JPH0881460A - New tetrahydrobenzodiazepine derivative or its salt - Google Patents

Abstract

PURPOSE: To obtain a new compound useful as a water diuretic, a urine excretion promoter, a vasodilator, a hypotensor, an anti-cardiac insufficiency agent, etc., having arginine vasopressin antagonism and especially excellent specific V1 receptor antagonism. CONSTITUTION: This compound of formula I (L is a lower alkylene; R<1> is carboxyl, pyridyl, etc.; (n) and (m) are each 0 or 1; R<3> and R<4> are each H or a lower alkyl which may contain amino, etc.; R<2> and R<5> are each H or a lower alkyl) such as 2-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-4'-[[5-(3-pyridylmethyl)-2,4,5- tetrahydro-1H-1,5-benzoazepin-1-yl]carbonyl]benzanilide. The compound, for example, is obtained by reacting a carboxylic acid of formula II or its derivative with an amino compound of formula III or its salt in an inert organic solvent such as THF in the presence of a condensation agent such as dicyclohexylcarbodiimide.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は，アルギニンバソプレシ
ン拮抗剤，特に特異的Ｖ₁受容体拮抗剤として有用な新
規テトラヒドロベンゾジアゼピン誘導体，その製薬学的
に許容される塩，並びにこれらの化合物を有効成分とす
る医薬に関する。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a novel tetrahydrobenzodiazepine derivative useful as an arginine vasopressin antagonist, especially a specific V ₁ receptor antagonist, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an active ingredient of these compounds. Related to medicine.

【０００２】[0002]

【従来の技術】アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）は，
視床下部−下垂体系にて生合成・分泌される９個のアミ
ノ酸からなるペプチドである。従来，このアルギニンバ
ソプレシン拮抗薬としては，ペプチドタイプの化合物と
非ペプチドタイプの化合物が合成されてきた。ペプチド
タイプの化合物としては例えば特開平２−３２０９８号
公報記載の化合物が知られている。一方，本発明のテト
ラヒドロベンゾジアゼピン誘導体及びテトラヒドロベン
ゾジアゼピン誘導体に関連する非ペプチドタイプのバソ
プレシン拮抗薬としては，下記一般式で示される化合物
を開示した国際公開９１／０５５４９号公報，特開平３
−１７３８７０号公報に記載の２，３，４，５，−テト
ラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン誘導体及び
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼ
ピン誘導体が知られている。2. Description of the Related Art Arginine vasopressin (AVP) is
It is a peptide consisting of 9 amino acids that is biosynthesized and secreted in the hypothalamus-pituitary system. Conventionally, peptide type compounds and non-peptide type compounds have been synthesized as the arginine vasopressin antagonists. As the peptide type compound, for example, the compound described in JP-A-2-32098 is known. On the other hand, as the tetrahydrobenzodiazepine derivative and the non-peptide type vasopressin antagonist related to the tetrahydrobenzodiazepine derivative of the present invention, WO 91/05549, which discloses a compound represented by the following general formula, JP-A No.
2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine derivatives and 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine derivatives described in JP-A-173870 are known.

【化３】 （上式中の各記号については，上記公開公報参照。） 上記の如く，従来種々の研究がなされてはきたが，現在
においてもなお，優れた新規アルギニンバソプレシン拮
抗薬の創製は，医療上の重要な課題である。[Chemical 3] (For each symbol in the above formula, refer to the above-mentioned publication.) As described above, various studies have been made in the past, but at present, the creation of an excellent new arginine vasopressin antagonist is medically required. This is an important issue.

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは，アルギ
ニンバソプレシン拮抗作用を有する化合物について鋭意
研究した結果，下記一般式（Ｉ）で示されるテトラヒド
ロベンゾジアゼピン誘導体が優れたアルギニンバソプレ
シン拮抗作用，特に特異的Ｖ₁受容体拮抗作用を有する
ことを知見して本発明を完成した。DISCLOSURE OF THE INVENTION As a result of earnest studies on compounds having arginine vasopressin antagonism, the present inventors have found that tetrahydrobenzodiazepine derivatives represented by the following general formula (I) have excellent arginine vasopressin antagonism, particularly The present invention has been completed by finding that they have a selective V ₁ receptor antagonism.

【０００４】[0004]

【課題を解決するための手段】すなわち本発明は，下記
一般式（Ｉ）で示される新規なテトラヒドロベンゾジア
ゼピン誘導体又はその塩に関する。That is, the present invention relates to a novel tetrahydrobenzodiazepine derivative represented by the following general formula (I) or a salt thereof.

【化４】 [Chemical 4]

【０００５】本発明化合物である一般式（Ｉ）の化合物
やその製薬学的に許容される塩は，５位でカルボン酸系
（特にカルボキシアミド系）やアミン系の基や環あるい
は複素環と，低級アルキレン鎖を介して結合した２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジア
ゼピン構造を有し，更に末端の置換基としてイミダゾリ
ル基を有する点に化学構造上の特徴を有し，アルギニン
バソプレシンＶ₁受容体及びＶ₂受容体の双方に優れた拮
抗作用を有するが，特に特異的Ｖ₁受容体拮抗作用が顕
著に強力である点に薬理学上の特徴を有する。以下に，
本発明化合物につき詳述する。The compound of the general formula (I) and the pharmaceutically acceptable salt thereof, which are the compounds of the present invention, have a carboxylic acid (especially carboxamide) or amine group, ring or heterocycle at the 5-position. , Linked via a lower alkylene chain 2,
It has a chemical structure that it has a 3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine structure and an imidazolyl group as a terminal substituent, and has arginine vasopressin V ₁ receptor and V ₂ It has an excellent antagonism to both receptors, but has a pharmacological feature in that the specific V ₁ receptor antagonism is remarkably strong. less than,
The compound of the present invention will be described in detail.

【０００６】本明細書の一般式の定義において「低級」
なる用語は，特に断らない限り，炭素数が１乃至６個の
直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味する。従って，Ｒ²，Ｒ⁵
が示す「低級アルキル基」及びＲ³，Ｒ⁴が示す「置換基
としてアミノ基，モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基
を有していてもよい低級アルキル基」を構成する「低級
アルキル基」としては，具体的には例えばメチル基，エ
チル基，プロピル基，イソプロピル基，ブチル基，イソ
ブチル基，ｓｅｃ−ブチル基，ｔｅｒｔ−ブチル基，ペ
ンチル基，イソペンチル基，ネオペンチル基，ｔｅｒｔ
−ペンチル基，１−メチルブチル基，２−メチルブチル
基，１，２−ジメチルプロピル基，ヘキシル基，イソヘ
キシル基，１−メチルペンチル基，２−メチルペンチル
基，３−メチルペンチル基，１，１−ジメチルブチル
基，１，２−ジメチルブチル基，２，２−ジメチルブチ
ル基，１，３−ジメチルブチル基，２，３−ジメチルブ
チル基，３，３−ジメチルブチル基，１−エチルブチル
基，２−エチルブチル基，１，１，２−トリメチルプロ
ピル基，１，２，２−トリメチルプロピル基，１−エチ
ル−１−メチルプロピル基，１−エチル−２−メチルプ
ロピル基等が挙げられる。中でも，メチル基，エチル
基，イソプロピル基，ブチル基などのＣ₁〜Ｃ₄アルキル
基，とりわけメチル基，エチル基，プロピル基などのＣ
₁〜Ｃ₃アルキル基が好適である。Ｌ₁が示す「低級アル
キレン基」としては，メチレン基，エチレン基，メチル
エチレン基，トリメチレン基，１−メチルエチレン基，
２−メチルエチレン基，テトラメチレン基，１−メチル
トリメチレン基，２−メチルトリメチレン基，３−メチ
ルトリメチレン基，１−エチルエチレン基，２−エチル
エチレン基，１，２−ジメチルエチレン基，プロピルメ
チレン基，ペンタメチレン基，１−メチルテトラメチレ
ン基，２−メチルテトラメチレン基，３−メチルテトラ
メチレン基，４−メチルテトラメチレン基，１−エチル
トリメチレン基，２−エチルトリメチレン基，３−エチ
ルトリメチレン基，１，１−ジメチルトリメチレン基，
２，２−ジメチルトリメチレン基，３，３−ジメチルト
リメチレン基，ヘキサメチレン基，１−メチルペンタメ
チレン基，２−メチルペンタメチレン基，３−メチルペ
ンタメチレン基，４−メチルペンタメチレン基，５−メ
チルペンタメチレン基，１，１−ジメチルテトラメチレ
ン基，４，４−ジメチルテトラメチレン基等の炭素数が
１乃至６個の直鎖又は分岐状のアルキレン基が挙げら
れ，中でもメチレン基，エチレン基，トリメチレン基な
どの炭素数１乃至３個のアルキレン基が好適である。In the definition of general formulas herein, "lower"
Unless otherwise specified, the term means a straight or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms. Therefore, R ² , R ⁵
And the "lower alkyl group" constituting the "lower alkyl group" represented by R ³ and R ⁴ and the "lower alkyl group which may have a mono- or di-lower alkylamino group as a substituent" Specifically, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert.
-Pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1,1- Dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group, 2 -Ethylbutyl group, 1,1,2-trimethylpropyl group, 1,2,2-trimethylpropyl group, 1-ethyl-1-methylpropyl group, 1-ethyl-2-methylpropyl group and the like. Among them, C _{1 to} C ₄ alkyl groups such as methyl group, ethyl group, isopropyl group and butyl group, especially C groups such as methyl group, ethyl group and propyl group.
₁ -C ₃ alkyl groups are preferred. The "lower alkylene group" represented by L ₁ includes methylene group, ethylene group, methylethylene group, trimethylene group, 1-methylethylene group,
2-methylethylene group, tetramethylene group, 1-methyltrimethylene group, 2-methyltrimethylene group, 3-methyltrimethylene group, 1-ethylethylene group, 2-ethylethylene group, 1,2-dimethylethylene group , Propylmethylene group, pentamethylene group, 1-methyltetramethylene group, 2-methyltetramethylene group, 3-methyltetramethylene group, 4-methyltetramethylene group, 1-ethyltrimethylene group, 2-ethyltrimethylene group , 3-ethyltrimethylene group, 1,1-dimethyltrimethylene group,
2,2-dimethyltrimethylene group, 3,3-dimethyltrimethylene group, hexamethylene group, 1-methylpentamethylene group, 2-methylpentamethylene group, 3-methylpentamethylene group, 4-methylpentamethylene group, Examples thereof include linear or branched alkylene groups having 1 to 6 carbon atoms such as 5-methylpentamethylene group, 1,1-dimethyltetramethylene group, and 4,4-dimethyltetramethylene group. Among them, methylene group, An alkylene group having 1 to 3 carbon atoms such as an ethylene group and a trimethylene group is preferable.

【０００７】またＲ₃，Ｒ₄が示す「置換基としてアミノ
基，モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基を有していて
もよい低級アルキル基」の置換基としての「モノ若しく
はジ低級アルキルアミノ基」は，アミノ基の一つ又は二
つの水素原子が前記「低級アルキル基」で置換された基
を意味する。具体的にはメチルアミノ基，エチルアミノ
基，プロピルアミノ基，イソプロピルアミノ基，ブチル
アミノ基，ペンチルアミノ基，イソペンチルアミノ基等
直鎖又は分岐状の低級アルキル基で置換されたモノアル
キルアミノ基，ジメチルアミノ基，ジエチルアミノ基，
ジプロピルアミノ基，ジイソプロピルアミノ基，ジブチ
ルアミノ基，ジペンチルアミノ基，ジヘキシルアミノ基
等直鎖又は分岐状の低級アルキル基でジ置換された対称
型のジアルキルアミノ基，エチルメチルアミノ基，メチ
ルプロピルアミノ基，エチルプロピルアミノ基，ブチル
メチルアミノ基，ブチルエチルアミノ基，ブチルプロピ
ルアミノ基等直鎖又は分岐状のアルキル基のうち相異な
るアルキル基でジ置換された非対称型のジアルキルアミ
ノ基等が挙げられ，中でもメチルアミノ基，エチルアミ
ノ基，ジメチルアミノ基，ジエチルアミノ基，メチルエ
チルアミノ基，メチルプロピルアミノ基など炭素数１乃
至３個の低級アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ
基が好ましい。Further, "mono- or di-lower alkylamino group" as a substituent of "amino group as a substituent, lower alkyl group optionally having a mono- or di-lower alkylamino group" represented by R ₃ and R ₄ Means a group in which one or two hydrogen atoms of an amino group are substituted with the above "lower alkyl group". Specifically, a monoalkylamino group substituted with a linear or branched lower alkyl group such as a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, a butylamino group, a pentylamino group, and an isopentylamino group. , Dimethylamino group, diethylamino group,
Symmetrical dialkylamino group, ethylmethylamino group, methylpropylamino group, which is di-substituted with a linear or branched lower alkyl group such as dipropylamino group, diisopropylamino group, dibutylamino group, dipentylamino group, dihexylamino group Group, ethylpropylamino group, butylmethylamino group, butylethylamino group, butylpropylamino group and the like, among linear or branched alkyl groups, asymmetric dialkylamino groups disubstituted with different alkyl groups, etc. Of these, an amino group mono- or di-substituted with a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms such as a methylamino group, an ethylamino group, a dimethylamino group, a diethylamino group, a methylethylamino group and a methylpropylamino group is preferable.

【０００８】Ｒ₁が示す「低級アルコキシカルボニル
基」としては，メトキシカルボニル基，エトキシカルボ
ニル基，プロポキシカルボニル基，イソプロポキシカル
ボニル基，ブトキシカルボニル基，イソブトキシカルボ
ニル基，ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基，ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル基，ペンチルオキシカルボニル基，イ
ソペンチルオキシカルボニル基，ネオペンチルオキシカ
ルボニル基，ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル基，
ヘキシルオキシカルボニル基等の（Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキ
シ）カルボニル基が挙げられ，中でも（Ｃ₁〜Ｃ₄アルコ
キシ）カルボニル基，とりわけ（Ｃ₁〜Ｃ₂アルコキシ）
カルボニル基が好ましい。The "lower alkoxycarbonyl group" represented by R ₁ is methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, tert- Butoxycarbonyl group, pentyloxycarbonyl group, isopentyloxycarbonyl group, neopentyloxycarbonyl group, tert-pentyloxycarbonyl group,
Examples thereof include (C ₁ -C ₆ alkoxy) carbonyl groups such as hexyloxycarbonyl group, of which (C ₁ -C ₄ alkoxy) carbonyl groups, especially (C ₁ -C ₂ alkoxy).
A carbonyl group is preferred.

【化６】 ２個以上含んでいてもよく，酸素原子を含んでいてもよ
い５乃至７員含窒素飽和複素環基」としては，ピロリジ
ニル基，イミダゾリジニル基，ピラゾリジニル基，ピペ
リジノ基，ピペラジニル基，ヘキサヒドロトリアジニル
基，ヘキサヒドロアゼピニル（ホモピペラジニル）基な
どの窒素原子のみを有する含窒素飽和複素環基，オキサ
ゾリジニル基，モルホリノ基，ヘキサヒドロオキサゼピ
ニル基などの窒素原子と酸素原子を含む含窒素飽和複素
環基などが挙げられ，中でも窒素原子１乃至２個を含む
５乃至７員含窒素飽和複素環基や窒素原子１個及び酸素
原子１個を有する５乃至６員含窒素複素環基，とりわけ
ピロリジニル基，ピペリジノ基，ピペラジニル基，モル
ホリノ基，ヘキサヒドロジアゼピニル基が好ましい。[Chemical 6] "A 5- to 7-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group which may contain two or more and oxygen atoms" means "pyrrolidinyl group, imidazolidinyl group, pyrazolidinyl group, piperidino group, piperazinyl group, hexahydrotriazinyl group. Saturated nitrogen-containing saturated nitrogen-containing heterocyclic groups such as nyl group and hexahydroazepinyl (homopiperazinyl) group, oxazolidinyl group, morpholino group, hexahydrooxazepinyl group, etc. Heterocyclic groups and the like are mentioned, and among them, 5 to 7-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic groups containing 1 to 2 nitrogen atoms and 5 to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic groups containing 1 nitrogen atom and 1 oxygen atom, especially Pyrrolidinyl group, piperidino group, piperazinyl group, morpholino group, and hexahydrodiazepinyl group are preferable.

【０００９】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は，
塩を形成する場合がある。本発明にはその製薬学的に許
容される塩が含まれ，かかる塩としては塩酸，臭化水素
酸，硫酸，硝酸，リン酸など鉱酸を含む無機酸や，ギ
酸，酢酸，プロピオン酸，酪酸，シュウ酸，マロン酸，
コハク酸，マレイン酸，フマル酸，乳酸，リンゴ酸，酒
石酸，グルタミン酸，アスパラギン酸，炭酸，メタンス
ルホン酸，エタンスルホン酸などの有機酸との酸付加
塩，ナトリウム，カリウムなどのアルカリ金属，マグネ
シウム，カルシウムなどのアルカリ土類金属，アルミニ
ウム等の三価の金属などの無機塩基やメチルアミン，エ
チルアミン，エタノールアミン，ジエタノールアミン，
トリエタノールアミン，シクロヘキシルアミン，リジ
ン，オルニチン，イミダゾールなどの有機塩基との塩や
アンモニウム塩が挙げられる。本発明化合物（Ｉ）は，
置換基の種類によっては不斉炭素を含む場合があり，か
かる化合物には光学異性体が存在する。本発明にはこれ
らの異性体の単離されたもの及びこれらの混合物が含ま
れる。さらに，本発明化合物は，水和物，各種溶媒和物
及び結晶多形の物質として単離される場合もあり，本発
明にはこれらの物質も含まれる。The compound of the present invention represented by the general formula (I) is
May form salts. The present invention includes pharmaceutically acceptable salts thereof, and examples of such salts include inorganic acids including mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, Butyric acid, oxalic acid, malonic acid,
Acid addition salts with organic acids such as succinic acid, maleic acid, fumaric acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, glutamic acid, aspartic acid, carbonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, alkali metals such as sodium and potassium, magnesium, Inorganic bases such as alkaline earth metals such as calcium, trivalent metals such as aluminum, methylamine, ethylamine, ethanolamine, diethanolamine,
Examples thereof include salts with organic bases such as triethanolamine, cyclohexylamine, lysine, ornithine, and imidazole, and ammonium salts. The compound (I) of the present invention is
Depending on the type of substituent, it may contain an asymmetric carbon, and such compounds have optical isomers. The present invention includes isolated forms of these isomers and mixtures thereof. Furthermore, the compound of the present invention may be isolated as a hydrate, various solvates and polymorphic substances, and the present invention also includes these substances.

【００１０】[0010]

【製造法】本発明化合物は種々の方法により合成するこ
とができる。以下にその代表的製法を例示する。 第１製法[Production Method] The compound of the present invention can be synthesized by various methods. The typical manufacturing method is illustrated below. First manufacturing method

【００１１】[0011]

【化７】 （式中Ｒ¹，Ｒ²及びＬは前記の意味を有する。） 本製造法は，一般式(II)で示されるカルボン酸又はその
反応性誘導体と，一般式(III)で示されるアミノ化合物
又はその塩とを常法によりアミド化し，保護基を有する
ときは保護基を除去するこにより，本発明化合物（Ｉ）
を製造する方法である。化合物(II)の反応性誘導体とし
ては，メチルエステル，エチルエステル，イソブチルエ
ステル，ｔｅｒｔ−ブチルエステルなどの通常のエステ
ル；酸クロライド，酸ブロマイドの如き酸ハライド；酸
アジド；ｐ−ニトロフェノールなどのフェノール系化合
物や１−ヒドロキシスクシンイミド，１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールなどのＮ−ヒドロキシルアミン系化合
物等と反応させて得られる活性エステル；対称型酸無水
物；アルキル炭酸ハライドなどのハロカルボン酸アルキ
ルエステルやピバロイルハライドなどと反応させて得ら
れる有機酸系混合酸無水物や塩化ジフェニルホスホリ
ル，Ｎ−メチルモルホリンとを反応させて得られるリン
酸系の混合酸無水物などの混合酸無水物；が挙げられ
る。また，化合物(II)を遊離酸で反応させるとき，ある
いは活性エステルを単離せずに反応させるときなど，ジ
シクロヘキシルカルボジイミド，カルボニルジイミダゾ
ール，ジフェニルホスホリルアミド，ジエチルホスホリ
ルシアニドや１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド・塩酸塩などの縮合剤を使用す
るのが好適である。[Chemical 7] (In the formula, R ¹ , R ² and L have the above-mentioned meanings.) This production method comprises a carboxylic acid represented by the general formula (II) or a reactive derivative thereof and an amino compound represented by the general formula (III). Alternatively, the compound (I) of the present invention is amidated with a salt thereof by a conventional method, and when the compound has a protecting group, the protecting group is removed
Is a method of manufacturing. Examples of the reactive derivative of the compound (II) include common esters such as methyl ester, ethyl ester, isobutyl ester and tert-butyl ester; acid halides such as acid chloride and acid bromide; acid azides; phenols such as p-nitrophenol. -Based compounds and active esters obtained by reacting with N-hydroxylamine compounds such as 1-hydroxysuccinimide and 1-hydroxybenzotriazole; symmetric acid anhydrides; halocarboxylic acid alkyl esters such as alkyl carbonate halides and pivaloyl Examples thereof include mixed acid anhydrides such as organic acid mixed acid anhydrides obtained by reacting with halides and diphenylphosphoryl chloride, and phosphoric acid mixed acid anhydrides obtained by reacting with N-methylmorpholine. Further, when the compound (II) is reacted with a free acid, or when the active ester is reacted without isolation, dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, diphenylphosphorylamide, diethylphosphorylcyanide or 1-ethyl-3- ( It is preferable to use a condensing agent such as 3-dimethylaminopropyl) carbodiimide / hydrochloride.

【００１２】特に，本発明においては酸クロライド法，
活性エステル化剤と縮合剤との共存下に反応させる方法
や通常のエステルをアミン処理する方法が，簡便容易に
本発明化合物としうるので有利である。反応は使用する
反応性誘導体や縮合剤などによっても異なるが，通常ジ
クロロメタン，ジクロロエタン，クロロホルムなどのハ
ロゲン化炭化水素類，ベンゼン，トルエン，キシレン等
の芳香族炭化水素類，エーテル，テトラヒドロフラン等
のエーテル類，酢酸エチル等のエステル類，Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドやジメチルスルホキシド等の反応に
不活性な有機溶媒中，反応性誘導体によっては冷却下，
冷却下乃至室温下，あるいは室温乃至加熱下に行われ
る。なお，反応に際して，化合物(II)を過剰に用いた
り，Ｎ−メチルモルホリン，トリメチルアミン，トリエ
チルアミン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン，ピリジン，４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン，ピコリン，ル
チジンなどの塩基の存在下に反応させるのが，反応を円
滑に進行させる上で有利な場合がある。ピリジンは溶媒
とすることもできる。 第２製法Particularly, in the present invention, the acid chloride method,
A method of reacting in the presence of an active esterifying agent and a condensing agent and a method of treating an ordinary ester with an amine are advantageous because they can be easily and easily used as the compound of the present invention. The reaction varies depending on the reactive derivative and condensing agent used, but is usually halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as ether and tetrahydrofuran. , An ester such as ethyl acetate, an organic solvent inert to the reaction such as N, N-dimethylformamide or dimethylsulfoxide, under cooling depending on a reactive derivative,
It is carried out under cooling to room temperature or under room temperature to heating. In the reaction, the compound (II) may be used in excess, or N-methylmorpholine, trimethylamine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, pyridine, 4
The reaction in the presence of a base such as-(N, N-dimethylamino) pyridine, picoline or lutidine may be advantageous for the smooth progress of the reaction. Pyridine can also be the solvent. Second manufacturing method

【００１３】[0013]

【化８】 本製法は，本発明化合物（Ｉ−１）と，アミノ化合物(I
V)とを反応させ，アミド化し，化合物（Ｉ−２）を得る
方法である。本製法は，前記第１製法とほぼ同様にして
行うことが可能である。 第３製法Embedded image This production method comprises the compound of the present invention (I-1) and the amino compound (I
In this method, compound (I-2) is obtained by reacting with V) and amidation. This manufacturing method can be performed in substantially the same manner as the first manufacturing method. Third method

【００１４】[0014]

【化９】 （上式中，Ｒ²及びＬは前記と同様の意味を有し，Ｒ⁷は
エステル形成基を意味する。） 一般式（Ｉ−１）で示される遊離カルボン酸化合物は対
応するエステル化合物（Ｉ−１’）のエステル加水分解
によって容易に製造することができる。ここに，Ｒ⁷が
示すエステル形成基は，この加水分解を受けて対応する
カルボン酸に変換しうるエステル形成基であれば特に限
定されないが，メチル基，エチル基，ブチル基，ｔｅｒ
ｔ−ブチル基，ベンジル基などが一般的である。この反
応においては，炭酸ナトリウム，水酸化ナトリウム等の
塩基又はトリフルオロ酢酸，塩酸等の酸の存在下に加水
分解する常法が適用でき，室温乃至１００℃の温度条件
下に行うことが好適である。 第４製法[Chemical 9] (In the above formula, R ² and L have the same meanings as described above, and R ⁷ means an ester-forming group.) The free carboxylic acid compound represented by the general formula (I-1) is a corresponding ester compound ( It can be easily produced by ester hydrolysis of I-1 '). Here, the ester-forming group represented by R ⁷ is not particularly limited as long as it is an ester-forming group that can be converted to the corresponding carboxylic acid by hydrolysis, but is not limited to methyl group, ethyl group, butyl group, ter
A t-butyl group and a benzyl group are common. In this reaction, a conventional method of hydrolyzing in the presence of a base such as sodium carbonate or sodium hydroxide or an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid can be applied, and it is preferably carried out under a temperature condition of room temperature to 100 ° C. is there. Fourth manufacturing method

【００１５】[0015]

【化１０】 本発明化合物中，式（Ｉ−３）で示される化合物は，式
(VII)で示されるハロゲン化物と，式(IV)で示されるア
ミン類とを反応させることにより製造することができ
る。本反応は，ジクロロメタン，アセトニトリル，ジメ
チルホルムアミド，ジクロロエタン，アセトン等の溶媒
中，必要により水素化ナトリウム，炭酸ナトリウム，炭
酸カリウム，炭酸水素ナトリウム，トリエチルアミン，
ピリジン等の塩基の存在下，室温乃至加温下（好ましく
は加熱還流下）に行うことが好ましい。なお，式(VII)
で示される化合物は，式（Ｖ）で示されるアミンとカル
ボニル化合物(VI)を，還元剤の存在下，反応させる事に
より製造することができる。[Chemical 10] In the compound of the present invention, the compound represented by the formula (I-3) has the formula:
It can be produced by reacting the halide represented by (VII) with the amine represented by formula (IV). This reaction is carried out in a solvent such as dichloromethane, acetonitrile, dimethylformamide, dichloroethane, acetone or the like, if necessary, with sodium hydride, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, triethylamine,
It is preferably carried out in the presence of a base such as pyridine at room temperature or under heating (preferably under heating under reflux). Note that formula (VII)
The compound represented by can be produced by reacting the amine represented by the formula (V) with the carbonyl compound (VI) in the presence of a reducing agent.

【００１６】本反応は，水，メタノール，エタノール，
テトラヒドロフラン，アセトニトリル，ジクロロメタ
ン，ジクロロエタン等の溶媒中，必要により少量の酢酸
の存在下，冷却下，あるいは冷却下乃至室温下に行われ
る。還元剤としては，水素化ほう素ナトリウム，シアノ
水素化ほう素ナトリウム，トリアセトキシ水素化ほう素
ナトリウム等が用いられる。上記第１〜４の各製法によ
り得られた反応生成物は遊離化合物，その塩，水和物あ
るいは各種の溶媒和物として単離され，精製される。塩
は通常の造塩反応に付すことにより製造できる。単離，
精製は，抽出，濃縮，留去，結晶化，濾過，再結晶，各
種クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行わ
れる。なお，本発明化合物には前記の如く，ラセミ体，
光学活性体，ジアステレオマー等の異性体が単独である
いは混合物として存在する。ラセミ化合物は適当な原料
化合物を用いることにより，あるいは一般的なラセミ分
割法により［たとえば，一般的な光学活性酸（酒石酸
等）とのジアステレオマー塩に導き，光学分割する方法
等］立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。ま
た，ジアステレオマーの混合物は常法，例えば分別結晶
化またはクロマトグラフィー等により分離できる。In this reaction, water, methanol, ethanol,
It is carried out in a solvent such as tetrahydrofuran, acetonitrile, dichloromethane, dichloroethane or the like, in the presence of a small amount of acetic acid, if necessary, under cooling, or under cooling to room temperature. As the reducing agent, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, etc. are used. The reaction product obtained by each of the above-mentioned first to fourth production methods is isolated and purified as a free compound, its salt, hydrate or various solvates. The salt can be produced by subjecting it to a usual salt-forming reaction. Isolation,
Purification is carried out by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, evaporation, crystallization, filtration, recrystallization and various chromatographies. As described above, the compound of the present invention has a racemic form,
Isomers such as optically active substances and diastereomers exist individually or as a mixture. The racemic compound can be obtained by using an appropriate starting material compound or by a general racemic resolution method [for example, a method of leading to a diastereomeric salt with a general optically active acid (tartaric acid, etc. and performing optical resolution, etc.]] Stereochemistry Can lead to a pure isomer. The mixture of diastereomers can be separated by a conventional method, for example, fractional crystallization or chromatography.

【００１７】[0017]

【発明の効果】前記一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物又はその塩は，Ｖ₁受容体およびＶ₂受容体に強力な拮
抗作用を有する化合物，特にＶ₁受容体に特異的に優れ
た拮抗作用を有する化合物を包含するものである。本発
明化合物は経口吸収性に優れ，しかも生体内で容易に代
謝を受けにくく持続性が良好である。従って，本発明化
合物は，これらの作用に基づくプロフィールの水利尿作
用，尿素***促進作用，第VIII因子分泌抑制作用，血管
拡張作用，心機能亢進作用，メサンギウム細胞収縮抑制
作用，メサンギウム細胞増殖抑制作用，肝糖新生抑制作
用，血小板凝集抑制作用，アルドステロン分泌抑制作
用，エンドセリン産生抑制作用，中枢性血圧調節作用，
レニン分泌調節作用，記憶調節作用，体温調節作用，プ
ロスタグランジン産生産調節作用等を有し，特徴的な水
利尿剤，尿素***促進剤，血管拡張剤，降圧剤，抗心不
全剤，抗腎不全剤，血液凝固抑制剤として有用であり，
心不全，低ナトリウム血症，バソプレシン分泌異常症候
群（ＳＩＡＤＨ），高血圧，腎疾患（ネフローゼ，腎
炎，糖尿病性腎症，慢性若しくは急性腎不全），浮腫，
脳浮腫，腹水，肝硬変，低カリウム血症，水代謝障害，
糖尿病，各種虚血性疾患，脳血管障害，循環不全，胃潰
瘍，悪心，嘔吐，失神，腎機能障害等の予防及び／又は
治療，及び，脳梗塞，脳出血の後遺症の軽減に有効であ
る。INDUSTRIAL APPLICABILITY The compound of the present invention represented by the above general formula (I) or a salt thereof is a compound having a strong antagonistic action on the V ₁ receptor and the V ₂ receptor, particularly excellent at the V ₁ receptor. It also includes compounds having an antagonistic action. The compound of the present invention is excellent in oral absorbability, is not easily metabolized in vivo, and has good sustainability. Therefore, the compound of the present invention has a profile based on these actions, that is, aquaretic action, urea excretion promoting action, factor VIII secretion inhibiting action, vasodilating action, cardiac function enhancing action, mesangial cell contraction inhibiting action, mesangial cell proliferation inhibiting action. , Hepatic gluconeogenesis inhibition, platelet aggregation inhibition, aldosterone secretion inhibition, endothelin production inhibition, central blood pressure regulation,
Renin secretion control, memory control, body temperature control, prostaglandin production control, etc., characteristic water diuretics, urea excretion enhancers, vasodilators, antihypertensive agents, anti-heart failure agents, anti-kidneys It is useful as a dysfunction agent and blood coagulation inhibitor,
Heart failure, hyponatremia, vasopressin dyssecretion syndrome (SIADH), hypertension, renal disease (nephrosis, nephritis, diabetic nephropathy, chronic or acute renal failure), edema,
Cerebral edema, ascites, cirrhosis, hypokalemia, water metabolism disorder,
It is effective for the prevention and / or treatment of diabetes mellitus, various ischemic diseases, cerebrovascular accidents, circulatory insufficiency, gastric ulcer, nausea, vomiting, syncope, renal dysfunction, and alleviation of cerebral infarction and cerebral hemorrhage sequelae.

【００１８】本発明化合物の有用性は以下の試験方法に
より確認された。 （１）Ｖ₁レセプターバインディングアッセイ（Ｖ₁ re
ceptor binding assay）ナカムラらの方法（Ｊ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．，２５８，９２８３（１９８３））に準
じて調整したラット肝臓膜標本を用いて［³Ｈ］−Ａｒ
ｇ−バソプレシン（vasopressin）（２ｎＭ，specific
activity＝７５．８Ｃｉ／ｍｍｏｌ）と膜標本７０μｇ
及び試験薬（１０^-8〜１０^-4Ｍ）を５ｍＭ塩化マグネシ
ウム，１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）及び
０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含む１００ｍ
Ｍトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ＝８．０）の総量２５０μ
ｌ中で３０分間，３０°Ｃでインキュベーションした。
その後，セルハーベスターを用いてインキュベーション
液を吸引し，ガラスフィルター（ＧＦ／Ｂ）に通すこと
によって，遊離リガンドと余分の緩衝液を取り除いてガ
ラスフィルターにレセプターと結合した標識リガンドを
トラップした。このガラスフィルターを取り出し，十分
乾燥させた後，液体シンチレーション用カクテルと混合
し，液体シンチレーションカウンターにて膜と結合した
［³Ｈ］−バソプレシン量を測定し，阻害率を次式によ
り算出した。 Ｃ₁：既知量の供試薬剤と［³Ｈ］−バソプレシンの共存
下での［³Ｈ］−バソプレシンの膜に対する結合量 Ｃ₀：供試薬剤を除いた時の［³Ｈ］−バソプレシンの膜
に対する結合量 Ｂ₁：過剰のバソプレシン（１０^-6Ｍ）存在下での
［³Ｈ］−バソプレシンの膜に対する結合量The usefulness of the compound of the present invention was confirmed by the following test methods. (1) V ₁ receptor binding assay (V ₁ re
ceptor binding assay) Nakamura et al.'s method (J. Bio
l. Chem. , 258, 9283 (1983)) and [ ³ H] -Ar
g-vasopressin (2nM, specific
activity = 75.8 Ci / mmol) and a membrane sample 70 μg
And a test drug (10 ^-8 to 10 ^-4 M) containing 5 mM magnesium chloride, 1 mM ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) and 0.1% bovine serum albumin (BSA) in 100 m
Total amount of M Tris-hydrochloric acid buffer solution (pH = 8.0) 250 μ
Incubation in 1 for 30 minutes at 30 ° C.
Then, the incubation solution was aspirated using a cell harvester and passed through a glass filter (GF / B) to remove free ligand and excess buffer solution, and the labeled ligand bound to the receptor was trapped on the glass filter. The glass filter was taken out, sufficiently dried, then mixed with a liquid scintillation cocktail, and the amount of [ ³ H] -vasopressin bound to the membrane was measured by a liquid scintillation counter, and the inhibition rate was calculated by the following formula. C ₁ : The amount of [ ³ H] -vasopressin bound to the membrane in the presence of a known amount of the reagent and [ ³ H] -vasopressin C ₀ : The amount of [ ³ H] -vasopressin when the reagent is removed Amount of binding to membrane B ₁ : amount of [ ³ H] -vasopressin binding to membrane in the presence of excess vasopressin (10 ⁻⁶ M)

【００１９】上記で算出された阻害率が５０％となる供
試薬剤の濃度からＩＣ₅₀値を求め，これから非放射性リ
ガンドの結合の親和性，すなわち解離定数（Ｋｉ）を次
式より算出した。 ［Ｌ］；放射性リガンドの濃度 ＫＤ；スキャッチャード・ブロットより求めた解離定数 上記で算出されたＫｉの負対数をとってｐＫｉ値とし
た。 （２）Ｖ₂レセプターバインディングアッセイ（Ｖ₂ re
ceptor binding assay）キャンベルらの方法（Ｊ．Ｂｉ
ｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２４７，６１６７（１９７２））に
準じて調整したウサギ腎臓髄質膜標本を用いて，
［³Ｈ］−Ａｒｇ−バソプレシン（２ｎＭ，specific ac
tivity＝７５．８Ｃｉ／ｍｍｏｌ）と膜標本１００μｇ
及び試験薬（１０^-8〜１０^-4Ｍ）を，前記したＶ₁レセ
プターバインディングアッセイと同様の方法でアッセイ
を行ない，同様にｐＫｉ値を求めた。The IC ₅₀ value was calculated from the concentration of the reagent agent at which the inhibition ratio calculated above was 50%, and the binding affinity of the non-radioactive ligand, that is, the dissociation constant (Ki) was calculated from the following formula. [L]; Concentration of radioligand KD; Dissociation constant obtained from Scatchard blot The negative logarithm of Ki calculated above was taken as pKi value. (2) V ₂ receptor binding assay (V ₂ re
ceptor binding assay) Campbell et al. method (J. Bi
ol. Chem. , 247, 6167 (1972)), using a rabbit kidney meningeal membrane specimen,
[ ³ H] -Arg-vasopressin (2 nM, specific ac
tivity = 75.8 Ci / mmol) and membrane sample 100 μg
The test drug (10 ⁻⁸ to 10 ⁻⁴ M) was assayed in the same manner as in the above V ₁ receptor binding assay, and the pKi value was similarly determined.

【００２０】一般式（Ｉ）で示される化合物やその製薬
学的に許容される塩の１種又は２種以上を有効成分とし
て含有する医薬組成物は，通常用いられている製剤用の
担体や賦形剤，その他の添加剤を用いて，錠剤，散剤，
細粒剤，顆粒剤，カプセル剤，丸剤，液剤，注射剤，坐
剤，軟膏，貼付剤等に調製され，経口的又は非経口的に
投与される。A pharmaceutical composition containing, as an active ingredient, one or two or more kinds of the compound represented by the general formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof is a commonly used carrier for pharmaceutical preparations or Using excipients and other additives, tablets, powders,
It is prepared into fine granules, granules, capsules, pills, solutions, injections, suppositories, ointments, patches, etc., and is orally or parenterally administered.

【００２１】本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は
適用される患者の症状，体重，年令や性別等を考慮して
適宜決定されるが，通常成人１日当り経口で０．１〜５
００ｍｇであり，これを１回あるいは数回に分けて投与
する。投与量は種々の条件で変動するので，上記投与量
範囲より少ない量で十分な場合もある。本発明による経
口投与のための固体組成物としては，錠剤，散剤，顆粒
剤等が用いられる。このような固体組成物においては，
一つ又はそれ以上の活性物質が，少なくとも一つの不活
性な希釈剤，例えば乳糖，マンニトール，ブドウ糖，ヒ
ドロキシプロピルセルロース，微結晶セルロース，デン
プン，ポリビニルピロリドン，メタケイ酸アルミン酸マ
グネシウムと混合される。組成物は，常法に従って，不
活性な希釈剤以外の添加剤，例えばステアリン酸マグネ
シウムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウム
のような崩壊剤，ラクトースのような安定化剤，グルタ
ミン酸又はアスパラギン酸のような可溶化乃至は溶解補
助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により
ショ糖，ゼラチン，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃
溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。The clinical dose of the compound of the present invention to humans is appropriately determined in consideration of the symptoms, body weight, age, sex, etc. of the patient to whom it is applied.
The dose is 00 mg, which is to be administered once or in several divided doses. Since the dose varies depending on various conditions, a dose smaller than the above dose range may be sufficient. As the solid composition for oral administration according to the present invention, tablets, powders, granules and the like are used. In such a solid composition,
One or more active substances are mixed with at least one inert diluent such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, magnesium metasilicate magnesium aluminate. According to a conventional method, the composition comprises additives other than an inert diluent, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as calcium fibrin glycolate, a stabilizer such as lactose, glutamic acid or asparagine. A solubilizing or solubilizing agent such as an acid may be contained. If necessary, the tablets or pills may be coated with a film of a gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate.

【００２２】経口投与のための液体組成物は，薬剤的に
許容される乳濁剤，溶液剤，懸濁剤，シロップ剤，エリ
キシル剤等を含み，一般的に用いられる不活性な希釈
剤，例えば精製水，エチルアルコールを含む。この組成
物は不活性な希釈剤以外に可溶化乃至溶解補助剤，湿潤
剤，懸濁剤のような補助剤，甘味剤，風味剤，芳香剤，
防腐剤を含有していてもよい。非経口投与のための注射
剤としては，無菌の水性又は非水性の溶液剤，懸濁剤，
乳濁剤を包含する。水性の溶液剤，懸濁剤の希釈剤とし
ては，例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれ
る。非水溶性の溶液剤，懸濁剤の希釈剤としては，例え
ばプロピレングリコール，ポリエチレングリコール，オ
リーブ油のような植物油，エチルアルコールのようなア
ルコール類，ポリソルベート８０（商品名）等がある。
このような組成物は，さらに等張化剤，防腐剤，湿潤
剤，乳化剤，分散剤，安定化剤（例えば，ラクトー
ス），可溶化乃至溶解補助剤のような添加剤を含んでも
よい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す
濾過，殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。こ
れらは又無菌の固体組成物を製造し，使用前に無菌水又
は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, and commonly used inert diluents. For example, it contains purified water and ethyl alcohol. In addition to an inert diluent, this composition contains solubilizing or solubilizing agents, humectants, auxiliary agents such as suspending agents, sweeteners, flavors, fragrances,
It may contain a preservative. Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions,
Includes emulsions. Examples of the diluent for the aqueous solution and suspension include distilled water for injection and physiological saline. Examples of diluents for non-aqueous solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethyl alcohol, and polysorbate 80 (trade name).
Such compositions may further contain additives such as isotonicity agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (eg lactose), solubilizing or solubilizing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending of a bactericide, or irradiation. These can also be used by preparing a sterile solid composition and dissolving it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.

【００２３】[0023]

【実施例】以上，本発明化合物及びその製造法について
説明したが，以下実施例によりさらに詳細に説明する。
但し，本発明はこれらの実施例により何ら制限されるも
のではない。なお，参考例に記載した化合物は本発明化
合物の原料化合物として有用であり，且つ新規な化合物
である。 参考例１EXAMPLES The compound of the present invention and the method for producing the same have been described above, but the present invention will be described in more detail below.
However, the present invention is not limited to these examples. The compounds described in Reference Examples are useful as starting compounds for the compounds of the present invention and are novel compounds. Reference example 1

【００２４】[0024]

【化１１】 後記実施例１と同様にして，２−（２−エチル−１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）安息香酸１．１ｇ，１−（４
−アミノベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン７９０ｍｇより，２
−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−
４’−［（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，
５−ベンゾジアゼピン−１−イル）カルボニル］ベンズ
アニリド二塩酸塩８５０ｍｇを得た。 理化学的性状 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．１７（３Ｈ，ｔ），１．９１（１Ｈ，ｂ），
２．１８（１Ｈ，ｂ），３．０４（２Ｈ，ｂ），３．６
１（１Ｈ，ｂ），４．０３（２Ｈ，ｑ），４．８１（１
Ｈ，ｂ），６．７８（１Ｈ，ｂ），６．９９（１Ｈ，
ｂ），７．２−７．９（１１Ｈ，ｍ），７．９６（１
Ｈ，ｄ），１０．８５（１Ｈ，ｓ）． 質量スペクトル（ＦＡＢ）：４６６（Ｍ⁺＋１） 実施例１[Chemical 11] In the same manner as in Example 1 below, 2- (2-ethyl-1H-
Imidazol-1-yl) benzoic acid 1.1 g, 1- (4
-Aminobenzoyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine from 790 mg, 2
-(2-Ethyl-1H-imidazol-1-yl)-
4 '-[(2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,
850 mg of 5-benzodiazepin-1-yl) carbonyl] benzanilide dihydrochloride were obtained. Physicochemical properties Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d ₆ , TMS internal standard) δ: 1.17 (3H, t), 1.91 (1H, b),
2.18 (1H, b), 3.04 (2H, b), 3.6
1 (1H, b), 4.03 (2H, q), 4.81 (1
H, b), 6.78 (1H, b), 6.99 (1H,
b), 7.2-7.9 (11H, m), 7.96 (1
H, d), 10.85 (1H, s). Mass spectrum (FAB): 466 (M ⁺⁺ 1) Example 1

【００２５】[0025]

【化１２】 ２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安
息香酸１１０ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
９０ｍｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩１２０ｍｇのテトラヒドロ
フラン溶液３０ｍｌに１−（４−アミノベンゾイル）−
５−（３−ピリジルメチル）−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１９０ｍｇを
加え、室温下で１８時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣
をクロロホルムに抽出した。クロロホルム層を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液洗、飽和食塩水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルクロ
マトグラフィーで精製した。クロロホルム／メタノール
＝２０／１で溶出される画分をジエチルエーテルより結
晶化させ、２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）−４’−［［５−（３−ピリジルメチル）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾ
ジアゼピン−１−イル］カルボニル］ベンズアニリド２
１０ｍｇを得た。 理化学的性状 融点：＞２３０℃ 元素分析値（Ｃ₃₃Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏ₂・０．５Ｈ₂Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ７１．８５ ５．６６ １５．２３ 実験値 ７２．０１ ５．７８ １４．９９ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．７８（１Ｈ，ｂ），１．９７（１Ｈ，ｂ），
２．２１（３Ｈ，ｓ），２．８０（１Ｈ，ｂ），３．１
１（１Ｈ，ｂ），３．３３（１Ｈ，ｂ），４．２８（２
Ｈ，ｄ），４．５８（２Ｈ，ｄ），４．６５（１Ｈ，
ｂ），６．６−６．７（２Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，
ｓ），７．０−７．４（９Ｈ，ｍ），７．６−７．７
（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ），８．０６（１
Ｈ，ｄ），８．５６（１Ｈ，ｄｄ），８．６５（１Ｈ，
ｄ）． 質量スペクトル（ＦＡＢ）：５４３（Ｍ⁺＋１） 実施例２[Chemical 12] 2- (2-Methyl-1H-imidazol-1-yl) benzoic acid 110 mg, 1-hydroxybenzotriazole 90 mg, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride 120 mg in tetrahydrofuran solution 30 ml (4-aminobenzoyl)-
190 mg of 5- (3-pyridylmethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The solvent was distilled off, and the residue was extracted with chloroform. The chloroform layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel chromatography. The fraction eluted with chloroform / methanol = 20/1 was crystallized from diethyl ether to give 2- (2-methyl-1H-imidazole-1).
-Yl) -4 '-[[5- (3-pyridylmethyl)-
2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-1-yl] carbonyl] benzanilide 2
10 mg was obtained. Physicochemical properties Melting point:> 230 ° C. Elemental analysis value (as C ₃₃ H ₃₀ N ₆ O ₂ .0.5H ₂ O) C (%) H (%) N (%) Calculated value 71.85 5.66 15. 23 Experimental value 72.01 5.78 14.99 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl ₃ , TMS internal standard) δ: 1.78 (1H, b), 1.97 (1H, b),
2.21 (3H, s), 2.80 (1H, b), 3.1
1 (1H, b), 3.33 (1H, b), 4.28 (2
H, d), 4.58 (2H, d), 4.65 (1H,
b), 6.6-6.7 (2H, m), 6.83 (1H,
s), 7.0-7.4 (9H, m), 7.6-7.7.
(2H, m), 7.78 (1H, d), 8.06 (1
H, d), 8.56 (1H, dd), 8.65 (1H,
d). Mass spectrum (FAB): 543 (M ⁺⁺ 1) Example 2

【００２６】[0026]

【化１３】 ２−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安
息香酸２６０ｍｇのジクロロメタン溶液１０ｍｌに，
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を加えた後，氷冷
下，オキザリルクロライド１．５当量を滴下し，氷冷下
３０分，室温下３０分撹拌した。溶媒を留去した後，再
びジクロロメタン１０ｍｌを加え，１−（４−アミノベ
ンゾイル）−５−（３−ピリジルメチル）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピ
ン２９０ｍｇ，トリエチルアミン１当量のジクロロメタ
ン溶液１０ｍｌに氷冷下で滴下し，１時間撹拌した。反
応液を氷水に加えた後，ジクロロメタンで抽出した。ジ
クロロメタン層を水洗，飽和食塩水洗し，無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後，溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル
より結晶化させ，２−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）−４’−［［５−（３−ピリジルメチ
ル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−
ベンゾジアゼピン−１−イル］カルボニル］ベンズアニ
リド４５０ｍｇを得た。上の化合物４００ｍｇをメタノ
ールに溶解し，シュウ酸１当量を加え，溶媒留去後メタ
ノール−エタノールから再結晶する事により，２−（２
−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４’−
［［５−（３−ピリジルメチル）−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イ
ル］カルボニル］ベンズアニリド一シュウ酸塩２５０ｍ
ｇを得た。 理化学的性状 融点：＞２３０℃ 元素分析値（Ｃ₃₄Ｈ₃₂Ｎ₆Ｏ₂・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄・０．５Ｈ₂Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ６５．９４ ５．３８ １２．８２ 実験値 ６５．７５ ５．３１ １２．７１ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．０７（３Ｈ，ｔ），１．６９（１Ｈ，ｂ），
１．８７（１Ｈ，ｂ），２．５２（２Ｈ，ｑ），２．８
２（１Ｈ，ｂ），３．００（１Ｈ，ｂ），３．３６（１
Ｈ，ｂ），４．３０（２Ｈ，ｄ），４．４５（１Ｈ，
ｂ），４．６３（２Ｈ，ｄ），６．６４（２Ｈ，ｍ），
７．００（２Ｈ，ｄ），７．１−７．３（７Ｈ，ｍ），
７．５５（１Ｈ，ｍ），７．７−７．９（４Ｈ，ｍ），
８．４７（１Ｈ，ｄ），８．６５（１Ｈ，ｄ）． 質量スペクトル（ＦＡＢ）：５５７（Ｍ⁺＋１） 実施例３[Chemical 13] 2- (2-Ethyl-1H-imidazol-1-yl) benzoic acid (260 mg) was added to a dichloromethane solution (10 ml),
After adding 1 drop of N, N-dimethylformamide, 1.5 equivalents of oxalyl chloride was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred under ice cooling for 30 minutes and room temperature for 30 minutes. After distilling off the solvent, 10 ml of dichloromethane was added again to give 1- (4-aminobenzoyl) -5- (3-pyridylmethyl) -2,3,3.
290 mg of 4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine and 1 equivalent of triethylamine were added dropwise to 10 ml of a dichloromethane solution under ice cooling, and the mixture was stirred for 1 hour. The reaction solution was added to ice water and then extracted with dichloromethane. The dichloromethane layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was crystallized from ethyl acetate to give 2- (2-ethyl-1H-imidazol-1-yl) -4 ′-[[5- (3-pyridylmethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H -1,5-
450 mg of benzodiazepin-1-yl] carbonyl] benzanilide were obtained. By dissolving 400 mg of the above compound in methanol, adding 1 equivalent of oxalic acid, distilling off the solvent and recrystallizing from methanol-ethanol, 2- (2
-Ethyl-1H-imidazol-1-yl) -4'-
[[5- (3-Pyridylmethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-1-yl] carbonyl] benzanilide monooxalate 250 m
g was obtained. Physicochemical Properties mp:> 230 ° C. Elemental analysis _{(C 34 H 32 N 6 O} 2 · C 2 H 2 O 4 · 0.5H 2 O as a) C (%) H (% ) N (%) Calculated 65 .94 5.38 12.82 Experimental value 65.75 5.31 12.71 Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d ₆ , TMS internal standard) δ: 1.07 (3H, t), 1.69 (1H, b),
1.87 (1H, b), 2.52 (2H, q), 2.8
2 (1H, b), 3.00 (1H, b), 3.36 (1
H, b), 4.30 (2H, d), 4.45 (1H,
b), 4.63 (2H, d), 6.64 (2H, m),
7.00 (2H, d), 7.1-7.3 (7H, m),
7.55 (1H, m), 7.7-7.9 (4H, m),
8.47 (1H, d), 8.65 (1H, d). Mass spectrum (FAB): 557 (M ⁺⁺ 1) Example 3

【００２７】[0027]

【化１４】 実施例２と同様にして，２−（２−エチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）安息香酸１６０ｍｇ，１−（４−
アミノベンゾイル）−５−ベンジル−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン２２０
ｍｇより，４’−［（５−ベンジル−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−
イル）カルボニル］−２−（２−エチル−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）ベンズアニリド２５０ｍｇを得た。 理化学的性状 融点：２２０−２２５℃ 元素分析値（Ｃ₃₅Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₂として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ７５．６５ ５．９９ １２．６０ 実験値 ７５．５７ ６．０２ １２．３７ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．１４（３Ｈ，ｔ），１．６７（１Ｈ，ｂ），
１．９８（１Ｈ，ｂ），２．４８（２Ｈ，ｑ），２．８
０（１Ｈ，ｂ），３．１０（１Ｈ，ｂ），３．４０（１
Ｈ，ｂ），４．２７（２Ｈ，ｄ），４．５８（２Ｈ，
ｄ），４．６６（１Ｈ，ｂ），６．６２（２Ｈ，ｄ），
６．８４（１Ｈ，ｓ），７．０−７．５（１３Ｈ，
ｍ），７．６−７．７（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，
ｄ）． 質量スペクトル（ＦＡＢ）：５５６（Ｍ⁺＋１） 実施例４Embedded image In the same manner as in Example 2, 160 mg of 2- (2-ethyl-1H-imidazol-1-yl) benzoic acid, 1- (4-
Aminobenzoyl) -5-benzyl-2,3,4,5-
Tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine 220
From mg, 4 '-[(5-benzyl-2,3,4,5-
Tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine-1-
250 mg of (yl) carbonyl] -2- (2-ethyl-1H-imidazol-1-yl) benzanilide was obtained. Physicochemical properties Melting point: 220-225 ° C. Elemental analysis value (as C ₃₅ H ₃₃ N ₅ O ₂ ) C (%) H (%) N (%) Calculated value 75.65 5.99 12.60 Experimental value 75. 57 6.02 12.37 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl ₃ , TMS internal standard) δ: 1.14 (3H, t), 1.67 (1H, b),
1.98 (1H, b), 2.48 (2H, q), 2.8
0 (1H, b), 3.10 (1H, b), 3.40 (1
H, b), 4.27 (2H, d), 4.58 (2H,
d), 4.66 (1H, b), 6.62 (2H, d),
6.84 (1H, s), 7.0-7.5 (13H,
m), 7.6-7.7 (2H, m), 8.08 (1H,
d). Mass spectrum (FAB): 556 (M ⁺⁺ 1) Example 4

【００２８】[0028]

【化１５】 実施例２と同様にして，２−（２−エチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）安息香酸１６０ｍｇ，１−（４−
アミノベンゾイル）−５−［２−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン２５０ｍｇより，２
−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−
４’−［［５−［２−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル］カルボニル］ベ
ンズアニリド１００ｍｇを得た。上の化合物をクロロホ
ルムに溶解し，４ＮＨＣｌ／酢酸エチル溶液０．５ｍｌ
を加えた。溶媒を留去し，残渣をろ取する事により，２
−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−
４’−［［５−［２−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル］カルボニル］ベ
ンズアニリド三塩酸塩８０ｍｇを得た。 理化学的性状 融点：２２０−２０５℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．１６（３Ｈ，ｔ），１．７１（１Ｈ，ｂ），
１．９６（１Ｈ，ｂ），２．７１（２Ｈ，ｂ），２．８
０（３Ｈ，ｓ），３．０３（１Ｈ，ｂ），３．３−３．
７（１３Ｈ，ｂ），３．８５（１Ｈ，ｂ），４．４４
（１Ｈ，ｂ），６．６２（２Ｈ，ｍ），７．１−７，３
（４Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｄ），７．７−７．９
（５Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｍ），１０．７６（１
Ｈ，ｓ）． 質量スペクトル（ＦＡＢ）：５５２（Ｍ⁺＋１） 実施例５[Chemical 15] In the same manner as in Example 2, 160 mg of 2- (2-ethyl-1H-imidazol-1-yl) benzoic acid, 1- (4-
Aminobenzoyl) -5- [2- (4-methyl-1-piperazinyl) ethyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine From 250 mg, 2
-(2-Ethyl-1H-imidazol-1-yl)-
4 '-[[5- [2- (4-methyl-1-piperazinyl) ethyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-
100 mg of 1,5-benzodiazepin-1-yl] carbonyl] benzanilide was obtained. Dissolve the above compound in chloroform, 0.5 ml of 4N HCl / ethyl acetate solution
Was added. By distilling off the solvent and collecting the residue by filtration, 2
-(2-Ethyl-1H-imidazol-1-yl)-
4 '-[[5- [2- (4-methyl-1-piperazinyl) ethyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-
80 mg of 1,5-benzodiazepin-1-yl] carbonyl] benzanilide trihydrochloride were obtained. Physicochemical properties Melting point: 220-205 ° C. Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d ₆ , TMS internal standard) δ: 1.16 (3H, t), 1.71 (1H, b),
1.96 (1H, b), 2.71 (2H, b), 2.8
0 (3H, s), 3.03 (1H, b), 3.3-3.
7 (13H, b), 3.85 (1H, b), 4.44
(1H, b), 6.62 (2H, m), 7.1-7, 3
(4H, m), 7.42 (2H, d), 7.7-7.9.
(5H, m), 7.94 (1H, m), 10.76 (1
H, s). Mass spectrum (FAB): 552 (M ⁺⁺ 1) Example 5

【００２９】[0029]

【化１６】 実施例２と同様にして，２−（２−エチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）安息香酸１６０ｍｇ，１−（４−
アミノベンゾイル）−５−（３−ピペリジノプロピル）
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベン
ゾジアゼピン２５０ｍｇより，２−（２−エチル−１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）−４’−［［５−（３−ピ
ペリジノプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル］カルボニ
ル］ベンズアニリド２００ｍｇを得た。 理化学的性状 元素分析値（Ｃ₃₆Ｈ₄₂Ｎ₆Ｏ₂・Ｈ₂Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ７１．０３ ７．２８ １３．８０ 実験値 ７１．３３ ７．３７ １３．５１ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．１６（３Ｈ，ｔ），１．４４（２Ｈ，ｂ），
１．６０（４Ｈ，ｍ），１．７−１．９（５Ｈ，ｍ），
２．０５（１Ｈ，ｂ），２．３９（４Ｈ，ｍ），２．４
７（２Ｈ，ｑ），２．８１（１Ｈ，ｂ），３．１−３．
２（２Ｈ，ｂ），３．３５（１Ｈ，ｂ），３．５０（１
Ｈ，ｂ），４．５８（１Ｈ，ｂ），６．６−６．７（２
Ｈ，ｂ），６．８２（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，
ｄ），７．０−７．４（７Ｈ，ｍ），７．６−７．７
（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ）． 質量スペクトル（ＦＡＢ）：５９１（Ｍ⁺＋１） 実施例６Embedded image In the same manner as in Example 2, 160 mg of 2- (2-ethyl-1H-imidazol-1-yl) benzoic acid, 1- (4-
Aminobenzoyl) -5- (3-piperidinopropyl)
From 2,2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine 250 mg, 2- (2-ethyl-1H
-Imidazol-1-yl) -4 '-[[5- (3-piperidinopropyl) -2,3,4,5-tetrahydro-
200 mg of 1H-1,5-benzodiazepin-1-yl] carbonyl] benzanilide was obtained. Physicochemical properties Elemental analysis value (as C ₃₆ H ₄₂ N ₆ O ₂ · H ₂ O) C (%) H (%) N (%) Calculated value 71.03 7.28 13.80 Experimental value 71.33 7 .37 13.51 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl ₃ , TMS internal standard) δ: 1.16 (3H, t), 1.44 (2H, b),
1.60 (4H, m), 1.7-1.9 (5H, m),
2.05 (1H, b), 2.39 (4H, m), 2.4
7 (2H, q), 2.81 (1H, b), 3.1-3.
2 (2H, b), 3.35 (1H, b), 3.50 (1
H, b), 4.58 (1H, b), 6.6-6.7 (2
H, b), 6.82 (1H, s), 6.89 (1H,
d), 7.0-7.4 (7H, m), 7.6-7.7.
(2H, m), 8.08 (1H, d). Mass spectrum (FAB): 591 (M ⁺⁺ 1) Example 6

【００３０】[0030]

【化１７】 実施例２と同様にして，２−（２−エチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）安息香酸３７０ｍｇ，５−（４−
アミノベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−酢酸エチル５０
０ｍｇより，５−［４−［［２−（２−エチル−１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）ベンゾイル］アミノ］ベンゾ
イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５
−ベンゾジアゼピン−１−酢酸エチル３３０ｍｇを得
た。 理化学的性状 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．１４（３Ｈ，ｔ），１．３２（３Ｈ，ｔ），
１．９４（１Ｈ，ｂ），２．１１（１Ｈ，ｂ），２．４
８（２Ｈ，ｑ），３．１６（２Ｈ，ｂ），３．６４（１
Ｈ，ｂ），４．０１（１Ｈ，ｄ），４．１１（１Ｈ，
ｄ），４．２７（２Ｈ，ｑ），４．７０（１Ｈ，ｂ），
６．５６（２Ｈ，ｄ），６．７３（１Ｈ，ｄ），６．８
０（１Ｈ，ｓ），７．０−７．４（７Ｈ，ｍ），７．６
１（２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ）． 質量スペクトル（ＦＡＢ）：５５２（Ｍ⁺＋１） 実施例７[Chemical 17] In the same manner as in Example 2, 370 mg of 2- (2-ethyl-1H-imidazol-1-yl) benzoic acid, 5- (4-
Aminobenzoyl) -2,3,4,5-tetrahydro-
1H-1,5-benzodiazepine-1-ethyl acetate 50
From 0 mg, 5- [4-[[2- (2-ethyl-1H-
Imidazol-1-yl) benzoyl] amino] benzoyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5
330 mg of -benzodiazepine-1-ethyl acetate were obtained. Physicochemical properties Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl ₃ , TMS internal standard) δ: 1.14 (3H, t), 1.32 (3H, t),
1.94 (1H, b), 2.11 (1H, b), 2.4
8 (2H, q), 3.16 (2H, b), 3.64 (1
H, b), 4.01 (1H, d), 4.11 (1H,
d), 4.27 (2H, q), 4.70 (1H, b),
6.56 (2H, d), 6.73 (1H, d), 6.8
0 (1H, s), 7.0-7.4 (7H, m), 7.6
1 (2H, m), 8.09 (1H, d). Mass spectrum (FAB): 552 (M ⁺⁺ 1) Example 7

【００３１】[0031]

【化１８】 ５−［４−［［２−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール
−１−イル）ベンゾイル］アミノ］ベンゾイル］−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジア
ゼピン−１−酢酸エチル５６０ｍｇのエタノール溶液６
ｍｌに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．５ｍｌを加え，
室温下２時間撹拌した。溶媒を留去後，水１０ｍｌ，１
Ｎ塩酸１．５ｍｌを加え，生じた沈澱をろ取，水洗し，
５−［４−［［２−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール
−１−イル）ベンゾイル］アミノ］ベンゾイル］−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジア
ゼピン−１−酢酸２４０ｍｇを得た。 理化学的性状 融点：＞２３０℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．０４（３Ｈ，ｔ），１．７８（１Ｈ，ｂ），
１．９７（１Ｈ，ｂ），２．４０（２Ｈ，ｑ），３．０
４（２Ｈ，ｂ），３．５７（１Ｈ，ｂ），４．０１（１
Ｈ，ｄ），４．１４（１Ｈ，ｄ），４．４７（１Ｈ，
ｂ），６．５５（２Ｈ，ｄ），６．７９（２Ｈ，ｍ），
７．０−７．１（２Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｄ），
７．３１（２Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｄ），７．６
−７．８（３Ｈ，ｍ），１０．３４（１Ｈ，ｓ）． 質量スペクトル（ＦＡＢ）：５２４（Ｍ⁺＋１） 実施例８[Chemical 18] 5- [4-[[2- (2-ethyl-1H-imidazol-1-yl) benzoyl] amino] benzoyl] -2,
Ethanol solution 6 of 560 mg of 3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine-1-ethyl acetate in ethanol
1.5 ml of 1N sodium hydroxide aqueous solution was added to ml,
The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After distilling off the solvent, 10 ml of water, 1
1.5 ml of N hydrochloric acid was added, and the resulting precipitate was filtered and washed with water,
5- [4-[[2- (2-ethyl-1H-imidazol-1-yl) benzoyl] amino] benzoyl] -2,
240 mg of 3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine-1-acetic acid was obtained. Physicochemical properties Melting point:> 230 ° C. Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d ₆ , TMS internal standard) δ: 1.04 (3H, t), 1.78 (1H, b),
1.97 (1H, b), 2.40 (2H, q), 3.0
4 (2H, b), 3.57 (1H, b), 4.01 (1
H, d), 4.14 (1H, d), 4.47 (1H,
b), 6.55 (2H, d), 6.79 (2H, m),
7.0-7.1 (2H, m), 7.21 (2H, d),
7.31 (2H, d), 7.43 (1H, d), 7.6
-7.8 (3H, m), 10.34 (1H, s). Mass spectrum (FAB): 524 (M ⁺⁺ 1) Example 8

【００３２】[0032]

【化１９】 実施例１と同様にして，５−［４−［［２−（２−エチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル］アミ
ノ］ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−酢酸２００ｍｇ，
１−メチルピペラジン６０ｍｇより，２−（２−エチル
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４’−［［５−
［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニルメチ
ル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−
ベンゾジアゼピン−１−イル］カルボニル］ベンズアニ
リド２１０ｍｇを得た。 理化学的性状 融点：１３５−１４０℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．１５（３Ｈ，ｔ），１．９４（１Ｈ，ｂ），
２．０５（１Ｈ，ｂ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．３
６（３Ｈ，ｂ），２．４８（２Ｈ，ｑ），３．１１（１
Ｈ，ｂ），３．１８（１Ｈ，ｂ），３．５−３．６（４
Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｂ），３．８１（１Ｈ，
ｂ），４．０３（１Ｈ，ｄ），４．１５（１Ｈ，ｄ），
４．６２（１Ｈ，ｂ），６．５−６．６（２Ｈ，ｍ），
６．８０（２Ｈ，ｄ），７．０−７．４（７Ｈ，ｍ），
７．６−７．７（２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ）． 質量スペクトル（ＦＡＢ）：６０６（Ｍ⁺＋１） 実施例９[Chemical 19] In the same manner as in Example 1, 5- [4-[[2- (2-ethyl-1H-imidazol-1-yl) benzoyl] amino] benzoyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1
H-1,5-benzodiazepine-1-acetic acid 200 mg,
From 60 mg of 1-methylpiperazine, 2- (2-ethyl-1H-imidazol-1-yl) -4 ′-[[5-
[(4-Methyl-1-piperazinyl) carbonylmethyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-
210 mg of benzodiazepin-1-yl] carbonyl] benzanilide was obtained. Physicochemical properties Melting point: 135-140 ° C Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl ₃ , TMS internal standard) δ: 1.15 (3H, t), 1.94 (1H, b),
2.05 (1H, b), 2.29 (3H, s), 2.3
6 (3H, b), 2.48 (2H, q), 3.11 (1
H, b), 3.18 (1H, b), 3.5-3.6 (4
H, m), 3.68 (1H, b), 3.81 (1H,
b), 4.03 (1H, d), 4.15 (1H, d),
4.62 (1H, b), 6.5-6.6 (2H, m),
6.80 (2H, d), 7.0-7.4 (7H, m),
7.6-7.7 (2H, m), 8.09 (1H, d). Mass spectrum (FAB): 606 (M ⁺⁺ 1) Example 9

【００３３】[0033]

【化２０】 実施例１と同様にして，５−［４−［［２−（２−エチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル］アミ
ノ］ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−酢酸２００ｍｇ，
Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン５０ｍｇよ
り，４’−［［［５−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチ
ル）−Ｎ−メチル］カルバモイルメチル］−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピ
ン−１−イル］カルボニル］−２−（２−エチル−１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）ベンズアニリド１６０ｍｇ
を得た。 理化学的性状 融点：１０５−１１０℃ 元素分析値（Ｃ₃₅Ｈ₄₃Ｎ₇Ｏ₂・Ｈ₂Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ６６．９６ ７．２２ １５．６２ 実験値 ６６．７６ ７．１４ １５．３１ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．１４（３Ｈ，ｔ），１．９７（１Ｈ，ｂ），
２．０５（１Ｈ，ｂ），２．２９（６Ｈ，ｓ），２．４
−２．５（４Ｈ，ｍ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．１
９（２Ｈ，ｂ），３．４−３．７（４Ｈ，ｍ），４．０
−４．３（２Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｂ），６．５
４（２Ｈ，ｍ），６．７８（２Ｈ，ｍ），７．０−７．
３（２Ｈ，ｍ），７．６−７．７（７Ｈ，ｍ），８．０
９（１Ｈ，ｄ）． 質量スペクトル（ＦＡＢ）：６０８（Ｍ⁺＋１）Embedded image In the same manner as in Example 1, 5- [4-[[2- (2-ethyl-1H-imidazol-1-yl) benzoyl] amino] benzoyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1
H-1,5-benzodiazepine-1-acetic acid 200 mg,
From 50 mg of N, N, N'-trimethylethylenediamine, 4 '-[[[5- [N- (2-dimethylaminoethyl) -N-methyl] carbamoylmethyl] -2,3.
4,5-Tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-1-yl] carbonyl] -2- (2-ethyl-1H
-Imidazol-1-yl) benzanilide 160 mg
I got Physicochemical properties Melting point: 105-110 ° C. Elemental analysis value (as C ₃₅ H ₄₃ N ₇ O ₂ .H ₂ O) C (%) H (%) N (%) Calculated value 66.96 7.22 15.62 Experimental value 66.76 7.14 15.31 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl ₃ , TMS internal standard) δ: 1.14 (3H, t), 1.97 (1H, b),
2.05 (1H, b), 2.29 (6H, s), 2.4
-2.5 (4H, m), 3.12 (3H, s), 3.1
9 (2H, b), 3.4-3.7 (4H, m), 4.0
-4.3 (2H, m), 4.64 (1H, b), 6.5
4 (2H, m), 6.78 (2H, m), 7.0-7.
3 (2H, m), 7.6-7.7 (7H, m), 8.0
9 (1H, d). Mass spectrum (FAB): 608 (M ⁺ +1)

【００３４】以下，表１に本発明の別の化合物（Ａ−１
〜２６）を表形式で記載する。これらの化合物は，前記
実施例や製造法に記載の方法及び当業者に自明のこれら
の変法を適用して容易に製造可能である。Table 1 below shows other compounds (A-1) of the present invention.
26) are described in tabular form. These compounds can be easily produced by applying the methods described in the above-mentioned Examples and production methods and these variations obvious to those skilled in the art.

【表１】 [Table 1]

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 403/14 ２３３ Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification number Office reference number FI technical display area C07D 403/14 233

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で示される新規なテト
ラヒドロベンゾジアゼピン誘導体又はその塩 【化１】 1. A novel tetrahydrobenzodiazepine derivative represented by the following general formula (I) or a salt thereof: