JPH0892174A - 臭素化ペルフルオロカーボンおよびその用途 - Google Patents
臭素化ペルフルオロカーボンおよびその用途Info
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- JPH0892174A JPH0892174A JP6251450A JP25145094A JPH0892174A JP H0892174 A JPH0892174 A JP H0892174A JP 6251450 A JP6251450 A JP 6251450A JP 25145094 A JP25145094 A JP 25145094A JP H0892174 A JPH0892174 A JP H0892174A
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- brominated
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- perfluoroalkyl
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- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式(1):
【化1】
〔式中、R1はBrで置換されていてもよい炭素数2〜
5のペルフルオロアルキルを、R2は炭素数2〜5のペ
ルフルオロアルキルを、または 【化2】 が一体となって置換基として1または2以上のCF3を
有してもよい5〜7員環構造を、およびAは-(CF2)n-
(式中、nは3〜5の整数を示す)または式: 【化3】 (式中、R3 およびR5 はそれぞれFまたは炭素数1
〜3のペルフルオロアルキルを、およびR4 はFまた
はBrを示す)を示す〕で表される臭素化ペルフルオロ
カーボン。 【効果】 上記臭素化ペルフルオロカーボンは優れたX
線遮断能および生体適合性を有し、生体内への蓄積性が
低く、毒性もない。したがって造影剤、特にX線造影剤
として臨床上極めて有用である。
5のペルフルオロアルキルを、R2は炭素数2〜5のペ
ルフルオロアルキルを、または 【化2】 が一体となって置換基として1または2以上のCF3を
有してもよい5〜7員環構造を、およびAは-(CF2)n-
(式中、nは3〜5の整数を示す)または式: 【化3】 (式中、R3 およびR5 はそれぞれFまたは炭素数1
〜3のペルフルオロアルキルを、およびR4 はFまた
はBrを示す)を示す〕で表される臭素化ペルフルオロ
カーボン。 【効果】 上記臭素化ペルフルオロカーボンは優れたX
線遮断能および生体適合性を有し、生体内への蓄積性が
低く、毒性もない。したがって造影剤、特にX線造影剤
として臨床上極めて有用である。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な臭素化ペルフル
オロカーボンおよびその用途に関する。さらに詳しく
は、造影剤として有用な臭素化ペルフルオロカーボンに
関する。
オロカーボンおよびその用途に関する。さらに詳しく
は、造影剤として有用な臭素化ペルフルオロカーボンに
関する。
【0002】
【従来技術】臭素化ペルフルオロカーボン(以下「臭素
化PFC」ともいう)は化学的に不活性、非毒性、低粘
度、揮発性および不溶性などの性状を有し、そのうえ放
射線遮蔽能を有するので、造影剤として有用に使用され
ている。たとえば、ブロムーペルフルオロアルキルシク
ロヘキサン、ブロムーペルフルオロデカリン、ブロムー
ペルフルオロアルキルデカリン、あるいはペルフルオロ
アルキルブロミドなどを使用した造影剤があり、特にペ
ルフルオロオクチルブロミド(PFOB)は、腫瘍に集
積する性質を有することから腫瘍造影剤として研究され
ている。また、原液のままで消化器造影剤として用いら
れている。
化PFC」ともいう)は化学的に不活性、非毒性、低粘
度、揮発性および不溶性などの性状を有し、そのうえ放
射線遮蔽能を有するので、造影剤として有用に使用され
ている。たとえば、ブロムーペルフルオロアルキルシク
ロヘキサン、ブロムーペルフルオロデカリン、ブロムー
ペルフルオロアルキルデカリン、あるいはペルフルオロ
アルキルブロミドなどを使用した造影剤があり、特にペ
ルフルオロオクチルブロミド(PFOB)は、腫瘍に集
積する性質を有することから腫瘍造影剤として研究され
ている。また、原液のままで消化器造影剤として用いら
れている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】しかし臭素化PFC
は、その化学的性状から製剤化が極めて困難である。す
なわち、臭素化PFCを生体に静脈内投与する場合、乳
剤の剤型で使用されるが、従来の臭素化PFCは乳化が
困難なうえ安定性にも乏しいという欠点があった。臭素
化PFCのこのような欠点を解消するために、その乳化
方法が種々研究、提案されている。たとえば、特公平ー
1245号公報には臭素化PFCと特定の乳化剤および
特定の乳化補助剤からなる造影剤が開示されている。し
かしこのような乳化剤、乳化補助剤の使用は、造影剤の
粘度の上昇、毒性の増加といった点で生体適合性を低下
させ、また長期の保存安定性も損なわれるものと考えら
れる。
は、その化学的性状から製剤化が極めて困難である。す
なわち、臭素化PFCを生体に静脈内投与する場合、乳
剤の剤型で使用されるが、従来の臭素化PFCは乳化が
困難なうえ安定性にも乏しいという欠点があった。臭素
化PFCのこのような欠点を解消するために、その乳化
方法が種々研究、提案されている。たとえば、特公平ー
1245号公報には臭素化PFCと特定の乳化剤および
特定の乳化補助剤からなる造影剤が開示されている。し
かしこのような乳化剤、乳化補助剤の使用は、造影剤の
粘度の上昇、毒性の増加といった点で生体適合性を低下
させ、また長期の保存安定性も損なわれるものと考えら
れる。
【0004】本発明者らは上記事情を考慮して研究に着
手し、上記問題を解決すべく新規の造影剤の開発を試み
た。その結果、今回新規に合成した臭素化PFCは優れ
た放射線遮蔽能および生体適合性を有し、生体内への蓄
積性も低く、毒性の問題ないことを見出して、本発明を
完成した。
手し、上記問題を解決すべく新規の造影剤の開発を試み
た。その結果、今回新規に合成した臭素化PFCは優れ
た放射線遮蔽能および生体適合性を有し、生体内への蓄
積性も低く、毒性の問題ないことを見出して、本発明を
完成した。
【0005】すなわち本発明は、一般式(1):
【0006】
【化6】
【0007】〔式中、R1 はBrで置換されてもよい炭
素数2〜5のペルフルオロアルキルを、R2 は炭素数2
〜5のペルフルオロアルキルを、または
素数2〜5のペルフルオロアルキルを、R2 は炭素数2
〜5のペルフルオロアルキルを、または
【0008】
【化7】
【0009】が一体となって置換基として1または2以
上のCF3を有してもよい5〜7員環構造を、およびA
は−(CF2)n−(式中、nは3〜5の整数を示す)ま
たは式:
上のCF3を有してもよい5〜7員環構造を、およびA
は−(CF2)n−(式中、nは3〜5の整数を示す)ま
たは式:
【0010】
【化8】
【0011】(式中、R3およびR5はそれぞれFまたは
炭素数1〜3のペルフルオロアルキルを、およびR4は
FまたはBrを示す)を示す〕で表される臭素化PFC
に関する。さらに本発明は、上記臭素化PFCを有効成
分として含有する造影剤に関する。
炭素数1〜3のペルフルオロアルキルを、およびR4は
FまたはBrを示す)を示す〕で表される臭素化PFC
に関する。さらに本発明は、上記臭素化PFCを有効成
分として含有する造影剤に関する。
【0012】一般式(1)中のR1及びR2の定義である
炭素数2〜5のペルルルオロアルキルとしては、直鎖
型、分岐鎖型のいずれでもよい。たとえば、C2F5−,
nーC3F7−や(CF3)2CF−のC3F7−,nーC4
F9−やCF3CF(CF3)CF2−のC4F9−,n−C
5F11−,CF3CF(CF3)CF2CF2−やCF3CF
2CF(CF3)CF2−のC5F11−などが例示される。
特に好ましくは炭素数2または3のペルフルオロアルキ
ルであり、具体的にはC2F5−,nーC3F7−および
(CF3)2CF−が例示される。またBrで置換された
ものとしては、BrCF2CF2−が好ましい。R1およ
びR2はNと一体となって環構造中に窒素を含有する5
〜7員環のペルフルオロシクロアルキルであってもよ
い。該5〜7員環は、たとえば酸素原子などのヘテロ原
子を含んでもよい。好ましい5〜7員環として、
炭素数2〜5のペルルルオロアルキルとしては、直鎖
型、分岐鎖型のいずれでもよい。たとえば、C2F5−,
nーC3F7−や(CF3)2CF−のC3F7−,nーC4
F9−やCF3CF(CF3)CF2−のC4F9−,n−C
5F11−,CF3CF(CF3)CF2CF2−やCF3CF
2CF(CF3)CF2−のC5F11−などが例示される。
特に好ましくは炭素数2または3のペルフルオロアルキ
ルであり、具体的にはC2F5−,nーC3F7−および
(CF3)2CF−が例示される。またBrで置換された
ものとしては、BrCF2CF2−が好ましい。R1およ
びR2はNと一体となって環構造中に窒素を含有する5
〜7員環のペルフルオロシクロアルキルであってもよ
い。該5〜7員環は、たとえば酸素原子などのヘテロ原
子を含んでもよい。好ましい5〜7員環として、
【0013】
【化9】
【0014】が挙げられる。該5〜7員環の好ましい置
換基CF3−の数は0〜3である。
換基CF3−の数は0〜3である。
【0015】好ましいnは1〜3である。またR3およ
びR5の定義のひとつである炭素数1〜3のペルフルオ
ロアルキルとしては、直鎖型、分岐鎖型のいずれでもよ
い。たとえば、CF3−,C2F5−,nーC3F7−や
(CF3)2CFーのC3F7−が例示される。R3および
R5として特に好ましいものは、FおよびCF3−であ
る。
びR5の定義のひとつである炭素数1〜3のペルフルオ
ロアルキルとしては、直鎖型、分岐鎖型のいずれでもよ
い。たとえば、CF3−,C2F5−,nーC3F7−や
(CF3)2CFーのC3F7−が例示される。R3および
R5として特に好ましいものは、FおよびCF3−であ
る。
【0016】本発明の臭素化PFCの構造上の特徴は、
N原子を有すること、1または2個以上のBrを有する
こと、および炭素数が6〜16であることである。
N原子を有すること、1または2個以上のBrを有する
こと、および炭素数が6〜16であることである。
【0017】好ましい臭素化PFC(1)として以下の
ものが挙げられる。
ものが挙げられる。
【0018】
【表1】
【0019】次に本発明の臭素化PFCの製造法を説明
する。 モノブロミド体の製法 モノブロミド体は以下の反応式で合成することができ
る。
する。 モノブロミド体の製法 モノブロミド体は以下の反応式で合成することができ
る。
【0020】
【化10】
【0021】反応式中、R1,R2およびAは前記と同義
である。R1H、R2HおよびAHはそれぞれ対応するペル
フルオロアルキルのペルハイドロ体である。
である。R1H、R2HおよびAHはそれぞれ対応するペル
フルオロアルキルのペルハイドロ体である。
【0022】第1工程は電解フッ素化である。反応条件
としては、液体フッ化水素中の原料濃度は3〜20重量
%、電流密度は0.1〜5A/dm2、電解温度はー10
〜20℃の範囲で適宜選ばれる。
としては、液体フッ化水素中の原料濃度は3〜20重量
%、電流密度は0.1〜5A/dm2、電解温度はー10
〜20℃の範囲で適宜選ばれる。
【0023】第2工程はブロム化である。ここでのブロ
ム化は液相で行われる。ブロム化剤として、無水臭化リ
チウムが好ましく使用される。ここでのブロム化を実施
するに際しては、必ずしも反応溶媒は必要ではないが、
反応を制御するためにペルフルオロヘキサン、ペルフル
オロオクタンなどのフッ素系溶媒を使用してもよい。反
応温度としては300〜400℃程度、反応時間として
は処理温度により左右され一概に定めることはできない
が、一般に5分から10時間程度である。
ム化は液相で行われる。ブロム化剤として、無水臭化リ
チウムが好ましく使用される。ここでのブロム化を実施
するに際しては、必ずしも反応溶媒は必要ではないが、
反応を制御するためにペルフルオロヘキサン、ペルフル
オロオクタンなどのフッ素系溶媒を使用してもよい。反
応温度としては300〜400℃程度、反応時間として
は処理温度により左右され一概に定めることはできない
が、一般に5分から10時間程度である。
【0024】モノブロミド体は以下の反応式でも合成す
ることができる。
ることができる。
【0025】
【化11】
【0026】反応式中、R1,R2,R1H,R2HおよびA
Hは前記と同義である。
Hは前記と同義である。
【0027】第1工程は電解フッ素化である。反応条件
などは上記の電解フッ素化と同じである。
などは上記の電解フッ素化と同じである。
【0028】第2工程はブロム化である。上記の酸フル
オリド基(ーC(O)F)の臭素への変換を伴うブロム
化の場合と比べて、ここでの酸フルオリドからの酸ブロ
ミドへの変換には低い温度が選ばれる。すなわち、反応
温度としては230〜270℃、反応時間としては1〜
10時間である。他の反応条件は、上記のブロム化に準
じる。
オリド基(ーC(O)F)の臭素への変換を伴うブロム
化の場合と比べて、ここでの酸フルオリドからの酸ブロ
ミドへの変換には低い温度が選ばれる。すなわち、反応
温度としては230〜270℃、反応時間としては1〜
10時間である。他の反応条件は、上記のブロム化に準
じる。
【0029】第3工程は脱カルボニル化反応である。使
用される紫外線は、400nm以下の波長を持つもので
あればよく、通常250〜370nmの範囲を持つ紫外
線が用いられる。反応温度はー 80〜100℃、反応
圧力は減圧〜数気圧の範囲で選ばれる。ここでの脱カル
ボニル化を実施するに際しては、必ずしも反応溶媒は必
要ではないが、反応系のかき混ぜ効果を向上させる目的
で溶媒を使用してもよい。使用量についてはとくに制限
はない。反応溶媒としては不活性であり、しかも反応終
了後に反応生成物を蒸留などで分離精製できるペルフル
オロヘキサン、ペルフルオロオクタン、1、1、3ート
リクロロトリフルオロエタンなどのフッ素系溶媒のなか
から適宜選び用いるのが有利である。
用される紫外線は、400nm以下の波長を持つもので
あればよく、通常250〜370nmの範囲を持つ紫外
線が用いられる。反応温度はー 80〜100℃、反応
圧力は減圧〜数気圧の範囲で選ばれる。ここでの脱カル
ボニル化を実施するに際しては、必ずしも反応溶媒は必
要ではないが、反応系のかき混ぜ効果を向上させる目的
で溶媒を使用してもよい。使用量についてはとくに制限
はない。反応溶媒としては不活性であり、しかも反応終
了後に反応生成物を蒸留などで分離精製できるペルフル
オロヘキサン、ペルフルオロオクタン、1、1、3ート
リクロロトリフルオロエタンなどのフッ素系溶媒のなか
から適宜選び用いるのが有利である。
【0030】ジブロミド体の製法 ジブロミド体は以下の反応式で合成することができる。
【0031】
【化12】
【0032】反応式中、R1,R2,R3,R5,R1Hおよ
びR2Hは前記と同義である。R3HおよびR5Hはそれぞれ
対応するペルフルオロアルキルのペルハイドロ体であ
る。
びR2Hは前記と同義である。R3HおよびR5Hはそれぞれ
対応するペルフルオロアルキルのペルハイドロ体であ
る。
【0033】第1工程は電解フッ素化に供するための原
料の合成であり、第2級アミンとたとえばアクリル酸メ
チルもしくはメタクリル酸メチルとのマイケル付加反応
によりほぼ定量的に合成できる。
料の合成であり、第2級アミンとたとえばアクリル酸メ
チルもしくはメタクリル酸メチルとのマイケル付加反応
によりほぼ定量的に合成できる。
【0034】第2工程は電解フッ素化である。反応条件
などはモノブロミド体の製法での電解フッ素化と同じで
ある。
などはモノブロミド体の製法での電解フッ素化と同じで
ある。
【0035】第3工程は熱分解反応である。反応は一定
温度に保持された金属塩の充填層に、原料の酸フルオリ
ドを連続的に供給することにより容易に熱分解反応を行
うことができる。金属塩としては、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸カルシウムなどが用いられる。該熱分
解反応は気相で行われ、窒素、ヘリウム、アルゴン、二
酸化炭素などの不活性ガスを希釈剤として使用してもよ
い。反応温度は100〜500℃、好ましくは250〜
350℃、反応時間は10秒〜2時間の範囲内である。
処理温度が高いばあいは反応時間は短くなるなるし、処
理温度が低いばいは反応時間は長くなる。
温度に保持された金属塩の充填層に、原料の酸フルオリ
ドを連続的に供給することにより容易に熱分解反応を行
うことができる。金属塩としては、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸カルシウムなどが用いられる。該熱分
解反応は気相で行われ、窒素、ヘリウム、アルゴン、二
酸化炭素などの不活性ガスを希釈剤として使用してもよ
い。反応温度は100〜500℃、好ましくは250〜
350℃、反応時間は10秒〜2時間の範囲内である。
処理温度が高いばあいは反応時間は短くなるなるし、処
理温度が低いばいは反応時間は長くなる。
【0036】第4工程はブロム化である。ここでのブロ
ム化はBr2の存在下、光反応により行う。反応温度は
0〜50℃程度、好ましくは0〜30℃程度、反応時間
は1〜2時間程度である。
ム化はBr2の存在下、光反応により行う。反応温度は
0〜50℃程度、好ましくは0〜30℃程度、反応時間
は1〜2時間程度である。
【0037】ジブロミド体は以下の反応式でも合成する
ことができる。
ことができる。
【0038】
【化13】
【0039】反応式中、R1,R2,R1HおよびR2Hは前
記と同義である。
記と同義である。
【0040】第1工程は電解フッ素化である。反応条件
などな上記の電解フッ素化と同じである。第2工程は脱
炭酸反応によるオレフィンの合成である。反応条件など
は上記熱分解反応と同じである。第3工程はブロム化で
ある。反応条件などはジブロミド体の製法のブロム化と
同じである。
などな上記の電解フッ素化と同じである。第2工程は脱
炭酸反応によるオレフィンの合成である。反応条件など
は上記熱分解反応と同じである。第3工程はブロム化で
ある。反応条件などはジブロミド体の製法のブロム化と
同じである。
【0041】本発明の臭素化PFCは公知の手法により
造影剤に製剤化することができる。たとえば、特公平5
ー1245号公報に記載された方法などにより製剤化で
きる。
造影剤に製剤化することができる。たとえば、特公平5
ー1245号公報に記載された方法などにより製剤化で
きる。
【0042】本発明の臭素化PFCは、血管X線造影、
気管X線造影、肝脾X線造影、腫瘍X線造影などに適用
できる。その投与方法は造影部位の種類に応じて、たと
えば四肢動脈や静脈の造影には経皮的に動静脈に穿刺注
入し、胸部や腹部の大静脈・分枝動脈の造影には経皮的
に穿刺注入しまたは経肢動脈カテーテルで注入し、心血
管や肺血管の造影には肘静脈ないに、穿刺注入しまたは
心臓カテーテルで注入する。肝、脾および腫瘍造影には
静脈投与を行う。使用量は1回5〜500mlで、注入は
全量を必要に応じて急速注入または持続注入する。
気管X線造影、肝脾X線造影、腫瘍X線造影などに適用
できる。その投与方法は造影部位の種類に応じて、たと
えば四肢動脈や静脈の造影には経皮的に動静脈に穿刺注
入し、胸部や腹部の大静脈・分枝動脈の造影には経皮的
に穿刺注入しまたは経肢動脈カテーテルで注入し、心血
管や肺血管の造影には肘静脈ないに、穿刺注入しまたは
心臓カテーテルで注入する。肝、脾および腫瘍造影には
静脈投与を行う。使用量は1回5〜500mlで、注入は
全量を必要に応じて急速注入または持続注入する。
【0043】本発明の臭素化PFCは酸素補給能を有す
るので、無酸素状態による心停止や重篤はショック状態
を防止でき、長時間にわたって大量投与しても障害を生
じないので、コンピューター・トモグラフィーが可能と
なる。さらに本発明の臭素化PFCは、生体内に投与さ
れたとき速やかに呼気から***されるので、細網内皮系
臓器への長期にわたる蓄積は全く認められない。
るので、無酸素状態による心停止や重篤はショック状態
を防止でき、長時間にわたって大量投与しても障害を生
じないので、コンピューター・トモグラフィーが可能と
なる。さらに本発明の臭素化PFCは、生体内に投与さ
れたとき速やかに呼気から***されるので、細網内皮系
臓器への長期にわたる蓄積は全く認められない。
【0044】
細胞毒性試験(実験1)(L929細胞に対する代表的
なペルフルオロアルキルブロミドの細胞毒性試験) 細胞株 マウス線維芽細胞株L929の変異株(浮遊性) 細胞株の継代培養 1.5ー3.5(2.5ー3.0)×105cells/mlに
なるように培養液で調製した細胞浮遊液20ー30mlを
50mlガラス制三角フラスコ内で37℃、130rpm
で振とう無菌培養し、場合によって数十×105cell/m
lを越えない範囲でプラスチック製フラスコを用いて3
7℃、5%CO2インキュベーターで培養した。50m
lガラス製三角フラスコ:乾熱滅菌またはオートクレー
ブ滅菌したもの(オートクレーブの場合は終了後無菌的
に風乾)。蓋は4または5号シリコン栓をオートクレー
ブ滅菌したもの。 プラスチック製フラスコ:75cm2flask:Falcon 3084,
25cm2flask:Corning 25100 培養液:2倍濃縮Waymouth培地100容量、滅菌蒸留水
100容量、ペニシリン・ストレプロマイシン2容量、
およびグルタミン2容量を混合したものに、脱脂馬血清
5容量を加えたもの。 振とう器:TAITEC,RECIPRO SHAKER NR-10 (MFG.No. 903
0003) trypan blue:Flow Laboratories 16-910-49,lot 013004
2 (Expiry Date, May 1992) (0.4% in saline,細胞数の測定は常法に従う)
なペルフルオロアルキルブロミドの細胞毒性試験) 細胞株 マウス線維芽細胞株L929の変異株(浮遊性) 細胞株の継代培養 1.5ー3.5(2.5ー3.0)×105cells/mlに
なるように培養液で調製した細胞浮遊液20ー30mlを
50mlガラス制三角フラスコ内で37℃、130rpm
で振とう無菌培養し、場合によって数十×105cell/m
lを越えない範囲でプラスチック製フラスコを用いて3
7℃、5%CO2インキュベーターで培養した。50m
lガラス製三角フラスコ:乾熱滅菌またはオートクレー
ブ滅菌したもの(オートクレーブの場合は終了後無菌的
に風乾)。蓋は4または5号シリコン栓をオートクレー
ブ滅菌したもの。 プラスチック製フラスコ:75cm2flask:Falcon 3084,
25cm2flask:Corning 25100 培養液:2倍濃縮Waymouth培地100容量、滅菌蒸留水
100容量、ペニシリン・ストレプロマイシン2容量、
およびグルタミン2容量を混合したものに、脱脂馬血清
5容量を加えたもの。 振とう器:TAITEC,RECIPRO SHAKER NR-10 (MFG.No. 903
0003) trypan blue:Flow Laboratories 16-910-49,lot 013004
2 (Expiry Date, May 1992) (0.4% in saline,細胞数の測定は常法に従う)
【0045】アッセイ法 1)細胞浮遊液の調製:継代培養細胞を採取した。この
細胞を1回洗浄(遠心操作:1400rpm×5分間)
した後、培養液に浮遊させ、7.0×105cell/mlの
濃度に調製(細胞数の測定は常法に従う)した。 2)検体の調製:検体5mlをガラス製三角フラスコにガ
ラス製メスピペットで無菌的に採取した。検体は除菌濾
過したものを試験に供した。陰性対照は無添加または培
養液5mlを加えたものを置いた。 3)さらに、培養液10ml、および細胞浮遊液5mlを加
え(この操作中、細胞浮遊液の濃度を均一に保つため攪
拌をこまめに行った)、シリコン栓または専用キャップ
をし、3日間、37℃、130rpmで遮光下振とう無
菌培養した。培養御、細胞数および生細胞数を常法に従
い測定〔有機相(下層)が混入しないようにかつ上層の
竿坊浮遊液濃度が均一の状態で採取した〕。 フィルター:Sartprius, Minisart R NMLPE,SM16596HY,
lot 16596 0074/8(0.2μmフィルター;PTFE製、ホ
ルダー:Cyrolite) テスト化合物(検体)を表2に示す。
細胞を1回洗浄(遠心操作:1400rpm×5分間)
した後、培養液に浮遊させ、7.0×105cell/mlの
濃度に調製(細胞数の測定は常法に従う)した。 2)検体の調製:検体5mlをガラス製三角フラスコにガ
ラス製メスピペットで無菌的に採取した。検体は除菌濾
過したものを試験に供した。陰性対照は無添加または培
養液5mlを加えたものを置いた。 3)さらに、培養液10ml、および細胞浮遊液5mlを加
え(この操作中、細胞浮遊液の濃度を均一に保つため攪
拌をこまめに行った)、シリコン栓または専用キャップ
をし、3日間、37℃、130rpmで遮光下振とう無
菌培養した。培養御、細胞数および生細胞数を常法に従
い測定〔有機相(下層)が混入しないようにかつ上層の
竿坊浮遊液濃度が均一の状態で採取した〕。 フィルター:Sartprius, Minisart R NMLPE,SM16596HY,
lot 16596 0074/8(0.2μmフィルター;PTFE製、ホ
ルダー:Cyrolite) テスト化合物(検体)を表2に示す。
【0046】
【表2】
【0047】結果を表3に示す。
【0048】
【表3】
【0049】遮蔽能の比較(実験2) 相対遮蔽度:内系3mmのポリエチレンチューブにテスト
化合物を入れ、100cmの距離から100mA、1/10
秒、65KVの条件でX線を照射し、得られる画像につ
いて、ブランク値を差し引いたデンシトメーターでの読
み取りをPFOBを1.0として表した。結果を表4に
示す。
化合物を入れ、100cmの距離から100mA、1/10
秒、65KVの条件でX線を照射し、得られる画像につ
いて、ブランク値を差し引いたデンシトメーターでの読
み取りをPFOBを1.0として表した。結果を表4に
示す。
【0050】
【表4】
【0051】以下実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明する。ただし本発明は下記実施例に制限されるもの
ではない。 実施例1 原料として2ーモルホリノイソ酪酸メチルを電解フッ素
化して得た生成物(セルドレイン化合物)をそのまま用
いた。この中にはペルフルオロ(2ーモルホリノイソブ
チリルフルオリド)が68.3重量%含まれていた。ペ
ルフルオロ(2ーモルホリノイソブチリルフルオリド)
147.2gを含む前記フルオロカーボン混合物22
2.0gと無水臭化リチウム44.5gをモネル反応管
(容量:500ml)を用い、270℃で6時間半反応さ
せた。スラリー状の反応生成物よりフッ化リチウムをろ
過により除いたところ、透明のオレンジ色の液体20
5.7gが得られた。得られた生成物をガスクロマトグ
ラフィー(キャリアーガス:He、液相:1、6ービス
(1、1、12ートリヒドロペルフルオロドデシルオキ
シ)ヘキサン、担体:60〜80メッシュ クロモソー
ブPAW)、IR,19F−NMR,Massで分析し
た。ペルフルオロ(2ーモルホリノイソブチリルブロミ
ド)が117.7g含まれていた。収率は70%であっ
た。
説明する。ただし本発明は下記実施例に制限されるもの
ではない。 実施例1 原料として2ーモルホリノイソ酪酸メチルを電解フッ素
化して得た生成物(セルドレイン化合物)をそのまま用
いた。この中にはペルフルオロ(2ーモルホリノイソブ
チリルフルオリド)が68.3重量%含まれていた。ペ
ルフルオロ(2ーモルホリノイソブチリルフルオリド)
147.2gを含む前記フルオロカーボン混合物22
2.0gと無水臭化リチウム44.5gをモネル反応管
(容量:500ml)を用い、270℃で6時間半反応さ
せた。スラリー状の反応生成物よりフッ化リチウムをろ
過により除いたところ、透明のオレンジ色の液体20
5.7gが得られた。得られた生成物をガスクロマトグ
ラフィー(キャリアーガス:He、液相:1、6ービス
(1、1、12ートリヒドロペルフルオロドデシルオキ
シ)ヘキサン、担体:60〜80メッシュ クロモソー
ブPAW)、IR,19F−NMR,Massで分析し
た。ペルフルオロ(2ーモルホリノイソブチリルブロミ
ド)が117.7g含まれていた。収率は70%であっ
た。
【0052】蒸留により沸点が103〜106℃/25
8mmHgをもつ留分をつぎの実験に用いた。ペルフルオロ
(2ーモルホリノイソブチリルブロミド)の紫外線照射
による脱カルボニル化反応には、反応容器として内系が
48mm、長さが200mmで容量が300cm3の石
英製アンプルを用いた。この中にペルフルオロ(2ーモ
ルホリノイソブチリルブロミド)を102.8g(純
度:72.3%)を仕込み、約5cmの距離で中圧水銀
灯により照射した。時折サンプリングし、IRで分析し
ながら酸ブロミドの赤外吸収(ν(C=O)=1791
cmー1)がなくなるまで1272時間照射を続けたとこ
ろ、薄いオレンジ色の液体が95.8g得られた。この
ものを上記のように分析したところ、ペルフロオロ(1
ーモルホリノー2ーブロモプロパン)が68.8g含ま
れていた(収率=93%)。該化合物の物理化学的性質
および核磁気共鳴スペクトルデータは以下の通りであっ
た。 沸点:133〜134℃、屈折率:n20 D=1.322
5、密度:d20 4=1.9828 IR(cmー1) 1347(ms),1309(vs),1289
(s),1253(vs),1230(vs),120
1(m),1185(ms),1158(s),112
5(m),1094(m),958(w),932(m
s),784(w),769(w),723〜736
(ms),659(m),627(w),484
(w). MS 442〔M−F〕+(0.2)、C5F10NO+(83.
9),C3F6Br+(25.9),C3F8N+(1.
6),C2F4Br+(2.3),C3F6N+(16.
7),C3F6 +(5.7),CF2Br+(20.2)、
C2F5 +(100),C2F4N+(74.7),C2F4 +
(45.4),C3F3 +(2.7),CF3 +(67.
1).19F−NMR
8mmHgをもつ留分をつぎの実験に用いた。ペルフルオロ
(2ーモルホリノイソブチリルブロミド)の紫外線照射
による脱カルボニル化反応には、反応容器として内系が
48mm、長さが200mmで容量が300cm3の石
英製アンプルを用いた。この中にペルフルオロ(2ーモ
ルホリノイソブチリルブロミド)を102.8g(純
度:72.3%)を仕込み、約5cmの距離で中圧水銀
灯により照射した。時折サンプリングし、IRで分析し
ながら酸ブロミドの赤外吸収(ν(C=O)=1791
cmー1)がなくなるまで1272時間照射を続けたとこ
ろ、薄いオレンジ色の液体が95.8g得られた。この
ものを上記のように分析したところ、ペルフロオロ(1
ーモルホリノー2ーブロモプロパン)が68.8g含ま
れていた(収率=93%)。該化合物の物理化学的性質
および核磁気共鳴スペクトルデータは以下の通りであっ
た。 沸点:133〜134℃、屈折率:n20 D=1.322
5、密度:d20 4=1.9828 IR(cmー1) 1347(ms),1309(vs),1289
(s),1253(vs),1230(vs),120
1(m),1185(ms),1158(s),112
5(m),1094(m),958(w),932(m
s),784(w),769(w),723〜736
(ms),659(m),627(w),484
(w). MS 442〔M−F〕+(0.2)、C5F10NO+(83.
9),C3F6Br+(25.9),C3F8N+(1.
6),C2F4Br+(2.3),C3F6N+(16.
7),C3F6 +(5.7),CF2Br+(20.2)、
C2F5 +(100),C2F4N+(74.7),C2F4 +
(45.4),C3F3 +(2.7),CF3 +(67.
1).19F−NMR
【0053】
【化14】
【0054】
【発明の効果】本発明の臭素化PFCは優れたX線遮蔽
能および生体適合性を有し、生体内への蓄積性が低く、
毒性もない。したがって造影剤、特にX線造影剤として
臨床上極めて有用と考える。
能および生体適合性を有し、生体内への蓄積性が低く、
毒性もない。したがって造影剤、特にX線造影剤として
臨床上極めて有用と考える。
Claims (9)
- 【請求項1】 一般式(1): 【化1】 〔式中、R1はBrで置換されてもよい炭素数2〜5の
ペルフルオロアルキルを、R2は炭素数2〜5のペルフ
ルオロアルキルを、または 【化2】 が一体となって置換基として1または2以上のCF3を
有してもよい5〜7員環構造を、およびAは−(C
F2)n−(式中、nは3〜5の整数を示す)または式: 【化3】 (式中、R3およびR5はそれぞれFまたは炭素数1〜3
のペルフルオロアルキルを、およびR4はFまたはBr
を示す)を示す〕で表される臭素化ペルフルオロカーボ
ン。 - 【請求項2】 R1およびR2が炭素数2または3のペル
フルオロアルキルである請求項1記載の臭化ペルフルオ
ロカーボン。 - 【請求項3】 R1が−CF2−CF2−Brである請求
項1記載の臭素化ペルフルオロカーボン。 - 【請求項4】 nが4である請求項1記載の臭素化ペル
フルオロカーボン。 - 【請求項5】 R3がFまたはCF3−である請求項1記
載のペルフルオロカーボン。 - 【請求項6】 R5がFまたはCF3−である請求項1記
載の臭素化ペルフルオロカーボン。 - 【請求項7】 式: 【化4】 (R1 およびR2 は前記の通り)が一体となった環構
造が、 【化5】 である請求項1記載の臭素化ペルフルオロカーボン。 - 【請求項8】 請求項1記載の臭素化ペルフルオロカー
ボンを有効成分として含有する造影剤。 - 【請求項9】 臭素化ペルフルオロカーボンが2個以上
のBrを有する請求項7記載の造影剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6251450A JP2653420B2 (ja) | 1994-09-19 | 1994-09-19 | 臭素化ペルフルオロカーボン及びそれから成る造影剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6251450A JP2653420B2 (ja) | 1994-09-19 | 1994-09-19 | 臭素化ペルフルオロカーボン及びそれから成る造影剤 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP8202999A Division JP3023768B2 (ja) | 1996-07-12 | 1996-07-12 | 医療用x線造影剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0892174A true JPH0892174A (ja) | 1996-04-09 |
JP2653420B2 JP2653420B2 (ja) | 1997-09-17 |
Family
ID=17223013
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP6251450A Expired - Lifetime JP2653420B2 (ja) | 1994-09-19 | 1994-09-19 | 臭素化ペルフルオロカーボン及びそれから成る造影剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2653420B2 (ja) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02262540A (ja) * | 1989-03-31 | 1990-10-25 | Agency Of Ind Science & Technol | 含窒素ペルフルオロアルキルブロミド及びその製造方法 |
JPH05229992A (ja) * | 1992-02-25 | 1993-09-07 | Agency Of Ind Science & Technol | 含窒素ペルフルオロアルキルブロミドの製造方法 |
-
1994
- 1994-09-19 JP JP6251450A patent/JP2653420B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02262540A (ja) * | 1989-03-31 | 1990-10-25 | Agency Of Ind Science & Technol | 含窒素ペルフルオロアルキルブロミド及びその製造方法 |
JPH05229992A (ja) * | 1992-02-25 | 1993-09-07 | Agency Of Ind Science & Technol | 含窒素ペルフルオロアルキルブロミドの製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2653420B2 (ja) | 1997-09-17 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
EXPY | Cancellation because of completion of term |