JPH0892174A - 臭素化ペルフルオロカーボンおよびその用途 - Google Patents
臭素化ペルフルオロカーボンおよびその用途Info
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- JPH0892174A JPH0892174A JP6251450A JP25145094A JPH0892174A JP H0892174 A JPH0892174 A JP H0892174A JP 6251450 A JP6251450 A JP 6251450A JP 25145094 A JP25145094 A JP 25145094A JP H0892174 A JPH0892174 A JP H0892174A
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- brominated
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式（１）：
【化１】
〔式中、Ｒ1はＢｒで置換されていてもよい炭素数２〜
５のペルフルオロアルキルを、Ｒ2は炭素数２〜５のペ
ルフルオロアルキルを、または 【化２】 が一体となって置換基として１または２以上のＣＦ3を
有してもよい５〜７員環構造を、およびＡは-(ＣＦ2)n-
（式中、ｎは３〜５の整数を示す）または式： 【化３】 （式中、Ｒ3 およびＲ5 はそれぞれＦまたは炭素数１
〜３のペルフルオロアルキルを、およびＲ4 はＦまた
はＢｒを示す）を示す〕で表される臭素化ペルフルオロ
カーボン。 【効果】 上記臭素化ペルフルオロカーボンは優れたＸ
線遮断能および生体適合性を有し、生体内への蓄積性が
低く、毒性もない。したがって造影剤、特にＸ線造影剤
として臨床上極めて有用である。
５のペルフルオロアルキルを、Ｒ2は炭素数２〜５のペ
ルフルオロアルキルを、または 【化２】 が一体となって置換基として１または２以上のＣＦ3を
有してもよい５〜７員環構造を、およびＡは-(ＣＦ2)n-
（式中、ｎは３〜５の整数を示す）または式： 【化３】 （式中、Ｒ3 およびＲ5 はそれぞれＦまたは炭素数１
〜３のペルフルオロアルキルを、およびＲ4 はＦまた
はＢｒを示す）を示す〕で表される臭素化ペルフルオロ
カーボン。 【効果】 上記臭素化ペルフルオロカーボンは優れたＸ
線遮断能および生体適合性を有し、生体内への蓄積性が
低く、毒性もない。したがって造影剤、特にＸ線造影剤
として臨床上極めて有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な臭素化ペルフル
オロカーボンおよびその用途に関する。さらに詳しく
は、造影剤として有用な臭素化ペルフルオロカーボンに
関する。
オロカーボンおよびその用途に関する。さらに詳しく
は、造影剤として有用な臭素化ペルフルオロカーボンに
関する。
【０００２】
【従来技術】臭素化ペルフルオロカーボン（以下「臭素
化ＰＦＣ」ともいう）は化学的に不活性、非毒性、低粘
度、揮発性および不溶性などの性状を有し、そのうえ放
射線遮蔽能を有するので、造影剤として有用に使用され
ている。たとえば、ブロムーペルフルオロアルキルシク
ロヘキサン、ブロムーペルフルオロデカリン、ブロムー
ペルフルオロアルキルデカリン、あるいはペルフルオロ
アルキルブロミドなどを使用した造影剤があり、特にペ
ルフルオロオクチルブロミド（ＰＦＯＢ）は、腫瘍に集
積する性質を有することから腫瘍造影剤として研究され
ている。また、原液のままで消化器造影剤として用いら
れている。
化ＰＦＣ」ともいう）は化学的に不活性、非毒性、低粘
度、揮発性および不溶性などの性状を有し、そのうえ放
射線遮蔽能を有するので、造影剤として有用に使用され
ている。たとえば、ブロムーペルフルオロアルキルシク
ロヘキサン、ブロムーペルフルオロデカリン、ブロムー
ペルフルオロアルキルデカリン、あるいはペルフルオロ
アルキルブロミドなどを使用した造影剤があり、特にペ
ルフルオロオクチルブロミド（ＰＦＯＢ）は、腫瘍に集
積する性質を有することから腫瘍造影剤として研究され
ている。また、原液のままで消化器造影剤として用いら
れている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかし臭素化ＰＦＣ
は、その化学的性状から製剤化が極めて困難である。す
なわち、臭素化ＰＦＣを生体に静脈内投与する場合、乳
剤の剤型で使用されるが、従来の臭素化ＰＦＣは乳化が
困難なうえ安定性にも乏しいという欠点があった。臭素
化ＰＦＣのこのような欠点を解消するために、その乳化
方法が種々研究、提案されている。たとえば、特公平ー
１２４５号公報には臭素化ＰＦＣと特定の乳化剤および
特定の乳化補助剤からなる造影剤が開示されている。し
かしこのような乳化剤、乳化補助剤の使用は、造影剤の
粘度の上昇、毒性の増加といった点で生体適合性を低下
させ、また長期の保存安定性も損なわれるものと考えら
れる。
は、その化学的性状から製剤化が極めて困難である。す
なわち、臭素化ＰＦＣを生体に静脈内投与する場合、乳
剤の剤型で使用されるが、従来の臭素化ＰＦＣは乳化が
困難なうえ安定性にも乏しいという欠点があった。臭素
化ＰＦＣのこのような欠点を解消するために、その乳化
方法が種々研究、提案されている。たとえば、特公平ー
１２４５号公報には臭素化ＰＦＣと特定の乳化剤および
特定の乳化補助剤からなる造影剤が開示されている。し
かしこのような乳化剤、乳化補助剤の使用は、造影剤の
粘度の上昇、毒性の増加といった点で生体適合性を低下
させ、また長期の保存安定性も損なわれるものと考えら
れる。
【０００４】本発明者らは上記事情を考慮して研究に着
手し、上記問題を解決すべく新規の造影剤の開発を試み
た。その結果、今回新規に合成した臭素化ＰＦＣは優れ
た放射線遮蔽能および生体適合性を有し、生体内への蓄
積性も低く、毒性の問題ないことを見出して、本発明を
完成した。
手し、上記問題を解決すべく新規の造影剤の開発を試み
た。その結果、今回新規に合成した臭素化ＰＦＣは優れ
た放射線遮蔽能および生体適合性を有し、生体内への蓄
積性も低く、毒性の問題ないことを見出して、本発明を
完成した。
【０００５】すなわち本発明は、一般式（１）：
【０００６】
【化６】
【０００７】〔式中、Ｒ1 はＢｒで置換されてもよい炭
素数２〜５のペルフルオロアルキルを、Ｒ2 は炭素数２
〜５のペルフルオロアルキルを、または
素数２〜５のペルフルオロアルキルを、Ｒ2 は炭素数２
〜５のペルフルオロアルキルを、または
【０００８】
【化７】
【０００９】が一体となって置換基として１または２以
上のＣＦ3を有してもよい５〜７員環構造を、およびＡ
は−（ＣＦ2）n−（式中、ｎは３〜５の整数を示す）ま
たは式：
上のＣＦ3を有してもよい５〜７員環構造を、およびＡ
は−（ＣＦ2）n−（式中、ｎは３〜５の整数を示す）ま
たは式：
【００１０】
【化８】
【００１１】（式中、Ｒ3およびＲ5はそれぞれＦまたは
炭素数１〜３のペルフルオロアルキルを、およびＲ4は
ＦまたはＢｒを示す）を示す〕で表される臭素化ＰＦＣ
に関する。さらに本発明は、上記臭素化ＰＦＣを有効成
分として含有する造影剤に関する。
炭素数１〜３のペルフルオロアルキルを、およびＲ4は
ＦまたはＢｒを示す）を示す〕で表される臭素化ＰＦＣ
に関する。さらに本発明は、上記臭素化ＰＦＣを有効成
分として含有する造影剤に関する。
【００１２】一般式（１）中のＲ1及びＲ2の定義である
炭素数２〜５のペルルルオロアルキルとしては、直鎖
型、分岐鎖型のいずれでもよい。たとえば、Ｃ2Ｆ5−，
ｎーＣ3Ｆ7−や（ＣＦ3）2ＣＦ−のＣ3Ｆ7−，ｎーＣ4
Ｆ9−やＣＦ3ＣＦ（ＣＦ3）ＣＦ2−のＣ4Ｆ9−，ｎ−Ｃ
5Ｆ11−，ＣＦ3ＣＦ（ＣＦ3）ＣＦ2ＣＦ2−やＣＦ3ＣＦ
2ＣＦ（ＣＦ3）ＣＦ2−のＣ5Ｆ11−などが例示される。
特に好ましくは炭素数２または３のペルフルオロアルキ
ルであり、具体的にはＣ2Ｆ5−，ｎーＣ3Ｆ7−および
（ＣＦ3）2ＣＦ−が例示される。またＢｒで置換された
ものとしては、ＢｒＣＦ2ＣＦ2−が好ましい。Ｒ1およ
びＲ2はＮと一体となって環構造中に窒素を含有する５
〜７員環のペルフルオロシクロアルキルであってもよ
い。該５〜７員環は、たとえば酸素原子などのヘテロ原
子を含んでもよい。好ましい５〜７員環として、
炭素数２〜５のペルルルオロアルキルとしては、直鎖
型、分岐鎖型のいずれでもよい。たとえば、Ｃ2Ｆ5−，
ｎーＣ3Ｆ7−や（ＣＦ3）2ＣＦ−のＣ3Ｆ7−，ｎーＣ4
Ｆ9−やＣＦ3ＣＦ（ＣＦ3）ＣＦ2−のＣ4Ｆ9−，ｎ−Ｃ
5Ｆ11−，ＣＦ3ＣＦ（ＣＦ3）ＣＦ2ＣＦ2−やＣＦ3ＣＦ
2ＣＦ（ＣＦ3）ＣＦ2−のＣ5Ｆ11−などが例示される。
特に好ましくは炭素数２または３のペルフルオロアルキ
ルであり、具体的にはＣ2Ｆ5−，ｎーＣ3Ｆ7−および
（ＣＦ3）2ＣＦ−が例示される。またＢｒで置換された
ものとしては、ＢｒＣＦ2ＣＦ2−が好ましい。Ｒ1およ
びＲ2はＮと一体となって環構造中に窒素を含有する５
〜７員環のペルフルオロシクロアルキルであってもよ
い。該５〜７員環は、たとえば酸素原子などのヘテロ原
子を含んでもよい。好ましい５〜７員環として、
【００１３】
【化９】
【００１４】が挙げられる。該５〜７員環の好ましい置
換基ＣＦ3−の数は０〜３である。
換基ＣＦ3−の数は０〜３である。
【００１５】好ましいｎは１〜３である。またＲ3およ
びＲ5の定義のひとつである炭素数１〜３のペルフルオ
ロアルキルとしては、直鎖型、分岐鎖型のいずれでもよ
い。たとえば、ＣＦ3−，Ｃ2Ｆ5−，ｎーＣ3Ｆ7−や
（ＣＦ3）2ＣＦーのＣ3Ｆ7−が例示される。Ｒ3および
Ｒ5として特に好ましいものは、ＦおよびＣＦ3−であ
る。
びＲ5の定義のひとつである炭素数１〜３のペルフルオ
ロアルキルとしては、直鎖型、分岐鎖型のいずれでもよ
い。たとえば、ＣＦ3−，Ｃ2Ｆ5−，ｎーＣ3Ｆ7−や
（ＣＦ3）2ＣＦーのＣ3Ｆ7−が例示される。Ｒ3および
Ｒ5として特に好ましいものは、ＦおよびＣＦ3−であ
る。
【００１６】本発明の臭素化ＰＦＣの構造上の特徴は、
Ｎ原子を有すること、１または２個以上のＢｒを有する
こと、および炭素数が６〜１６であることである。
Ｎ原子を有すること、１または２個以上のＢｒを有する
こと、および炭素数が６〜１６であることである。
【００１７】好ましい臭素化ＰＦＣ（１）として以下の
ものが挙げられる。
ものが挙げられる。
【００１８】
【表１】
【００１９】次に本発明の臭素化ＰＦＣの製造法を説明
する。 モノブロミド体の製法 モノブロミド体は以下の反応式で合成することができ
る。
する。 モノブロミド体の製法 モノブロミド体は以下の反応式で合成することができ
る。
【００２０】
【化１０】
【００２１】反応式中、Ｒ1，Ｒ2およびＡは前記と同義
である。Ｒ1H、Ｒ2HおよびＡHはそれぞれ対応するペル
フルオロアルキルのペルハイドロ体である。
である。Ｒ1H、Ｒ2HおよびＡHはそれぞれ対応するペル
フルオロアルキルのペルハイドロ体である。
【００２２】第１工程は電解フッ素化である。反応条件
としては、液体フッ化水素中の原料濃度は３〜２０重量
％、電流密度は０．１〜５Ａ／ｄm2、電解温度はー１０
〜２０℃の範囲で適宜選ばれる。
としては、液体フッ化水素中の原料濃度は３〜２０重量
％、電流密度は０．１〜５Ａ／ｄm2、電解温度はー１０
〜２０℃の範囲で適宜選ばれる。
【００２３】第２工程はブロム化である。ここでのブロ
ム化は液相で行われる。ブロム化剤として、無水臭化リ
チウムが好ましく使用される。ここでのブロム化を実施
するに際しては、必ずしも反応溶媒は必要ではないが、
反応を制御するためにペルフルオロヘキサン、ペルフル
オロオクタンなどのフッ素系溶媒を使用してもよい。反
応温度としては３００〜４００℃程度、反応時間として
は処理温度により左右され一概に定めることはできない
が、一般に５分から１０時間程度である。
ム化は液相で行われる。ブロム化剤として、無水臭化リ
チウムが好ましく使用される。ここでのブロム化を実施
するに際しては、必ずしも反応溶媒は必要ではないが、
反応を制御するためにペルフルオロヘキサン、ペルフル
オロオクタンなどのフッ素系溶媒を使用してもよい。反
応温度としては３００〜４００℃程度、反応時間として
は処理温度により左右され一概に定めることはできない
が、一般に５分から１０時間程度である。
【００２４】モノブロミド体は以下の反応式でも合成す
ることができる。
ることができる。
【００２５】
【化１１】
【００２６】反応式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ1H，Ｒ2HおよびＡ
Hは前記と同義である。
Hは前記と同義である。
【００２７】第１工程は電解フッ素化である。反応条件
などは上記の電解フッ素化と同じである。
などは上記の電解フッ素化と同じである。
【００２８】第２工程はブロム化である。上記の酸フル
オリド基（ーＣ（Ｏ）Ｆ）の臭素への変換を伴うブロム
化の場合と比べて、ここでの酸フルオリドからの酸ブロ
ミドへの変換には低い温度が選ばれる。すなわち、反応
温度としては２３０〜２７０℃、反応時間としては１〜
１０時間である。他の反応条件は、上記のブロム化に準
じる。
オリド基（ーＣ（Ｏ）Ｆ）の臭素への変換を伴うブロム
化の場合と比べて、ここでの酸フルオリドからの酸ブロ
ミドへの変換には低い温度が選ばれる。すなわち、反応
温度としては２３０〜２７０℃、反応時間としては１〜
１０時間である。他の反応条件は、上記のブロム化に準
じる。
【００２９】第３工程は脱カルボニル化反応である。使
用される紫外線は、４００ｎｍ以下の波長を持つもので
あればよく、通常２５０〜３７０ｎｍの範囲を持つ紫外
線が用いられる。反応温度はー ８０〜１００℃、反応
圧力は減圧〜数気圧の範囲で選ばれる。ここでの脱カル
ボニル化を実施するに際しては、必ずしも反応溶媒は必
要ではないが、反応系のかき混ぜ効果を向上させる目的
で溶媒を使用してもよい。使用量についてはとくに制限
はない。反応溶媒としては不活性であり、しかも反応終
了後に反応生成物を蒸留などで分離精製できるペルフル
オロヘキサン、ペルフルオロオクタン、１、１、３ート
リクロロトリフルオロエタンなどのフッ素系溶媒のなか
から適宜選び用いるのが有利である。
用される紫外線は、４００ｎｍ以下の波長を持つもので
あればよく、通常２５０〜３７０ｎｍの範囲を持つ紫外
線が用いられる。反応温度はー ８０〜１００℃、反応
圧力は減圧〜数気圧の範囲で選ばれる。ここでの脱カル
ボニル化を実施するに際しては、必ずしも反応溶媒は必
要ではないが、反応系のかき混ぜ効果を向上させる目的
で溶媒を使用してもよい。使用量についてはとくに制限
はない。反応溶媒としては不活性であり、しかも反応終
了後に反応生成物を蒸留などで分離精製できるペルフル
オロヘキサン、ペルフルオロオクタン、１、１、３ート
リクロロトリフルオロエタンなどのフッ素系溶媒のなか
から適宜選び用いるのが有利である。
【００３０】ジブロミド体の製法 ジブロミド体は以下の反応式で合成することができる。
【００３１】
【化１２】
【００３２】反応式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ5，Ｒ1Hおよ
びＲ2Hは前記と同義である。Ｒ3HおよびＲ5Hはそれぞれ
対応するペルフルオロアルキルのペルハイドロ体であ
る。
びＲ2Hは前記と同義である。Ｒ3HおよびＲ5Hはそれぞれ
対応するペルフルオロアルキルのペルハイドロ体であ
る。
【００３３】第１工程は電解フッ素化に供するための原
料の合成であり、第２級アミンとたとえばアクリル酸メ
チルもしくはメタクリル酸メチルとのマイケル付加反応
によりほぼ定量的に合成できる。
料の合成であり、第２級アミンとたとえばアクリル酸メ
チルもしくはメタクリル酸メチルとのマイケル付加反応
によりほぼ定量的に合成できる。
【００３４】第２工程は電解フッ素化である。反応条件
などはモノブロミド体の製法での電解フッ素化と同じで
ある。
などはモノブロミド体の製法での電解フッ素化と同じで
ある。
【００３５】第３工程は熱分解反応である。反応は一定
温度に保持された金属塩の充填層に、原料の酸フルオリ
ドを連続的に供給することにより容易に熱分解反応を行
うことができる。金属塩としては、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸カルシウムなどが用いられる。該熱分
解反応は気相で行われ、窒素、ヘリウム、アルゴン、二
酸化炭素などの不活性ガスを希釈剤として使用してもよ
い。反応温度は１００〜５００℃、好ましくは２５０〜
３５０℃、反応時間は１０秒〜２時間の範囲内である。
処理温度が高いばあいは反応時間は短くなるなるし、処
理温度が低いばいは反応時間は長くなる。
温度に保持された金属塩の充填層に、原料の酸フルオリ
ドを連続的に供給することにより容易に熱分解反応を行
うことができる。金属塩としては、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸カルシウムなどが用いられる。該熱分
解反応は気相で行われ、窒素、ヘリウム、アルゴン、二
酸化炭素などの不活性ガスを希釈剤として使用してもよ
い。反応温度は１００〜５００℃、好ましくは２５０〜
３５０℃、反応時間は１０秒〜２時間の範囲内である。
処理温度が高いばあいは反応時間は短くなるなるし、処
理温度が低いばいは反応時間は長くなる。
【００３６】第４工程はブロム化である。ここでのブロ
ム化はＢｒ2の存在下、光反応により行う。反応温度は
０〜５０℃程度、好ましくは０〜３０℃程度、反応時間
は１〜２時間程度である。
ム化はＢｒ2の存在下、光反応により行う。反応温度は
０〜５０℃程度、好ましくは０〜３０℃程度、反応時間
は１〜２時間程度である。
【００３７】ジブロミド体は以下の反応式でも合成する
ことができる。
ことができる。
【００３８】
【化１３】
【００３９】反応式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ1HおよびＲ2Hは前
記と同義である。
記と同義である。
【００４０】第１工程は電解フッ素化である。反応条件
などな上記の電解フッ素化と同じである。第２工程は脱
炭酸反応によるオレフィンの合成である。反応条件など
は上記熱分解反応と同じである。第３工程はブロム化で
ある。反応条件などはジブロミド体の製法のブロム化と
同じである。
などな上記の電解フッ素化と同じである。第２工程は脱
炭酸反応によるオレフィンの合成である。反応条件など
は上記熱分解反応と同じである。第３工程はブロム化で
ある。反応条件などはジブロミド体の製法のブロム化と
同じである。
【００４１】本発明の臭素化ＰＦＣは公知の手法により
造影剤に製剤化することができる。たとえば、特公平５
ー１２４５号公報に記載された方法などにより製剤化で
きる。
造影剤に製剤化することができる。たとえば、特公平５
ー１２４５号公報に記載された方法などにより製剤化で
きる。
【００４２】本発明の臭素化ＰＦＣは、血管Ｘ線造影、
気管Ｘ線造影、肝脾Ｘ線造影、腫瘍Ｘ線造影などに適用
できる。その投与方法は造影部位の種類に応じて、たと
えば四肢動脈や静脈の造影には経皮的に動静脈に穿刺注
入し、胸部や腹部の大静脈・分枝動脈の造影には経皮的
に穿刺注入しまたは経肢動脈カテーテルで注入し、心血
管や肺血管の造影には肘静脈ないに、穿刺注入しまたは
心臓カテーテルで注入する。肝、脾および腫瘍造影には
静脈投与を行う。使用量は１回５〜５００mlで、注入は
全量を必要に応じて急速注入または持続注入する。
気管Ｘ線造影、肝脾Ｘ線造影、腫瘍Ｘ線造影などに適用
できる。その投与方法は造影部位の種類に応じて、たと
えば四肢動脈や静脈の造影には経皮的に動静脈に穿刺注
入し、胸部や腹部の大静脈・分枝動脈の造影には経皮的
に穿刺注入しまたは経肢動脈カテーテルで注入し、心血
管や肺血管の造影には肘静脈ないに、穿刺注入しまたは
心臓カテーテルで注入する。肝、脾および腫瘍造影には
静脈投与を行う。使用量は１回５〜５００mlで、注入は
全量を必要に応じて急速注入または持続注入する。
【００４３】本発明の臭素化ＰＦＣは酸素補給能を有す
るので、無酸素状態による心停止や重篤はショック状態
を防止でき、長時間にわたって大量投与しても障害を生
じないので、コンピューター・トモグラフィーが可能と
なる。さらに本発明の臭素化ＰＦＣは、生体内に投与さ
れたとき速やかに呼気から***されるので、細網内皮系
臓器への長期にわたる蓄積は全く認められない。
るので、無酸素状態による心停止や重篤はショック状態
を防止でき、長時間にわたって大量投与しても障害を生
じないので、コンピューター・トモグラフィーが可能と
なる。さらに本発明の臭素化ＰＦＣは、生体内に投与さ
れたとき速やかに呼気から***されるので、細網内皮系
臓器への長期にわたる蓄積は全く認められない。
【００４４】
細胞毒性試験（実験１）（Ｌ９２９細胞に対する代表的
なペルフルオロアルキルブロミドの細胞毒性試験） 細胞株 マウス線維芽細胞株Ｌ９２９の変異株（浮遊性） 細胞株の継代培養 １．５ー３．５（２．５ー３．０）×１０5cells／mlに
なるように培養液で調製した細胞浮遊液２０ー３０mlを
５０mlガラス制三角フラスコ内で３７℃、１３０ｒｐｍ
で振とう無菌培養し、場合によって数十×１０5cell／m
lを越えない範囲でプラスチック製フラスコを用いて３
７℃、５％ＣＯ2インキュベーターで培養した。５０ｍ
ｌガラス製三角フラスコ：乾熱滅菌またはオートクレー
ブ滅菌したもの（オートクレーブの場合は終了後無菌的
に風乾）。蓋は４または５号シリコン栓をオートクレー
ブ滅菌したもの。 プラスチック製フラスコ：７５cm2flask:Falcon 3084,
２５cm2flask:Corning 25100 培養液：２倍濃縮Waymouth培地１００容量、滅菌蒸留水
１００容量、ペニシリン・ストレプロマイシン２容量、
およびグルタミン２容量を混合したものに、脱脂馬血清
５容量を加えたもの。 振とう器：TAITEC,RECIPRO SHAKER NR-10 (MFG.No. 903
0003) trypan blue:Flow Laboratories 16-910-49,lot 013004
2 (Expiry Date, May 1992) (0.4% in saline,細胞数の測定は常法に従う)
なペルフルオロアルキルブロミドの細胞毒性試験） 細胞株 マウス線維芽細胞株Ｌ９２９の変異株（浮遊性） 細胞株の継代培養 １．５ー３．５（２．５ー３．０）×１０5cells／mlに
なるように培養液で調製した細胞浮遊液２０ー３０mlを
５０mlガラス制三角フラスコ内で３７℃、１３０ｒｐｍ
で振とう無菌培養し、場合によって数十×１０5cell／m
lを越えない範囲でプラスチック製フラスコを用いて３
７℃、５％ＣＯ2インキュベーターで培養した。５０ｍ
ｌガラス製三角フラスコ：乾熱滅菌またはオートクレー
ブ滅菌したもの（オートクレーブの場合は終了後無菌的
に風乾）。蓋は４または５号シリコン栓をオートクレー
ブ滅菌したもの。 プラスチック製フラスコ：７５cm2flask:Falcon 3084,
２５cm2flask:Corning 25100 培養液：２倍濃縮Waymouth培地１００容量、滅菌蒸留水
１００容量、ペニシリン・ストレプロマイシン２容量、
およびグルタミン２容量を混合したものに、脱脂馬血清
５容量を加えたもの。 振とう器：TAITEC,RECIPRO SHAKER NR-10 (MFG.No. 903
0003) trypan blue:Flow Laboratories 16-910-49,lot 013004
2 (Expiry Date, May 1992) (0.4% in saline,細胞数の測定は常法に従う)
【００４５】アッセイ法 １）細胞浮遊液の調製：継代培養細胞を採取した。この
細胞を１回洗浄（遠心操作：１４００ｒｐｍ×５分間）
した後、培養液に浮遊させ、７．０×１０5cell／mlの
濃度に調製（細胞数の測定は常法に従う）した。 ２）検体の調製：検体５mlをガラス製三角フラスコにガ
ラス製メスピペットで無菌的に採取した。検体は除菌濾
過したものを試験に供した。陰性対照は無添加または培
養液５mlを加えたものを置いた。 ３）さらに、培養液１０ml、および細胞浮遊液５mlを加
え（この操作中、細胞浮遊液の濃度を均一に保つため攪
拌をこまめに行った）、シリコン栓または専用キャップ
をし、３日間、３７℃、１３０ｒｐｍで遮光下振とう無
菌培養した。培養御、細胞数および生細胞数を常法に従
い測定〔有機相（下層）が混入しないようにかつ上層の
竿坊浮遊液濃度が均一の状態で採取した〕。 フィルター：Sartprius, Minisart R NMLPE,SM16596HY,
lot 16596 0074/8（0.2μmフィルター；ＰＴＦＥ製、ホ
ルダー：Cyrolite） テスト化合物（検体）を表２に示す。
細胞を１回洗浄（遠心操作：１４００ｒｐｍ×５分間）
した後、培養液に浮遊させ、７．０×１０5cell／mlの
濃度に調製（細胞数の測定は常法に従う）した。 ２）検体の調製：検体５mlをガラス製三角フラスコにガ
ラス製メスピペットで無菌的に採取した。検体は除菌濾
過したものを試験に供した。陰性対照は無添加または培
養液５mlを加えたものを置いた。 ３）さらに、培養液１０ml、および細胞浮遊液５mlを加
え（この操作中、細胞浮遊液の濃度を均一に保つため攪
拌をこまめに行った）、シリコン栓または専用キャップ
をし、３日間、３７℃、１３０ｒｐｍで遮光下振とう無
菌培養した。培養御、細胞数および生細胞数を常法に従
い測定〔有機相（下層）が混入しないようにかつ上層の
竿坊浮遊液濃度が均一の状態で採取した〕。 フィルター：Sartprius, Minisart R NMLPE,SM16596HY,
lot 16596 0074/8（0.2μmフィルター；ＰＴＦＥ製、ホ
ルダー：Cyrolite） テスト化合物（検体）を表２に示す。
【００４６】
【表２】
【００４７】結果を表３に示す。
【００４８】
【表３】
【００４９】遮蔽能の比較（実験２） 相対遮蔽度：内系３mmのポリエチレンチューブにテスト
化合物を入れ、１００cmの距離から１００mA、１／１０
秒、６５ＫＶの条件でＸ線を照射し、得られる画像につ
いて、ブランク値を差し引いたデンシトメーターでの読
み取りをＰＦＯＢを１．０として表した。結果を表４に
示す。
化合物を入れ、１００cmの距離から１００mA、１／１０
秒、６５ＫＶの条件でＸ線を照射し、得られる画像につ
いて、ブランク値を差し引いたデンシトメーターでの読
み取りをＰＦＯＢを１．０として表した。結果を表４に
示す。
【００５０】
【表４】
【００５１】以下実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明する。ただし本発明は下記実施例に制限されるもの
ではない。 実施例１ 原料として２ーモルホリノイソ酪酸メチルを電解フッ素
化して得た生成物（セルドレイン化合物）をそのまま用
いた。この中にはペルフルオロ（２ーモルホリノイソブ
チリルフルオリド）が６８．３重量％含まれていた。ペ
ルフルオロ（２ーモルホリノイソブチリルフルオリド）
１４７．２ｇを含む前記フルオロカーボン混合物２２
２．０ｇと無水臭化リチウム４４．５ｇをモネル反応管
（容量：５００ml）を用い、２７０℃で６時間半反応さ
せた。スラリー状の反応生成物よりフッ化リチウムをろ
過により除いたところ、透明のオレンジ色の液体２０
５．７ｇが得られた。得られた生成物をガスクロマトグ
ラフィー（キャリアーガス：He、液相：１、６ービス
（１、１、１２ートリヒドロペルフルオロドデシルオキ
シ）ヘキサン、担体：６０〜８０メッシュ クロモソー
ブＰＡＷ）、ＩＲ，19Ｆ−ＮＭＲ，Ｍａｓｓで分析し
た。ペルフルオロ（２ーモルホリノイソブチリルブロミ
ド）が１１７．７ｇ含まれていた。収率は７０％であっ
た。
説明する。ただし本発明は下記実施例に制限されるもの
ではない。 実施例１ 原料として２ーモルホリノイソ酪酸メチルを電解フッ素
化して得た生成物（セルドレイン化合物）をそのまま用
いた。この中にはペルフルオロ（２ーモルホリノイソブ
チリルフルオリド）が６８．３重量％含まれていた。ペ
ルフルオロ（２ーモルホリノイソブチリルフルオリド）
１４７．２ｇを含む前記フルオロカーボン混合物２２
２．０ｇと無水臭化リチウム４４．５ｇをモネル反応管
（容量：５００ml）を用い、２７０℃で６時間半反応さ
せた。スラリー状の反応生成物よりフッ化リチウムをろ
過により除いたところ、透明のオレンジ色の液体２０
５．７ｇが得られた。得られた生成物をガスクロマトグ
ラフィー（キャリアーガス：He、液相：１、６ービス
（１、１、１２ートリヒドロペルフルオロドデシルオキ
シ）ヘキサン、担体：６０〜８０メッシュ クロモソー
ブＰＡＷ）、ＩＲ，19Ｆ−ＮＭＲ，Ｍａｓｓで分析し
た。ペルフルオロ（２ーモルホリノイソブチリルブロミ
ド）が１１７．７ｇ含まれていた。収率は７０％であっ
た。
【００５２】蒸留により沸点が１０３〜１０６℃／２５
８mmHgをもつ留分をつぎの実験に用いた。ペルフルオロ
（２ーモルホリノイソブチリルブロミド）の紫外線照射
による脱カルボニル化反応には、反応容器として内系が
４８ｍｍ、長さが２００ｍｍで容量が３００ｃｍ3の石
英製アンプルを用いた。この中にペルフルオロ（２ーモ
ルホリノイソブチリルブロミド）を１０２．８ｇ（純
度：７２．３％）を仕込み、約５ｃｍの距離で中圧水銀
灯により照射した。時折サンプリングし、ＩＲで分析し
ながら酸ブロミドの赤外吸収（ν（Ｃ＝Ｏ）＝１７９１
ｃｍー1）がなくなるまで１２７２時間照射を続けたとこ
ろ、薄いオレンジ色の液体が９５．８ｇ得られた。この
ものを上記のように分析したところ、ペルフロオロ（１
ーモルホリノー２ーブロモプロパン）が６８．８ｇ含ま
れていた（収率＝９３％）。該化合物の物理化学的性質
および核磁気共鳴スペクトルデータは以下の通りであっ
た。 沸点：１３３〜１３４℃、屈折率：ｎ20 D＝１．３２２
５、密度：ｄ20 4＝１．９８２８ ＩＲ（ｃｍー1） １３４７（ｍｓ），１３０９（ｖｓ），１２８９
（ｓ），１２５３（ｖｓ），１２３０（ｖｓ），１２０
１（ｍ），１１８５（ｍｓ），１１５８（ｓ），１１２
５（ｍ），１０９４（ｍ），９５８（ｗ），９３２（ｍ
ｓ），７８４（ｗ），７６９（ｗ），７２３〜７３６
（ｍｓ），６５９（ｍ），６２７（ｗ），４８４
（ｗ）． ＭＳ ４４２〔Ｍ−Ｆ〕+（０．２）、Ｃ5Ｆ10ＮＯ+（８３．
９），Ｃ3Ｆ6Ｂｒ+（２５．９），Ｃ3Ｆ8Ｎ+（１．
６），Ｃ2Ｆ4Ｂｒ+（２．３），Ｃ3Ｆ6Ｎ+（１６．
７），Ｃ3Ｆ6 +（５．７），ＣＦ2Ｂｒ+（２０．２）、
Ｃ2Ｆ5 +（１００），Ｃ2Ｆ4Ｎ+（７４．７），Ｃ2Ｆ4 +
（４５．４），Ｃ3Ｆ3 +（２．７），ＣＦ3 +（６７．
１）．19Ｆ−ＮＭＲ
８mmHgをもつ留分をつぎの実験に用いた。ペルフルオロ
（２ーモルホリノイソブチリルブロミド）の紫外線照射
による脱カルボニル化反応には、反応容器として内系が
４８ｍｍ、長さが２００ｍｍで容量が３００ｃｍ3の石
英製アンプルを用いた。この中にペルフルオロ（２ーモ
ルホリノイソブチリルブロミド）を１０２．８ｇ（純
度：７２．３％）を仕込み、約５ｃｍの距離で中圧水銀
灯により照射した。時折サンプリングし、ＩＲで分析し
ながら酸ブロミドの赤外吸収（ν（Ｃ＝Ｏ）＝１７９１
ｃｍー1）がなくなるまで１２７２時間照射を続けたとこ
ろ、薄いオレンジ色の液体が９５．８ｇ得られた。この
ものを上記のように分析したところ、ペルフロオロ（１
ーモルホリノー２ーブロモプロパン）が６８．８ｇ含ま
れていた（収率＝９３％）。該化合物の物理化学的性質
および核磁気共鳴スペクトルデータは以下の通りであっ
た。 沸点：１３３〜１３４℃、屈折率：ｎ20 D＝１．３２２
５、密度：ｄ20 4＝１．９８２８ ＩＲ（ｃｍー1） １３４７（ｍｓ），１３０９（ｖｓ），１２８９
（ｓ），１２５３（ｖｓ），１２３０（ｖｓ），１２０
１（ｍ），１１８５（ｍｓ），１１５８（ｓ），１１２
５（ｍ），１０９４（ｍ），９５８（ｗ），９３２（ｍ
ｓ），７８４（ｗ），７６９（ｗ），７２３〜７３６
（ｍｓ），６５９（ｍ），６２７（ｗ），４８４
（ｗ）． ＭＳ ４４２〔Ｍ−Ｆ〕+（０．２）、Ｃ5Ｆ10ＮＯ+（８３．
９），Ｃ3Ｆ6Ｂｒ+（２５．９），Ｃ3Ｆ8Ｎ+（１．
６），Ｃ2Ｆ4Ｂｒ+（２．３），Ｃ3Ｆ6Ｎ+（１６．
７），Ｃ3Ｆ6 +（５．７），ＣＦ2Ｂｒ+（２０．２）、
Ｃ2Ｆ5 +（１００），Ｃ2Ｆ4Ｎ+（７４．７），Ｃ2Ｆ4 +
（４５．４），Ｃ3Ｆ3 +（２．７），ＣＦ3 +（６７．
１）．19Ｆ−ＮＭＲ
【００５３】
【化１４】
【００５４】
【発明の効果】本発明の臭素化ＰＦＣは優れたＸ線遮蔽
能および生体適合性を有し、生体内への蓄積性が低く、
毒性もない。したがって造影剤、特にＸ線造影剤として
臨床上極めて有用と考える。
能および生体適合性を有し、生体内への蓄積性が低く、
毒性もない。したがって造影剤、特にＸ線造影剤として
臨床上極めて有用と考える。
Claims (9)
- 【請求項１】 一般式（１）： 【化１】 〔式中、Ｒ1はＢｒで置換されてもよい炭素数２〜５の
ペルフルオロアルキルを、Ｒ2は炭素数２〜５のペルフ
ルオロアルキルを、または 【化２】 が一体となって置換基として１または２以上のＣＦ3を
有してもよい５〜７員環構造を、およびＡは−（Ｃ
Ｆ2）n−（式中、ｎは３〜５の整数を示す）または式： 【化３】 （式中、Ｒ3およびＲ5はそれぞれＦまたは炭素数１〜３
のペルフルオロアルキルを、およびＲ4はＦまたはＢｒ
を示す）を示す〕で表される臭素化ペルフルオロカーボ
ン。 - 【請求項２】 Ｒ1およびＲ2が炭素数２または３のペル
フルオロアルキルである請求項１記載の臭化ペルフルオ
ロカーボン。 - 【請求項３】 Ｒ1が−ＣＦ2−ＣＦ2−Ｂｒである請求
項１記載の臭素化ペルフルオロカーボン。 - 【請求項４】 ｎが４である請求項１記載の臭素化ペル
フルオロカーボン。 - 【請求項５】 Ｒ3がＦまたはＣＦ3−である請求項１記
載のペルフルオロカーボン。 - 【請求項６】 Ｒ5がＦまたはＣＦ3−である請求項１記
載の臭素化ペルフルオロカーボン。 - 【請求項７】 式： 【化４】 （Ｒ1 およびＲ2 は前記の通り）が一体となった環構
造が、 【化５】 である請求項１記載の臭素化ペルフルオロカーボン。 - 【請求項８】 請求項１記載の臭素化ペルフルオロカー
ボンを有効成分として含有する造影剤。 - 【請求項９】 臭素化ペルフルオロカーボンが２個以上
のＢｒを有する請求項７記載の造影剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6251450A JP2653420B2 (ja) | 1994-09-19 | 1994-09-19 | 臭素化ペルフルオロカーボン及びそれから成る造影剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6251450A JP2653420B2 (ja) | 1994-09-19 | 1994-09-19 | 臭素化ペルフルオロカーボン及びそれから成る造影剤 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8202999A Division JP3023768B2 (ja) | 1996-07-12 | 1996-07-12 | 医療用ｘ線造影剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0892174A true JPH0892174A (ja) | 1996-04-09 |
| JP2653420B2 JP2653420B2 (ja) | 1997-09-17 |
Family
ID=17223013
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6251450A Expired - Lifetime JP2653420B2 (ja) | 1994-09-19 | 1994-09-19 | 臭素化ペルフルオロカーボン及びそれから成る造影剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2653420B2 (ja) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02262540A (ja) * | 1989-03-31 | 1990-10-25 | Agency Of Ind Science & Technol | 含窒素ペルフルオロアルキルブロミド及びその製造方法 |
| JPH05229992A (ja) * | 1992-02-25 | 1993-09-07 | Agency Of Ind Science & Technol | 含窒素ペルフルオロアルキルブロミドの製造方法 |
-
1994
- 1994-09-19 JP JP6251450A patent/JP2653420B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02262540A (ja) * | 1989-03-31 | 1990-10-25 | Agency Of Ind Science & Technol | 含窒素ペルフルオロアルキルブロミド及びその製造方法 |
| JPH05229992A (ja) * | 1992-02-25 | 1993-09-07 | Agency Of Ind Science & Technol | 含窒素ペルフルオロアルキルブロミドの製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2653420B2 (ja) | 1997-09-17 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |