、−ＣＨ₂ ＣＨＯ
Ｈ−、−ＣＨ₂ ＣＯ−又は−ＣＨ₂ ＝ＣＨ₂ −基である
化合物、 ６）Ａが２−ピリミジニル又は３−ピリダジニル基であ
る化合物を挙げ得、更に好適には、 ７）Ｒ¹ が、エチル、sec-ブチル基である化合物、 ８）Ｒ⁴ が、メチル基である化合物、 ９）Ａが２−ピリミジニル基である化合物 １０）−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ₂ ＣＨ₂ −又は−ＣＨ₂ ＝
ＣＨ₂ −基である化合物、を挙げ得、特に好適には、 １１）Ｒ¹ が、エチル基である化合物、 １２）−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ₂ ＣＨ₂ −基である化合
物、 を挙げ得る。1) R ¹ is an ethyl, sec-butyl group or a formula:
-CH (CH ₃₎ = R ⁵ in CH-R ⁵ is a group represented by isopropyl compound, 2) a compound wherein R ² is a hydrogen atom, 3) compounds wherein R ³ is methyl group, 4) Compounds in which R ⁴ is a methyl or ethyl group, 5) —X—Y— is —CH ₂ CH ₂ —, —CH ₂ CHO.
H -, - CH ₂ CO- or -CH ₂ = CH ₂ - compound is a group, 6) A is obtained like the compound is 2-pyrimidinyl or 3-pyridazinyl group, and more preferably, 7) R ¹ is , Ethyl, a compound which is a sec-butyl group, 8) a compound in which R ⁴ is a methyl group, 9) a compound in which A is a 2-pyrimidinyl group 10) —X—Y— is —CH ₂ CH ₂ — or -CH ₂ =
A compound that is a CH ₂ — group, particularly preferably 11) a compound in which R ¹ is an ethyl group, 12) —X—Y— is a compound that is a —CH ₂ CH ₂ — group, I can mention.

【００１９】次に、本発明の化合物の具体例を表１に示
すが、表中、Ｒ¹ 、Ｒ⁴ 及びＡは一般式（Ｉ）中に示さ
れたものとそれぞれ同一であり、Ｒ² は水素原子、Ｒ³
はメチル基を示す。Next, specific examples of the compound of the present invention are shown in Table 1. In the table, R ¹ , R ⁴ and A are the same as those shown in the general formula (I), respectively, and R ² Is a hydrogen atom, R ³
Represents a methyl group.

【００２０】また、化合物番号中にＫとあるのは、一般
式（Ｉ）において、−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ₂ ＣＨ₂ −であ
るもの、Ｌとあるのは、−ＣＨ₂ ＣＨ（ＯＨ）−、Ｍと
あるのは、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｎとあるのは、−ＣＨ₂ Ｃ
Ｏ−であることを示す。Further, K in the compound number means that in the general formula (I), —X—Y— is —CH ₂ CH ₂ —, and L means —CH ₂ CH (OH). ) -, the term M is, -CH = CH-, the term N is, -CH ₂ C
Indicates O-.

【００２１】[0021]

【化５】 [Chemical 5]

【００２２】[0022]

【表１】 ──────────────────────────────────── 化合物番号 Ｒ¹ Ｒ⁴ Ａ ──────────────────────────────────── Ｋ−１ ＣＨ₃ ＣＨ₃ ２−ピリミジニル Ｋ−２ ＣＨ₃ Ｃ₂ Ｈ₅ ２−ピリミジニル Ｋ−３ Ｃ₂ Ｈ₅ ＣＨ₃ ２−ピリミジニル Ｋ−４ Ｃ₂ Ｈ₅ Ｃ₂ Ｈ₅ ２−ピリミジニル Ｋ−５ Ｃ₂ Ｈ₅ ＣＨ₃ ４−ピリミジニル Ｋ−６ Ｃ₂ Ｈ₅ ＣＨ₃ ３−ピリダジニル Ｋ−７ ｉ−Ｃ₃ Ｈ₇ ＣＨ₃ ２−ピリミジニル Ｋ−８ ｓ−Ｃ₄ Ｈ₉ ＣＨ₃ ２−ピリミジニル Ｋ−９ C(CH₃)=CH(CH₃) ＣＨ₃ ２−ピリミジニル Ｋ−１０ C(CH₃)=CH(i-C₃H₇) ＣＨ₃ ２−ピリミジニル Ｌ−１１ Ｃ₂ Ｈ₅ ＣＨ₃ ２−ピリミジニル Ｌ−１２ ｉ−Ｃ₃ Ｈ₇ ＣＨ₃ ２−ピリミジニル Ｌ−１３ ｓ−Ｃ₄ Ｈ₉ ＣＨ₃ ２−ピリミジニル Ｌ−１４ C(CH₃)=CH(CH₃) ＣＨ₃ ２−ピリミジニル Ｌ−１５ C(CH₃)=CH(i-C₃H₇) ＣＨ₃ ２−ピリミジニル Ｍ−１６ ＣＨ₃ ＣＨ₃ ２−ピリミジニル Ｍ−１７ ＣＨ₃ Ｃ₂ Ｈ₅ ２−ピリミジニル Ｍ−１８ Ｃ₂ Ｈ₅ ＣＨ₃ ２−ピリミジニル Ｍ−１９ Ｃ₂ Ｈ₅ Ｃ₂ Ｈ₅ ２−ピリミジニル Ｍ−２０ Ｃ₂ Ｈ₅ ＣＨ₃ ４−ピリミジニル Ｍ−２１ Ｃ₂ Ｈ₅ ＣＨ₃ ３−ピリダジニル Ｍ−２２ ｉ−Ｃ₃ Ｈ₇ ＣＨ₃ ２−ピリミジニル Ｍ−２３ ｓ−Ｃ₄ Ｈ₉ ＣＨ₃ ２−ピリミジニル Ｍ−２４ C(CH₃)=CH(CH₃) ＣＨ₃ ２−ピリミジニル Ｍ−２５ C(CH₃)=CH(i-C₃H₇) ＣＨ₃ ２−ピリミジニル Ｎ−２６ Ｃ₂ Ｈ₅ ＣＨ₃ ２−ピリミジニル Ｎ−２７ ｉ−Ｃ₃ Ｈ₇ ＣＨ₃ ２−ピリミジニル Ｎ−２８ ｓ−Ｃ₄ Ｈ₉ ＣＨ₃ ２−ピリミジニル Ｎ−２９ C(CH₃)=CH(CH₃) ＣＨ₃ ２−ピリミジニル Ｎ−３０ C(CH₃)=CH(i-C₃H₇) ＣＨ₃ ２−ピリミジニル ──────────────────────────────────── 上記化合物のうち、好適には、化合物番号Ｋ−３、Ｋ−
４、Ｋ−６、Ｋ−８、Ｋ−１０、Ｌ−１１、Ｌ−１３、
Ｌ−１５、Ｍ−１８、Ｍ−１９、Ｍ−２１、Ｍ−２３、
Ｍ−２５、Ｎ−２６、Ｎ−２８、Ｎ−３０の化合物を挙
げ得、更に好適には、化合物番号Ｋ−３、Ｋ−４、Ｋ−
８、Ｍ−１８、Ｍ−２３の化合物を挙げ得、特に好適に
は、化合物番号Ｋ−３、Ｍ−１８の化合物である。[Table 1] ──────────────────────────────────── Compound number R ¹ R ⁴ A ─── _{───────────────────────────────── K-1 CH 3 CH 3} 2- pyrimidinyl _K-2 CH ₃ C 2 H ₅ 2-pyrimidinyl _{K-3 C 2 H 5 CH} 3 2- pyrimidinyl _{K-4 C 2 H 5 C} 2 H 5 2- pyrimidinyl _{K-5 C 2 H 5 CH} 3 4- pyrimidinyl K-6 C ₂ H ₅ CH ₃ 3- pyridazinyl _{K-7 i-C 3 H} 7 CH 3 2- pyrimidinyl _{K-8 s-C 4 H} 9 CH 3 2- pyrimidinyl _{K-9 C (CH 3)} = CH (CH 3) CH 3 2 - pyrimidinyl _{K-10 C (CH 3)} = CH (iC 3 H 7) CH 3 2- pyrimidinyl _{L-11 C 2 H 5 CH} 3 2- pyrimidinyl _{L-12 iC 3 H 7 CH} 3 2- pyrimidinyl L -13 s- ₄ H ₉ CH ₃ 2- pyrimidinyl _{L-14 C (CH 3)} = CH (CH 3) CH 3 2- pyrimidinyl _{L-15 C (CH 3)} = CH (iC 3 H 7) CH 3 2- pyrimidinyl M- 16 CH ₃ CH ₃ 2-pyrimidinyl M-17 CH ₃ C ₂ H ₅ 2-pyrimidinyl M-18 C ₂ H ₅ CH ₃ 2-pyrimidinyl M-19 C ₂ H ₅ C ₂ H ₅ 2-pyrimidinyl M-20 C ₂ H ₅ CH ₃ 4-pyrimidinyl M-21 C ₂ H ₅ CH ₃ 3-pyridazinyl M-22 i-C ₃ H ₇ CH ₃ 2-pyrimidinyl M-23 s-C ₄ H ₉ CH ₃ 2-pyrimidinyl M- 24 C (CH ₃ ) = CH (CH ₃ ) CH ₃ 2-pyrimidinyl M-25 C (CH ₃ ) = CH (iC ₃ H ₇ ) CH ₃ 2-pyrimidinyl N-26 C ₂ H ₅ CH ₃ 2-pyrimidinyl _{N-27 i-C 3 H} 7 CH 3 2- pyrimidinyl _{N-28 s-C 4 H} 9 CH 3 2- pyrimidinyl N-2 _{C (CH 3) = CH (} CH 3) CH 3 2- pyrimidinyl _{N-30 C (CH 3)} = CH (iC 3 H 7) CH 3 2- pyrimidinyl ───────────── ─────────────────────── Of the above compounds, the compound numbers K-3 and K- are preferred.
4, K-6, K-8, K-10, L-11, L-13,
L-15, M-18, M-19, M-21, M-23,
The compounds of M-25, N-26, N-28 and N-30 can be mentioned, and more preferably, compound numbers K-3, K-4 and K-.
8, M-18, and M-23 can be mentioned, and the compounds of compound numbers K-3 and M-18 are particularly preferable.

【００２３】本発明の式一般式（Ｉ）で表される化合物
は、次の工程図に示す方法により製造することができ
る。The compound represented by formula (I) of the present invention can be produced by the method shown in the following process chart.

【００２４】[0024]

【化６】 [Chemical 6]

【００２５】式中、Ｘ−Ｙ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及
びＡは前記したものと同意義を有する。In the formula, XY, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and A have the same meanings as described above.

【００２６】工程Ａは、一般式（Ｖ）で表される化合物
を製造する工程であり、一般式（ＩＶ）で表される化合
物に、触媒として作用する酸の存在下、一般式（ＶＩ）
で表わされるカルボン酸を作用させることにより、行な
われる。Step A is a step of producing a compound represented by the general formula (V), which is carried out in the presence of an acid acting as a catalyst on the compound represented by the general formula (IV).
It is carried out by reacting a carboxylic acid represented by

【００２７】 Ａ−Ｓ−ＣＨ（Ｃ₆ Ｈ₅ ）−ＣＯＯＨ（ＶＩ） （式中、Ａは前記したものと同じ）使用される酸として
は、無機酸、有機酸どちらでもよく、例えば、塩酸、硫
酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ
メタンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トリエンス
ルホン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸を挙げることができるが、好適には、硫酸、ト
リフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−
ニトロベンゼンスルホン酸である。A—S—CH (C ₆ H ₅ ) —COOH (VI) (In the formula, A is the same as described above) The acid used may be either an inorganic acid or an organic acid, for example, hydrochloric acid. , Sulfuric acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid, methanesulfonic acid, p-trienesulfonic acid, p-nitrobenzenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and preferably sulfuric acid, trifluoromethanesulfone. Acid, methanesulfonic acid, p-
It is nitrobenzene sulfonic acid.

【００２８】使用される酸の量は、原則として触媒量で
あって、通常は１当量又はそれ以下で十分であるが、使
用されるカルボン酸の反応性の違いにより大幅に変わり
得、通常は、触媒量から５当量である。The amount of acid used is, in principle, a catalytic amount, usually one equivalent or less is sufficient, but can vary considerably depending on the reactivity of the carboxylic acid used, and is usually , From the catalytic amount to 5 equivalents.

【００２９】また、反応系中に、無機化合物の粉末を添
加すると、反応を促進し、良好な結果をあたえる場合が
ある。そのような無機化合物としては、トリフルオロメ
タンスルホン酸銅、沃化第一銅、沃化亜鉛、沃化コバル
ト、沃化ニッケルのような金属塩、セライト、シリカゲ
ル、アルミナ等を挙げることができ、好適には、トリフ
ルオロメタンスルホン酸銅、沃化第一銅のような銅塩で
あり、最も好適には、トリフロメタンスルホン酸銅又は
沃化第一銅である。When an inorganic compound powder is added to the reaction system, the reaction may be promoted and good results may be given in some cases. Examples of such an inorganic compound include copper trifluoromethanesulfonate, cuprous iodide, zinc iodide, cobalt iodide, metal salts such as nickel iodide, celite, silica gel, alumina, and the like. Are copper salts such as copper trifluoromethanesulfonate and cuprous iodide, most preferably copper trifluoromethanesulfonate and cuprous iodide.

【００３０】反応に使用される溶媒としては、反応を阻
害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に
限定はないが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、１，
２−ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化
炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステ
ル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホ
スホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキ
シドのようなスルホキシド類及びアセトニトリルなどを
挙げることができる。The solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but preferably it is an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene or xylene. Kinds; methylene chloride, 1,
Halogenated hydrocarbons such as 2-dichloroethane and chloroform; Esters such as ethyl acetate and propyl acetate; Ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane; Dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphorotriene Examples thereof include amides such as amides; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, acetonitrile and the like.

【００３１】反応温度は−１０℃乃至１００℃で行なわ
れ、好適には、０℃乃至５０℃である。The reaction temperature is -10 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C.

【００３２】反応時間は、主に反応温度、原料化合物又
は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常５分間
乃至６時間であり、好適には１０分乃至２時間である。The reaction time is usually 5 minutes to 6 hours, preferably 10 minutes to 2 hours, varying mainly depending on the reaction temperature, the kind of the raw material compound or the solvent used.

【００３３】工程Ｂは、一般式（Ｉ）で表される化合物
を製造する工程であり、一般式（Ｖ）で表される化合物
を還元剤と反応させることにより、５位のカルボニル基
を水酸基に還元することにより達成される。Step B is a step of producing a compound represented by the general formula (I), which comprises reacting the compound represented by the general formula (V) with a reducing agent to convert the carbonyl group at the 5-position into a hydroxyl group. It is achieved by reducing to.

【００３４】還元に使用される試剤として、カルボニル
基を還元できて、一般式（Ｖ）で表される化合物（Ｖ）
の他の官能基に影響を与えないものであれば特に限定せ
ずに使用しうる。そのような還元剤として、ナトリウム
ボロヒドリドやジボランのような水素陰イオンによる還
元剤をあげることができるが、好適にはナトリウムボロ
ヒドリドである。As a reagent used for the reduction, a compound (V) which can reduce a carbonyl group and is represented by the general formula (V)
Any other functional group may be used without particular limitation. As such a reducing agent, a reducing agent using a hydrogen anion such as sodium borohydride or diborane can be used, but sodium borohydride is preferable.

【００３５】反応溶媒としては、反応に関与しないもの
であれば特に限定なく使用しうるが、還元剤としてナト
リウムボロヒドリドを使用した場合は、例えば、メタノ
ール、エタノール、プロパノールのような低級アルコー
ルの使用が特に好適である。反応は通常、０℃乃至５０
℃で行なわれ、反応時間は５分乃至２時間である。各工
程の反応終了後、それぞれの目的である式（Ｖ）及び
（Ｉ）の化合物は、周知の方法で反応混合物より単離さ
れ、必要に応じてカラムクロマトグラフィー等の公知の
手段によって精製される。The reaction solvent can be used without particular limitation as long as it does not participate in the reaction. When sodium borohydride is used as the reducing agent, for example, a lower alcohol such as methanol, ethanol or propanol is used. Are particularly preferred. The reaction is usually 0 ° C. to 50
The reaction time is 5 minutes to 2 hours. After completion of the reaction in each step, the desired compounds of formulas (V) and (I) are isolated from the reaction mixture by a well-known method and, if necessary, purified by a known means such as column chromatography. It

【００３６】一般式（ＩＶ）で表される化合物は、天然
物のミルベマイシン類及びその類縁化合物より誘導され
る。そのような出発原料となるミルベマイシン類および
その類縁化合物は醗酵生産物であって、多数のフラクシ
ョンが種々の割合で製造され、そして、各フラクション
は単離されたのちにまたは混合物のままで反応に付され
る。それゆえ式（ＩＶ）の化合物は単一化合物もしくは
それらの混合物のいずれでもありえる。従って、一般式
（Ｉ）で表される化合物も単一化合物もしくは混合物と
して製造されうる。The compound represented by the general formula (IV) is derived from natural milbemycins and their related compounds. Such starting milbemycins and their related compounds are fermentation products, and a large number of fractions are produced at various ratios, and each fraction is used in the reaction after isolation or as a mixture. Attached. Therefore, the compound of formula (IV) can be either a single compound or a mixture thereof. Therefore, the compound represented by the general formula (I) can also be produced as a single compound or a mixture.

【００３７】本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物を
製造する際の出発物質である一般式（ＩＶ）で表される
化合物は、特開昭６０−１５８１９１号に記載された方
法に準じて製造することができ、より具体的工程を以下
に示した。The compound represented by the general formula (IV), which is a starting material for producing the compound represented by the general formula (I) of the present invention, can be produced by the method described in JP-A-60-158191. It can be manufactured according to the above, and more specific steps are shown below.

【００３８】[0038]

【化７】 [Chemical 7]

【００３９】[0039]

【化８】 [Chemical 8]

【００４０】（式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｒ⁴ 及びＸ−
Ｙは、前記したものと同意義を有しており、ＴＢＤＭＳ
はｔ−ブチルジメチル基を、ＴＭＳはトリメチルシリル
基を示す。）又、一般式（ＩＶ）で表される化合物を製
造する際の出発物質である一般式（ＶＩＩ）で表される
化合物は、特開昭６４−３１７７６号に記載された公知
化合物である。(Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and X-
Y has the same meaning as described above, and TBDMS
Represents a t-butyldimethyl group, and TMS represents a trimethylsilyl group. The compound represented by the general formula (VII), which is a starting material for producing the compound represented by the general formula (IV), is a known compound described in JP-A-64-31776.

【００４１】[0041]

【発明の効果】前記一般式（Ｉ）で表される本発明の１
３−エステルミルベマイシン類縁化合物は殺ダニ剤、殺
虫剤、駆虫剤として有用であり、ダニ類、植物害虫もし
くは動物寄生虫によって引き起こされる種々の病害に対
して優れた防除効果を示す。INDUSTRIAL APPLICABILITY 1 of the present invention represented by the above general formula (I)
The 3-ester milbemycin analog compounds are useful as acaricides, insecticides, and anthelmintics, and exhibit excellent control effects against various diseases caused by mites, plant pests or animal parasites.

【００４２】即ち、本発明化合物（Ｉ）は果樹、野菜及
び花卉に寄生するナミハダニ類（Tetranychus)、リンゴ
ハダニやミカンハダニ（Panonychus) 及びサビダニ等の
成虫及び卵、動物に寄生するマダニ科（Ixodidac) 、ワ
クモ科（Dermanysside) 及びヒゼンダニ科（Sarcoptida
e)等に対してすぐれた殺ダニ活性を有している。That is, the compound (I) of the present invention is an adult and an egg such as worm ticks (Tetranychus), apple spider mites, citrus spider mites (Panonychus) and rust mites that parasitize fruit trees, vegetables and flowers, and ticks (Ixodidac) that parasitize animals. Arachnidae (Dermanysside)
It has excellent acaricidal activity against e) etc.

【００４３】更にヒツジバエ（Oestrus)、キンバエ（Lu
cilia)、ウシバエ（Hypoderma)、ウマバエ（Gautrophil
us) 等及びのみ、しらみ等の動物や鳥類の外部寄生虫；
ゴキブリ、家バエ等の衛生害虫；その他アブラムシ類、
鱗翅目幼虫等の各種農園芸害虫に対して活性である。更
にまた土壌中の根こぶ線虫（Meloidogyne)、ネダニ（Ph
izoglyphus) 等に対しても活性である。Furthermore, sheep flies (Oestrus) and fruit flies (Lu
cilia), Bullflies (Hypoderma), and bots (Gautrophil)
us) etc. and chisel, ectoparasites of animals and birds such as bryophytes;
Sanitary pests such as cockroaches and house flies; other aphids,
It is active against various agricultural and horticultural insects such as Lepidoptera larvae. In addition, root-knot nematodes (Meloidogyne) and mite (Ph
(izoglyphus) and so on.

【００４４】本発明化合物（Ｉ）を殺ダニ剤として使用
するには、活性化合物を担体で希釈し、必要に応じて他
の補助剤を加えることにより、粉剤、粗粉剤、粒剤、微
粒剤、水和剤、乳剤、油剤等の散布剤に調製して使用す
ることができる。To use the compound (I) of the present invention as a miticide, the active compound is diluted with a carrier and, if necessary, other auxiliary agents are added thereto to give a powder, coarse powder, granules or fine granules. , A wettable powder, an emulsion, an oil, and the like can be prepared and used.

【００４５】更に本発明化合物（Ｉ）は動物及び人間の
駆虫剤としてすぐれた殺寄生虫活性を有している。一般
に寄生虫症として説明されている病気は、蠕虫（Helmin
th)として知られている寄生原虫による動物宿主の感染
による。寄生虫症は豚、羊、山羊、牛、馬、犬、猫及び
鶏のような家畜、家禽及びペットに流行して経済上重大
な被害を与える。蠕虫の内で線虫として説明されている
寄生虫群は種々の動物にはびこりしばしば重大な感染を
引き起す。前述した動物に感染する線虫の最も一般的な
属は、ヘモンクス属（Haemonchus) 、トリコストロンギ
ルス属（Trichostrongylus) 、オステルターギヤ属（Os
tertagia) 、ネマトデイルス属（Nematodirus)、クーペ
リア属（Cooperia) 、アスカリス属（Ascaris)、ブノス
トムーム属（Bunostomum) 、エソフアゴストムーム属
（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ），チヤベルチア属
（Ｃｈａｂｅｒｔｉａ）、トリキュリス属（Trichuri
s)、ストロンギルス属（Strongylus) 、トリコネマ属
（Trichonema) 、デイクチオカウルス属（Dictyocaulu
s) 、キャピラリア属（Capillaria) 、ヘテラキス属（H
eterakis)、トキソカラ属（Toxocara) 、アスカリデイ
ア属（Ascaridia)、オキシウリス属（Oxyuris)、アンキ
ロストーマ属（Ancylostoma)、ウンシナリア属（Uncina
ria)、トキサスカリス属（Toxascaris) 及びパラスカリ
ス属（Parascaris) である。Further, the compound (I) of the present invention has excellent parasiticidal activity as an anthelmintic agent for animals and humans. Diseases commonly described as parasitic diseases are helminths (Helmin
infection of the animal host by a protozoa known as th). Parasitic diseases are endemic to cattle, poultry and pets such as pigs, sheep, goats, cattle, horses, dogs, cats and chickens and cause serious economic damage. The parasite group described as nematodes in helminths is infested by various animals and often causes serious infections. The most common genus of nematodes that infect the aforementioned animals are Haemonchus, Trichostrongylus, and Ostertergia.
tertagia), Nematodirus genus, Cooperia genus, Ascaris genus, Bunostomum genus, Oesophagostomum genus, Chaberturi genus
s), the genus Strongylus, the genus Triconema, and the genus Dictyocaulu.
s), Capillaria, Heterakis (H
eterakis), Toxocara genus, Ascaridia genus, Oxyuris genus, Ancylostoma genus, Uncina genus
ria), the genus Toxascaris, and the genus Parascaris.

【００４６】ネマトデイルス属、クーペリア属及びエソ
フアゴストムーム属のある種のものは腸管を攻撃し、一
方ヘモンクス属及びオステルターギヤ属のものは胃に寄
生し、デイクチオカウルス属の寄生虫は肺に見い出され
る。Some of the genera Nematodales, Cooperia and Esophagogosthum attack the intestinal tract, while those of the genus Hemonx and Ostertergia parasitize the stomach and parasites of the genus Dichthiocaurus Found in the lungs.

【００４７】また、フイラリア科（Filariidae) やセタ
リヤ科（Setariidae) の寄生虫は心臓及び血管、皮下及
びリンパ管組織のような体内の他の組織及び器官に見い
出される。Parasites of the family Filariidae and Setariidae are also found in other tissues and organs of the body such as heart and blood vessels, subcutaneous and lymphatic tissues.

【００４８】さらにまた、種々の動物における多くの内
部寄生虫に対して広いスペクトルの活性を有し、例えば
犬のデイロフイラリア属（Dirofilaia) 、ケッシ類動物
のネマトスピロイデス属（Nematospiroides)、シイフア
シア属（Syphacia) 及びアスピキュラリス属（Aspiculu
ris)にも活性を示す。Furthermore, it has a broad spectrum of activity against many endoparasites in various animals, such as the dog genus Dirofilaia, the genus Nematospiroides of the genus Kessian, the sifiacia. Genus (Syphacia) and Aspicularis (Aspiculu
ris) also shows activity.

【００４９】本発明化合物（Ｉ）はまた、人間に感染す
る寄生虫に対しても有用であり、人間の消化管の最も普
通の寄生虫は、アンキロストーマ属（Ancylostoma)、ネ
カトール属（Necator)、アスカリス属（Ascaris)、スト
ロンギロイデス属（Strongyloides)、トリヒネラ属（Tr
ichinella)、キャピラリア属（Capillaria) 、トリキユ
リス属（Trichuris)及びエンテロピウス属（Enterobiu
s) である。The compound (I) of the present invention is also useful against parasites that infect humans, and the most common parasites in the human digestive tract are Ancylostoma and Necator. , Ascaris, Strongyloides, Trichinella (Tr
ichinella), Capillaria, Trichuris and Enteropius
s).

【００５０】消化管の外に血液又は他の組織及び器管に
見い出される他の医学的に重要な寄生虫は、フイラリア
科のブッヘレリア属（Wuchereria) 、ブルージア属（Br
ugia) 、オンコセルカ属（Onchocerca) 及びロア糸状虫
属（Loa)並びに蛇状線虫科（Dracunculidae)のドラクン
クルス属（Dracunculus)の寄生虫の外に、腸管内寄生虫
の特別な腸管外寄生状態におけるストロンギロイデス属
及びトリヒネラ属である。Other medically important parasites found in blood or other tissues and organs outside the gastrointestinal tract are the genus Wuchereria, genus Brusia (Bruchia) of the family Filaria.
ugia), Onchocerca and Loa filamentous worms (Loa), and Dracunculidae dracunculus (Dracunculus), in addition to parasites of the intestinal parasite They are the genus Strongiroides and the genus Trichinella.

【００５１】本発明化合物（Ｉ）を動物及び人における
駆虫剤として使用する場合は、液体飲料として経口的に
投与することができる。飲料は普通ベントナイトのよう
な懸濁剤及び湿潤剤又はその他の賦形剤と共に適当な非
毒性の溶剤又は水での溶液、懸濁液又は分散液である。
一般に飲料はまた消泡剤を含有する。飲料処方は一般に
活性化合物を約０．０１〜０．５重量％、好ましくは
０．０１〜０．１重量％を含有する。When the compound (I) of the present invention is used as an anthelmintic in animals and humans, it can be orally administered as a liquid beverage. Beverages are usually solutions, suspensions or dispersions in suitable non-toxic solvents or water with suspending agents such as bentonite and wetting agents or other excipients.
Beverages also generally contain an antifoaming agent. Beverage formulations generally contain from about 0.01 to 0.5% by weight of active compound, preferably 0.01 to 0.1% by weight.

【００５２】本発明化合物（Ｉ）を動物飼料によって投
与する場合は、それを飼料に均質に分散させるか、トッ
プドレッシングとして使用されるか又はペレットの形態
として使用される。普通望ましい抗寄生虫効果を達成す
るためには、最終飼料中に活性化合物を０．０００１〜
０．０２％を含有している。When the compound (I) of the present invention is administered by animal feed, it is dispersed homogeneously in the feed, used as a top dressing or used in the form of pellets. Usually, in order to achieve the desired antiparasitic effect, the active compound is added in an amount of 0.0001 to 0.0001 in the final feed.
It contains 0.02%.

【００５３】また、本発明化合物（Ｉ）を液体担体賦形
剤に溶解又は分散させたものは、前胃内、筋肉内、気管
内又は皮下に注射によって非経口的に動物に投与するこ
とができる。非経口投与のために、活性化合物は好適に
は落花生油、棉実油のような適当な植物油と混合する。
このような処方は、一般に活性化合物を0.05〜50重量％
含有する。Further, the compound (I) of the present invention dissolved or dispersed in a liquid carrier excipient may be parenterally administered to animals by injection in the forestomach, intramuscularly, intratracheally or subcutaneously. it can. For parenteral administration, the active compounds are preferably mixed with suitable vegetable oils such as peanut oil, cottonseed oil.
Such formulations generally contain from 0.05 to 50% by weight of active compound.
contains.

【００５４】本発明化合物（Ｉ）はまた、ジメチルスル
ホキシド又は炭化水素溶剤のような適当な担体と混合す
ることによって局所的に投与し得る。この製剤はスプレ
ー又は直接的注加によって動物の外部表面に直接適用さ
れる。The compounds (I) of this invention may also be topically administered by admixture with a suitable carrier such as dimethylsulfoxide or a hydrocarbon solvent. This formulation is applied directly to the external surface of the animal by spraying or direct pouring.

【００５５】最善の結果を得るための活性化合物の最適
使用量は、治療される動物の種類及び寄生虫感染の型及
び程度によってきまるが、一般に動物体重１kg当り約
０．０１〜１００ｍｇ、好適には０．５〜５０．０ｍｇ
を経口投与することによって得られる。このような使用
量は一度に又は分割した使用量で１〜５日のような比較
的短期間にわたって与えられる。The optimum amount of active compound used for the best results depends on the kind of animal to be treated and on the type and degree of parasite infection, but is generally about 0.01 to 100 mg, preferably 1 to 100 mg per kg of animal body weight. Is 0.5 to 50.0 mg
Orally administered. Such doses may be given at once or in divided doses over a relatively short period such as 1-5 days.

【００５６】次に、本発明を実施例及び参考例により具
体的に説明する。Next, the present invention will be specifically described with reference to Examples and Reference Examples.

【００５７】実施例１（工程Ａ）５−ケト−１３−［α−（２−ピリミジニルチオ）フェ
ニルアセトキシ］−ミルベマイシン α₁₄ （Ｖ：Ｘ−Ｙ＝ＣＨ₂ ＣＨ₂ 、Ｒ² ＝Ｈ、Ｒ³ ＝Ｒ⁴ ＝
ＣＨ₃ 、Ａ＝２−ピリミジニル） １５−ヒドロキシ−
５−ケトミルベマインシα₁₄（１００mg）とα−（２−
ピリミジニルチオ）フェニル酢酸（１９０mg）のジクロ
ロメタン溶液に、アルゴン気流下、室温でヨウ化銅
（Ｉ）（６０mg）とトリフルオロメタンスルホン酸（７
０μｌ）を順次加え、さらに室温で１時間撹拌した。反
応終了後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を４％重曹水と飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシ
ムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラカム
クロマトグラフィーで精製して、３３mg（２４％）の目
的物を得た。Example 1 (Step A) 5-keto-13- [α- (2-pyrimidinylthio) phene
Nylacetoxy] -milbemycin α ₁₄ (V: XY = CH ₂ CH ₂ , R ² = H, R ³ = R ⁴ =
CH ₃ , A = 2-pyrimidinyl) 15-hydroxy-
5-Ketomylbemainishi α ₁₄ (100 mg) and α- (2-
To a solution of pyrimidinylthio) phenylacetic acid (190 mg) in dichloromethane at room temperature under an argon stream, copper (I) iodide (60 mg) and trifluoromethanesulfonic acid (7 mg) were added.
0 μl) was sequentially added, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
The extract was washed with 4% aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over magnesium sulfate, the solvent was evaporated, and the residue was purified by silica gel caracam chromatography to give 33 mg (24%) of the desired product.

【００５８】質量スペクトル (m/z)：882 (M⁺ ） 核磁気共鳴スペクトル（270MHz) δ(CDCl₃) : 8.40〜8.
55(m,2H), 7.41〜7.56(m,2H), 7.33(br.s,3H) 、 6.94
〜7.00(m,1H), 6.30(m,1H), 5.73〜5.89(m,1H), 5.70
(s,1H), 4.91〜5.01(m,1H). 実施例２（工程Ｂ）１３−［α−（２−ピリミジニルチオ）フェニルアセト
キシ］−ミルベマイシンα₁₄（化合物番号Ｋ−３） （Ｉ：Ｘ−Ｙ＝ＣＨ₂ ＣＨ₂ 、Ｒ² ＝Ｈ、Ｒ³ ＝Ｒ⁴ ＝
ＣＨ₃ 、Ａ＝ピリミジニル）５−ケト−１３［α−（２
−ピリミジニルチオ）フェニルアセトキシ〕−ミルベマ
イシンα₁₄（９０mg）のメタノール溶液に、氷冷下、水
素化ホウ素ナトリウム（１０mg）を加え、室温で３０分
間撹拌した。Mass spectrum (m / z): 882 (M ⁺ ) Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz) δ (CDCl ₃ ): 8.40 to 8.
55 (m, 2H), 7.41 ~ 7.56 (m, 2H), 7.33 (br.s, 3H), 6.94
~ 7.00 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 5.73 ~ 5.89 (m, 1H), 5.70
(s, 1H), 4.91 to 5.01 (m, 1H). Example 2 (Step B) 13- [α- (2-pyrimidinylthio) phenylacetate
[Xy] -milbemycin α ₁₄ (Compound No. K-3) (I: XY = CH ₂ CH ₂ , R ² = H, R ³ = R ⁴ =
CH ₃ , A = pyrimidinyl) 5-keto-13 [α- (2
To a methanol solution of -pyrimidinylthio) phenylacetoxy] -milbemycin α ₁₄ (90 mg) was added sodium borohydride (10 mg) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.

【００５９】反応終了後、反応液を水にあけ、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製して、２７mg（３０％）
の目的物を得た。After completion of the reaction, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give 27 mg (30%).
I got the object.

【００６０】質量スペクトル (m/z)：884 (M⁺ ）, 577,
538, 520, 430, 412, 279, 246,229 核磁気共鳴スペクトル（270MHz) δ(CDCl₃) : 8.48(d,J
=4.6Hz) と 8.44(d,J=4.6Hz)(2H), 7.48〜7.53(m,2H),
7.28〜7.40(m,3H), 6.98(t,1H,J=4.9Hz), 5.67〜5.83
(m,4H), 5.51(s,1H), 5.25〜5.41(m,3H), 4.96(d,J=10.
4Hz)と4.97(d,J=10.4Hz)(1H), 4.55〜4.85(m,4H), 4.43
〜4.51(m,1H). 参考例１（工程Ｃと工程Ｄ） ５−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２６−ヒドロ
キシミルベマイシンＡ₄ （６０７mg）のＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド溶液に、イミダゾール（３１７mg）とｔ
−ブチルジメチルシリルクロリド（３４８mg）を加え、
室温で２時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチル
で抽出し、抽出液を乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、６８３mg（９
７％）の５−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２６
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ミルベマイシン
Ａ₄ を得た。続いて、このものをジクロロメタンに溶か
し、イミダゾール（１０４mg）とトリメチルシリルクロ
リド（0.15ml）を加え、５５℃で７時間撹拌した。反応
液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を乾燥後、
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製して、６６０mg（８８％）の５−Ｏ−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）−２６−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−７−Ｏ−トリメチルシリルミルベマイシン
Ａ₄ を得た。 質量スペクトル (m/z)：858 (M⁺ ）, 486, 445, 355, 3
13, 264, 223, 195, 167 参考例２（工程Ｅと工程Ｆ） ５−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２６−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）−７−Ｏ−トリメチルシ
リルミルベマイシンＡ₄ （４４０mg）のジクロロメタン
溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（１９８mg）を加え、氷
冷下、２時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を重そう水で洗い、乾燥後、濃縮
し、５−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２６−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１４，１５−エ
ポキシ−７−Ｏ−トリメチルシリルミルベマイシンＡ₄
の粗生成物を４５０mg得た。この粗生成物を、トルエン
に溶かし、２，６−ルチジン（0.20ml）を加え、−２５
℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチル
シリル（0.15ml）を滴下した。０℃で４時間撹拌した
後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、１Ｎ
塩酸と１０％重そう水で洗い、乾燥後濃縮し、残渣をシ
リシゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２４０
mg（５５％）の５−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−２６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１５−
ヒドロキシ−７−Ｏ−トリメチルシリルミルベマイシン
Ａ₄ を得た。Mass spectrum (m / z): 884 (M ⁺ ), 577,
538, 520, 430, 412, 279, 246,229 Nuclear magnetic resonance spectrum (270MHz) δ (CDCl ₃ ): 8.48 (d, J
= 4.6Hz) and 8.44 (d, J = 4.6Hz) (2H), 7.48 ~ 7.53 (m, 2H),
7.28 ~ 7.40 (m, 3H), 6.98 (t, 1H, J = 4.9Hz), 5.67 ~ 5.83
(m, 4H), 5.51 (s, 1H), 5.25 ~ 5.41 (m, 3H), 4.96 (d, J = 10.
4Hz) and 4.97 (d, J = 10.4Hz) (1H), 4.55 ~ 4.85 (m, 4H), 4.43
-4.51 (m, 1H). Reference Example 1 (Step C and Step D) 5-O- (t-butyldimethylsilyl) -26-hydroxymilbemycin A ₄ (607 mg) in N, N-dimethylformamide solution was added to imidazole. (317 mg) and t
-Butyldimethylsilyl chloride (348 mg) was added,
Stir at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was dried and then concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 683 mg (9
7%) of 5-O- (t-butyldimethylsilyl) -26
- was obtained (t- butyldimethylsilyloxy) milbemycin A _4. Subsequently, this was dissolved in dichloromethane, imidazole (104 mg) and trimethylsilyl chloride (0.15 ml) were added, and the mixture was stirred at 55 ° C. for 7 hours. The reaction solution is poured into water, extracted with ethyl acetate, the extract is dried,
Concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 5-O-a (t-butyldimethylsilyl) -26- (t-butyldimethylsilyloxy) -7-O-trimethylsilyl milbemycin A ₄ of 660 mg (88%) It was Mass spectrum (m / z): 858 (M ⁺ ), 486, 445, 355, 3
13, 264, 223, 195, 167 Reference Example 2 (Step E and Step F) 5-O- (t-butyldimethylsilyl) -26- (t-
To a dichloromethane solution of butyldimethylsilyloxy) -7-O-trimethylsilylmilbemycin A ₄ (440 mg) was added m-chloroperbenzoic acid (198 mg), and the mixture was stirred under ice cooling for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried and concentrated to give 5-O- (t-butyldimethylsilyl) -26-
(T-Butyldimethylsilyloxy) -14,15-epoxy-7-O-trimethylsilylmilbemycin A ₄
450 mg of crude product was obtained. This crude product was dissolved in toluene, 2,6-lutidine (0.20 ml) was added, and -25
After cooling to ℃, trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (0.15 ml) was added dropwise. After stirring at 0 ° C for 4 hours, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. Extract 1N
Wash with hydrochloric acid and 10% sodium bicarbonate water, dry, concentrate, and purify the residue by silica gel column chromatography.
mg (55%) of 5-O- (t-butyldimethylsilyl)
-26- (t-butyldimethylsilyloxy) -15-
Hydroxy-7-O-trimethylsilyl milbemycin A ₄ was obtained.

【００６１】NMR (200MHz) δ(CDCl₃)ppm：5.61〜5.89
(m,3H), 5.21(dd,1H,J=10.2,13.0Hz) 、 5.04(d,1H,J=
9.9Hz) 、 4.50 〜４．７５（ｍ，４Ｈ）， ３．８６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）． 参考例３（工程Ｇ） ５−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２６−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）−１５−ヒドロキシ−７
−Ｏ−トリメチルシリルミルベマイシンＡ_４ （２６６
mg）のメタノール溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（３
７mg）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を水にあ
け、酢酸エチルで抽出し、抽出液を乾燥した。濃縮後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て、１５，２６−ジヒドロキシミルベマイシンＡ₄ １４
３mg（８２％）を得た。NMR (200 MHz) δ (CDCl ₃ ) ppm: 5.61-5.89
(m, 3H), 5.21 (dd, 1H, J = 10.2,13.0Hz), 5.04 (d, 1H, J =
9.9Hz), 4.50 to 4.75 (m, 4H), 3.86
(D, 1H, J = 5.9 Hz). Reference Example 3 (Step G) 5-O- (t-butyldimethylsilyl) -26- (t-
Butyldimethylsilyloxy) -15-hydroxy-7
-O-trimethylsilyl milbemycin A ₄ (266
p-toluenesulfonic acid (3
7 mg) was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, and the extract was dried. After concentration,
The residue was purified by silica gel column chromatography, 15,26- dihydroxy milbemycin A ₄ 14
Obtained 3 mg (82%).

【００６２】質量スペクトル (m/z)：574 (M⁺ ）, 556,
430, 412, 394, 372, 330, 307, 195, 167 核磁気共鳴スペクトル（270MHz) δ(CDCl₃) : 5.66〜5.
88(m,3H), 5.26(dd,1H,J=10.2,14.1Hz) 、 5.15(d,1H,J
=9.3Hz) 、 4.90(m,1H) 、 4.72 と 4.67(ABq,2H,J=15.
5Hz), 4.58(d,1H,J=6.5Hz). 参考例４（工程Ｈと工程Ｉ） １５，２６−ジヒドロキシミルベマイシンＡ₄ （１９０
mg）のジクロロメタン溶液に、ピリジン（５３μl)とセ
ネシオン酸クロリド（５５μl)を加え、室温で１時間撹
拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、抽出
液を乾燥、濃縮し、１５−ヒドロキシミルベマイシンα
₁₄の粗生成物を１８０mg得た。この粗生成物を、ジクロ
ロメタンに溶かし、二酸化マンガン（２ｇ）を加え、３
０分間激しく撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製して、９０mg（４１％）の１５−ヒドロキシ−５−
ケトミルベマイシンα₁₄を得た。Mass spectrum (m / z): 574 (M ⁺ ), 556,
430, 412, 394, 372, 330, 307, 195, 167 Nuclear magnetic resonance spectrum (270MHz) δ (CDCl ₃ ): 5.66 ~ 5.
88 (m, 3H), 5.26 (dd, 1H, J = 10.2,14.1Hz), 5.15 (d, 1H, J
= 9.3Hz), 4.90 (m, 1H), 4.72 and 4.67 (ABq, 2H, J = 15.
5Hz), 4.58 (d, 1H, J = 6.5Hz). Reference Example 4 (Process H and Process I) 15,26-Dihydroxymilbemycin A ₄ (190
Pyridine (53 μl) and senecioic acid chloride (55 μl) were added to a dichloromethane solution of (mg) and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract solution was dried and concentrated to give 15-hydroxymilbemycin α.
180 mg of ₁₄ crude products were obtained. This crude product was dissolved in dichloromethane, manganese dioxide (2 g) was added, and 3
Stir vigorously for 0 minutes. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 90 mg (41%) of 15-hydroxy-5-.
Ketomilbemycin α ₁₄ was obtained.

【００６３】質量スペクトル (m/z)：654 (M⁺ ）, 554,
536, 430, 394, 327, 307, 195, 167 核磁気共鳴スペクトル（270MHz) δ(CDCl₃) : 6.78(m,1
H), 5.74〜5.88(m,2H), 5.72(t,1H,J=2.2Hz), 5.29(m,1
H), 5.17(d,1H,J=9.2Hz), 4.95(m,1H), 4.68〜4.90(m,4
H). 実施例３ コナガに対する殺虫試験 化合物番号Ｋ−３の化合物を１％含有する乳剤を、有効
成分濃度が１０ppm の濃度になるよう、水で希釈した。
その薬液にキャベツ葉を１０秒間浸漬し、風乾後、直径
８cmのポリエチレンカップに入れた。その中にコナガ３
齢幼虫を１０頭入れ、蓋をした。その後２５℃の恒温室
におき、３日後に死亡率（苦悶中を含む）を調査した。
試験は２連制で行った。その結果、死亡率は１００％で
あった。 実施例４ ハスモンヨトウに対する殺虫試験 化合物番号Ｋ−３の化合物を１％含有する乳剤を、有効
成分濃度が１０ppm となるよう、水で希釈した。その薬
液に人工飼料（インセクタＬ）５ｇを２０秒間浸漬し、
風乾後、直径８cmのポリエチレンカップに入れた。その
中にハスモンヨトウ３齢幼虫を１０頭入れ、蓋をした。
その後２５℃の恒温室におき、３日後に死亡率（苦悶中
を含む）を調査した。試験は２連制で行った。その結
果、死亡率は１００％であった。Mass spectrum (m / z): 654 (M ⁺ ), 554,
536, 430, 394, 327, 307, 195, 167 Nuclear magnetic resonance spectrum (270MHz) δ (CDCl ₃ ): 6.78 (m, 1
H), 5.74 to 5.88 (m, 2H), 5.72 (t, 1H, J = 2.2Hz), 5.29 (m, 1
H), 5.17 (d, 1H, J = 9.2Hz), 4.95 (m, 1H), 4.68 ~ 4.90 (m, 4
H). Example 3 Insecticidal test against diamondback moth Emulsion containing 1% of the compound No. K-3 was diluted with water so that the concentration of the active ingredient was 10 ppm.
Cabbage leaves were immersed in the chemical solution for 10 seconds, air-dried, and then put in a polyethylene cup having a diameter of 8 cm. Konaga 3 in it
Ten instar larvae were placed and the lid was covered. Then, the sample was placed in a constant temperature chamber at 25 ° C., and the mortality rate (including anguish) was investigated 3 days later.
The test was conducted in two consecutive cycles. As a result, the mortality rate was 100%. Example 4 Insecticidal test against Spodoptera litura Emulsion containing 1% of compound No. K-3 was diluted with water so that the concentration of active ingredient was 10 ppm. Immerse 5 g of artificial feed (Insector L) in the drug solution for 20 seconds,
After air-drying, it was placed in a polyethylene cup having a diameter of 8 cm. Ten third-instar larvae of Spodoptera litura were placed in it and the lid was closed.
Then, the sample was placed in a constant temperature chamber at 25 ° C., and the mortality rate (including anguish) was investigated 3 days later. The test was conducted in two consecutive cycles. As a result, the mortality rate was 100%.

【００６４】実施例５ チャノコカクモンハマキに対する殺虫試験 化合物番号Ｋ−３の化合物を１％含有する乳剤を、有効
成分濃度が１０ppm となるよう、水で希釈した。その薬
液に人工飼料（インセクタＬ）５ｇを２０秒間浸漬し、
風乾後、直径８cmのポリエチレンカップに入れた。その
中にチャノコカクモンハマキ４齢幼虫を１０頭入れ、蓋
をした。その後２５℃の恒温室におき、３日後に死亡率
（苦悶中を含む）を調査した。試験は２連制で行った。
その結果、死亡率は１００％であった。Example 5 Insecticidal test against Scutellaria baicalensis Emulsion containing 1% of the compound No. K-3 was diluted with water so that the concentration of the active ingredient was 10 ppm. Immerse 5 g of artificial feed (Insector L) in the drug solution for 20 seconds,
After air drying, it was placed in a polyethylene cup having a diameter of 8 cm. Ten fourth-instar larvae of Chacococca japonicus were put in it and the lid was covered. Then, the sample was placed in a constant temperature chamber at 25 ° C., and the mortality rate (including anguish) was investigated 3 days later. The test was conducted in two consecutive cycles.
As a result, the mortality rate was 100%.

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、Ｒ¹ は、メチル、エチル、イソプロピル、sec-
ブチル基又は式：−ＣＨ（ＣＨ₃ ）＝ＣＨ−Ｒ⁵ で表さ
れる基を示し、Ｒ⁵ は、メチル基、エチル基又はイソプ
ロピル基を示し、Ｒ² 及びＲ³ は、それぞれ独立して、
水素原子又はメチル基を示し、Ｒ⁴ は、メチル又はエチ
ル基を示し、−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ₂ ＣＨ₂ −、−ＣＨ
₂ ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ₂ ＣＯ−
基を示し、Ａは、窒素原子を２乃至３個含む６員芳香族
複素環基を示す。］で表されるミルベマイシンマクロラ
イド １３−エステル誘導体。1. A general formula: [In the formula, R ¹ is methyl, ethyl, isopropyl, sec-
Butyl group or the formula: -CH (CH ₃₎ = indicates CH-R ^5, a group represented by, R ⁵ represents a methyl group, an ethyl group or an isopropyl group, R ² and R ³ are each independently ,
Represents a hydrogen atom or a methyl group, R ⁴ represents a methyl or ethyl group, —X—Y— represents —CH ₂ CH ₂ —, —CH
_{2 CH (OH) -, -} CH = CH- or -CH ₂ CO-
Represents a group, and A represents a 6-membered aromatic heterocyclic group containing 2 to 3 nitrogen atoms. ] The milbemycin macrolide 13-ester derivative represented by these.