WO1994020473A1 - Compound with vasopressin antagonism - Google Patents

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WO1994020473A1
WO1994020473A1 PCT/JP1994/000391 JP9400391W WO9420473A1 WO 1994020473 A1 WO1994020473 A1 WO 1994020473A1 JP 9400391 W JP9400391 W JP 9400391W WO 9420473 A1 WO9420473 A1 WO 9420473A1
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WO
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group
formula
tetrahydro
benzodiazepine
substituent
Prior art date
Application number
PCT/JP1994/000391
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Akira Matsuhisa
Akihiro Tanaka
Ken-Ichiro Sakamoto
Yuzo Matsumoto
Kazumi Kikuchi
Nobuaki Taniguchi
Takeyuki Yatsu
Isao Yanagisawa
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • Arginine vasopressin is a peptide consisting of nine amino acids that are biosynthesized and secreted by the hypothalamus-pituitary system.
  • peptide-type compounds and non-peptide-type compounds have been developed as arginine vasopressin antagonists.
  • a peptide type compound for example, a compound described in JP-A-2-32098 is known.
  • non-peptide vasopressin antagonists related to the dihydrobenzazepine derivative of the present invention European Patent Application Publication No. 0 514 667, which discloses a compound represented by the following general formula, A 2,3,4,5-tetrahydro 1H-1-benzazepine derivative disclosed in Japanese Unexamined Patent Publication No. Hei 5-1332466 is known.
  • the present inventors have conducted intensive studies on compounds having an arginine vasopressin antagonistic activity.
  • the present invention has been completed by finding that a benzodiazepine derivative and a tetrahydrobenzazepine derivative represented by the general formula (I-C) have an excellent arginine vasopressin antagonistic action.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the group consisting of tetrahydrobenzazepine derivatives represented by the formula:
  • R 1 is a carboxy group or a group represented by the formula:
  • R 6 and R 7 are the same or different, and may be a hydrogen atom or a lower alkyl group which may be substituted with a pyridyl group.
  • a 3- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group which may contain two or more nitrogen atoms and may contain oxygen atoms.
  • R 8 hydrogen atom or lower alkyl group.
  • R 2 An optionally substituted phenyl group.
  • R 3 carboxy group, lower alkoxycarbonyl group, formula
  • Lower alkylamino group or 5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocycle R 9 and R 1Q the same or different, a hydrogen atom, or a lower alkyl group which may have an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group or a pyridyl group as a substituent.
  • -NB a 3- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group which may contain two or more nitrogen atoms and may contain oxygen atoms.
  • R 11 hydrogen atom, lower alkyl group, formula 1 N (! ⁇ And 1 ;
  • 0 has the meaning described above. Or a group represented by —NB) or a pyridyl group.
  • Fuunyl group which may have a substituent.
  • a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may have an R 5 substituent; ].
  • the compound of the general formula (I-B) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a carboxylic acid (particularly carboxyamide) diamine group or a L-group having a ring at the 5-position is a heterocyclic ring. It has a chemical structural feature in that it has a 2,3,4,5-tetrahydro 1H-1,5-benzodiazepine structure linked via a lower alkylene chain, and arginine With the features of the pharmacology in that receptor antagonism and V 2 receptor antagonism is excellent in both.
  • the present invention relates to a compound selected from the group consisting of compounds represented by the general formulas (I-A), (I-B) and (I-C), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier is also included.
  • a methyl group, Echiru group, an isopropyl groups, C and butyl groups, -C 4 alkyl group, especially methyl group, Echiru group, d -C 3 alkyl groups such as propyl are preferred.
  • the “lower alkylene group” represented by L 1 and L 2 includes a methylene group, an ethylene group, a methylethylene group, a trimethylene group, a 1-methylethylene group, a 2-methylethylene group, a tetramethylene group, a 1-methyltrimethylene group, Methyltrimethylene, 3-methyltrimethylene, 1-ethylethylene, 2-ethylethylene, 1,2-dimethylethylene, propylmethylene, pentamethylene, 1-methyltetramethylene, 2-methyl Tetramethylene group, 3-methyltetramethylene group, 4-methyltetramethylene group, 1-ethyltrimethylene group, 2-ethyltrimethylene group, 3-ethyltrimethylene group, 1,1-dimethyltrimethylene group, 2,2 —Dimethyltrimethylene group, 3,3-dimethyltrimethylene group, hexamethylene group, 1 —methyl Pentamethylene group, 2-methylpentamethylene group, 3-methylpentamethylene group, 4-methyl
  • the “mono- or di-lower alkylamino group” means a group in which one or two hydrogen atoms of an amino group are substituted with the above “lower alkyl group”. Specifically, methylamino, ethylamino, propyl Monoalkylamino, dimethylamino, dimethylamino, dipropylamino, diisopropyl, monoalkylamino, substituted with linear or branched lower alkyl such as lumino, isopropylamino, butylamino, pentylamino, isopentylamino, etc.
  • Examples of the “lower alkoxycarbonyl group” include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, a sec-butoxycarbonyl group and a tert-butoxycarbonyl group.
  • (C! Cealkoxy) carbonyl groups such as pentyloxycarbonyl group, isopentyloxycarbonyl group, neopentyloxycarbonyl group, tert-pentyloxycarbonyl group, and hexyloxycarbonyl group.
  • a (C, -C 4 alkoxy) carbonyl group particularly a (d -C 2 alkoxy) carbonyl group, is preferable.
  • nodogen atom for example, F, C 1, Br
  • hydroxyl group hydroxyl group, mercapto group, lower alkoxy group (Eg, OCH 3 , OC 2 H 5 ), lower alkylthio group (eg, S CH 3 , SC 2 H 5 ), cycloalkyl lower alcohol, cycloalkyl
  • OCH2 CH 2 P h Ararukiruchio group (e.g. S CH 2 P h, S CH 2 CH 2 P h), Ariruokishi group (e.g. OP h), ⁇ Li one thio group (e.g., SP h), Ariruokishi lower alkoxy ( For example, OCH 2 OP h), aryloxy lower alkylthio group (eg, S CH 2 OPh), aryl thio lower alkoxy group (eg, OCH 2 SP h), aryl thio lower alkyl thio group (eg, S CH 2 SP h)), oxo Group (oxo group, thioxo group), carboxy group [carboxy group, lower alkoxycarbonyl group (eg, COOCHa, COOC 2 H 5 ), and acyl group (eg, COCH 3 , COC 2 H 5 , S 0 2 CH 3 , S0 2 C 2 H 5 )]
  • -A) or NB indicates that the ⁇ 3- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group which may contain two or more nitrogen atoms and which may contain an oxygen atom '' includes an aziridinyl group and an azetidinyl group.
  • Kisa A nitrogen-containing saturated heterocyclic group containing a nitrogen atom and an oxygen atom such as a droxazepinyl group; among others, a monocyclic 5- to 7-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group containing 1 or 2 nitrogen atoms, Bicyclic nitrogen-containing saturated heterocyclic group containing 2 or 5 to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group having 1 nitrogen atom and 1 oxygen atom, especially pyrrolidino group, piperidino group, 4-piperidinopiperidino group, piperazino group , A morpholino group and a hexahydrodiazepinyl group are preferred.
  • Each of these groups further has the aforementioned “substituent” at an arbitrary position. May have one or more substituents as specific examples of the substituents of the optionally substituted fuunyl group.
  • Examples of the "5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group" for R 3 include a pyrrolyl group, a pyrazolyl group, an imidazolyl group, a triazolyl group, a tetrazolyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a virazinyl group, and a triazinyl group.
  • An aromatic 5- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group having 1 to 4 nitrogen atoms is exemplified. Among them, a 5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group having 1 to 2 nitrogen atoms, particularly a pyridyl group.
  • An imidazolyl group is preferred.
  • each of these groups may further have a substituent
  • the substituents exemplified as specific examples of the substituent of the “fuunyl group optionally having a substituent” are 1 to You may have two or more.
  • Examples of the 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group of the ⁇ 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent '' for R 5 include a pyrrolyl group, a pyrrolylyl group, a pyrrolidinyl group, a pyrazolyl group, Pyrazolinyl group, pyrazolidinyl group, imidazolyl group, imidazolinyl group, imidazolidinyl group, triazolyl group, dihydrotriazolyl group, tetrahydrotriazolyl group, tetrazolyl group, dihydrotetrazolyl group, tetrahydrotetrazolyl group A saturated or unsaturated nitrogen-containing compound having 1 to 4 nitrogen atoms, such as 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group, oxazolyl group, thiazolyl group, Xazolinyl group, thiazolinyl group,
  • a 5- or 6-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group or a 5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group which may contain an oxygen atom is preferable, especially a pyrrolidino group, a piperidino group , A piperazino group, a morpholino group, an imidazolyl group, a bilazolyl group, a triazolyl group, a tetrazolyl group and a pyridyl group are particularly preferred.
  • substituents which the “5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group” may have include the substituents exemplified as specific examples of the above-mentioned “phenyl which may have a substituent” And may have one or more substituents.
  • the compounds of the present invention represented by the general formulas (I-A), (I-B) and (I-C) may form salts.
  • the present invention includes pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • examples of such salts include inorganic acids including mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, and propionic acid. Acids with organic acids such as, butyric, oxalic, malonic, succinic, maleic, fumaric, lactic, malic, tartaric, glutamic, aspartic, carbonic, methanesulfonic, ethanesulfonic, etc.
  • Inorganic bases such as addition salts, alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as magnesium and calcium, and trivalent metals such as aluminum etc.
  • alkali metals such as sodium and potassium
  • alkaline earth metals such as magnesium and calcium
  • trivalent metals such as aluminum etc.
  • Metals such as aluminum etc.
  • ethylamine, ethanolamine, and diethanolamine Salts and ammonium salts with organic bases such as triethanolamine, cyclohexylamine, lysine, orditin, imidazole, etc. And the like.
  • the compounds (I-A), (I-B) and (I-C) of the present invention each have a substituent Some compounds may contain an asymmetric carbon, and such compounds have optical isomers.
  • the compound (IA) of the present invention has geometric isomers.
  • the present invention includes an isolated form of each isomer and a mixture thereof.
  • the compound of the present invention may be isolated as a hydrate, various solvates, and polymorphic substances, and the present invention also includes these substances.
  • a phenyl group which may have the following.
  • Particularly preferred compounds include the following.
  • particularly preferred compounds (I-B) include those in which R 3 has the formula —CON, —CONB ′ /, or —NB
  • particularly excellent compounds (I-C) include compounds in which R 5 is a morpholinyl group, a pyrrolyl group or an imidazolyl group which may have a substituent, and in particular, a compound substituted with a lower alkyl group.
  • R 5 is a morpholinyl group, a pyrrolyl group or an imidazolyl group which may have a substituent, and in particular, a compound substituted with a lower alkyl group.
  • the compound which is a pyrrolyl group or an imidazolyl group is mentioned, and particularly, the following are exemplified as the most suitable compound.
  • the compound of the present invention can be synthesized by various methods. The typical production method is illustrated below.
  • the present invention provides a method for producing the compound (IA) of the present invention.
  • the reactive derivative of the compound ( ⁇ —A) include ordinary esters such as methyl ester, ethyl ester, isobutyl ester and tert-butyl ester; acid halides such as acid chloride and acid bromide; acid azide; Phenolic compounds such as ditropanol,
  • an acid chloride method a method of reacting in the presence of an active esterifying agent and a condensing agent, or a method of treating an ordinary ester with an amine can be easily and easily used as the compound of the present invention. It is advantageous.
  • the reaction varies depending on the reactive derivative used, the condensing agent, etc., but is usually halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, ether, and tetrahydrofuran.
  • Ethers, etc. esters such as ethyl acetate, N, N-dimethylformamide ⁇ dimethylsulfo
  • an organic solvent inert to the reaction such as oxide
  • the reaction is carried out under cooling, under cooling to room temperature, or at room temperature to heating depending on the reactive derivative.
  • the compound (II-A) was used in excess, or N-methylmorpholine, trimethylamine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) were used.
  • a base such as pyridine, picoline, lutidine, etc. In some cases, it is advantageous for the reaction to proceed smoothly.
  • Pyridine can also be used as a solvent.
  • This production method is a method for producing the compound (I-A-2) of the present invention having an amino group by reducing the compound of the present invention (I-A-1) having a nitro group.
  • alcohol such as methanol and ethanol
  • ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane, acetic acid, N, N-dimethylformamide and the like are used in a solvent inert to the reaction, palladium carbon,
  • metal reagents such as stannic chloride and zinc chloride as esters such as ethyl acetate and propyl acetate
  • ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane.
  • the reaction is carried out in an inert solvent such as acetic acid, acetic acid, acetonitrile, N, N-dimethylformamide and the like under ice-cooling or reflux conditions.
  • metals such as tin, zinc and iron and mineral acids such as hydrochloric acid are carried out in a solvent inert to the reaction such as water or alcohol under ice-cooling or reflux temperature conditions.
  • R 1 , R 2 , R E , R 7 , R 8 , L 1 and one NA are as defined above or
  • This process comprises reacting a compound of the present invention (I-III-3) with an amino compound (IV-III) and subjecting it to amiddig to obtain a compound (I-III-4). It is.
  • This production method can be carried out in substantially the same manner as the first production method, production method 41 A 1 C 0 2 R 13
  • R 2 and L 1 have the same meaning as described above, and R 13 represents an ester-forming group.
  • the free carboxylic acid compound represented by the general formula (I-A-3) can be easily produced by ester hydrolysis of the corresponding ester compound (I-A-3 ').
  • ester forming groups represented by R 13 is not particularly limited as long as it is an ester forming group which can be converted to a carboxylic acid that corresponds undergo hydrolysis, methyl group, Echiru group, butyl group, tert A monobutyl group, A benzyl group and the like are common.
  • This production method comprises the steps of reacting a carboxylic acid represented by the general formula (IE-B) or a reactive derivative thereof with an amino compound represented by the general formula ( ⁇ -B) or a derivative thereof.
  • This is a method for producing the compound (IB) of the present invention by amidating a salt with a conventional method and removing a protecting group when the compound has a protecting group.
  • dicyclohexylcarbodiimide carbonyldiimidazole, diphenylphosphotyl, rilamide, gelamide, etc.
  • a condensing agent such as tyl phosphoryl cyanide or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride.
  • an acid chloride method a method of reacting in the presence of an active esterifying agent and a condensing agent, or a method of treating an ordinary ester with an amine can be easily and easily used as the compound of the present invention. It is advantageous.
  • the reaction varies depending on the reactive derivative used, the condensing agent, etc., but is usually halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, ether, and tetrahydrofuran.
  • Ethers, etc., ethyl acetate In an organic solvent inert to the reaction of esters such as N, N-dimethylformamide and dimethylsulfoxide, etc., depending on the reactive derivative, the reaction is carried out under cooling, from cooling to room temperature, or from room temperature to heating .
  • the compound ( ⁇ -B) was used in excess, N-methylmorpholine, trimethylamine, triethylamine, N, N-dimethyladiline, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, picoline
  • a base such as lutidine or the like may be advantageous in that the reaction proceeds smoothly.
  • Pyridine can also be used as a solvent.
  • the free carboxylic acid compound represented by the general formula (I-B-2) can be easily produced by ester hydrolysis of the corresponding ester compound (I-B-1).
  • the compound (I-B-3) of the present invention which is a carboxylic acid derivative, is reacted with an amino compound (IV-B) to amidate to obtain a compound (I-B-3).
  • This manufacturing method can be performed in substantially the same manner as the first manufacturing method. iii) Amidation reaction of ester
  • the carboxylic acid ester derivative represented by the general formula (I-B-1) and the amine derivative represented by the general formula (IV-B) are amide-treated by a conventional method.
  • esters with primary alcohols such as methyl ester, ethyl ester, propyl ester, n -butyl ester, and benzyl ester are preferable, and ethyl ester is particularly preferable.
  • the reaction does not need to use a solvent, but is usually performed in a solvent such as water, alcohols, glycols, acetonitrile, N, N-dimethylformamide at room temperature or under heating.
  • a solvent such as water, alcohols, glycols, acetonitrile, N, N-dimethylformamide at room temperature or under heating.
  • the amine is a gas or has a low boiling point, it is preferable to perform heating in a sealed tube.
  • This production method is a method for producing the present compound (IB-5) having an amino group by reducing the present compound (IB-4) having a two-mouth group.
  • the reduction treatment is carried out in an inert solvent such as alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane, acetic acid, N, N-dimethylformamide, and the like.
  • an inert solvent such as alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane, acetic acid, N, N-dimethylformamide, and the like.
  • the reaction is carried out in an inert solvent such as acetic acid, acetic acid, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, etc.
  • tin, zinc, metals and mineral acids such as hydrochloric acid, such as iron water, alcohol chromatography in a solvent inert to the reaction, such as Le, ice-cooling to the line I-les at reflux under 0
  • a reducing agent such as sodium hydrosulfite is used in a solution of a solvent inactive to water, or a solvent such as water and an alcohol, or water and dimethylformamide, at a temperature of from ice-cooling to 10 ° C. It can also be done below.
  • R 4 HNB (the nitrogen-containing heterocyclic compound and its The substituent R 11 is a heterocyclic group represented by the following formula:
  • X is a halogen atom
  • R 15 and R 18 are the same or different, and are a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • HNC is a 5-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group.
  • a ring, R 18 is a formula
  • the compound represented by the formula (I-B-6) is produced by reacting a halide represented by the formula (V-B) with an amine represented by the formula (VI-B). can do.
  • This reaction is carried out at room temperature in a solvent such as dichloromethane, acetonitrile, dimethylformamide, dichloroethane, or acetone, if necessary, in the presence of a base such as sodium hydride, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, triethylamine, pyridine, and the like. It is preferably carried out under heating (preferably under heating to reflux).
  • a solvent such as dichloromethane, acetonitrile, dimethylformamide, dichloroethane, or acetone
  • a base such as sodium hydride, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, triethylamine, pyridine, and the like. It is preferably carried out under heating (preferably under heating to reflux).
  • a carboxylic acid represented by the general formula (III-C) or a reactive derivative thereof and a substituted aniline represented by the general formula (m-c) or a salt thereof are amidated by a conventional method to form a protective group.
  • the compound (Ic) of the present invention is produced by removing the protecting group when the compound has the formula (I).
  • Examples of the reactive derivative of the compound ( ⁇ -c) include ordinary esters such as methyl ester, ethyl ester, isobutyl ester and tert-butyl ester; acid halides such as acid chloride and acid bromide; acid azide; Phenolic compounds such as ditropanol, Active esters obtained by reacting with N-hydroxylamine compounds such as 1-hydroxysuccinimide and 1-hydroxybenzotriazole; symmetric acid anhydrides; alkyl carbonate halides Organic acid-based mixed acid anhydrides obtained by reaction with halocarboxylic acid alkyl esters or bivaloyl halides, diphenylphosphoryl chloride, and phosphoric acid-based mixed acid anhydrides obtained by reaction with N-methylmorpholine. Mixed acid anhydrides;
  • an acid chloride method a method of reacting in the presence of an active esterifying agent and a condensing agent, and a method of subjecting an ordinary ester to amine treatment can be simply and easily used as the compound of the present invention. It is advantageous.
  • the reaction varies depending on the reactive derivative used, the condensing agent, etc., but usually, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, ether, and terephthalate Ethers such as trahydrofuran, esters such as ethyl acetate, and organic solvents inert to the reaction such as N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, ether, and terephthalate Ethers such as trahydrofuran, esters such as ethyl acetate
  • organic solvents inert to the reaction such as N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide.
  • R a , R b , R c and R d are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • the present production method comprises reacting a 1,4-dicarbonyl compound represented by the general formula (IV-C) with an amino compound represented by the formula (V-C) to produce a pyrrole derivative of the present compound (I — C— 1)
  • the reaction is usually carried out under heating, but a method in which glacial acetic acid is used as a solvent and the mixture is heated to reflux from room temperature is preferred.
  • R ′ represents an alkyl group or an aryl group.
  • the tetrazole derivative represented by (I-C-12) in the above formula is represented by the formula (VI-C) It can be obtained by reacting the nitrile compound shown with an equimolar mixture of sodium azide (or potassium azide) and ammonium chloride in a polar aprotic solvent such as dimethylformamide. The temperature at this time is from room temperature to the reflux temperature of the solvent (described in the above formula as method A).
  • the compound of the formula (I-C-12) is a compound represented by the formula (VI-C) And tolyl body, non-polar aprotic solvent such as toluene, (in the above formula, and R '3 S n N 3 Display) Bok Riaruki Ruchin'ajido or Bok Leary rutin azide is reacted with a, followed by acid or base It can also be obtained by performing hydrolysis.
  • the reaction temperature for the reaction with trialkyltin azide or triaryltin azide is from room temperature to the reflux temperature of the solvent. In particular, when the reaction is carried out with tri-n-butyltin azide and toluene, the reflux temperature is preferred.
  • the hydrolysis is usually carried out at room temperature to about 100 ° C. using an excess of an aqueous sodium hydroxide solution or aqueous hydrochloric acid solution (described as method B in the above formula).
  • the reaction product obtained by each of the above production methods is isolated and purified as a free compound, a salt thereof, a hydrate or various solvates.
  • the salt can be produced by subjecting it to a usual salt formation reaction.
  • Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography.
  • the compound of the present invention has a single isomer, such as a racemate, an optically active substance, and a diastereomer, and L exists as a mixture.
  • the racemic compound can be prepared by using an appropriate starting compound, or By a simple racemic resolution method [for example, a diastereomeric salt with a general optically active acid (tartaric acid, etc.) and a method of optical resolution] can be led to stereochemically pure isomers.
  • the mixture of diastereomers can be separated by a conventional method, for example, fractional crystallization or chromatography.
  • the compound (I - A) or a pharmaceutically salt that will be tolerated with respect to both the arginine vasopressin V, and V 2 receptors While both have excellent antagonism, a potent particularly antagonizing V 2 receptor.
  • the compound (I one B) or a pharmaceutically acceptable Ru salt, arginine vasopressin V, and V 2 receptor antagonism are potent co.
  • the compound (IC) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is arginine vasopressin! It has selective and potent antagonism at the receptor.
  • the compound of the present invention has a profile based on these actions, which is an aquaretic action, a urea excretion promoting action, a factor I secretion suppressing action, a vasodilatory action, a cardiac function enhancing action, a mesangial cell contraction suppressing action, a mesangial cell proliferation.
  • Suppressive action hepatic gluconeogenesis inhibitory action, platelet aggregation inhibitory action, aldosterone secretion inhibitory action, endothelin production inhibitory action, central blood pressure regulation action, renin secretion regulation action, memory regulation action, body temperature regulation action, prostaglandin production regulation action, etc.
  • V receptor binding
  • the incubation solution is aspirated using a cell harvester and passed through a glass filter (GF / B) to remove free ligand and excess buffer, and the labeled ligand bound to the receptor is removed from the glass filter.
  • GF / B glass filter
  • the glass filter was taken out, dried sufficiently, mixed with a liquid scintillation capsule, and the amount of [H] 3 -vasopressin bound to the membrane was measured with a liquid scintillation counter.
  • KD dissociation constant obtained from scatch yard and plot The negative logarithm of K i calculated above was used as the p K i value.
  • the compounds of the present invention compounds excellent arginine having vasopressin antagonistic activity e.g. Example 1 one A is, V, but both have excellent antagonistic activity against both V 2 receptor, in particular antagonism of V 2 receptors It was confirmed that the activity was remarkably potent as compared with control compounds such as OPC-320260 currently being developed as arginine vasopressin antagonists (see Table 1).
  • compound (I-C) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is represented by V! It was confirmed that the antagonist activity against the receptor was strong and excellent in selectivity (see Table 3).
  • Table 3 Arginine vasopressin and receptor antagonism
  • the clinical dose of the compound of the present invention for humans is appropriately determined in consideration of the symptoms, body weight, age, sex, etc. of the patient to which the compound is applied. mg, which is administered once or in several divided doses. Since the dose varies under various conditions, a smaller dose than the above dose range may be sufficient.
  • the one or more active substances include at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone.
  • the metasilicate is mixed with magnesium aluminate.
  • the composition may, in a conventional manner, contain additives other than inert diluents, such as lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as calcium cellulose glycolate, stabilizers such as lactose, glutamic acid.
  • a solubilizing or solubilizing agent such as aspartic acid may be contained.
  • the tablets or pills may be coated with a film of a gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, or hydroxypropylmethylcellulose phthalate, if necessary.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, and commonly used inert diluents such as purified water , Including ethanol.
  • This composition contains, in addition to the inert diluent, solubilizing or solubilizing agents, wetting agents, suspending agents It may contain adjuvants such as agents, sweeteners, flavors, fragrances and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • aqueous diluents and suspension diluents include distilled water for injection and physiological saline.
  • diluents for non-aqueous solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80 (trade name).
  • Such compositions may further comprise additives such as tonicity agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (eg, lactose), solubilizing or solubilizing aids. Good.
  • Table 4 below shows the chemical structural formulas of the compounds obtained in the above Reference Examples and Examples.
  • Examples A-1 to 46 are shown below in the form of a table (Table 5), in addition to the compounds of the above-mentioned Examples. These compounds can be synthesized using the synthetic methods and methods described in the above Preparations and Examples, and modifications thereof known to those of ordinary skill in the art and require special experimentation. It does not mean that.
  • Reference example 26 1- (4-Methyl-1-piperazinyl) carbonylmethyl-4,5-dihydro 1H-1,5-benzodiazepine 1-2 (3H) one 7 3 From 0 mg, 600 mg of 1- [2-((4-methyl-1--1-piperazinyl) ethyl]]-2,3,4,5-tetrahydro 1H-1, 5-benzodiazepine was obtained.
  • One 960 mg of tetrahydrofuran solution (1 Om1) was added, and the mixture was refluxed for 24 hours. After cooling, methanol was added and the solvent was distilled off. A saturated aqueous solution of ammonium chloride was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The pore-form was washed with water, brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the mixture was added dropwise to 5 ml of a dichloromethane solution of 220 mg of triacetamide and 0.09 ml of triethylamine under ice-cooling, and stirred at room temperature for 3 hours.
  • the reaction solution was added to ice water and extracted with dichloromethane.
  • the dichloromethane was washed with water, saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography.
  • Example 8-B In the same manner as in Example 6-B (1), 5- [4-[[2- (4-methylphenyl) benzoyl] amino] benzoyl] -1,2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 , 5 monobenzodiazepine-monoacetic acid 180 mg, 2-(aminomethyl) pyridine 45 from 5 mg 2- (4-methylphenyl)-4 'mono [[5-[N- (2- pyridylmethyl) carbamoylmethyl ] — 2,3,4,5-tetrahydro 1H-1,5-benzodiazepine-1-yl] carbonyl] benzanilide 16 Omg was obtained.
  • Example 4 In the same manner as in Example 1B, 5 [4-[[2- (412-phenyl) benzoyl] amino] benzoyl] -1,2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5 From 4 mg of 4 '-[[5- (N-methylcarbamoylmethyl)-1,2,3,4,5-tetrahydro- 1H- 1,5-benzodiazepine- 1-benzodiazepine-ethyl monoacetate [Carbyl] carbonyl] -2- (4-nitrophenyl) benzanilide (27 Omg) was obtained.
  • Example 1 In the same manner as in 6-B, 4 '-[[5-[(4-methyl-1-piperazinyl) carbonylmethyl]-1,2,3,4,5-tetrahydro 1H-1,5-benzodiazepine 1-yl] carbonyl]-2- (4-torophenyl) benzanilide From 300 mg, 21- (4-aminophenyl) -14 '-[[5-[(4-methyl-1-1piperazinyl) carbonylmethyl] 1,2,3,4,5-tetrahydro 1H-1,5-benzodiazepine- 11-yl] carbonyl] benzanilide 21 Omg was obtained.

Abstract

A dihydrobenzazepine derivative of general formula (I-A), a tetrahydrobenzodiazepine derivative of general formula (I-B) or a tetrahydrobenzazepine derivative of general formula (I-C), a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition thereof, useful as an arginine vasopressin antagonist.

Description

明 バソプレシン拮抗作用を有する化合物  Ming Compound having vasopressin antagonistic action
技術分野 Technical field
本発明は、 アルギニンバソプレシン拮抗薬として有用な新規ジヒ ドロベンズァゼピン、 テトラヒ ドロべンゾジァゼピン、 テトラヒ ド 口ベンズァゼピン誘導体、 その製薬学的に許容される塩、 並びにこ 田  The present invention relates to a novel dihydrobenzazepine, a tetrahydrobenzodiazepine, a tetrahydrobenzazepine derivative useful as an arginine vasopressin antagonist, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
れらの化合物を有効成分とする医薬に関する。 背景技術 It relates to a medicament containing these compounds as active ingredients. Background art
アルギニンバソプレシン （A V P ) は、 視床下部一下垂体系にて 生合成 ·分泌される 9個のァミノ酸からなるぺプチドである。 従来、 このアルギニンバソプレシン拮抗薬としては、 ぺプチドタイプの化 台物と非ぺプチドタイプの化合物が台成されてきた。 ぺプチドタイ プの化合物としては例えば特開平 2 - 3 2 0 9 8号公報記載の化合 物が知られている。 一方、 本発明ジヒ ドロベンズァゼピン誘導体に 関連する非べプチドタイプのバソプレシン拮抗薬としては、 下記一 般式で示される化合物を開示した欧州特許出願公開 0 5 1 4 6 6 7 号公報、 特開平 5 - 1 3 2 4 6 6号公報に記載の 2， 3， 4 , 5 - テ卜ラヒ ドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン誘導体が知られている。 Arginine vasopressin (AVP) is a peptide consisting of nine amino acids that are biosynthesized and secreted by the hypothalamus-pituitary system. Conventionally, peptide-type compounds and non-peptide-type compounds have been developed as arginine vasopressin antagonists. As a peptide type compound, for example, a compound described in JP-A-2-32098 is known. On the other hand, as non-peptide vasopressin antagonists related to the dihydrobenzazepine derivative of the present invention, European Patent Application Publication No. 0 514 667, which discloses a compound represented by the following general formula, A 2,3,4,5-tetrahydro 1H-1-benzazepine derivative disclosed in Japanese Unexamined Patent Publication No. Hei 5-1332466 is known.
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0001
(上式中の各記号については、 上記公開公報参照。 ）  (For the symbols in the above formula, see the above-mentioned publication.)
また、 本発明のテトラヒドロべンゾジァゼピン誘導体及びテ卜ラ ヒドロベンズァゼピン誘導体に関連する非べプチドタイプのバソプ レシン拮抗薬としては、 下記一般式で示される化合物を開示した国 際公開 9 1 0 5 5 4 9号公報、 特開平 3— 1 7 3 8 7 0号公報に 記載の 2， 3， 4， 5 —テ卜ラヒドロー 1 H - 1， 5—ベンゾジァ ゼピン誘導体及び 2， 3， 4 , 5—テトラヒドロー 1 H— 1—ベン ズァゼピン誘導体が知られている。  In addition, as the non-peptide vasopressin antagonists related to the tetrahydrobenzodiazepine derivative and the tetrahydrobenzazepine derivative of the present invention, International Publication No. 9105 which discloses a compound represented by the following general formula: 2,4,5—Tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine derivatives and 2,3,4,5 described in JP-A-5-49 and JP-A-3-173870. —Tetrahydro-1 H— 1—benzazepine derivatives are known.
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Figure imgf000004_0002
(上式中の各記号については、 上記公開公報参照。 ） (For the symbols in the above formula, see the above-mentioned publication.)
上記の如く、 従来種々の研究がなされてはきたが、 現在において もなお、 優れた新規アルギニンバソプレシン拮抗薬の創製は、 医療 上の重要な課題である。 発明の開示 As described above, various studies have been made in the past, but even now, the creation of excellent novel arginine vasopressin antagonists is an important medical issue. Disclosure of the invention
本発明者らは、 アルギニンバソプレシン拮抗作用を有する化合物 について鋭意研究した結果、 下記一般式 （I—A) で示されるジヒ ドロベンズァゼピン誘導体、 一般式 （I— B) で示されるテトラヒ ドロべンゾジァゼピン誘導体、 及び一般式 （I— C) で示されるテ トラヒドロベンズァゼピン誘導体が優れたアルギニンバソプレシン 拮抗作用を有することを知見して本発明を完成した。  The present inventors have conducted intensive studies on compounds having an arginine vasopressin antagonistic activity. As a result, a dihydrobenzazepine derivative represented by the following general formula (I-A) and a tetrahydrobenzazepine derivative represented by the following general formula (I-B) The present invention has been completed by finding that a benzodiazepine derivative and a tetrahydrobenzazepine derivative represented by the general formula (I-C) have an excellent arginine vasopressin antagonistic action.
すなわち本発明は、  That is, the present invention
—般式 （ I一 A)  —General formula (I-A)
L'-R1 L'-R 1
(I一 A)
Figure imgf000005_0001
で示されるジヒ ドロベンズァゼピン誘導体、 一般式 （I一 B) (I-A)
Figure imgf000005_0001
A dihydrobenzazepine derivative represented by the general formula (I-B)
L2-R3 L 2 -R 3
(卜 B)
Figure imgf000005_0002
(B)
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で示されるテトラヒ ドロべンゾジァゼピン誘導体、 及び一般式 （I 一 C) A tetrahydrobenzodiazepine derivative represented by the formula: and a general formula (I-C)
( I一 C)
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(I-C)
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で示されるテトラヒドロベンズァゼピン誘導体からなる群より選択 された一の化合物、 又はその製薬学的に許容される塩。 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, selected from the group consisting of tetrahydrobenzazepine derivatives represented by the formula:
〔式中の記号は以下の意味を表す。  [The symbols in the formula represent the following meanings.
R6 R 6
R1 ：カルボキシ基、 又は式 一 CONく 若しくは 一 CONA で示される基。 R 1 is a carboxy group or a group represented by the formula:
R6 及び R7 ：同一又は異つて、 水素原子、 又はピリジル基で置 換されていてもよい低級アルキル基。 R 6 and R 7 are the same or different, and may be a hydrogen atom or a lower alkyl group which may be substituted with a pyridyl group.
-NA ) ：窒素原子を 2個以上含んでいてもよく、 酸素原子を含 んでいてもよい、 3乃至 10員含窒素飽和複素環基。-NA): A 3- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group which may contain two or more nitrogen atoms and may contain oxygen atoms.
R8 水素原子又は低級アルキル基。 R 8 hydrogen atom or lower alkyl group.
L1 低級アルキレン基。 L 1 lower alkylene group.
R2 置換されていてもよいフヱニル基。 R 2 An optionally substituted phenyl group.
R3 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 式 R 3 carboxy group, lower alkoxycarbonyl group, formula
- 若しくは 、 モノ若しくはジ
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-Or, object or di
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低級アルキルアミノ基、 又は 5乃至 6員含窒素芳香族複素 R9 及び R1Q：同一又は異つて、 水素原子、 又は置換基としてァ ミノ基、 モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基若しくはピ リジル基を有していてもよい低級アルキル基。 Lower alkylamino group or 5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocycle R 9 and R 1Q : the same or different, a hydrogen atom, or a lower alkyl group which may have an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group or a pyridyl group as a substituent.
-NB ) ：窒素原子を 2個以上含んでいてもよく、 酸素原子を含 んでいてもよい 3乃至 10員含窒素飽和複素環基。 -NB): a 3- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group which may contain two or more nitrogen atoms and may contain oxygen atoms.
R11 ：水素原子、 低級アルキル基、 式 一 N （！^及び 1。R 11 : hydrogen atom, lower alkyl group, formula 1 N (! ^ And 1 ;
Figure imgf000007_0001
0 は前記の意味を有する。 ） 若しくは— NB )で示される基、 又はピリジル基。
Figure imgf000007_0001
0 has the meaning described above. Or a group represented by —NB) or a pyridyl group.
L2 低級アルキレン基。 L 2 lower alkylene group.
置換基を有していてもよいフユニル基。  Fuunyl group which may have a substituent.
R5 置換基を有していてもよい 5乃至 6員含窒素複素環基。 ] に関する。 A 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may have an R 5 substituent; ].
本発明化合物中一般式 （I一 A) の化合物やその製薬学的に許容 される塩は、 7員環炭素原子に置換基を有するものの基本骨格を、 ジヒドロベンズァゼピン構造とした点に化学構造上の特徴を有し、 アルギニンバソプレシン ， 及び V2 受容体の双方に優れた拮抗活 性を有するが、 特に V2 受容体に対する拮抗作用が顕著に強力であ る点に薬理学上の特徴を有する。 The compound of the general formula (I-A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the compound of the present invention is characterized in that the basic skeleton of a compound having a substituent at a 7-membered ring carbon atom has a dihydrobenzazepine structure. characterized in chemical structure, arginine vasopressin, and has excellent antagonistic activity to both of V 2 receptor antagonism of pharmacological in that Ru remarkably strong der especially for V 2 receptor Has features.
また、 一般式 （I一 B) の化合物やその製薬学的に許容される塩 は、 5位でカルボン酸系 （特にカルボキシアミ ド系） ゃァミン系の 基や環ある L、は複素環と、 低級アルキレン鎖を介して結合した 2， 3, 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1， 5—べンゾジァゼピン構造 とした点に化学構造上の特徴を有し、 アルギニン 受容体拮抗作用及び V 2 受容体拮抗作用が共に優れている点に薬理 学上の特徴を有する。 In addition, the compound of the general formula (I-B) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a carboxylic acid (particularly carboxyamide) diamine group or a L-group having a ring at the 5-position is a heterocyclic ring. It has a chemical structural feature in that it has a 2,3,4,5-tetrahydro 1H-1,5-benzodiazepine structure linked via a lower alkylene chain, and arginine With the features of the pharmacology in that receptor antagonism and V 2 receptor antagonism is excellent in both.
さらに、 一般式 （ I 一 C ) の化合物やその製薬学的に許容される 塩は、 1位のベンゾィルァミノベンゾィル基にヘテロ環を導入した 1 一 （ヘテロ環べンゾィルァミノべンゾィル） 一 2， 3， 4， 5 - テトラヒ ドロ— 1 H— 1 一ベンズァゼピン構造とした点に化学構造 上の特徴を有し、 アルギニンバソプレシン ， 受容体に対し、 選択 的かつ強力な拮抗作用を有する点に薬理学上の特徴を有する。  Further, the compound of the general formula (I-C) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound having a heterocyclic ring introduced at the 1-position of benzoylaminobenzoyl group (heterocyclic benzoylaminobenzoyl). 1,2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1 A single benzazepine structure, which has a chemical structural feature, and has a selective and strong antagonistic effect on arginine vasopressin and receptors. Has pharmacological characteristics.
本発明には、 一般式 （ I 一 A ) , ( I— B ) 及び （ I 一 C ) で示 される化合物からなる群より選択された一の化合物又はその製薬学 的に許容される塩と、 製薬学的に許容される担体とからなる医薬組 成物も包含される。  The present invention relates to a compound selected from the group consisting of compounds represented by the general formulas (I-A), (I-B) and (I-C), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier is also included.
以下に、 本発明化合物につき詳述する。  Hereinafter, the compound of the present invention will be described in detail.
本明細書の一般式の定義において 「低級」 なる用語は、 特に断ら ない限り、 炭素数が 1乃至 6個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味す 従って、 「低級アルキル基」 としては、 具体的には例えばメチル 基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソプチ ル基、 s e c 一ブチル基、 t e r t —ブチル基、 ペンチル基、 イソ ペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r t —ペンチル基、 1 一メチル ブチル基、 2—メチルブチル基、 1， 2—ジメチルプロピル基、 へ キシル基、 イソへキシル基、 1—メチルペンチル基、 2—メチルぺ ンチル基、 3—メチルペンチル基、 1， 1—ジメチルブチル基、 1 , 2—ジメチルブチル基、 2， 2—ジメチルブチル基、 1， 3—ジメ チルブチル基、 2， 3—ジメチルブチル基、 3， 3 —ジメチルブチ ル基、 1—ェチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 1， 1， 2—卜 リメチルプロピル基、 1， 2， 2— トリメチルプロピル基、 1—ェ チルー 1 一メチルプロピル基、 1ーェチルー 2—メチルプロピル基 等が挙げられる。 中でも、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 ブチル基などの C , 〜C 4 アルキル基、 とりわけメチル基、 ェチル 基、 プロピル基などの d 〜C 3 アルキル基が好適である。 In the definition of the general formula herein, the term `` lower '' means a linear or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms, unless otherwise specified.Therefore, as the `` lower alkyl group '', Specifically, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1 Monomethylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1,1- Dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethyl Butyl group, 2-Echirubuchiru group, 1, 1, 2-Bok Examples include a limethylpropyl group, a 1,2,2-trimethylpropyl group, a 1-ethyl-1-methylpropyl group, and a 1-ethyl-2-methylpropyl group. Among them, a methyl group, Echiru group, an isopropyl groups, C and butyl groups, -C 4 alkyl group, especially methyl group, Echiru group, d -C 3 alkyl groups such as propyl are preferred.
L 1 ， L 2 が示す 「低級アルキレン基」 としては、 メチレン基、 エチレン基、 メチルエチレン基、 トリメチレン基、 1ーメチルェチ レン基、 2—メチルエチレン基、 テトラメチレン基、 1ーメチルト リメチレン基、 2 —メチルトリメチレン基、 3 —メチル卜リメチレ ン基、 1—ェチルエチレン基、 2—ェチルエチレン基、 1， 2—ジ メチルエチレン基、 プロピルメチレン基、 ペンタメチレン基、 1 一 メチルテトラメチレン基、 2 —メチルテトラメチレン基、 3—メチ ルテトラメチレン基、 4—メチルテトラメチレン基、 1ーェチルト リメチレン基、 2 —ェチルトリメチレン基、 3—ェチルトリメチレ ン基、 1 , 1ージメチルトリメチレン基、 2， 2—ジメチルトリメ チレン基、 3， 3—ジメチルトリメチレン基、 へキサメチレン基、 1 —メチルペンタメチレン基、 2—メチルペンタメチレン基、 3— メチルペンタメチレン基、 4ーメチルペンタメチレン基、 5—メチ ルペンタメチレン基、 1， 1 —ジメチルテトラメチレン基、 4， 4 ージメチルテトラメチレン基等の炭素数が 1乃至 6個の直鎖又は分 岐状のアルキレン基が挙げられ、 中でもメチレン基、 エチレン基、 トリメチレン基などの炭素数 1乃至 3個のアルキレン基が好適であ る The “lower alkylene group” represented by L 1 and L 2 includes a methylene group, an ethylene group, a methylethylene group, a trimethylene group, a 1-methylethylene group, a 2-methylethylene group, a tetramethylene group, a 1-methyltrimethylene group, Methyltrimethylene, 3-methyltrimethylene, 1-ethylethylene, 2-ethylethylene, 1,2-dimethylethylene, propylmethylene, pentamethylene, 1-methyltetramethylene, 2-methyl Tetramethylene group, 3-methyltetramethylene group, 4-methyltetramethylene group, 1-ethyltrimethylene group, 2-ethyltrimethylene group, 3-ethyltrimethylene group, 1,1-dimethyltrimethylene group, 2,2 —Dimethyltrimethylene group, 3,3-dimethyltrimethylene group, hexamethylene group, 1 —methyl Pentamethylene group, 2-methylpentamethylene group, 3-methylpentamethylene group, 4-methylpentamethylene group, 5-methylpentamethylene group, 1,1-dimethyltetramethylene group, 4,4-dimethyltetramethylene group, etc. And a straight-chain or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, among which an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms such as a methylene group, an ethylene group, and a trimethylene group is preferable.
また、 「モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基」 は、 ァミノ基の —つ又は二つの水素原子が前記 「低級アルキル基」 で置換された基 を意味する。 具体的にはメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピ ルァミノ基、 イソプロピルアミノ基、 プチルァミノ基、 ペンチルァ ミノ基、 イソペンチルアミノ基等直鎖又は分岐状の低級アルキル基 で置換されたモノアルキルアミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチル アミノ基、 ジプロピルアミノ基、 ジイソプロピルアミノ基、 ジブチ ルァミノ基、 ジペンチルァミノ基、 ジへキシルァミノ基等直鎖又は 分岐状の低級アルキル基でジ置換された対称型のジアルキルァミノ 基、 ェチルメチルァミノ基、 メチルプロピルアミノ基、 ェチルプロ ピルアミノ基、 プチルメチルァミノ基、 プチルェチルァミノ基、 ブ チルプロピルァミノ基等直鎖又は分岐状のアルキル基のうち相異な るアルキル基でジ置換された非対称型のジアルキルアミノ基等が挙 げられ、 中でもメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 ジメチルァミノ 基、 ジェチルァミノ基、 メチルェチルァミノ基、 メチルプロピルァ ミノ基など炭素数 1乃至 3個の低級アルキル基でモノ又はジ置換さ れたアミノ基が好ましい。 Further, the “mono- or di-lower alkylamino group” means a group in which one or two hydrogen atoms of an amino group are substituted with the above “lower alkyl group”. Specifically, methylamino, ethylamino, propyl Monoalkylamino, dimethylamino, dimethylamino, dipropylamino, diisopropyl, monoalkylamino, substituted with linear or branched lower alkyl such as lumino, isopropylamino, butylamino, pentylamino, isopentylamino, etc. Amino group, dibutylamino group, dipentylamino group, dihexylamino group or other symmetric dialkylamino group di-substituted with a linear or branched lower alkyl group, ethylmethylamino group, methylpropylamino group Asymmetric dialkylamino di-substituted with a different alkyl group among linear or branched alkyl groups such as ethylpropylamino group, butylmethylamino group, butylethylamino group, and butylpropylamino group Groups, among which methylamino, ethylamino, Mechiruamino group, Jechiruamino group, methyl E chill § amino group, mono- or di-substituted amino group is preferably methyl propyl § amino group such as the number 1 to 3 lower alkyl group having a carbon.
「低級アルコキシカルボニル基」 としては、 メ トキシカルボニル 基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 イソプロボ キシカルボニル基、 ブトキシカルボニル基、 イソブトキシカルボ二 ル基、 s e c —ブトキシカルボニル基、 t e r t —ブトキシカルボ ニル基、 ペンチルォキシカルボニル基、 イソペンチルォキシカルボ ニル基、 ネオペンチルォキシカルボニル基、 t e r t—ペンチルォ キシカルボニル基、 へキシルォキシカルボニル基等の （C ! C eァ ルコキシ） カルボニル基が挙げられ、 中でも （C ,〜C 4アルコキシ） カルボニル基、 とりわけ （d 〜C 2 アルコキシ） カルボニル基が 好ましい。 Examples of the “lower alkoxycarbonyl group” include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, a sec-butoxycarbonyl group and a tert-butoxycarbonyl group. And (C! Cealkoxy) carbonyl groups such as pentyloxycarbonyl group, isopentyloxycarbonyl group, neopentyloxycarbonyl group, tert-pentyloxycarbonyl group, and hexyloxycarbonyl group. Among them, a (C, -C 4 alkoxy) carbonyl group, particularly a (d -C 2 alkoxy) carbonyl group, is preferable.
R 2 や R 4 が示す 「置換基を有していてもよいフヱニル基」 の置 換基は特に限定されないが、 それらの好ましい具体例としては低級 アルキル基 （例えば CH3 、 C2 H5)、 ニトロ基、 アミノ基群 〔ァ ミノ基、 モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基 （例えば NHCH3、 NHC2H5 、 N (CH3)2 、 N (C2H5)2 ) 、 モノ若しくはジァ ラルキルアミノ基 〔例えば NHCH2 P h、 N (CH2 P h)2〕 、 N—ァラルキル一 N—低級アルキルァミノ基 （例えば The substituent of the “optionally substituted phenyl group” represented by R 2 or R 4 is not particularly limited, but preferred specific examples thereof include lower Alkyl group (eg, CH 3 , C 2 H 5 ), nitro group, amino group [amino group, mono- or di-lower alkylamino group (eg, NHCH 3 , NHC 2 H 5 , N (CH 3 ) 2 , N ( C 2 H 5 ) 2 ), a mono- or di-aralkylamino group [eg, NHCH 2 Ph, N (CH 2 Ph) 2 ], an N-aralkyl-N-lower alkylamino group (eg,
N (CH3 ) CH2 P h、 N (C2 H5 ) CH2 P h) 〕 、 ノヽロゲ ン原子 （例えば F、 C 1、 B r) 、 水酸基群 〔水酸基、 メルカプト 基、 低級アルコキシ基 （例えば OCH3 、 OC2 H5 ) 、 低級アル キルチオ基 （例えば S CH3 、 S C2 H5 ) 、 シクロアルキル低級 アルコ ) 、 シクロ アルキ N (CH 3 ) CH 2 P h, N (C 2 H 5 ) CH 2 P h)], nodogen atom (for example, F, C 1, Br), hydroxyl group (hydroxyl group, mercapto group, lower alkoxy group (Eg, OCH 3 , OC 2 H 5 ), lower alkylthio group (eg, S CH 3 , SC 2 H 5 ), cycloalkyl lower alcohol, cycloalkyl
S CH2 H2 P h、S CH 2 H 2 Ph,
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OCH2 CH2 P h) 、 ァラルキルチオ基 （例えば S CH2 P h、 S CH2 CH2 P h) 、 ァリールォキシ基 （例えば OP h) 、 ァリ 一ルチオ基 （例えば S P h) 、 ァリールォキシ低級アルコキシ基 (例えば OCH2 OP h) 、 ァリールォキシ低級アルキルチオ基 (例えば S CH2 OPh) 、 ァリ一ルチオ低級アルコキシ基 （例え ば OCH2 S P h) 、 ァリールチオ低級アルキルチオ基 （例えば S CH2S P h) 〕 、 ォキソ基群 （ォキソ基、 チォキソ基） 、 カル ボキシ基群 〔カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基 （例えば COOCHa 、 COOC2H5) 、 ァシル基 （例えば COCH3 、 COC2 H5 、 S 02 CH3 、 S02 C2 H5 ) 〕 、 シァノ基、 力 ルバモイル基群 〔力ルバモイル基、 モノ若しくはジ低級アルキルァ ミノカルボニル基 （例えば CONHCH'3 、 CONHC2 H5 、 CON (CH3)2 、 CON (C2 H5)2 〕 （なお、 上記式中 P hは フユ二ル基を意味する） 等が挙げられ、 中でも低級アルキル基、 二 卜口基、 ァミノ基が好ましい。 特に置換基を有していてもよいフヱ ニル基は、 ベンズァニリ ド骨格のフヱニル基の 2位に置換されたも のが好適である。 OCH2 CH 2 P h), Ararukiruchio group (e.g. S CH 2 P h, S CH 2 CH 2 P h), Ariruokishi group (e.g. OP h), § Li one thio group (e.g., SP h), Ariruokishi lower alkoxy ( For example, OCH 2 OP h), aryloxy lower alkylthio group (eg, S CH 2 OPh), aryl thio lower alkoxy group (eg, OCH 2 SP h), aryl thio lower alkyl thio group (eg, S CH 2 SP h)), oxo Group (oxo group, thioxo group), carboxy group [carboxy group, lower alkoxycarbonyl group (eg, COOCHa, COOC 2 H 5 ), and acyl group (eg, COCH 3 , COC 2 H 5 , S 0 2 CH 3 , S0 2 C 2 H 5 )]), cyano group, carbamoyl group (carbamoyl group, mono- or di-lower alkyl group) Minocarbonyl group (for example, CONHCH ' 3 , CONHC2 H 5 , CON (CH 3 ) 2 , CON (C 2 H 5 ) 2 ] (wherein, Ph in the above formula means a fuynyl group) and the like. Among them, a lower alkyl group, a nitro group, and an amino group are preferable, and a phenyl group which may have a substituent is preferably a group substituted at the 2-position of the phenyl group in the benzanilide skeleton. is there.
- A )や一 NB )が示す 「窒素原子を 2個以上含んでいても よく、 酸素原子を含んでいてもよい 3乃至 1 0員含窒素飽和複素環 基」 としては、 アジリジニル基、 ァゼチジニル基、 ジァゼチジニル 基、 ピロリジニル基、 ィミダゾリジニル基、 ビラゾリジニル基、 ピ ペリジニル基、 ピペラジニル基、 へキサヒ ドロトリアジニル基、 へ キサヒ ドロアゼピニル基、 へキサヒ ドロジァゼピニル （ホモピペラ ジニル） 基、 ァゾカニル基、 ォクタヒ ドロジァゾシニル基、 ォクタ ヒ ドロアゾニニル基、 ォクタヒ ドロジァゾニニル基、 デカヒ ドロア ゼシニル基、 デカヒ ドロジァゼシニル基、 ピペリジニルビペリジニ ル基などの窒素原子のみを有する単環又は二環以上の含窒素飽和複 素環基、 ォキサゾリジニル基、 モルホリニル基、 へキサヒドロォキ サゼピニル基などの窒素原子と酸素原子を含む含窒素飽和複素環基 などが挙げられ、 中でも窒素原子 1乃至 2個を含む単環 5乃至 7員 含窒素飽和複素環基、 窒素原子を 1乃至 2個含む二環式含窒素飽和 ヘテロ環基や窒素原子 1個及び酸素原子 1個を有する 5乃至 6員含 窒素複素環基、 とりわけピロリジノ基、 ピペリジノ基、 4ーピペリ ジノピぺリジノ基、 ピペラジノ基、 モルホリノ基、 へキサヒ ドロジ ァゼピニル基が好ましい。 -A) or NB) indicates that the `` 3- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group which may contain two or more nitrogen atoms and which may contain an oxygen atom '' includes an aziridinyl group and an azetidinyl group. , Diazetidinyl group, pyrrolidinyl group, imidazolidinyl group, vilazolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, hexahydrodotriazinyl group, hexahydrazazepinyl group, hexahydrodiazepinyl (homopiperazinyl) group, azocazolinyl group A monocyclic or bicyclic or higher nitrogen-containing saturated complex cyclic group having only a nitrogen atom, such as an octahydridozonizinyl group, a decahydrazolazecinyl group, a decahydrodiazecinyl group, a piperidinylbiperidinyl group, an oxazolidinyl group, a morpholinyl group, etc. Kisa A nitrogen-containing saturated heterocyclic group containing a nitrogen atom and an oxygen atom such as a droxazepinyl group; among others, a monocyclic 5- to 7-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group containing 1 or 2 nitrogen atoms, Bicyclic nitrogen-containing saturated heterocyclic group containing 2 or 5 to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group having 1 nitrogen atom and 1 oxygen atom, especially pyrrolidino group, piperidino group, 4-piperidinopiperidino group, piperazino group , A morpholino group and a hexahydrodiazepinyl group are preferred.
なお、 これらの各基は更に夫々任意の位置に、 前記 「置換基を有 していてもよいフユニル基」 の置換基の具体例として例示した置換 基を 1乃至複数個有していてもよい。 Each of these groups further has the aforementioned “substituent” at an arbitrary position. May have one or more substituents as specific examples of the substituents of the optionally substituted fuunyl group.
R 3 の 「 5乃至 6員含窒素芳香族複素環基」 としては、 ピロリル 基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 トリァゾリル基、 テトラゾリ ル基、 ピリジル基、 ピリ ミ ジニル基、 ビラジニル基、 トリアジニル 基などの窒素原子を 1乃至 4個有する芳香族性の 5乃至 6員含窒素 複素環基が挙げられ、 中でも窒素原子を 1乃至 2個有する 5乃至 6 員含窒素芳香族複素環基、 とりわけピリジル基ゃィミダゾリル基が 好適である。 Examples of the "5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group" for R 3 include a pyrrolyl group, a pyrazolyl group, an imidazolyl group, a triazolyl group, a tetrazolyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a virazinyl group, and a triazinyl group. An aromatic 5- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group having 1 to 4 nitrogen atoms is exemplified. Among them, a 5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group having 1 to 2 nitrogen atoms, particularly a pyridyl group. An imidazolyl group is preferred.
なお、 これらの各基もまた、 さらに置換基を有していてもよく、 前記 「置換基を有していてもよいフユニル基」 の置換基の具体例と して例示した置換基を 1乃至複数個有していてもよい。  In addition, each of these groups may further have a substituent, and the substituents exemplified as specific examples of the substituent of the “fuunyl group optionally having a substituent” are 1 to You may have two or more.
R 5 の 「置換基を有していてもよい 5乃至 6員含窒素複素環基」 の 5乃至 6員含窒素複素環基としては、 ピロリル基、 ピロ一リニル 基、 ピロリジニル基、 ピラゾリル基、 ピラゾリ二ル基、 ピラゾリジ ニル基、 ィミダゾリル基、 ィミダゾリニル基、 ィミダゾリジニル基、 卜リアゾリル基、 ジヒ ドロ トリアゾリル基、 テトラヒ ドロ 卜リアゾ リル基、 テトラゾリル基、 ジヒドロテトラゾリル基、 テトラヒ ドロ テトラゾリル基、 ピリジル基、 ジヒ ドロピリジル基、 ピぺリジニル 基、 ピリ ミジニル基、 ジヒ ドロピリ ミジニル基、 テトラヒ ドロピリ ミジニル基、 ビラジニル基、 ピペラジニル基、 トリァゾリル基など の窒素原子を 1乃至 4個含有する飽和、 不飽和の 5乃至 6員含窒素 複素環基、 ォキサゾリル基、 チアゾリル基、 ォキサゾリニル基、 チ ァゾリニル基、 ォキサゾリジニル基、 チアゾリジニル基、 ォキサジ ァゾリル基、 チアジアゾリル基、 ジヒ ドロォキサジァゾリル基、 ジ ヒ ドロチアジアゾリル基、 テトラヒ ドロォキサジァゾリル基、 テト ラヒ ドロチアジアゾリル基、 モルホリニル基、 チアモルホリニル基 などの窒素原子と、 酸素原子又は硫黄原子を含有する飽和、 不飽和 の 5乃至 6員含窒素複素環基が挙げられ、 中でも窒素原子を 2個以 上含んでいてもよく、 酸素原子を含んでいてもよい 5乃至 6員含窒 素飽和複素環基や 5乃至 6員含窒素芳香族複素環基が好ましく、 と りわけピロリジノ基、 ピペリジノ基、 ピペラジノ基、 モルホリノ基、 ィミダゾリル基、 ビラゾリル基、 トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 ピリジル基が特に好適である。 Examples of the 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group of the `` 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent '' for R 5 include a pyrrolyl group, a pyrrolylyl group, a pyrrolidinyl group, a pyrazolyl group, Pyrazolinyl group, pyrazolidinyl group, imidazolyl group, imidazolinyl group, imidazolidinyl group, triazolyl group, dihydrotriazolyl group, tetrahydrotriazolyl group, tetrazolyl group, dihydrotetrazolyl group, tetrahydrotetrazolyl group A saturated or unsaturated nitrogen-containing compound having 1 to 4 nitrogen atoms, such as 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group, oxazolyl group, thiazolyl group, Xazolinyl group, thiazolinyl group, oxazolidinyl group, thiazolidinyl group, oxazine diazolyl group, thiadiazolyl group, dihydroxoxadiazolyl group, dihydroxythiadiazolyl group, tetrahydroxiadiazolyl group, tetratox Examples include a nitrogen atom such as a lahydrothiadiazolyl group, a morpholinyl group, and a thiamorpholinyl group, and a saturated or unsaturated 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group containing an oxygen atom or a sulfur atom. A 5- or 6-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group or a 5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group which may contain an oxygen atom is preferable, especially a pyrrolidino group, a piperidino group , A piperazino group, a morpholino group, an imidazolyl group, a bilazolyl group, a triazolyl group, a tetrazolyl group and a pyridyl group are particularly preferred.
この 「 5乃至 6員含窒素複素環基」 が有していてもよい置換基と しては、 前記 「置換基を有していてもよいフヱニル」 の置換基の具 体例として例示した置換基が挙げられ、 この置換基を 1乃至複数個 有していてもよい。  Examples of the substituent which the “5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group” may have include the substituents exemplified as specific examples of the above-mentioned “phenyl which may have a substituent” And may have one or more substituents.
—般式 （ I 一 A) 、 （ I— B ) 及び （ I 一 C ) で示される本発明 化合物は、 塩を形成する場合がある。 本発明にはその製薬学的に許 容される塩が含まれ、 かかる塩としては塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸など鉱酸を含む無機酸や、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 酪酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コハク酸、 マレイン酸、 フマル酸、 乳 酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 グルタミ ン酸、 ァスパラギン酸、 炭酸、 メ タンスルホン酸、 エタンスルホン酸などの有機酸との酸付加塩、 ナ トリウム、 カリウムなどのアルカリ金属、 マグネシウム、 カルシゥ ムなどのアル力リ土類金属、 アルミニウム等の三価の金属などの無 機塩基ゃメチルァミ ン、 ェチルァミ ン、 ェタノールァミ ン、 ジエタ ノールァミ ン、 トリエタノールァミ ン、 シクロへキシルァミ ン、 リ ジン、 オル二チン、 イミダゾールなどの有機塩基との塩やアンモニ ゥム塩が挙げられる。  —The compounds of the present invention represented by the general formulas (I-A), (I-B) and (I-C) may form salts. The present invention includes pharmaceutically acceptable salts thereof. Examples of such salts include inorganic acids including mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, and propionic acid. Acids with organic acids such as, butyric, oxalic, malonic, succinic, maleic, fumaric, lactic, malic, tartaric, glutamic, aspartic, carbonic, methanesulfonic, ethanesulfonic, etc. Inorganic bases such as addition salts, alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as magnesium and calcium, and trivalent metals such as aluminum etc.Methylamine, ethylamine, ethanolamine, and diethanolamine Salts and ammonium salts with organic bases such as triethanolamine, cyclohexylamine, lysine, orditin, imidazole, etc. And the like.
本発明化合物 （ I 一 A ) 、 （ I 一 B ) 及び （ I 一 C ) は、 置換基 の種類によっては不斉炭素を含む場合があり、 かかる化合物には光 学異性体が存在する。 また本発明化合物 （I—A) には幾何異性体 が存在する。 本発明には各異性体の単離されたもの及びこれらの混 合物が含まれる。 The compounds (I-A), (I-B) and (I-C) of the present invention each have a substituent Some compounds may contain an asymmetric carbon, and such compounds have optical isomers. In addition, the compound (IA) of the present invention has geometric isomers. The present invention includes an isolated form of each isomer and a mixture thereof.
さらに、 本発明化合物は、 水和物、 各種溶媒和物及び結晶多形の 物質として単離される場合もあり、 本発明にはこれらの物質も含ま れる。  Further, the compound of the present invention may be isolated as a hydrate, various solvates, and polymorphic substances, and the present invention also includes these substances.
本発明化合物中、 特に優れた化合物 （I一 A) としては、 R1 が 式一 CON で示される基である化合物、 中でも R1 が式
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In the present invention compounds, particularly excellent as the compounds (I one A), a compound wherein R 1 is a group represented by the formula one CON, among others R 1 has the formula
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P 6 P 6
— CONく で示される基で、 かつ R2 が 2位に結合した置換基 ヽ R7 — A substituent represented by CON and in which R 2 is bonded to the 2-position ヽ R 7
を有していてもよいフエニル基である化合物が挙げられ、 とりわけ 至適な化合物としては以下のものが例示される。 And a phenyl group which may have the following. Particularly preferred compounds include the following.
4 ' 一 〔 〔5— （N—メチルカルバモイルメチル） 一 2, 3—ジ ヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 1一ィル〕 カルボニル〕 一 2 —フヱニルベンズァニリ ド。  4 '1 [[5- (N-methylcarbamoylmethyl) -1 2,3-dihydro-1H-1-benzazepine-11-yl] carbonyl] 1-2-phenylbenzanilide.
本発明化合物中、 特に優れた化合物 （I一 B) としては、 R3 が 式— CONく 、 一 CONB'/ 、 若しくは— NB Among the compounds of the present invention, particularly preferred compounds (I-B) include those in which R 3 has the formula —CON, —CONB ′ /, or —NB
ヽ Rio  ヽ Rio
で示される基、 アミノ基、 モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、 又は 5乃至 6員含窒素芳香族複素環基である化合物、 中でも R3 が A compound represented by the formula: an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group, or a 5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group, wherein R 3 is
ρ 1 1  ρ 1 1
式一 で示される基、 ジ低級
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A group represented by the formula 1, di-lower
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アルキルアミノ基、 又は 5乃至 6員含窒素芳香族複素環基で、 かつ R4 が 2位に結合した置換基を有していてもよいフエニル基である 化合物が挙げられ、 とりわけ至適な化合物としては以下のものが例 示される。 An alkylamino group or a 5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group, and a phenyl group which may have a substituent in which R 4 is bonded to the 2-position The following compounds are exemplified as the most suitable compounds.
(1) 2—フエニル一 4' — 〔 〔5— (3—ピリジルメチル） 一 2, 3 , 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1， 5—べンゾジァゼピン一 1一ィル〕 カルボニル〕 ベンズァニリ ド又はその製薬学的に許容 さォしる塩。  (1) 2-Phenyl-1 4 '— [[5- (3-Pyridylmethyl) -1,2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine-11-yl] carbonyl] benzanil Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(2) 4' — 〔 〔5— 〔2— （ 4—メチルー 1ーピペラジニル） ェチ ノレ〕 一 2， 3， 4 , 5—テ卜ラヒ ドロー 1 H— 1， 5—べンゾジ ァゼピン一 1—ィル〕 カルボニル〕 一 2—フヱニルベンズァニリ ド又はその製薬学的に許容される塩。  (2) 4 '— [[5— [2— (4-Methyl-1-piperazinyl) ethyl]] 1,2,3,4,5—Tetrahi Draw 1 H—1,5—Benzodazepine 1— Carbonyl]] 1-2-phenylbenzanilide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(3) 4' - C C5 - C2 - (4—メチルへキサヒドロ一 1， 4—ジ ァゼピン— 1一ィル） ェチル〕 一 2， 3， 4 , 5—テトラヒ ドロ — 1 H— 1， 5—べンゾジァゼピン一 1一ィル〕 カルボニル〕 一 2一フヱニルペンズァニリ ド又はその製薬学的に許容される塩。 (4) 4 ' 一 〔 〔 5— 〔 （ 4—メチルへキサヒ ドロー 1， 4一ジァゼ ピン— 1一ィル） カルボニルメチル〕 一 2， 3， 4, 5—テトラ ヒ ドロ一 1 H— 1 , 5—べンゾジァゼピン一 1一ィル〕 カルボ二 ル〕 一 2—フヱニルペンズァニリ ド又はその製薬学的に許容され る  (3) 4'-C C5 -C2- (4-Methylhexahydro-1,4-dazepine-11-yl) ethyl] -1,2,3,4,5-tetrahydro--1H-1,5 —Benzodazepine—11-yl] carbonyl] —12-phenylpenzanilide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (4) 4 '1 [[5-[(4-Methylhexahydro 1,4-diazepine-1 -yl) carbonylmethyl] 1, 2,3,4,5-tetrahydro 1 H-1 , 5-benzodiazepine-11-yl] carbonyl] -12-phenylpenzanilide or its pharmaceutically acceptable
本発明化合物中、 特に優れた化合物 （I — C) としては、 R5 が 置換基を有していてもよいモルホリニル基、 ピロリル基又はィミダ ゾリル基である化合物、 中でも低級アルキル基で置換されたピロリ ル基又はィミダゾリル基である化合物が挙げられ、 とりわけ至適な 化合物としては以下のものが例示される。 Among the compounds of the present invention, particularly excellent compounds (I-C) include compounds in which R 5 is a morpholinyl group, a pyrrolyl group or an imidazolyl group which may have a substituent, and in particular, a compound substituted with a lower alkyl group. The compound which is a pyrrolyl group or an imidazolyl group is mentioned, and particularly, the following are exemplified as the most suitable compound.
2 - ( 2—メチル— 1 H— 1—イミダゾリル） — 4 ' 一 [ (2, 2-(2-Methyl-1 H-1-Imidazolyl)-4 'one [(2,
3， 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1—ベンズァゼピン一 1—ィル） カルボニル〕 ベンズァニリ ド又はその製薬学的に許容される塩。 (製造法） 3, 4, 5—tetrahydro-1-H—1-benzazepine-1—yl) Carbonyl] benzanilide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (Manufacturing method)
本発明化合物は種々の方法により合成することができる。 以下に その代表的製法を例示する。  The compound of the present invention can be synthesized by various methods. The typical production method is illustrated below.
製法 1 一 A Manufacturing method 1 A
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( Π - A ) (m - A)  (Π-A) (m-A)
又はその反応性誘導体 又はその塩  Or its reactive derivative or its salt
必要により保護基の除去 Removal of protecting groups if necessary
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( I 一 A)  (I-A)
(式中 R 1 ， R 2 及び L 1 は前記の意味を有する。 ） (Wherein R 1 , R 2 and L 1 have the above meanings.)
本製造法は， 一般式 （Π— A) で示されるカルボン酸又はその反 応性誘導体と， 一般式 （BI— A) で示されるァミノ化合物又はその 塩とを常法によりアミ ド化し， 保護基を有するときは保護基を除去 することにより， 本発明化合物 （ I—A ) を製造する方法である。 化合物 （Π — A ) の反応性誘導体としては， メチルエステル， ェ チルエステル， イソブチルエステル， t e r t 一ブチルエステルな どの通常のエステル；酸クロライ ド， 酸プロマイ ドの如き酸ハライ ド；酸アジド； p—二トロフヱノールなどのフヱノール系化合物やIn this production method, a carboxylic acid represented by the general formula (III-A) or a reactive derivative thereof and an amino compound represented by the general formula (BI-A) or a salt thereof are amidated by a conventional method, and the protecting group When has a protective group removed Thus, the present invention provides a method for producing the compound (IA) of the present invention. Examples of the reactive derivative of the compound (Π—A) include ordinary esters such as methyl ester, ethyl ester, isobutyl ester and tert-butyl ester; acid halides such as acid chloride and acid bromide; acid azide; Phenolic compounds such as ditropanol,
1ーヒ ドロキシスクシンイミ ド， 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾー ルなどの N—ヒ ドロキシルァミ ン系化合物等と反応させて得られる 活性エステル；対称型酸無水物； アルキル炭酸ハラィ ドなどのハロ カルボン酸ァルキルェステルゃビバロイルハライ ドなどと反応させ て得られる有機酸系混合酸無水物や塩化ジフエ二ルホスホリル， N 一メチルモルホリンとを反応させて得られるリン酸系の混合酸無水 物などの混合酸無水物；が挙げられる。 Active esters obtained by reacting with N-hydroxylamine compounds such as 1-hydroxysuccinimide and 1-hydroxybenzotriazole; symmetric acid anhydrides; halo such as alkyl carbonate halides Mixed acid anhydrides such as organic acid-based mixed acid anhydrides obtained by reacting with carboxylic acid alkarylester-bivaloyl halide and phosphoric acid-based mixed acid anhydrides obtained by reacting with diphenylphosphoryl chloride and N-methylmorpholine Thing;
また， 化合物 （Π — A ) を遊離酸で反応させるとき， あるいは活 性エステルを単離せずに反応させるときなど， ジシクロへキシルカ ルボジイミ ド， カルボニルジイミダゾール， ジフエニルホスホリル アミ ド， ジェチルホスホリルシアニドや 1ーェチルー 3— （3—ジ メチルァミノプロピル） カルボジィミ ド ·塩酸塩などの縮合剤を使 用するのが好適である。  In addition, when the compound (Π-A) is reacted with a free acid or when the active ester is reacted without isolation, dicyclohexylcarbodiimid, carbonyldiimidazole, diphenylphosphoryl amide, and getyl phosphoryl cyanide are used. It is preferable to use a condensing agent such as nido or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride.
特に， 本発明においては酸クロライ ド法， 活性エステル化剤と縮 合剤との共存下に反応させる方法や通常のエステルをァミ ン処理す る方法が， 簡便容易に本発明化合物としうるので有利である。 反応は使用する反応性誘導体や縮合剤などによっても異なるが， 通常ジクロロメタン， ジクロロェタン， クロ口ホルムなどのハロゲ ン化炭化水素類， ベンゼン， トルエン， キシレン等の芳香族炭化水 素類， エーテル， テトラヒドロフラン等のエーテル類， 酢酸ェチル 等のエステル類， N， N—ジメチルホルムアミ ドゃジメチルスルホ キシド等の反応に不活性な有機溶媒中， 反応性誘導体によっては冷 却下， 冷却下乃至室温下， あるいは室温乃至加熱下に行われる。 なお， 反応に際して， 化合物 （Π— A) を過剰に用いたり， N— メチルモルホリ ン， トリメチルァミ ン， ト リェチルァミ ン， N， N —ジメチルァ二リ ン， ピリ ジン， 4一 (N, N—ジメチルァミ ノ） ピリジン， ピコリン， ルチジンなどの塩基の存在下に反応させるの 力 反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。 ピリジンは溶 媒とすることもできる。 In particular, in the present invention, an acid chloride method, a method of reacting in the presence of an active esterifying agent and a condensing agent, or a method of treating an ordinary ester with an amine can be easily and easily used as the compound of the present invention. It is advantageous. The reaction varies depending on the reactive derivative used, the condensing agent, etc., but is usually halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, ether, and tetrahydrofuran. Ethers, etc., esters such as ethyl acetate, N, N-dimethylformamide ゃ dimethylsulfo In an organic solvent inert to the reaction such as oxide, the reaction is carried out under cooling, under cooling to room temperature, or at room temperature to heating depending on the reactive derivative. In the reaction, the compound (II-A) was used in excess, or N-methylmorpholine, trimethylamine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) were used. ) Power of reacting in the presence of a base such as pyridine, picoline, lutidine, etc. In some cases, it is advantageous for the reaction to proceed smoothly. Pyridine can also be used as a solvent.
製法 2— A Formula 2—A
3S 兀
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3S vit
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(I一 A— 1)  (I-I-A-1)
Figure imgf000019_0002
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(I一 A— 2)  (I-I A-2)
(上式中， R1 及び L1 は前記と同様の意味を有する。 ） 本製法は， ニトロ基を有する本発明化合物 （ I 一 A— 1 ) を還元 することにより， アミノ基を有する本発明化合物 （ I 一 A— 2 ) を 製造する方法である。 (In the above formula, R 1 and L 1 have the same meaning as described above.) This production method is a method for producing the compound (I-A-2) of the present invention having an amino group by reducing the compound of the present invention (I-A-1) having a nitro group.
還元処理は， メタノール， エタノールなどのアルコール類や， ェ —テル， テトラヒ ドロフラン， ジォキサンなどのエーテル類， 酢酸， N , N—ジメチルホルムアミ ドなどの反応に不活性な溶媒中， パラ ジゥム炭素， ラネーニッケルなどを触媒とする接触還元で行う力、， あるいは塩化第二すず， 塩化亜鉛等の金属試薬を酢酸ェチル， 酢酸 プロピルなどのエステル類， エーテル， テ卜ラヒ ドロフラン， ジォ キサンなどのエーテル類， 酢酸， ァセトニトリル， N , N—ジメチ ルホルムアミ ドなどの反応に不活性な溶媒中， 氷冷乃至還流条件下 で行われる。  In the reduction treatment, alcohol such as methanol and ethanol, ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane, acetic acid, N, N-dimethylformamide and the like are used in a solvent inert to the reaction, palladium carbon, The power of catalytic reduction using Raney nickel or the like, or the use of metal reagents such as stannic chloride and zinc chloride as esters such as ethyl acetate and propyl acetate, and ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane. The reaction is carried out in an inert solvent such as acetic acid, acetic acid, acetonitrile, N, N-dimethylformamide and the like under ice-cooling or reflux conditions.
また， すず， 亜塩， 鉄などの金属と塩酸などの鉱酸を水， アルコ ールなどの反応に不活性な溶媒中， 氷冷ないし還流温度条件下で行 われる。  In addition, metals such as tin, zinc and iron and mineral acids such as hydrochloric acid are carried out in a solvent inert to the reaction such as water or alcohol under ice-cooling or reflux temperature conditions.
また， ハイドロサルファイ トナトリウムなどの還元剤を水， ある いは水とアルコール， 水とジメチルホルムアミ ドなどの反応に不活 性な溶媒の溶液中， 氷冷乃至 1 0 o °cの温度条件下で行うこともで A solution of a reducing agent such as sodium hydrosulfite in a solvent inactive to water, or a solvent such as water and alcohol, or water and dimethylformamide, is cooled by ice to a temperature of 10 oC. Can be performed under conditions
製法 3 - A Formula 3-A
又は HNA'
Figure imgf000021_0001
Or HNA '
Figure imgf000021_0001
( I一 A— 3) (IV- A)  (I-A- 3) (IV- A)
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000021_0002
(I - A- 4)  (I-A- 4)
〔上式中、 R1 ， R2 ， RE ， R7 ， R8 ， L1 及び 一 NA ) は 前記と 又は [Wherein R 1 , R 2 , R E , R 7 , R 8 , L 1 and one NA) are as defined above or
C Α) は前記の意
Figure imgf000021_0003
味を有する） で示される基を意味する。 〕 C Α)
Figure imgf000021_0003
(Having a taste). ]
本製法は， 本発明化合物 （I— Α— 3) と， ァミノ化合物 （IV— Α) とを反応させ， アミ ドィヒし， 化合物 （I— Α— 4) を得る方法 である。 This process comprises reacting a compound of the present invention (I-III-3) with an amino compound (IV-III) and subjecting it to amiddig to obtain a compound (I-III-4). It is.
本製法は， 前記第 1製法とほぼ同様にして行うことが可能である, 製法 4一 A 一 C 02R 1 3 This production method can be carried out in substantially the same manner as the first production method, production method 41 A 1 C 0 2 R 13
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0001
(上式中， R2 及び L1 は前記と同様の意味を有し， R13はエステ ル形成基を意味する。 ） (In the above formula, R 2 and L 1 have the same meaning as described above, and R 13 represents an ester-forming group.)
一般式 （ I一 A— 3) で示される遊離カルボン酸化合物は対応す るエステル化合物 （ I一 A— 3' ) のエステル加水分解によって容 易に製造することができる。  The free carboxylic acid compound represented by the general formula (I-A-3) can be easily produced by ester hydrolysis of the corresponding ester compound (I-A-3 ').
ここに、 R 13が示すエステル形成基は、 この加水分解を受けて対 応するカルボン酸に変換しうるエステル形成基であれば特に限定さ れないが、 メチル基、 ェチル基、 ブチル基、 t e r t一ブチル基、 ベンジル基などが一般的である。 Here, the ester forming groups represented by R 13 is not particularly limited as long as it is an ester forming group which can be converted to a carboxylic acid that corresponds undergo hydrolysis, methyl group, Echiru group, butyl group, tert A monobutyl group, A benzyl group and the like are common.
この反応においては， 炭酸ナトリウム， 水酸化ナトリウム等の塩 基又は卜リフルォロ酢酸， 塩酸等の酸の存在下に加水分解する常法 が適用でき， 室温乃至 10 o°cの温度条件下に行うことが好適であ 製法 1一 B  In this reaction, a conventional method in which hydrolysis is performed in the presence of a base such as sodium carbonate or sodium hydroxide or an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid can be applied, and the reaction is carried out at room temperature to 10 o ° c. Is preferred Manufacturing method 11 B
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0001
又はその塩 又はその反応性誘導体  Or its salt or its reactive derivative
必要により保護基の除去
Figure imgf000023_0002
Removal of protecting groups if necessary
Figure imgf000023_0002
(I一 B)  (I-B)
(式中 R3 ， R4 及び L2 は前記の意味を有する。 ） (Wherein R 3 , R 4 and L 2 have the above meanings.)
本製造法は， 一般式 （IE— B) で示されるカルボン酸又はその反 応性誘導体と， 一般式 （Π— B) で示されるァミノ化合物又はその 塩とを常法によりアミ ド化し， 保護基を有するときは保護基を除去 することにより， 本発明化合物 （ I— B ) を製造する方法である。 化合物 （ΙΠ— B ) の反応性誘導体としては， メチルエステル， ェ チルエステル， イソブチルエステル， t e r t—ブチルエステルな どの通常のエステル；酸クロライ ド， 酸ブロマイ ドの如き酸ハライ ド；酸アジド； p—二トロフヱノールなどのフヱノール系化合物や 1ーヒ ドロキシスクシンイミ ド， 1—ヒ ドロキシベンゾトリァゾ一 ルなどの N—ヒ ドロキシルアミ ン系化合物等と反応させて得られる 活性エステル；対称型酸無水物； アルキル炭酸ハラィ ドなどのハロ カルボン酸アルキルエステルやビバロイルハライ ドなどと反応させ て得られる有機酸系混合酸無水物や塩化ジフ ニルホスホリル， N 一メチルモルホリンとを反応させて得られるリン酸系の混合酸無水 物などの混合酸無水物；が挙げられる。 This production method comprises the steps of reacting a carboxylic acid represented by the general formula (IE-B) or a reactive derivative thereof with an amino compound represented by the general formula (Π-B) or a derivative thereof. This is a method for producing the compound (IB) of the present invention by amidating a salt with a conventional method and removing a protecting group when the compound has a protecting group. Examples of the reactive derivative of the compound (ΙΠ-B) include ordinary esters such as methyl ester, ethyl ester, isobutyl ester and tert-butyl ester; acid halides such as acid chloride and acid bromide; acid azide; Active esters obtained by reacting with phenolic compounds such as ditropanol or N-hydroxylamine compounds such as 1-hydroxysuccinimide and 1-hydroxybenzotriazole; symmetric acid anhydrides Compounds: Organic acid-based mixed acid anhydrides obtained by reacting with halocarboxylic acid alkyl esters such as alkyl carbonate halides and bivaloyl halides, and phosphoric acid-based compounds obtained by reacting with diphenylphosphoryl chloride and N-methylmorpholine And mixed acid anhydrides such as mixed acid anhydrides.
また， 化合物 （m— B ) を遊離酸で反応させるとき， あるいは活 性エステルを単離せずに反応させるときなど， ジシクロへキシルカ ルボジイミ ド， カルボニルジイミダゾ一ル， ジフヱニルホスす、リル アミ ド， ジェチルホスホリルシアニドや 1一ェチル— 3— （3—ジ メチルァミノプロピル） カルポジイミ ド ·塩酸塩などの縮合剤を使 用するのが好適である。  Also, when the compound (mB) is reacted with a free acid or when the active ester is reacted without isolation, dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, diphenylphosphotyl, rilamide, gelamide, etc. It is preferable to use a condensing agent such as tyl phosphoryl cyanide or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride.
特に， 本発明においては酸クロライ ド法， 活性エステル化剤と縮 合剤との共存下に反応させる方法や通常のエステルをァミ ン処理す る方法が， 簡便容易に本発明化合物としうるので有利である。 反応は使用する反応性誘導体や縮合剤などによっても異なるが， 通常ジクロロメタン， ジクロロェタン， クロ口ホルムなどのハロゲ ン化炭化水素類， ベンゼン， トルエン， キシレン等の芳香族炭化水 素類， エーテル， テトラヒドロフラン等のエーテル類， 酢酸ェチル 等のエステル類， N， N—ジメチルホルムアミ ドゃジメチルスルホ キシド等の反応に不活性な有機溶媒中， 反応性誘導体によっては冷 却下， 冷却下乃至室温下， あるいは室温乃至加熱下に行われる。 なお， 反応に際して， 化合物 （ΙΠ— B ) を過剰に用いたり， N— メチルモルホリン， トリメチルァミ ン， トリェチルァミ ン， N , N —ジメチルァ二リン， ピリジン， 4— ( N， N—ジメチルァミノ） ピリジン， ピコリン， ルチジンなどの塩基の存在下に反応させるの カ^ 反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。 ピリジンは溶 媒とすることもできる。 In particular, in the present invention, an acid chloride method, a method of reacting in the presence of an active esterifying agent and a condensing agent, or a method of treating an ordinary ester with an amine can be easily and easily used as the compound of the present invention. It is advantageous. The reaction varies depending on the reactive derivative used, the condensing agent, etc., but is usually halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, ether, and tetrahydrofuran. Ethers, etc., ethyl acetate In an organic solvent inert to the reaction of esters such as N, N-dimethylformamide and dimethylsulfoxide, etc., depending on the reactive derivative, the reaction is carried out under cooling, from cooling to room temperature, or from room temperature to heating . In the reaction, the compound (ΙΠ-B) was used in excess, N-methylmorpholine, trimethylamine, triethylamine, N, N-dimethyladiline, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, picoline The reaction in the presence of a base such as lutidine or the like may be advantageous in that the reaction proceeds smoothly. Pyridine can also be used as a solvent.
製法 2 - B (本発明化合物間の変換） Production Method 2-B (Conversion between compounds of the present invention)
1 1
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0001
(I-B-4) (I-B-5) 〔上式中、 R3 ， R4 ， R9 ， R10, R", L2 及び NB は前記 と同様の意味を有し、 R13はエステル形成基を、 RMは式 一 CON (式中、 R9 ， R10, R11及
Figure imgf000027_0001
び一 NB )は前記の意味を有する。）で示される基を夫々意味する。 〕 本発明化合物は， 上式に示した各変換反応により製造することも 可能である。 以下に個々の反応につき説明する。 (IB-4) (IB-5) [Wherein, R 3 , R 4 , R 9 , R 10 , R ", L 2 and NB have the same meanings as described above, R 13 represents an ester-forming group, and R M represents a compound represented by the formula Medium, R 9 , R 10 , R 11 and
Figure imgf000027_0001
NB) has the above-mentioned meaning. ) Means the respective groups. The compound of the present invention can also be produced by each conversion reaction shown in the above formula. The individual reactions will be described below.
i ) エステルの加水分解反応；  i) ester hydrolysis reaction;
—般式 （I一 B— 2) で示される遊離カルボン酸化合物は対応す るエステル化合物 （I— B— 1) のエステル加水分解によって容易 に製造することができる。  The free carboxylic acid compound represented by the general formula (I-B-2) can be easily produced by ester hydrolysis of the corresponding ester compound (I-B-1).
この反応においては， 炭酸ナトリウム， 水酸化ナトリウム等の塩 基又はトリフルォロ齚酸， 塩酸等の酸の存在下に加水分解する常法 が適用でき， 室温乃至 100°Cの温度条件下に行うことが好適であ o  In this reaction, a conventional method in which hydrolysis is performed in the presence of a base such as sodium carbonate or sodium hydroxide or an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid can be applied, and the reaction can be performed at room temperature to 100 ° C. Suitable o
ϋ) Ύミ ド結合形成反応； ϋ) Ύ bond formation reaction;
本製法は， カルボン酸誘導体である本発明化合物 （I一 B— 2) と， ァミノ化合物 （IV— B) とを反応させ， アミ ド化し， 化合物 (I -B- 3) を得る方法である。  In this production method, the compound (I-B-3) of the present invention, which is a carboxylic acid derivative, is reacted with an amino compound (IV-B) to amidate to obtain a compound (I-B-3). .
本製法は， 前記第 1製法とほぼ同様にして行うことが可能である。 iii)エステルのアミ ド化反応  This manufacturing method can be performed in substantially the same manner as the first manufacturing method. iii) Amidation reaction of ester
本製造法は一般式 （I一 B— 1) で示されるカルボン酸エステル 誘導体と一般式 （IV— B) で示されるァミン体とを常法によりアミ ド化し， 保護基を有するときは保護基を除去することにより， 本発 明化合物 （ I 一 B— 3 ) を製造する方法である。 In this production method, the carboxylic acid ester derivative represented by the general formula (I-B-1) and the amine derivative represented by the general formula (IV-B) are amide-treated by a conventional method. This is a method for producing the compound of the present invention (I-I-B-3) by removing the protective group when the compound has a protective group.
化合物 （ I 一 B— 1 ) のカルボン酸エステル体としては， メチル エステル， ェチルエステル， プロピルエステル， n—ブチルエステ ル， ベンジルエステルなどの一級アルコールとのエステルが良く， 特にェチルエステルが好ましい。 As the carboxylic acid ester of the compound (I-B-1), esters with primary alcohols such as methyl ester, ethyl ester, propyl ester, n -butyl ester, and benzyl ester are preferable, and ethyl ester is particularly preferable.
反応は溶媒を用いなくてもよいが， 通常水， アルコール類， グリ コール類， ァセトニトリル， N， N—ジメチルホルムアミ ド等の溶 媒中， 室温乃至加熱下に行われる。  The reaction does not need to use a solvent, but is usually performed in a solvent such as water, alcohols, glycols, acetonitrile, N, N-dimethylformamide at room temperature or under heating.
また， ァミン体が気体あるいは低沸点の場合は封管中加熱下に行 なうのが好ましい。  In addition, when the amine is a gas or has a low boiling point, it is preferable to perform heating in a sealed tube.
なお， 本反応に触媒としてナトリウムメ トキシド， ナトリウムェ トキシド等を用いるとより円滑に反応を進行させることができる。 iv) ニトロ基の還元反応  If sodium methoxide, sodium ethoxide, or the like is used as a catalyst in this reaction, the reaction can proceed more smoothly. iv) Reduction of nitro group
本製法は， 二ト口基を有する本発明化合物 （ I 一 B - 4 ) を還元 することにより， アミノ基を有する本発明化合物 （ I— B— 5 ) を 製造する方法である。  This production method is a method for producing the present compound (IB-5) having an amino group by reducing the present compound (IB-4) having a two-mouth group.
還元処理は， メタノール， エタノールなどのアルコール類や， ェ 一テル， テトラヒドロフラン， ジォキサンなどのエーテル類， 酢酸, N, N—ジメチルホルムアミ ドなどの反応に不活性な溶媒中， パラ ジゥム炭素， ラネ一ニッケルなどを触媒とする接触還元で行う力、， あるいは塩化第二すず， 塩化亜鉛等の金属試薬を酢酸ェチル， 酢酸 プロピルなどのエステル類， エーテル， テ卜ラヒドロフラン， ジォ キサンなどのエーテル類， 酢酸， ァセトニトリル， N， N—ジメチ ルホルムアミ ドなどの反応に不活性な溶媒中， 氷冷乃至還流条件下 で行われる。 また， すず， 亜鉛， 鉄などの金属と塩酸などの鉱酸を水， アルコ ールなどの反応に不活性な溶媒中， 氷冷ないし還流温度条件下で行 わ レ 0 The reduction treatment is carried out in an inert solvent such as alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane, acetic acid, N, N-dimethylformamide, and the like. The power of catalytic reduction using nickel as a catalyst, or the use of metal reagents such as stannic chloride and zinc chloride as esters such as ethyl acetate and propyl acetate, and ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane. The reaction is carried out in an inert solvent such as acetic acid, acetic acid, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, etc. under ice-cooling or reflux conditions. Further, tin, zinc, metals and mineral acids such as hydrochloric acid, such as iron water, alcohol chromatography in a solvent inert to the reaction, such as Le, ice-cooling to the line I-les at reflux under 0
また， ハイ ドロサルファイ トナトリウムなどの還元剤を水， ある いは水とアルコール， 水とジメチルホルムアミ ドなどの反応に不活 性な溶媒の溶液中， 氷冷乃至 1 0 o°cの温度条件下で行うこともで きる。  In addition, a reducing agent such as sodium hydrosulfite is used in a solution of a solvent inactive to water, or a solvent such as water and an alcohol, or water and dimethylformamide, at a temperature of from ice-cooling to 10 ° C. It can also be done below.
製法 3 - B Recipe 3-B
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0001
(V-B)  (V-B)
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000029_0002
(I一 B— 6)  (I-I B-6)
R 1 1  R 1 1
[式中、 R4 ， HNB (この含窒素複素環化合物及びその置 換基 R 1 1は、 した複素環基及びその置換基
Figure imgf000030_0001
Wherein R 4 , HNB (the nitrogen-containing heterocyclic compound and its The substituent R 11 is a heterocyclic group represented by the following formula:
Figure imgf000030_0001
と同一の意味を有する。 ） 及び L 2 は前記の意味を有し、 Xはハロ ゲン原子を、 R 15及び R 18は同一又は異つて、 水素原子もしくは低 級アルキル基を、 HN C )は 5員含窒素芳香族複素環を、 R 18は式 Has the same meaning as And L 2 have the above-mentioned meanings, X is a halogen atom, R 15 and R 18 are the same or different, and are a hydrogen atom or a lower alkyl group, and HNC) is a 5-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group. A ring, R 18 is a formula
- N BI (前記と同様の意味である。 ） で示される基、 ァミノ 基， モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基又は 5員含窒素芳香族複 素環基を意味する。 ] -NBI (same meaning as described above), an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group or a 5-membered nitrogen-containing aromatic complex ring group. ]
本発明化合物中， 式 （I一 B— 6 ) で示される化合物は， 式 （V 一 B) で示されるハロゲン化物と， 式 （VI— B) で示されるアミン 類とを反応させることにより製造することができる。  Among the compounds of the present invention, the compound represented by the formula (I-B-6) is produced by reacting a halide represented by the formula (V-B) with an amine represented by the formula (VI-B). can do.
本反応は， ジクロロメタン， ァセトニトリル， ジメチルホルムァ ミ ド， ジクロロエタン， アセトン等の溶媒中， 必要により水素化ナ トリウム， 炭酸ナトリウム， 炭酸カリウム， 炭酸水素ナトリウム， トリェチルァミン， ピリジン等の塩基の存在下， 室温乃至加温下 (好ましくは加熱還流下） に行うことが好ましい。 This reaction is carried out at room temperature in a solvent such as dichloromethane, acetonitrile, dimethylformamide, dichloroethane, or acetone, if necessary, in the presence of a base such as sodium hydride, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, triethylamine, pyridine, and the like. It is preferably carried out under heating (preferably under heating to reflux).
製法 1一 C (アミ ド結合形成反応） Production method 11-C (amide bond formation reaction)
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0001
(Π - C) (ffl-C) 又はその反応性誘導体 又はその塩  (Π-C) (ffl-C) or its reactive derivative or its salt
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000031_0002
(I -C)  (I C)
(式中、 R5 は前記の意味を有する。 ） (Wherein, R 5 has the meaning described above.)
本製造法は、 一般式 （Π— C) で示されるカルボン酸又はその反 応性誘導体と、 一般式 （m— c) で示される置換ァニリン又はその 塩とを常法によりアミ ド化し、 保護基を有するときは保護基を除去 することにより、 本発明化合物 （ I— c) を製造する方法である。 化合物 （π— c) の反応性誘導体としては、 メチルエステル、 ェ チルエステル、 イソブチルエステル、 t e r t—ブチルエステルな どの通常のエステル；酸クロライ ド、 酸プロマイ ドの如き酸ハライ ド；酸アジド； p—二トロフヱノールなどのフヱノール系化合物や 1 -ヒ ドロキシスクシンィ ミ ド、 1―ヒ ドロキシベンゾトリァゾ一 ルなどの N—ヒ ドロキシルァミ ン系化合物等と反応させて得られる 活性エステル；対称型酸無水物； アルキル炭酸ハラィ ドなどのハロ カルボン酸アルキルエステルやビバロイルハライ ドなどと反応させ て得られる有機酸系混合酸無水物や塩化ジフエニルホスホリル、 N 一メチルモルホリ ンとを反応させて得られるリン酸系の混合酸無水 物などの混合酸無水物；が挙げられる。 In this production method, a carboxylic acid represented by the general formula (III-C) or a reactive derivative thereof and a substituted aniline represented by the general formula (m-c) or a salt thereof are amidated by a conventional method to form a protective group. In the method, the compound (Ic) of the present invention is produced by removing the protecting group when the compound has the formula (I). Examples of the reactive derivative of the compound (π-c) include ordinary esters such as methyl ester, ethyl ester, isobutyl ester and tert-butyl ester; acid halides such as acid chloride and acid bromide; acid azide; Phenolic compounds such as ditropanol, Active esters obtained by reacting with N-hydroxylamine compounds such as 1-hydroxysuccinimide and 1-hydroxybenzotriazole; symmetric acid anhydrides; alkyl carbonate halides Organic acid-based mixed acid anhydrides obtained by reaction with halocarboxylic acid alkyl esters or bivaloyl halides, diphenylphosphoryl chloride, and phosphoric acid-based mixed acid anhydrides obtained by reaction with N-methylmorpholine. Mixed acid anhydrides;
また、 化合物 （Π— C ) を遊離酸で反応させるとき、 あるいは活 性エステルを単離せずに反応させるときなど、 ジシクロへキシルカ ルボジイミ ド、 カルボニルジイミダゾール、 ジフヱニルホスホリル アミ ド、 ジェチルホスホリルシアニドや 1 一ェチル— 3— （3—ジ メチルァミノプロピル） カルボジィミ ド ·塩酸塩などの縮合剤を使 用するのが好適である。  Also, when the compound (Π—C) is reacted with a free acid or when the active ester is reacted without isolation, dicyclohexylcarbodiimid, carbonyldiimidazole, diphenylphosphoryl amide, getyl phosphoryl are used. It is preferable to use a condensing agent such as cyanide or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride.
特に、 本発明においては酸クロライ ド法、 活性エステル化剤と縮 合剤との共存下に反応させる方法や通常のエステルをァミ ン処理す る方法が、 簡便容易に本発明化合物としうるので有利である。 反応は使用する反応性誘導体や縮合剤などによっても異なるが、 通常ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルムなどのハロゲ ン化炭化水素類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水 素類、 エーテル、 テ卜ラヒ ドロフラン等のエーテル類、 酢酸ェチル 等のエステル類、 N， N—ジメチルホルムアミ ドゃジメチルスルホ キシド等の反応に不活性な有機溶媒中、 反応性誘導体によっては冷 却下、 冷却下乃至室温下、 あるいは室温乃至加熱下に行われる。 なお、 反応に際して、 化合物 （Π— C ) を過剰に用いたり、 N— メチルモルホリン、 トリメチルァミ ン、 トリェチルァミ ン、 N， N —ジメチルァ二リン、 ピリジン、 4— ( N , N—ジメチルァミノ） ピリジン、 ピコリ ン、 ルチジンなどの塩基の存在下に反応させるの カ^ 反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。 ピリジンは溶 媒とすることもできる。 In particular, in the present invention, an acid chloride method, a method of reacting in the presence of an active esterifying agent and a condensing agent, and a method of subjecting an ordinary ester to amine treatment can be simply and easily used as the compound of the present invention. It is advantageous. The reaction varies depending on the reactive derivative used, the condensing agent, etc., but usually, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, ether, and terephthalate Ethers such as trahydrofuran, esters such as ethyl acetate, and organic solvents inert to the reaction such as N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide. Depending on the reactive derivative, it may be cooled or cooled to room temperature. It is carried out under the temperature or at room temperature or under heating. In the reaction, the compound (化合物 -C) may be used in excess, or N-methylmorpholine, trimethylamine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) The reaction in the presence of a base such as pyridine, picoline, lutidine or the like may be advantageous in that the reaction proceeds smoothly. Pyridine can also be used as a solvent.
製法 2 - C (含窒素へテロ環化合物の合成反応） Production Method 2-C (Synthesis reaction of nitrogen-containing heterocyclic compound)
(a) ピロール誘導体の合成反応  (a) Synthesis reaction of pyrrole derivative
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000033_0002
( I一 C一 1)  (I-I-C-I 1)
(式中、 Ra 、 Rb 、 Rc 及び Rd は、 同一又は異つて、 水素原子 又は低級アルキル基を意味する。 ） (In the formula, R a , R b , R c and R d are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group.)
本製造法は一般式 （IV— C) で示される 1, 4ージカルボニル化 合物と、 式 （V— C) で示されるアミノ化合物を反応させることに より、 ピロール誘導体である本発明化合物 （I— C— 1) を得る方 法である。 反応は通常加熱下に行なわれるが、 氷酢酸を溶媒として室温から 加熱還流下に行う方法が好適である。 The present production method comprises reacting a 1,4-dicarbonyl compound represented by the general formula (IV-C) with an amino compound represented by the formula (V-C) to produce a pyrrole derivative of the present compound (I — C— 1) The reaction is usually carried out under heating, but a method in which glacial acetic acid is used as a solvent and the mixture is heated to reflux from room temperature is preferred.
(b) テトラゾ一ル誘導体の合成反応  (b) Synthesis reaction of tetrazole derivative
は KN3 ) ルムァミ ド等 トルエン等
Figure imgf000034_0001
Is KN 3 ) Lumamide, etc.Toluene, etc.
Figure imgf000034_0001
(VI— C)  (VI—C)
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000034_0002
(I -C- 2)  (I -C- 2)
(式中、 R' はアルキル基又はァリール基を意味する。 ） 本発明化合物中、 上式中の （ I一 C一 2) で示されるテ卜ラゾー ル誘導体は、 式 （VI— C) で示される二トリル体と、 ジメチルホル ムアミ ド等の極性非プロトン性溶媒中、 ナトリウムアジド （又は力 リゥムアジド） と塩化アンモニゥムの等モル混合物とを反応させる ことにより得られる。 このときの温度は室温から溶媒の還流温度に て行なわれる （上式中、 A法として記載） 。 (In the formula, R ′ represents an alkyl group or an aryl group.) In the compound of the present invention, the tetrazole derivative represented by (I-C-12) in the above formula is represented by the formula (VI-C) It can be obtained by reacting the nitrile compound shown with an equimolar mixture of sodium azide (or potassium azide) and ammonium chloride in a polar aprotic solvent such as dimethylformamide. The temperature at this time is from room temperature to the reflux temperature of the solvent (described in the above formula as method A).
また、 式 （ I一 C一 2) の化合物は、 式 （VI— C) で示される二 トリル体と、 トルエン等の非極性非プロトン性溶媒中、 卜リアルキ ルチンアジドまたは卜リアリールチンアジド （上式中、 R ' 3 S n N 3 と表示） と反応させた後、 次いで酸または塩基性により加水分解を 行うことにより得ることも可能である。 トリアルキルチンアジド又 はトリァリールチンアジドと反応させるときの温度は室温から溶媒 の還流温度で行なわれ、 特にトリー n—ブチルチンアジドとトルェ ンで行う場合は還流温度が好適である。 加水分解は通常、 水酸化ナ 卜リゥム水溶液あるいは塩酸水溶液を過剰に用いて室温乃至 1 0 0 °C程度の温度条件下で行なわれる （上式中、 B法として記載） 。 上記各製法により得られた反応生成物は遊離化合物、 その塩、 水 和物あるいは各種の溶媒和物として単離され、 精製される。 塩は通 常の造塩反応に付すことにより製造できる。 Further, the compound of the formula (I-C-12) is a compound represented by the formula (VI-C) And tolyl body, non-polar aprotic solvent such as toluene, (in the above formula, and R '3 S n N 3 Display) Bok Riaruki Ruchin'ajido or Bok Leary rutin azide is reacted with a, followed by acid or base It can also be obtained by performing hydrolysis. The reaction temperature for the reaction with trialkyltin azide or triaryltin azide is from room temperature to the reflux temperature of the solvent. In particular, when the reaction is carried out with tri-n-butyltin azide and toluene, the reflux temperature is preferred. The hydrolysis is usually carried out at room temperature to about 100 ° C. using an excess of an aqueous sodium hydroxide solution or aqueous hydrochloric acid solution (described as method B in the above formula). The reaction product obtained by each of the above production methods is isolated and purified as a free compound, a salt thereof, a hydrate or various solvates. The salt can be produced by subjecting it to a usual salt formation reaction.
単離、 精製は、 抽出、 濃縮、 留去、 結晶化、 濾過、 再結晶、 各種 クロマトグラフィ一等通常の化学操作を適用して行われる。  Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography.
なお、 本発明化合物には前記の如く、 ラセミ体、 光学活性体、 ジ ァステレオマー等の異性体が単独である L、は混合物として存在する ラセミ化合物は適当な原料化合物を用いることにより、 あるいは一 般的なラセミ分割法により 〔たとえば、 一般的な光学活性酸 （酒石 酸等） とのジァステレオマー塩に導き、 光学分割する方法等〕 立体 化学的に純粋な異性体に導くことができる。 また、 ジァステレオマ 一の混合物は常法、 例えば分別結晶化またはクロマトグラフィー等 により分離できる。 産業上の利用可能性  As described above, the compound of the present invention has a single isomer, such as a racemate, an optically active substance, and a diastereomer, and L exists as a mixture. The racemic compound can be prepared by using an appropriate starting compound, or By a simple racemic resolution method [for example, a diastereomeric salt with a general optically active acid (tartaric acid, etc.) and a method of optical resolution] can be led to stereochemically pure isomers. The mixture of diastereomers can be separated by a conventional method, for example, fractional crystallization or chromatography. Industrial applicability
本発明化合物中、 化合物 （I - A) 又はその製薬学的に許容され る塩は、 アルギニンバソプレシン V , 及び V 2 受容体の双方に対し 共に優れた拮抗作用を有するが、 特に V 2 受容体に対する拮抗作用 が強力である。 In the present invention compounds, the compound (I - A) or a pharmaceutically salt that will be tolerated, with respect to both the arginine vasopressin V, and V 2 receptors While both have excellent antagonism, a potent particularly antagonizing V 2 receptor.
本発明化合物中、 化合物 （ I 一 B ) 又はその製薬学的に許容され る塩は、 アルギニンバソプレシン V , 及び V 2 受容体拮抗作用が共 に強力である。 In the present invention compounds, the compound (I one B) or a pharmaceutically acceptable Ru salt, arginine vasopressin V, and V 2 receptor antagonism are potent co.
本発明化合物中、 化合物 （ I 一 C ) 又はその製薬学的に許容され る塩は、 アルギニンバソプレシン ！ 受容体に対し、 選択的かつ強 力な拮抗作用を有する。  Among the compounds of the present invention, the compound (IC) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is arginine vasopressin! It has selective and potent antagonism at the receptor.
従って、 本発明化合物は、 これらの作用に基づくプロフィールの 水利尿作用、 尿素***促進作用、 第 I因子分泌抑制作用、 血管拡張 作用、 心機能亢進作用、 メサンギゥム細胞収縮抑制作用、 メサンギ ゥム細胞増殖抑制作用、 肝糖新生抑制作用、 血小板凝集抑制作用、 アルドステロン分泌抑制作用、 エンドセリン産生抑制作用、 中枢性 血圧調節作用、 レニン分泌調節作用、 記憶調節作用、 体温調節作用、 プロスタグランジン産生調節作用等を有し、 特徴的な水利尿剤、 尿 素***促進剤、 血管拡張剤、 降圧剤、 抗心不全剤、 抗腎不全剤、 血 液凝固抑制剤等として有用であり、 心不全、 低ナトリゥム血症、 バ ソプレシン分泌異常症候群 （S I A D H：) 、 高血圧、 腎不全、 浮腫、 腹水、 肝硬変、 低力リゥム血症、 水代謝障害、 糖尿病、 各種虚血性 疾患、 循環不全、 腎機能障害等の予防及び治療に有効である。  Therefore, the compound of the present invention has a profile based on these actions, which is an aquaretic action, a urea excretion promoting action, a factor I secretion suppressing action, a vasodilatory action, a cardiac function enhancing action, a mesangial cell contraction suppressing action, a mesangial cell proliferation. Suppressive action, hepatic gluconeogenesis inhibitory action, platelet aggregation inhibitory action, aldosterone secretion inhibitory action, endothelin production inhibitory action, central blood pressure regulation action, renin secretion regulation action, memory regulation action, body temperature regulation action, prostaglandin production regulation action, etc. It is useful as a characteristic diuretic, urinary excretion enhancer, vasodilator, antihypertensive, anti-heart failure agent, anti-renal insufficiency agent, blood coagulation inhibitor, etc., heart failure, hyponatremia , Vasopressin Disorder Syndrome (SIADH :), Hypertension, Renal Failure, Edema, Ascites, Cirrhosis, Hypothemorrhea, Water Metabolism Disorder It is effective in the prevention and treatment of diabetes, various ischemic diseases, circulatory failure, renal dysfunction and the like.
本発明化合物の有用性は以下の試験方法により確認された。  The usefulness of the compound of the present invention was confirmed by the following test methods.
( 1 ) V , レセプターバインディ ングアツセィ （V , receptor  (1) V, receptor binding (V, receptor
binding assay)  binding assay)
ナカムラらの方法 （J. Biol. Chem. , 258, 9283(1983))に準じて 調製したラッ ト肝臓膜標本を用いて [Η] 3— A r g—バソプレシン vasopressin) (2nM, specific activity=75. 8Ci/mmol) と膜標本 7 0 n g及び試験薬 （ 1 0— 8〜： L 0— 4M) を 5 mM塩化マグネシゥ ム、 ImMエチレンジアミ ン四酢酸 （EDTA) 及び 0.1%ゥシ血 清アルブミ ン （BSA) を含む 1 0 OmM卜リス—塩酸緩衝液 （pH = 8.0 ) の総量 250 1中で 30分間、 25 °Cでィンキュベ一シ ヨンした。 その後、 セルハーべス夕一を用いてインキュベーション 液を吸引し、 ガラスフィルタ一 （GF/B) に通すことによって、 遊離リガンドと余分の緩衝液を取り除いてガラスフィルタ一にレセ プターと結合した標識リガンドをトラップした。 このガラスフィル ターを取り出し、 十分乾燥させた後、 液体シンチレ一シヨン用カク テルと混合し、 液体シンチレーションカウンタ一にて膜と結合した [H] 3—バソプレシン量を測定し、 阻害率を次式により算出した。 (.. J. Biol Chem, 258 , 9283 (1983)) Nakamura's method using a rat liver membrane preparation prepared in accordance with [Η] 3 - A rg- vasopressin vasopressin) (2nM, specific activity = 75 8Ci / mmol) and membrane specimen 7 0 ng and study medication (1 0- 8 ~: L 0- 4 M) and 5 mM chloride Maguneshiu arm, ImM ethylenediamine tetraacetic acid (EDTA) and 1 0 containing 0.1% Ushichi Kiyoshi albumin (BSA) Incubation was performed at 25 ° C for 30 minutes in a total volume of 250 mM OmM Tris-HCl buffer (pH = 8.0). Thereafter, the incubation solution is aspirated using a cell harvester and passed through a glass filter (GF / B) to remove free ligand and excess buffer, and the labeled ligand bound to the receptor is removed from the glass filter. Was trapped. The glass filter was taken out, dried sufficiently, mixed with a liquid scintillation capsule, and the amount of [H] 3 -vasopressin bound to the membrane was measured with a liquid scintillation counter. Was calculated by
C -B,  C -B,
阻害率 （％) = 1 00 X 100  Inhibition rate (%) = 100 X 100
0 ~ B 1  0 to B 1
C 既知量の供試薬剤と [H] 3—バソプレシンの共存下での [H] ! ーバソプレシンの膜に対する結合量 C Amount of [H] ! -Vasopressin bound to membrane in the presence of [H] 3 -Vasopressin with a known amount of reagent
C 供試薬剤を除いた時の [H]3—バソプレシンの膜に対する結 C [H] 3 —Vasopressin binding to membrane when reagents are removed
Bi ：過剰のバソプレシン （1 0— βΜ) 存在下での [Η] 3—バソプ レシンの膜に対する結合量 Bi: excess vasopressin (1 0- β Μ) in the presence of [Eta] 3 - bond amount for Basopu Reshin membrane
上記で算出された阻害率が 50 %となる供試薬剤の濃度から IC50 値を求め、 これから非放射性リガンドの結合の親和性、 すなわち解 離定数 （K i ) を次式より算出した。 Seeking IC 5 0 value from the concentration of test agent which inhibited rate calculated above is 50%, was calculated from the following equation affinity of future binding non-radioactive ligand, namely dissociation constant (K i).
I C 50  I C 50
K i =  K i =
1 + [L] /KD  1 + [L] / KD
CL] ；放射性リガンドの濃度  CL]; radioligand concentration
KD； スキャッチヤード， プロッ 卜より求めた解離定数 上記で算出された K iの負対数をとつて p K i値とした。 KD; dissociation constant obtained from scatch yard and plot The negative logarithm of K i calculated above was used as the p K i value.
(2 ) V2 レセプ夕一バインディ ングアツセィ （V2 receptor binding assay) (2) V 2 receptions evening one bindings Nguatsusi (V 2 receptor binding assay)
キャンベルらの方法 （J. Biol. Chem. , 247, 6167(1972))に準じ て調製した。 ゥサギ腎臓髄質膜標本を用いて、 [Η]3— A r g—バ ソプレシン (2nM, specific activity=75.8Ci/匪 ol) と膜標本 100 n g及び試験薬 （ 1 0— 8〜 1 0— 4M) を、 前記した V, レセプ夕一 バインディ ングアツセィと同様の方法でアツセィを行ない、 同様に P K i値を求めた。 It was prepared according to the method of Campbell et al. (J. Biol. Chem., 247, 6167 (1972)). With Usagi renal medulla membrane sample, [Η] 3 - A rg- bar Sopureshin (2nM, specific activity = 75.8Ci / negation ol) and membrane preparation 100 ng and study medication (1 0- 8 ~ 1 0- 4 M ) Was performed in the same manner as in the above-mentioned V, Reception Yubin bindings, and PK i values were determined in the same manner.
本発明化合物は優れたアルギニンバソプレシン拮抗活性を有する 例えば実施例 1一 Aの化合物は、 V, , V2 受容体の双方に対して 共に優れた拮抗活性を有するが、 特に V2 受容体に対する拮抗活性 が現在アルギニンバソプレシン拮抗薬として開発が進められている OPC- 3 1 2 6 0などの対照化合物と比較して顕著に強力である ことが確認された （表 1参照） 。 The compounds of the present invention compounds excellent arginine having vasopressin antagonistic activity e.g. Example 1 one A is, V,, but both have excellent antagonistic activity against both V 2 receptor, in particular antagonism of V 2 receptors It was confirmed that the activity was remarkably potent as compared with control compounds such as OPC-320260 currently being developed as arginine vasopressin antagonists (see Table 1).
表 1 アルギニンバソプレシン V2 受容体拮抗作用 Table 1 arginine vasopressin V 2 receptor antagonism
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また、 本発明化合物中、 化合物 （ I - B) 又はその製薬学的に許 容される塩は、 及び V2 受容体の双方に対して優れた拮抗活性 を有することが確認された。 結果を表 2に示す。 表 2 アルギニンバソプレシ 及び V2 受容体拮抗作用 Further, in the present invention compounds, the compound (I - B) or a salt allowable in the pharmaceutical can, and it was confirmed to have excellent antagonistic activity against both V 2 receptor. Table 2 shows the results. Table 2 Arginine Baso pre- and V 2 receptor antagonism
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さらに、 本発明化合物中、 化合物 （ I一 C) 又はその製薬学的に 許容される塩は、 V！ 受容体に対する拮抗活性が強力で選択性に優 れていることが確認された （表 3参照） 。 表 3 アルギニンバソプレシン ， 受容体拮抗作用
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Further, among the compounds of the present invention, compound (I-C) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is represented by V! It was confirmed that the antagonist activity against the receptor was strong and excellent in selectivity (see Table 3). Table 3 Arginine vasopressin and receptor antagonism
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—般式 （ I一 A) , (I一 B) 及び （ I一 C) で示される化合物 や製薬学的に許容されるその塩の 1種又は 2種以上を有効成分とし て含有する医薬組成物は、 通常用いられている製剤用の担体ゃ賦形 剤、 その他の添加剤を用いて、 錠剤、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 カブ セル剤、 丸剤、 液剤、 注射剤、 坐剤、 軟膏、 貼付剤等に調製され、 経口的又は非経口的に投与される。 — One or more of the compounds represented by the general formulas (I-A), (I-B) and (I-C) and pharmaceutically acceptable salts thereof as active ingredients Pharmaceutical compositions containing tablets, powders, fine granules, granules, capsules, pills, liquids, tablets, powders, fine granules, granules, capsules, etc. It is prepared into injections, suppositories, ointments, patches, etc. and administered orally or parenterally.
本発明化合物のヒ卜に対する臨床投与量は適用される患者の症状、 体重、 年令や性別等を考慮して適宜決定されるが、 通常成人 1日当 り経口で 0. 1〜 5 0 0 m gであり、 これを 1回あるいは数回に分け て投与する。 投与量は種々の条件で変動するので、 上記投与量範囲 より少ぃ量で十分な場合もある。  The clinical dose of the compound of the present invention for humans is appropriately determined in consideration of the symptoms, body weight, age, sex, etc. of the patient to which the compound is applied. mg, which is administered once or in several divided doses. Since the dose varies under various conditions, a smaller dose than the above dose range may be sufficient.
本発明による経口投与のための固体組成物としては、 錠剤、 散剤、 顆粒剤等が用いられる。 このような固体組成物においては、 一つ又 はそれ以上の活性物質が、 少なくとも一つの不活性な希釈剤、 例え ば乳糖、 マンニトール、 ブドウ糖、 ヒドロキシプロピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビニルピロリ ドン、 メタケイ酸 アルミン酸マグネシウムと混合される。 組成物は、 常法に従って、 不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えばステアリン酸マグネシウムの ような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、 ラ ク トースのような安定化剤、 グルタミン酸又はァスパラギン酸のよ うな可溶化乃至は溶解補助剤を含有していてもよい。 錠剤又は丸剤 は必要によりショ糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性ある いは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。  As the solid composition for oral administration according to the present invention, tablets, powders, granules and the like are used. In such solid compositions, the one or more active substances include at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone. The metasilicate is mixed with magnesium aluminate. The composition may, in a conventional manner, contain additives other than inert diluents, such as lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as calcium cellulose glycolate, stabilizers such as lactose, glutamic acid. Alternatively, a solubilizing or solubilizing agent such as aspartic acid may be contained. The tablets or pills may be coated with a film of a gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, or hydroxypropylmethylcellulose phthalate, if necessary.
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶 液剤、 懸濁剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含み、 一般的に用い られる不活性な希釈剤、 例えば精製水、 エタノールを含む。 この組 成物は不活性な希釈剤以外に可溶化乃至溶解補助剤、 湿潤剤、 懸濁 剤のような補助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含有してい てもよい。 Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, and commonly used inert diluents such as purified water , Including ethanol. This composition contains, in addition to the inert diluent, solubilizing or solubilizing agents, wetting agents, suspending agents It may contain adjuvants such as agents, sweeteners, flavors, fragrances and preservatives.
非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性又は非水性の溶 液剤、 懸濁剤、 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤、 懸濁剤の希釈剤 としては、 例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。 非水 溶性の溶液剤、 懸濁剤の希釈剤としては、 例えばプロピレングリコ ール、 ポリエチレングリコール、 ォリーブ油のような植物油、 エタ ノールのようなアルコール類、 ポリソルベート 8 0 (商品名） 等が ある。 このような組成物は、 さらに等張化剤、 防腐剤、 湿潤剤、 乳 化剤、 分散剤、 安定化剤 （例えば、 ラク トース） 、 可溶化乃至溶解 補助剤のような添加剤を含んでもよい。 これらは例えばバクテリア 保留フィルターを通す濾過、 殺菌剤の配合又は照射によって無菌化 される。 これらは又無菌の固体組成物を製造し、 使用前に無菌水又 は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。 発明を実施するための最良の形態  Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions. Examples of aqueous diluents and suspension diluents include distilled water for injection and physiological saline. Examples of diluents for non-aqueous solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80 (trade name). . Such compositions may further comprise additives such as tonicity agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (eg, lactose), solubilizing or solubilizing aids. Good. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria retaining filter, blending of a bactericide or irradiation. These can also be used by preparing a sterile solid composition and dissolving it in sterile water or a sterile injection solvent before use. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
以上、 本発明化合物及びその製造法について説明したが、 以下実 施例によりさらに詳細に説明する。 但し、 本発明はこれらの実施例 により何ら制限されるものではない。 なお、 本発明原料化合物中に は、 新規な化合物も含まれており、 その製造例を参考例として示す c 参考例 1 一 A  The compound of the present invention and the method for producing the compound have been described above, and will be described in more detail with reference to examples. However, the present invention is not limited at all by these examples. The starting compounds of the present invention also include novel compounds, and their production examples are shown as reference examples. C Reference Example 1 A
水素化ナトリウム 3 . 4 2 gのテトラヒドロフラン懸濁液 3 5 0 m 1に， 氷冷下， ジェチルホスホノ酢酸ェチル 1 9. 2 gを加え， 30 分間撹拌した。 反応液に 1一 （4ーァミノべンゾィル） 一 5—ォキ ソー 2， 3， 4， 5 —テトラヒドロ一 1 H—ベンズァゼピン 4 . 8 gを加え， 室温下一夜撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ， 酢酸ェチル で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水洗し， 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後， 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グ ラフィ一 （クロ口ホルム一メタノール 50 : 1 ) で精製し， （E) お よび （Z) — 1— (4—ァミノベンゾィル） 一 2, 3， 4 , 5—テ 卜ラヒ ドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 5—ィリデン酢酸ェチル, 1— ( 4—ァミノべンゾィル） 一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H— 1—べ ンズァゼピン一 5—酢酸ェチルの混合物 6 g (混合比 2 6 : 8 : 2 8 H P L C) を得た。 To a suspension of 3.42 g of sodium hydride in 350 ml of tetrahydrofuran was added 19.2 g of ethyl ethylphosphonoacetate under ice-cooling, followed by stirring for 30 minutes. To the reaction mixture was added 4.8 g of 11- (4-aminobenzoyl) -15-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepine, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Pour the reaction mixture into ice water and add ethyl acetate Extracted. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform form-methanol 50: 1), and (E) and (Z) —1- (4-aminobenzoyl) -1,2,3,4,5-tetrole Rahi Draw 1 H—1—Benzazepine-1 5-ethylidene acetate, 1— (4-Aminobenzoyl) -12,3-Dihydro 1 H—1—Benzezepine-15—Ethyl acetate mixture 6 g (mixing ratio) 26: 8: 28 HPLC).
参考例 2 - A Reference Example 2-A
(E) および （ Z ) — 1— ( 4—ァミノべンゾィル） 一 2 , 3， 4， 5ーテトラヒ ドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 5—ィリデン 酢酸ェチル， 1— ( 4ーァミノベンゾィル） — 2， 3—ジヒ ドロ— 1 H- 1—ベンズァゼピン一 5—酢酸ェチルの （ 2 6 : 8 : 2 8 ) 混合物 6 gに， 4 0 %メチルァミ ン―メタノール溶液 3 0m lを加 え， 封管して 5 0°Cで 9時間撹拌した。 溶媒を留去し， 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一アセトン 5 ： 1) で精製し， クロ口ホルムより再結晶して， 1一 （4—ァミノべ ンゾィル） 一 5— （N—メチルカルバモイルメチル） 一 2, 3—ジ ヒ ドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン 1. 5 gを得た。  (E) and (Z) —1— (4-aminobenzoyl) 1-2,3,4,5-tetrahydro 1H—1—benzazepine-5-ylidene ethyl acetate, 1— (4-aminobenzoyl) ) — 2,3-Dihydro-1H-1-benzazepine-15-ethyl acetate (26: 8: 28) mixture (6 g), add 40 ml of a 40% methylamine-methanol solution, The tube was sealed and stirred at 50 ° C for 9 hours. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (form-form-acetone 5: 1), recrystallized from form-form, and purified by elution with 4- (aminobenzoyl) -15- ( N-methylcarbamoylmethyl) 1,2,3-dihydro 1 H—1-benzazepine 1.5 g was obtained.
1 H-NMR (5 p pm i n CDC 13 , TMS内部標準） 2. 0 - 2. 2 ( 1 H, m) , 2. 3 - 2. 5 (1 H， m) , 1 H-NMR (5 p pm in CDC 1 3, TMS internal standard) 2. 0 - 2. 2 (1 H, m), 2. 3 - 2. 5 (1 H, m),
2. 5 5 ( 3 H, s) ， 3. 1— 3. 3 (1 H， m) ,2.5 5 (3 H, s), 3.1—3.3 (1 H, m),
3. 3 - 3. 5 ( 1 H, m) , 3. 5— 3. 7 ( 1 H, m) ,3.3-3.5 (1 H, m), 3.5—3.7 (1 H, m),
4. 4 - 4. 6 ( 1 H, m) ， 5. 3 7 ( 2 H, s) , 6. 1 7 ( 1 H, s) ， 6. 2 2 (2 H， d) ， 4.4-4.6 (1H, m), 5.37 (2H, s), 6.17 (1H, s), 6.22 (2H, d),
6. 6 5 ( 1 H， d) ， 6. 8 5 (2 H, d) ， 6. 9— 7. 0 ( 1 H， m) , 7'. 1— 7. 2 ( 1 H, m) ,6.65 (1H, d), 6.85 (2H, d), 6. 9—7.0 (1H, m), 7 '. 1—7.2 (1H, m),
7. 4 - 7. 5 ( 1 H， m) , 7. 8— 7. 9 ( 1 H, m) MS (FAB) : 3 3 6 (M+ + 1 ) 7.4-7.5 (1 H, m), 7.8-7.9 (1 H, m) MS (FAB): 3 36 (M + + 1)
実施例 1一 A Example 11 A
2—フェニル安息香酸 0. l gをジクロロメタン 2 m l , 及びジ メチルホルムアミ ド 1滴中に懸濁させた。 氷冷下， ォキザリルクロ ライ ド 0. 0 6m lを加え， 室温で 3時間撹拌した。 溶媒を留去し， 残渣をジクロロメタン 3m 1に溶解した。 氷冷下， 1— (4—アミ ノベンゾィル） — 5— (N—メチルカルバモイルメチル） — 2， 3 ージヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン 0.1 5 gのピリジン溶液 5 m lを滴下した。 室温で一夜撹拌した後， 溶媒を留去した。 残渣に 水を加え， クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を 1 N塩酸， 1 N水酸化ナトリウム水溶液， 飽和食塩水で洗い， 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後， 溶媒を留去した。 残渣をクロ口ホルム— n—へキ サンから結晶化して， 4' 一 [ [5— (N—メチルカルバモイルメ チル） 一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 1—ィル] カルボ二ル] — 2—フエニルベンズァニリ ド 0. 1 6 gを得た。 融点 1 9 4一 1 9 6 °C  0.1 g of 2-phenylbenzoic acid was suspended in 2 ml of dichloromethane and 1 drop of dimethylformamide. Under ice cooling, 0.06 ml of oxalyl chloride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was distilled off, and the residue was dissolved in dichloromethane (3 ml). Under ice cooling, 5 ml of a pyridine solution of 0.15 g of 1- (4-aminobenzoyl) -5- (N-methylcarbamoylmethyl) -2,3-dihydro-1H-1-benzazepine was added dropwise. After stirring overnight at room temperature, the solvent was distilled off. Water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The pore-form layer was washed with 1N hydrochloric acid, 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was crystallized from chloroform-n-hexane to give 4 '-[[5- (N-methylcarbamoylmethyl) -12,3-dihydro 1H-1-1-benzazepine-11-yl] Carbonyl] — 2-phenylbenzanilide 0.16 g was obtained. Melting point 1 9 4 1 1 9 6 ° C
1 H-NMR ((5 p pm i n DMSO- d e , TMS内部標 準） 1 H-NMR ((5 ppm in DMSO-de, TMS internal standard)
2. 0 - 2. 2 ( 1 H, m) ， 2. 3 - 2. 5 (1 H， m) ， 2.0-2.2 (1H, m), 2.3-2.5 (1H, m),
2. 5 4 ( 3 H, d) ， 3. 2 0 ( 1 H, d) ， 2.54 (3H, d), 3.20 (1H, d),
3. 4 - 3. 5 ( 1 H， d) ， 3. 5 9 ( 1 H, d) ，  3.4-3.5 (1H, d), 3.59 (1H, d),
4. 4 - 4. 6 ( 1 H， m) ， 6. 1 8 ( 1 H, t ) , 6. 6 7 ( 1 H, d) , 6. 9 7 ( 1 H, t ) ,  4.4-4.6 (1H, m), 6.18 (1H, t), 6.67 (1H, d), 6.97 (1H, t),
7. 0 - 7. 6 ( 1 5 H, m) ， 7. 8 - 8. 0 ( 1 H, m) 1 0. 2 3 ( 1 H, s ) 7.0-7.6 (15H, m), 7.8-8.0 (1H, m) 1 0.23 (1 H, s)
MS (FAB) : 5 1 6 (M+ + 1 ) MS (FAB): 5 1 6 (M + + 1)
実施例 2 - A Example 2-A
2 - ( 4ーメチルフヱニル） 安息香酸 1 gをジクロロメタン 2 m l , 及びジメチルホルムアミ ド 1滴中に懸濁させた。 氷冷下， ォキザリルクロライ ド 0. 0 6m lを加え， 室温で 3時間撹拌した。 溶媒を留去し， 残渣をジクロロメタン 3m lに溶解した。 氷冷下， 1 - (4ーァミノべンゾィル） 一 5— （N—メチルカルバモイルメ チル） 一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H— 1—ベンズァゼピン 0. 1 5 g のピリジン溶液 5 m 1を滴下した。 室温で一夜撹拌した後， 溶媒を 留去した。 残渣に水を加え， クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホル ム層を 1 N塩酸， 1 N水酸化ナトリウム水溶液， 飽和食塩水洗し， 無水硫酸マグネシウムで乾燥後， 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （クロロホルムーメ夕ノ一ル 5 0 ： 1) で精製して粗品を得， クロ口ホルム—n—へキサンから結晶化 して， 4' — [ [5— (N—メチルカルバモイルメチル）.— 2， 3—ジヒ ドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 1—ィル] カルボニル] - 2 - ( 4—メチルフエ二ル） ベンズァニリ ド 0. 1 3 gを得た。 融点 1 9 4一 1 9 6 °C  1-g of 2- (4-methylphenyl) benzoic acid was suspended in 2 ml of dichloromethane and 1 drop of dimethylformamide. Under ice cooling, 0.06 ml of oxalyl chloride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was distilled off, and the residue was dissolved in 3 ml of dichloromethane. Under ice cooling, 1- (4-aminobenzyl) -15- (N-methylcarbamoylmethyl) 1-2,3-dihydro-1H-1-benzazepine 0.15 g of pyridine solution 5 ml in 5 ml of pyridine was added dropwise. did. After stirring at room temperature overnight, the solvent was distilled off. Water was added to the residue, and extracted with chloroform. The pore-form layer was washed with 1N hydrochloric acid, 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methyl alcohol 50: 1) to obtain a crude product, which was crystallized from chloroform-n-hexane to obtain 4 '-[[5-(N- Methylcarbamoylmethyl) .— 2,3-Dihydro 1 H—1—benzazepine-11-yl] carbonyl] -2- (4-methylphenyl) benzanilide 0.13 g was obtained. Melting point 1 9 4 1 1 9 6 ° C
1 H-NMR (5 p pm i n DMSO - d6 ， TMS内部標 準） 1 H-NMR (5 p pm in DMSO - d 6, TMS internal standard)
2. 0— 2. 2 ( 1 H, m) , 2. 2 8 ( 3 H, s) ， 2. 0—2.2 (1H, m), 2.28 (3H, s),
2. 3 - 2. 5 (1 H， m) , 2. 5 5 ( 3 H, d) ， 2.3-2.5 (1 H, m), 2.55 (3 H, d),
3. 2 0 ( 1 H, d) ， 3. 4 - 3. 5 ( 1 H, d) , 3. 5 9 ( 1 H, d) , 4. 4 - 4. 6 ( 1 H, m) , 3.20 (1 H, d), 3.4-3.5 (1 H, d), 3.59 (1 H, d), 4.4-4.6 (1 H, m),
6. 1 8 ( 1 H, t ) ， 6. 6 8 ( 1 H， d) ， 6. 9 7 ( 1 H, t ) , 7. 0 - 7. 6 ( 1 4 H, m) ，6.18 (1H, t), 6.68 (1H, d), 6.97 (1 H, t), 7.0-7.6 (14 H, m),
7. 8— 8. 0 ( 1 H， m) , 1 0. 2 3 ( 1 H, s ) MS (FAB) : 5 3 0 (M+ + 1 ) 7. 8—8.0 (1 H, m), 10.2 3 (1 H, s) MS (FAB): 5 3 0 (M + + 1)
実施例 3 - A Example 3-A
2— （4一二トロフヱニル） 安息香酸 0. 2 2 gを出発原料とし 実施例 1— Aと同様の手法を用いて， 4' 一 [ [5 - (N—メチル 力ルバモイルメチル） 一 2, 3—ジヒ ドロー 1 H— 1一ベンズァゼ ピン一 1一ィル] カルボニル] 一 2— （ 4一二トロフエニル） ベン ズァニリ ド 0. 3 3 gを得た。  Using 0.22 g of benzoic acid as a starting material and using the same method as in Example 1-A, 4 ′-[[5- (N-methylpotumbamoylmethyl)-1,2,3 —Dihidro 1 H—11-benzazepine-11-yl] carbonyl] 1-2— (412-trophenyl) benzanilide 0.33 g was obtained.
融点 1 8 7— 1 9 0 °C  Melting point 1 87-190 ° C
1 H-NMR (S p pm i n DMSO d TMS内部標 準） 1 H-NMR (Sppm in DMSO d TMS internal standard)
2. 0 - 2. 2 ( 1 H， m) ， 2. 3 2. 5 ( 1 H, m) 2. 5 4 (3 H, d) ， 3. 2 0 ( 1 H, d) ，  2.0-2.2 (1H, m), 2.3.2.5 (1H, m) 2.54 (3H, d), 3.20 (1H, d),
3. 4— 3. 5 ( 1 H, d) , 3. 5 9 ( 1 H, d) , 3. 4—3.5 (1 H, d), 3.59 (1 H, d),
4. 4 - 4. 6 ( 1 H, m) ， 6. 1 8 ( 1 H， t) ,4.4-4.6 (1H, m), 6.18 (1H, t),
6. 6 7 ( 1 H， d) ， 6. 9 5 ( 1 H， t) , 6.67 (1H, d), 6.95 (1H, t),
7. 1 0 (2 H, d) , 7. 1 8 ( 1 H, t) ,  7.10 (2 H, d), 7.18 (1 H, t),
7. 3 0 (2 H， d) , 7. 4— 7. 7 (7 H， m) ， 7. 8 - 8. 0 ( 1 H, m) , 8. 2 1 (2 H， d) ， 7.30 (2H, d), 7.4—7.7 (7H, m), 7.8-8.0 (1H, m), 8.21 (2H, d),
1 0. 4 0 ( 1 H， s ) 1 0.40 (1 H, s)
MS (FAB) : 5 6 1 (M+ + 1 ) MS (FAB): 5 6 1 (M + + 1)
実施例 4一 A Example 41-A
4 ' 一 [ [5— （N—メチルカルバモイルメチル） 一 2， 3—ジ ヒ ドロ— 1 H— 1—ベンズァゼピン一 1—ィル] カルボニル] 一 2 — (4一二トロフエニル） ベンズァニリ ド 0. 1 4 gの酢酸ェチル 溶液 1 0 m lに， 塩化第ニスズ *二水和物 0. 3 4 gを加え， 還流 下， 3時間撹拌した。 室温に戻し， 飽和炭酸水素ナトリウム溶液 30 m 1を加え， 3 0分撹拌した。 生じた沈澱を濾去した後， 水を加え， クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水洗し， 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後， 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一メ夕ノール 4 0 : 1) で精製して粗品を得， クロ口ホルム一 n—へキサンで結晶化して， 2— （4—ァミノフエ二ル） 一 4' 一 [ [ 5 - (N—メチルカルバ モイルメチル） 一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 1—ィル] カルボニル] ベンズァニリ ド 0. l gを得た。 4 '1 [[5- (N-methylcarbamoylmethyl) 1, 2,3-dihydro-1H-1-benzazepine-11-yl] carbonyl] 1 2— (4-torophenyl) benzanilide 0. 14 g of ethyl acetate To 10 ml of the solution was added 0.34 g of varnish chloride * dihydrate, and the mixture was stirred under reflux for 3 hours. After returning to room temperature, 30 ml of a saturated sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was stirred for 30 minutes. After the resulting precipitate was filtered off, water was added, and the mixture was extracted with black hole form. The chloroform layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-formanol 40: 1) to give a crude product, which was crystallized from chloroform-form-n-hexane to give 2- (4-aminophenyl). One 4 'one [[5- (N-methylcarbamoylmethyl) -12,3-dihydro 1 H-1 -benzazepine-11-yl] carbonyl] benzanilide 0.1 g was obtained.
融点 1 6 7— 1 6 8 °C  Melting point 1 6 7— 1 6 8 ° C
1 H-NMR ((5 p pm i n DMS 0- d β , TMS内部標 準） 1 H-NMR ((5 p pm in DMS 0- d β, TMS internal standard)
2. 0 - 2. 2 (l H， m) ， 2. 3— 2. 5 ( 1 H, m) , 2. 5 6 ( 3 H, d) , 3. 2 0 ( 1 H, d) ,  2.0-2.2 (l H, m), 2.3—2.5 (1 H, m), 2.56 (3 H, d), 3.20 (1 H, d),
3. 4 - 3. 5 (1 H， d) ， 3. 5 9 (1 H, d) ， 3.4-3.5 (1 H, d), 3.59 (1 H, d),
4. 4 - 4. 6 ( 1 H, m) , 6. 1 9 ( 1 H, t ) ， 4.4-4.6 (1 H, m), 6. 19 (1 H, t),
6. 6 8 ( 1 H, d) ， 6. 9— 7. 5 ( 1 3 H， m) , 6.68 (1 H, d), 6.9—7.5 (13 H, m),
7. 8— 8. 0 (1 H, m) ， 1 0. 1 3 ( 1 H， s ) MS (FAB) : 5 3 1 (M+ + 1 ) 7.8—8.0 (1 H, m), 10.13 (1 H, s) MS (FAB): 5 3 1 (M ++ 1)
実施例 5— A Example 5—A
1一 [ 4 - [ ( 2—フヱニルベンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] — 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H— 1—ベンズァゼピン一 5—酢酸 0.2 5 gのテ卜ラヒ ドロフラン溶液 2 0m 1に， 1—ヒ ドロキシベンズ卜 リアゾール 0.0 8 g， 1一ェチル— 3— （ 3—ジメチルァミノプロ ピル） カルポジイミ ド塩酸塩 0. 1 1 , および 1ーメチルビペラ ジン 0. 0 6 gを加え， 室温下一夜撹拌した。 反応液に氷水を加え， 飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液でアル力リ性にした後， 酢酸ェチル で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水洗し， 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後， 溶媒を留去した。 残渣を酢酸ェチルー n—へキサンよ り結晶化して， 4' 一 [ [5— [ (4—メチルー 1ーピペラジニル] カルボニルメチル] — 2， 3—ジヒ ドロ _ 1 H— 1一べンズァゼピ ン一 1一ィル] カルボニル] 一 2—フエニルベンズァニリ ド 0.2 3 gを得た。 更にこの化合物 0. 2 2 gをクロ口ホルム/メタノール 溶液に溶かし， 4 N塩酸ノ酢酸ェチル溶液を等量加え， 4°Cで一夜 撹拌した。 溶媒留去後， 残渣をェタノ一ルージェチルエーテルで再 結晶して塩酸塩 0. 2 2 gを得た。 1 [4-[(2-Phenylbenzoyl) amino] benzoyl] — 2,3-dihydro-1-H- 1-benzazepine-15-acetic acid 0.25 g of tetrahydrofuran solution 20 m 1 In addition, 1-hydroxybenztriazole 0.08 g, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimid hydrochloride 0.11, and 1-methylbipera 0.06 g of gin was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Ice water was added to the reaction solution, and the mixture was clarified with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was crystallized from ethyl acetate-n-hexane to give 4 '-[[5-[(4-methyl-1-piperazinyl] carbonylmethyl] —2,3-dihydro_1H—1-benzazepine-1 0.23 g of [yl] carbonyl] 1-2-phenylbenzanilide was obtained, and 0.22 g of this compound was dissolved in a chloroform / methanol solution. In addition, the mixture was stirred overnight at 4 ° C. After distilling off the solvent, the residue was recrystallized from ethanol monoluethyl ether to obtain 0.22 g of hydrochloride.
融点 〉 1 8 0 °C (分解）  Melting point〉 180 ° C (decomposition)
1 H-NMR (DMSO— d6 ， TMS内部標準） 1 H-NMR (DMSO- d 6 , TMS internal standard)
2. 1 - 2. 3 ( 1 H, m) , 2. 4 - 2. 6 ( 1 H, m) , 2. 7 6 ( 3 H, b r s) , 2. 8— 3. 7 (8 H， m) ， 2.1-2.3 (1 H, m), 2.4-2.6 (1 H, m), 2.76 (3 H, brs), 2.8-3.7 (8 H, m m),
3. 8 - 4. 6 ( 4 H, m) , 6. 1 4 ( 1 H, m) ， 3.8-4.6 (4 H, m), 6.14 (1 H, m),
6. 6 7 ( 1 H, d) , 6. 9— 7. 6 ( 1 3 H, m) , 1 0. 3 0 ( 1 H, s)  6.67 (1 H, d), 6.9-7.6 (13 H, m), 10.0.3 (1 H, s)
MS (FAB) : 5 8 5 (M+ + 1 ) MS (FAB): 5 8 5 (M + + 1)
実施例 6 - A Example 6-A
1— [4 - [ [2 - (4—メチルフエニル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 2， 3—ジヒ ドロ _ 1 H— 1—ベンズァゼピン一 5 一酢酸 0. 2 gを出発物質として， 実施例 5— Aと同様の手法を用 いて， 2 _ (4—メチルフヱニル） 一 4' ― [ [5— [ (4—メチ ル一 1ーピペラジニル） カルボニルメチル] 一 2， 3—ジヒ ドロ一 1- [4-[[2- (4-Methylphenyl) benzoyl] amino] benzoyl] 1-2,3-dihydro_1H-1-benzazepine-15 monoacetic acid 0.2 g as starting material, Example 5 — Using the same method as A, 2 _ (4-methylphenyl) -1 4 '― [[5 — [(4-methyl-1-1-piperazinyl) carbonylmethyl] 1-2,3-dihydro-
1 H— 1—ベンズァゼピン— 1—ィル] カルボニル] ベンズァニリ ド 0. 1 5 gを得た。 更にこの化合物 0. 1 4 gより塩酸塩 0. 1 4 gを得た。 1 H— 1—benzazepine— 1—yl] carbonyl] benzanili 0.15 g was obtained. Further, 0.14 g of hydrochloride was obtained from 0.14 g of this compound.
融点 2 0 5— 2 0 8 °C  Melting point 205-208 ° C
1 H-NMR (DMS 0- de , TMS内部標準）  1 H-NMR (DMS 0- de, TMS internal standard)
2. 1 - 2. 3 ( 1 H, m) , 2. 2 8 (3 H, s) , 2. 1-2.3 (1 H, m), 2.28 (3 H, s),
2. 4 - 2. 6 ( 1 H， m) ， 2. 7 4 ( 3 H, b r s) , 2. 8 - 3. 7 ( 8 H, m) , 3. 9— 4. 6 ( 4 H, m) , 6. 2 4 ( 1 H, t ) , 6. 6 9 ( 1 H, d) ， 2.4-2.6 (1 H, m), 2.74 (3 H, brs), 2.8-3.7 (8 H, m), 3.9-4.6 (4 H, m m), 6.24 (1 H, t), 6.69 (1 H, d),
6. 9— 7. 6 ( 1 5 H, m) , 1 0. 3 0 ( 1 H, s ) MS (FAB) : 599 (M+ + 1)  6. 9— 7. 6 (15H, m), 10.30 (1H, s) MS (FAB): 599 (M ++ 1)
実施例 7 - A Example 7-A
4' - [ [5 - (カルボキシメチル） 一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H 一 1一ベンズァゼピン— 1一ィル] カルボニル] — 2— （4ーメチ ルフエニル） ベンズァニリ ド 0.2 gのテトラヒ ドロフラン溶液 20 m 1に， 1—ヒ ドロキシベンズトリアゾール 0. 0 6 g， 1ーェチ ルー 3— (3 -ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド塩酸塩 0. 0 9 g, および 2— (アミノメチル） ピリジン 0. 0 5 gを加 え， 室温下一夜撹拌した。 反応液に氷水を加え， 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液でアルカリ性にした後， クロ口ホルムで抽出した。 ク ロロホルム層を飽和食塩水洗し， 無水硫酸マグネシウムで乾燥後， 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ク ロロホルム一メタノール 3 0 : 1) で精製して， 2— （4ーメチ ルフエニル） 一 4' — [ [5 _ [N— (2—ピリジルメチル） カル バモイルメチル] 一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H— 1—ベンズァゼピン — 1—ィル] カルボニル] ベンズァニリ ド 0. 1 8 gを得た。 更に この化合物 0. 1 7 gをクロ口ホルムに溶かし， 等量のシユウ酸を 加え， 4 °Cで一夜撹拌した。 溶媒留去後， 残渣をエタノールより再 結晶してーシユウ酸塩 0. 1 2 gを得た。 4 '-[[5- (Carboxymethyl) -1,2,3-dihydro 1H-11-benzazepine—11-yl] carbonyl] —2- (4-methylphenyl) benzanilide 0.2 g of tetrahydrofuran solution 20 m 1-Hydroxybenztriazole 0.06 g, 1-ethyl 3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride 0.09 g, and 2- (aminomethyl) pyridine 0.0 5 g was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Ice water was added to the reaction solution, the mixture was made alkaline with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with chloroform. The chloroform layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol 30: 0) to give 2- (4-methylphenyl) -14 '-[[5_ [N- (2-pyridylmethyl) carbamoylmethyl] 1-2. 0.18 g of, 3-dihydro-1H-1-benzazepine-1-yl] carbonyl] benzanilide was obtained. Further, 0.17 g of this compound was dissolved in chloroform, and an equal amount of oxalic acid was added. The mixture was stirred overnight at 4 ° C. After evaporating the solvent, the residue was recrystallized from ethanol to obtain 0.12 g of oxalate.
融点 2 1 7— 2 1 9 °C  Melting point 2 17 — 2 19 ° C
1 H-NMR (DMS 0- d6 , TMS内部標準） 1 H-NMR (DMS 0- d 6 , TMS internal standard)
2. 1 - 2. 3 (1 H, m) , 2. 2 6 (3 H, s) , 2. 1-2.3 (1 H, m), 2.26 (3 H, s),
2. 4 - 2. 6 ( 1 H， m) ， 3. 3 - 3. 5 (2 H, m)2.4-2.6 (1H, m), 3.3-3.5 (2H, m)
3. 7 3 ( 1 H， d) ， 4. 3 4 (2 H, d) ， 3.73 (1H, d), 4.34 (2H, d),
4. 4 - 4. 6 ( 1 H， m) ， 6. 2 4 ( 1 H, t) , 6. 6 9 ( 1 H， d) ， 6. 9 - 7. 7 ( 1 7 H, m) , 7. 6 5 ( 1 H, d) , 8. 6 5 ( 1 H， m) ，  4.4-4.6 (1H, m), 6.24 (1H, t), 6.69 (1H, d), 6.9-7.7 (17H, m) , 7.65 (1 H, d), 8.65 (1 H, m),
1 0. 2 4 ( 1 H, s )  1 0.2.4 (1 H, s)
MS (FAB) : 6 0 7 (M+ + 1 ) MS (FAB): 6 0 7 (M + + 1)
実施例 8— A Example 8—A
1一 [ 4— [ ( 2—フエニルべンゾィル） ァミノ] ベ  1 1 [4— [(2—phenylbenzoyl) amino]
- 2 , 3—ジヒ ドロ— 1 H— 1—ベンズァゼピン一 5—酢酸 0. 2 gを出発物質として， 実施例 5— Aと同様な手法を用いて， 2—フ ェニル— 4' 一 [ [5— [N— (2—ピリジルメチル） 力ルバモイ ルメチル] — 2， 3—ジヒ ドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 1— ィル] カルボニル] ベンズァニリ ド 0. 1 2 gを得た。 更にこの化 合物 0. l gより塩酸塩 0. l gを得た。 -Starting from 0.2 g of 2,2,3-dihydro-1H-1-benzazepine-15-acetic acid as a starting material, 2-phenyl-4'1-[[ 5— [N— (2-Pyridylmethyl) rubamoylmethyl] —2,3-dihydro 1H—1-benzazepine-11-yl] carbonyl] 0.12 g of benzanilide was obtained. Further, 0.1 g of hydrochloride was obtained from 0.1 g of this compound.
融点 1 8 7 - 1 8 9 °C  Melting point 1 87-1 89 ° C
1 H-NMR (DMSO— d6 , TMS内部標準） 1 H-NMR (DMSO—d 6 , TMS internal standard)
2. 1— 2. 3 ( 1 H， m) ， 2. 4 - 2. 6 (1 H, m) 3. 3 - 3. 5 ( 2 H, m) , 3. 7 9 ( 1 H， d) ， 4. 4 - 4. 6 (3 H, m) , 6. 2 4 (1 H, t) , 2.1—2.3 (1H, m), 2.4-2.6 (1H, m) 3.3-3.5 (2H, m), 3.79 (1H, d ), 4.4-4.6 (3 H, m), 6.2 4 (1 H, t),
6. 6 8 ( 1 H， d) , 6. 9 - 7. 6 ( 1 8 H, m) , 8. 0 6 ( 1 H， t ) , 8. 9 3 ( 1 H, t) , 6.68 (1 H, d), 6.9-7.6 (18 H, m), 8.06 (1 H, t), 8.93 (1 H, t),
1 0. 2 7 ( 1 H， s )  1 0.27 (1H, s)
MS (FAB) : 5 9 3 (M+ + 1 ) MS (FAB): 5 9 3 (M + + 1)
実施例 9一 A Example 91 A
1 - [ [ 4 - [ 2 - (4ーメチルフヱニル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] — 2， 3—ジヒドロ一 1 H— 1一ベンズァゼピン一 5 一酢酸ェチル 0. 4 8 gに， 氷酢酸 1 2 mし 濃塩酸 5 m 1を加え， 5 0°Cで 3時間撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ， 生じた沈澱を濾取 した。 それを酢酸ェチルに溶解し， 飽和食塩水洗し， 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後， 溶媒を留去した。 残渣をジェチルエーテル一 n —へキサンより結晶化して， 1一 [ [4— [2 - (4一メチルフエ ニル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] — 2， 3—ジヒ ドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン— 5—酢酸 0. 4 1 gを得た。  1-[[4- [2- (4-Methylphenyl) benzoyl] amino] benzoyl] —2,3-dihydro-1H—1-benzazepine-1-5 monoethyl acetate 0.48 g, glacial acetic acid 1 2 m 5 ml of concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 3 hours. The reaction solution was poured into ice water, and the resulting precipitate was collected by filtration. It was dissolved in ethyl acetate, washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was crystallized from getyl ether-n-hexane to give 1 [[4- [2- (4-methylphenyl) benzoyl] amino] benzoyl] —2,3-dihydro 1 H— 1—benzazepine— 0.41 g of 5-acetic acid was obtained.
1 H-NMR (DMS 0- d6 ， TMS内部標準） 1 H-NMR (DMS 0- d 6, TMS internal standard)
2. 1 - 2. 3 ( 1 H, m) ， 2. 2 8 ( 3 H, s) , 2. 1-2. 3 (1 H, m), 2.28 (3 H, s),
3. 2— 3. 4 ( 1 H, m) ， 3. 4 3 ( 1 H, d) , 3. 8 6 ( 1 H， d) ， 4. 5 7 ( 1 H， m) ， 3.2—3.4 (1H, m), 3.43 (1H, d), 3.86 (1H, d), 4.57 (1H, m),
6. 2 1 ( 1 H， t) , 6. 6 8 ( 1 H， d) ，  6.2 1 (1H, t), 6.68 (1H, d),
6. 9 8 ( 1 H， t) , 7. 1 - 7. 6 ( 1 4 H, m) , 1 0. 2 9 ( 1 H, s) , 1 2. 4 0 ( 1 H, s)  6.98 (1 H, t), 7.1-7.6 (14 H, m), 10.29 (1 H, s), 12.40 (1 H, s)
MS (FAB) ; 5 1 7 (M+ + 1 ) MS (FAB); 5 1 7 (M + + 1)
実施例 1 0 - A Example 10-A
1 - [ [ 4 - [ ( 2—フヱニル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィ ル] - 2 , 3—ジヒ ドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 5—酢酸ェ チル 3 0 Omgに、 氷酢酸 7. 5 m 1、 濃塩酸 3 m 1を加え、 5 0 °Cで 4時間撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 生じた沈澱を瀘取した 後、 酢酸ェチルージェチルエーテル— n—へキサンより結晶化して、 1 - [ [4 - [ ( 2—フエニル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] - 2 , 3—ジヒ ドロ— 1 H— 1—ベンズァゼピン— 5—酢酸 2 6 5 m gを得た。 1-[[4-[(2-Phenyl) benzoyl] amino] benzoyl] -2,3-dihydro 1H—1-benzazepine-15-ethyl acetate 30 Omg, glacial acetic acid 7.5 m 1 Then, 3 ml of concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 4 hours. The reaction solution was poured into ice water, and the resulting precipitate was collected by filtration. Then, it was crystallized from ethyl acetate-ethyl ether-n-hexane to give 1-[[4-[(2-phenyl) benzoyl] amino] benzoyl] -2,3-dihydro-1H-1-benzazepine — 5-65 mg of acetic acid was obtained.
1 H-NMR ((5 p pm； i n CDC 13 +DMS 0- de , 1 H-NMR ((5 p pm; in CDC 1 3 + DMS 0- de,
TMS内部標準）  TMS internal standard)
2. 3 8 ( 1 H， m) ， 2. 5 - 2. 8 ( 1 H, m) ，  2.38 (1H, m), 2.5-2.8 (1H, m),
3. 3 - 3. 5 (2 H, m) ,  3.3-3.5 (2 H, m),
3. 8 4 ( 1 H, d， J = 1 6. 8 H z ) ,  3.8.4 (1H, d, J = 16.8Hz),
4. 7 5 ( 1 H, m) , 6.2 1 ( 1 H， t , J = 5.4 H z ) , 6. 6 5 ( 1 H, d， J = 7. 8 H z) ，  4.75 (1H, m), 6.2 1 (1H, t, J = 5.4Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.8Hz),
6. 9 2 ( 1 H, m) , 7. 1 - 7. 7 ( 1 5 H， m) , 8. 9 6 (1 H， s)  6.92 (1 H, m), 7.1-7.7 (15 H, m), 8.96 (1 H, s)
MS (F AB) ; 5 0 3 (M+ + 1) MS (F AB); 5 0 3 (M + + 1)
以下， 表 4に上記参考例及び実施例により得られた化合物の化学 構造式を掲記する。 Table 4 below shows the chemical structural formulas of the compounds obtained in the above Reference Examples and Examples.
表 4 Table 4
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Figure imgf000055_0001
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Figure imgf000057_0001
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前記した実施例の化合物以外に， 以下に表の形式 （表 5 ) を用い, 本発明の別の化合物 （実施例 A— 1〜4 6 ) を示す。 これらの化合 物は， 上記の製造法及び実施例中に記載した合成柽路と方法，.及び 通常の当業者によって公知のそれらの変法を用いて合成することが でき， 特別の実験を必要とするものではない。 Other compounds of the present invention (Examples A-1 to 46) are shown below in the form of a table (Table 5), in addition to the compounds of the above-mentioned Examples. These compounds can be synthesized using the synthetic methods and methods described in the above Preparations and Examples, and modifications thereof known to those of ordinary skill in the art and require special experimentation. It does not mean that.
表 5 実施 Table 5 Implementation
注） Me メチル基 Et ェチル基 Pr プロピル基
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Ph フエニル基 Note) Me methyl group Et ethyl group Pr propyl group
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Ph phenyl group
R LR L
CONHMe CH: 2 - （2 - Me) Ph CONHMe CH : 2-(2-Me) Ph
2 - （3 - Me) Ph 2-(3-Me) Ph
CONHE t 2— (4 -Me) Ph CONHPr CONHE t 2— (4 -Me) Ph CONHPr
〃 2— Ph〃 2— Ph
Figure imgf000059_0002
Figure imgf000059_0002
2— (4 -Me) Ph  2— (4 -Me) Ph
Figure imgf000059_0003
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CON N-Me 2— （2— Me) Ph CON N-Me 2— (2— Me) Ph
2— （3— Me) Ph 2— (3— Me) Ph
CON N-Me 〃 2— （4一 Me) Ph CONMe2 2- (2— Me) Ph R L R CON N-Me 〃 2— (4 Me) Ph CONMe 2 2- (2— Me) Ph RLR
CH: 2— (3 - Me) Ph  CH: 2— (3-Me) Ph
2- (4 -Me) Ph  2- (4 -Me) Ph
CONHCH2 2— （2— Me) Ph
Figure imgf000060_0001
CONHCH 2 2— (2— Me) Ph
Figure imgf000060_0001
2— （3— Me) Ph  2— (3— Me) Ph
CONHCH 2
Figure imgf000060_0002
2— （2— Me) Ph CONHCH 2
Figure imgf000060_0002
2— (2— Me) Ph
〃 2— (4 -Me) Ph 〃 2— (4 -Me) Ph
CONHCH2
Figure imgf000060_0003
2— （2— Me) Ph CONHCH2
Figure imgf000060_0003
2— (2— Me) Ph
2— (4 -Me) Ph
Figure imgf000060_0004
2— (4 -Me) Ph
Figure imgf000060_0004
Me Me
CON CON
CH2 CH 2
CONCON
Figure imgf000060_0005
Figure imgf000060_0005
CONH (CH2)2 NH2 2 - Ph CONH (CH 2 ) 2 NH 2 2-Ph
2 - (4 -Me) Ph 2-(4 -Me) Ph
CONH (CH2)NHMe 2— Ph R L R: CONH (CH 2 ) NHMe 2— Ph RLR :
CONH(CH2)2NHMe 2— (4 -Me) PhCONH (CH 2 ) 2 NHMe 2— (4 -Me) Ph
CONH(CH2)2NMe2 2 - Ph CONH (CH 2 ) 2 NMe 2 2-Ph
CONHMe (CH2)2 2 - Ph CONHMe (CH 2 ) 2 2-Ph
2 - (4 -Me) Ph 2-(4 -Me) Ph
(CH2)3 2 - Ph (CH 2) 3 2 - Ph
2 - (4 -Me) Ph  2-(4 -Me) Ph
CONHCH2 (CH2)2 2 - PhCONHCH 2 (CH 2 ) 2 2-Ph
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0001
2 - (4 -Me) Ph 2-(4 -Me) Ph
〃 (CH2)3 2 - Ph 〃 (CH 2 ) 3 2-Ph
2 - （4一 Me) Ph  2-(4 Me) Ph
CONHCH2
Figure imgf000061_0002
(CH2)2 2 - Ph CONHCH 2
Figure imgf000061_0002
(CH 2 ) 2 2-Ph
2- (4一 Me) Ph2- (4 Me) Ph
(CH2)3 2 - Ph (CH 2) 3 2 - Ph
〃 2 - （4一 Me) Ph  〃 2-(4 Me) Ph
CONHCH2
Figure imgf000061_0003
(CH2): 2 - Ph CONHCH 2
Figure imgf000061_0003
(CH 2 ): 2-Ph
2 - (4 -Me) Ph2-(4 -Me) Ph
(CHa)3 2 - Ph (CH a) 3 2 - Ph
/ノ 2- (4一 Me) Ph 参考例 1一 B / ノ 2- (4ichi Me) Ph Reference Example 11-B
1— ( 4一二トロベンゾィル） 一 2 , 3， 4 , 5—テ卜ラヒ ドロ — 1 H— 1， 5—べンゾジァゼピン 3 0 0 m g， 炭酸力リウム 140 mg， 触媒量のヨウ化ナトリウムの N， N—ジメチルホルムアミ ド 溶液 1 0 m 1に 2—プロモアセタミ ド 2. l gを加え， 8 0°Cで 18 時間撹拌した。 反応液を氷水に加えた後， 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチルを水洗， 飽和食塩水洗し， 無水硫酸ナトリウムで乾燥後， 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一で 精製した。 酢酸ェチルで溶出される画分より， 2— 〔5 - （4—二 トロべンゾィル） 一 2， 3， 4 , 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1， 5 —ベンゾジァゼピン— 1—ィル] ァセタミ ド 3 1 0 m gを得た。 核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） 1- (4,2-trobenzoyl) 1,2,3,4,5-tetrahydro — 1 H—1,5-benzodiazepine 300 mg, lium carbonate 140 mg, catalytic amount of sodium iodide N Then, 2.lg of 2-promocetamide was added to 10 ml of an N, dimethylformamide solution, and the mixture was stirred at 80 ° C for 18 hours. The reaction solution was added to ice water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate was washed with water, saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography. From the fraction eluted with ethyl acetate, 2- [5- (4--2-trobenzyl) -12,3,4,5-tetrahydro 1H-1,5-benzodiazepine-1-yl] acetamide 310 mg were obtained. Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC 1 3, TMS internal standard)
5 : 1. 9 2 ( 1 H, b) ， 2. 1 6 ( 1 H, b)  5: 1.92 (1 H, b), 2.16 (1 H, b)
2. 9 9 ( 1 H， b) 3. 1 7 ( 1 H, b)  2.99 (1H, b) 3.17 (1H, b)
3. 4 4 ( 1 H， b) 3. 8 0 ( 1 H， d)  3.44 (1H, b) 3.80 (1H, d)
4. 0 7 ( 1 H, d) 4. 7 4 ( 1 H， m)  4.07 (1H, d) 4.74 (1H, m)
5. 6 4 ( 1 H, m) 6. 6 4 ( 1 H, d)  5.64 (1 H, m) 6.64 (1 H, d)
6. 7 3 ( 1 H, t ) 7. 0 1 ( 1 H， d)  6.73 (1H, t) 7.01 (1H, d)
7. 1 9 ( 1 H, t ) 7. 3 5 (2 H, d)  7.19 (1H, t) 7.35 (2H, d)
8. 0 1 ( 2 H, d)  8.0 1 (2 H, d)
質量スぺク トル （FAB) 3 5 5 (M+ + 1 ) Mass spectrum (FAB) 3 5 5 (M + + 1)
参考例 2 - B Reference Example 2-B
2 - [ 5 - ( 4—二トロべ _ 2， 3, 4, 5—テ卜ラ ヒ ドロー 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル] ァセタミ ド 3 0 Omg, 1 0 %パラジゥム炭素 4 0 m gの齚酸溶液 1 5 m 1を， 室温下で水素添加した。 反応液をセライ 卜濾過した後， 溶媒を留去 した。 残留物に， 1 N水酸化ナ卜リゥム水溶液を加え， 酢酸ェチル で抽出した。 酢酸ェチルを水洗， 飽和食塩水洗し， 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後， 溶媒を留去した。 残留物を濾取， ジェチルェ一テ ル洗し， 2— [5— (4—ァミノベンゾィル） 一 2， 3, 4 , 5 - テ卜ラヒ ドロー 1 H— 1 , 5—べンゾジァゼピン— 1—ィル] ァセ タミ ド 2 2 Omgを得た。 2-[5-(4-Nitrobe _ 2, 3, 4, 5-tetrahydro 1 H-1, 5-benzodiazepine-1 -yl] acetamide 30 Omg, 10% palladium carbon Hydrogenate 40 ml of a 15 mg acid solution at room temperature, filter the reaction mixture through celite, and evaporate the solvent. did. A 1N aqueous sodium hydroxide solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate was washed with water, saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue is collected by filtration, washed with getyl-ter, and washed with 2- [5- (4-aminobenzoyl) -1,2,3,4,5-tetrahydro 1H-1,5-benzodiazepine-1-yl 22 mg of acetamide were obtained.
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 1 3 ， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC 1 3, TMS internal standard)
6 1 8 3 ( 1 Η, b) ， 2 0 4 ( 1 Η, b) ，  6 1 8 3 (1 Η, b), 20 4 (1 Η, b),
2 9 0 ( 1 Η, b) ， 3 1 3 ( 1 H, b) ， 3 3 8 ( 1 Η， b) ， 3 8 0 ( 1 H, b) , 4 0 5 ( 1 Η, b) ， 4 6 8 ( 1 H， b) , 5 5 4 ( 1 Η， b) , 6 4 - 7. 2 (8 Η， m) 質量スぺク トル （FAB) 3 2 5 (Μ+ + 1 ) 290 (1Η, b), 313 (1H, b), 338 (1Η, b), 380 (1H, b), 405 (1Η, b), 4 6 8 (1H, b), 5 5 4 (1Η, b), 6 4-7.2 (8Η, m) Mass vector (FAB) 3 2 5 (Μ + + 1)
参考例 3— B Reference Example 3—B
氷冷下， 2， 3 , 4, 5—テトラヒ ドロ— 1 H— 1， 5—ベンゾ ジァゼピン 1. 0 gと トリェチルァミ ン 3 6 gのジクロ口メタ ン溶液 1 5 m 1にイソニコチノイルク口ライ ド塩酸塩 1. 2 gを加 え， 氷冷下 3 0分間， 続いて室温下 1時間撹拌した。 反応液を氷水 に加えた後， 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチルを水洗， 飽和食塩 水洗し， 無水硫酸マグネシウムで乾燥後， 溶媒を留去した。 残留物 をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一で精製した。 n—へキサン/ 酢酸ェチル = 1 / 2で溶出される画分より， 1一 （4—ピリジルカ ルポ二ル） 一 2, 3 , 4, 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1， 5—ベン ゾジァゼピン 1. 1 3 gを得た。  Under ice cooling, 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine (1.0 g) and triethylamine (36 g) in diclomouth methane solution 1.2 g of hydrochloride was added, and the mixture was stirred for 30 minutes under ice-cooling and then for 1 hour at room temperature. The reaction mixture was added to ice water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate was washed with water, saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography. From the fraction eluted with n-hexane / ethyl acetate = 1/2, 11- (4-pyridylcarbanol)-1,2,3,4,5-tetrahydro- 1H- 1,5-benzodiazepine 1. 13 g were obtained.
核磁気共鳴スぺク トル （C DC 1 3 ， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (C DC 1 3, TMS internal standard)
δ ： 1. 9 6 ( 1 Η, b) , 2. 1 3 ( 1 H, b) , 2 8 9 ( 1 H， t ) 3 0 2 ( 1 H， t ) , δ: 1.96 (1Η, b), 2.13 (1 H, b), 2 8 9 (1 H, t) 3 0 2 (1 H, t),
3 5 8 ( 1 H, b) 3 9 7 ( 1 H， s ) ， 5 0 2 ( 1 H, d) 6 5 - 6. 6 ( 2 H, m) ， 6 7 8 ( 1 H, m) 6 9 8 ( 1 H， m) ， 7 1 0 ( 2 H, m) 8 4 0 ( 2 H, d)  3 5 8 (1H, b) 397 (1H, s), 502 (1H, d) 65-6.6 (2H, m), 678 (1H, m) 6 9 8 (1 H, m), 7 10 (2 H, m) 8 4 0 (2 H, d)
質量スぺク トル （FAB) 2 5 4 (M+ + 1 ) Mass spectrum (FAB) 2 5 4 (M + + 1)
参考例 4 - B Reference Example 4-B
1 Mボラン · テ トラヒ ドロフラン溶液 5 0 m 1に， 1 ( 4ーピ リジルカルボ二ル） — 2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン 8 8 0 m gを加え， 2時間加熱還流した。 放 冷後， メタノール 7 m 1を加え室温下 3 0分， 更に濃塩酸 7 m lを 加え室温下 3 0分撹拌した。 溶媒を留去した後， 生じた結晶を濾取 し， ジェチルエーテルで洗浄した。 得られた結晶に 1 N水酸化ナ卜 リウム水溶液を加え， 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチルを水洗， 飽和食塩水洗し， 無水硫酸マグネシウムで乾燥後， 溶媒を留去した c 残留物をシリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィ一で精製した。 n—へ キサン 酢酸ェチル = 3Z 1で溶出される画分より粗品を得， ジェ チルエーテル/ n—へキサンから結晶化させ， 1一 （4—ピリジル メチル） 一 2, 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 1， 5—べンゾ ジァゼピン 5 0 0 m gを得た。  To 50 ml of 1 M borane-tetrahydrofuran solution, add 880 mg of 1 (4-pyridylcarbonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine and add 2 hours Heated to reflux. After cooling, methanol (7 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and concentrated hydrochloric acid (7 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After the solvent was distilled off, the resulting crystals were collected by filtration and washed with getyl ether. A 1N aqueous solution of sodium hydroxide was added to the obtained crystals, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate was washed with water, saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue c was purified by silica gel column chromatography. A crude product was obtained from the fraction eluted with n-hexane ethyl acetate = 3Z1, and crystallized from ethyl ether / n-hexane to give 1,1- (4-pyridylmethyl) -1,2,3,4,5-tetrahydro- There was obtained 500 mg of 1H-1,5-benzodiazepine.
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 1 3 ， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC 1 3, TMS internal standard)
(5 : 1. 7 9 ( 1 H, m) , 3. 1 2 (2 H, t) ,  (5: 1.79 (1 H, m), 3.12 (2 H, t),
3. 2 3 ( 2 H, t ) , 4. 3 9 ( 2 H, s ) ， 6. 7— 6. 8 ( 4 H, m) ， 7. 3 3 ( 2 H, d) , 8. 5 5 ( 2 Η, d)  3.23 (2H, t), 4.39 (2H, s), 6.7—6.8 (4H, m), 7.33 (2H, d), 8.5 5 (2 Η, d)
質量スぺク トル （FAB) 2 3 9 (M+ + 1 ) 参考例 5 - B Mass spectrum (FAB) 2 3 9 (M + + 1) Reference Example 5-B
氷冷下， 4 , 5 —ジヒ ドロー 1 H— 1， 5—べンゾジァゼピン一 2 — ( 3 H) —オン 1. O gのN, N—ジメチルホルムアミ ド溶液 2 0 m lに水素化ナトリウム 5 0 O m gを加え， 氷冷下 1 0分， 室 温下 1 0分撹拌した。 反応液を再度氷冷し， 2— （クロロメチル） ピリジン塩酸塩 1. O gを加え， 1. 5時間撹拌した。 反応液を氷 水に加えた後， アルカリ性とし， クロ口ホルムで抽出した。 クロ口 ホルムを水洗， 飽和食塩水洗し， 無水硫酸マグネシウムで乾燥後， 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一で 精製した。 クロ口ホルムノメタノール = 3 0 Z 1で溶出される画分 より， 1一 （ 2—ピリジルメチル） 一 4， 5—ジヒ ドロー 1 H- 1 , 5—べンゾジァゼピン— 2— (3 H) —オン 1. 0 9 gを得た。 核磁気共鳴スぺク トル （CD C 1 3 ， TMS内部標準）  Under ice-cooling, 4,5—Dihydro 1 H—1,5—benzodiazepine 1— (3H) —one 1. Og of N, N—dimethylformamide solution in 20 ml of sodium hydride 5 0 mg was added, and the mixture was stirred for 10 minutes under ice-cooling and 10 minutes at room temperature. The reaction solution was cooled again with ice, 1.0 g of 2- (chloromethyl) pyridine hydrochloride was added, and the mixture was stirred for 1.5 hours. The reaction solution was added to ice water, made alkaline, and extracted with black-mouthed form. The form was washed with water, saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography. From the fraction eluted with a form mouth methanol = 30 Z 1, 1-(2-pyridylmethyl) 1, 4, 5-dihydro 1 H-1, 5-benzodiazepine-2-(3 H)- On 1.09 g were obtained. Nuclear magnetic resonance spectrum (CD C 13, TMS internal standard)
5 ： 2. 6 4 ( 2 H, t ) , 3. 8 4 ( 2 H, t ) ,  5: 2.64 (2 H, t), 3.84 (2 H, t),
5. 2 0 ( 2 H, s ) , 6. 9 - 7. 6 ( 7 H, m) , 5.20 (2 H, s), 6.9-7.6 (7 H, m),
8. 5 1 ( 1 H， d) 8.5 1 (1 H, d)
質量スぺク トル （F AB) 2 5 4 (M+ + 1 ) Mass spectrum (F AB) 2 5 4 ( M + + 1)
参考例 6― B Reference Example 6-B
参考例 5— Bと同様にして， 4 , 5—ジヒ ドロ— 1 H— 1， 5— ベンゾジァゼピンー 2 — ( 3 H) —オン 1. O gと 3 — (クロロメ チル） ピリジン塩酸塩 1. 0 gより， 1 — ( 3—ピリジルメチル） ― 4， 5—ジヒ ドロー 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン一 2 — ( 3 H) 一オン 1. 3 3 gを得た。  4,5-Dihydro-1H-1,5-benzodiazepine-2— (3H) —one 1. O g and 3— (chloromethyl) pyridine hydrochloride as in Reference Example 5—B From 1.0 g of the salt, 1.33 g of 1- (3-pyridylmethyl) -4,5-dihydro 1 H—1,5-benzodiazepine 1-2— (3H) one was obtained.
核磁気共鳴スペク トル （C D C 1 3 , TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC 1 3, TMS internal standard)
6 : 2. 6 1 ( 2 H, t ) , 3. 8 0 ( 2 H, s ) ,  6: 2.61 (2 H, t), 3.80 (2 H, s),
5. 0 9 ( 2 H, s ) , 6. 8 - 7. 2 ( 5 H, m) , 7. 6 5 ( 1 H, d) ， 8. 4 3 ( 1 H, d) ， 8. 5 0 ( 1 H, s) 質量スぺク トル （FAB) 2 5 4 (M+ + 1 ) 参考例 7— B 5.09 (2 H, s), 6.8-7.2 (5 H, m), 7.65 (1H, d), 8.43 (1H, d), 8.50 (1H, s) Mass vector (FAB) 25 4 (M + + 1) Reference Example 7—B
参考例 4—Bと同様にして， 1一 （2—ピリジルメチル） 一 4， 5—ジヒ ドロ一 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン一 2— ( 3 H) - オン 1. 2 より， 1一 （2—ピリジルメチル） 一 2 , 3, 4, 5 ーテトラヒ ドロー 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン 4 1 0 m gを得 た。  In the same manner as in Reference Example 4-B, 1- (2-pyridylmethyl) 1-4,5-dihydro-1-H-1 and 5-benzodiazepine-1-2- (3H) -one (2-Pyridylmethyl) 1,2,3,4,5-tetrahydro 1H-1,5-benzodiazepine 410 mg was obtained.
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC 1 3, TMS internal standard)
δ ： 1. 8 1 (2 Η, m) , 3. 2 2 ( 4 H, m) ,  δ: 1.81 (2 Η, m), 3.22 (4 H, m),
4. 5 5 ( 2 H, s) , 6. 6 - 6. 9 ( 4 H, m) , 7. 1 6 ( 1 H, m) ， 7. 4 9 ( 1 H, d) , 7. 6 5 ( 1 H, m) ， 8. 5 6 ( 1 H, m) 質量スぺク トル （FAB) 2 4 0 (M+ + 1 )  4.55 (2H, s), 6.6-6.9 (4H, m), 7.16 (1H, m), 7.49 (1H, d), 7.6 5 (1H, m), 8.56 (1H, m) Mass vector (FAB) 240 (M + + 1)
参考例 8— B Reference Example 8—B
参考例 4一 Bと同様にして， 1— ( 3—ピリジルメチル） 一 4， 5—ジヒ ドロー 1 H— 1， 5—べンゾジァゼピン一 2— ( 3 H) - オン 1. 2 5 gより， 1— ( 3—ピリジルメチル） 一 2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1, 5—べンゾジァゼピン 5 9 Omgを 得た。  Reference Example 4 In the same manner as in Example 1B, 1- (3-pyridylmethyl) 1-4,5-dihydro 1H-1 and 5-benzodiazepine 1-2 (3H) -one 1- (3-Pyridylmethyl) -1,2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine 59 Omg was obtained.
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC 1 3, TMS internal standard)
δ ： 1. 7 4 (2 Η, m) , 3. 0 6 ( 2 H, t) ,  δ: 1.74 (2 Η, m), 3.06 (2 H, t),
3. 2 0 ( 2 H, t) , 4. 3 8 (2 H, s) ， 3.20 (2H, t), 4.38 (2H, s),
6. 7 - 6. 9 ( 4 H, m) , 7. 2 6 ( 1 H, m) ,6. 7-6. 9 (4 H, m), 7.26 (1 H, m),
7. 7 6 ( 1 Η， d) , 8. 5 1 ( 1 H, d) ,7.76 (1Η, d), 8.5 1 (1 H, d),
8. 6 3 ( 1 Η， b) 質量スぺク トル （FAB) 2 4 0 (M+ + 1) 8.63 (1Η, b) Mass spectrum (FAB) 240 (M + + 1)
参考例 9一 B Reference Example 91-B
参考例 3— Bと同様にして， 1一 （2—ピリジルメチル） 一 2, 3， 4, 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン 560 mg, 4—二トロべンゾィノレクロライ ド 4 4 0 m gより， 1一 （4 一二トロべンゾィル） 一 5— (2—ピリジルメチル） 一 2， 3, 4, 5—テ卜ラヒ ドロ一 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン 8 0 Omgを 得た。  In the same manner as in Reference Example 3-B, 1- (2-pyridylmethyl) -1,2,3,4,5-tetrahydro 1H-1,5-benzodiazepine 560 mg, 4-ditrobenzoinoleclo From 4 4 0 mg, 1- (412-trobenzyl) -15- (2-pyridylmethyl) 1-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1, 5-benzodiazepine 8 0 Omg was obtained.
核磁気共鳴スぺク トル （C DC 13 TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (C DC 1 3 TMS internal standard)
δ ： 1. 9 0 ( 1 H， m) ， 2. 1 0 ( 1 H, m) ,  δ: 1.90 (1H, m), 2.10 (1H, m),
3. 0 0 ( 1 H， m) ， 3. 2 0 ( 1 H， m) , 3.00 (1H, m), 3.20 (1H, m),
3. 5 0 ( 1 H， m) ， 4. 4 7 ( 1 H, d) ，3.50 (1H, m), 4.47 (1H, d),
4. 7 0 (2 H， m) , 6. 6 0 ( 2 H， b) ， 7. 0 - 7. 5 (6 H， m) 7. 7 0 ( 1 H, ) ，4.70 (2H, m), 6.60 (2H, b), 7.0-7.5 (6H, m) 7.70 (1H,),
7. 9 0 (2 H, d) ， 7. 9 0 ( 2 H， d) ,7.90 (2H, d), 7.90 (2H, d),
8. 6 1 ( 1 H， d) 8.6 1 (1 H, d)
質量スぺク トル （FAB) 3 8 9 (M+ + 1 )  Mass spectrum (FAB) 3 8 9 (M + + 1)
参考例 1 0 - B Reference example 10-B
参考例 3—Bと同様にして， 1一 （3—ピリジルメチル） 一 2， 3， 4, 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1 , 5—べンゾジァゼピン 720 mg, 4—ニトロべンゾイルク口ライ ド 5 6 Omgより， 1ー （4 —ニトロべンゾィル） — 5— (3—ピリジルメチル） 一 2， 3， 4, 5—テ卜ラヒ ドロ一 1 H— 1， 5—べンゾジァゼピン 1. 0 gを得 た。  In the same manner as in Reference Example 3-B, 1- (3-pyridylmethyl) 1-2,3,4,5-tetrahydro 1H-1,5-benzodiazepine 720 mg, 4-nitrobenzoyl lip mouth 5 From 6 Omg, 1.0 g of 1- (4-nitrobenzoyl) -5- (3-pyridylmethyl) 1-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine Obtained.
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC 1 3, TMS internal standard)
<5 ： 1. 8 0 ( 1 H, m) ， 2. 1 0 ( 1 H, m) , 2. 8 5 ( 1 H, m) ， 3. 1 5 ( 1 H, m) , <5: 1.80 (1H, m), 2.10 (1H, m), 2.85 (1 H, m), 3.15 (1 H, m),
3. 4 0 ( 1 H， m) , 4. 2 9 ( 1 H, d) , 3.40 (1 H, m), 4.29 (1 H, d),
4. 5 8 ( 1 H， d) ， 4. 7 0 ( 1 H, m) ，4.58 (1H, d), 4.70 (1H, m),
6. 5 - 6. 7 (2 H， m) 6.5-6.7 (2 H, m)
7. 0— 7. 3 ( 5 H, m) 7. 7 8 ( 1 H, d) ， 7. 0—7.3 (5H, m) 7.78 (1H, d),
7. 9 3 ( 2 H, d) , 8. 5 9 ( 1 H, d) ，7.93 (2 H, d), 8.59 (1 H, d),
8. 6 9 ( 1 H, s ) 8.69 (1 H, s)
質量スぺク トル （FAB) 3 8 9 (M+ + 1 ) Mass spectrum (FAB) 3 8 9 (M + + 1)
参考例 1 1一 B Reference Example 1 1 1 B
参考例 3—Bと同様にして， 1— (4一ピリジルメチル） — 2， 3, 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン 450 m g, 4一二トロべンゾイルク口ライ ド 3 5 Omgより， 1— (4 一二トロべンゾィル） 一 5— (4—ピリジルメチル） — 2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1 , 5一べンゾジァゼピン 7 3 0 mgを 得た。  1- (4-Pyridylmethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine 450 mg From 35 Omg, 1- (4,2-trobenzyl) -15- (4-pyridylmethyl) —2,3,4,5-tetrahydro-1H—1,5,1-benzodiazepine 730 mg Obtained.
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC 1 3, TMS internal standard)
δ ： 1. 8 7 ( 1 Η, b) ， 2. 1 0 ( 1 Η, b)  δ: 1.87 (1Η, b), 2.10 (1Η, b)
2. 8 9 ( 1 H， b) 3. 1 7 ( 1 H, b)  2.89 (1H, b) 3.17 (1H, b)
3. 4 0 ( 1 H, b) 4. 2 3 ( 1 H， d)  3.40 (1H, b) 4.23 (1H, d)
4. 5 9 ( 1 H， d) 4. 7 4 ( 1 H, b)  4.59 (1H, b) 4.74 (1H, b)
6. 3 4 ( 2 H， m) 7. 0 1 ( 1 H, d)  6.3.4 (2H, m) 7.01 (1H, d)
7. 1 3 ( 1 H， m) 7. 3 6 ( 4 H, m)  7.13 (1H, m) 7.36 (4H, m)
7. 9 7 ( 2 H, d) 8. 6 2 ( 2 H, d)  7.97 (2H, d) 8.62 (2H, d)
質量スぺク トル （FAB) 3 8 9 (M+ + 1 ) Mass spectrum (FAB) 3 8 9 (M + + 1)
参考例 1 2 - B Reference Example 1 2-B
1— (4—二卜 πベ 5— （ 2—ピリジルメチル） 一 2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロ 1 H— 1， 5—べンゾジァゼピン 8 3 0 mg, 塩化第二すず二水和物 2. 9 1 gの酢酸ェチル溶液 3 0 m 1を 2時間加熱還流した。 冷後， 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 を加え， 生じた沈澱を濾去し， 酢酸ェチル， 水で洗浄した。 酢酸ェ チル層を分取， 飽和食塩水洗し， 無水硫酸マグネシウムで乾燥後， 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で 精製した。 クロ口ホルム/メタノール = 1 0 0/ 1で溶出される画 分より， 1— (4ーァミノべンゾィル） 一 5— (2—ピリジルメチ ル） ー 2, 3 , 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1， 5—ベンゾジァ ゼピン 5 8 0 m gを得た。 1— (4—2 ππ 5— (2-pyridylmethyl) 2,3,4,5-tetrahydro 1H-1,5-benzodiazepine 830 mg, stannic chloride dihydrate 2.91 1 g of ethyl acetate solution 30 ml 1 did. After cooling, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added, and the resulting precipitate was filtered off and washed with ethyl acetate and water. The ethyl acetate layer was separated, washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography. From the fraction eluted with chloroform / methanol = 100/1, 1- (4-aminobenzoyl) -15- (2-pyridylmethyl) -2,3,4,5-tetrahydro 1H- There were obtained 580 mg of 1,5-benzodiazepine.
核磁気共鳴スぺクトル （C DC 13 ， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae spectrum (C DC 1 3, TMS internal standard)
δ ： 1. 8 6 ( 1 Η, b) ， 2. 0 5 ( 1 H， b) ,  δ: 1.86 (1Η, b), 2.05 (1H, b),
2 9 5 ( 1 H, b) 3. 1 7 ( 1 H， b) ， 3 4 9 ( 1 H， b) 4. 4 7 ( 1 H, d) ， 4 6 9 ( 2 H， m) 6. 3 5 (2 H， d) ， 6 6 5 ( 2 H, m) 7. 0 - 7. 3 ( 5 H， m) 7 5 3 ( 1 H， d) 7. 6 5 ( 1 H, m) ， 8 5 8 ( 1 H, m)  2 95 (1 H, b) 3.17 (1 H, b), 34 9 (1 H, b) 4.47 (1 H, d), 46 9 (2 H, m) 6 . 35 (2 H, d), 66 5 (2 H, m) 7.0-7.3 (5 H, m) 75 3 (1 H, d) 7.65 (1 H, m ), 8 5 8 (1 H, m)
質量スぺク トル （FAB) 3 5 9 (M+ + 1 )  Mass spectrum (FAB) 359 (M + + 1)
参考例 1 3 - B Reference Example 13-B
参考例 1 2—Bと同様にして， 1一 （4 二ト口べ：  Reference example 1 In the same way as 2—B,
5 - ( 3—ピリジルメチル） 一 2， 3， 4 5—テトラヒ ドロ  5- (3-pyridylmethyl) -1,2,3,45-tetrahydro
1 H- 1 , 5—べンゾジァゼピン 1. 0 5 gより， 1— (4—アミ ノベンゾィル） 一 5— (3—ピリジルメチル） 一 2， 3 , 4, 5 - テトラヒ ドロ一 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン 7 0 0 mgを得た < 核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） δ 1 7 8 ( 1 H， b) 1. 9 7 ( 1 H, b ) ， From 1.05 g of 1H-1, 5-benzodiazepine, 1- (4-aminobenzoyl)-1- (3-pyridylmethyl)-1,2,3,4,5-tetrahydro- 1H- 5 Benzojiazepin 7 0 0 mg was obtained <nuclear magnetic resonance spectrum (CDC 1 3, TMS internal standard) δ 1 7 8 (1 H, b) 1.97 (1 H, b),
2 8 2 ( 1 H, b) 3. 1 4 ( 1 H, b) , 3 3 6 ( 1 H， b) 4. 3 0 ( 1 H, d) , 4 5 5 (2 H, m) 6. 3 4 (2 H， d) , 6 7 0 ( 2 H, s ) 7. 0 - 7. 3 ( 5 H， m) 7 7 9 ( 1 H， d) 8. 5 4 ( 1 H， b) ， 8 6 5 ( 1 H, b)  2 8 2 (1 H, b) 3.14 (1 H, b), 3 3 6 (1 H, b) 4.30 (1 H, d), 45 5 (2 H, m) 6 . 3 4 (2 H, d), 670 (2 H, s) 7.0-7.3 (5 H, m) 779 (1 H, d) 8.5 4 (1 H, b ), 8 6 5 (1 H, b)
質量スぺク トル （FAB) 3 5 9 (M+ + 1 )  Mass spectrum (FAB) 359 (M + + 1)
参考例 1 4一 B Reference Example 14 1 B
参考例 1 2— Bと同様にして， 1一 （4—ニトロべ  Reference example 1 In the same manner as 2—B,
5 - ( 4一ピリジルメチル） 一 2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H- 1 , 5 _ベンゾジァゼピン 7 3 Omgより， 1— (4一アミ ノベンゾィル） 一 5— （4一ピリジルメチル） 一 2， 3， 4， 5 - テトラヒ ドロ— 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン 5 6 01118を得た< 核磁気共鳴スペク トル （C DC 13 ， TMS内部標準） 5- (4-Pyridylmethyl) -1,2,3,4,5-tetrahydro 1H-1,5_benzodiazepine From 73 Omg, 1- (4-Aminobenzoyl) -1 5 -— (4-Pyridylmethyl) -1 2, 3, 4, 5 - Tetorahi mud - 1 H- 1, 5-Benzojiazepin 5 6 01118 was obtained <nuclear magnetic resonance spectra (C DC 1 3, TMS internal standard)
8 3 ( 1 H, b) ， 2 . 0 3 ( 1 H， b) ,  8 3 (1 H, b), 2.0 3 (1 H, b),
2. 8 7 ( 1 H, b) 3. 1 6 ( 1 H, b) ， 2.87 (1H, b) 3.16 (1H, b),
3. 4 1 ( 1 H， b) 4. 3 0 ( 1 H， d) ,3.41 (1H, b) 4.30 (1H, d),
4. 5 7 ( 1 H, d) 4. 6 8 ( 1 H， b) ，4.57 (1H, d) 4.68 (1H, b),
6. 3 5 ( 2 H， d) 6. 6 9 (2 H, d) ，6.35 (2H, d) 6.69 (2H, d),
7. 0 - 7. 1 ( 3 H m) , 7. 3 6 (2 H， d)7.0-7.1 (3Hm), 7.36 (2H, d)
8. 5 6 (2 H, d) 8.5 5 6 (2 H, d)
質量スぺク トル （FAB) 3 5 9 (M+ + 1 ) Mass spectrum (FAB) 3 5 9 (M + + 1)
参考例 1 5 - B Reference Example 15-B
氷冷下， 4, 5—ジヒ ドロ一 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン一 2— （3 H) —オン 1. 0 &の1^， N—ジメチルホルムアミ ド溶液 3 0 m lに水素化ナト リウム 5 4 0mgを加え， 氷冷下 3 0分， 室 温下 1 0分撹拌した。 反応液を再度氷冷し， 1— (2—クロロェチ ル） ピロリ ジン塩酸塩 1. 0 gを加え， 1時間撹拌した。 反応液を 氷水に加えた後， アルカリ性とし， クロ口ホルムで抽出した。 クロ 口ホルムを水洗， 飽和食塩水洗し， 無水硫酸マグネシウムで乾燥後， 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一で 精製した。 クロ口ホルム/メタノール/アンモニア水 = 2 0/ 1/ 0. 1で溶出される画分より， 1一 [2— （ 1—ピロリジニル） ェ チル] 一 4， 5—ジヒ ドロー 1 H— 1， 5—べンゾジァゼピン一 2 — (3 H) —オン 1. 6 gを得た。 Under ice cooling, 4,5-dihydro-1H-1,5-benzodiazepine-12- (3H) -one 1.0 & 1 ^, N-dimethylformamide solution 540 mg of sodium hydride was added to 30 ml, and the mixture was stirred for 30 minutes under ice cooling and 10 minutes at room temperature. The reaction solution was ice-cooled again, 1.0 g of 1- (2-chloroethyl) pyrrolidine hydrochloride was added, and the mixture was stirred for 1 hour. The reaction solution was added to ice water, made alkaline, and extracted with black-mouthed form. The pore form was washed with water, saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography. From the fraction eluted with the form of chloroform / methanol / aqueous ammonia = 20/1/1 / 0.1, 1- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] 14,5-dihydro 1H-1, 1.6 g of 5-benzodiazepine 2- (3H) -one was obtained.
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC 1 3, TMS internal standard)
δ ： 2. 4 - 2. 5 (6 H， m) ， 2. 6 6 (2 H， m) ， 3. 6 4 ( 2 H, t) , 3. 9 8 ( 2 H, t) ， 6. 9 0 (1 H, d) , 7. 0 - 7. 1 (2 H, m) , 7. 2 5 ( 1 H, m)  δ: 2.4-2.5 (6H, m), 2.66 (2H, m), 3.64 (2H, t), 3.98 (2H, t), 6 9 0 (1 H, d), 7.0-7.1 (2 H, m), 7.25 (1 H, m)
質量スぺク トル （FAB) 2 5 0 (M+ + 1 )  Mass spectrum (FAB) 250 (M + + 1)
参考例 1 6 - B Reference Example 16-B
参考例 1 5— Bと同様にして， 4， 5—ジヒ ドロ— 1 H— 1, 5 —ベンゾジァゼピン一 2— (3 H) —オン 1. 0 gと 1ー （2—ク ロロェチル） ピぺリジン塩酸塩 1. 1 6 gより， 1一 （2—ピペリ ジノエチル） 一 4, 5—ジヒ ドロ一 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピ ン— 2— （ 3 H) —オン 1. 6 8 gを得た。  Reference Example 1 In the same manner as in 5—B, 4,5-dihydro-1H—1,5-benzodiazepine-1- (3H) —one 1.0 g and 1- (2-chloroethyl) pi From 1.16 g of lysine hydrochloride, 1.68 g of 1- (2-piperidinoethyl) -1,4,5-dihydro-1H-1,5-benzodiazepine-2-on (3H) -one Obtained.
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）  Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC 13, TMS internal standard)
(5 : 1. 2 5 ( 2 H, b) , 1. 3 9 ( 6 H， m) ，  (5: 1.25 (2 H, b), 1.39 (6 H, m),
2. 3 7 ( 2 H, b) , 2. 4 6 ( 4 H, m) , 2.37 (2 H, b), 2.46 (4 H, m),
3. 6 9 (2 H， t) ， 3. 9 5 ( 2 H, t) ， 6. 9 1 ( 1 H, d) ， 7. 0— 7. 1 (2 H, m)3.69 (2 H, t), 3.95 (2 H, t), 6.91 (1H, d), 7.0—7.1 (2H, m)
7. 3 0 ( 1 H, d) 7.30 (1 H, d)
質量スぺク トル （E I ) 2 7 3 (M+ ) Mass spectrum (EI) 2 7 3 (M + )
参考例 1 7 - B Reference Example 17-B
参考例 1 5— Bと同様にして， 4， 5—ジヒ ドロー 1 H— 1 5 一べンゾジァゼピン一 2— （3 H) —オン 1. 0 gと 1ー （3 ク ロロプロピル） ピぺリジン塩酸塩 1. 2 2 gより， 1ー （3—ピぺ リジノプロピル） 一 4, 5—ジヒ ドロ一 1 H— 1， 5—ベンゾジァ ゼピン一 2— (3 H) —オン 1. 7 7 gを得た。  Reference example 1 In the same manner as in 5—B, 4,5-dihydro 1H—15 Benzodiazepine-1- (3H) —one 1.0 g and 1- (3chloropropyl) piperidine hydrochloride From 1.22 g of the salt, 1.77 g of 1- (3-piridinopropyl) -1,4,5-dihydro-1H—1,5-benzodiazepine-1— (3H) —one was obtained. Was.
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC 1 3, TMS internal standard)
(5 : 1. 38 (2 H， b) , 1 5— 1. 6 ( 4 H, m)  (5: 1.38 (2 H, b), 15-1.6 (4 H, m)
7 2 ( 2 H, m) , 2 2 9 ( 6 H, m) ,  7 2 (2 H, m), 2 2 9 (6 H, m),
4 9 ( 2 H， t ) ， 3 7 4 ( 2 H， t) ,  4 9 (2 H, t), 3 7 4 (2 H, t),
8 7 ( 2 H， t ) ， 6 8 4 ( 1 H, d) ，  8 7 (2 H, t), 6 8 4 (1 H, d),
0 - 7. 1 (2 H, m) ， 7. 2 0 ( 1 H， d) 質量スぺク トル （FAB) 2 8 3 (M+ + 1 ) 0-7. 1 (2 H, m), 7.20 (1 H, d) Mass spectrum (FAB) 28 3 (M + + 1)
参考例 1 8 - B Reference Example 1 8-B
参考例 1 5— Bと同様にして， 4， 5—ジヒ ドロー 1 H— 1, 5 —ベンゾジァゼピン一 2— ( 3 H) —オン 1. 0 gと 2—ジメチル アミノエチルクロライ ド塩酸塩 1. 0 5 gより， 1一 （2—ジメチ ルアミノエチル） 一 4， 5—ジヒ ドロ一 1 H— 1， 5—ベンゾジァ ゼピン— 2— (3 H) —オン 1. 1 2 gを得た。  Reference Example 1 In the same manner as in 5-B, 4,5-dihydro 1H-1,5-benzodiazepine-1- (3H) -one 1.0 g and 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride 1 From 0.5 g, 1.12 g of 1- (2-dimethylaminoethyl) -1.4,5-dihydro-1H-1, 5-benzodiazepine-2- (3H) -one was obtained.
核磁気共鳴スペク トル （C DC 13 ， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectra (C DC 1 3, TMS internal standard)
δ ： 2. 2 3 (6 H， s) , 1. 4— 1. 6 ( 4 Η, m) , δ: 2.23 (6 H, s), 1. 4—1.6 (4 Η, m),
3. 6 - 4. 0 ( 4 H, m) , 6. 8— 7. 3 ( 4 H, m) 質量スぺク トル （E I ) 2 3 4 (M+ ) 参考例 1 9一 B 3.6-4.0 (4 H, m), 6.8-7.3 (4 H, m) Mass vector (EI) 2 3 4 (M + ) Reference Example 1 91-B
参考例 1 5— Bと同様にして， 4, 5—ジヒ ドロ— 1 H— 1 , 5 —ベンゾジァゼピン一 2— ( 3 H) —オン 1. O gと 2—ジェチル アミノエチルクロライ ド塩酸塩 1. 6 7 gより， 1一 （2—ジェチ ルアミノエチル） 一 4， 5—ジヒ ドロ一 1 H— 1, 5—ベンゾジァ ゼピン一 2— （3 H) —オン 1. 3 9 gを得た。  Reference Example 1 In the same manner as for 5—B, 4,5-dihydro-1H—1,5—benzodiazepine-1- (3H) —one 1.Og and 2-getyl aminoethyl chloride hydrochloride From 1.67 g, 1.39 g of 1- (2-ethylaminoethyl) -1,4,5-dihydro-1H-1,5-benzodiazepine-12- (3H) -one was obtained.
質量スぺク トル （E I ) 2 6 1 (M+ ) Mass spectrum (EI) 26 1 (M + )
参考例 2 0 - B Reference Example 20-B
参考例 1 5— Bと同様にして， 4， 5—ジヒ ドロ— 1 H— 1, 5 一べンゾジァゼピン一 2— (3 H) —オン 1. O gと 2—ジイソプ 口ピルアミノエチルクロライ ド塩酸塩 1. 9 4 gより， 1一 （2— ジイソプロピルアミノエチル） 一 4， 5—ジヒドロ一 1 H— 1， 5 —ベンゾジァゼピン一 2— ( 3 H) 一オン 0. 8 5 gを得た。  Reference Example 1 In the same manner as in 5—B, 4,5-dihydro-1H—1,5-benzodiazepine-1- (3H) —one 1.Og and 2-diisopropyl 0.85 g of 1- (2-diisopropylaminoethyl) -1,4,5-dihydro-1-H-1,5-benzodiazepine-1- (3H) one was obtained from 1.94 g of dohydrochloride. Was.
質量スぺク トル （E I ) 2 8 9 (M+ )  Mass spectrum (EI) 28 9 (M +)
参考例 2 1 - B Reference Example 2 1-B
参考例 1 5—Bと同様にして， 4， 5—ジヒ ドロ— 1 H— 1， 5 一べンゾジァゼピン一 2— (3 H) —オン 4. 9 gと 2—ブロモ酢 酸ェチル 5. O gより， 4， 5—ジヒ ドロー 1 H— 1， 5—ベンゾ ジ了ゼピン一 2— ( 3 H) —オン一 1—酢酸ェチル 5. 9 gを得た c 核磁気共鳴スペク トル （C DC 13 ， TMS内部標準） Reference Example 1 In the same manner as in 5-B, 4,5-dihydro-1H-1,5-benzodiazepine-1-2- (3H) -one 4.9 g and ethyl 2-bromoacetate 5.O g, 4,5-dihydro 1H-1,5-benzodiethyl zepin 12- (3H) -one-1-ethyl acetate c nuclear magnetic resonance spectrum (CDC) 1 3, TMS internal standard)
(5 : 1. 2 9 ( 3 H, t ) ， 2. 6 1 (2 H, t ) ，  (5: 1.29 (3H, t), 2.61 (2H, t),
3. 7 8 (2 H, t ) ， 4. 2 4 (2 H, q) , 3.78 (2 H, t), 4.24 (2 H, q),
4. 4 5 ( 2 H, s) ， 6. 8 8 ( 2 H, d) ， 7. 0— 7. 1 ( 3 H, m) 4.45 (2H, s), 6.88 (2H, d), 7.0—7.1 (3H, m)
質量スペク トル （FAB) 2 4 9 (M+ + 1 ) Mass spectrum (FAB) 2 4 9 (M + + 1)
参考例 2 2 - B 4， 5—ジヒ ドロ一 1 H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 2— ( 3 H) —オン— 1—酢酸ェチル 5.9 gのエタノール溶液 1 2 0 m 1に 1 N 水酸化ナトリウム水溶液 2 4 m 1を加え， 室温下 3時間撹拌した。 溶媒を留去した後， 残留物に水， 1 N塩酸 2 4 m 1を加えた後， ク ロロホルムで抽出した。 クロ口ホルムを水洗， 飽和食塩水洗し， 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後， 溶媒を留去し， 4, 5—ジヒ ドロー 1 H- 1 , 5—ベンゾジァゼピン一 2— ( 3 H) 一オン一 1一酢酸 1 8 Omgを得た。 Reference Example 2 2-B 4,5-dihydro-1H-1,5-benzodiazepine-2- (3H) -one-1-ethylethyl acetate 5.9 g ethanol solution 1 20 m1 in 1 N sodium hydroxide solution 24 4 m1 Was added and stirred at room temperature for 3 hours. After the solvent was distilled off, water and 24 ml of 1 N hydrochloric acid were added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. After washing the form with water, washing with saturated saline and drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off and 4,5-dihydro 1 H-1, 5-benzodiazepine 1-2— (3 H) one 1 1 18 Omg of monoacetic acid was obtained.
核核気共鳴スぺク トル （DMS O— de ， TMS内部標準） 5 : 2. 5 1 (2 H, t) , 3. 6 9 (2 H, t) , Kakukakuki resonance scan Bae-vector (DMS O- d e, TMS internal standard) 5: 2. 5 1 (2 H, t), 3. 6 9 (2 H, t),
4. 3 0 ( 2 H, s) ， 6. 9 - 7. 0 (2 H, m) ， 7. 0 - 7. 1 ( 2 H， m)  4.30 (2H, s), 6.9-7.0 (2H, m), 7.0-7.1 (2H, m)
質量スぺク トル （F A B) 2 2 1 (M+ + 1 ) Mass spectrum (FAB) 2 2 1 (M + + 1)
参考例 2 3 - B Reference Example 2 3-B
4, 5—ジヒ ドロ一 1 H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 2— ( 3 H) 4, 5-dihydro 1 H-1,5-benzodiazepine 1 2 (3H)
—オン— 1—酢酸 1 g, 1—ヒ ドロキシベンゾ卜リアゾ一ル 5 7 0 mg, 1一ェチル— 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジ ィミ ド塩酸塩 7 7 Omgのテトラヒ ドロフラン溶液 2 Om 1に 1— メチルビペラジン 4 0 Omgを加え， 室温下で 1 8時間撹拌した。 反応液を氷水に加えた後， アルカリ性にし， クロ口ホルムで抽出し た。 クロ口ホルムを飽和食塩水洗し， 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後， 溶媒を留去し， 1一 （ 4—メチルー 1—ピペラジニル） カルボ 二ルメチルー 4， 5—ジヒ ドロー 1 H— 1, 5—べンゾジァゼピン - 2 - ( 3 H) —オン 7 9 Omgを得た。 —On— 1—Acetic acid 1 g, 1—Hydroxybenzotriazole 570 mg, 1-Ethyl—3- (3-Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride 77 Omg of tetrahydrofuran solution 2 40 mg of 1-methylbiperazine was added to Om1, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction solution was added to ice water, made alkaline, and extracted with black-mouthed form. The form was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and 1- (4-methyl-1-piperazinyl) carbonylmethyl-4,5-dihydro 1H-1,5-benzodiazepine was removed. -2-(3 H) -on 79 mg was obtained.
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC 1 3, TMS internal standard)
δ ： 2. 3 1 ( 3 Η, s) ， 2. 4— 2. 5 ( 4 Η, m) , 2. 6 2 (2 H, t ) , 3. 5 3 (2 H, b) , δ: 2.3 1 (3 Η, s), 2.4—2.5 (4 Η, m), 2.62 (2 H, t), 3.5 3 (2 H, b),
3. 6 6 (2 H， b) , 3. 7 6 ( 2 H, t ) , 3.66 (2 H, b), 3.76 (2 H, t),
4. 5 8 (2 H， s) ， 6. 8 8 (2 H， d) ,4.58 (2 H, s), 6.88 (2 H, d),
7. 0 - 7. 1 (2 H， m) ， 7. 2 0 ( 1 H, d) 質量スぺク トル （FAB) 3 0 3 (M+ + 1) 7.0-7.1 (2 H, m), 7.2 (1 H, d) Mass vector (FAB) 303 (M + + 1)
参考例 2 4 - B Reference Example 2 4-B
参考例 2 3— Bと同様にして， 4， 5—ジヒ ドロー 1 H— 1， 5 —ベンゾジァゼピン— 2— ( 3 H) 一オン一 1一酢酸 l g， 4—ジ メチルァミノピぺリジン 5 1 Omgより 1一 （4一ジメチルァミノ ピペリジノ） カルボニルメチル一 4， 5—ジヒ ドロー 1 H— 1， 5 Reference Example 2 In the same manner as in 3—B, 4,5-dihydro 1 H—1,5—benzodiazepine—2— (3H) one-one-monoacetic acid lg, 4-dimethylaminopiperidine from 51 Omg 1- (4-Dimethylamino piperidino) carbonylmethyl 1,5-dihydro 1 H—1,5
—ベンゾジァゼピン一 2— (3 H) —オン 7 1 Omgを得た。 —Benzodazepine-1- (3H) —one 71 Omg was obtained.
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC 1 3, TMS internal standard)
δ ： 1. 4 - 1. 6 (2 H， m) ， 1. 8— 1. 9 ( 3 H, b) δ: 1.4-1.6 (2 H, m), 1.8-1.9 (3 H, b)
2. 2 9 (3 H， s) ， 2. 3— 2. 4 ( 1 H, m) ， 2. 6 - 2. 7 (3 H, m) , 3. 0 9 (1 H, t) ,2.29 (3 H, s), 2.3—2.4 (1 H, m), 2.6-2.7 (3 H, m), 3.09 (1 H, t),
3. 7 6 (2 H， t) ， 3. 8 6 ( 1 H， d) ，3.76 (2H, t), 3.86 (1H, d),
4. 5 - 4. 6 (3 H， m) ， 6. 8 8 (2 H， d) , 7. 0— 7. 1 (2 H, m) ， 7. 2 0 ( 1 H， d) 質量スぺク トル （FAB) 3 3 1 (M+ + 1) 4.5-4.6 (3 H, m), 6.88 (2 H, d), 7.0—7.1 (2 H, m), 7.20 (1 H, d) Spectrum (FAB) 3 3 1 (M + + 1)
参考例 2 5— B Reference Example 2 5— B
参考例 2 3—Bと同様にして， 4， 5—ジヒ ドロー 1 H— 1, 5 —ベンゾジァゼピン一 2— ( 3 H) —オン— 1—酢酸 l g, 4—ピ ペリジノピペリジン 6 7 0 m gより 1一 （ 4ーピペリジノピぺリジ ノ） カルボニルメチル一 4， 5—ジヒ ドロー 1 H— 1， 5—べンゾ ジァゼピン一 2— （3 H) —オン 9 3 Omgを得た。  Reference Example 2 In the same manner as for 3—B, 4,5-dihydro 1 H—1,5—benzodiazepine-1- (3H) —one—1-acetic acid lg, 4-piperidinopiperidine 670 mg From this, 11- (4-piperidinopiperidino) carbonylmethyl-1,5-dihydro 1H-1,5-benzodiazepine-12- (3H) -one 93 Omg was obtained.
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 , TMS内部標準） δ ： 1. 4一 1. 5 ( 3 Η, m) ， 1. 5 - 1. 6 ( 4 H, m)Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC 1 3, TMS internal standard) δ: 1.4-1.5 (3Η, m), 1.5-1.6 (4H, m)
1. 7— 2. 0 ( 4 H, m) ， 2. 4 - 2. 5 ( 4 H, m)1. 7—2.0 (4 H, m), 2.4-2.5 (4 H, m)
2. 6 - 2. 7 ( 3 H, m) ， 3. 0 6 ( 1 H, t) ,2.6-2.7 (3 H, m), 3.06 (1 H, t),
3. 7 6 ( 2 H, t) , 3. 8 6 ( 1 H, d) ，3.76 (2 H, t), 3.86 (1 H, d),
4. 5 5 ( 2 H, s) , 4. 6 5 ( 1 H， d) ，4.55 (2H, s), 4.65 (1H, d),
6. 8 8 ( 2 H, d) ， 7. 0 - 7. 1 ( 2 H, m) ，6.88 (2 H, d), 7.0-7.1 (2 H, m),
7. 2 0 ( 2 H， d) 7.20 (2H, d)
質量スぺク トル （FAB) 3 7 1 (M+ + 1) Mass spectrum (FAB) 3 7 1 (M + + 1)
参考例 2 6 - B Reference Example 2 6-B
1 Mボラン ·テトラヒ ドロフラン溶液 40m 1に， 1一 [2— ( 1 1 M borane-tetrahydrofuran solution
—ピロリジニル） ェチル ] — 4， 5—ジヒドロー 1 H— 1， 5—べ ンゾジァゼピン一 2— ( 3 H) 一オン 1. 6 gのテトラヒ ドロフラ ン溶液 1 0m lを加え， 3時間加熱還流した， 放冷後， メタノール 6 m 1を加え室温下 3 0分， 更に濃塩酸 6 m 1を加え 3 0分加熱還 流した。 溶媒を留去した後， 残渣を水に溶解し， ジェチルエーテル で洗浄した。 1 N水酸化ナ卜リウム水溶液にてアル力リ性とした後， クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルムを水洗， 飽和食塩水洗し， 無水硫酸マグネシウムで乾燥後， 溶媒を留去した。 残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一で精製した。 クロ口ホルム Zメタノ —ル Zアンモニア水 = 1 1で溶出される画分より， 1 — [2— ( 1—ピロリジニル） ェチル] 一 2， 3 , 4， 5—テトラ ヒドロー 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン 1. 1 8 gを得た。 —Pyrrolidinyl) ethyl] — 4,5-Dihydro-1H-1,5—benzodiazepine-12- (3H) one One 1.6 g of a tetrahydrofuran solution (10 ml) was added, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After cooling, 6 ml of methanol was added, and the mixture was refluxed for 30 minutes at room temperature, and 6 ml of concentrated hydrochloric acid was added for 30 minutes. After evaporation of the solvent, the residue was dissolved in water and washed with getyl ether. After making the solution more viscous with a 1 N aqueous solution of sodium hydroxide, the solution was extracted with chloroform. The chloroform was washed with water, saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography. 1- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] 1, 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5 — 1.18 g of benzodiazepine were obtained.
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC 1 3, TMS internal standard)
(5 : 1. 8 - 1. 9 ( 8 H, m) ， 2. 5 8 (2 H, b) ，  (5: 1.8-1.9 (8H, m), 2.58 (2H, b),
2. 7 4 ( 4 H, t) , 3. 1 5 (4 H, m) , 2.74 (4 H, t), 3.15 (4 H, m),
3. 4 0 ( 2 H, t) , 6. 6 5 (2 H, d) , 6. 7 - 6. 8 ( 2 H， m) , 6. 9 1 ( 1 H, d) 質量スぺク トル （FAB) 2 4 6 ( T + 1) 3.40 (2 H, t), 6.65 (2 H, d), 6. 7-6.8 (2 H, m), 6.91 (1 H, d) Mass vector (FAB) 2 4 6 (T + 1)
参考例 2 7 - B Reference Example 2 7-B
参考例 2 6— Bと同様にして， 1一 （2—ピベリジノエチル） 一 4， 5—ジヒ ドロー 1 H— 1， 5—べンゾジァゼピン一 2— ( 3 H) —オン 1. 6 8 gより， 1一 （2—ピペリジノエチル） 一 2， 3,, 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1， 5—べンゾジァゼピン 1. 3 1 gを得た。  Reference Example 2 In the same manner as in 6-B, 11- (2-piberidinoethyl) -14,5-dihydro 1H-1 and 5-benzodiazepine-1- (3H) -one 1.68 g 1- (2-piperidinoethyl) -1,2,3,4,5-tetrahydro 1H-1,5-benzodiazepine (1.31 g) was obtained.
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC 1 3, TMS internal standard)
(5 : 1. 4 4 ( 2 H, m) ， 1. 5 - 1. 6 (4 H, m)  (5: 1.44 (2 H, m), 1.5-1.6 (4 H, m)
1. 8 5 ( 2 H, t) , 2. 4 5 ( 4 H, b) , 1.85 (2 H, t), 2.45 (4 H, b),
2. 5 8 (2 H, t) , 3. 1 4 (4 H, q) ,2.58 (2 H, t), 3.14 (4 H, q),
3. 3 5 (2 H, t) , 6. 6 4 (2 H， d) , 6. 7 - 6. 8 (2 Η， m) ， 6. 9 1 ( 1 H, d) 質量スぺク トル （E I ) 2 5 9 (M+ ) 3.35 (2 H, t), 6.64 (2 H, d), 6.7-6.8 (2 mm, m), 6.91 (1 H, d) Torr (EI) 2 5 9 (M + )
参考例 2 8 - B Reference Example 2 8-B
参考例 2 6— Bと同様にして， 1一 （3—ピペリジノプロピル） 一 4， 5—ジヒ ドロ一 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン一 2— ( 3 H) 一オン 1. 7 7 gより， 1一 （ 3—ピペリジノプロピル） 一 2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン 1. 0 6 gを得た。  Reference Example 2 In the same manner as in 6-B, 11- (3-piperidinopropyl) -14,5-dihydro-1H-1,5-benzodiazepine-12- (3H) one 1.77 From g, 1.06 g of 1- (3-piperidinopropyl) -1,2,3,4,5-tetrahydro 1H-1,5-benzodiazepine was obtained.
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 , TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC 1 3, TMS internal standard)
δ ： 1. 4 4 ( 2 Η, b) , 1. 5 - 1. 6 (4 H, m) ，  δ: 1.44 (2 Η, b), 1.5-1.6 (4 H, m),
1. 8 - 1. 9 ( 4 H, m) , 2. 3 8 ( 6 H, b) ， 3. 1— 3. 2 ( 6 H, m) ， 6. 6 4 (2 H， d) ， 6. 7 - 6. 8 ( 2 H， m) ， 6. 8 8 ( 1 H， d) 質量スぺク トル （FAB) 2 7 4 (M+ + 1 ) 1. 8-1. 9 (4H, m), 2.38 (6H, b), 3.1-3.2 (6H, m), 6.64 (2H, d), 6.7-6.8 (2H, m), 6.88 (1H, d) Mass spectrum (FAB) 2 7 4 (M + + 1)
参考例 2 9 - B Reference Example 2 9-B
参考例 2 6一 Bと同様にして， 1一 （ 4ーメチルー 1―ピペラジ ニル） カルボ二ルメチルー 4， 5—ジヒ ドロー 1 H— 1, 5—ベンゾ ジァゼピン一 2— ( 3 H) 一オン 7 3 0mgより， 1— [2— ( 4 一メチル一 1ーピペラジニル） ェチル ] — 2 , 3, 4， 5—テトラ ヒ ドロー 1 H— 1 , 5—べンゾジァゼピン 6 0 0 m gを得た。  Reference example 26 1- (4-Methyl-1-piperazinyl) carbonylmethyl-4,5-dihydro 1H-1,5-benzodiazepine 1-2 (3H) one 7 3 From 0 mg, 600 mg of 1- [2-((4-methyl-1--1-piperazinyl) ethyl]]-2,3,4,5-tetrahydro 1H-1, 5-benzodiazepine was obtained.
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC 1 3, TMS internal standard)
δ ： 1. 8 5 ( 2 Η, t) , 2. 2 9 (3 H， s) ,  δ: 1.85 (2Η, t), 2.29 (3H, s),
2. 4 - 2. 6 (8 H, b) , 3. 1 5 (4 H, t) , 2.4-2.6 (8 H, b), 3.15 (4 H, t),
3. 3 3 ( 2 H, t) , 6. 6 4 (2 H， d) , 6. 7 - 6. 8 (2 H， m) ， 6. 9 1 ( 1 H， d) 質量スぺク トル （FAB) 2 7 5 (M+ + 1) 3.33 (2H, t), 6.64 (2H, d), 6.7-6.8 (2H, m), 6.91 (1H, d) Torr (FAB) 2 7 5 (M + + 1)
参考例 3 0 - B Reference example 30-B
参考例 2 6— Bと同様にして， 1一 （4ージメチルアミノビペリ ジノ） カルボニルメチル一 4， 5—ジヒ ドロ一 1 H— 1， 5—べンゾ ジァゼピン一 2— (3 H) —オン 7 0 0 mgより， 1— [2— (4 ージメチルアミノビペリジノ） ェチル ] — 2， 3, 4 , 5—テトラ ヒ ドロー 1 H— 1， 5—べンゾジァゼピン 6 0 0 m gを得た。  Reference Example 2 In the same manner as in 6-B, 1- (4-dimethylaminobiperidino) carbonylmethyl-1,4,5-dihydro-1H-1,5-benzodiazepine-2- (3H) 1- [2- (4-Dimethylaminobiperidino) ethyl] —2,3,4,5-tetrahydro 1H—1,5—benzodiazepine 600 mg Obtained.
質量スぺク トル （E I ) 3 0 2 (M+ )  Mass spectrum (EI) 302 (M +)
参考例 3 1 - B Reference Example 3 1-B
参考例 2 6— Bと同様にして， 1一 （ 4—ピペリジノピペリジノ） カルボニルメチル一 4， 5—ジヒ ドロ一 1 H— 1, 5—ベンゾジァ ゼピン一 2— ( 3 H) —オン 9 0 0mgより， 1— [2— （4ーピ ペリジノピペリジノ） ェチル] 一 2， 3， 4 , 5—テ卜ラヒ ドロ一 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン 8 3 0 m gを得た。 核磁気共鳴スペク トル （CDC 1 , TMS内部標準） Reference Example 2 In the same manner as in 6-B, 1- (4-piperidinopiperidino) carbonylmethyl-1,4,5-dihydro-1H- 1,5-benzodiazepine-1 2- (3H)- From 900 mg, 1- [2- (4-piperidinopiperidino) ethyl] 1,2,3,4,5-tetrahydro-1H-1, 5-benzodiazepine 8330 mg Obtained. Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC1, TMS internal standard)
δ ： 1. 3 ( 2 Η, b) , 1. 5 - 1. 6 (6 H， m) ，  δ: 1.3 (2Η, b), 1.5-1.6 (6H, m),
1 7 - 1. 9 ( 4 H， m) 2. 0 2 ( 2 H, t) , 2 2 8 ( 1 H， t ) 2 5 1 ( 4 H, b) ，  1 7-1.9 (4 H, m) 2.0 2 (2 H, t), 2 28 (1 H, t) 2 51 (4 H, b),
2 5 7 (2 H, t ) 3 0 3 ( 2 H, d) ,  2 5 7 (2 H, t) 3 0 3 (2 H, d),
3 1 5 ( 4 H, m) 3 3 4 (2 H， t) ，  3 1 5 (4 H, m) 3 3 4 (2 H, t),
6 6 4 (2 H, d) 6 7 - 6. 8 (2 H, m) ， 6 9 1 ( 1 H, d)  6 6 4 (2 H, d) 6 7-6.8 (2 H, m), 69 1 (1 H, d)
質量スぺク トル （FAB) 3 4 3 (M+ + 1 ) Mass spectrum (FAB) 3 4 3 (M + + 1)
参考例 3 2 - B Reference Example 3 2-B
水素化リチウムアルミニウム 3 1 0 mgのテトラヒ ドロフラン溶 液 1 0m 1に， 1— (2—ジメチルアミノエチル） 一 4， 5—ジヒ ドロ一 1 H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 2— ( 3 H) 一オン 9 6 0 mgのテ卜ラヒ ドロフラン溶液 1 Om 1を加え， 2 4時間加熱還流 した。 放冷後， メタノールを加え溶媒を留去した。 残渣に飽和塩化 アンモニゥム水溶液を加え， クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホル ムを水洗， 飽和食塩水洗し， 無水硫酸マグネシウムで乾燥後， 溶媒 を留去し， 1一 （2—ジメチルアミノエチル） 一 2， 3, 4， 5— テトラヒ ドロ— 1 H— 1， 5一べンゾジァゼピン 6 0 0 mgを得た。 参考例 3 3— B  Lithium aluminum hydride 3 10 mg of tetrahydrofuran solution in 10 ml of 1- (2-dimethylaminoethyl) -1,4,5-dihydro-1H-1,5-benzodiazepine-12- (3H) One 960 mg of tetrahydrofuran solution (1 Om1) was added, and the mixture was refluxed for 24 hours. After cooling, methanol was added and the solvent was distilled off. A saturated aqueous solution of ammonium chloride was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The pore-form was washed with water, brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the solvent was distilled off to obtain 1- (2-dimethylaminoethyl) -1,2,3,4,5-tetrahydro-1H-1. , 5 600 mg of benzodiazepine were obtained. Reference Example 3 3— B
参考例 3 2—Bと同様にして， 1一 （2—ジェチルアミノエチル） — 4， 5—ジヒ ドロ一 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン一 2— ( 3 H) —オン 1.3 8 gより， 1 _ (2—ジェチルアミノエチル） 一 2， 3 , 4, 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン 1.2 5 g を得た。  Reference Example 3 In the same manner as in 2-B, 1- (2-getylaminoethyl) —4,5-dihydro-1-H—1,5-benzodiazepine-1- (3H) —one 1.38 g There were obtained 1.25 g of, 1 _ (2-getylaminoethyl) -12,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine.
核磁気共鳴スペク トル （C DC 13 ， TMS内部標準） 5 ： 1. 0 8 ( 6 H, t ) , 1. 7 - 2. 0 (2 H, m) , 2. 6 8 ( 4 H， q) , 2. 8 0 ( 2 H, m) , 3. 1 5 (4 H, t) , 3. 3 7 (2 H, m) , 6. 4 - 7. 0 ( 4 H, m) Nuclear magnetic resonance spectra (C DC 1 3, TMS internal standard) 5: 1.08 (6H, t), 1.7-2.0 (2H, m), 2.68 (4H, q), 2.80 (2H, m), 3 .1 5 (4 H, t), 3.37 (2 H, m), 6.4-7.0 (4 H, m)
質量スぺク トル （E I ) 2 4 7 (M+ ) Mass vector (EI) 2 4 7 (M + )
参考例 3 4— B Reference example 3 4— B
参考例 3 2—Bと同様にして， 1一 （ 2—ジイソプロピルアミノ ェチル） 一 4， 5—ジヒ ドロー 1 H— 1， 5—べンゾジァゼピン一 2— (3 H) —オン 8 5 0mgより， 1一 （2—ジイソプロピルァ ミノェチル） 一 2， 3， 4, 5—テ卜ラヒ ドロ一 1 H— 1， 5—べ ンゾジァゼピン 8 3 0 m gを得た。  Reference Example 3 In the same manner as in 2-B, 1- (2-diisopropylaminoethyl) -14,5-dihydro 1H-1,5-benzodiazepine-1- (3H) -one 11- (2-Diisopropylaminominethyl) -1,2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine 8330 mg was obtained.
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 , TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC 1 3, TMS internal standard)
δ ： 1. 1 0 ( 1 2 Η, d) , 1. 8— 2. 0 ( 2 H, m) , 2. 7 4 (2 H， m) , 3. 0 - 3. 5 (8 H， m) ， 6. 4 - 7. 0 ( 4 H， m)  δ: 1.10 (1 2 Η, d), 1.8—2.0 (2 H, m), 2.74 (2 H, m), 3.0-3.5 (8 H, m), 6.4-7.0 (4H, m)
質量スぺク トル （E I ) 2 7 5 (M+ ) Mass spectrum (EI) 2 7 5 (M + )
参考例 3 5— B Reference Example 3 5— B
氷冷下， 1一 [2— （ 1—ピロリジニル） ェチル] 一 2， 3， 4 5—テトラヒドロ一 1 H- 1， 5—ベンゾジァゼピン 1. 1 8 gと トリェチルァミ ン 0. 6 7 m 1のジクロロメタン溶液 2 0 m 1に 4 一二トロべンゾイルク口ライ ド 8 9 0 mgを加え， 氷冷下 1時間撹 拌した。 反応液を氷水に加えた後， ジクロロメタンで抽出した。 ジ クロロメタンを水洗， 飽和食塩水洗し， 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後， 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマクグラフ ィ一で精製した。 クロ口ホルム/メタノール = 3 0 1で溶出され る画分より， 1一 （4一二トロべンゾィル） — 5— [2— ( 1—ピ ロリジニル） ェチル ] _ 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒ ドロー 1 Η— 1 5—ベンゾジァゼピン 1. 8 1 gを得た。 Under ice-cooling, 1- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] 1,2,3,45-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine 1.18 g and triethylamine 0.67 ml dichloromethane To 120 ml of the solution, 890 mg of 412 trobenzoyl quencher was added, and the mixture was stirred for 1 hour under ice cooling. The reaction solution was added to ice water and extracted with dichloromethane. The dichloromethane was washed with water, saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography. From the fraction eluted with black-mouth form / methanol = 301, one-one (412-benzenyl) — 5— [2— (1-pi Loridinyl) ethyl] _2,3,4,5-tetrahydro 1 1.8-15 g of benzodiazepine was obtained.
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC 1 3, TMS internal standard)
δ ： 1. 6 4 (2 Η, b) ， 1. 8 - 1. 9 ( 4 H, m)  δ: 1.64 (2 Η, b), 1.8-1.9 (4H, m)
2. 0 9 ( 2 H, b) , 2. 6 1 ( 4 H, d) ， 2.09 (2H, b), 2.61 (4H, d),
2. 7 - 2. 9 ( 3 H， m) 2.7-2.9 (3H, m)
3. 1 - 3. 3 (2 H, m)  3.1-3.3 (2 H, m)
3. 4 - 3. 5 ( 2 H， m) ， 4. 6 4 ( 1 H, b) 6. 5 5 ( 2 H, m) , 7. 0 0 ( 1 H， d) ， 7. 1 ( 1 H， m) ， 7. 4 1 ( 2 H, d) ,  3.4-3.5 (2H, m), 4.64 (1H, b) 6.55 (2H, m), 7.00 (1H, d), 7.1 ( 1 H, m), 7.4 1 (2 H, d),
7. 9 6 ( 2 H， d)  7.96 (2H, d)
質量スぺク トル （FAB) 3 9 5 (M+ + 1) Mass spectrum (FAB) 3 9 5 (M + + 1)
参考例 3 6— B Reference Example 3 6— B
参考例 3 5—Bと同様にして， 1一 （2—ピペリジノエチル） ― 2， 3, 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1, 5—べンゾジァゼピン 1. 3 gより， 1— ( 4一二トロベンゾィル） 一 5— ( 2—ピペリ ジノエチル） 一 2， 3, 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1， 5—べ ンゾジァゼピン 1. 5 6 gを得た。  Reference Example 3 In the same manner as for 5-B, 1- (2-piperidinoethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 1,5-benzodiazepine From 1.3 g, 1- (4-1 1.56 g of ditrobenzoyl) -5- (2-piperidinoethyl) -1,2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine was obtained.
核磁気共鳴スぺク トル （C DC 13 , TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (C DC 1 3, TMS internal standard)
δ ： 1. 4 5 ( 2 Η, b) , 1.. 6 - 1. 7 ( 4 H, m) , δ: 1.45 (2 Η, b), 1 .. 6-1.7 (4 H, m),
1. 8 7 ( 1 H, b) 2. 0 8 ( 1 H, b) ，1.87 (1H, b) 2.08 (1H, b),
2. 4 9 ( 4 H, b) 2. 6 - 2. 7 ( 2 H, m) ，2.49 (4 H, b) 2.6-2.7 (2 H, m),
2. 8 8 ( 1 H， m) 3. 1 5 ( 1 H, m) ，2.88 (1H, m) 3.15 (1H, m),
3. 2 9 ( 1 H， m) 3. 5 - 3. 6 (2 H， m) ， 4. 6 6 ( 1 H， m) 6. 5 6 ( 2 H, m) , 7. 0 0 ( 1 H, d) 7. 1 ( 1 H， m) , 7. 4 1 ( 2 H, d) ， 7. 9 8 (2 H， d) 3.29 (1H, m) 3.5-3.6 (2H, m), 4.66 (1H, m) 6.56 (2H, m), 7.00 ( 1 H, d) 7.1 (1 H, m), 7.41 (2H, d), 7.98 (2H, d)
質量スぺク トル （FAB) 4 0 9 (M+ + 1) Mass spectrum (FAB) 4 0 9 (M + + 1)
参考例 3 7 - B Reference Example 3 7-B
参考例 3 5— Bと同様にして， 1 _ ( 3—ピペリジノプロピル） — 2， 3 , 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピ ン 1. 0 6 gより， 1— ( 4—ニトロベンゾィル） 一 5— （ 3—ピ ペリジノプロピル） 一 2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1， 5—べンゾジァゼピン 1. 5 5 gを得た。  Reference Example 3 In the same manner as in 5—B, 1 _ (3-piperidinopropyl) —2,3,4,5-tetrahydro-1H—1,5—benzodiazepine — (4-Nitrobenzoyl) -15— (3-piperidinopropyl) -1,2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine 1.55 g was obtained.
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC 1 3, TMS internal standard)
6 4 4 ( 2 Η, b) ， 1. 5 9 ( 6 H, m) ,  6 4 4 (2 Η, b), 1.59 (6 H, m),
8 6 ( 3 H， b) ， 2. 0 8 ( 1 H， b) ，  8 6 (3 H, b), 2.0 8 (1 H, b),
2 3 - 2. 5 ( 4 H, b) , 2. 8 3 ( 1 H, m) 3 1 4 ( 2 H, m) ， 3. 3 8 ( 1 H, m) , 3 4 9 ( 1 H， m) ， 4. 6 3 ( 1 H， m) , 6 5 6 ( 2 H, m) , 6. 9 7 ( 1 H， d) ， 7 1 1 ( 1 H， m) ， 7. 3 7 ( 2 H, d) ， 7 9 9 (2 H， d)  2 3-2.5 (4 H, b), 2.83 (1 H, m) 3 1 4 (2 H, m), 3.38 (1 H, m), 3 4 9 (1 H , M), 4.63 (1H, m), 656 (2H, m), 6.97 (1H, d), 71 1 (1H, m), 7.37 (2 H, d), 799 (2 H, d)
質量スぺク トル （FAB) 4 2 3 (M+ + 1 ) Mass spectrum (FAB) 4 2 3 (M + + 1)
参考例 3 8— B Reference Example 3 8— B
参考例 3 5— Bと同様にして， 1一 [2— (4—メチルー 1 ピ ペラジニル） ェチル ] 一 2， 3， 4， 5—テ卜ラヒ ドロー 1 H 1 , 5—ベンゾジァゼピン 6 0 0 mgより， 1— [2— (4—メチル一 1—ピペラジニル） ェチル] — 5— (4—二卜口べンゾィル） 一 2 3， 4， 5—テ卜ラヒ ドロ一 1 H— 1， 5—べンゾジァゼピン 7 2 0 m gを得た。  Reference Example 3 In the same manner as in 5-B, 1- [2- (4-methyl-1-piperazinyl) ethyl] 1,2,3,4,5-tetrahydro 1H1,5-benzodiazepine 600 mg 1— [2— (4-Methyl-1-piperazinyl) ethyl] —5— (4-Nitrobenzyl) 1 2 3,4,5—Tetrahydro 1 H—1,5— Benzodazepine 720 mg was obtained.
核磁気共鳴スペク トル （C DC 13 ， TMS内部標準） δ ： 1. 8 7 ( 1 H, m) 2. 0 8 ( 1 H， m) ， Nuclear magnetic resonance spectra (C DC 1 3, TMS internal standard) δ: 1.87 (1H, m) 2.08 (1H, m),
2. 2 8 (3 H, s ) 2. 4 - 2. 7 ( 1 0 H， m) , 2. 9 1 ( 1 H， m) 3. 1 6 ( 1 H， m) , 2.28 (3 H, s) 2.4-2.7 (10 H, m), 2.91 (1 H, m) 3.16 (1 H, m),
3. 2 8 ( 1 H, m) 3. 5 4 ( 2 H, m) ,3.28 (1H, m) 3.54 (2H, m),
4. 6 4 ( 1 H, m) 6. 5 6 ( 2 H, m) ,4.64 (1 H, m) 6.56 (2 H, m),
6. 9 7 ( 1 H， d) 7. 1 1 ( 1 H， m) ，6.97 (1H, d) 7.11 (1H, m),
7. 3 9 (2 H， d) 7. 9 7 (2 H， d) 7.39 (2 H, d) 7.97 (2 H, d)
質量スぺク トル （FAB) 4 2 4 (M+ + 1 ) Mass spectrum (FAB) 4 2 4 (M + + 1)
参考例 3 9 - B Reference Example 3 9-B
参考例 3 5—Bと同様にして , 1 - [ 2 - ( 4 -ジメチルァミノ ピペリ ジノ） 一 2， 3 , 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1， 5—べ ンゾジァゼピン 8 0 0 m gより , 1 - [2 - (4ージメチルァミノ ピペリジノ） ェチル] 一 5— ( 4一二トロベンゾィル） — 2， 3， 4, 5—テ卜ラヒドロ一 1 H— 1， 5—べンゾジァゼピン 5 1 Omg を得た。  Reference Example 3 In the same manner as in 5-B, 1- [2- (4-dimethylaminopiperidino)-1,2,3,4,5-tetrahydro 1H-1,5-benzodiazepine was obtained from 800 mg. -[2- (4-Dimethylaminopiperidino) ethyl] 1-5- (412-trobenzoyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine 51 Omg was obtained.
核磁気共鳴スぺク トル （CD C 13 , TMS内部標準）  Nuclear magnetic resonance spectrum (CD C13, TMS internal standard)
δ ： 1. 8 6 (2 Η, d) 2. 0— 2. 2 (6 H， m) ， 2. 2 5 (6 H， s ) 2. 6 3 (2 H, m)  δ: 1.86 (2Η, d) 2.0—2.2 (6 H, m), 2.25 (6 H, s) 2.63 (2 H, m)
2. 9 1 ( 1 H， m) 3. 0 4 ( 2 H, m)  2.91 (1H, m) 3.04 (2H, m)
3. 1 5 ( 1 H， m) 3. 2 6 ( 1 H, m)  3.15 (1H, m) 3.26 (1H, m)
3. 5 3 (2 H， m) 4. 6 3 ( 1 H, m)  3.5 3 (2 H, m) 4.6 3 (1 H, m)
6. 5 6 (2 H, m) 6. 9 7 ( 1 H， d)  6.56 (2 H, m) 6.97 (1 H, d)
7. 1 1 ( 1 H， m) 7. 3 9 ( 2 H， d)  7.11 (1H, m) 7.39 (2H, d)
7. 9 7 (2 H, d)  7.97 (2 H, d)
質量スぺク トル （FAB) 4 5 2 (M+ + 1 ) Mass spectrum (FAB) 4 5 2 (M + + 1)
参考例 4 0— B 参考例 3 5 - Bと同様にして， 1— [2— （ 4—ピベリジノ ピぺ リジノ） ェチル] — 2 , 3, 4 , 5—テ卜ラヒ ドロ一 1 H— 1， 5 —ベンゾジァゼピン 8 8 0 m gより， 1— ( 4一二トロべンゾィル） — 5— [ 2— （ 4ーピペリジノピペリジノ） ェチル] 一 2， 3 , 4 , 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1， 5—べンゾジァゼピン 8 9 0 m gを 得た。 Reference example 4 0— B Reference Example 3 In the same manner as for 5-B, 1- [2- (4-piberidinopyridino) ethyl] —2,3,4,5-tetrahydro-1H—1,5—benzodiazepine 8 8 From 0 mg, 1— (412-trobenzyl) — 5— [2 -— (4-piperidinopiperidino) ethyl] 1,2,3,4,5—tetrahydro 1 H—1,5— Benzodazepine 890 mg was obtained.
核磁気共鳴スペク トル （C DC 13 ， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectra (C DC 1 3, TMS internal standard)
(5 : 1. 3 - 2. 3 ( 1 6 H, m) ， 2. 6 7 ( 2 H, b) ， 2. 8 9 ( 1 H， m) ， 3. 0— 3. 6 (9 H, m) ， 4. 6 1 ( 1 H, m) , 6. 5 8 (2 H, m) , (5: 1.3-2.3 (16H, m), 2.67 (2H, b), 2.89 (1H, m), 3.0-3.6 (9H , m), 4.61 (1 H, m), 6.58 (2 H, m),
6. 9 7 ( 1 H， d) ， 7. 1 3 ( 1 H， m) ，6.97 (1H, d), 7.13 (1H, m),
7. 3 7 ( 2 H, d) ， 7. 9 7 (2 H， d) 7.37 (2H, d), 7.97 (2H, d)
質量スぺク トル （FAB) 4 9 2 (M+ + 1 ) Mass spectrum (FAB) 49 2 (M + + 1)
参考例 4 1一 B Reference Example 4 11 B
参考例 3 5— Bと同様にして， 1— (2—ジメチルアミノエチル） Reference Example 3 1- (2-Dimethylaminoethyl)
— 2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1, 5—べンゾジァゼピ ン 6 0 0mgより， 1— (2—ジメチルアミノエチル） 一 5— (4 —ニトロべンゾィル） 一 2 , 3， 4， 5—テ卜ラヒ ドロー 1 H— 1 , 5—べンゾジァゼピン 5 1 Omgを得た。 — 2,3,4,5-tetrahydro-1-H- 1,5-benzodiazepine From 600 mg, 1- (2-dimethylaminoethyl) -15- (4-nitrobenzoyl) 1-2,3 , 4,5-Tetrahi draw 1H-1, 5-benzodiazepine 51 Omg was obtained.
参考例 4 2 - B Reference Example 4 2-B
参考例 3 5— Bと同様にして， 1— ( 2—ジェチルアミノエチル） — 2， 3 , 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1, 5—ベンゾジァゼピ ン 1. 2 5 gより， 1一 （2—ジェチルアミノエチル） 一 5— （4 一二トロベンゾィル） 一 2， 3, 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン 0. 9 gを得た。  Reference Example 3 In the same manner as for 5-B, 1- (2-Gethylaminoethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1, 5-benzodiazepine From 1.25 g, 1 0.9 g of 1- (2-getylaminoethyl) -1-5- (4-nitrobenzoyl) -1,2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine was obtained.
質量スぺク トル （E I ) 3 9 6 (M+ ) 参考例 4 3 - B Mass vector (EI) 3 9 6 (M +) Reference Example 4 3-B
参考例 3 5— Bと同様にして， 1— ( 2—ジイソプロピルアミノ ェチル） ー 2， 3， 4, 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1， 5—べンゾ ジァゼピン 8 3 0 m gより， 1一 （ 2—ジイソプロピルァミノェチ ル） 一 5— ( 4—ニトロべンゾィル） 一 2， 3， 4 , 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1， 5一べンゾジァゼピン 6 1 Omgを得た。  Reference Example 3 1- (2-Diisopropylaminoethyl) -2,3,4,5-tetrahydro 1H-1,5-benzodiazepine 61-Omg of (2-diisopropylaminoethyl) -15- (4-nitrobenzyl) -1,2,3,4,5-tetrahydro 1H-1,5-benzodiazepine was obtained.
質量スぺク トル （E I ) 4 2 2 (M+ )  Mass spectrum (E I) 4 2 2 (M +)
参考例 4 4— B Reference Example 4 4— B
1— ( 4一二トロべンゾィル） — 5— [ 2 - ( 1一ピロリジニル） ェチル] 一 2, 3， 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 1， 5—べンゾ ジァゼピン 1. 8 g, 1 0 %パラジウム炭素 1 8 0 mgの酢酸溶液 3 0m 1を， 室温下で水素添加した。 反応液をセライ 卜濾過した後， 溶媒を留去した。 残留物に， 1 N水酸化ナトリゥム水溶液を加え， クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルムを水洗， 飽和食塩水洗し， 無水硫酸マグネシウムで乾燥後， 溶媒を留去した。 残留物を濾取， ジェチルエーテル洗し， 1一 （4ーァミノべンゾィル） — 5— [2 — ( 1一ピロリジニル） ェチル ] — 2 , 3， 4， 5—テトラヒ ドロ 一 1 H— 1， 5—べンゾジァゼピン 1. 4 4 gを得た。  1— (4,2-trobenzyl) — 5— [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] 1,2,3,4,5-tetrahydro-1H—1,5—benzodiazepine 1.8 g, 1 30 ml of an acetic acid solution of 180 mg of 0% palladium on carbon was hydrogenated at room temperature. After the reaction solution was filtered through celite, the solvent was distilled off. To the residue was added 1N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform was washed with water, saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was collected by filtration, washed with getyl ether, and 1-1 (4-aminobenzoyl) — 5— [2— (1-pyrrolidinyl) ethyl] — 2, 3, 4, 5—tetrahydro-1-H—1, 1.4 g of 5-benzodiazepine were obtained.
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC 1 3, TMS internal standard)
(5 : 1. 6 4 ( 1 H, b) , 1 7 9 ( 6 H, b)  (5: 1.64 (1 H, b), 1 7 9 (6 H, b)
2. 0 2 ( 1 H， b) 6 0 ( 3 H， b)  2.02 (1H, b) 6 0 (3H, b)
2. 9 0 ( 1 H， b) 1 6 ( 1 H， b)  2.90 (1H, b) 16 (1H, b)
3. 2 9 ( 1 H, b) 5 5 ( 1 H, b)  3.29 (1 H, b) 5 5 (1 H, b)
3. 7 0 (2 H, s ) 5 8 ( 1 H， b)  3.7 0 (2 H, s) 58 (1 H, b)
6. 3 8 (2 H, d) 6 0 (2 H, m)  6. 3 8 (2 H, d) 6 0 (2 H, m)
6. 9 6 ( 2 H, d) 1 1 (3 H, m) 質量スぺク トル （FAB) 3 6 5 (M+ + 1 ) 6. 9 6 (2 H, d) 1 1 (3 H, m) Mass spectrum (FAB) 3 6 5 (M + + 1)
参考例 4 5 - B Reference Example 4 5-B
参考例 4 4一 Bと同様にして， 1— (4—ニトロべンゾィル） ― 5— ( 2—ピベリジノエチル） 一 2， 3 , 4， 5—テ卜ラヒ ドロ一 1 H— 1， 5—べンゾジァゼピン 1. 5 5 gより， 1ー （4—アミ ノベンゾィル） 一 5— （2—ピベリジノエチル） 一 2, 3 , 4， 5 ーテ卜ラヒ ドロー 1 H— 1， 5—べンゾジァゼピン 1. 2 3 gを得 た。  Reference Example 4 In the same manner as in 4-B, 1- (4-nitrobenzoyl) -5- (2-piberidinoethyl) 1-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-5-beta 1- (4-Aminobenzoyl) -15- (2-piberidinoethyl) -1,2,3,4,5-Tetrahi draw 1 H—1,5-Benzodazepine 1.55 g g.
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 TMS内部標準)  Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC 13 TMS internal standard)
δ 4 4 (2 H， b) 1. 5 9 ( 6 H， s)  δ 4 4 (2 H, b) 1.59 (6 H, s)
1 8 2 ( 1 H, b) 2. 0 2 ( 1 H， b)  1 8 2 (1 H, b) 2.0 2 (1 H, b)
2 4 8 ( 3 H, b) 2. 8 9 ( 1 H， b)  2 4 8 (3 H, b) 2.89 (1 H, b)
3 1 6 ( 1 H, b) 3. 3 0 ( 1 H， b)  3 1 6 (1 H, b) 3.3 0 (1 H, b)
3 5 1 ( 2 H, b) 3. 6 9 ( 1 H， b)  3 5 1 (2 H, b) 3.69 (1 H, b)
4 5 9 ( 1 H, b) 6. 3 8 ( 2 H, d)  4 5 9 (1 H, b) 6. 3 8 (2 H, d)
6 6 0 ( 2 H， d) 6. 9 6 ( 2 H. d)  6 6 0 (2 H, d) 6.96 (2 H. d)
7 0 7 ( 3 H， m)  7 0 7 (3H, m)
質量スぺク トル （FAB) 3 7 9 (M+ + 1 ) Mass spectrum (FAB) 3 7 9 (M + + 1)
参考例 4 6 - B Reference Example 4 6-B
参考例 4 4—Bと同様にして， 1一 （4—ニトロべ  Reference Example 4 In the same manner as 4-B,
5— ( 3—ピペリジノプロピル） 一 2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロ - 1 H- 1 , 5—べンゾジァゼピン 1. 5 5 gより， 1— (4—ァ ミノべンゾィル） 一 5 _ ( 3—ピペリジノプロピル） 一 2, 3, 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1, 5—ベンゾジァゼピン 9 8 Omgを 得た。  5- (3-piperidinopropyl) 1,2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine 1.55 g, 1— (4-aminobenzyl) 1 5 _ (3-Piperidinopropyl) -1,2,3,4,5-tetrahydro 1H-1,5-benzodiazepine 98 Omg was obtained.
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） δ ： 1. 4 3 ( 2 H, b) 1. 5 9 ( 4 H, m) Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC 1 3, TMS internal standard) δ: 1.43 (2H, b) 1.59 (4H, m)
1. 8 - 2. 0 ( 2 H b) , 2. 0 1 ( 1 H b) ， 1.8-2.0 (2Hb), 2.01 (1Hb),
2. 3 7 ( 6 H， b) 2. 8 2 ( 1 H, b) 2.37 (6H, b) 2.82 (1H, b)
3. 1 4 ( 1 H， b) 3. 3 5 ( 1 H, b)  3.14 (1H, b) 3.35 (1H, b)
3. 4 8 ( 1 H, b) 3. 7 0 ( 2 H, s )  3.48 (1 H, b) 3.70 (2 H, s)
4. 5 7 ( 1 H， b) 6. 3 8 (2 H, d)  4.57 (1H, b) 6.38 (2H, d)
6. 6 1 (2 H, d) 6. 9 5 (2 H. d)  6.61 (2 H, d) 6.95 (2 H.d)
7. 0 7 (3 H, m)  7.07 (3 H, m)
質量スぺク トル （F AB) 3 9 3 (M+ + 1 ) Mass spectrum (F AB) 39 3 (M + + 1)
参考例 4 7 - B Reference Example 4 7-B
参考例 4 4—Bと同様にして， 1— [2— (4—メチルー 1—ピ ペラジニル） ェチル] 一 5— （4一二卜口べンゾィル） — 2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H— l， 5—べンゾジァゼピン 7 0 0 m g より， 1— (4ーァミノべンゾィル） 一 5— [2— （4—メチルー 1—ピペラジニル） ェチル] 一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン 5 1 0 m gを得た。  Reference Example 4 1- [2- (4-Methyl-1-piperazinyl) ethyl] 1-5— (412 benzoyl) — 2,3,4,5-tetrahydrofuran in the same manner as 4-B From 1-H-l, 5-benzodiazepine 700 mg, 1- (4-aminobenzoyl) -1-5- [2- (4-methyl-1-piperazinyl) ethyl] 1,2,3,4,5-tetrahydro- There were obtained 510 mg of 1H-1,5-benzodiazepine.
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 1 TMS内部標準）  Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC 1 TMS internal standard)
δ ： 1. 6 4 (4 Η, s) 1. 8 2 ( 1 H， b) ，  δ: 1.64 (4Η, s) 1.82 (1H, b),
2. 0 3 ( 1 Η, b) 2. 2 8 (3 H， s) ， 2.03 (1Η, b) 2.28 (3H, s),
2. 4 - 2. 7 ( 5 H m) , 2. 8 9 ( 1 H, b) ， 3. 1 7 ( 1 H， b) 3. 2 9 ( 1 H， b) ，2.4-2.7 (5 Hm), 2.89 (1H, b), 3.17 (1H, b) 3.29 (1H, b),
3. 5 4 ( 2 H, b) 3. 7 1 ( 1 H， b) ,3.54 (2 H, b) 3.7 1 (1 H, b),
4. 5 9 ( 1 H， b) 6. 3 8 ( 2 H， d) ， 6. 6 1 ( 2 H, d) 6. 9 5 ( 2 H. d) , 7. 0 7 ( 3 H， m) 4.59 (1H, b) 6.38 (2H, d), 6.61 (2H, d) 6.95 (2H.d), 7.07 (3H, d) m)
質量スぺク トル （FAB) 3 9 4 (M+ + 1 ) 参考例 4 8 - B Mass spectrum (FAB) 3 9 4 (M + + 1) Reference Example 4 8-B
参考例 4 4 - Bと同様にして， 1— [ 2— ( 4 -ジメチルァミノ ピペリジノ） ェチル] — 5— ( 4—ニトロべンゾィル） 一 2， 3 , 4， 5—テトラヒドロ一 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン 5 0 0 m gよ り， 1一 （4一ァミノべンゾィル） 一 5— [2— （4ージメチルァ ミノピペリジノ） ェチル ] — 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒ ドロー 1 H — 1, 5—べンゾジァゼピン 2 8 0 m gを得た。  Reference Example 4 1- [2- (4-Dimethylaminopiperidino) ethyl] -5- (4-nitrobenzyl) -1,2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,1 5-benzodiazepine from 500 mg, 1- (4-aminobenzoyl) ethyl 5- (2- (4-dimethylaminopiperidino) ethyl] —2,3,4,5-tetrahydro 1H—1,5— Benzodazepine 280 mg was obtained.
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC 1 3, TMS internal standard)
6 : 1. 5 6 ( 4 H, m) , 1 8 0 ( 2 H, d)  6: 1.56 (4 H, m), 180 (2 H, d)
2. 0 - 2. 2 (4 H m) ， 2. 2 7 ( 6 H s) 2.0-2.2 (4 Hm), 2.27 (6 Hs)
2. 6 1 (2 H, t) 2. 8 9 ( 1 H， b) 2.61 (2 H, t) 2.89 (1 H, b)
3. 0 3 (2 H， d) 3. 1 6 ( 1 H， b)  3.03 (2 H, d) 3.16 (1 H, b)
3. 2 9 ( 1 H， b) 3. 5 4 ( 1 H， b)  3.29 (1H, b) 3.54 (1H, b)
3. 7 1 ( 1 H, s ) 4. 5 9 ( 1 H， b)  3.7 1 (1H, s) 4.59 (1H, b)
6. 3 8 ( 2 H， d) 6. 6 1 ( 2 H， d)  6.38 (2H, d) 6.61 (2H, d)
6. 9 5 (2 H， d) 7. 0 7 (3 H， m)  6.95 (2 H, d) 7.07 (3 H, m)
質量スぺク トル （FAB) 4 2 2 (M+ + 1 ) Mass spectrum (FAB) 4 2 2 (M + + 1)
参考例 4 9一 B REFERENCE EXAMPLE 4 91-B
参考例 4 4—Bと同様にして， 1一 （4一二トロべ  Reference Example 4 In the same way as 4-B,
5— [ 2— （ 4ーピペリジノピペリジノ） ェチル] 一 2， 3 , 4 , 5— [2— (4-piperidinopiperidino) ethyl] 1 2,3,4,
5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン 8 3 Omgよ り， 1— (4ーァミノべンゾィル） 一 5 _ [2 - (4ーピペリジノ ピペリジノ） ェチル ] _ 2 , 3， 4, 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1, 5—ベンゾジァゼピン 6 2 O mgを得た。 1- (4-Aminobenzyl) -15- [2- (4-piperidino piperidino) ethyl] 5-H- 1,5-benzodiazepine from 83 Omg] _2,3,4,5-tetrahydro There was obtained 62H mg of 1H-1,5-benzodiazepine.
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC 1 3, TMS internal standard)
δ ： 1. 4 4 ( 2 Η, b) ， 1. 6 1 ( 4 H, b) ， 1. 8 0 ( 2 H, m) 2. 0 5 ( 2 H, b) δ: 1.44 (2Η, b), 1.61 (4H, b), 1.80 (2H, m) 2.05 (2H, b)
2. 3 1 ( 1 H, b) 2. 5 2 ( 3 H， b)  2.3 1 (1 H, b) 2.5 2 (3 H, b)
2. 6 1 ( 2 H, s ) 2. 8 9 ( 1 H, b)  2.61 (2 H, s) 2.89 (1 H, b)
3. 0 4 ( 2 H, d) 3. 1 6 ( 1 H， b)  3.04 (2H, d) 3.16 (1H, b)
3. 2 6 ( 1 H， b) 3. 5 3 (2 H, b)  3.26 (1H, b) 3.53 (2H, b)
3. 7 2 ( 1 H, s ) 4. 5 8 ( 1 H, b)  3.72 (1 H, s) 4.5 8 (1 H, b)
6. 3 8 (2 H, d) 6. 6 1 (2 H， d)  6. 3 8 (2 H, d) 6.6 1 (2 H, d)
6. 9 5 ( 2 H. d) 7. 0 7 (3 H, m)  6.95 (2H.d) 7.07 (3H, m)
質量スぺク トル （FAB) 4 6 2 (M+ + 1 ) Mass spectrum (FAB) 4 6 2 (M + + 1)
参考例 5 0— B Reference Example 5 0— B
2—フエニル一 4' 一 [ (2, 3, 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H 一 1， 5 _ベンゾジァゼピン一 1一ィル） カルボニル] ベンズァニ リ ド 2 2 Omgのァセトニトリル溶液 1 0m 1に， 氷冷下クロロア セトアルデヒド 4 0 %水溶液 2 m 1， シアン化ホウ素ナトリゥム 50 mgを加え， 室温下 1 8時間撹拌した。 反応液を留去し， 残渣に飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えた後， クロ口ホルムで抽出した c クロ口ホルムを水洗， 飽和食塩水洗し， 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後， 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフ ィ一で精製した。 クロ口ホルムで溶出される画分より， 4' 一 [[5 一 （2—クロロェチル） 一 2， 3, 4, 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン— 1—ィル] カルボニル] — 2—フエ二 ルベンズァニリ ド 1 3 Omgを得た。 2-phenyl-1 4 '1 [(2,3,4,5-tetrahydro-1-H-1,5_benzodiazepine-11-yl) carbonyl] benzanilide 22 2 Omg of acetonitrile solution 10 ml Under ice-cooling, 2 ml of a 40% aqueous solution of chloroacetaldehyde and 50 mg of sodium boron cyanide were added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was distilled off, and an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate was added to the residue. The c- form extracted with a c- form was washed with water, washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. did. The residue was purified by silica gel column chromatography. From the fractions eluted with the form of ethyl acetate, 4 '-[[5- (2-chloroethyl) -12,3,4,5-tetrahydro-1H-H, 1,5-benzodiazepine-1-yl] carbonyl ] — 13-mg of 2-phenylbenzanilide was obtained.
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） . δ ： 1. 8 4 ( 1 Η, b) ， 2. 0 4 ( 1 H, b) ， Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC 1 3, TMS internal standard) δ:. 1. 8 4 ( 1 Η, b), 2. 0 4 (1 H, b),
2. 9 5 ( 1 H, b) , 3. 1 4 ( 1 H, b) , 2.95 (1 H, b), 3.14 (1 H, b),
3. 4 8 (1 H， b) ， 3. 5 4 ( 1 H, b) ， 3. 6 8 ( 2 H， m) ， 3. 7 2 ( 1 H, b) , 3.48 (1 H, b), 3.54 (1 H, b), 3.68 (2H, m), 3.72 (1H, b),
4. 6 2 ( 1 H, b) , 6. 6 1 ( 2 H, m) , 4.62 (1 H, b), 6.61 (2 H, m),
6. 8 - 6. 9 (4 H， m) , 7. 1 0 ( 3 H, m) ，6.8-6.9 (4 H, m), 7.10 (3 H, m),
7. 3 - 7. 6 (7 H, m) , 7. 8 4 (1 H, d) 質量スぺク トル （FAB) 5 1 0 (M+ + 1 ) 7.3-7.6 (7 H, m), 7.8 4 (1 H, d) Mass spectrum (FAB) 5 10 (M + + 1)
参考例 5 1 - B Reference Example 5 1-B
参考例 1 5—Bと同様にして， 4， 5—ジヒ ドロ— 1 H— 1， 5 —ベンゾジァゼピン一 2— （3 H) —オン 1. 6 2 gと 2—クロ口 メチルー 1ーメチル— 1 H—イミダゾ一ル塩酸塩 1. 6 7 gより， 1一 [ ( 1ーメチル— 1 H— 2—イミダゾリル） メチル] — 4 , 5 ージヒ ドロー 1 H— 1， 5 -ベンゾジァゼピン一 2— ( 3 H) -ォ ン 2. 1 1 gを得た。  Reference Example 1 In the same manner as in 5-B, 4,5-dihydro-1H-1,5-benzodiazepine-1-2- (3H) -one 1.62 g and 2-chloromethyl-1-methyl-1 From 1.67 g of H-imidazole hydrochloride, 1 [(1-methyl-1H—2-imidazolyl) methyl] —4,5 dihydro 1H—1,5-benzodiazepine 1-2— (3H 2.- 1 g was obtained.
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 1 ， TMS内部標準）  Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC1, TMS internal standard)
(5 : 2. 5 6 ( 2 H, t) , 3 7 4 ( 5 H， m) ,  (5: 2.56 (2 H, t), 3 7 4 (5 H, m),
5. 1 0 ( 2 H, s) , 6 7 4 ( 1 Η, s ) ， 5.10 (2H, s), 674 (1 4, s),
6. 8 2 ( 1 H, m) , 6 8 7 ( 1 Η， s ) ，6.82 (1H, m), 6887 (1Η, s),
7. 0 5 (2 Η， m) ， 7 6 3 ( 1 Η， m) 7.05 (2 Η, m), 766 (1 Η, m)
質量スぺク トル （FAB) 2 5 7 (M+ + 1)  Mass spectrum (FAB) 2 5 7 (M + + 1)
参考例 5 2 - B Reference Example 5 2-B
参考例 2 6—Bと同様にして， 1— [ (1ーメチルー 1 H— 2— イミダゾリル） メチル ] 一 4， 5—ジヒ ドロー 1 H— 1 , 5—ベン ゾジァゼピン一 2— ( 3 H) —オン 2.0 5 gより， 1一 [ ( 1ーメ チル— 1 H— 2—イミダゾリル） メチル ] — 2， 3， 4， 5—テト ラヒ ドロ一 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン 1. 6 6 gを得た。 核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 , TMS内部標準） Reference Example 2 1-[(1-Methyl-1H—2-imidazolyl) methyl] -1,4,5-dihydro 1H—1,5—Benzodiazepine-1- (3H) On 2.0 From 5 g, 1 [(1-methyl-1H-2 -imidazolyl) methyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine 1.66 g I got Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC 1 3, TMS internal standard)
δ ： 1. 6 4 ( 2 Η, m) , 2. 9 6 ( 2 H, t) , 3. 0 8 ( 2 H, t) ， 3. 6 8 ( 3 H, s ) ， δ: 1.64 (2 Η, m), 2.96 (2 H, t), 3.08 (2H, t), 3.68 (3H, s),
4. 4 0 ( 2 H, s) , 6. 7 1 ( 1 H, m) ， 6. 8 5 (3 H, m) , 6. 9 5 ( 1 H, s ) ， 6. 9 9 ( 1 H， m)  4.40 (2H, s), 6.71 (1H, m), 6.85 (3H, m), 6.95 (1H, s), 6.99 (1 H, m)
質量スぺク トル （FAB) 2 4 3 (M+ + 1 ) Mass spectrum (FAB) 2 4 3 (M + + 1)
参考例 5 3 - B Reference Example 5 3-B
参考例 3 5— Bと同様にして， 1― [ ( 1—メチルー 1 H— 2— ィミダゾリル） メチル] 一 2， 3, 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン 1. 4 gより， 1一 [ ( 1ーメチルー 1 H— 2—イミダゾリル） メチル] ― 5— （ニト口べンゾィル） 一 2 , 3， 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1， 5一べンゾジァゼピン 1. 7 5 gを得た。  Reference Example 3 1-[(1-Methyl-1H—2-imidazolyl) methyl] -1,2,3,4,5-tetrahydro 1H—1,5-benzodiazepine 1.4 g 1-[(1-methyl-1H—2-imidazolyl) methyl] —5— (nitrobenzoyl) 1-2,3,4,5-tetrahydro 1H—1,5-benzodiazepine 1.75 g was obtained.
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC 1 3, TMS internal standard)
δ ： 1. 8 1 ( 1 H， m) ， 2. 0 2 ( 1 H, m)  δ: 1.8 1 (1H, m), 2.02 (1H, m)
2. 9 3 ( 1 H， m) 3. 2 3 ( 1 H, m)  2.93 (1H, m) 3.23 (1H, m)
3. 3 6 ( 1 H, m) 3. 9 7 (3 H， s)  3.36 (1H, m) 3.97 (3H, s)
4. 3 3 ( 1 H， d) 4. 5 6 ( 1 H， m)  4.33 (1H, d) 4.56 (1H, m)
4. 6 5 ( 1 H, d) 6. 5 5 ( 1 H， d)  4.65 (1H, d) 6.55 (1H, d)
6. 6 8 ( 1 H， t) 6. 8 6 ( 1 H， s)  6.68 (1 H, t) 6.86 (1 H, s)
7. 0 1 ( 1 H， s) 7. 1 0 ( 2 H, d) 7. 2 2 ( 1 H， m) 7. 3 5 ( 1 H, d) 7. 8 8 (2 H, d)  7.01 (1H, s) 7.10 (2H, d) 7.22 (1H, m) 7.35 (1H, d) 7.88 (2H, d)
質量スぺク トル （FAB) 3 9 2 (M+ + 1 ) Mass spectrum (FAB) 3 9 2 (M + + 1)
参考例 5 4— B Reference Example 5 4— B
参考例 4 4一 Bと同様にして， [ ( 1—メチル一 1 H— 2— ィミダゾリル） メチル] — 5— (4一二ト口べンゾィル） 一 2 , 3 4 , 5—テ卜ラヒ ドロ一 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン 2. 1 3 g より， 1一 （4—ァミノべ - 5 - [ ( 1—メチルー 1 H 一 2—イミダゾリル） メチル] 一 2 , 3, 4, 5—テ卜ラヒ ドロー 1 H- 1 , 5—べンゾジァゼピン 1. 5 9 gを得た。 REFERENCE EXAMPLE 4 [(1-Methyl-1H—2—imidazolyl) methyl] —5— (4,2-l-benzoyl) 1-2,3 4, 5-Tetrahydro-1-H- 1,5-benzodiazepine From 2.13 g, 11- (4-Aminoben-5-[(1-methyl-1H-12-imidazolyl) methyl] 1-2 1,3,4,5-Tetrahi draw 1H-1,5-benzodiazepine (1.59 g) was obtained.
核磁気共鳴スぺク トル （C DC 13 ， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (C DC 1 3, TMS internal standard)
δ 6 7 ( 1 Η, m) , 1 9 2 ( 1 H, m) ，  δ 6 7 (1 Η, m), 19 2 (1 H, m),
2 8 3 ( 1 Η, m) , 3 2 2 ( 2 H, m) ，  2 8 3 (1 Η, m), 3 2 2 (2 H, m),
3 6 3 ( 3 Η, s ) ， 4 3 3 ( 1 H, d) ，  3 6 3 (3Η, s), 4 3 3 (1H, d),
4 5 0 ( 1 Η， m) ， 4 6 0 ( 1 H, d) ,  4 5 0 (1 Η, m), 4 6 0 (1 H, d),
6 2 9 ( 2 Η， d) ， 6 7 - 6. 9 ( 4 H, m) ， 6 9 5 ( 1 Η， s ) ， 7 2 - 7. 3 (3 H, m) 質量スぺク トル （FAB) 3 62 (Μ+ + 1 )  6 29 (2 2, d), 67-6.9 (4H, m), 695 (1Η, s), 72-7.3 (3H, m) Mass spectrum (FAB) 3 62 (Μ + + 1)
参考例 5 5— B Reference Example 5 5— B
氷冷下， 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ— 1 H- 1, 5—べンゾ ジァゼピン 2 gと トリェチルァミ ン 1. 3 6 gのジクロロメタン溶 液 4 0m lに 4一二トロべンゾイルク口ライ ド 2. 5 gのジクロ口 メタン溶液 1 0m lを加え， 氷冷下 1 5分間撹拌した。 反応液を氷 水に加えた後， 酢酸ェチルで抽出した。 醉酸ェチルを水洗， 飽和食 塩水洗し， 無水硫酸マグネシウムで乾燥後， 溶媒を留去した。 残留 物を酢酸ェチルから結晶化させ， 1一 （4 一二トロべ  Under ice cooling, 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine (2 g) and triethylamine (1.36 g) in dichloromethane solution (40 ml) 2.5 ml of a methane solution with 2.5 g of dichloromethane was added, and the mixture was stirred for 15 minutes under ice-cooling. The reaction mixture was added to ice water and extracted with ethyl acetate. Ethyl succinate was washed with water, saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was crystallized from ethyl acetate and dried.
2， 3, 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン 3. 3 7 gを得た。  2.37 g of 2,3,4,5-tetrahydro 1H-1,5-benzodiazepine were obtained.
核磁気共鳴スぺク トル （C DC 13 ， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (C DC 1 3, TMS internal standard)
(5 : 1. 8 - 2. 4 (2 H， m) ， 2. 7 - 3. 3 ( 2 Η, m) 3. 5 - 3. 8 ( 1 H， m) ， 4. 9 - 5. 2 ( 1 H， m) 6. 5— 6. 7 ( 1 H, m) , 6. 8— 7. 1 ( 2 H, m) 7. 4 2 ( 2 H, d) , 7. 9 9 (2 H， d) (5: 1.8-2.4 (2 H, m), 2.7-3.3 (2Η, m) 3.5-3.8 (1 H, m), 4.9-5. 2 (1 H, m) 6.5—6.7 (1 H, m), 6.8—7.1 (2 H, m) 7.42 (2H, d), 7.99 (2H, d)
質量スぺク トル （FAB) 2 9 8 (M+ + 1 ) Mass spectrum (FAB) 2 9 8 (M + + 1)
参考例 5 6 - B Reference Example 5 6-B
1一 （ 4—ニトロベンゾィル） 一 2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロ 一 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン 3 0 0 m g, 炭酸力リウム 1 5 0 mg, 2—ブロモ酢酸ェチル 2 m 1を封管中 1 0 0°Cで 8時間撹拌 した。 未反応の 2—ブロモ酢酸ェチルを留去した後， 酢酸ェチルで 抽出した。 酢酸ェチルを水洗， 飽和食塩水洗し， 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後， 溶媒を留去した。 残留物を濾取， ジェチルエーテル 洗し， 5— （ 4—ニトロベンゾィル） 一 2， 3, 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1， 5—べンゾジァゼピン一 1一酢酸ェチル 1 2 0 mg を得た。  1-1 (4-nitrobenzoyl) 1,2,3,4,5-tetrahydro-1H-1, 5-benzodiazepine 300 mg, potassium carbonate 1500 mg, 2-bromoethyl ester 2 ml sealed The mixture was stirred at 100 ° C for 8 hours in a tube. After the unreacted 2-bromoacetate was distilled off, the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate was washed with water, saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was collected by filtration, washed with getyl ether, and 5- (4-nitrobenzoyl) -1,2,3,4,5-tetrahydro 1H-1,5-benzodiazepine-11-ethyl acetate 120 mg was obtained. Was.
核磁気共鳴スぺク トル （CD C 13， TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CD C 1 3, TMS internal standard)
δ ： 1. 3 2 ( 3 Η, t ) 1. 9 6 ( 1 H, m)  δ: 1.32 (3Η, t) 1.96 (1H, m)
2. 1 6 ( 1 H， m) 3. 1 6 (2 H, m)  2.16 (1H, m) 3.16 (2H, m)
3. 6 2 ( 1 H， m) 3. 9 8 ( 1 H, d)  3.62 (1H, m) 3.98 (1H, d)
4. 1 6 ( 1 H， d) 4. 2 7 (2 H, q)  4.16 (1H, d) 4.27 (2H, q)
4. 7 2 ( 1 H， m) 6. 5 7 (2 H, m)  4.72 (1H, m) 6.57 (2H, m)
6. 7 6 ( 1 H， d) 7. 0 6 ( 1 H， m)  6.76 (1H, d) 7.06 (1H, m)
7. 4 8 ( 2 H, d) 8. 0 0 ( 2 H, d) 質量スぺク トル （FAB) 3 8 4 (M+ + 1 ) 7.48 (2 H, d) 8.00 (2 H, d) Mass vector (FAB) 3 8 4 (M + + 1)
参考例 5 7— B Reference Example 5 7— B
5— （4一二卜口べ - 2 , 3 , 4， 5—テトラヒ ドロ - 1 H- 1 , 5—ベンゾジァゼピン一 1—酢酸ェチル 5.3 g， 1 0 %パラジウム炭素 5 0 0 mgの酢酸溶液 1 0 0 m 1を， 室温下で水 素添加した。 反応液をセライ ト濾過した後， 溶媒を留去した。 残留 物に， 1 N水酸化ナトリウム水溶液を加え， 酢酸ェチルで抽出した 酢酸ェチルを水洗， 飽和食塩水洗し， 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後， 溶媒を留去した。 残留物を濾取， ジェチルェ一テル洗し， 5— (4—ァミノベンゾィル） 一 2， 3 , 4 , 5—テトラヒ ドロ一 1 H - 1 , 5—べンゾジァゼピン— 1—酢酸ェチル 4. 7 gを得た。 核磁気共鳴スペク トル （CDC 13, TMS内部標準） 5- (4,2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine-1-ethyl acetate 5.3 g, 100% palladium on carbon 500 mg acetic acid solution 5 Hydrogen was added to the mixture at room temperature at room temperature, and the reaction solution was filtered through celite, and the solvent was distilled off. A 1N aqueous sodium hydroxide solution was added to the mixture, and the ethyl acetate extracted with ethyl acetate was washed with water, washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was collected by filtration, washed with diethyl ether, and washed with 4.7 g of 5- (4-aminobenzoyl) -1,2,3,4,5-tetrahydro-1H-1, 5-benzodiazepine-1-ethyl acetate. Obtained. Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC 1 3, TMS internal standard)
<5 : 1. 8 4 ( 1 H, m) , 2 0 6 ( 1 H, m) ,  <5: 1.84 (1 H, m), 206 (1 H, m),
2. 8 6 ( 1 H， m) ， 3 1 5 ( 1 H， m) ， 2.86 (1H, m), 315 (1H, m),
3. 4 4 ( 1 H, m) , 4 2 7 ( 1 H, d) , 4. 5 8 ( 1 H, d) , 4 7 0 ( 1 H， m) ，3.44 (1 H, m), 4 27 (1 H, d), 4.58 (1 H, d), 47 0 (1 H, m),
6. 6 - 6. 7 ( 1 H， m) , 6.6-6.7 (1 H, m),
7. 0 - 7. 5 ( 1 0 H， m) ，  7.0-7.5 (10H, m),
7. 9 - 8. 0 ( 1 H, m)  7. 9-8.0 (1 H, m)
質量スペク トル （FAB) 3 8 8 (M++ 1)  Mass spectrum (FAB) 3 8 8 (M ++ 1)
参考例 5 8 - B Reference Example 5 8-B
1— ( 4一二トロベンゾィル） 一 2， 3, 4， 5—テトラヒ ドロ 一 1 H— 1， 5—べンゾジァゼピン 1 0 g， 1 0%パラジウム炭素 1 gの酢酸溶液 2 0 0 m 1を， 室温下で水素添加した。 反応液をセ ライ ト濾過した後， 溶媒を留去した。 残留物に， 1 N水酸化ナトリ ゥム水溶液を加え， クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルムを水洗， 飽和食塩水洗し， 無水硫酸マグネシウムで乾燥後， 溶媒を留去した 残留物を濾取， 酢酸ェチル洗し， 1一 （4ーァミノべンゾィル） 一 2， 3， 4, 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1 , 5—ベンゾジァゼピン 8. 4 8 gを得た。  1- (4,2-trobenzoyl) -1,2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine 10 g, 10% palladium on carbon 1 g acetic acid solution 200 ml Hydrogenated at room temperature. After the reaction solution was filtered through celite, the solvent was distilled off. A 1N aqueous solution of sodium hydroxide was added to the residue, and the mixture was extracted with black hole form. The chloroform was washed with water, washed with saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was collected by filtration, washed with ethyl acetate, and washed with ethyl acetate. —Tetrahydro 1H—1,5-benzodiazepine 8.48 g was obtained.
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13, TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC 1 3, TMS internal standard)
5 : 1. 6 7 ( 1 H, b) ， 1. 9 4 ( 1 H, b) , 2. 8 7 ( 1 H, b) , 3 0 0 ( 1 H， b) 5: 1.67 (1 H, b), 1.94 (1 H, b), 2.87 (1 H, b), 3 0 0 (1 H, b)
3. 5 7 ( 1 H, b) ， 3 7 2 ( 2 H, b)  3.5 7 (1 H, b), 37 2 (2 H, b)
3. 9 4 ( 1 H, b) , 5 0 7 ( 1 H， b)  3.94 (1 H, b), 5 7 (1 H, b)
6. 3 9 ( 2 H, d) , 6 6 0 ( 2 H， m)  6.39 (2H, d), 660 (2H, m)
6. 7 5 ( 2 H, d) ， 6 9 5 ( 1 H, t )  6.75 (2H, d), 695 (1H, t)
7. 1 0 ( 2 H， d) .  7.10 (2H, d).
質量スぺク トル （FAB) 2 6 8 (M + + 1 ) Mass spectrum (FAB) 2 6 8 (M + + 1)
参考例 5 9— B Reference Example 5 9— B
1一 （4ーァミノべンゾィル） 一 2 3， 4 , 5—テ卜ラヒ ドロ 一 1 H— 1， 5 -ベンゾジァゼピン 4 5 g, 2—フヱニル安息香 酸 3. 3 3 g, 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 2. 7 3 g, 1 ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩 酸塩 3. 9 の1^, N—ジメチルホルムアミ ド溶液 5 0 m 1を， 室 温下で 5日間撹拌した。 反応液を氷水に加えた後， 酢酸ェチルで抽 出した。 酢酸ェチルを希塩酸， 水酸化ナトリウム水溶液， 飽和食塩 水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後， 溶媒を留去した。 残留物を濾取， 酢酸ェチル洗し， 2—フ 二ルー 4' - [ (2, 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン一 1ーィ ル） カルボニル] ベンズァニリ ド 3. 1 8 gを得た。  1- (4-aminobenzyl) 1 23,4,5-tetrahydro-1 1H-1,5-benzodiazepine 45 g, 2-phenylbenzoic acid 3.33 g, 1-hydroxybenzotriazole 2 .73 g, 1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride 50 ml of a 1 ^, N-dimethylformamide solution of 3.9 was stirred at room temperature for 5 days. . The reaction mixture was added to ice water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate was washed with dilute hydrochloric acid, aqueous sodium hydroxide solution, and saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off. The residue was collected by filtration, washed with ethyl acetate, and treated with 2-fluoro-4 '-[(2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine-11-yl) carbonyl] benzanilide 3. 18 g were obtained.
核磁気共鳴スぺク トル （C D C 13， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC 1 3, TMS internal standard)
6 : 1. 9 4 ( 1 H, b) ， 2. 0 5 ( 1 H， b) ,  6: 1.94 (1H, b), 2.05 (1H, b),
2 8 6 ( 1 H, b) ， 2. 9 6 ( 1 H, b) , 3 5 5 ( 1 H, b) ， 3. 9 3 ( 1 Η, b) ， 5 0 3 ( 1 H, b) ， 6. 5 2 ( 2 Η， m) ， 66. 7 - 7. 0 ( 5 H, m) ， 7. 1 2 ( 2 Η, d) ， 7 3— 7. 6 ( 7 H, m) ， 7. 8 4 ( 1 H， d) . 質量スペク トル （FAB) 4 4 8 (M++ 1 ) 2 8 6 (1 H, b), 2.96 (1 H, b), 3 55 (1 H, b), 3.93 (1 Η, b), 50 3 (1 H, b ), 6.52 (2 2, m), 66.7-7.0 (5H, m), 7.12 (2Η, d), 73-—7.6 (7H, m) , 7.84 (1H, d). Mass spectrum (FAB) 4 4 8 (M + + 1)
実施例 1一 B Example 11 B
2 - ( 4一メチルフエニル） 安息香酸 1 5 Omgのジクロロメ夕 ン溶液 5m lに， N， N—ジメチルホルムアミ ド 1滴を加えた後， 氷冷下， ォキザリルクロライ ド 2 2 Omgを滴下し， 室温で 1時間 撹拌した。 溶媒を留去した後再びジクロロメタン 5m lを加え， 2 一 [5— (4—ァミノべンゾィル） 一 2， 3, 4 , 5—テトラヒ ド ロー 1 H— 1， 5—べンゾジァゼピン一 1一ィル] ァセタミ ド 2 2 0 m g, 卜リエチルァミ ン 0. 0 9 m 1のジクロロメタン溶液 5 m 1 に氷冷下で滴下し， 室温で 3時間撹拌した。 反応液を氷水に加えた 後， ジクロロメタンで抽出した。 ジクロロメタンを水洗， 飽和食塩 水洗し， 無水硫酸マグネシウムで乾燥後， 溶媒を留去した。 残留物 をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一で精製した。 酢酸ェチルで 溶出される画分より， 4' 一 [ (5—力ルバモイルメチルー 2, 3， 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1， 5—べンゾジァゼピン一 1—ィ ル） カルボニル] 一 2— (4—メチルフエニル） ベンズァニリ ド 1 3 0 mgを得た。  To 5 ml of a solution of 15-mg of 2-((4-methylphenyl) benzoic acid) in dichloromethane, add 1 drop of N, N-dimethylformamide, and add 22 Omg of oxalyl chloride under ice-cooling. The mixture was added dropwise and stirred at room temperature for 1 hour. After the solvent was distilled off, 5 ml of dichloromethane was added again, and 2- [5- (4-aminobenzoyl) 1-2,3,4,5-tetrahydro 1H-1,5-benzodiazepine was added. The mixture was added dropwise to 5 ml of a dichloromethane solution of 220 mg of triacetamide and 0.09 ml of triethylamine under ice-cooling, and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was added to ice water and extracted with dichloromethane. The dichloromethane was washed with water, saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography. From the fractions eluted with ethyl acetate, 4 '-[(5-potassium rubamoylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-H--1,5-benzodiazepine-11-carbonyl) carbonyl] 130 mg of 2- (4-methylphenyl) benzanilide was obtained.
融点 1 3 3 - 1 3 7 °C  Melting point 1 3 3-1 3 7 ° C
元素分析値 （C32H3。N40 H20として） Elemental analysis value (C 32 H 3, as N 40 H 20 )
C (%) H (%) N (%) 計算値 7 1. 6 2 6. 0 1 1 0， 4 4 実験値 7 1. 8 2 5. 7 4 1 0， 3 8 核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部標準) C (%) H (%) N (%) Calculated 7 1. 6 2 6.0 0 1 1 1 0, 4 4 Experimental 7 1. 8 2 5. 7 4 1 0, 3 8 Nuclear magnetic resonance spectrum torr (CDC 1 3, TMS internal standard)
δ ： 1. 8 4 ( 1 Η, b) ， 2. 1 1 (1 H, b) ，  δ: 1.84 (1Η, b), 2.11 (1 H, b),
2. 3 6 ( 3 H, s) , 2. 9 1 ( 1 H， b) ， 3. 1 2 ( 1 H， b) ， 3. 4 0 ( 1 H, b) ， 3. 7 4 ( 1 H, d) , 4. 0 4 ( 1 H, d) , 2.36 (3H, s), 2.91 (1H, b), 3.12 (1H, b), 3.40 (1H, b), 3.74 (1 H, d), 4.04 (1 H, d),
4. 7 0 ( 1 H, b) , 5. 4 8 ( 1 H， s) ,  4.70 (1H, b), 5.48 (1H, s),
6. 6 - 7. 5 ( 1 5 H, m) ， 7. 8 2 ( 1 H， d) 実施例 2— B  6.6-7.5 (15H, m), 7.82 (1H, d) Example 2—B
実施例 1—Bと同様にして， 2—フヱニル安息香酸 1 1 Omgと， 2— [5 - (4ーァミノべンゾィル） 一 2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン一 1一ィル] ァセタミ ド 1 6 Omgより， 4， 一 [ (5—力ルバモイルメチル— 2, 3， 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル） カルボニル] 一 2—フヱニルベンズァニリ ド 1 6 Omgを得た。 融点 1 3 0— 1 3 5 C  In the same manner as in Example 1-B, 2-phenylbenzoic acid (11 Omg) and 2- [5- (4-aminobenzoyl) -12,3,4,5-tetrahydro 1H-1,5-benzodiazepine 1, 1-yl] acetamide from 16 Omg, 4, 1-[(5-forcerubamoylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro 1H-1, 5-benzodiazepine-11-yl) carbonyl] 1 16-Omg of 2-phenylbenzanilide was obtained. Melting point 1 3 0— 1 3 5 C
元素分析値 (CsiH28N403 H20として） Elemental analysis (as CsiH 28 N40 3 H 2 0)
C (%) H (%) N (%) 計算値 7 1， 2 5 5. 7 9 0. 7 2  C (%) H (%) N (%) Calculated 7 1, 2 5 5.7.9 9 0.7 2
7 1， 3 9 5. 7 3 0. 3 6 核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） 7 1, 3 9 5.7 3 0.3 6 nuclear magnetic resonance spectrum (CDC 1 3, TMS internal standard)
δ ： 1. 8 3 ( 1 Η, b) ， 2. 1 0 ( 1 H, b) ，  δ: 1.83 (1Η, b), 2.10 (1H, b),
2. 9 1 ( 1 H, b) ， 3. 1 1 ( 1 H, b) ， 2.91 (1H, b), 3.11 (1H, b),
3. 3 9 ( 1 H, b) ， 3. 7 4 ( 1 H, d) ， 4. 0 4 ( 1 H, d) ， 4. 7 0 ( 1 H, b) ，3.39 (1H, b), 3.74 (1H, d), 4.04 (1H, d), 4.70 (1H, b),
6. 5 - 7. 5 ( 1 6 H， m) , 7. 8 3 ( 1 H, d) 実施例 3— B 6.5-7.5 (16H, m), 7.83 (1H, d) Example 3—B
実施例 1—Bと同様にして， 5— (4—ァミノべンゾィル） — 2, 3， 4， 5—テ卜ラヒ ドロ一 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン一 1 一酢酸ェチル 2 gより， 5— [4 - [ [2— （4—メチルフヱニル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル ] — 2， 3， 4 , 5—テトラヒ ド ロー 1 H— 1， 5—べンゾジァゼピン— 1—酢酸ェチル 1 4 7 g を得た。 In the same manner as in Example 1-B, 5- (4-aminobenzoyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-5-benzodiazepine-11 5- [4-[[2- (4-Methylphenyl) benzoyl] amino] benzoyl] — 2,3,4,5-tetrahydrid There were obtained 147 g of raw 1H-1,5-benzodiazepine-1-ethyl acetate.
元素分析値 （C34H33N304として） Elemental analysis (as C 34 H 33 N 3 0 4 )
C (%) H (%) N (%) 計算値 7 4. 5 7 6. 0 7 7. 6 7 実験値 7 4. 3 4 6. 1 5 7. 7 3 核磁気共鳴スぺク トル （CDC 1 ， TMS内部標準)  C (%) H (%) N (%) Calculated value 7 4. 5 7 6. 0 7 7. 6 7 Experimental value 7 4. 3 4 6. 1 5 7. 73 3 Nuclear magnetic resonance spectrum ( CDC 1, TMS internal standard)
δ 1 3 1 ( 3 Η, t ) 1 9 5 ( 1 H, b)  δ 1 3 1 (3 Η, t) 1 9 5 (1 H, b)
2 1 0 ( 1 H, b) 2 3 6 (3 H, s)  2 1 0 (1 H, b) 2 3 6 (3 H, s)
3 1 6 ( 1 H， b) 3 6 4 ( 1 H, b)  3 1 6 (1 H, b) 3 6 4 (1 H, b)
3 9 9 ( 1 H, d) 4 1 0 ( 1 H， d)  3 9 9 (1 H, d) 4 1 0 (1 H, d)
4 2 6 ( 2 H， q) 4 6 8 ( 1 H, b)  4 2 6 (2 H, q) 4 6 8 (1 H, b)
6 5 6 ( 1 H， m) 6 7 2 ( 1 H, d)  6 5 6 (1 H, m) 6 7 2 (1 H, d)
6 8 - 7. 5 ( 1 2 H, m) ， 7. 8 2 ( 1 H， d) 実施例 4一 B  6 8-7.5 (12H, m), 7.82 (1H, d)
5— [4一 [ [ 2 - (4一メチルフエニル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] — 2, 3， 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1， 5—べ ンゾジァゼピン— 1—酢酸ェチル 2 0 0 m g， 4 0 %メチルァミ ン /メタノール溶液 3 m 1を封管中 5 0°Cで 8時間撹拌した。 溶媒を 留去した後， 残留物を濾取， メタノール洗し， 4' — [ [5— （N —メチルカルバモイルメチル） 一 2， 3, 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H - 1 , 5—べンゾジァゼピン一 1一ィル] カルボニル] ー 2— ( 4—メチルフエニル） ベンズァニリ ド 1 5 0 m gを得た。  5— [4-[[2- (4-methylphenyl) benzoyl] amino] benzoyl] — 2,3,4,5-tetrahydro 1H—1,5—benzodiazepine—1-ethyl acetate 200 mg, 3 ml of a 40% methylamine / methanol solution was stirred in a sealed tube at 50 ° C for 8 hours. After distilling off the solvent, the residue was collected by filtration, washed with methanol, and washed with 4 '-[[5- (N-methylcarbamoylmethyl) -1,2,3,4,5-tetrahydro 1H-1,5— [Nzozazepine-111] carbonyl] -2- (4-methylphenyl) benzanilide (150 mg) was obtained.
融点 2 0 2— 2 0 5 °C  Melting point 2 0 2— 2 0 5 ° C
元素分析値 （C33H32N 403 · 1/4H20として） C (%) H (%) N (%) 計算値 7 3. 7 9 6. 1 0 1 0. 4 3 Elemental analysis (as C 33 H 32 N 4 0 3 · 1 / 4H 2 0) C (%) H (%) N (%) Calculated 7 3.7 9 6. 1 0 1 0. 4 3
7 3. 8 2 6. 1 1 1 0. 4 4 核磁気共鳴スぺク トル （DMS O— d6 ， TMS内部標準） 7 3.8 2 6.1 1 1 0.4 4 nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (DMS O- d 6, TMS internal standard)
<5 : 1. 8 3 ( 1 H, b) ， 1. 9 8 ( 1 H, b) ，  <5: 1.83 (1H, b), 1.98 (1H, b),
2. 2 8 (3 H, s) 2. 6 5 (H, s) ，  2.28 (3 H, s) 2.65 (H, s),
3. 0 0 ( 1 H， b) 3. 1 8 ( 1 H， b)  3.00 (1H, b) 3.18 (1H, b)
3. 5 7 ( 1 H, b) 3. 8 2 ( 1 H， d)  3.57 (1H, b) 3.82 (1H, d)
3. 9 3 ( 1 H, d) 4. 4 9 ( 1 H, b)  3.93 (1 H, d) 4.49 (1 H, b)
6. 5 3 (2 H， s ) 6. 8 1 ( 1 H, d)  6.5 3 (2 H, s) 6.8 1 (1 H, d)
7. 0 - 7. 6 ( 1 2 H， m) , 7. 8 8 ( 1 H， b) 実施例 5— B  7.0-7.6 (12H, m), 7.88 (1H, b) Example 5—B
5 - [4一 [ [2 - (4—メチルフヱニル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 2, 3 , 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1 , 5—ベ ンゾジァゼピン— 1—酢酸ェチル 3 3 Omgのテトラヒドロフラン 溶液 2 0 m 1に 1 N水酸化ナ卜リゥム水溶液 1 0m lを加え， 室温 下 1 8時間撹拌した。 溶媒を留去した後， 残留物に水， 1 N塩酸 10 m 1を加えた。 沈澱を瀘取， 水洗し， 5— [4 - [ [2— （4ーメ チルフエニル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン一 1一酢酸 3 1 Omgを得た。  5- [4-I-[[2- (4-Methylphenyl) benzoyl] amino] benzoyl] 1, 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1, 5-benzodiazepine-1-ethylethyl acetate 33 Omg To 20 ml of the tetrahydrofuran solution was added 10 ml of a 1 N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. After the solvent was distilled off, water and 10 ml of 1N hydrochloric acid were added to the residue. The precipitate is collected by filtration and washed with water, and 5- [4-[[2- (4-methylphenyl) benzoyl] amino] benzoyl] -1,2,3,4,5-tetrahydro 1H-1,5-benzodiazepine 1-1 31 Omg of monoacetic acid was obtained.
元素分析値 （C32H28N30 · 1/10Η2Οとして） Elemental analysis (as C 32 H 28 N 3 0 · 1 / 10Η 2 Ο)
C (%) H (%) N (%) 計算値 7 3. 7 2 5. 6 4 8. 0 6 実験値 7 3. 5 2 5. 6 4 8. 0 0 核磁気共鳴スぺク トル （DMS O— d6 ， TMS内部標準） δ 1 7 9 ( 1 H， b) 1. 9 6 ( 1 H， b) C (%) H (%) N (%) Calculated 7 3.7 2 5. 6 4 8.06 Experimental 7 3.5 2 5. 6 4 8.00 Nuclear magnetic resonance spectrum ( DMS O- d 6, TMS internal standard) δ 1 79 (1 H, b) 1.96 (1 H, b)
2 2 8 ( 3 H， s ) 3. 0 6 ( 2 H, b)  2 2 8 (3 H, s) 3.06 (2 H, b)
3 5 7 ( 1 H, b) 4. 0 0 ( 1 H, d)  3 5 7 (1 H, b) 4.00 (1 H, d)
4 1 4 ( 1 H， d) 4. 4 7 ( 1 H, b)  4 1 4 (1 H, b) 4.47 (1 H, b)
6 5 5 (2 H, s ) 6. 7 8 ( 1 H， d)  6 5 5 (2 H, s) 6.78 (1 H, d)
7 0— 7. 6 ( 1 3 H， m) ， 1 0. 2 6 ( 1 H, s ) 実施例 6— B  7 0— 7.6 (13 H, m), 10.26 (1 H, s) Example 6—B
(1) 5— [ 4 - [ [2— （4一メチルフエニル） ベンゾィル] 了 ミノ] ベンゾィル ] — 2， 3， 4 , 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1， 5—べンゾジァゼピン一 1—酢酸 1 8 0 m g， 1ーヒ ドロキシベン ゾトリアゾ一ル 6 0m g， 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノ プロピル） カルボジィミ ド塩酸塩 8 Omgのテトラヒ ドロフラン溶 液 1 5 m 1に 1ーメチルビペラジン 4 Omgを加え， 室温下で 1 8 時間撹拌した。 反応液を氷水に加えた後， アルカリ性にし， 酢酸ェ チルで抽出した。 酢酸ェチルを飽和食塩水洗し， 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後， 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製した。 クロ口ホルム メタノール = 5 0 1で 溶出される画分より， 2— （4—メチルフエニル） 一 4' 一 [ [5 一 [ ( 4—メチル— 1—ピペラジニル） カルボニルメチル] — 2， 3, 4， 5—テ卜ラヒ ドロー 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン一 1 一ィル] カルボニル] ベンズァニリ ド 9 Omgを得た。  (1) 5— [4 — [[2- (4-Methylphenyl) benzoyl] diamino] benzoyl] —2,3,4,5-tetrahydro-1-H—1,5—benzodiazepine 1—acetic acid 1 80 mg, 1-hydroxybenzene azotriazole 60 mg, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride 8 Omg of tetrahydrofuran solution of 15 mg 1-methylbiperazine 4 Omg in 15 ml Was added and stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was added to ice water, made alkaline, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography. From the fractions eluted with methanol at 50: 1, 2- (4-methylphenyl) -14 '-[[5-1-((4-methyl-1-piperazinyl) carbonylmethyl] —2,3,4 , 5-Tetrahi Draw 1H-1,5-benzodiazepine- 11] yl] carbonyl] benzanilide 9 Omg was obtained.
融点 1 8 9— 1 9 1 °C  Melting point 1 8 9— 1 9 1 ° C
元素分析値 （C37H3flN503 * H20として） Elemental analysis (as C 37 H 3fl N 5 0 3 * H 2 0)
C (%) H (%) N (%) 計算値 7 1. 7 1 6. 6 7 1 1. 3 0  C (%) H (%) N (%) Calculated 7 1.7 1 6. 6 7 1 1.30
7 1. 7 6 6. 4 2 1 1. 2 8 核磁気共鳴スぺク トル （C D C 1 3 , TMS内部標準） 7 1.7 6 6. 4 2 1 1. 2 8 Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC 1 3, TMS internal standard)
δ ： 1. 9 3 ( 1 H， b) 0 5 ( 1 H, b) ，  δ: 1.93 (1 H, b) 0 5 (1 H, b),
2. 2 9 ( 3 H, s ) 3 7 ( 3 H, s ) ， 2. 3 - 2. 5 ( 4 H ， 3. 0 9 ( 1 H, b) ， 3. 1 9 ( 1 H, b) 5 0 ( 3 H, b) , 2.29 (3H, s) 37 (3H, s), 2.3-2.5 (4H, 3.09 (1H, b), 3.19 (1H, b) ) 5 0 (3 H, b),
3. 6 7 ( 1 H, b) 8 1 ( 1 H, b) ，3.6 7 (1 H, b) 8 1 (1 H, b),
3. 9 9 ( 1 H， d) 1 4 ( 1 H, d) ,3.99 (1 H, d) 1 4 (1 H, d),
4. 6 1 ( 1 H, b) 5 - 7. 5 ( 1 5 H， m) , 7. 8 3 ( 1 H， d) 4.6 1 (1 H, b) 5-7.5 (15 H, m), 7.83 (1 H, d)
( 2 ) 2 — （4一メチルフエニル） 一4' 一 [ [ 5— [ ( 4ーメチ ルー 1ーピペラジニル） カルボニルメチル] 一 2, 3, 4， 5—テ トラヒ ドロ一 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン一 1一ィル] カルボ ニル] ベンズァニリ ド 3 2 O m gをメタノールに溶解し， シユウ酸 一当量を加え， 溶媒を留去した。 残留物をエタノールから再結晶し, 2 — （4一メチルフエニル） 一4' ― [ [5— [ ( 4ーメチルー 1 ーピペラジニル） カルボニルメチル] 一 2， 3， 4 , 5—テトラヒ ドロ— 1 H— 1 , 5—べンゾジァゼピン— 1一ィル] カルボニル] ベンズァニリ ドーシユウ酸塩 1 6 O mgを得た。  (2) 2 — (4-Methylphenyl) 1-4'-1 [[5-[(4-Methyl-1-piperazinyl) carbonylmethyl] -1 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine [111] [Carbonyl] benzanilide (32 O mg) was dissolved in methanol, one equivalent of oxalic acid was added, and the solvent was distilled off. The residue was recrystallized from ethanol to give 2-(4-methylphenyl) 1-4 '-[[5-[(4-methyl- 1 -piperazinyl) carbonylmethyl]-1, 2, 3, 4, 5-tetrahydro-1 H-1 , 5-benzodiazepine-11-yl] carbonyl] benzanili dosioxalate (16 O mg) was obtained.
融点 1 6 5 - 1 6 9 °C  Melting point 1 65-1 69 ° C
元素分析値 （C37H39N 503 · Η20 · 1/5H20として） Elemental analysis (as C 37 H 39 N 5 0 3 · Η 2 0 · 1 / 5H 2 0)
C (%) H (%) N (%) 計算値 6 7. 3 6 6. 0 0 1 0. 0 7 実験値 6 7. 2 3 5. 9 5 1 0. 2 0 核磁気共鳴スぺク トル （DMS O— d6 ， TMS内部標準） C (%) H (%) N (%) Calculated 6 7. 3 6 6.0 0 1 10.0.7 Experimental 6 7.2 3 5. 9 5 1 0.20 Nuclear magnetic resonance spectra torr (DMS O- d 6, TMS internal standard)
6 : 1. 8 2 ( 1 H, b) , 1. 9 6 ( 1 H, b) ,  6: 1.82 (1 H, b), 1.96 (1 H, b),
2. 2 8 ( 3 H, s) ， 2. 5 0 ( 3 H, s) ， 2. 8 3 ( 4 H， b ) ， 3 0 0 ( 1 H， b) ， 2.28 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.83 (4H, b), 300 (1H, b),
3. 0 9 ( 1 H, b) ， 3 5 - 3. 8 ( 5 H, b) , 4. 1 6 ( 1 H, d) , 4 3 2 ( 1 H, d) ， 3.09 (1H, b), 35-3.8 (5H, b), 4.16 (1H, d), 432 (1H, d),
4. 4 7 ( 1 H, b) ， 6 5 4 ( 2 H, m) ， 6. 7 6 ( 1 H, d) ， 7 0 - 7. 6 ( 1 4 H, m) 実施例 7— B 4.47 (1H, b), 654 (2H, m), 6.76 (1H, d), 70-7.6 (14H, m) Example 7—B
実施例 6— B ( 1) と同様にして， 5— [4— [ [2— (4—メ チルフヱニル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] — 2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン一 1—酢酸 1 8 0 mg, モルホリン 3 5mgより， 2— （4一メチルフエニル） 一 4， 一 [ [ ( 5—モルホリノカルボニルメチル） 一 2， 3， 4 , 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1， 5一べンゾジァゼピン一 1—ィル] カルボニル] ベンズァニリ ド 1 4 Omgを得た。  In the same manner as in Example 6-B (1), 5- [4-[[2- (4-methylphenyl) benzoyl] amino] benzoyl] -2,3,4,5-tetrahydro 1H-1, 5-benzodiazepine 1-acetic acid 180 mg, morpholine 35 mg, 2- (4-methylphenyl) 14,1-[[(5-morpholinocarbonylmethyl) 1-2,3,4,5-tetrahydro-1- H-1,5-benzodiazepine-11-yl] carbonyl] benzanilide 14 Omg was obtained.
元素分析値 （C36H38N404 * 3/2H20として） Elemental analysis (as C 36 H 38 N 4 0 4 * 3 / 2H 2 0)
C (%) H (%) N (%)  C (%) H (%) N (%)
計算値 7 0. 2 3 6. 3 8 9. 1 0  Calculated value 7 0.2 3 6. 3 8 9. 1 0
7 0. 3 3 6. 3 4 8. 7 5  7 0 3 3 6. 3 4 8. 7 5
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 1 TMS内部標準）  Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC 1 TMS internal standard)
δ ： 11. 99 22 ( ( 11 ΗH,, bb)) 2. 0 5 ( 1 H, b) ，  δ: 11.99 22 ((11 ΗH ,, bb)) 2. 05 (1 H, b),
2 3 7 ( 3 H, s) 3. 0 9 ( 1 H, b) , 3 1 8 ( 1 H, b) 3. 4— 3. 7 ( 9 H, m) ， 4 0 0 ( 1 H, d) 4. 1 4 ( 1 H， d) ， 4 6 2 ( 1 H， b) 6. 5 - 6. 6 ( 2 H, m) ， 6 8 2 ( 1 H, d) 7. 0— 7. 5 ( 1 2 H, m) , 7 8 2 ( 1 H, d)  2 3 7 (3 H, s) 3.09 (1 H, b), 3 18 (1 H, b) 3.4-3.7 (9 H, m), 400 (1 H, b) d) 4.14 (1 H, d), 46 2 (1 H, b) 6.5-6.6 (2 H, m), 68 2 (1 H, d) 7.0-7 . 5 (1 2 H, m), 7 8 2 (1 H, d)
実施例 8 - B 実施例 6— B ( 1) と同様にして， 5— [4 - [ [2 - (4ーメ チルフエニル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 2， 3 , 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1， 5一べンゾジァゼピン— 1一酢酸 1 8 0 m g, 2 - (アミノメチル） ピリジン 4 5mgより 2— (4 —メチルフエニル） — 4' 一 [ [5— [N- (2—ピリジルメチル） 力ルバモイルメチル] — 2， 3 , 4, 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1， 5—べンゾジァゼピン— 1—ィル] カルボニル] ベンズァニリ ド 1 6 Omgを得た。 Example 8-B In the same manner as in Example 6-B (1), 5- [4-[[2- (4-methylphenyl) benzoyl] amino] benzoyl] -1,2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 , 5 monobenzodiazepine-monoacetic acid 180 mg, 2-(aminomethyl) pyridine 45 from 5 mg 2- (4-methylphenyl)-4 'mono [[5-[N- (2- pyridylmethyl) carbamoylmethyl ] — 2,3,4,5-tetrahydro 1H-1,5-benzodiazepine-1-yl] carbonyl] benzanilide 16 Omg was obtained.
融点 2 3 5— 2 3 8 °C  Melting point 2 3 5— 2 3 8 ° C
元素分析値 （C38H35N503 H20として） Elemental analysis (as C 38 H 35 N 5 0 3 H 2 0)
C (%) H (%) N (%) 計算値 7 2. 7 1 5. 9 4 1 1. 1 6 実験値 7 2. 4 3 5. 83 1 0. 8 8 核磁気共鳴スぺク トル （C DC 13 TMS内部標準） C (%) H (%) N (%) Calculated 7 2. 7 1 5. 9 4 1 1. 1 6 Experimental 7 2. 4 3 5.83 1 0.88 Nuclear magnetic resonance spectrum (C DC 1 3 TMS internal standard)
«5 8 1 ( 1 H, b) ， 1. 9 9 ( 1 H, b) ，  «5 8 1 (1 H, b), 1.99 (1 H, b),
2 , 2 7 ( 3 H, s) ， 3. 0 2 ( 1 H, b) ， 2, 27 (3H, s), 3.02 (1H, b),
3 0 6 ( 1 H, b) ， 3. 5 6 ( 1 H, b) ，30 (1H, b), 3.56 (1H, b),
3 7 0 ( 1 H, d) , 4. 1 0 ( 1 H， d) ，3 7 0 (1 H, d), 4.10 (1 H, d),
4 4 - 4. 6 ( 3 H, m) ， 6. 5 7 ( 2 H, b) ，4 4-4.6 (3H, m), 6.57 (2H, b),
6 9 - 7. 8 ( 1 6 H, m) , 8. 4 6 ( 1 H， d) ,6 9-7.8 (1 H, m), 8.46 (1 H, d),
8 6 2 ( 1 H, b) ， 1 0. 2 4 ( 1 H， b) 実施例 9一 B 8 6 2 (1 H, b), 10.2 4 (1 H, b)
実施例 6— B (1 ) と同様にして， 5— [4 - [ [2 - (4—メ チルフヱニル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1, 5一べンゾジァゼピン— 1—酢酸 3 0 Omg, ジメチルァミ ン塩酸塩 1 O Omgより， 4' ― [ [5 一 (N, N—ジメチルカルバモイルメチル） 一 2, 3 , 4， 5—テ トラヒ ドロ— 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン— 1一ィル] カルボ ニル] 一 2— （4—メチルフエニル） ベンズァニリ ド 3 1 Omgを 得た In the same manner as in Example 6-B (1), 5- [4-[[2- (4-methylphenyl) benzoyl] amino] benzoyl] -1,2,3,4,5-tetrahydro 1H-1, 5 From 1-benzodiazepine-1-acetic acid 30 Omg and dimethylamine hydrochloride 1 O Omg, 4 '― [[5 1- (N, N-dimethylcarbamoylmethyl) 1,2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine-11-yl] carbonyl] 1-2- (4-methylphenyl) benzanilide 3 1 Omg was obtained
融点 2 1 9 - 2 2 3 °C  Melting point 2 19-2 23 ° C
元素分析値 （C34H34N403 3/2H20として） Elemental analysis value (as C 34 H 34 N 4 0 3 3 / 2H 2 0)
C (%) H (%) N {%)  C (%) H (%) N (%)
計算値 7 1. 1 8 6. 5 0 9. 7 7 実験値 7 1. 2 7 6. 1 7 9. 7 3 核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 TMS内部標準） Calculated 7 1.1 8 6.5 0 9.7 7 experimental values 7 1.2 7 6.1 7 9.7 3 nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC 1 3 TMS internal standard)
δ ： 1. 9 4 ( 1 Η, b) ， 2. 0 4 ( 1 H， b)  δ: 1.94 (1Η, b), 2.04 (1H, b)
2 3 6 ( 3 H, s ) 9 9 (3 H, s )  2 3 6 (3 H, s) 9 9 (3 H, s)
3 0 2 ( 1 H, b) 1 0 ( 3 H， s )  3 0 2 (1 H, b) 1 0 (3 H, s)
3 1 2 ( 1 H， b) 5 3 ( 1 H， b)  3 1 2 (1 H, b) 5 3 (1 H, b)
4 0 0 ( 1 H， d) 1 4 ( 1 H, d)  4 0 0 (1 H, d) 1 4 (1 H, d)
4 6 1 ( 1 H， b) 5 - 6. 6 ( 2 H m) 6 8 1 ( 1 H， d) 0 - 7. 5 ( 1 2 H， m) 7 8 2 ( 1 H, d)  4 6 1 (1 H, b) 5-6.6 (2 H m) 6 8 1 (1 H, d) 0-7.5 (12 H, m) 7 8 2 (1 H, d)
実施例 1 0 - B Example 10 0-B
実施例 6—Bと同様にして， 5 [ 4 - [ [ 2— ( 4ーメチルフ ェニル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル ] 一 2， 3, 4, 5—テ 卜ラヒ ドロー 1 H— 1， 5—べンゾジァゼピン一 1一酢酸 2 4 0 m g, N， N—ジメチルエチレンジァミ ン 6 0 1より 4' ー[[5— [N - ( 2—ジメチルアミノエチル） 力ルバモイルメチル] — 2， 3 , 4, 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1， 5—べンゾジァゼピン一 1—ィ ル] カルボニル] — 2— （4—メチルフヱニル） ベンズァニリ ド 2 4 Omgを得た。 上の化合物 2 4 Omgをメタノ一ルに溶解し， シユウ酸一当量を加えた後， 溶媒を留去した。 残留物をエタノール から再結晶し， 4' 一 [ [5— [N— （2—ジメチルアミノエチル） 力ルバモイルメチル] 一 2， 3, 4, 5—テトラヒ ドロ— 1 H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1一ィル] カルボニル] 一 2— (4—メチ ルフヱニル） ベンズァニリ ドーシユウ酸塩 2 4 Omgを得た。 In the same manner as in Example 6-B, 5 [4-[[2- (4-methylphenyl) benzoyl] amino] benzoyl] -1,2,3,4,5-tetrahydro draw 1H-1,5— Nzodiazepine-l-monoacetic acid 240 mg, N, N-dimethylethylenediamine from 600 4 '-[[5- [N- (2-dimethylaminoethyl) potumbamoylmethyl] — 2,3,4 , 5-Tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine-11-yl] carbonyl] — 2- (4-methylphenyl) benzanilide 24 Omg was obtained. The above compound (24 Omg) was dissolved in methanol, and one equivalent of oxalic acid was added. Then, the solvent was distilled off. The residue was recrystallized from ethanol to give 4 '-[[5- [N- (2-dimethylaminoethyl) -rubamoylmethyl]-1,2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1,5-benzodiazepine. [1-yl] carbonyl] 1-2- (4-methylphenyl) benzanili dosioxalate 24 Omg was obtained.
融点 2 2 0— 2 2 4 °C  Melting point 2 2 0 — 2 2 4 ° C
元素分析値 （C3eH3eN 503 · C2H 204 · 1/2H20として） Elemental analysis (as C 3e H 3e N 5 0 3 · C 2 H 2 04 · 1 / 2H 2 0)
C (%) H (%) N {%) 計算値 6 6. 2 6 6. 1 5 1 0. 1 7 実験値 6 6. 1 7 6. 2 1 1 0. 1 3 核磁気共鳴スぺク トル （DMSO -de , TMS内部標準）  C (%) H (%) N (%) Calculated 6 6. 2 6 6. 1 5 1 0. 1 7 Experimental 6 6. 1 7 6. 2 1 1 0.13 Nuclear magnetic resonance spectra Torr (DMSO-de, TMS internal standard)
(5 : 1. 8 3 ( 1 H, b) ， 1 9 8 ( 1 H, b)  (5: 1.83 (1 H, b), 198 (1 H, b)
2, 2 8 (3 H, s) 2 6 4 ( 6 H, s )  2, 2 8 (3 H, s) 2 6 4 (6 H, s)
2 9 8 ( 4 H， b) 3 0 7 ( 1 H， b)  2 9 8 (4 H, b) 3 0 7 (1 H, b)
3 4 2 ( 1 H, b) 3 5 5 ( 1 H, b)  3 4 2 (1 H, b) 3 5 5 (1 H, b)
3 8 6 ( 1 H， d) 4 0 0 ( 1 H, d)  3 8 6 (1 H, d) 4 0 0 (1 H, d)
4 5 0 ( 1 H， b) 6 5 4 (2 H, s)  4 5 0 (1 H, b) 6 5 4 (2 H, s)
6 8 4 ( 1 H, d) 7 0 - 7. 5 ( 1 2 H, m) 6 8 4 (1 H, d) 7 0-7.5 (1 2 H, m)
8 2 2 ( 1 H, b) 1 0. 2 8 ( 1 H, s ) 実施例 1 1一 B 8 2 2 (1 H, b) 10.2 8 (1 H, s)
実施例 1一 Bと同様にして， 5— （4ーァミノべンゾィル） 2， 3 , 4 , 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン 1 —酢酸ェチル 1.1 g, 2— （4一二トロフヱニル） 安息香酸 8 3 0 mgより， 5— C 4 - [ [2— (4—二トロフヱニル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル ] — 2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1， 0 4 In the same manner as in Example 11-B, 5- (4-aminobenzoyl) 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine 1-ethyl acetate 1.1 g, 2- (4-1-2 From 6330 mg of benzoic acid) benzoic acid, 5—C 4-[[2- (4-ditrophenyl) benzoyl] amino] benzoyl] —2,3,4,5-tetrahydro 1H—1, 0 4
5一べンゾジァゼピン— 1—酢酸ェチル 1. 3 5 gを得た。 1.3.5 g of 1-benzodiazepine-1-ethyl acetate was obtained.
元素分析値 （C33H3。N406， 1/10Η2Οとして） Elemental analysis (as C 33 H 3 .N 4 0 6 , 1 / 10Η 2 Ο)
C (%) H (%) N (%)  C (%) H (%) N (%)
計算値 6 8. 2 9 5. 2 4 9. 6 5 実験値 6 8. 0 6 5 3 0 9. 6 9 核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 TMS内部標準） Calculated 6 8.2 9 5.2 4 9.6 5 experimental values 6 8.0 6 5 3 0 9.6 9 nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC 1 3 TMS internal standard)
δ ： 1. 2 9 ( 3 Η, t) , 1 9 3 ( 1 H, b)  δ: 1.29 (3 Η, t), 1 93 (1 H, b)
2 1 0 ( 1 H， b) 3 1 5 ( 2 H, b)  2 1 0 (1 H, b) 3 1 5 (2 H, b)
3 6 4 ( 1 H, b) 3 9 9 ( 1 H, d)  3 6 4 (1 H, b) 3 9 9 (1 H, d)
4 1 1 ( 1 H， d) 4 2 5 ( 2 H, q)  4 1 1 (1 H, d) 4 2 5 (2 H, q)
4 6 8 ( 1 H, b) 6 5 8 ( 2 H， m)  4 6 8 (1 H, b) 6 5 8 (2 H, m)
6 7 7 ( 1 H, d) 7 0 - 7. 8 ( 1 2 H， m) ， 8 2 1 ( 1 H， d)  6 7 7 (1 H, d) 7 0-7.8 (12 H, m), 8 2 1 (1 H, d)
実施例 1 2— B Example 1 2— B
実施例 4一 Bと同様にして， 5 [4— [ [2— （4一二卜ロフ ェニル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 2， 3, 4, 5—テ トラヒドロ— 1 H— 1， 5一べンゾジァゼピン一 1一酢酸ェチル 4 0 0mgより， 4' — [ [5— （N—メチルカルバモイルメチル） 一 2, 3, 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピ ンー 1一ィル] カルボニル] 一 2— （4—ニトロフヱニル） ベンズ ァニリ ド 2 7 Omgを得た。  Example 4 In the same manner as in Example 1B, 5 [4-[[2- (412-phenyl) benzoyl] amino] benzoyl] -1,2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5 From 4 mg of 4 '-[[5- (N-methylcarbamoylmethyl)-1,2,3,4,5-tetrahydro- 1H- 1,5-benzodiazepine- 1-benzodiazepine-ethyl monoacetate [Carbyl] carbonyl] -2- (4-nitrophenyl) benzanilide (27 Omg) was obtained.
元素分析値 （C32H2eN 505 として） Elemental analysis (as C 32 H 2e N 5 0 5 )
C (%) H (%) N (%) 計算値 6 8. 1 9 5. 1 9 1 2. 4 3 実験値 6 8. 2 3 5. 2 4 1 2. 6 3 核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6 TMS内部標準） δ ： 1. 8 3 ( 1 H， b) 9 7 ( 1 H, b) C (%) H (%) N (%) Calculated 6 8.19.5.1 9 12.4.3 Experimental 68.2 35.2 2 4 1 2.63 Nuclear magnetic resonance probe torr (DMSO-d 6 TMS internal standard) δ: 1.83 (1H, b) 9 7 (1H, b)
2. 5 1 (3 H， s ) 6 4 ( 3 H, s )  2.5 1 (3 H, s) 6 4 (3 H, s)
3. 0 0 ( 1 H, b) 0 7 ( 1 H， b)  3.00 (1 H, b) 0 7 (1 H, b)
3. 5 7 ( 1 H, b) 8 1 ( 1 H, d)  3.5 7 (1 H, b) 8 1 (1 H, d)
3. 9 3 ( 1 H， d) 4 9 ( 1 H， b)  3.93 (1H, d) 49 (1H, b)
6. 5 2 (2 H, b) 7 9 ( 1 H， d)  6.5 2 (2 H, b) 7 9 (1 H, d)
7. 0 1 ( 1 H， b) 1 8 (2 H, d)  7.01 (1H, b) 18 (2H, d)
7. 3 2 ( 2 H, d) 5 - 7. 7 ( 6 H m) ， 8. 2 1 ( 2 H, d)  7.32 (2H, d) 5-7.7 (6Hm), 8.21 (2H, d)
実施例 1 3 - B Example 13-B
実施例 5— Bと同様にして， 5— [4 - [ [2— （4一二トロフ ェニル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 2， 3， 4， 5—テ トラヒドロー 1 H— 1， 5一べンゾジァゼピン一 1ー齚酸ェチル 9 0 0mgより， 5— [4— [ [2— （4—ニトロフエニル） ベン ゾィル] ァミノ] ベンゾィル] — 2， 3， 4 , 5—テトラヒドロ一 1 H— 1 , 5一べンゾジァゼピン一 1—齚酸 6 6 0 mgを得た。 核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6 ， TMS内部標準） δ ： 1. 7 9 ( 1 H， b) ， 1 9 6 ( 1 H, b) In the same manner as in Example 5-B, 5- [4-[[2-((412-trophenyl) benzoyl] amino] benzoyl] -12,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-1 From 900 mg of benzodiazepine-11-ethyl ester, 5- [4-[[2- (4-nitrophenyl) benzoyl] amino] benzoyl] —2,3,4,5-tetrahydro-1-H—1, 660 mg of 5-benzodiazepine-11- 1acid was obtained. Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (DMSO- d 6, TMS internal standard) δ: 1. 7 9 (1 H, b), 1 9 6 (1 H, b)
3. 0 4 (2 H, b) ， 3. 5 7 ( 1 H， b) 3.04 (2 H, b), 3.57 (1 H, b)
4. 0 1 (1 H， d) , 4. 1 3 ( 1 H, d) 4. 6 7 ( 1 H， b) ， 6. 5 4 (2 H， b)4.01 (1H, d), 4.13 (1H, d) 4.67 (1H, b), 6.54 (2H, b)
6. 7 7 ( 1 H， d) ， 7. 0 3 ( 1 H， m) 7. 1 9 (2 H, d) ， 7. 3 1 ( 2 H, d)6.77 (1H, d), 7.03 (1H, m) 7.19 (2H, d), 7.31 (2H, d)
7. 5— 7. 6 (6 H， m) ， 8. 2 1 ( 2 H d) ， 1 0. 4 1 ( 1 H, s ) 7.5—7.6 (6H, m), 8.21 (2Hd), 10.41 (1H, s)
質量スぺク トル （FAB) 5 5 1 (M+ + 1 ) 実施例 1 4一 B Mass spectrum (FAB) 5 5 1 (M + + 1) Example 14 1 B
実施例 6— B ( 1) と同様にして 5— [4 - [ [2— （4—二卜 口フエニル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] — 2， 3， 4 , 5 ーテ卜ラヒ ドロ一 1 H— 1， 5—べンゾジァゼピン一 1一酢酸 3 0 0 m g, 2— （アミノメチル） ピリジン 7 3 1より， 2— （4一二 卜口フエニル） 一 4' ― [ [5— [N- (2—ピリジルメチル） 力 ルバモイルメチル] — 2， 3， 4， 5—テ卜ラヒ ドロ一 1 H— 1， 5—べンゾジァゼピン— 1一ィル] カルボニル] ベンズァニリ ド 2 2 0 m gを得た。  In the same manner as in Example 6-B (1), 5- [4-[[2- (4-diphenylphenyl) benzoyl] amino] benzoyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1 H—1,5-Benzodiazepine-l-monoacetic acid 300 mg, 2- (aminomethyl) pyridine 731, 2— (412-port phenyl) 1-4 ′ — [[5— [N- (2-pyridylmethyl) force rubamoylmethyl] —2,3,4,5-tetrahydro-1-H—1,5-benzodiazepine-11-yl] carbonyl] benzanilide 220 mg was obtained.
核核磁磁気気共共鳴鳴ススぺペクク トトルル （（DDMM SSO0— de , TMS内部標準） Jittery magnetized hear both resonant ringing soot Bae Pekuku Totoruru ((DDMM SSO0- d e, TMS internal standard)
δ ： 1. 7 7 ( 1 H, b) ， 2. 0 0 ( 1 H, b) ，  δ: 1.77 (1H, b), 2.00 (1H, b),
3. 00 22 ((22 HH，， bb)) ，， 33.. 5 9 ( 1 H, b) ， 3.00 22 ((22 HH ,, bb)), 33..59 (1 H, b),
3. 99 00 (( 11 HH，， dd)) ,, 44.. 0 8 ( 1 H, d) ,3. 99 00 ((11 HH ,, dd)) ,, 44 .. 08 (1 H, d),
4. 4 - 4. 6 (3 H， m) , 6. 5 5 (2 H， b) , 6. 9 1 ( 1 H, d) , 7. 0 3 ( 1 H, b) ,4.4-4.6 (3 H, m), 6.55 (2 H, b), 6.91 (1 H, d), 7.03 (1 H, b),
7. 2 - 7. 7 ( 1 2 H， m) ， 8. 2 0 (2 H， d) ， 8. 4 6 ( 1 H， d) ， 8. 6 2 ( 1 H， b) ， 1 0. 3 9 ( 1 H, s ) 7.2-7.7 (12H, m), 8.20 (2H, d), 8.46 (1H, d), 8.62 (1H, b), 10 . 3 9 (1 H, s)
質量スぺク トル （F AB) 6 4 1 (M+ + 1 ) Mass vector (F AB) 6 4 1 (M + + 1)
実施例 1 5— B Example 15-B
実施例 6— B ( 1) と同様にして， 5— [4 - [ [2 - (4—二 卜口フエニル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] — 2, 3， 4， 5—テ卜ラヒ ドロ— 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン一 1—酢酸 3 0 0 m g, 1—メチルビペラジン より， 4' — [ [5— [ ( 4—メチルー 1—ピペラジニル） カルボニルメチル] 一 2, 3， In the same manner as in Example 6-B (1), 5- [4-[[2- (4-nitrophenyl) benzoyl] amino] benzoyl] —2,3,4,5-tetrahydro- From 1 H—1,5-benzodiazepine-1-1-acetic acid 300 mg, 1-methylbiperazine, 4 ′ — [[5 — [(4-methyl-1-piperazinyl) carbonylmethyl] -1,2,3,
4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン一 1ーィ ル] カルボニル] 一 2 ( 4一二卜口フヱニル） ベンズァニリ ド 3 1 Omgを得た。 4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine-1 [Carbonyl] 1-2 (4,2-butanol) benzanilide 31 Omg was obtained.
核磁気共鳴スぺク トル （C DC 13 , TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (C DC 1 3, TMS internal standard)
(5 : 1. 9 4 ( 1 H, b) 2. 0 4 ( 1 H， b) ，  (5: 1.94 (1H, b) 2.04 (1H, b),
2. 2 9 (3 H， s ) 2. 3 - 2. 4 ( 4 H, m) , 3. 1 0 ( 1 H， b) 3. 1 9 ( 1 H， b) ， 2.29 (3H, s) 2.3-2.4 (4H, m), 3.10 (1H, b) 3.19 (1H, b),
3. 5 0 (2 H， m) 3. 6 5 ( 1 H, b) ， 3. 7 8 (1 H, b) 3. 9 9 ( 1 H， d) ， 4. 1 4 ( 1 H, d) 4. 6 1 ( 1 H， b) ， 6. 5— 6. 6 (2 H m) ， 6. 7 9 ( 1 H， d) ，3.50 (2 H, m) 3.65 (1 H, b), 3.78 (1 H, b) 3.99 (1 H, d), 4.14 (1 H, b) d) 4.61 (1H, b), 6.5—6.6 (2Hm), 6.79 (1H, d),
7. 0 - 7. 8 ( 1 1 H， m) ， 8. 2 1 (2 H， d) 質量スぺク トル （FAB) 6 3 3 (M+ + 1) 7.0-7.8 (11 H, m), 8.2 1 (2 H, d) Mass vector (FAB) 63 3 (M + + 1)
実施例 1 6 - B Example 16-B
4' ― [ [ 5 - (N—メチルカルバモイルメチル） — 2， 3 , 4， 5—テ卜ラヒ ドロ一 1 H— 1， 5—べンゾジァゼピン一 1—ィル] カルボニル] 一 2— （4一二トロフエニル） ベンズァニリ ド 2 2 0 mg, 1 0 %パラジウム炭素 3 0 m gの酢酸溶液 2 0 m 1を， 室温 下で水素添加した。 反応液をセライ ト濾過した後， 溶媒を留去した 残留物に， 1 N水酸化ナトリウム水溶液を加え， クロ口ホルムで抽 出した。 クロ口ホルムを水洗， 飽和食塩水洗し， 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後， 溶媒を留去した。 残留物を濾取， 酢酸ェチル洗し， 2 - (4—ァミノフエニル） 一 4， 一 [ [5— (N—メチルカルバ モイルメチル） 一 2， 3， 4, 5—テ卜ラヒ ドロー 1 H— 1， 5— ベンゾジァゼピン— 1—ィル] カルボニル] ベンズァニリ ド 1 6 0 mgを得た。  4 '― [[5- (N-methylcarbamoylmethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1-H-1,5-benzodiazepine-1-1-yl] carbonyl] 1-2- (4 (12-Trophenyl) Benzanilide 220 mg, 10% palladium carbon 30 mg acetic acid solution 20 ml was hydrogenated at room temperature. After the reaction solution was filtered through celite, the solvent was distilled off, and a 1N aqueous sodium hydroxide solution was added to the residue. The form was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was collected by filtration, washed with ethyl acetate, and 2- (4-aminophenyl) 14,1-[[5- (N-methylcarbamoylmethyl) 1-2,3,4,5-tetrahydro 1H-1, There was obtained 160 mg of 5-benzodiazepine-1-yl] carbonyl] benzanilide.
融点 1 3 0— 1 4 0 °C 元素 析値 （C32H31N503 · 3/2 H20として） Melting point 130-140 ° C Element析値(as C 32 H 31 N 5 0 3 · 3/2 H 2 0)
C (%) H (%) N (%) 計算値 6 8. 5 5 6. 1 1 1 2. 4 9 実験値 6 8. 9 5 5. 9 0 1 2. 1 5 核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 , TMS内部標準） C (%) H (%) N (%) Calculated value 6.8.5 5 6.11 1 1 2.49 Experimental value 6 8.95 5.90 0 1 2.15 Nuclear magnetic resonance spectrum ( CDC 1 3, TMS internal standard)
δ ： 1. 8 3 ( 1 Η, b) ， 2 0 5 ( 1 H, b) ，  δ: 1.83 (1Η, b), 205 (1H, b),
2. 8 1 ( 3 H, s ) 2. 8 9 ( 1 H， b) ， 2.81 (3H, s) 2.89 (1H, b),
3. 1 4 ( 1 H, b) 3. 3 6 ( 1 H， b) ,3.14 (1 H, b) 3.36 (1 H, b),
3. 7 6 ( 1 H， d) 4. 0 5 ( 1 H, d) ，3.76 (1H, d) 4.05 (1H, d),
4. 7 0 ( 1 H, b) 6. 6 - 7. 5 ( 1 5 H， m) 7. 8 4 ( 1 H， d) 4.70 (1H, b) 6.6-7.5 (15H, m) 7.84 (1H, d)
実施例 1 7— B Example 17-B
実施例 1 6— Bと同様にして， 2— （4一二卜ロフヱニル） 一 4' 一 [ [ 5 - [N— (2—ピリジルメチル） 力ルバモイルメチル] ― 2， 3 , 4 , 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン一 1一ィル] カルボニル] ベンズァニリ ド 3 4 0mgより， 2— （4 —ァミノフエニル） 一 4' - [ [5 - [N— (2—ピリジルメチル） 力ルバモイルメチル] 一 2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン— 1一ィル] カルボニル] ベンズァニリ ド 1 1 Omgを得た。  Example 1 In the same manner as in 6-B, 2- (4-nitrophenyl) -14 '-[[5- [N- (2-pyridylmethyl) potumbamoylmethyl] -2,3,4,5-tetrahid Dro-1H—1,5-Benzodiazepine-11-yl] carbonyl] Benzanilide 340 mg, 2- (4-aminophenyl) 1-4 ′-[[5- [N— (2-pyridylmethyl) power Rubamoylmethyl] 1,2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine-11-yl] carbonyl] benzanilide 11 Omg was obtained.
融点 1 2 0— 1 2 7 °C  Melting point 1 2 0— 1 2 7 ° C
核磁気共鳴スぺク トル （C DC 13 ， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (C DC 1 3, TMS internal standard)
6 : 1. 7 9 ( 1 H， b) ， 2. 2 2 ( 1 H， b) ，  6: 1.79 (1H, b), 2.22 (1H, b),
2. 8 8 ( 1 H， b) ， 3. 1 5 ( 1 H, b) , 2.88 (1H, b), 3.15 (1H, b),
3. 4 2 ( 1 H， b) ， 3. 8 2 ( 1 H, d) , 4. 1 6 ( 1 H, d) ， 4. 5 3 ( 1 H, d) , 4. 6 8 ( 1 H, d) , 4. 7 8 ( 1 H， b) , 3.42 (1H, b), 3.82 (1H, d), 4.16 (1H, d), 4.53 (1H, d), 4.68 (1H, b), 4.78 (1H, b),
6. 6 - 7. 6 ( 1 7 H, m) , 7. 5 7 ( 1 H， d) , 7. 8 1 ( 1 H, d) , 8. 5 8 ( 1 H, d)  6.6-7.6 (17 H, m), 7.57 (1 H, d), 7.81 (1 H, d), 8.58 (1 H, d)
質量スぺク トル （FAB) 6 1 1 (M+ + 1 ) Mass spectrum (FAB) 6 1 1 (M + + 1)
実施例 1 8— B Example 18-B
実施例 1 6— Bと同様にして， 4 ' 一 [ [5— [ (4ーメチルー 1ーピペラジニル） カルボニルメチル] 一 2， 3， 4， 5—テトラ ヒ ドロー 1 H— 1, 5—べンゾジァゼピン一 1—ィル] カルボニル] - 2 - (4一二トロフエニル） ベンズァニリ ド 3 0 0mgより， 2 一 （4—アミノフヱニル） 一 4' — [ [5— [ (4ーメチル一 1一 ピペラジニル） カルボニルメチル] 一 2， 3， 4， 5—テトラヒド ロー 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン一 1一ィル] カルボニル] ベ ンズァニリ ド 2 1 Omgを得た。 上の化合物をメタノールに溶解し， シユウ酸一当量を加えた後， 溶媒を留去した。 残留物をメタノール から再結晶し， 2— （4ーァミノフエニル） 一 4' 一 [ [5 -[(4 —メチルー 1—ピペラジニル） カルボニルメチル] 一 2, 3, 4, 5—テトラヒ ド口一 1 H— 1， 5一べンゾジァゼピン一 1一ィル] カルボニル] ベンズァニリ ドーシユウ酸塩 1 9 Omgを得た。  Example 1 In the same manner as in 6-B, 4 '-[[5-[(4-methyl-1-piperazinyl) carbonylmethyl]-1,2,3,4,5-tetrahydro 1H-1,5-benzodiazepine 1-yl] carbonyl]-2- (4-torophenyl) benzanilide From 300 mg, 21- (4-aminophenyl) -14 '-[[5-[(4-methyl-1-1piperazinyl) carbonylmethyl] 1,2,3,4,5-tetrahydro 1H-1,5-benzodiazepine- 11-yl] carbonyl] benzanilide 21 Omg was obtained. The above compound was dissolved in methanol, one equivalent of oxalic acid was added, and the solvent was distilled off. The residue was recrystallized from methanol to give 2- (4-aminophenyl) -14'-1 [[5-[(4-methyl-1-piperazinyl) carbonylmethyl] -1,2,3,4,5-tetrahydrofuran-1H — 1,5-Benzodiazepine- 11-yl] carbonyl] benzanili dosioxalate 19 Omg was obtained.
融点 1 8 0 - 1 8 5 °C  Melting point 180-180 ° C
元素分析値 （C3eH38Ne03 · C2H20 3/2H20として） Elemental analysis (as C 3e H 38 N e 0 3 · C 2 H 2 0 3 / 2H 2 0)
C (%) H (%) N (%) 計算値 6 3. 4 1 6. 0 2 1 1. 6 8 実験値 6 3. 1 8 5. 8 9 1 1. 8 1 核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） C (%) H (%) N (%) Calculated value 6 3. 4 1 6. 0 2 1 1. 6 8 Experimental value 6 3. 1 8 5. 8 9 1 1. 8 1 Nuclear magnetic resonance spectrum ( CDC 1 3, TMS internal standard)
(5 : 1. 9 1 ( 1 H, b) ， 2. 0 4 ( 1 H， b) ，  (5: 1.91 (1H, b), 2.04 (1H, b),
2. 2 9 ( 3 H, s) ， 2. 3 - 2. 4 ( 4 H, m) ， 3. 0 7 ( 1 H, b) , 3. 1 9 ( 1 H, b) ， 2.29 (3H, s), 2.3-2.4 (4H, m), 3.07 (1H, b), 3.19 (1H, b),
3. 4 8 ( 1 H, m) ， 3. 6 9 ( 1 H, b) ， 3. 8 1 ( 1 H, b) ， 3. 9 9 ( 1 H, d) , 4. 1 0 ( 1 H， d) ， 4. 6 1 ( 1 H, b) ， 6. 6 - 7. 5 ( 1 5 H, m) ， 7. 8 2 ( 1 H， d) 実施例 1 9— B  3.48 (1H, m), 3.69 (1H, b), 3.81 (1H, b), 3.99 (1H, d), 4.10 (1 H, d), 4.61 (1H, b), 6.6-7.5 (15H, m), 7.82 (1H, d) Example 19—B
実施例 1—Bと同様にして， 1— (4—ァミノべンゾィル） 一 5 ― (2—ピリジルメチル） 一 2， 3, 4， 5—テ卜ラヒ ドロー 1 H _ 1, 5—べンゾジァゼピン 2 5 0 m g， 2—フエニル安息香酸 1 7 Omgより， 2—フヱ二ルー 4' - [ [ 5 - (2—ピリジルメ チル） 一 2， 3, 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1， 5—ベンゾジ ァゼピン— 1一ィル] カルボニル] ベンズァニリ ド 2 6 Omgを得 た。  In the same manner as in Example 1-B, 1- (4-aminobenzol) 15- (2-pyridylmethyl) 1-2,3,4,5-tetrahydro 1H_1,5-benzodiazepine From 250 mg, 2-phenylbenzoic acid, 17 Omg, 2-phenyl 4 '-[[5- (2-pyridylmethyl) -1,2,3,4,5-tetrahydro 1H-1, 5-benzodiazepine-11-yl] carbonyl] benzanilide 26 Omg was obtained.
融点 2 2 0— 2 2 3 °C  Melting point 2 2 0 — 2 2 3 ° C
元素分析値 （C35H3。N402 * 1/2Η2Οとして） Elemental analysis (as C 35 H 3 .N 4 0 2 * 1 / 2Η 2 Ο)
C (%) H (%) N (%) 計算値 7 6. 7 6 5. 7 1 1 0. 2 3 実験値 7 6. 8 3 5 6 8 1 0. 0 5 核磁気共鳴スぺク トル （CDC 1 ， TMS内部標準）  C (%) H (%) N (%) Calculated 7 6. 7 6 5. 7 1 1 0.23 Experimental 7 6. 8 3 5 6 8 1 0.05 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC1, TMS internal standard)
δ ： 1. 8 5 ( 1 Η, b) , 2 0 5 ( 1 H, b) ,  δ: 1.85 (1 Η, b), 20 5 (1 H, b),
2. 9 4 ( 1 H, b) ， 3 1 4 ( 1 H， b) ， 3. 4 5 ( 1 H, b) ， 4 4 6 ( 1 H， d) ， 4. 6 8 (2 H, b) ， 6 6 - 7. 9 (2 0 H, m) ，. 8. 5 9 ( 1 H, d)  2.94 (1H, b), 314 (1H, b), 3.45 (1H, b), 446 (1H, d), 4.68 (2H, b) b), 66-7.9 (20H, m), 8.59 (1H, d)
実施例 2 0 - B Example 20-B
実施例 1 - Bと同様にして， 1一 ( 4ーァミノべ 一 （ 3—ピリジルメチル） 一 2， 3， 4 , 5—テ卜ラヒ ドロー 1 H 一 1， 5—べンゾジァゼピン 3 0 0 m g， 2—フエニル安息香酸 2 0 0mgより， 2—フエ二ルー 4' 一 [ [5— （3—ピリジルメ チル） 一 2， 3 , 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1， 5—ベンゾジ ァゼピン— 1一ィル] カルボニル] ベンズァニリ ド 3 7 Omgを得 た。 In the same manner as in Example 1-B, 1- (3-pyridylmethyl) 1,2,3,4,5-tetrahydro 1H-11,5-benzodiazepine 300 mg, 2-phenylbenzoic acid 200 mg, 2-phenyl-4 1-[[5- (3-Pyridylmethyl) -12,3,4,5-tetrahydro 1H-1,5-benzodiazepine-11yl] carbonyl] benzanilide 37 Omg was obtained.
融点 1 8 0— 1 8 2 °C  Melting point 180-1 82 ° C
元素分析値 （C35H3。N402 1ノ 5 H20として） Elemental analysis (as C 35 H 3 .N 4 0 2 1 Bruno 5 H 2 0)
C (%) H (%) N (%) 計算値 7 7. 5 3 5. 6 5 1 0. 3 3 実験値 7 7. 5 8 5. 6 2 1 0. 2 8 核磁気共鳴スぺク トル （C DC 18 TMS内部標準） C (%) H (%) N (%) Calculated 7 7. 5 3 5. 6 5 1 0.3 3 Experimental 7 7. 5 8 5. 6 2 1 0.28 Nuclear magnetic resonance spectra Torr (C DC 18 TMS internal standard)
δ ： 1. 7 8 ( 1 H， b) , 1. 9 6 ( 1 H, b) ，  δ: 1.78 (1H, b), 1.96 (1H, b),
2 8 0 ( 1 Η， b) , 3. 1 0 ( 1 H， b) ， 33. 3 3 ( 1 Η, b) , 4. 2 7 ( 1 H, d) ， 4 5 5 ( 1 Η, d) , 4. 6 4 ( 1 H, b) ， 6 6 - 7. 5 ( 1 7 Η， m) 7. 8 0 (2 H， d d) 8 5 9 (2 Η， d)  280 (1 1, b), 3.10 (1H, b), 33.33 (1Η, b), 4.27 (1H, d), 455 (1Η, d), 4.64 (1H, b), 66-7.5 (17 7, m) 7.80 (2H, dd) 859 (2Η, d)
実施例 2 1 - Β Example 2 1-Β
実施例 1一 Βと同様にして， 1一 （4 ァミノべンソィル） 一 5 In the same manner as in Example 11 (1), 11 (4 aminobensyl) 1 5
― ( 4—ピリジルメチル） 一 2， 3， 4 5—テトラヒ ドロ一 1 H 一 1， 5—べンゾジァゼピン 1 5 0 m g， 2—フェニル安息香酸 9 0 mgより， 2—フエニル一 4， - [ [ 5 - (4一ピリジルメチル） — 2, 3, 4， 5—テ卜ラヒ ドロ一 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピ ン— 1一ィル] カルボニル] ベンズァニリ ド 1 1 Omgを得た。 上 の化合物 1 0 Omgとシユウ酸 1 5mgをメタノールに溶解し， 溶 媒を留去した後， メタノール/ァセ卜二卜リルから再結晶し， 2 - フエ二ルー 4 ' 一 [ [ 5 — （4 一ピリジルメチル） 一 2 , 3， 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1 , 5一べンゾジァゼピン一 1 一ィル] カルボニル] ベンズァニリ ドーシユウ酸塩 1 0 O m gを得た。 ― (4-pyridylmethyl) -1,2,3,45-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine 150 mg, 2-phenylbenzoic acid 90 mg, 2-phenyl-1,4- [ [5- (4-Pyridylmethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine-11yl] carbonyl] benzanilide 11 Omg was obtained. Dissolve 10 mg of the above compound and 15 mg of oxalic acid in methanol, and dissolve After distilling off the solvent, the residue was recrystallized from methanol / acetitol to give 2-phenyl-2- 4 '-[[5— (4-pyridylmethyl) 1-2,3,4,5-tetrahydro- 1 H—1,5-benzodiazepine-111] carbonyl] benzanili dosioxalate 100 mg was obtained.
融点 1 3 0 - 1 3 5 °C  Melting point 1 3 0-1 3 5 ° C
元素分析値 （C35H3。N402 C 2H 204 · 3/2H20として） Elemental analysis (as C 35 H 3 .N 4 0 2 C 2 H 2 0 4 · 3 / 2H 2 0)
C (%) H (%) N {%) 計算値 6 7. 7 8 5. 3 8 8. 5 4  C (%) H (%) N (%) Calculated 6 7.7 8 5.3 8 8.5 5 4
6 7. 7 6 5. 0 6 8. 6 5 核磁気共鳴スペク トル （DMS 0— de, TMS内部標準） 6 7.7 6 5.0 6 8.6 5 Nuclear magnetic resonance spectrum (DMS 0- d e, TMS internal standard)
δ ： 1. 7 5 ( 1 Η, b) , 1. 9 2 ( 1 H, b) ，  δ: 1.75 (1Η, b), 1.92 (1H, b),
2. 8 5 ( 1 H， b) ， 3 0 3 ( 1 H, b) ， 2.85 (1H, b), 303 (1H, b),
3. 3 9 ( 1 H, b) ， 4 3 6 ( 1 H, d) ,3.39 (1H, b), 436 (1H, d),
4. 5 6 ( 1 H, b) ， 4 6 3 ( 1 H, d) , 6. 6 4 ( 2 H, s ) , 7 0 - 7. 6 ( 1 7 H, m) ，4.56 (1H, b), 463 (1H, d), 6.64 (2H, s), 70-7.6 (17H, m),
8. 5 5 ( 2 H， d) 8.5 5 (2H, d)
実施例 2 2 - B Example 22-B
実施例 1 — Bと同様にして， 5— ( 4ーァミノべ 一 2 3 , 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1， 5—べンゾジァゼピン一 1 — 酢酸ェチル 1. 7 7 g, 2—フヱニル安息香酸 1. 0 9 gより， 5 一 [ 4 — [ ( 2—ビフヱニルカルボニル） ァミノ] ベンゾィル] 一 2， 3， 4， 5—テ卜ラヒ ドロ一 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン 一 1—酢酸ェチル 1. 8 2 gを得た。  In the same manner as in Example 1-B, 5- (4-aminobenzene 23,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine-11-ethyl acetate 1.77 g, 2-phenyl From 1.09 g of benzoic acid, 5- [4 — [(2-biphenylcarbonyl) amino] benzoyl] -1,2,3,4,5-tetrahydro-1-H—1,5-benzodiazepine 1.82 g of 1-ethyl acetate was obtained.
核磁気共鳴スペク トル （C D C 1 3 ， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC 1 3, TMS internal standard)
δ ： 1. 3 1 ( 3 Η, t ) , 1. 9 4 ( 1 H, b) ,  δ: 1.31 (3Η, t), 1.94 (1H, b),
2. 0 8 ( 1 H, b) ， 3. 1 5 ( 2 H， b) ， 3. 6 3 ( 1 H, b) , 3 9 8 ( 1 H, d) ， 2.08 (1H, b), 3.15 (2H, b), 3.6 3 (1 H, b), 3 98 (1 H, d),
4. 0 9 ( 1 H， b) ， 4 2 5 (2 H， q) , 4. 6 7 ( 1 H, b) ， 6 5 4 ( 2 H, b) ， 4.09 (1H, b), 425 (2H, q), 4.67 (1H, b), 654 (2H, b),
6. 7 2 ( 1 H, d) ， 6 9 - 7. 6 ( 1 3 H， m) ,6.72 (1H, d), 69-7.6 (13H, m),
7. 8 1 ( 1 H, d) 7.81 (1 H, d)
質量スぺク トル （FAB) 5 3 4 (M+ + 1 ) Mass spectrum (FAB) 5 3 4 (M + + 1)
実施例 2 3— B Example 2 3— B
実施例 4—Bと同様にして， 5— [4 - [ (2—ビフヱニルカル ボニル） ァミノ] ベンゾィル] 一 2, 3， 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1一酢酸ェチル 3 0 Omgより， 4' 一 [ [5— (N—メチルカルバモイルメチル） — 2, 3, 4 , 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1， 5一べンゾジァゼピン一 1一ィル] カルボニル] — 2 _フエニルベンズァニリ ド 2 0 Omgを得た。 融点 1 6 0— 1 6 5 °C  In the same manner as in Example 4-B, 5- [4-[(2-biphenylcarbonyl) amino] benzoyl] -1,2,3,4,5-tetrahydro-1-H--1,5-benzodiazepine-1-1-acetic acid From methyl ethyl 30 Omg, 4 '-[[5- (N-methylcarbamoylmethyl)-2,3,4,5-tetrahydro 1H-1,5-benzodiazepine- 1-yl] carbonyl] -2 20 mg of _phenylbenzanilide were obtained. Melting point 1 6 0 — 1 6 5 ° C
元素分析値 （C32H3。NL03 3/2H20として） Elemental analysis (as C 32 H 3 .NL0 3 3 / 2H 2 0)
C (%) H (%) N (%) 計算値 7 0. 4 4 6. 1 0 1 0. 2 7 実験値 7 0. 4 7 6. 0 6 1 0. 7 6 核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 TMS内部標準） C (%) H (%) N (%) Calculated 7 0.4 4 6.1 0 1 0.2 7 Experimental 7 0.4. 7 6. 0 6 1 0.7.6 Nuclear magnetic resonance spectra torr (CDC 1 3 TMS internal standard)
δ ： 1. 8 4 ( 1 Η, b) ， 2. 0 8 ( 1 H, b) ，  δ: 1.84 (1Η, b), 2.08 (1H, b),
2 8 1 ( 3 H, s ) 2 8 9 ( 1 H, b) ， 3 1 3 ( 1 H, b) 3 3 5 ( 1 H， b) ， 3 7 4 ( 1 H, d) 4 0 4 ( 1 H， d) ， 4 6 9 ( 1 H， b) 6 6 - 7. 6 ( 1 6 H, m) ， 7 8 5 ( 1 H， d)  2 8 1 (3 H, s) 2 89 (1 H, b), 3 13 (1 H, b) 3 3 5 (1 H, b), 3 7 4 (1 H, d) 4 0 4 (1 H, d), 46 9 (1 H, b) 66-7.6 (16 H, m), 785 (1 H, d)
実施例 2 4 B 実施例 5—Bと同様にして， 5— [4— [ ( 2—ビフヱニルカル ボニル） ァミノ] ベンゾィル] 一 2 , 3 , 4， 5—テ卜ラヒ ドロー 1 H- 1 , 5—ベンゾジァゼピン一 1一酢酸ェチル 2. 0 gより， 5 - [ 4 - [ ( 2—ビフエニルカルボニル） ァミノ] ベンゾィル] — 2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピ ンー 1一酢酸 1. 2 1 gを得た。 Example 2 4 B In the same manner as in Example 5-B, 5- [4-[(2-biphenylcarbonyl) amino] benzoyl] 1-2,3,4,5-tetrahydro 1H-1,5-benzodiazepine From 2.0 g of ethyl acetate, 5- [4-[(2-biphenylcarbonyl) amino] benzoyl] —2,3,4,5-tetrahydro 1H—1,5-benzodiazepine-monoacetic acid 1. 2 1 g was obtained.
核磁気共鳴スぺク トル （DM SO d6， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (DM SO d 6, TMS internal standard)
6 7 9 ( 1 H, b) 1 9 6 ( 1 H， b) ，  6 7 9 (1 H, b) 1 9 6 (1 H, b),
3 0 4 ( 2 H， b) 3 5 7 ( 1 H, b) ， 4 0 0 ( 1 H， d) 4 1 4 ( 1 H, d) , 4 6 7 ( 1 H， b) 6 5 4 ( 2 H， s ) ， 6 7 8 ( 1 H, d) 7 0 - 7. 6 ( 1 4 H, m) , 1 0. 2 6 (1 H， s) ， 1 2. 6 8 (1 H， b) 質量スぺク トル （FAB) 5 0 6 (M+ + 1)  3 0 4 (2 H, b) 3 5 7 (1 H, b), 4 0 (1 H, d) 4 1 4 (1 H, d), 4 6 7 (1 H, b) 6 5 4 (2H, s), 678 (1H, d) 70-7.6 (14H, m), 10.26 (1H, s), 12.68 (1H , B) Mass spectrum (FAB) 506 (M + + 1)
実施例 2 5— B Example 2 5— B
実施例 6— Bと同様にして， 5— [ 4 - [ (2—ビフヱニルカル ボニル） ァミノ] ベンゾィル ] 一 2， 3 , 4, 5—テトラヒ ドロ一 1 H- 1 , 5—べンゾジァゼピン— 1—酢酸 3 0 0 m g， 1—メチ ルビペラジン 7 lmgより， 4' 一 [ [5— [ (4—メチルー 1一 ピペラジニル） カルボ二ルメチル] — 2 , 3, 4， 5—テ卜ラヒ ド ロー 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン— 1—ィル] カルボニル] 一 2—フヱニルベンズァニリ ド 2 8 0 gを得た。 上の化合物 2 5 Omg とシユウ酸一当量をメタノールに溶解し， 溶媒を留去した後， エタ ノール Zジイソプロピルエーテルから再結晶し， 4' ― [ [5— [ ( 4—メチル— 1ーピペラジニル） カルボニルメチル] — 2， 3， 4, 5—テ卜ラヒ ドロー 1 H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1一ィル] カルボニル] 一 2—フエニルベンズァニリ ドーシユウ酸塩 2 0 Omg を得た。 In the same manner as in Example 6-B, 5- [4-[(2-biphenylcarbonyl) amino] benzoyl] -1,2,3,4,5-tetrahydro-1-H-1,5-benzodiazepine-1 From 300 mg of acetic acid and 7 lmg of 1-methylbiperazine, 4 '-[[5-[(4-methyl-1-1-piperazinyl) carbonylmethyl] -2,3,4,5-tetrahydro 1H — 1, 5-benzodiazepine— 1-yl] carbonyl] 280 g of 1,2-phenylbenzanilide was obtained. After dissolving 25 Omg of the above compound and one equivalent of oxalic acid in methanol, evaporating the solvent and recrystallizing from ethanol Z-diisopropyl ether, 4 '-[[5-((4-methyl-1-piperazinyl) Carbonylmethyl] — 2,3,4,5-tetrahydro 1H—1,5-benzodiazepine Carbonyl] 12-phenylbenzanili dosioxalate was obtained in an amount of 20 Omg.
融点 1 6 2 - 1 6 4 °C  Melting point 16 2-16 4 ° C
元素分析値 （C3eH37N503 C2H204 · 3/2H20として） Elemental analysis (as C 3e H 37 N 5 0 3 C 2 H 2 0 4 · 3 / 2H 2 0)
C (%) H ( ) N (%) 計算値 6 4, 7 6 6. 0 1 9. 9 4  C (%) H () N (%) Calculated 6 4, 7 6 6.0 0 1 9. 9 4
6 4. 6 9 5. 8 7 9. 6 8 核磁気共鳴スペク トル （DMSO— de， TMS内部標準） 6 4.6 9 5.8 7 9.6 8 nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO- d e, TMS internal standard)
<5 : 1. 8 3 ( 1 H, b) 1. 9 5 ( 1 H， b) ，  <5: 1.83 (1H, b) 1.95 (1H, b),
2. 06 ( 3 H， s ) 2. 8 9 (5 H， m) , 2.06 (3H, s) 2.89 (5H, m),
3. 0 8 ( 1 H， b) 3. 5 - 3. 8 ( 5 H， m) , 4. 1 9 ( 1 H， d) 4. 3 4 (1 H， d) ，3.08 (1H, b) 3.5-3.8 (5H, m), 4.19 (1H, d) 4.34 (1H, d),
4. 7 6 ( 1 H， b) 6. 5 3 (2 H， d) , 6. 7 6 ( 1 H， d) 7. 0 - 7. 6 ( 1 4 H, m)4.76 (1H, b) 6.53 (2H, d), 6.76 (1H, d) 7.0-7.6 (14H, m)
1 0. 2 9 ( 1 H， s ) 1 0.29 (1 H, s)
実施例 2 6— B Example 2 6— B
実施例 6— B ( 1 ) と同様にして， 5— [4一 [ (2—ビフエ二 ルカルボニル） ァミノ] ベンゾィル] — 2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン— 1—酢酸 3 0 0 mg， ( 2 —アミノメチル） ピリジン 7 7 mgより， 4' —[[5— [N- (2 —ピリジルメチル） 力ルバモイルメチル] 一 2， 3 , 4, 5—テト ラヒ ドロー 1 H— 1 , 5—べンゾジァゼピン一 1一ィル] 力ルボニ ル] — 2—フヱニルベンズァニリ ド 3 4 0 gを得た。 . 融点 2 0 4— 2 0 7 °C  In the same manner as in Example 6-B (1), 5- [4-1-[(2-biphenylcarbonyl) amino] benzoyl] —2,3,4,5-tetrahydro 1H—1,5-benzodiazepine — 1-acetic acid 300 mg, (2-aminomethyl) pyridine 77 mg, 4 '— [[5— [N- (2-pyridylmethyl) caprubamoylmethyl] 1,2,3,4,5-tetrat Rahi Draw 1 H—1,5—Benzodazepine—11-yl-carbonyl] —2-phenylphenylbenzanilide (340 g) was obtained. Melting point 204-207 ° C
核磁気共鳴スペク トル （DMS O— d6， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (DMS O- d 6, TMS internal standard)
δ ： 1. 8 1 (1 H， b) ， 2. 0 0 (1 H， b) ， 3. 0 2 (2 H, b) , 3. 5 6 ( 1 H, b) , δ: 1.81 (1H, b), 2.00 (1H, b), 3.02 (2 H, b), 3.56 (1 H, b),
3. 9 2 ( 1 H, d) , 4. 0 9 ( 1 H， d) , 3.92 (1 H, d), 4.09 (1 H, d),
4. 4 - 4. 6 ( 3 H, m) , 6. 5 7 (2 H， s) ， 6. 9 8 ( 1 H， d) , 7. 0 - 7. 8 ( 1 6 H， m) ， 8. 4 7 ( 1 H, d) , 8. 6 3 ( 1 H， b) ，4.4-4.6 (3H, m), 6.57 (2H, s), 6.98 (1H, d), 7.0-7.8 (16H, m) , 8.47 (1 H, d), 8.63 (1 H, b),
1 0. 2 4 ( 1 H, s ) 1 0.2.4 (1 H, s)
質量スぺク トル （FAB) 5 9 6 (M+ + 1 ) Mass spectrum (FAB) 5 9 6 (M + + 1)
実施例 2 7— B Example 2 7—B
実施例 6— B (1) と同様にして， 5— [4— [ (2—ビフエ二 ルカルボニル） ァミノ] ベンゾィル] 一 2， 3, 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1， 5—べンゾジァゼピン— 1一酢酸 3 0 0 mg， ジ メチルアミン塩酸塩 1 0 Omgより， 4' - [[5 - (N, N—ジメ チルカルバモイルメチル） — 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ— 1 H — 1， 5—べンゾジァゼピン一 1—ィル] カルボニル] — 2—フエ ニルベンズァニリ ド 1 4 Omgを得た。  In the same manner as in Example 6-B (1), 5- [4-[(2-biphenylcarbonyl) amino] benzoyl] -1,2,3,4,5-tetrahydro 1H-1,5- From 4 '-[[5- (N, N-dimethylcarbamoylmethyl) -2,3,4,5-tetrahydro- 1H from nzodiazepine-monoacetic acid 300 mg and dimethylamine hydrochloride 10 Omg — 1,5-Benzodiazepine-11-yl] carbonyl] —2-phenylbenzanilide 14 Omg was obtained.
融点 〉 2 3 0 °C  Melting point〉 230 ° C
元素分析値 （C33H32N403 1/2H20として) Elemental analysis value (as C 33 H 32 N 4 0 3 1 / 2H 2 0)
C (%) H (%) N (%) 計算値 7 3. 1 8 6. 1 4 1 0. 3 4  C (%) H (%) N (%) Calculated 7 3.18.6.1 4.11.0.3 4
7 3. 2 8 6. 2 0 9. 9 6 核磁気共鳴スペク トル （DMS 0— d6， TMS内部標準） 7 3.2 8 6.2 0 9 9 6 Nuclear magnetic resonance spectrum (DMS 0—d 6 , TMS internal standard)
δ ： 1. 8 3 ( 1 Η, b) , 1. 9 4 ( 1 H, b) ,  δ: 1.83 (1 Η, b), 1.94 (1 H, b),
2. 8 6 (3 H， s) ， 3. 0 4 (3 H， s) ， 2.86 (3H, s), 3.04 (3H, s),
3. 0 9 ( 1 H， b) , 3. 5 8 ( 2 H, m) , 4. 1 2 (1 H， d) ， 4. 2 5 (1 H， d) ,3.09 (1H, b), 3.58 (2H, m), 4.12 (1H, d), 4.25 (1H, d),
4. 4 6 ( 1 H, b) , 6. 5 2 ( 2 H, d) ， 6. 7 3 ( 1 H, d) ， 4.46 (1 H, b), 6.5 2 (2 H, d), 6. 7 3 (1 H, d),
7. 0 - 7. 6 ( 1 4 H， m) ， 1 0. 2 6 ( 1 H, s ) 実施例 2 8— B  7.0-7.6 (14H, m), 10.26 (1H, s) Example 28-B
実施例 6— Bと同様にして， 5 _ [4— [ (2—ビフヱニルカル ボニル） ァミノ] ベンゾィル ] 一 2 , 3， 4 , 5—テトラヒ ドロー In the same manner as in Example 6-B, 5_ [4-[(2-biphenylcarbonyl) amino] benzoyl] 1-2,3,4,5-tetrahydro
1 H-1, 5—べンゾジァゼピン一 1一酢酸 3 0 0 mg， N, N—ジ メチルエチレンジアミ ン 7 7 // 1より， 4' 一 [ [5— [N— （2 —ジメチルアミノエチル） 力ルバモイルメチル] 一 2， 3， 4， 5 —テトラヒ ドロー 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル] 力 ルボニル] — 2—フエニルベンズァニリ ド 2 6 Omgを得た。 上の 化合物 2 5 Omgとシユウ酸一当量をメタノールに溶解し， 溶媒を 留去した後， エタノールから再結晶し， 4' 一 [ [5— [N— （ジ メチルアミノエチル） 力ルバモイルメチル] — 2， 3， 4， 5—テ トラヒドロー 1 H— 1, 5—べンゾジァゼピン一 1—ィル] カルボ ニル] 一 2—フエニルベンズァニリ ドーシユウ酸塩 2 4 0 mgを得 o 1 H-1,5-benzodiazepine monoacetic acid 300 mg, N, N-dimethylethylenediamine 7 7 // 1, from 4'-one [[5— [N— (2-dimethylamino) Ethyl) -lubamoylmethyl] 1,2,3,4,5-tetrahydro 1H-1,5-benzodiazepine-11-yl] -l-vonyl] -2-phenylbenzanilide 26 Omg was obtained. The above compound 25 Omg and one equivalent of oxalic acid were dissolved in methanol, the solvent was distilled off, and the residue was recrystallized from ethanol. 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine-11-yl] carbonyl] 1-2-phenylbenzanili dosiuate 240 mg
融点 2 2 5— 2 2 7 °C  2 2 5— 2 2 7 ° C
元素分析値 （C35H37N503 C2H2041/2H20として） Elemental analysis (as C 35 H 37 N 5 0 3 C 2 H 2 0 4 1 / 2H 2 0)
C (%) H (%) N (%) 計算値 6 4. 9 9 6. 0 4 1 0. 2 4  C (%) H (%) N (%) Calculated 6 4.9 9 6.0.0 4 1 0.24
6 5. 0 9 5. 8 6 1 0. 4 4 核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d8, TMS内部標準） 6 5.0 9 5.8 6 1 0.4 4 nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO- d 8, TMS internal standard)
δ ： 1. 8 2 ( 1 Η, b) ， 1. 9 8 ( 1 H, b) ，  δ: 1.82 (1Η, b), 1.98 (1H, b),
2. 5 0 ( 6 H, s) ， 3. 0 0 ( H, b) ， 2.50 (6H, s), 3.00 (H, b),
3. 4 1 ( 2 H, b) ， 3. 5 4 ( 1 H, b) ， 3. 8 5 ( 1 H， d) , 4. 0 0 ( 1 H, d) ， 4. 5 1 ( 1 H, b) ， 6. 5 5 ( 2 H, b) , 3.41 (2H, b), 3.54 (1H, b), 3.85 (1H, d), 4.00 (1H, d), 4.5 1 (1 H, b), 6.5 5 (2 H, b),
6. 8 4 ( 1 H, d) , 7. 0 - 7. 6 ( 1 H, m) , 8. 1 6 ( 1 H, b) ， 1 0. 2 8 ( 1 H, s ) 実施例 2 9 - B  6.84 (1 H, d), 7.0-7.6 (1 H, m), 8.16 (1 H, b), 10.28 (1 H, s) Example 2 9-B
実施例 6— B ( 1 ) と同様にして， 5— [4 - [ (2—ビフヱ二 ルカルボニル） ァミノ] ベンゾィル] 一 2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロ— 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン一 1—酢酸 3 0 0 mg， 4 ージメチルアミノビペリジン 9 1 m gより， 4 ' - [ [ 5 - [ ( 4 ージメチルアミノビペリジノ） カルボニルメチル ] 一 2， 3， 4 , 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン一 1一ィル] カルボニル] — 2—フエニルベンズァニリ ド 1 6 Omgを得た。 融点 2 1 2— 2 1 5 °C  In the same manner as in Example 6-B (1), 5- [4-[(2-biphenylcarbonyl) amino] benzoyl] -1,2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5- Benzodazepine-11-acetic acid 300 mg, 4-dimethylaminobiperidine 91 mg, 4 '-[[5-[(4-dimethylaminobiperidino) carbonylmethyl] 1-2,3,4,5 —Tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine-11-yl] carbonyl] —2-phenylbenzanilide 16 Omg was obtained. Melting point 2 1 2— 2 15 ° C
元素分析値 （C38H41N503 H20として） Elemental analysis (as C 38 H 41 N 5 0 3 H 2 0)
C (%) H (%) N (%) 計算値 7 2. 0 1 6. 8 4 1 1. 0 5 実験値 7 2. 0 9 6. 5 9 1 0. 9 9 核磁気共鳴スぺク トル （C DC 13 TMS内部標準） C (%) H (%) N (%) Calculated 7 2. 0 1 6. 8 4 1 1. 0 5 Experimental 7 2. 0 9 6.59 9 1 0.99 Nuclear magnetic resonance peak torr (C DC 1 3 TMS internal standard)
δ 4 4 (2 Η, m) ， 1. 7 5 ( 1 H， m) ，  δ 4 4 (2 Η, m), 1.75 (1 H, m),
1 8 7 ( 2 H， m) ， 2. 0 5 ( 1 H， m) , 1 87 (2H, m), 2.05 (1H, m),
2 2 5 ( 2 H, s) , 2. 2 8 (3 H， s) , 2 3 1 ( 1 H, m) ， 2. 5 - 2. 7 ( 1 H, m) ， 2 9 - 3. 3 ( 3 H, m) 3. 4 9 ( 1 H, m) ， 3 9 - 7. 2 ( 3 H, m) 4. 6 1 (2 H， m) , 6 5 - 7. 6 ( 1 6 H， m) , 7. 8 4 ( 1 H, d) 実施例 3 0 B 2 25 (2 H, s), 2.28 (3 H, s), 23 1 (1 H, m), 2.5-2.7 (1 H, m), 29-3. 3 (3 H, m) 3.49 (1 H, m), 39-7.2 (3 H, m) 4.6 1 (2 H, m), 65-7.6 (16 H, m), 7.84 (1H, d) Example 30 B
2—フェニル安息香酸 3 8 Omgのジクロ口メタン溶液 1 0m l に， N， N—ジメチルホルムアミ ド 1滴を加えた後， 氷冷下， ォキ ザリルクロライ ド 0. 2 6 m lを滴下し， 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を留去した後再びジクロロメタン 1 0 m 1を加え， 1一 （4一 ァミノべンゾィル） 一 5— [ 2 - ( 1—ピロリジニル） ェチル] ― 2, 3， 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1 , 5—べンゾジァゼピン 5 5 0 mg, トリェチルァミ ン 0. 2 1 m 1のジクロロメタン溶液 1 5 m lに氷冷下で滴下し， 1時間撹拌した。 反応液を氷水に加え た後アルカリ性とし， ジクロロメタンで抽出した。 ジクロロメタン を水洗， 飽和食塩水洗し， 無水硫酸マグネシウムで乾燥後， 溶媒を 留去した。 残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し た。 クロ口ホルムノメタノール = 2 0 1で溶出される画分より， 2—フエ二ルー 4， ― [ [5— [2— ( 1—ピロリジニル） ェチル] - 2 , 3, 4， 5—テトラヒドロ— 1 H— 1， 5—べンゾジァゼピ ン— 1一ィル] カルボニル] ベンズァニリ ド 6 4 Omgを得た。 上 の化合物 8 2 0 mgをクロ口ホルムに溶かし， 4 N塩酸 酢酸ェチ ル溶液 l m lを加えた後， 溶媒を留去した。 残留物をエタノールか ら再結晶し， 二塩酸塩 4 4 Omgを得た。 2-Phenylbenzoic acid 38 Omg of dichloromethane solution in methane 10 ml Then, 0.26 ml of oxalyl chloride was added dropwise under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the solvent was distilled off, dichloromethane (10 ml) was added again, and 1- (4-aminobenzoyl) -1-5 -— [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] —2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-Benzodazepine 550 mg, triethylamine 0.21 m 1 was added dropwise to 15 ml of a dichloromethane solution under ice-cooling and stirred for 1 hour. The reaction mixture was added to ice water, made alkaline, and extracted with dichloromethane. The dichloromethane was washed with water, saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography. From the fraction eluted with the form mouth methanol = 210, 2-phenyl-4,-[[5- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] -2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1,5-benzodiazepine-11-yl] carbonyl] benzanilide 64 Omg was obtained. The above compound (820 mg) was dissolved in chloroform, added with 1 ml of 4N hydrochloric acid in ethyl acetate, and the solvent was distilled off. The residue was recrystallized from ethanol to obtain the dihydrochloride (44 Omg).
融点 1 4 8— 1 5 5 °C  Melting point 1 4 8— 1 5 5 ° C
元素分析値 （C3eH3eN402 ' 2 HC l ， 2 H20として） Elemental analysis value (as C 3e H 3e N 4 0 2 '2 HCl, 2 H 20 )
C (%) H (%) N (%) C 1 (%) 計算値 6 4. 3 1 6. 4 8 8. 5 7 1 0. 8 5 実験値 6 4. 4 0 6. 3 6 8. 6 4 1 0. 9 9 核磁気共鳴スぺク トル （DMS O— d6 ， TMS内部標準） C (%) H (%) N (%) C 1 (%) Calculated 6 4.3 1 6. 4 8 8.5 7 1 0.85 Experimental 6 4. 4 0 6. 3 6 8. 6 4 1 0.9 9 nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (DMS O- d 6, TMS internal standard)
<5 : 1. 6 9 ( 1 H, b) , 1. 8 4 (2 H, b) ,  <5: 1.69 (1 H, b), 1.84 (2 H, b),
1. 9 9 (3 H. b) ， 2. 7 9 ( 1 H, b) , 3. 0 7 (3 H, b) ， 3. 4 - 3. 7 (6 H, m) , 3. 7 7 ( 1 H, b) , 4. 4 3 ( 1 H, b) ， 1.99 (3 H. b), 2.79 (1 H, b), 3.07 (3 H, b), 3.4-3.7 (6 H, m), 3.77 (1 H, b), 4.43 (1 H, b),
6. 6 7 ( 2 H, d) , 7. 0 3 (2 H, d) , 7. 1 4 ( 1 H， m) ， 7. 3 - 7. 7 ( 1 1 H， m) ， 1 0. 3 1 ( 1 H, s )  6.67 (2H, d), 7.03 (2H, d), 7.14 (1H, m), 7.3-7.7 (11H, m), 10 . 3 1 (1 H, s)
実施例 3 1— B Example 3 1— B
実施例 3 0—Bと同様にして， 1— (4ーァミノべンゾィル） 一 5 - (2—ピベリジノエチル） 一 2， 3 , 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H- 1 , 5—べンゾジァゼピン 5 7 0 m g， 2—フエニル安息香 酸 3 8 0mgより， 2—フェニルー 4 ' ― [ [ 5 - ( 2—ピベリジ ノエチル） 一 2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 1 , 5—ベン ゾジァゼピン一 1—ィル] カルボニル] ベンズァニリ ド一塩酸塩 4 5 0 m gを得た。  Example 30 In the same manner as in 0-B, 1- (4-aminobenzoyl) -15- (2-piberidinoethyl) 1-2,3,4,5-tetrahydro 1H-1,5-benzodiazepine 570 mg, 2-phenylbenzoic acid From 380 mg, 2-phenyl-4 '-[[5- (2-piberidinoethyl) -1,2,3,4,5-tetrahydro-1H-1, 5-benzodiazepine 1- [Carbonyl] benzanilide monohydrochloride 450 mg was obtained.
融点 1 9 5 - 2 0 0 °C  Melting point 1 95-200 ° C
元素分析値 （C3eH38N402 * HC l 2 H20として） Elemental analysis value (as C 3e H 38 N 40 2 * HCl 2 H 20 )
C (%) H (%) N (%) C 1 (%) 計算値 6 8. 5 0 6. 8 7 8. 8 8 5. 6 2 実験値 6 8. 3 1 6. 4 3 9. 0 0 5. 7 2 核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— de ， TMS内部標準） δ ： 1. 3 3 ( 1 Η, b) 6 - 1. 7 ( 6 H, m) ，C (%) H (%) N (%) C 1 (%) Calculated 6 8.5 0 6. 8 7 8. 8 8 5.6 2 Experimental 6 8.3 1 6. 4 3 9.0 0 5.7 2 nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (DMSO- d e, TMS internal standard) δ: 1. 3 3 (1 Η, b) 6 - 1. 7 (6 H, m),
1. 9 5 ( 1 H. b) 7 6 ( 1 H, b) ,1.95 (1 H. b) 7 6 (1 H, b),
2. 9 7 ( 3 H, b) 3 0 ( 2 H, m) ,2.97 (3 H, b) 30 (2 H, m),
3. 4 7 ( 3 H, b) 6 4 ( 1 H, b) ， 3. 8 4 ( 1 H, b) 4 2 ( 1 H, b) , 6. 6 7 ( 2 H, d) 0 2 (2 H, d) , 7. 1 4 ( 1 H, m) 3 - 7. 7 ( 1 1 H, m) ， 1 0. 3 1 ( 1 H， s ) 実施例 3 2 - B 3.47 (3 H, b) 64 (1 H, b), 3.84 (1 H, b) 42 (1 H, b), 6.67 (2 H, d) 0 2 (2 H, d), 7.14 (1 H, m) 3-7.7 (1 1 H, m), 10.3 1 (1 H, s) Example 3 2-B
実施例 3 0— Bと同様にして， 1一 （4ーァミノべンゾィル） 一 5— （ 3—ピペリジノプロピル） 一 2， 3, 4 , 5—テトラヒ ドロ - 1 H - 1 , 5—べンゾジァゼピン 5 5 0 m g， 2—フエニル安息 香酸 3 3 Omgより， 2—フヱニル— 4， - [ [ 5 - ( 3—ピペリ ジノプロピル） 一 2， 3, 4, 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1， 5— ベンゾジァゼピン一 1—ィル] カルボニル] ベンズァニリ ドニ塩酸 塩 5 2 Omgを得た。  Example 30 In the same manner as in 0-B, 11- (4-aminobenzyl) -15- (3-piperidinopropyl) -1,2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-base From nzozazepine 550 mg, 2-phenylbenzoic acid 33 Omg, 2-phenyl-4,-[[5- (3-piperidinopropyl) 1-2,3,4,5-tetrahydro 1H-1, 5-Benzodazepine-11-yl] carbonyl] benzanilide donihydrochloride 52 Omg was obtained.
融点 1 4 5 - 1 5 2 °C  Melting point 1 45-15 2 ° C
元素分析値 （C37H48N402 *2HC 1 ·3Η20として） Elemental analysis value (as C 37 H 48 N 40 2 * 2 HC 1 · 3Η 20 )
C (%) H (%) N (%) C I (%) 計算値 6 3. 5 1 6. 9 1 8. 0 1 1 0. 1 3 実験値 6 3. 8 7 6. 3 7 8. 1 3 9. 8 0 核磁気共鳴スペク トル （DMS O— de ， TMS内部標準） C (%) H (%) N (%) CI (%) Calculated value 6 3.5 1 6. 9 1 8.0 0 1 1 0.13 Experimental value 6 3. 8 7 6. 3 7 8.1 3 9.8 0 nuclear magnetic resonance spectrum (DMS O- d e, TMS internal standard)
δ ： 1. 3 6 ( 1 H， b) ， 1. 6 - 1. 7 ( 6 H, m) ，  δ: 1.36 (1H, b), 1.6-1.7 (6H, m),
2. 0 5 ( 3 H. m) ， 2. 8 1 ( 3 H, m) ， 2. 05 (3H, m), 2.81 (3H, m),
3. 0 - 3. 2 ( 4 H, m) ， 3. 3 5 (2 H, d) ,3.0-3.2 (4 H, m), 3.35 (2 H, d),
3. 4 5 (2 H, b) ， 4. 4 3 ( 1 H， b) ，3.45 (2 H, b), 4.43 (1 H, b),
6. 6 3 (2 H， b) ， 7. 0 2 ( 3 H, m) ,6.6 3 (2 H, b), 7.0 2 (3 H, m),
7. 1 4 ( 1 H， m) , 7. 3 - 7. 7 ( 1 1 H, m) , 1 0. 3 3 ( 1 H, s ) 7.14 (1 H, m), 7.3-7.7 (1 1 H, m), 10.3 3 (1 H, s)
実施例 3 3— B Example 3 3— B
2 -フエニル安息香酸 2 9 5mgのジクロ口メタン溶液 1 0m l に， N， N—ジメチルホルムアミ ド 1滴を加えた後， 氷冷下， ォキ ザリルクロライ ド 0. 2 lm lを滴下し， 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を留去した後再びジクロロメタン 1 0m lを加え， 1— ( 4一 2 2 ァミノべンゾィル） _ 5— [2— ( 4—メチルー 1—ピペラジニル） ェチル] — 2， 3， 4 , 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1， 5—べンゾ ジァゼピン 4 7 0 mg, 卜リエチルァミ ン 0. 1 7 m lのジクロ口 メタン溶液 1 5m lに氷冷下で滴下し， 1時間撹拌した。 反応液を 氷水に加えた後アルカリ性とし， ジクロロメタンで抽出した。 ジク ロロメタンを水洗， 飽和食塩水洗し， 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後， 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ —で精製した。 クロ口ホルム メタノール = 2 0ノ 1で溶出される 画分より， 4， 一 [ [5— [2— (4—メチルー 1—ピペラジニル） ェチル] 一 2, 3， 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1， 5—べンゾ ジァゼピン一 1一ィル] カルボニル] — 2—フエニルベンズァユリ ド 4 6 Omgを得た。 上の化合物 4 4 0 m gをクロ口ホルムに溶か し， 4 N塩酸 酢酸ェチル溶液 1 m 1を加えた後， 溶媒を留去した。 残留物をエタノールから再結晶し， 二塩酸塩 3 8 Omgを得た。 〇フリ一べ一ス One drop of N, N-dimethylformamide was added to 10 ml of a dichloromethane solution of 295 mg of 2-phenylbenzoic acid, and 0.2 ml of oxalyl chloride was added dropwise under ice-cooling. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the solvent was distilled off, 10 ml of dichloromethane was added again, and 1- (4-1 2 2 Aminobenzyl) _ 5— [2- (4-Methyl-1-piperazinyl) ethyl] —2,3,4,5-tetrahydro 1H—1,5—Venzodazepine 470 mg The mixture was added dropwise to ice-cooled 0.15 ml methane solution (0.1 ml) in methane solution (0.1 ml) under ice cooling and stirred for 1 hour. The reaction mixture was added to ice water, made alkaline, and extracted with dichloromethane. The dichloromethane was washed with water, saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography. From the fraction eluted with methanol at 20: 1, 4,1-[[5-—2- (4-methyl-1-piperazinyl) ethyl] -1,2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-Benzodazepine-l-yl] carbonyl] -2-phenylphenylbenzoylide 46 Omg was obtained. The above compound (440 mg) was dissolved in chloroform and 1 ml of a 4 N hydrochloric acid / ethyl acetate solution was added, and the solvent was distilled off. The residue was recrystallized from ethanol to obtain 38 Omg of the dihydrochloride. 〇 Free
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC 1 3, TMS internal standard)
δ ： 1. 8 2 ( 1 Η, b) ， 2. 0 2 ( 1 H, b) ,  δ: 1.82 (1Η, b), 2.02 (1H, b),
2. 2 9 (3 H， s ) 2. 4 - 2. 7 ( 1 2 H， m) , 2.29 (3H, s) 2.4-2.7 (12H, m),
2. 8 8 ( 1 H, b) 3. 1 4 ( 1 Η， b) ，2.88 (1H, b) 3.14 (1Η, b),
3. 2 7 ( 1 H， m) 3. 5 1 ( 2 Η, m) ， . 58 ( 1 H， b) 6. 5 4 ( 2 Η， m) ， 6. 8 0 ( 1 H， s ) 6. 8 8 (2 Η, d) ， 6. 9 4 ( 1 H， d) 7. 1 0 (3 Η, m) ， 7. 3 - 7. 7 ( 7 H m) 7. 8 5 ( 1 Η, d) 質量スぺク トル （FAB) 5 7 4 (M+ + 1 ) 3.27 (1H, m) 3.51 (2Η, m), .58 (1H, b) 6.54 (2Η, m), 6.80 (1H, s) 6.88 (2 Η, d), 6.94 (1 H, d) 7.10 (3 Η, m), 7.3-7.7 (7 Hm) 7.85 (1 Η, d) Mass spectrum (FAB) 5 7 4 (M + + 1)
〇二塩酸塩 （化学構造式は後記表に記載する。 ） 融点 2 0 2— 2 1 0 °C 〇Dihydrochloride (The chemical structural formula is described in the table below.) Melting point 202-210 ° C
元素分析値 （C36H39N602 · 2 HC 1 · 3 H20として） Elemental analysis value (as C 36 H 39 N 60 2 · 2 HC 1 · 3 H 20 )
C (%) H (%) N (%) C I (%) 計算値 6 1. 7 1 6. 7 6 9. 9 9 1 0. 1 2 実験値 6 1. 5 0 6. 2 1 9. 9 8 1 0. 2 7 核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6 ， TMS内部標準） C (%) H (%) N (%) CI (%) Calculated 6 1.7 1 6.7 6 9.9 9 1 0.1 2 Experimental 6 1.5 0 6.2 1 9.9 8 1 0.2 7 nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (DMSO- d 6, TMS internal standard)
^ ： 1. 7 0 ( 1 H, b) , 1. 9 5 (1 H, b) ,  ^: 1.70 (1H, b), 1.95 (1H, b),
2. 8 0 (3 H, s ) ， 3. 2 - 3. 9 ( 1 4 H, m) ， 4. 4 4 ( 1 H, b) ， 6. 6 6 (2 H， m) , 7. 0 3 ( 2 H, m) , 7. 1 3 (2 H, m) , 2.80 (3 H, s), 3.2-3.9 (14 H, m), 4.44 (1 H, b), 6.66 (2 H, m), 7. 0 3 (2 H, m), 7.1 3 (2 H, m),
7. 3 - 7. 7 ( 1 1 H， m) 7.3-7.7 (1 1 H, m)
実施例 3 4— B Example 3 4— B
実施例 3 0—Bと同様にして， 1一 （4ーァミノべンゾィル） ― 5— [2— (4—ジメチルァミノピペリジノ） ェチル] — 2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 1， 5—べンゾジァゼピン 3 8 0 mg， 2—フヱニル安息香酸 2 1 0mgより， 4' 一 [ [5— [2— (4 —ジメチルアミノビペリジノ） ェチル ] _ 2, 3, 4， 5—テトラ ヒ ドロ一 1 H— 1， 5—べンゾジァゼピン一 1一ィル] 力ルボニル] 一 2—フエニルベンズァニリ ドニ塩酸塩 2 5 Omgを得た。  Example 31 In the same manner as in 0-B, 11- (4-aminobenzoyl) -5- [2- (4-dimethylaminopiperidino) ethyl] —2,3,4,5-tetrahydro-1H— From 1,580-benzodiazepine 380 mg and 2-phenylbenzoic acid 210 mg, 4 '-[[5- [2- (4-dimethylaminobiperidino) ethyl] _ 2,3,4,5 —Tetrahydro-1-H—1,5-benzobenzoazepine—11-yl] carbonyl—12-phenylbenzanilidoni hydrochloride (25 Omg) was obtained.
融点 1 7 2— 1 8 0 °C  Melting point 1 7 2— 18 0 ° C
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d6 ， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO- d 6, TMS internal standard)
δ ： 1. 7 0 ( 1 Η, b) , 1. 9 - 2. 3 (6 H， m) , δ: 1.70 (1 Η, b), 1.9-2.3 (6 H, m),
2. 6 9 (6 H， s) ， 3. 0 6 (3 H, b) ,2.69 (6 H, s), 3.06 (3 H, b),
3. 3 5 (3 H, b) ， 3. 5 0 (2 H, b) , 3. 7 1 ( 1 H, b) , 3. 8 4 (2 H, m) ,3.35 (3 H, b), 3.50 (2 H, b), 3.71 (1 H, b), 3.8.4 (2 H, m),
4. 4 4 ( 1 H, b) , 6. 6 6 (2 H, m) , 7. 0 3 ( 2 H, m) ， 7. 1 5 ( 2 H, m) , 4.44 (1 H, b), 6.66 (2 H, m), 7.03 (2H, m), 7.15 (2H, m),
7. 3 - 7. 7 ( 1 1 H， m) , 1 0. 3 3 ( 1 H, s ) 質量スぺク トル （FAB) 6 0 2 (M+ + 1 ) 7.3-7.7 (11H, m), 10.33 (1H, s) Mass vector (FAB) 602 (M + + 1)
実施例 3 5— B Example 3 5— B
実施例 3 0—Bと同様にして， 1一 （4ーァミノべンゾィル） 一 5— [ 2 - ( 4—ピペリジノピペリジノ） ェチル] — 2， 3 , 4 , 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン 6 0 0 m g, 2 ーフヱニル安息香酸 3 1 0 m gより， 2—フヱニル— 4' - [ [5 — [ 2— （ 4ーピペリジノピペリジノ） ェチル ] — 2， 3, 4 , 5 ーテトラヒ ドロ一 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル] 力 ルポニル] ベンズァニリ ドニ塩酸塩 6 1 Omgを得た。  Example 3 In the same manner as in 0-B, 11- (4-aminobenzoyl) -1-5- [2- (4-piperidinopiperidino) ethyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1 From H- 1,5-benzodiazepine 600 mg, 2-phenylbenzoic acid 3110 mg, 2-phenyl-4 '-[[5- [2- (4-piperidinopiperidino) ethyl] -2 , 3,4,5-Tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine-11-yl] proponyl] benzanilidoni hydrochloride 61 Omg was obtained.
融点 2 0 6— 2 1 2 °C  Melting point 206-212 ° C
核磁気共鳴スぺク トル （DM SO de ， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (DM SO d e, TMS internal standard)
(5 : 1. 3 8 ( 1 H, b) 1. 7 - 2. 0 ( 7 H, m) , 2. 1 - 2. 4 ( 4 H m) ， 2. 7 - 3. 0 (3 H， m) (5: 1.38 (1 H, b) 1.7-2.0 (7 H, m), 2.1-2.4 (4 H m), 2.7-3.0 (3 H , M)
3. 0 7 ( 3 H， b) 3. 3 3 ( 5 H, m) ,3.07 (3H, b) 3.33 (5H, m),
3. 4 7 (2 H， b) 3. 7 0 ( 1 H， b) ，3.47 (2 H, b) 3.70 (1 H, b),
3. 8 4 (2 H， b) 4. 4 4 ( 1 H， b) ，3.84 (2H, b) 4.44 (1H, b),
6. 6 6 ( 2 H, m) 7. 0 3 (2 H, m) ，6.66 (2H, m) 7.03 (2H, m),
7. 1 5 ( 2 H, m) 7. 3 - 7. 7 ( 1 1 H， m) ， 1 0. 3 4 ( 1 H， s) 7.15 (2H, m) 7.3-7.7 (11H, m), 10.34 (1H, s)
質量スぺク トル （FAB) 6 4 2 (M+ + 1) Mass spectrum (FAB) 6 4 2 (M + + 1)
実施例 3 6— B Example 3 6— B
参考例 4 4— Bと同様にして， 1— ( 2—ジメチルァミノエチル） 一 5— （ 4—ニトロベンゾィル） 一 2 , 3， 4， 5—テトラヒ ドロ - 1 H- 1 , 5—べンゾジァゼピン 5 1 0 m gより， 1— (4—ァ ミノべンゾィル） 一 5— （ 2—ジメチルアミノエチル） 一 2， 3 , 4 , 5—テ卜ラヒ ドロー 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン 5 5 0 m g を得た。 更に， 実施例 3 0 - Bと同様にして， 上の化合物 5 5 0 m g, 2—フヱニル安息香酸 3 9 0mgより， 4' - [ [ 5 - (2 —ジメチルアミノエチル） 一 2， 3, 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H 一 1， 5—べンゾジァゼピン一 1—ィル] カルボニル] — 2—フエ ニルベンズァニリ ドー塩酸塩 4 1 Omgを得た。 Reference Example 4 1- (2-Dimethylaminoethyl) -15- (4-nitrobenzoyl) 1-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine in the same manner as 4-B From 5 10 mg, 1— (4— Minobenzyl) 1-5- (2-dimethylaminoethyl) 1,2,3,4,5-tetrahydro 1H-1, 5-benzodiazepine (550 mg) was obtained. Further, in the same manner as in Example 30-B, from the above compound 550 mg, 2-phenylbenzoic acid 390 mg, 4 ′-[[5- (2-dimethylaminoethyl) 1-2,3 4,5-tetrahydro 1H-11,5-benzodiazepine-11-yl] carbonyl] —2-phenylbenzanilide do hydrochloride 41 Omg was obtained.
融点 1 5 3— 1 5 6 °C  Melting point 1 5 3— 1 5 6 ° C
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6 , TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (DMSO- d 6, TMS internal standard)
δ 1 6 8 ( 1 Η, b) , 1. 9 6 ( 1 H, b) ，  δ 1 6 8 (1 Η, b), 1.96 (1 H, b),
2 8 1 (6 H， s) ， 3. 0 1 (1 H， b) , 3 3 3 (2 H， b) ， 3. 5 5 (4 H, m) , 3 7 7 ( 1 H, b) , 4. 4 2 ( 1 H, b) ， 6 6 4 - 7. 5 6 (1 8 H， m)  2 8 1 (6 H, s), 3.01 (1 H, b), 33 3 (2 H, b), 3.55 (4 H, m), 37 ), 4.42 (1 H, b), 66 4-7.56 (18 H, m)
質量スぺク トル （FAB) 5 1 9 (M+ + 1) Mass spectrum (FAB) 5 1 9 (M + + 1)
実施例 3 7— B Example 3 7— B
参考例 4 4一 Bと同様にして， 1一 （2—ジェチルアミノエチル） 一 5— （ 4—ニトロべンゾィル） 一 2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロ - 1 H- 1 , 5—ベンゾジァゼピン 8 5 0 mgより， 1一 （4ーァ ミノべンゾィル） 一 5— （2—ジェチルアミノエチル） — 2， 3 , 4 , 5—テトラヒドロー 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン 4 9 0 mg を得た。 更に， 実施例 3 0—Bと同様にして， 上の化合物 4 9 0 mg, 2 -フヱニル安息香酸 4 0 0mgより， 4， — [ [5 - （2 ージェチルアミノエチル） 一 2 , 3 , 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H 一 1， 5—ベンゾジァゼピン— 1一ィル] カルボニル] — 2—フエ ニルベンズァニリ ドー塩酸塩 7 6 Omgを得た。 核磁気共鳴スペク トル （DMS O— d6 ， TMS内部標準） (5 : 1. 1 6 - 1. 2 3 ( 6 H, m) , 1. 6 9 ( 1 H, b) , 1. 9 9 ( 1 H， b) ， 2. 7 9 ( 1 H， b) ,Reference Example 4 In the same manner as 4-B, 11- (2-Getylaminoethyl) -15- (4-Nitrobenzoyl) 1-2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1, 5- From benzodiazepine 850 mg, 11- (4-aminobenzyl) -15- (2-getylaminoethyl) — 2,3,4,5-tetrahydro-1H—1,5-benzodiazepine 490 mg I got Further, in the same manner as in Example 30-B, from the above compound 490 mg and 2-phenylbenzoic acid 400 mg, 4, — [[5- (2-ethylethylamino) 1-2,3 There was obtained 76 Omg of, 4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine-11-yl] carbonyl] -2-phenylbenzanilide do hydrochloride. Nuclear magnetic resonance spectrum (DMS O- d 6, TMS internal standard) (5: 1. 1 6 - 1. 2 3 (6 H, m), 1. 6 9 (1 H, b), 1. 9 9 (1 H, b), 2.79 (1 H, b),
3. 0 2 ( 1 H, b) ， 3. 1 9 - 3. 2 5 (6 H, m) , 3. 4 9 ( 2 H， b) ， 3. 8 3 (2 H, b) ,3.02 (1H, b), 3.19-3.25 (6H, m), 3.49 (2H, b), 3.83 (2H, b),
4. 4 1 ( 1 H, b) ， 6. 6 5 - 7. 5 8 ( 1 8 H, m) 質量スぺク トル （FAB) 5 4 7 (M+ + 1) 4.41 (1H, b), 6.65-7.58 (18H, m) Mass vector (FAB) 547 (M + + 1)
実施例 3 8 _ B Example 3 8 _ B
参考例 4 4—Bと同様にして， 1一 （2—ジイソプロピルアミノ ェチル） — 5— (4—ニトロべンゾィル） 一 2， 3， 4， 5—テ卜 ラヒ ドロ一 1 H— 1, 5—べンゾジァゼピン 5 9 Omgより， 1— (4ーァミノべンゾィル） 一 5— ( 2—ジイソプロピルアミノエチ ル） 一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 1， 5—ベンゾジァ ゼピン 5 0 Omgを得た。 更に， 上の化合物 5 0 0 m g, 2—フエ ニル安息香酸 3 7 0mgより， 4' 一 [ [5— (2—ジイソプロピ ルアミノエチル） 一 2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1， 5 一べンゾジァゼピン一 1一ィル] カルボニル] 一 2—フヱニルベン ズァニリ ドー塩酸塩 5 7 0 m gを得た。  Reference Example 4 In the same manner as 4-B, 11- (2-diisopropylaminoethyl) -5- (4-nitrobenzoyl) 1-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5 From benzodiazepine 59 Omg, 1- (4-aminobenzoyl) 1-5- (2-diisopropylaminoethyl) 1,2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine 50 Omg I got Furthermore, from the above compound 500 mg and 370 mg of 2-phenylbenzoic acid, 4 '-[[5- (2-diisopropylaminoethyl)-1,2,3,4,5-tetrahydro 1H-1, 5 1-benzodiazepine-11-yl] carbonyl] -12-phenylbenzanilide do hydrochloride 570 mg was obtained.
核磁気共鳴スペク トル （DMS 0— de ， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (DMS 0- d e, TMS internal standard)
δ ： 1. 2 4 - 1. 3 7 ( 1 2 Η, m) , 1. 7 0 ( 1 H, b) δ: 1.24-1.37 (1 2 Η, m), 1.70 (1 H, b)
1. 9 9 ( 1 H， b) , 2. 8 2 ( 1 H， b) , 3. 0 1 ( 1 H, b) ， 3. 1 9 ( 1 H， b) ,1.99 (1H, b), 2.82 (1H, b), 3.01 (1H, b), 3.19 (1H, b),
3. 5 8 (2 H, m) , 3. 8 0 (4 H, b) ,3.58 (2 H, m), 3.80 (4 H, b),
4. 4 3 (1 H， b) ， 6. 6 8 - 6. 7 2 ( 2 H, m) , 7. 0 3 - 7. 5 8 ( 1 6 H, m) 4.43 (1H, b), 6.68-6.72 (2H, m), 7.03-7.58 (16H, m)
質量スぺク トル （FAB) 5 7 4 (M+ + 1 ) 実施例 3 9 - B Mass spectrum (FAB) 5 7 4 (M + + 1) Example 3 9-B
4' - [ [5— （2—クロロェチル） — 2, 3, 4， 5—テトラ ヒ ドロ一 1 H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル] カルボニル] 一 2—フエニルベンズァニリ ド 3 5 Omgをァセトニトリノレ 2 m 1 に溶解し， 1一メチルホモピぺラジン 2 m 1を加え， 4時間加熱還 流した。 反応液を留去した後， 水を加え， 生じた沈澱を濾取， 水洗 した。 得られた沈澱をクロ口ホルムに溶解， 飽和食塩水洗し， 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後， 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一で精製した。 クロ口ホルムノメタノール アンモニア水 = 1 0 1 / 0. 1で溶出される画分より， 4' - 4 '-[[5- (2-Chloroethyl) —2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine-1-yl] carbonyl] -12-phenylbenzanilide 35 Omg was dissolved in 2 ml of acetonitrile, 2 ml of 1-methylhomopirazine was added, and the mixture was refluxed for 4 hours. After distilling off the reaction solution, water was added, and the resulting precipitate was collected by filtration and washed with water. The resulting precipitate was dissolved in chloroform, washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography. From the fraction eluted with black-mouthed formnomethanol ammonia water = 101 / 0.1, 4'-
[ [5 - [2 - (4一メチルへキサヒ ドロー 1， 4一ジァゼピン— 1一ィル） ェチル ] ー 2, 3, 4， 5—テトラヒ ドロ— 1 H— 1， 5—べンゾジァゼピン— 1一ィル] カルボニル] 一 2—フヱニルべ ンズァニリ ド 3 0 Omgを得た。 上の化合物 2 8 Omgをクロロホ ル厶に溶かし， 4 N塩酸 祚酸ェチル溶液 0. 5m lを加えた後， 溶媒を留去した。 残留物をエタノールから再結晶し， 二塩酸塩 280 mgを得た。 [[5- [2- (4-Methylhexahydryl 1,4-diazepine-1 -yl) ethyl]]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine-1 [Ovyl] carbonyl] -12-phenylbenzylanilide 30 Omg was obtained. 28 Omg of the above compound was dissolved in chloroform, and 0.5 mL of a 4 N solution of hydrochloric acid ethyl chloride was added, followed by distilling off the solvent. The residue was recrystallized from ethanol to obtain 280 mg of dihydrochloride.
〇フリ一ベース  〇Free base
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC 1 3, TMS internal standard)
5 : 1. 8 3 ( 3 H, m) , 2. 0 2 ( 1 H, b) ，  5: 1.83 (3 H, m), 2.0 2 (1 H, b),
2 3 7 ( 3 H, s ) ， 2. 6 4 (4 H, m) ， 2 7 - 2. 9 ( 7 H, m) , 3. 1 4 ( 1 H, b) , 3 2 3 ( 1 H， m) ， 3. 5 0 ( 2 H, m) ， 4 5 9 ( 1 H, b) , 6. 5 5 ( 2 H, m) , 66. 7 - 6. 9 ( 4 H, m) , 7. 0 9 ( 3 H, m) , 7 3 - 7. 7 (7 H, m) , 7. 8 5 ( 1 H， d) 2 8 質量スぺク トル （F A B) 5 8 8 (Μ' + 1 ) 2 3 7 (3H, s), 2.64 (4H, m), 27-2.9 (7H, m), 3.14 (1H, b), 3 2 3 (1 H, m), 3.50 (2 H, m), 45 9 (1 H, b), 6.55 (2 H, m), 66.7-6.9 (4 H, m) , 7.09 (3 H, m), 7 3-7.7 (7 H, m), 7.85 (1 H, d) 2 8 Mass spectrum (FAB) 5 8 8 (Μ '+ 1)
〇二塩酸塩 （化学構造式は後記表に記載する。 ）  〇Dihydrochloride (The chemical structural formula is described in the table below.)
融点 1 7 7 _ 1 8 3 °C  Melting point 1 7 7 _ 18 3 ° C
元素分析値 （C37H41Ne02' 2 HC 1 · 2 Η20として） Elemental analysis value (as C 37 H 41 Ne 0 2 '2 HC 1 · 2 Η 20 )
C (%) Η (%) Ν (%) C 1 (%) 計算値 6 3. 7 9 6. 8 0 1 0. 0 5 1 0. 1 8 実験値 6 3. 5 3 6. 7 8 1 0. 0 6 1 0. 4 8 核磁気共鳴スぺク トル （DMS O_ de , TMS内部標準） C (%) Η (%) Ν (%) C 1 (%) Calculated value 6 3. 7 9 6.80 0 1 0 .0 5 1 0. 0.0 6 1 0.4 8 nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (DMS O_ d e, TMS internal standard)
δ ： 1. 7 0 ( 1 Η, b) ， 1. 9 5 ( 1 H, b) ,  δ: 1.70 (1Η, b), 1.95 (1H, b),
2. 1 9 ( 2 H, b) 2. 7 8 ( 3 H, s) ， 2.19 (2H, b) 2.78 (3H, s),
3. 0 1 ( 1 H, b) 3. 4 - 3. 5 ( 1 0 H， m)3.0 1 (1 H, b) 3.4-3.5 (10 H, m)
3. 7 8 ( 4 H, b) 4. 4 5 ( 1 H, b) ，3.78 (4 H, b) 4.45 (1 H, b),
6. 6 6 ( 2 H, d) 7. 0 3 ( 2 H, d) ，6.66 (2H, d) 7.03 (2H, d),
7. 1 4 ( 1 H, s ) 7. 3 - 7. 7 ( 1 1 H， m)7.14 (1 H, s) 7.3-7.7 (1 H, m)
1 0. 3 2 ( 1 H, s ) 1 0.3.2 (1 H, s)
実施例 4 0— B Example 4 0—B
5— [4 - [ ( 2—ビフエニルカルボニル） ァミノ] ベ  5— [4-[(2-biphenylcarbonyl) amino]
一 2， 3, 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1， 5—べンゾジァゼピン 一 1一酢酸 5 0 4 m g， 1—ヒ ドロキシベンゾ卜リアゾール 1 6 0 mg， 1一ェチル一 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジ ィミ ド塩酸塩 2 3 0 m gのテトラヒ ドロフラン溶液 5 0 m 1に 1一 メチルホモピぺラジン 1 4 O mgを加え， 室温下で 1 8時間撹拌し た。 反応液を留去し， 残留物をクロ口ホルムで抽出した。 クロロホ ルムを飽和食塩水洗し， 無水硫酸マグネシウムで乾燥後， 溶媒を留 去し， 酢酸ェチルから結晶化し， 4' — [ [5— [ (4—メチルへ キサヒ ドロ— 1, 4—ジァゼピン— 1—ィル） カルボニルメチル] - 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒ ドロ一 1 Η— 1， 5—ベンゾジァゼピ ンー 1—ィル] カルボニル] 一 2—フエニルベンズァニリ ド 5 5 0 mgを得た。 上の化合物 5 3 Omgをクロ口ホルムに溶かし， 4 N 塩酸 Z酢酸ェチル溶液 l m 1を加えた後， 溶媒を留去した。 残留物 をエタノールから再結晶し， 一塩酸塩 3 3 Omgを得た。 1,2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine 111-acetic acid 504 mg, 1-hydroxybenzotriazole 160 mg, 1-ethyl-13- (3- (Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride 230 mg of tetramethylfuran was added to 50 ml of a solution of 230 mg of tetrahydrofuran, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction solution was distilled off, and the residue was extracted with chloroform. The chloroform was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was crystallized from ethyl acetate to give 4 '-[[5-([4-methylhexahydro-1,4-diazepine-1'). —Yl) carbonylmethyl] 550 mg of -2,3,4,5-tetrahydro-1- {1,5-benzodiazepin-1-yl] carbonyl] -12-phenylbenzanilide was obtained. The above compound (53 Omg) was dissolved in chloroform, and 4 N HCl in ethyl acetate (lm 1) was added. The solvent was distilled off. The residue was recrystallized from ethanol to obtain 33 Omg of monohydrochloride.
〇フリ一ベース  〇Free base
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC 1 3, TMS internal standard)
(5 : 1. 9 2 (3 H, m) , 2. 0 4 ( 1 H, b) ，  (5: 1.92 (3 H, m), 2.04 (1 H, b),
2. 3 8 ( 3 H， s ) 2. 6 5 ( H, m) , 3. 1 5 (2 H, m) 3. 5 - 3. 9 ( 5 H, m) 4. 0 0 ( 1 H， d) 4. 1 4 ( 1 H， d) , 4. 6 1 ( 1 H, b) 6. 5 7 (2 H， m) , 2.38 (3H, s) 2.65 (H, m), 3.15 (2H, m) 3.5-3.9 (5H, m) 4.00 (1H , D) 4.14 (1 H, d), 4.61 (1 H, b) 6.57 (2 H, m),
6. 7 8 ( 1 H, d) 6. 8 9 ( 3 H， m) ，6.78 (1H, d) 6.89 (3H, m),
7. 0 9 (3 H, m) 7. 3 - 7. 6 ( 7 H, m) 7. 8 4 ( 1 H， d) 7.09 (3 H, m) 7.3-7.6 (7 H, m) 7.84 (1 H, d)
質量スぺク トル （FAB) 6 0 2 (M+ + 1 ) Mass spectrum (FAB) 6 0 2 (M + + 1)
〇一塩酸塩  〇 monohydrochloride
融点 1 7 0— 1 7 6 °C  Melting point 17 0— 1 76 ° C
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d6 ， TMS内部標準） δ ： 1. 8 3 ( 1 Η, b) ， 2. 0 5 ( 2 H, b) , Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO- d 6, TMS internal standard) δ: 1. 8 3 (1 Η, b), 2. 0 5 (2 H, b),
2. 7 7 (3 H, s) , 3. 0 - 3. 7 (9 H, m) , 4. 0— 4. 6 ( 4 H, b) , 6. 5 3 ( 2 H, s) ， 6. 7 7 ( 1 H, d) , 7. 0 3 ( 1 H， m) , 7. 1 4 (2 H, m) ， 7. 2 - 7. 6 ( 1 1 H, m) ， 1 0. 2 9 ( 1 H, s )  2.77 (3 H, s), 3.0-3.7 (9 H, m), 4.0—4.6 (4 H, b), 6.5 3 (2 H, s), 6.77 (1H, d), 7.03 (1H, m), 7.14 (2H, m), 7.2-7.6 (11H, m), 10 . 2 9 (1 H, s)
質量スぺク トル （FAB) 6 0 2 (M+ + 1) 実施例 4 1一 B Mass spectrum (FAB) 602 (M + + 1) Example 4 11 B
実施例 4 0— Bと同様にして， 5— [4— [ (2—ビフヱ二ルカ ルポニル） ァミノ] ベンゾィル ] — 2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロ - 1 H- 1 , 5—ベンゾジァゼピン一 1—酢酸 3 0 0 mg， N， N， N' — トリメチルエチレンジァミ ン 9 0 1より， 4' 一 [ [5— Example 4 In the same manner as in 0-B, 5- [4-[(2-biphenylcarbonyl) amino] benzoyl] —2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine 1-Acetic acid 300 mg, N, N, N'-trimethylethylenediamine
[ [N— （2—ジメチルアミノエチル） 一N—メチルカルバモイル] メチル] — 2， 3 , 4 , 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1， 5—べンゾ ジァゼピン— 1一ィル] カルボニル] — 2—フエニルベンズァニリ ド 2 9 Omgを得た。 上の化合物 2 7 0 m gとシユウ酸一当量をメ 夕ノールに溶解し， 溶媒を留去した後， ァセ卜二トリルから再結晶 し， ーシユウ酸塩 1 9 Omgを得た。 [[N— (2-Dimethylaminoethyl) 1N-methylcarbamoyl] methyl] —2,3,4,5-tetrahydro 1H—1,5—benzodiazepine-1-yl] carbonyl] — 29-Omg of 2-phenylbenzanilide was obtained. The above compound (270 mg) and one equivalent of oxalic acid were dissolved in methanol, the solvent was distilled off, and the residue was recrystallized from acetate nitrile to obtain 19 Omg of oxalate.
融点 1 7 0 - 1 8 0 °C  Melting point 170-180 ° C
元素分析値 （C38H39N603 l 0 2 Η20として） Elemental analysis value (as C 38 H 39 N 60 3 l 0 2 Η 20 )
C (%) Η (%) Ν (%)  C (%) Η (%) Ν (%)
計算値 6 3. 7 6 6. 3 4 9. 7 8  Calculated value 6 3.7 6 6. 3 4 9. 7 8
6 3. 4 4 6. 0 9 9. 6 4  6 3.4 4 6.0 0 9 9. 6 4
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6 ， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (DMSO- d 6, TMS internal standard)
δ ： 1. 8 4 ( 1 Η, b) 1. 9 5 ( 1 H， b)  δ: 1.84 (1Η, b) 1.95 (1H, b)
2. 7 7 (6 H, s) 3. 0 4 (4 H, b)  2.7 7 (6 H, s) 3.04 (4 H, b)
3. 1 8 ( 1 H, b) 3. 6 4 ( 1 H, b)  3.18 (1H, b) 3.64 (1H, b)
4. 1 3 ( 1 H， d) 4. 2 9 ( 1 H, d)  4.13 (1H, d) 4.29 (1H, d)
4. 4 8 ( 1 H， b) 6. 5 2 (2 H, s)  4.48 (1H, b) 6.52 (2H, s)
6. 7 5 ( 1 H， d) 7. 0 0 ( 1 H, m)  6.75 (1H, d) 7.00 (1H, m)
7. 1 5 (2 H， d) 7. 3 - 7. 6 ( 1 1 H, m) 1 0. 3 0 ( 1 H, s)  7.15 (2 H, d) 7.3-7.6 (1 1 H, m) 10.0.3 (1 H, s)
実施例 4 2— B 2—フヱニル安息香酸 4. 3 5 gのジクロロメ夕ン溶液 5 0m l に， N， N—ジメチルホルムアミ ド 1滴を加えた後， 氷冷下， ォキ ザリルクロライ ド 3. 2 m lを滴下し， 室温で 1時間撹拌した。 溶 媒を留去した後再びジクロロメタン 3 0m 1を加え， 1一 （4—ァ ミノべンゾィル） 一 5— （ 3—ピリジルメチル） — 2， 3， 4， 5 ーテトラ ドヒロー 1 H— 1， 5—べンゾジァゼピン 6. 5 6 g， 卜 リエチルアミ ン 2. 5 5m lのジクロロメタン溶液 2 0 0 m lに氷 冷下で滴下し， 室温で 1時間撹拌した。 反応液を氷水に加えた後， ジクロロメタンで抽出した。 ジクロロメタンを水洗， 飽和食塩水洗 し， 無水硫酸マグネシウムで乾燥後， 溶媒を留去した。 残留物を酢 酸ェチルより結晶化させる事により， 2—フヱニル— 4' - [ [5 一 （3—ピリジルメチル） 一 2, 3, 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H 一 1， 5—べンゾジァゼピン一 1一ィル] カルボニル] ベンズァニ リ ド 8.8 6 gを得た。 上の化合物 7.8 6 gをクロ口ホルムに溶解し， 4 N塩酸 Z酢酸ェチル溶液 5 m 1を加えた後， 溶媒を留去した。 残 留物をエタノール 齚酸ェチルから再結晶し， 一塩酸塩 6.4 1 gを 得た。 Example 4 2— B To 50 ml of a dichloromethane solution of 4.35 g of 2-phenylbenzoic acid was added 1 drop of N, N-dimethylformamide, and 3.2 ml of oxalyl chloride was added dropwise under ice cooling. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the solvent was distilled off, 30 ml of dichloromethane was added again, and 1- (4-aminobenzyl) -15- (3-pyridylmethyl) -2,3,4,5-tetradohiro 1 H-1,5 —6.56 g of benzodiazepine and 2.55 ml of triethylamine were added dropwise to 200 ml of a dichloromethane solution under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was added to ice water and extracted with dichloromethane. The dichloromethane was washed with water, saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was crystallized from ethyl acetate to give 2-phenyl-4 '-[[51- (3-pyridylmethyl) -1,2,3,4,5-tetrahydro-1-H-1,5— [N-Zodiazepine-111] carbonyl] benzanilide 8.86 g was obtained. 7.86 g of the above compound was dissolved in chloroform and 5 ml of a 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution was added, and the solvent was distilled off. The residue was recrystallized from ethanol / ethyl acetate to obtain 6.41 g of the monohydrochloride.
融点 1 7 0— 1 7 7 °C  Melting point 170-177 ° C
元素分析値 （C35H3。N402 * HC 1 * 1Z2 H20として） Elemental analysis (as C 35 H 3 .N 4 0 2 * HC 1 * 1Z2 H 2 0)
C (%) H (%) N (%) C 1 (%) 計算値 7 1. 9 7 5. 5 2 9. 5 9 6. 0 7 実験値 7 2. 2 2 5. 3 8 9. 6 5 6. 1 8 核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6 ， TMS内部標準） C (%) H (%) N (%) C 1 (%) Calculated 7 1.9 7 5.5 5 2 9.5 9 6.0 7 Experimental 7 2 2 2 5. 3 8 9.6 5 6.1 8 nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (DMSO- d 6, TMS internal standard)
(5 : 1. 7 2 ( 1 H, b) ， 1. 8 9 ( 1 H, b) ，  (5: 1.72 (1H, b), 1.89 (1H, b),
2. 8 5 ( 1 H, b) ， 3. 0 2 ( 1 H, b) ， 2.85 (1 H, b), 3.02 (1 H, b),
3. 3 8 ( 1 H, b) ， 4. 4 8 ( 2 H, m) ， 4. 7 8 ( 1 H， d) , 6. 6 7 ( 2 H, m) , 3.38 (1H, b), 4.48 (2H, m), 4.78 (1 H, d), 6.67 (2 H, m),
6. 9 7 ( 2 H， d) ， 7. 1 - 7. 6 ( 1 3 H， m) , 6.97 (2H, d), 7.1-7.6 (13H, m),
7. 9 6 ( 1 H, d d) , 8. 5 0 ( 1 H， d) ，7.96 (1 H, d d), 8.50 (1 H, d),
8. 8 0 ( 1 H, d) , 8. 9 4 ( 1 H, s) ， 1 0. 2 9 ( 1 H, s ) 8.80 (1H, d), 8.94 (1H, s), 10.29 (1H, s)
実施例 4 3— B Example 4 3— B
実施例 1一 Bと同様にして， 1一 （4ーァミノべンゾィル） 一 5 一 （ 3—ピリジルメチル） 一 2， 3， 4， 5—テ卜ラ ドヒロ一 1 H 一 1， 5—ベンゾジァゼピン 2 9 0 m g， 2— (4—メチルフエ二 ル） 安息香酸 2 O Omgより， 2— （4—メチルフヱニル） 一 4' ― [ [ 5 - ( 3—ピリジルメチル） 一 2， 3， 4， 5—テトラヒ ド ロー 1 H— 1， 5—べンゾジァゼピン一 1—ィル] カルボニル] ベ ンズァニリ ド 2 5 Omgを得た。  Example 11 In the same manner as in Example B, 1- (4-aminobenzoyl) 1-15-1 (3-pyridylmethyl) 1-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-1,5-benzodiazepine 2 90 mg, 2- (4-methylphenyl) benzoic acid 2 O From Omg, 2- (4-methylphenyl) -14 '-[[5- (3-pyridylmethyl) 1-2,3,4,5- Tetrahydro 1H-1,5-benzodiazepine-11-yl] carbonyl] benzanilide 25 Omg was obtained.
融点 2 2 3— 2 2 7 °C  Melting point 2 2 3— 2 2 7 ° C
元素分析値 （C3eH32N402 1/2Η20として） Elemental analysis (as C 3e H 32 N 4 0 2 1 / 2Η 2 0)
C (%) Η (%) Ν (%)  C (%) Η (%) Ν (%)
計算値 7 6. 9 8 5. 9 2 9. 9 7  Calculated value 7 6. 9 8 5. 9 2 9. 9 7
実験値 7 6. 9 1 5 9 7 9. 8 3  Experimental value 7.69 1 5 9 7 9. 8 3
核磁気共鳴スぺク トル （C DC 13 TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (C DC 1 3 TMS internal standard)
δ ： 1. 7 8 ( 1 Η, b) , 1. 9 6 ( 1 Η， b)  δ: 1.78 (1Η, b), 1.96 (1Η, b)
2 3 5 (3 H, s) 2 8 0 ( 1 Η, b) 3 1 1 ( 1 Η, b) 3 3 3 ( 1 Η, b) 4 2 7 ( 1 Η, d) 4 5 5 ( 1 Η， d) 4 6 4 ( 1 Η， b) 6 6 6 ( 2 Η, m) 7 0— 7. 5 ( 1 6 Η, m) ， 7. 7 8 ( 2 Η, d d) 実施例 4 4一 B 実施例 1一 13と同様にして， 1一 （4ーァミノべンゾィル） 一 5 — ( 4—ピリジルメチル） 一 2， 3 , 4 , 5—テトラ ドヒロー 1 H - 1 , 5—べンゾジァゼピン 2 9 0 m g， 2— (4—メチルフエ二 ル） 安息香酸 2 0 O mgより， 2— （4一メチルフエニル） 一 4' 一 [ [ 5— ( 4—ピリジルメチル） 一 2， 3 , 4， 5—テ卜ラヒ ド 口— 111— 1 , 5—べンゾジァゼピン一 1—ィル] カルボニル] ベ ンズァニリ ド 1 0 0 in gを得た。 2 3 5 (3 H, s) 2 8 0 (1 Η, b) 3 1 1 (1 Η, b) 3 3 3 (1 Η, b) 4 2 7 (1 Η, d) 4 5 5 (1 Η, d) 4 6 4 (1 Η, b) 6 6 6 (2 Η, m) 7 0—7.5 (16 Η, m), 7.78 (2 Η, dd) Example 4 4 One B In the same manner as in Example 11-13, 11- (4-aminobenzoyl) -15- (4-pyridylmethyl) 1-2,3,4,5-tetradohiro 1H-1,5-benzodiazepine 290 mg, 2- (4-methylphenyl) benzoic acid From 20 mg, 2- (4-methylphenyl) -14 '-[[5- (4-pyridylmethyl) 1-2,3,4,5-te Trahydrid—111—1,5—benzodiazepine-11-yl] carbonyl] benzanilide 100 ing was obtained.
融点〉 2 3 0 °C  Melting point) 230 ° C
元素分析値 （ 1(!11321^02'1/3ト120として） Elemental analysis value (1 (as! 11 32 1 ^ 0 2 '1/3 door 1 2 0)
C (%) H (%) N (%) 計算値 7 7. 4 0 5. 8 9 1 0. 0 3 実験値 7 7. 3 9 5. 9 2 9. 7 9 核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 TMS内部標準） C (%) H (%) N (%) Calculated 7 7.4 0 5.89 9 10.0 3 Experimental 7 7.39 9 5.92 29.79 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC 1 3 TMS internal standard)
(5 : 1. 8 3 ( 1 H, b) ， 2. 0 5 ( 1 H, b) ,  (5: 1.83 (1 H, b), 2.05 (1 H, b),
2 3 4 ( 3 H, s ) ， 2 8 4 ( 1 H, b) , 3 1 3 ( 1 H, b) , 3 3 7 ( 1 H, b) , 4 2 9 ( 11-1， d) ， 4 5 7 ( 1 H， d) ， 4 7 0 ( I II, b ) ， 6 6 6 ( 2 H， m) ， 6 9 - 7. 5 ( 1 5 H, m) , 8 1 ( 1 H, d) , 8 5 7 ( 2 H , d )  2 3 4 (3 H, s), 2 8 4 (1 H, b), 3 13 (1 H, b), 3 3 7 (1 H, b), 4 2 9 (11-1, d) , 457 (1H, d), 470 (III, b), 666 (2H, m), 69-7.5 (15H, m), 81 (1H , d), 8 5 7 (2 H, d)
実施例 4 5 B Example 4 5 B
実施 ί列 4 2—13と同様にして， 1一 （4ーァミノべ  Implementation ί Rows 4 2–13
5 - [ ( 1一メチル— 1 Η— 2—イ ミダゾリル） メチル] — 2， 3 4， 5—テトラヒ ドロー 1 Η— 1， 5—ベンゾジァゼピン 2 9 0 m g, 2—フヱニル安息香酸 1 9 Omgより， 4' 一 [[5— [ ( 1 一メチル— 1 H— 2—イミダゾリル） メチル] — 2 , 3 , 4 5—テ卜ラヒ ドロ一 1 H— 1， 5—べンゾジァゼピン一 1—ィル] 力 ルポニル] 一 2—フヱニルベンズァニリ ドー塩酸塩 3 0 Omgを得 た。 5-[(1-Methyl-1 12-imidazolyl) methyl] -2,3,4,5-tetrahydro 1 1-1,5-benzodiazepine 290 mg, 2-phenylbenzoic acid from 19 Omg , 4 '1 [[5— [(1 monomethyl-1 H—2-imidazolyl) methyl] — 2, 3, 4 5-Tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine-11-yl] proponyl] -12-phenylbenzanilide do hydrochloride 30 Omg was obtained.
融点 > 2 3 0 °C  Melting point> 230 ° C
核磁気共鳴スペク トル （DMS O— d6 , TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (DMS O- d 6, TMS internal standard)
δ ： 1. 6 7 ( 1 Η, b) , 1. 9 9 ( 1 H， m) ，  δ: 1.67 (1Η, b), 1.99 (1H, m),
2. 9 0 ( 1 H, m) 3. 1 2 ( 1 H, m) ， 2.90 (1H, m) 3.12 (1H, m),
3. 3 3 ( 1 H, m) 3. 8 5 (3 H， s) , 4. 3 7 ( 1 H, m) 4. 6 9 ( 1 H， d) ， 5. 0 2 ( 1 H， d) 6. 6 6 - 6. 9 ( H, m) , 7. 1 - 7. 8 ( 1 5 m) ， 1 0. 3 1 ( 1 H， s ) 質量スぺク トル （FAB) 5 4 2 (M+ + 1 ) 3.33 (1 H, m) 3.85 (3 H, s), 4.37 (1 H, m) 4.69 (1 H, d), 5.02 (1 H, m) d) 6.66-6.9 (H, m), 7.1-7.8 (15 m), 10.3 1 (1H, s) Mass vector (FAB) 54 2 (M ++ 1)
実施例 4 6 - B Example 4 6-B
実施例 3 9一 Bと同様にして， 4' — [ [5— （2—クロロェチ ル） 一 2， 3 , 4 , 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1， 5, —ベンゾジ ァゼピン— 1—ィル] カルボニル] — 2—フエニルベンズァニリ ド 3 3 3 mg、 イミダゾール 4 4 5mgより， 4， 一 [ [ 5 - [2— ( 1 H— 1一イミダゾリル） ェチル ] — 2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロ— 1 H— 1 , 5—ベンゾジァゼピン— 1—ィル] カルボニル] 一 2—フヱニルベンズァニリ ドー塩酸塩 1 1 7 mgを得た。  Example 3 In the same manner as 91-B, 4 '-[[5- (2-chloroethyl) -12,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5, -benzodiazepine-1-y Carbonyl] — 2-33-mg of 2-phenylbenzanilide, 4,4 mg of imidazole, 4,1-[[5- [2- (1H-1-1-imidazolyl) ethyl] —2,3,4 There was obtained 117 mg of 1,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine-1-yl] carbonyl] -12-phenylbenzanilide hydrochloride.
核磁気共鳴スペク トル （DMS 0— d6， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance spectrum (DMS 0- d 6, TMS internal standard)
δ ： 1. 6 7 ( 1 Η, b) ， 1. 9 1 ( 1 H, b) ,  δ: 1.67 (1 Η, b), 1.91 (1 H, b),
2. 7 3 ( 1 H, b) ， 2. 9 7 ( 1 H， b) , 2.73 (1H, b), 2.97 (1H, b),
3. 8 - 3. 9 ( 3 Η, m) ， 4. 4 - 4. 5 (2 Η, m)3.8-3.9 (3 3, m), 4.4-4.5 (2Η, m)
4. 5 8 ( 1 Η， b) , 6. 5 - 6. 7 (3 Η， m) ， 7. 0— 7. 6 ( 1 7 Η, m) ， 7. 9 0 ( 1 Η, s ) 質量スペク トル （FAB) 5 4 2 (M+ + 1 ) 4.58 (1Η, b), 6.5-6.7 (3Η, m), 7.0—7.6 (17 7, m), 7.90 (1Η, s) Mass spectrum (FAB) 5 4 2 (M + + 1)
以下， 表 6に上記参考例及び実施例により得られた化合物の化学 構造式 ¾揭 匚 ^る。 Table 6 below shows the chemical structural formulas of the compounds obtained in the above Reference Examples and Examples.
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o o
T3 T3
^ ¾ ¾t i
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^ ¾ ¾t i
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l T l T
I6e00/f6df/13d[
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£071リ o一. I6e00 / f6df / 13d [
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£ 071 l.
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16/ βさ ¾- ο 16 / βsa ¾- ο
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ε Ι6<5/ edf〕/l §6 o ε Ι6 <5 / edf] / l §6 o
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5 1
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5 1
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5 4
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5 4
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5 5
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5 5
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CO
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CO
oo
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^：纖:^ ¾ 將謹
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^: Fiber: ^
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OM一
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OM
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6 1
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6 1
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編己した難例の化^!以外に、以下に表の形式 （表 7 ) を用い、 本発明の別の化合物 C例 B— 1〜7 1 ) を示す。 これらの化合 物は、上記の製造法及び実施例中に記載した合¾¾と方法、及び 通常の当業者によって^ Πのそれらの変法を用いて合成することが でき、特別の実験を必要とするものではない。 表 7 In addition to the modified difficult examples ^ !, the following compounds (Examples B-1 to 71) of the present invention are shown in the form of a table (Table 7). These compounds can be synthesized using the compounds and methods described in the above preparation methods and examples, and modifications thereof by those skilled in the art, and require special experimentation. It does not do. Table 7
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Να R3 し2 R4
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Να R 3 2 R 4
14 COOE t CH2 2一 Ph 14 COOE t CH 2 2 one Ph
15 CONHE t 〃  15 CONHE t 〃
1 l βb CONE t 2 〃  1 l βb CONE t 2 〃
1 1
17 CON^ ^ 〃 〃  17 CON ^ ^ 〃 〃
18 CO 〃18 CO 〃
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19 CON^^O 〃 〃 19 CON ^^ O 〃 〃
20 CON NA c 〃 〃 20 CON NA c 〃 〃
21 CONH2 (CH2)2 〃 21 CONH 2 (CH 2 ) 2 〃
22 〃 〃 2一 (4 -Me) Ph 22 〃 〃 21 (4 -Me) Ph
23 CONHMe 〃 2一 Ph 23 CONHMe 〃 21Ph
24 〃 〃 2一 (4 -Me) Ph 24 〃 〃 21 (4 -Me) Ph
25 CONH (CH2)2 NMe2 〃 2 -Ph 25 CONH (CH 2 ) 2 NMe 2 〃 2 -Ph
26 〃 〃 2一 （4 -Me) P h  26 〃 〃 21 (4 -Me) P h
- 2一 Ph -21 Ph
28 〃 〃 2一 (4 -Me) Ph 28 〃 〃 21 (4 -Me) Ph
29 一 CON N-Me 〃 2一 Ph 29 One CON N-Me 〃 21 One Ph
W  W
30 〃 2一 (4 -Me) Ph 30 〃 21 (4 -Me) Ph
31 NMe 2 (CH2)3 2一 P h R3 L2 R4 31 NMe 2 (CH 2 ) 3 2 One P h R 3 L 2 R 4
NMe ^ L rl ヽ 2一 (4一 Me) P h NMe ^ L rl ヽ 2 (4 1 Me) P h
NE t 〃 2一 P h NE t 〃 21Ph
〃 〃 2一 (4一 Me) Ph 〃 〃 21 (4 Me) Ph
NP r 〃 2一 P h NP r 〃 21Ph
〃 〃 2一 (4 -Me) Ph  〃 〃 21 (4 -Me) Ph
〃 2一 Ph 〃 21 Ph
〃 〃 2 - (4 -Me) Ph 〃 〃 2-(4 -Me) Ph
N 〃 N 〃
\ > 2一 Ph  \> 21Ph
〃 // 2一 （4 -Me) P h NMe2 // 2 -P h 〃 // 2 (4 -Me) P h NMe 2 // 2 -P h
〃 〃 2一 （4 -Me) P h 〃 〃 21 (4 -Me) P h
)-NE (CH2)2 2 -Ph ) -NE (CH 2 ) 2 2 -Ph
〃 rr 2一 ( 4 -Me) P h〃 rr 2 one (4 -Me) P h
〃 L H ； 2 -P h 〃 L H; 2 -P h
〃 〃 2一 (4 -Me) P h  〃 〃 21 (4 -Me) P h
-N N-Me 〃 2一 P h -N N-Me 〃 21Ph
〃 〃 2一 （4一 Me) Ph一 〃 21 (4 Me) Ph
〃 (CH 2一 P h 〃 (CH 2-Ph
// 〃 2一 (4一 Me) P h T 2 // 〃 21 (4 Me) P h T 2
I UL R 3  I UL R 3
し R4 Then R 4
51 一 N N-Me (CH2)3 2一 Ph 51 1 N N-Me (CH 2 ) 3 2 1 Ph
w w
o  o
ΌΔ // 2一 (4一 Me) Ph ΌΔ // 21 (4 Me) Ph
53 〃 (CH2)4 2一 P h 53 〃 (CH 2 ) 4 2 1 P h
54 〃 〃 2一 (4 — Me) Ph 54 〃 〃 21 (4 — Me) Ph
55 〃 (CH2)2 2 - (4 -NO2) P h55 〃 (CH 2 ) 2 2-(4 -NO2) P h
56 // // 2一 (4 -NH2)P h56 // // 2 (4 -NH 2 ) P h
57 // // 2一 (4 -OMe) Ph57 // // 21 (4 -OMe) Ph
58 // // 2一 (4 — C I) P h 58 // // 2 (4 — C I) P h
,z 2一 (4一 OH) Ph  , z 21 (4OH) Ph
60 一 N N-Me 〃 2 - (4 -N02)Ph bl // // 2一 ( 4 — NH2) r h 60 one N N-Me 〃 2-(4 -N0 2 ) Ph bl // // 2 one (4 — NH 2 ) rh
// //  // //
Ό6 L o― — U M eハヽ I rD n  Ό6 L o― — U Me e ヽ I rD n
// //  // //
DO 一 —し 1 r n λ // // o  DO one — then 1 r n λ // // o
L一 一 U U rlヽ D rレ n  L-one U U rl ヽ D r レ n
65 —CON Λ N-Me 〃 Ph 65 —CON Λ N-Me 〃 Ph
66 〃 〃 2一 (4 — Me) Ph66 〃 〃 21 (4 — Me) Ph
67 〃 〃 2一 (4 -N02)Ph67 〃 〃 21 (4 -N0 2 ) Ph
68 〃 〃 2 - (4 -NH2)Ph .68 〃 2-(4 -NH 2 ) Ph.
69 〃 〃 2一 (4 -OMe) Ph69 〃 〃 21 (4 -OMe) Ph
70 〃 〃 2一 (4 -C I) Ph70 〃 〃 21 (4 -C I) Ph
71 〃 2一 (4 -OH) Ph 参考例 1一 C 71 〃 21 (4 -OH) Ph Reference Example 11 C
2 -ピぺリジノベンゾニトリル 5 gを 2—エトキシェタノール 20 m lおよび水 2. 5 m 1の溶液に溶解した後に、 水酸化カリウム 9. 4 gを加え、 4時間加熱還流した。 反応液を冷却した後に濃塩 酸 1 4m lを加え、 これを濃縮した。 得られた残渣をェチルアルコ ールにて数回共沸を施した後にクロ口ホルムに溶解し、 硫酸マグネ シゥムにて乾燥後濾過した。 溶媒を留去後得られた残渣をメチルァ ルコ一ルークロロホルムから再結晶を行い、 2—ピペリジノ安息香 酸を 4. 2 g得た。  After 5 g of 2-piridinobenzonitrile was dissolved in a solution of 20 ml of 2-ethoxyxetanol and 2.5 ml of water, 9.4 g of potassium hydroxide was added, and the mixture was heated under reflux for 4 hours. After cooling the reaction solution, 14 ml of concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was concentrated. The obtained residue was azeotropically distilled several times with ethyl alcohol, dissolved in chloroform, dried over magnesium sulfate, and filtered. After evaporating the solvent, the obtained residue was recrystallized from methyl alcohol-chloroform to obtain 4.2 g of 2-piperidinobenzoic acid.
'H-NMR (5 p pm n DMS 0 d TMS内部標 準）  'H-NMR (5 ppm n DMS 0 d TMS internal standard)
1. 8 (6 H， m) , 3. 3 ( 4 H, m) ， 7. 5 - 8. 3 1.8 (6 H, m), 3.3 (4 H, m), 7.5-8.3
(計 4 H) (Total 4 H)
MS (FAB) ; 2 0 6 (M+ + 1 ) MS (FAB); 2 0 6 (M + + 1)
参考例 2 - C Reference Example 2-C
2—フルォ口べンゾニトリル 5 gおよびイミダゾール 2. 8 1 g をジメチルスルホキシド 2 5m lに溶解後、 炭酸力リウム 6. 3 9 gを加え、 1 2 0°Cで 6時間攪拌した。 反応液に 5 0m lの水を加 えて析出した結晶を濾取し、 十分に水洗した後に、 さらにジェチル エーテルにて洗浄した。 これを減圧にて乾燥して、 2— ( 1 H- 1 一イミダゾリル） ベンゾニトリル 5. 8 5 gを得た。  After dissolving 5 g of 2-fluorobenzonitrile and 2.8 g of imidazole in 25 ml of dimethyl sulfoxide, 6.39 g of lithium carbonate was added, and the mixture was stirred at 120 ° C for 6 hours. 50 ml of water was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed sufficiently with water, and further washed with getyl ether. This was dried under reduced pressure to obtain 5.85 g of 2- (1H-1 imidazolyl) benzonitrile.
このものを 2—エトキシエタノール 2 3. 4m lおよび水 2. 9 m 1の溶液に溶解した後に、 水酸化カリウム 7. 7 7 gを加え、 4 時間加熱還流した。 反応液を冷却した後に濃塩酸 1 1. 5m lを加 え、 これを濃縮した。 得られた残渣をエチルアルコールにて数回共 沸を施した後にメチルアルコールに懸濁後濾過した。 濾液に 2—プ 口ピルアルコールを加えて析出した結晶を濾取し、 得られた結晶を 2—プロピルアルコールにて洗浄した後に乾燥し、 2— ( 1 H- 1 一イミダゾリル） 安息香酸 4. 9 7 gを得た。 This was dissolved in a solution of 23.4 ml of 2-ethoxyethanol and 2.9 ml of water, and 7.777 g of potassium hydroxide was added, followed by heating under reflux for 4 hours. After cooling the reaction solution, 11.5 ml of concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was concentrated. The obtained residue was azeotropically distilled several times with ethyl alcohol, suspended in methyl alcohol and then filtered. 2 pools in the filtrate The crystals precipitated by adding pill alcohol are collected by filtration, and the obtained crystals are washed with 2-propyl alcohol and then dried to obtain 4.97 g of 2- (1H-1-imidazolyl) benzoic acid. Was.
•H-NMR (5 p pm i n DMSO— d6 ， TMS内部標 準） • H-NMR (5 p pm in DMSO- d 6, TMS internal standard)
7. 6 - 8. 3 (計 6 H) ， 9. 5 0 ( 1 H, t )  7.6-8.3 (total 6 H), 9.50 (1 H, t)
MS (FAB) ： 1 8 9 (M+ + 1 ) MS (FAB): 1 8 9 (M + + 1)
参考例 3 - C Reference Example 3-C
1— (4ーァミノべンゾィル） 一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ 一 1 H— 1一ベンズァゼピン 1. 0 gをピリジン 2 0m lに溶解し、 氷冷撹拌下に 0. 6 m 1の 0—二トロべンゾイルクロリ ドを加え、 室温に戻した後に 1晚撹拌した。 溶媒を留去後に得られた残渣をク ロロホルムに溶解後 1 N -水酸化ナトリゥムで 2回、 1 N—塩酸で 2回、 飽和食塩水で 1回洗浄した。 クロ口ホルム層を硫酸マグネシ ゥムで乾燥後に溶媒を留去して、 2—二トロ— 4' - 〔 （2， 3, 4 , 5—テトラヒドロ一 1 H— 1一ベンズァゼピン一 1一ィル） 力 ルボニル〕 ベンズァニリ ドを 1. 5 4 g得た。  Dissolve 1.0 g of 1- (4-aminobenzoyl) -1,2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine in 20 ml of pyridine, and add 0.6 ml of 0 —Nitrobenzoyl chloride was added, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 1 晚. The residue obtained after distilling off the solvent was dissolved in chloroform and washed twice with 1 N-sodium hydroxide, twice with 1 N-hydrochloric acid and once with saturated saline. After drying the porous form layer with magnesium sulfate, the solvent was distilled off to give 2-nitro-4 '-[(2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-11-benzazepine-11-yl) 1.54 g of benzanilide was obtained.
'H-NMR (DMS 0- d6 ， TMS内部標準） 'H-NMR (DMS 0- d 6, TMS internal standard)
4. 6 - 5. 1 ( 1 H, m) ， 6. 7 3 ( 1 H, d) ,  4.6-5.1 (1 H, m), 6.73 (1 H, d),
1 0. 6 8 ( 1 H, s )  1 0.6.8 (1 H, s)
MS (FAB) ： 4 1 6 (M+ + 1) MS (FAB): 4 1 6 (M + + 1)
参考例 4一 C Reference Example 41 C
0—シァノ安息香酸 6 6 3 mgおよび触媒量の N， N—ジメチル ホルムアミ ドを 3 0 m 1のジクロ口メタンに溶解後、 氷冷撹拌下に 塩化ォキザリル 0. 6 m 1を加え室温に戻した。 2時間後に反応液 を減圧下に留去し、 ジクロロメタンにて 3回共沸を施した。 得られ た残渣をジクロロメ夕ン 2 0 m 1に溶解し、 これを氷冷撹拌下に 1 _ ( 4ーァミノベンゾィル） 一 2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H- 1一ベンズァゼピン 1 gのピリジン 2 0 m 1の溶液に滴下し た。 反応液を室温に戻し、 1晚撹拌した。 溶媒を留去して得られた 残渣をクロ口ホルムに溶解し、 1 N—水酸化ナトリウムで 2回、 1 N—塩酸で 2回、 飽和食塩水で 1回洗浄した。 クロ口ホルム層を硫 酸マグネシゥムにて乾燥後溶媒を留去した。 得られた残渣をクロ口 ホルム一酢酸ェチル （2 0 ： 1) のシリカゲルカラムにて精製を施 し、 2—シァノ一4' ― 〔 （2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H —ベンズァゼピン— 1—ィル） カルボニル〕 ベンズァニリ ド 9 3 2 m gを得た。 After dissolving 66-mg of 0-cyanobenzoic acid and a catalytic amount of N, N-dimethylformamide in 30 ml of dichloromethane, add 0.6 ml of oxalyl chloride under ice-cooling and stirring, and return to room temperature. Was. After 2 hours, the reaction solution was distilled off under reduced pressure, and azeotroped with dichloromethane three times. Obtained The residue was dissolved in 20 ml of dichloromethane, and this was stirred under ice-cooling with 1_ (4-aminobenzoyl) -1,2,3,4,5-tetrahydro-1-H-1-benzazepine. 1 g of pyridine was added dropwise to a solution of 20 ml. The reaction solution was returned to room temperature and stirred for 1 hour. The residue obtained by evaporating the solvent was dissolved in chloroform, washed twice with 1 N sodium hydroxide, twice with 1 N hydrochloric acid and once with saturated saline. The solvent was distilled off after drying the black form layer with magnesium sulfate. The obtained residue was purified with a silica gel column of ethyl ethyl monoacetate (20: 1) to give 2-cyano-1 '-[(2,3,4,5-tetrahydro-1H-). Benzazepine-1-yl) carbonyl] benzanilide 932 mg was obtained.
Ή-NMR (DMS 0- de ， TMS内部標準） Ή-NMR (DMS 0- d e , TMS internal standard)
4. 6 - 5. 0 ( 1 H, m) , 6. 5 6 ( 1 H, d) ，  4.6-5.0 (1H, m), 6.56 (1H, d),
MS (F AB) ： 3 9 6 (M+ + 1)  MS (F AB): 3 9 6 (M + + 1)
参考例 5 - C Reference Example 5-C
2一フルォ口べンゾニトリノレ 2 gおよびモルホリン 1. 4 4 gを 出発原料とし、 参考例 2— Cと同様の手法を用いて、 2—モルホリ ノ安息香酸 1. 0 8 gを得た。  Using 2-g benzonitrinole 2 g and morpholine 1.44 g as starting materials, 1.08 g of 2-morpholinobenzoic acid was obtained in the same manner as in Reference Example 2-C.
•H-NMR (DMS 0- d6 ， TMS内部標準） • H-NMR (DMS 0- d 6, TMS internal standard)
3. 0— 3. 4 (4 H, m) , 3. 7 - 4. 1 ( 4 H, m) , 3. 0—3.4 (4 H, m), 3.7-4.1 (4 H, m),
7. 2 - 8. 2 (4 H, m) 7.2-8.2 (4 H, m)
MS (E I ) : 2 0 7 (M+ ) MS (EI): 2 0 7 (M + )
参考例 6 - C Reference Example 6-C
2一フルォロベンゾニトリノレ 2 gおよび 4—メチルビペラジン 1.6 5 gを出発原料とし、 参考例 2— Cと同様の手法を用いて、 2 - ( 4ーメチルー 1ーピペラジニル） 安息香酸 1.5 7 gを得た。 Ή-NMR (DMS O— d6 ， TMS内部標準） Starting from 2 g of 2-fluorobenzonitrinole and 1.65 g of 4-methylbiperazine as starting materials, 1.57 g of 2- (4-methyl-1-piperazinyl) benzoic acid was obtained in the same manner as in Reference Example 2-C. Was. Ή-NMR (DMS O- d 6 , TMS internal standard)
2. 2 (3 H, s) , 2. 3 - 2. 7 ( 4 H, m) ，  2.2 (3 H, s), 2.3-2.7 (4 H, m),
2. 9 - 3. 3 ( 4 H, m) ， 7. 0 - 8. 2 ( 4 H, m) , MS (E I ) : 2 2 0 (M+ ) 2. 9-3. 3 (4 H, m), 7.0-8.2 (4 H, m), MS (EI): 2 20 (M + )
参考例 7 - C Reference Example 7-C
2—フルォ口ベンゾニトリル 5 gおよび 2—メチルイミダゾール 3. 4 gを出発原料とし、 参考例 2— Cと同様の手法を用いて、 2 一 （2—メチルー 1 H— 1—イミダゾリル） 安息香酸 4. 1 gを得 た。  Starting from 5 g of 2-fluorobenzonitrile and 3.4 g of 2-methylimidazole as starting materials, using the same method as in Reference Example 2-C, 2- (2-methyl-1H-1-imidazolyl) benzoic acid 4.1 g were obtained.
'H-NMR (DMSO— d6 ， TMS内部標準） 'H-NMR (DMSO- d 6 , TMS internal standard)
2. 0 7 (3 H, s ) ， 6. 8 7 ( 1 H, d) ,  2.07 (3 H, s), 6.87 (1 H, d),
7. 1 1 (1 H， d) ， 7. 2 - 8. 0 (4 H， m)  7.1 1 (1 H, d), 7.2-8.0 (4 H, m)
MS (E I ) ： 2 0 2 (M+ ) MS (EI): 202 (M + )
参考例 8 - C Reference Example 8-C
2一フルォ口べンゾニ卜リル 6 gおよび 2—ェチルイミダゾ一ル 5. 8 gを出発原料とし、 参考例 2— Cと同様の手法を用いて、 2 - (2—ェチル— 1 H— 1一イミダゾリル） 安息香酸 5. 4 gを得  Starting from 6 g of 2-fluorobenzobenzonitrile and 5.8 g of 2-ethylimidazole as starting materials, using the same method as in Reference Example 2-C, 2- (2-ethyl-1H-1-11 Imidazolyl) 5.4 g of benzoic acid
!H-NMR (DMS O— de ， TMS内部標準） ! H-NMR (DMS O- d e, TMS internal standard)
1. 0 7 (3 H, t) , 2. 4 0 ( 2 H, q) ,  1. 0 7 (3 H, t), 2.40 (2 H, q),
6. 9 2 (1 H， d) ， 7. 1 1 (1 H, d) ，  6.92 (1 H, d), 7.1 1 (1 H, d),
7. 2 - 8. 5 (計 5 H)  7.2-8.5 (5H in total)
MS (E I ) : 2 1 6 (M+ ) MS (EI): 2 1 6 (M + )
参考例 9一 C Reference Example 91-C
2—フルォロベンゾニトリル 5 gおよび 2—プロピルイミダゾ一 ル 5 gを出発原料とし、 参考例 2— Cと同様の手法を用いて、 2— ( 2一プロピル一 1 H— 1 -イミダゾリル） 安息香酸 8. 2 gを得 た。 Using 5 g of 2-fluorobenzonitrile and 5 g of 2-propylimidazole as starting materials, using the same method as in Reference Example 2-C, (2-Propyl-1H-1 -imidazolyl) 8.2 g of benzoic acid was obtained.
Ή-NMR (DMS 0- de , TMS内部標準）  Ή-NMR (DMS 0- de, TMS internal standard)
0. 8 2 (3 H, t) , 1. 7 0 ( 2 H, m) ，  0.8 2 (3 H, t), 1.70 (2 H, m),
2. 7 2 (2 H, t ) ， 7. 1 2 ( 1 H， d) ，  2.72 (2H, t), 7.12 (1H, d),
7. 2 - 8. 0 (計 4 H) ， 8. 1 9 ( 1 H, m)  7.2-8.0 (total 4H), 8.19 (1H, m)
MS (E I ) : 2 3 0 (M+ ) MS (EI): 230 (M + )
参考例 1 0 - C Reference example 10-C
2—フルォロベンゾニトリル 5 gおよび 2—フエ二ルイミダゾ一 ル 7. 1 gを出発原料とし、 参考例 2— Cと同様の手法を用いて、 2 - ( 2—フヱ二ルー 1 H— 1—イミダゾリル） 安息香酸 4. 2 g を得た。  Starting from 5 g of 2-fluorobenzonitrile and 7.1 g of 2-phenylimidazole as starting materials, using the same method as in Reference Example 2-C, 2- (2-phenyl 1H — 1-Imidazolyl) 4.2 g of benzoic acid was obtained.
•H-NMR (DMS 0- de TMS内部標準） • H-NMR (DMS 0- d e TMS internal standard)
7. 0 - 7. 5 (計 8 H) ， 7 5 - 7. 8 ( 2 H, m) ， 7. 95 ( 1 H, m)  7.0-7.5 (total 8H), 75-7.8 (2H, m), 7.95 (1H, m)
MS (E I ) : 2 6 4 (M+ ) MS (EI): 2 6 4 (M + )
参考例 1 1— C Reference example 1 1— C
2—フルォ口べンゾニトリノレ 5 gおよび 2, 4—ジメチルイミダ ゾール 4. 4 gを出発原料とし、 参考例 2—Cと同様の手法を用い て、 2— (2， 4—ジメチルー 1 H— 1一イミダゾリル） 安息香酸 3. 8 gを得た。  Starting from 5 g of 2-fluorobenzonitrile and 4.4 g of 2,4-dimethylimidazole as starting materials, 2- (2,4-dimethyl-1H-1-1) was obtained in the same manner as in Reference Example 2-C. Imidazolyl) 3.8 g of benzoic acid were obtained.
Ή-NMR (DMS 0- d6 ， TMS内部標準） Ή-NMR (DMS 0- d 6 , TMS internal standard)
2. 0 4 ( 3 H, s ) , 2. 0 8 ( 3 H, d) , · 2.04 (3 H, s), 2.08 (3 H, d),
6. 8 3 ( 1 H, d) ， 7. 3— 8. 0 (計 4 H) 6.83 (1H, d), 7.3—8.0 (4H in total)
MS (E I ) : 2 1 6 (M+ )  MS (E I): 2 1 6 (M +)
参考例 1 2 - C 2—フルォロベンゾニト リノレ 5 gおよび 1 , 2 , 4— ト リァゾ一 ル 2. 9 gを出発原料とし、 参考例 2— Cと同様の手法を用いて、 3. 0 gの 2— ( 1 H— 1 , 2 , 4一 トリァゾールー 1—ィル） 安息 香酸を得た。 Reference Example 1 2-C Starting from 5 g of 2-fluorobenzonitrinole and 2.9 g of 1,2,4-triazole as starting materials, using the same method as in Reference Example 2-C, 3.0 g of 2- (1 H-1,2,4-triazole-1-yl) benzoic acid was obtained.
Ή-NMR (DMS O— d6 , TMS内部標準） Ή-NMR (DMS O— d 6 , TMS internal standard)
7. 5 - 8. 1 (計 4 H) ， 8. 1 6 ( 1 H, s) ,  7.5-8.1 (total 4 H), 8.16 (1 H, s),
8. 8 8 ( 1 H, s )  8. 8 8 (1 H, s)
MS (E I ) ： 1 8 9 (M+ ) MS (EI): 18 9 (M + )
実施例 1一 C Example 11
2 -ピぺリジノ安息香酸 8 2 2 mgをジクロロメタン 1 6.4m l に溶解し、 — 1 5°C、 攪拌下に塩化ォキザリル 0.4 2m lおよび触 媒量の N， N—ジメチルホルムアミ ドを加え、 2時間かけて室温に 戻し、 さらに 2時間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮し、 ジクロロ メタンにて 3回共沸を施した。 得られた残渣をジクロロメタン 4. 1 m lに溶解し、 これを氷冷攪拌下に 1— (4—ァミノべンゾィル） 一 2， 3 , 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン 1.07 gおよび卜リエチルァミ ン 1. 2 3m lのジクロロメタン 2 1. 4 m 1の溶液に滴下した。 反応液を室温に戻したのち 1 2 0分攪拌を 続けた。 この反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 分液 操作を行った。 ジクロロメタン層を分取し、 これを硫酸マグネシゥ ムにて乾燥後に濃縮した。 得られた残渣を n—へキサンーアセトン (3 ： 1 ) のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を施し た後に n—へキサン—ァセ卜ンから再結晶を行い、 2 -ピペリジノ — 4' ― 〔 （2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1—ベンズァ ゼピン— 1一ィル） カルボニル〕 ベンズァニリ ド 1. 4 5 gを得た。 本化合物 8 0 Omgを酢酸ェチル 1 6 m 1に溶解した後氷冷下に 4 N—塩酸酢酸ェチル溶液 0. 4 4 m lを加え、 析出した結晶を濾取 し、 2—ピベリジノー 4 ' 一 C (2, 3, 4 , 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1—ベンズァゼピン一 1一ィル） カルボニル〕 ベンズァニリ ド塩酸塩 6 7 Omgを得た。 Dissolve 82 mg of 2-piridinobenzoic acid in 16.4 ml of dichloromethane, and add 0.42 ml of oxalyl chloride and a catalyst amount of N, N-dimethylformamide under stirring at 15 ° C. The temperature was returned to room temperature over 2 hours, and the mixture was further stirred for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and azeotropically distilled three times with dichloromethane. The obtained residue was dissolved in 4.1 ml of dichloromethane, and the solution was stirred under ice-cooling and stirred with 1.07 g of 1- (4-aminobenzoyl) -1,2,3,4,5-tetrahydro 1H-1-benzazepine and Triethylamine 1.23 ml dichloromethane was added dropwise to a solution of 21.4 ml. After the temperature of the reaction solution was returned to room temperature, stirring was continued for 120 minutes. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and a liquid separation operation was performed. The dichloromethane layer was separated, dried over magnesium sulfate, and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography with n-hexane-acetone (3: 1), and then recrystallized from n-hexane-acetone to give 2-piperidino-4 '-[( 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1-benzazepine-11yl) carbonyl] Benzanilide 1.45 g was obtained. Dissolve 80 mg of this compound in 16 ml of ethyl acetate, and cool under ice-cooling. 0.44 ml of N-ethyl acetate hydrochloride solution was added, and the precipitated crystals were collected by filtration. 2-Piberidino 4'-I-C (2,3,4,5-tetrahydro-I-H-1-1-Benzazepine-I Yl) carbonyl] 67 mg of benzanilide hydrochloride was obtained.
融点： 1 5 2— 1 5 5 °C  Melting point: 15 2— 15 5 ° C
元素分析値 （C29H32C 1 N 3 02 ) Elemental analysis value (C 29 H 32 C 1 N 3 0 2 )
C (%) H (%) N (%) C 1 (%) ΐ十算値 7 1. 0 8 6. 5 8 8. 5 7 7. 2 3 実験値 7 1. 1 3 6. 5 7 8. 5 1 7. 2 2 ^-NMR (5 p pm n DMS O— de TMS内部標 準） C (%) H (%) N (%) C 1 (%) ΐJudgment value 7 1. 0 8 6. 5 8 8. 5 7 7.2 3 3 Experimental value 7 1. 1 3 6. 5 7 8 . 5 1 7. 2 2 ^ -NMR (5 p pm n DMS O- d e TMS internal standard)
1 4 0 ( 1 H, m) 1. 5 9 ( 1 H, s )  1 4 0 (1 H, m) 1.59 (1 H, s)
2 0 0 ( 1 H, d) 2. 5 0 ( 1 H, t )  2 0 0 (1 H, d) 2.5 0 (1 H, t)
2 6 5 ( 1 H， d) 3. 0 0 ( 1 H, t )  2 6 5 (1 H, d) 3.0 0 (1 H, t)
4 8 6 ( 1 H, d) 6. 7 0 ( 1 H， d)  4 8 6 (1 H, d) 6.70 (1 H, d)
6 9 5 ( 1 H， t ) 7. 0 9 ( 1 H, t )  6 9 5 (1 H, t) 7.0 9 (1 H, t)
7 1 5 ( 1 H, d) 7. 3 1 ( 1 H， d)  7 1 5 (1 H, d) 7.3 1 (1 H, d)
7 6 0 ( 1 H, d) 8. 0 0 ( 1 H， s )  7 6 0 (1 H, d) 8.00 (1 H, s)
1 1. 4 2 ( 1 H)  1 1.4 2 (1 H)
MAS S (FAB) 4 5 4 (M+ + 1 ) MAS S (FAB) 4 5 4 (M + + 1)
実施例 2 - C Example 2-C
1一 （ 4—ァミノべ 一 2， 3, 4, 5—テトラヒ ドロ — 1 H— 1—ベンズァゼピン 2 0 0 mg、 2 - ( 1 H— 1—イミダ ゾリル） 安息香酸 1 7 O mg, および 4ーメチルモルホリン 0. 1 1 m lをジクロロメタン 3m lに溶解し、 氷冷攪拌下に 1ーェチル— 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド塩酸塩 1 9 0 mgを加え 6 0分間攪拌した後に、 室温に戻しさらに 8時間攪拌し た。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 分液操作を行 つた。 ジクロロメタン層を分取し、 これを硫酸マグネシウムにて乾 燥後に濃縮した。 得られた残渣をクロ口ホルム一メチルアルコール (2 0 : 1) のシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一にて精製を施 した後に得られたガラス状の固体を酢酸ェチル 5. 3 m 1に溶解し、 氷冷下に 4 N -塩酸酢酸ェチル溶液 0. 1 8m lを加え、 析出した 沈澱を濾取し、 2— （ 1 H— 1—イミダゾリル） 一 4 ' 一 〔 （2， 3, 4, 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1一ベンズァゼピン一 1—ィル） カルボニル〕 ベンズァニリ ド塩酸塩 2 3 Omgを得た。 1- (4-amino-1,2,3,4,5-tetrahydro-—1H—1-benzazepine 200 mg, 2- (1H—1-imidazolyl) benzoic acid 17 O mg, and 4 -Methylmorpholine 0.1 1 ml was dissolved in dichloromethane 3 ml, and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride 1 90 mg was added and the mixture was stirred for 60 minutes, then returned to room temperature and further stirred for 8 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and a liquid separation operation was performed. The dichloromethane layer was separated, dried over magnesium sulfate and concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography with a form of methyl monomethyl alcohol (20: 1), and the glassy solid obtained was dissolved in 5.3 ml of ethyl acetate. Under ice-cooling, 0.18 ml of a 4 N-ethyl acetate hydrochloride solution was added, and the deposited precipitate was collected by filtration, and 2- (1H-1-imidazolyl) -14'-1 [(2,3,4,5 —Tetrahydro-1H—1-benzazepine-11-yl) carbonyl] Benzanide hydrochloride (23 Omg) was obtained.
元素分析値 （C27H25C 1 N 4 02 ) Elemental analysis value (C 27 H 25 C 1 N 4 0 2 )
C (%) H (%) N (%) C 1 (%) 計算値 6 8. 7 1 5. 1 3 8 7 7. 5 1 実験値 6 8. 5 5 5. 4 2 6 2 7. 3 2 'H-NMR (5 p pm i n DMSO-de , TMS内部標 準）  C (%) H (%) N (%) C 1 (%) Calculated 6 8. 7 1 5. 1 3 8 7 7. 5 1 Experimental 6 8.5 5 5.5.4 2 6 2 7.3 2'H-NMR (5 ppm in DMSO-de, TMS internal standard)
1. 4 0 ( 1 H, m) ， 8 5 (2 H, m)  1.40 (1 H, m), 85 (2 H, m)
1 9 9 ( 1 H, m) ， 2 6 5 ( 1 H， t )  1 9 9 (1 H, m), 2 65 (1 H, t)
4 8 3 ( 1 H, d) ， 6 6 9 ( 1 H, d)  4 8 3 (1 H, d), 6 69 (1 H, d)
6 9 5 ( 1 H, m) ， 7 1 0 ( 2 H, t )  6 9 5 (1 H, m), 7 1 0 (2 H, t)
7 2 9 ( 1 H, d) ， 7 3 8 ( 1 H, d)  7 2 9 (1 H, d), 7 3 8 (1 H, d)
8 1 0 ( 1 H, s) ， 9 4 5 ( 1 H， s)  8 1 0 (1 H, s), 9 4 5 (1 H, s)
1 0. 7 3 ( 1 H, s )  1 0.7.3 (1 H, s)
MAS S (FAB) : 4 3 7 (M+ + 1 ) MAS S (FAB): 4 3 7 (M + + 1)
実施例 3 - C Example 3-C
2—モルホリノ安息香酸 4 2 8 ぉょび1 ( 4ーァミノベン ゾィル） 一 2， 3 , 4 , 5—テトラヒ ドロ— 1 Η— 1—ベンズァゼ ピン 5 0 0 m g力ヽら、 実施例 1一 Cと同様の手法を用いて、 2— ( 4一モルホリニル） 一 4' 一 C (2, 3， 4， 5—テトラヒ ドロ 一 1 H— 1—ベンズァゼピン一 1—ィル） カルボニル〕 ベンズァニ リ ド 2 4 8 mgを得た。 2-morpholinobenzoic acid 4 2 8 Zyl) 1,2,3,4,5-tetrahydro-1 ピ ン -1-benzazepine 500 mg force, using the same procedure as in Example 11-C to give 2- (41-morpholinyl) 4′-I-C (2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-11-yl) carbonyl] Benzanilide 248 mg was obtained.
融点： 1 8 3— 1 8 4 °C  Melting point: 1 8 3— 1 8 4 ° C
元素分析値 （C28H29N3 Os ) Elemental analysis (C 28 H 29 N 3 Os )
C (%) H (%) N (%)  C (%) H (%) N (%)
計算値 7 3. 8 2 6. 4 2 9. 2 2  Calculated value 7 3.8 2 6.4 2 9.2 2
実験値 7 3. 5 7 6. 4 7 9. 1 6  Experimental value 7 3.5 7 6.4 7 9. 1 6
•H-NMR (<5 p pm n DMS O- d TMS内部標 準）  • H-NMR (<5 ppm n DMS O-d TMS internal standard)
1. 1 - 2. 2 (4 H, m) ， 2 6— 3. 2 (7 H， m) ， 3. 5 - 3. 8 ( 4 H, m) ， 4 8 0 ( 1 H， d) ，  1.1-2.2 (4 H, m), 26-3.2 (7 H, m), 3.5-3.8 (4 H, m), 48 0 (1 H, d) ,
6. 6 - 7. 8 ( 1 2 H, m)  6.6-7.8 (1 2 H, m)
MAS S (FAB) : 4 5 6 (M+ + 1 ) MAS S (FAB): 4 5 6 (M + + 1)
実施例 4一 C Example 41 C
2 - (4ーメチルー 1ーピペラジニル） 安息香酸 4 5 5 mgおよ び 1— ( 4ーァミノベンゾィル） 一 2 , 3， 4， 5—テトラヒドロ — 1 H— 1—ベンズァゼピン 5 0 0 m gから、 実施例 2— Cと同様 の手法を用いて、 2— （4—メチルー 1—ピペラジニル） — 4' 一 〔 （2， 3 , 4, 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 1一ィル） カルボニル〕 ベンズァニリ ド塩酸塩の淡黄色固体 6 5 4 m gを得た。  From 450 mg of 2- (4-methyl-1-piperazinyl) benzoic acid and 500 mg of 1- (4-aminobenzoyl) 1-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine Using the same method as in Example 2-C, 2- (4-methyl-1-piperazinyl) —4′-one ((2,3,4,5-tetrahydro 1H—1-benzazepine) B) Carbonyl] 654 mg of a pale yellow solid of benzanilide hydrochloride was obtained.
Ή-NMR (<5 p pm i n DMS 0- d6 , TMS内部標 準） 1. 1— 2. 2 ( 4 H, m) , 2. 6— 3. 6 ( 1 0 H, m) , 3. 9 - 4. 4 (4 H, m) , 4. 8 0 ( 1 H， d) ， NMR-NMR (<5 ppm in DMS 0- d 6 , TMS internal standard) 1. 1—2.2 (4 H, m), 2.6—3.6 (10 H, m), 3.9-4.4 (4 H, m), 4.80 (1 H , D),
6. 6 - 7. 8 ( 1 2 H, m)  6.6-7.8 (1 2 H, m)
MA S S (FAB) : 4 6 9 (M+ + 1 ) MA SS (FAB): 4 6 9 (M + + 1)
実施例 5 - C Example 5-C
2 - ( 1 H- 1 , 2, 4一 卜リアゾ一ルー 1—ィル） 安息香酸 2 1 4 mgおよび 1— (4ーァミノベンゾィル） — 2， 3 , 4， 5 —テトラヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン 2 4 0 mgから、 実施 例 1一 Cと同様の手法を用いて、 2— (1 H- 1, 2， 4—トリア ゾールー 1—ィル） ー 4' — 〔 （2， 3, 4, 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン— 1一ィル） カルボニル〕 ベンズァニリ ド塩酸塩 4 3 3 mgを無色無定形固体として得た。  2- (1 H-1,2,4-triazo-1-yl) benzoic acid 2 14 mg and 1- (4-aminobenzoyl) — 2,3,4,5 —tetrahydro-1 From 240 mg of H-1 benzazepine, 2- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -4 '— [(2 , 3,4,5-tetrahydro 1H-1-benzazepine-11yl) carbonyl] Benzanide hydrochloride (433 mg) was obtained as a colorless amorphous solid.
融点： 1 8 3 - 1 8 4 °C  Melting point: 1 8 3-18 4 ° C
元素分析値 （C2eH23C 1 N 5 02 ) Elemental analysis value (C 2e H 23 C 1 N 5 0 2 )
C (%) H (%) N (%) C 1 (%) 計算値 6 5. 8 9 5. 1 0 1 4. 7 8 7, 4 8 実験値 6 5. 5 8 4. 9 3 1 4. 6 5 7. 6 6 •H-NMR (5 p pm n DMSO— d TMS内部標 準）  C (%) H (%) N (%) C 1 (%) Calculated 6 5.8 9 5.10 0 1 4.7 8 7, 4 8 Experimental 6 5.5 8 4.9 3 1 4 . 6 5 7. 6 6 • H-NMR (5 ppm n DMSO—d TMS internal standard)
1 8 4 (2 H, m) 9 0 ( 1 H， m) ，  1 8 4 (2 H, m) 9 0 (1 H, m),
4 8 2 ( 1 H, d) 7 1 ( 1 H， d) ,  4 8 2 (1 H, d) 7 1 (1 H, d),
6 9 5 ( 1 H， m) 1 0 ( 2 H, t ) ，  6 9 5 (1 H, m) 10 (2 H, t),
7 2 8 ( 1 H, d) 0 8 ( 1 H， s ) ,  7 2 8 (1 H, d) 0 8 (1 H, s),
8 8 8 ( 1 H， s ) 1 0. 4 2 ( 1 H, s )  8 8 8 (1 H, s) 1 0.42 (1 H, s)
MAS S (FAB) ： 4 3 8 (M+ + 1 )  MAS S (FAB): 4 3 8 (M ++ 1)
実施例 6 - C 2 - ( 2—メチル— 1 H— 1—イ ミダゾリル） 安息香酸 2 2 8 mg および 1一 （ 4ーァミノベンゾィル） 一 2， 3 , 4， 5—テ卜ラヒ ドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン 2 0 Omg力、ら、 実施例 2— Cと 同様の手法を用いて、 2— （2—メチルー 1 H— 1—イミダゾリル) - 4 ' 一 〔 （2, 3， 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1—ベンズァ ゼピン一 1一ィル） カルボニル〕 ベンズァニリ ドの結晶 （メチルァ ルコール—酢酸ェチルから再結晶） を 2 4 l mg得た。 Example 6-C 2- (2-Methyl-1H-1-imidazolyl) benzoic acid 228 mg and 1- (4-aminobenzoyl) -1,2,3,4,5-tetrahydro 1H-1 —Benzazepine 20 Omg force, et al., Using the same method as in Example 2—C, 2- (2-methyl-1 H—1-imidazolyl) -4 ′ 1 [(2,3,4,5-tetrahi Draw 1H—1—benzazepine-111) carbonyl] 24 lmg of benzanilide crystals (recrystallized from methyl alcohol-ethyl acetate) were obtained.
融点： 2 8 2— 2 8 3 °C  Melting point: 2 82-28 3 ° C
元素分析値 （C28H2eN 4 02 ) Elemental analysis (C 28 H 2e N 4 0 2)
C (%) H (%) N (%) 計算値 7 4. 6 5 5. 8 2 1 2. 4 4  C (%) H (%) N (%) Calculated 7 4. 6 5 5. 8 2 1 2. 4 4
実験値 7 4. 3 9 5. 6 2 1 2. 1 8  Experimental value 7 4. 3 9 5. 6 2 1 2. 1 8
'H-NMR (δ p pm i n CDC 13 , TMS内部標準） 1. 9 5 (2 H， m) , 2. 1 9 ( 3 Η, s) ， 'H-NMR (δ p pm in CDC 1 3, TMS internal standard) 1. 9 5 (2 H, m), 2. 1 9 (3 Η, s),
2. 9 0 (2 Η, m) ， 5. 0 0 ( 1 Η， d) ，  2.90 (2Η, m), 5.00 (1Η, d),
6. 6 1 ( 1 Η， d) ， 6. 9 0 ( 1 H, d d) ,  6.6 1 (1 d, d), 6.90 (1 H, d d),
7. 6 1 ( 1 Η, m) ， 8. 0 4 ( 1 Η， m)  7.6 1 (1Η, m), 8.04 (1Η, m)
MAS S (FAB) ： 4 5 1 (Μ+ + 1) MAS S (FAB): 4 5 1 (Μ + + 1)
実施例 7 - C Example 7-C
2 - ( 2—ェチル— 1 H— 1—イミダゾリル） 安息香酸 2 8 0 mg および 1一 （4ーァミノベンゾィル） 一 2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロ— 1 H— 1—ベンズァゼピン 2 9 5 m gから、 実施例 2— Cと 同様の手法を用いて、 2— （2—ェチル— 1 H— 1—イミダゾリル） — 4' 一 〔 （2， 3, 4， 5—テ卜ラヒ ドロ一 1 H— 1—ベンズァ ゼピン— 1一ィル） カルボニル〕 ベンズァニリ ドの結晶 （メチルァ ルコール—酢酸ェチルから再結晶） を 3 9 lmg得た。 融点： 2 4 2 _ 2 4 4 °C 2- (2-Ethyl-1H-1-imidazolyl) benzoic acid 280 mg and 1- (4-aminobenzoyl) -1,2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine From 2 95 mg, using the same method as in Example 2-C, 2- (2-ethyl-1H-1-imidazolyl) —4′-one ((2,3,4,5-tetrahydro) (1H-1-Benzezepine-11yl) carbonyl] 39 lmg of benzanilide crystals (recrystallized from methyl alcohol-ethyl acetate) were obtained. Melting point: 2 4 2 _ 2 4 4 ° C
元素分析値 （C2eH28N4 02 ) Elemental analysis (C 2e H 28 N 4 0 2)
C (%) H (%) N (%)  C (%) H (%) N (%)
計算値 7 4. 9 8 6. 0 7 1 2. 0 6  Calculated value 7 4. 9 8 6. 0 7 1 2. 0 6
実験値 7 4. 8 5 5. 9 8 1 2. 0 2  Experimental value 7 4. 8 5 5. 9 8 1 2. 0 2
Ή-NMR (5 p pm i n CDC 13 ， TMS内部標準）Ή-NMR (5 p pm in CDC 1 3, TMS internal standard)
1. 1 3 ( 3 H, t 2. 0 4 ( 3 H, m) 1.1 3 (3 H, t 2.04 (3 H, m)
2. 7 4 ( 1 H, t 2. 8 7 ( 1 H， m)  2.74 (1 H, t) 2.87 (1 H, m)
3. 0 1 ( 1 H, t 4. 9 9 ( 1 H, d)  3.01 (1 H, t 4.99 (1 H, d)
6. 6 0 ( 1 H， d 6. 6 2 ( 1 H, s )  6.60 (1 H, d 6.6 2 (1 H, s)
6. 9 0 ( 1 H， t 7. 6 3 ( 1 H, m)  6.90 (1H, t7.63 (1H, m)
8. 1 0 ( 1 H, d  8.1 0 (1 H, d
MAS S (FAB) 4 6 5 (M+ + 1 )  MAS S (FAB) 4 6 5 (M + + 1)
実施例 8— C Example 8—C
2— （2—プロピル一 1 H— 1—イミダゾリル） 安息香酸 4 4 0 mgおよび 1一 （4ーァミノベンゾィル） 一 2， 3， 4, 5—テト ラヒドロ一 1 H— 1一ベンズァゼピン 5 0 Omg力ヽら、 実施例 2 - Cと同様の手法を用いて、 2— (2—プロピル一 1 H— 1—イミダ ゾリル） 一4' — 〔 （2， 3， 4, 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1— ベンズァゼピン一 1—ィル） カルボニル〕 ベンズァニリ ドの結晶 (酢酸ェチルから再結晶） を 7 1 5mg得た。  2- (2-Propyl-1H-1-imidazolyl) benzoic acid440 mg and 1- (4-aminobenzoyl) -1,2,3,4,5-tetrahydro-1H-1benzazepine Using a method similar to that of Example 2-C, 50-Omg force was used to give 2- (2-propyl-1 1H-1- imidazolyl) -14 '-[(2,3,4,5-tetrahi Draw 1H—1—benzazepine-11-yl) carbonyl] 715 mg of benzanilide crystals (recrystallized from ethyl acetate) were obtained.
融点： 1 8 3— 1 8 4 °C  Melting point: 1 8 3— 1 8 4 ° C
元素分析値 （C38H38N4 02 ) Elemental analysis (C 38 H 38 N 4 0 2)
C (%) H (%) N (%)  C (%) H (%) N (%)
計算値 7 5. 2 9 6. 3 2 1 1. 7 1  Calculated value 7 5. 2 9 6. 3 2 1 1. 7 1
7 5. 2 0 6. 3 9 1 1. 6 0 H-NMR (<5 p pm i n C D C 13 , TMS内部標準）7 5.2 0 6. 3 9 1 1.60 H-NMR (<5 p pm in CDC 1 3, TMS internal standard)
0. 7 9 ( 3 H, t) , 1 6 0 ( 2 H, m) ， 0.79 (3 H, t), 16 0 (2 H, m),
2. 4 4 ( 1 H, t ) ， 2 9 0 ( 2 H， m) ,  2.44 (1 H, t), 290 (2 H, m),
4. 9 9 ( 1 H, d) ， 6 6 0 ( 1 H, d) ，  4.99 (1H, d), 660 (1H, d),
6. 6 2 ( 1 H, d) , 6 8 7 ( 1 H, d d) ，  6.6 2 (1 H, d), 6 8 7 (1 H, d d),
7. 6 2 ( 1 H, m) , 8 0 7 ( 1 H, m)  7.6 2 (1 H, m), 8 0 7 (1 H, m)
MAS S (FAB) 4 7 9 (M+ + 1 ) MAS S (FAB) 4 7 9 (M + + 1)
実施例 9 - C Example 9-C
2— ( 2 , 4一ジメチルー 1 H— 1一イミダゾリル） 安息香酸 2 6 7 mgおよび 1— (4ーァミノべンゾィル） 一 2， 3， 4， 5 2- (2,4-I-dimethyl-1H-1-imidazolyl) benzoic acid (2,67 mg) and 1- (4-aminobenzoyl) -1,2,3,4,5
—テトラヒ ドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン 2 3 8 mgから、 実施 例 2— Cと同様の手法を用いて、 2— (2， 4一ジメチルー 1 H— 1一イミダゾリル） 一 4' — 〔 （2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン— 1一ィル） カルボニル〕 ベンズァニリ ドを泡伏固体として 3 8 5 mgを得た。 本化合物 2 3 5 mgを 2.5 m 1のエチルアルコールに溶解し、 氷冷下に 4 N—塩酸酢酸ェチル 溶液 0. 1 9m 1を加え、 析出した沈澱を濾取し、 2— (2， 4 - ジメチル— 1 H— 1—イミダゾリル） 一 4 ' — 〔 （ 2， 3， 4 , 5 ーテ卜ラヒ ドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 1—ィル） カルボ二 ル〕 ベンズァニリ ド塩酸塩 1 9 8mgを得た。 From the tetrahydro 1H—1—benzazepine 238 mg, using the same method as in Example 2—C, 2- (2,4-dimethyl-1H—11-imidazolyl) 1-4′— , 3,4,5-tetrahydro 1H-1-benzazepine-11yl) carbonyl] Benzanilide was obtained as a bubbling solid to give 385 mg. Dissolve 23.5 mg of this compound in 2.5 ml of ethyl alcohol, add 0.19 ml of a 4N-ethyl acetate hydrochloride solution under ice-cooling, collect the precipitate by filtration, and extract 2- (2,4 -Dimethyl-1H-1-imidazolyl) 1-4 '-[(2,3,4,5-tetrahydrodraw 1H-1-benzazepine-11-yl) carbonyl] benzanilide hydrochloride 1 9 8 mg were obtained.
元素分析値 （C29H29C 1 N 4 02 ) Elemental analysis value (C 29 H 29 C 1 N 4 0 2 )
C (%) H (%) N (%) C 1 (%) 計算値 6 9. 5 2 5. 8 3 1 1. 1 8 7. 0 8 実験値 6 9. 2 2 5. 4 9 1 1. 4 6 7. 2 6 1H— NMR (5 p pm i n DMS O— d6 , TMS内部標 準） 1. 8 5 ( 2 H, m) , 2. 2 5 ( 3 H， s) , C (%) H (%) N (%) C 1 (%) Calculated 69.5 25.8 8 3 1 1.18.07 8 Experimental 69.2 25.4 4.91 1 1 . 4 6 7. 26 1H—NMR (5 ppm in DMS O— d 6 , TMS internal standard) 1.85 (2H, m), 2.25 (3H, s),
2. 3 6 ( 3 H, s) ， 4. 8 4 ( 1 H, d) ，  2.36 (3H, s), 4.84 (1H, d),
6. 7 0 ( 1 H, d) , 1 0. 7 4 ( 1 H, s )  6.70 (1 H, d), 1 0.74 (1 H, s)
MAS S (FAB) : 4 6 5 (M+ + 1 ) MAS S (FAB): 4 6 5 (M + + 1)
実施例 1 0— C Example 10 C
2 - ( 2—フヱニルー 1 H— 1—イミダゾリル） 安息香酸 2 6 7 mgおよび 1— (4ーァミノベンゾィル） 一 2, 3， 4， 5—テト ラヒ ドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン 2 3 8 mgから、 実施例 2 - Cと同様の手法を用いて、 2— （2—フヱニルー 1 H— 1—イミダ ゾリル） 一 4' — 〔 （2, 3， 4 , 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1— ベンズァゼピン一 1一ィル） カルボニル〕 ベンズァニリ ドの結晶 (酢酸ェチルから再結晶） を 4 7 Omg得た。 本化合物 3 5 Omg を 3.5 m 1のエチルアルコールに溶解し、 氷冷下に 4 N—塩酸酢酸 ェチル溶液 0. 1 9 m 1を加え、 析出した沈澱を濾取し、 2 - （2 一フェニル— 1 H— 1—イミダゾリル） — 4 ' ― ( (2, 3 , 4 , 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン— 1—ィル） カルボ ニル〕 ベンズァニリ ド塩酸塩を 3 2 Omg得た。  2-(2-Phenyl-1H-1 -imidazolyl) benzoic acid 267 mg and 1- (4-aminobenzoyl) -1,2,3,4,5-tetrahydro 1H-1 -benzazepine 2 From 3 8 mg, using the same method as in Example 2-C, 2- (2-phenyl-1H-1-imidazolyl) -1 4 '-[(2,3,4,5-tetrahydro 1H — 1— Benzazepine (11-yl) carbonyl] 47 Omg of benzanilide crystals (recrystallized from ethyl acetate) were obtained. Dissolve 35 Omg of this compound in 3.5 ml of ethyl alcohol, add 0.19 ml of a 4N-ethyl acetate solution of hydrochloric acid under ice-cooling, collect the precipitated precipitate by filtration, and extract 2- (2-phenylamine). — 1 H— 1—Imidazolyl) —4 ′ — ((2,3,4,5-tetrahydro 1H—1-benzazepine-1-yl) carbonyl) Benzanilide hydrochloride was obtained in an amount of 32 Omg.
元素分析値 （C33H28C 1 N4 02 ) Elemental analysis (C 33 H 28 C 1 N 4 0 2)
C (%) H (%) N (%) C 1 (%) 計算値 7 2. 1 9 5. 3 2 1 0. 2 0 6. 4 6 実験値 7 2. 4 7 5. 4 8 9. 9 3 6. 4 3 ^-NMR (<5 p pm i n DMS 0- d6 , TMS内部標 準） C (%) H (%) N (%) C 1 (%) Calculated 7 2.19.5.3 2 1 0.2.6.4 6.46 Experimental 7 2.4 7 5.4 8 9. 9 3 6. 4 3 ^ -NMR (<5 ppm in DMS 0-d 6 , TMS internal standard)
1. 8 6 ( 2 H, m) , 2. 9 1 ( 2 H, m)  1.86 (2 H, m), 2.91 (2 H, m)
4. 8 3 ( 1 H, d) ， 6. 7 3 ( 1 H， d)  4.83 (1H, d), 6.73 (1H, d)
1 0. 3 8 ( 1 H， s ) 1 8 1 0.38 (1 H, s) 1 8
MAS S (FAB) : 5 1 3 (M+ + 1 ) MAS S (FAB): 5 1 3 (M + + 1)
実施例 1 1一 C Example 1 11 C
(1) 2—二卜ロー 4' - 〔 （2， 3, 4 , 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1—ベンズァゼピン一 1—ィル） カルボニル〕 ベンズァニリ ド 1.5 1 gの N, N—ジメチルホルムアミ ド 3 0m 1溶液に、 1 0 %パラジウム一炭素 1 5 Omgを加え、 3時間室温にて常圧接触還 元後、 不溶物を濾過し、 濾液を濃縮した。 これを、 クロ口ホルムに 溶解後、 水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、 溶媒を減 圧留去して、 2—アミノー 4' 一 〔 （2， 3， 4， 5—テトラヒ ド 口— 1 H— 1—ベンズァゼピン— 1—ィル） カルボニル〕 ベンズァ ニリ ドを泡状物質として定量的に得た。  (1) 2-Nitro 4 '-[(2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-11-yl) carbonyl] benzanilide 1.5 1 g of N, N-dimethylform To 30 ml of the amide solution, 15% of 10% palladium-carbon was added, and after contact reduction under normal pressure at room temperature for 3 hours, insolubles were filtered and the filtrate was concentrated. This was dissolved in chloroform, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give 2-amino-4 '-[(2,3,4,5-tetrahydrofuran- 1H-1-benzazepine-1-yl) carbonyl] benzanilide was obtained quantitatively as a foam.
1H - NMR (5 p pm i n DMSO— de ， TMS内部標 準） 1 H - NMR (5 p pm in DMSO- d e, TMS internal standard)
1. 0 - 2. 2 (4 H， m) , 4. 6— 5. 1 (1 H, m) , 6. 4 - 7. 8 ( 1 2 H, m)  1.0-2.2 (4 H, m), 4.6-5.1 (1 H, m), 6.4-7.8 (12 H, m)
MAS S (E I ) : 3 8 5 (M+ )  MAS S (E I): 3 8 5 (M +)
( 2 ) 上記の 2—アミノー 4' 一 〔 （2， 3， 4, 5—テトラヒ ド 口— 1 H— 1—ベンズァゼピン一 1一ィル） カルボニル〕 ベンズァ ニリ ド 7 5 9 mgの酢酸 1 0m 1溶液に、 2， 5—へキサンジオン 3 4 6 / 1を加え、 1時間加熱還流した。 溶媒を減圧留去し、 トル ェンで共沸後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホル ム：酢酸ェチル = 3 0 : 1) にて精製した後に、 クロ口ホルム— n 一へキサンにより結晶化させ、 2— (2, 5—ジメチルビロール一 1一ィル） 一 4' 一 C (2, 3， 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1 —ベンズァゼピン一 1—ィル） カルボニル〕 ベンズァニリ ドの結晶 を 4 8 5 mg得た。 融点： 1 8 9— 1 9 0 °C (2) 2-amino-4'-one [(2,3,4,5-tetrahydrido- 1H-1-benzazepine-11-yl) carbonyl] benzanilide 759 mg acetic acid 10m To one solution, 2,5-hexanedione 3466/1 was added, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, azeotroped with toluene, purified by silica gel column chromatography (form: ethyl acetate = 30: 1), and crystallized from form-n-hexane. 2- (2,5-Dimethylvirol-11-yl) -1-4'-I-C (2,3,4,5-tetrahydro 1H-1 -Benzazepine-11-yl) carbonyl] Benzanilide 485 mg of the crystals were obtained. Melting point: 1 89-190 ° C
元素分析値 （C38H29N: 02 ) Elemental analysis value (C 38 H 29 N: 0 2 )
C (%) H (%) N (%) 計算値 7 2. 7 3 6. 3 1 9. 0 6  C (%) H (%) N (%) Calculated 7 2.7 3 6.3 1 9.06
実験値 7 7. 4 8 6. 4 2 8. 9 2  Experimental value 7 7. 4 8 6. 4 2 8. 9 2
Ή-NMR ((5 p pm i n DMSO - d6 ， TMS内部標 準） Ή-NMR ((5 p pm in DMSO - d 6, TMS internal standard)
1. 1 - 2. 2 ( 9 H, m) , 2 5 - 3. 2 ( 3 H， m) ， 1.1-2.2 (9H, m), 25-3.2 (3H, m),
4. 6 - 5. 1 ( 1 H, m) ， 5 6 8 (2 H, s) , 4.6-5.1 (1 H, m), 5 6 8 (2 H, s),
6. 6 - 7. 9 ( 1 2 H, m)  6.6-7.9 (1 2 H, m)
MAS S (FAB) : 4 7 9 ( + + 1 ) MAS S (FAB): 4 7 9 ( + + 1)
実施例 1 2— C Example 1 2— C
2—シァノ一 4' - 〔 （2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1—ベンズァゼピン一 1—ィル） カルボニル〕 ベンズァニリ ド 932 mgのトルエン 2 0 m 1溶液に、 トリブチルチンアジド 1. 1 7 4 mgを加え、 1日間加熱還流し、 さらに、 トリブチルチンアジド 2. 7 4 gを加え、 1日間加熱還流後、 再度トリブチルチンアジド 2. 3 5mgを加え、 3日間加熱還流した。 冷後、 エーテルおよび 1 N水酸化ナトリウム水溶液を加え、 室温にて 3 0分間攪拌し、 水 層を分取した後に、 有機層を 1 N水酸化ナトリウム水溶液で抽出し た。 水層を合わせ、 濃塩酸で pH lとし、 クロ口ホルムで抽出した c 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 シリ 力ゲルカラムクロマ卜グラフィ一 （クロ口ホルム： メタノール =30 ： 1〜5 ： 1) にて精製した後に、 クロ口ホルム一エーテルにより 結晶化させ、 4' ― 〔 （2， 3, 4， 5—テトラヒドロ— 1 H— 1 一ベンズァゼピン— 1一ィル） カルボニル〕 — 2— ( 1 H—テトラ ゾールー 5—ィル） ベンズァニリ ドの結晶を 3 5 l mg得た。 融点： 〉 2 5 0 °C 2-Cyanone 4 '-[(2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-11-yl) carbonyl] benzanilide 932 mg of toluene in 20 ml of tributyltin azide Add 1.174 mg, heat to reflux for 1 day, add 2.74 g of tributyltin azide, heat to reflux for 1 day, add 2.35 mg of tributyltin azide again, and heat to reflux for 3 days . After cooling, ether and a 1N aqueous sodium hydroxide solution were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The aqueous layer was separated, and the organic layer was extracted with a 1N aqueous sodium hydroxide solution. The aqueous layers were combined, adjusted to pH 1 with concentrated hydrochloric acid, and extracted with c-form. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure. = 30: 1-5: purified by 1), and then crystallized from chloroform-form-ether to give 4 '-[(2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-1benzazepine-11i) Le) carbonyl] — 2— (1 H—tetra Zol-5-yl) 35 lmg of benzanilide crystals were obtained. Melting point:〉 250 ° C
^-NMR (<5 p pm i n DMS O— d6 ， TMS内部標 準） ^ -NMR (<5 p pm in DMS O- d 6, TMS internal standard)
1. 1 - 2. 2 ( 4 H, m) ， 2. 6— 3 1 ( 3 H, m) ， . 5 - 5. 1 ( 1 H, m) , 6. 6— 8 0 ( 1 2 H, m) MAS S (FAB) : 4 3 9 (M+ + 1 ) 1.1-2.2 (4H, m), 2.6-31 (3H, m), .5-5.1 (1H, m), 6.6-80 (12H , m) MAS S (FAB): 4 3 9 (M + + 1)
以下表 8に、 上記参考例及び実施例により得られた化合物の化学 構造式を掲記する。 Table 8 below shows the chemical structural formulas of the compounds obtained in the above Reference Examples and Examples.
Figure imgf000186_0001
Figure imgf000187_0001
Figure imgf000188_0001
Figure imgf000189_0001
6G lsefd/I3d 0
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Figure imgf000187_0001
Figure imgf000188_0001
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6G lsefd / I3d 0
rn
Figure imgf000190_0001
rn
Figure imgf000190_0001
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前記した実施例の化合物以外に、 以下に表の形式 （表 9 ) を用い、 本発明の別の化合物 （実施例 C一：！〜 8 ) を示す。 これらの化合物 は、 上記の製造法及び実施例中に記載した合成経路と方法、 及び通 常の当業者によって公知のそれらの変法を用いて合成することがで き、 特別の実験を必要とするものではない。
Figure imgf000191_0001
In addition to the compounds of the above-mentioned Examples, other compounds of the present invention (Examples C :! to 8) are shown below in the form of a table (Table 9). These compounds can be synthesized using the synthetic routes and methods described in the above Preparations and Examples, and modifications thereof, which are generally known by those skilled in the art, and require special experimentation. It does not do.
表 9  Table 9
Figure imgf000192_0001
Figure imgf000192_0001

Claims

9 1 請 求 の 範 囲 9 1 Scope of request
1. 一般式 （I一 A) 1. General formula (I-A)
L'-R'  L'-R '
(I一 A)
Figure imgf000193_0001
(I-A)
Figure imgf000193_0001
で示されるジヒ ドロベンズァゼピン誘導体、 一般式 （I— B) A dihydrobenzazepine derivative represented by the general formula (I-B)
L2-R3 L 2 -R 3
Figure imgf000193_0002
Figure imgf000193_0002
で示されるテ卜ラヒ ドロべンゾジァゼピン誘導体、 及び一般式 （I 一 C) And a general formula (I-I-C)
(I一 C)
Figure imgf000193_0003
(I-C)
Figure imgf000193_0003
で示されるテトラヒ ドロベンズァゼピン誘導体からなる群より選択 された一の化合物、 又はその製薬学的に許容される塩。 Selected from the group consisting of tetrahydrobenzazepine derivatives Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
〔式中の記号は以下の意味を表す。  [The symbols in the formula represent the following meanings.
R1 ： カルボキシ基、 又は式—CON 若しくはR 1 is a carboxy group, or a formula —CON or
Figure imgf000194_0001
Figure imgf000194_0001
- C ON で示される基。  -Groups denoted by C ON.
R6 及び R7 ：同一又は異つて、 水素原子、 又はピリジル基で置 換されていてもよい低級アルキル基。 R 6 and R 7 are the same or different, and may be a hydrogen atom or a lower alkyl group which may be substituted with a pyridyl group.
-NA )：窒素原子を 2個以上含んでいてもよく、 酸素原子を含 んでいてもよい、 3乃至 1 0員含窒素飽和複素環基。 -NA): a 3- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group which may contain two or more nitrogen atoms or may contain oxygen atoms.
R8 水素原子又は低級アルキル基。 R 8 hydrogen atom or lower alkyl group.
L1 低級アルキレン基。 L 1 lower alkylene group.
R2 置換基を有していてもよいフエニル基。 A phenyl group optionally having an R 2 substituent;
R3 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 式 R 3 carboxy group, lower alkoxycarbonyl group, formula
R R  R R
-CON - C ONB"  -CON-C ONB "
R 1 0 若しくは で示される基、 アミノ基、 モノ若しくはジ
Figure imgf000194_0002
A group represented by R 10 or, an amino group, a mono or di group
Figure imgf000194_0002
低級アルキルアミノ基、 又は 5乃至 6員含窒素芳香族複素  Lower alkylamino group or 5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocycle
R9 及び Rie：同一又は異つて、 水素原子、 又は置換基としてァ ミノ基、 モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基若しくはピ リジル基を有していてもよい低級アルキル基。 R 9 and R ie are the same or different and are a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group or a pyridyl group as a substituent.
-NB ) ：窒素原子を 2個以上含んでいてもよく、 酸素原子を含 んでいてもよい 3乃至 1 0員含窒素飽和複素環基 c R11 ：水素原子、 低級アルキル基、 式 一 N （RE及び R
Figure imgf000195_0001
は前記の意味を有する。 ） 若しくは— NB )で示される基、 又はピリジル基。 -NB): a 3- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group c which may contain two or more nitrogen atoms and may contain oxygen atoms R 11 : hydrogen atom, lower alkyl group, formula I N ( RE and R
Figure imgf000195_0001
Has the above-mentioned meaning. Or a group represented by —NB) or a pyridyl group.
L2 ：低級アルキレン基。 L 2 : lower alkylene group.
R4 ：置換基を有していてもよいフヱニル基。 R 4 : a phenyl group which may have a substituent.
R5 ：置換基を有していてもよい 5乃至 6員含窒素複素環基。 ]R 5 : a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent. ]
2. —般式 （I一 A) 2. —General formula (I-A)
L '-R1 L '-R 1
(I一 A)
Figure imgf000195_0002
(I-A)
Figure imgf000195_0002
〔式中の記号は以下の意味を表す c (The symbols in the formula represent the following meanings c
R  R
R1 ：カルボキシ基、 又は式一 CONく 若しくは — CONAつ で示される基。 R 1 is a carboxy group or a group represented by the formula CON or —CONA.
R6 及び R7 ：同一又は異つて、 水素原子、 又はピリジル基で置 換されていてもよい低級アルキル基。 R 6 and R 7 are the same or different, and may be a hydrogen atom or a lower alkyl group which may be substituted with a pyridyl group.
-NA ) ：窒素原子を 2個以上含んでいてもよく、 酸素原子を含 んでいてもよい、 3乃至 10員含窒素飽和複素環基。 -NA): A 3- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group which may contain two or more nitrogen atoms and may contain oxygen atoms.
R8 ：水素原子又は低級アルキル基。 L1 ：低級アルキレン基。 R 8 : a hydrogen atom or a lower alkyl group. L 1 : lower alkylene group.
R2 ：置換基を有していてもよいフエニル基。 ] R 2 : a phenyl group which may have a substituent. ]
で示されるジヒドロべンズァゼピン誘導体又はその製薬学的に許容 レ ¾o Or a pharmaceutically acceptable dihydrobenzezepine derivative represented by
3. 一般式 （ I— B)  3. General formula (I-B)
Figure imgf000196_0001
Figure imgf000196_0001
〔式中の記号は以下の意味を表す。 [The symbols in the formula represent the following meanings.
R3 ：カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 式 R 3 : carboxy group, lower alkoxycarbonyl group, formula
- 若しくは 、 モノ若しくはジ
Figure imgf000196_0002
-Or, object or di
Figure imgf000196_0002
低級アルキルアミノ基、 又は 5乃至 6員含窒素芳香族複素  Lower alkylamino group or 5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocycle
R9 及び R1()：同一又は異つて、 水素原子、 又は置換基としてァ ミノ基、 モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基若しくはピ リジル基を有していてもよい低級アルキル基。 . R 9 and R 1 () : the same or different, a hydrogen atom, or a lower alkyl group which may have an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group or a pyridyl group as a substituent. .
-NB ) ：窒素原子を 2個以上含んでいてもよく、 酸素原子を含 んでいてもよい 3乃至 1 0員含窒素飽和複素環基。 R11 ：水素原子、 低級アルキル基、 式— N (R9 及び R1Q
Figure imgf000197_0001
0 は前記の意味を有する。 ） もしくは — NBリで示される 基、 又はピリジル基。 -NB): a 3- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group which may contain two or more nitrogen atoms and may contain oxygen atoms. R 11 : hydrogen atom, lower alkyl group, formula —N (R 9 and R 1Q
Figure imgf000197_0001
0 has the meaning described above. ) Or — a group represented by NB or a pyridyl group.
L2 ：低級アルキレン基。 L 2 : lower alkylene group.
R4 ：置換基を有していてもよいフエニル基。 ] R 4 : a phenyl group which may have a substituent. ]
で示されるテトラヒドロべンゾジァゼピン誘導体又はその製薬学的 に許容される塩。 A tetrahydrobenzodiazepine derivative represented by the formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
4. 一般式 （I— C) 4. General formula (I-C)
(I一 C)
Figure imgf000197_0002
(I-C)
Figure imgf000197_0002
〔式中、 R5 は置換基を有していてもよい 5乃至 6員含窒素複素環 基を意味する。 ] [In the formula, R 5 represents a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent. ]
で示されるテトラヒドロベンズァゼピン誘導体又はその製薬学的に 許容される塩。 A tetrahydrobenzazepine derivative represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
P 6 P 6
5. R1 が式—CONく で示される基である請求項 2記載の化 ヽ R7 5. of claim 2 wherein R 1 is a group represented by rather formula -CONヽR 7
合物。 Compound.
6. Ri が式—CON で示される基で、 かつ R2 が 2位に結
Figure imgf000197_0003
6. Ri is a group represented by the formula —CON and R 2 is
Figure imgf000197_0003
合した置換基を有していてもよいフエニル基である請求項 5記載の 化合物。 6. The compound according to claim 5, which is a phenyl group optionally having a substituent.
7. 4' — 〔 〔5— (N—メチルカルバモイルメチル） — 2, 3 - ジヒ ドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 1—ィル〕 カルボニル〕 一 2一フヱニルペンズァニリ ドである請求項 6記載の化合物。 7. 4 '— [[5- (N-methylcarbamoylmethyl) — 2,3-dihydro 1 H— 1-benzazepine-11-yl] carbonyl] Item 7. The compound according to Item 6,
p 9 ^ p 1 1  p 9 ^ p 1 1
8. R3 が式一 CONく . -CONB 、 若しくは 8. R 3 is of the formula CON. -CONB, or
-NB^ で示される基、 アミノ基、 モノ若しくはジ低級アル キルアミノ基、 又は 5乃至 6員含窒素芳香族複素環基である請求項 3記載の化合物。 4. The compound according to claim 3, which is a group represented by -NB ^, an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group, or a 5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group.
P 11 メ p 1 1 P 11 main p 1 1
9. R3 が式— 若しくは— NBつ で示され
Figure imgf000198_0001
9. R 3 is represented by the formula — or — NB
Figure imgf000198_0001
る基、 ジ低級アルキルアミノ基、 又は 5乃至 6員含窒素芳香族複素 環基で、 かつ R4 が 2位に結合した置換基を有していてもよいフエ ニル基である請求項 8記載の化合物。 9.A phenyl group which may be a di-lower alkylamino group or a 5- to 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group, and wherein R 4 has a substituent bonded to the 2-position. Compound.
10. 2—フヱニルー 4' 一 〔 〔5— (3—ピリジルメチル） 一 2， 3 , 4, 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン一 1 一ィル〕 カルボニル〕 ベンズァニリ ド又はその製薬学的に許容され る塩である請求項 9記載の化合物。  10. 2-Phenyl-4 '-[[5- (3-pyridylmethyl) 1-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1, 5-benzodiazepine-1 1-yl] carbonyl] benzanilide or its 10. The compound according to claim 9, which is a pharmaceutically acceptable salt.
11. 4' — 〔 〔5— 〔2— ( 4—メチルー 1ーピペラジニル） ェチ ル〕 一 2， 3， 4, 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1， 5—ベンゾジァ ゼピン一 1一ィル〕 カルボニル〕 — 2—フヱニルベンズァニリ ド又 はその製薬学的に許容される塩である請求項 9記載の化合物。  11. 4 '— [[5- [2- (4-Methyl-1-piperazinyl) ethyl] -1,2,3,4,5-tetrahydro-1H-1, 5-benzodiazepine-11-yl] 10. The compound according to claim 9, which is 2-phenylbenzanilide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
12. 4' 一 〔 〔5— 〔2 _ (4—メチルへキサヒ ドロ— 1 , 4—ジ ァゼピン一 1一ィル〕 ェチル〕 一 2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H—ベンゾジァゼピン— 1—ィル〕 カルボニル〕 — 2—フエニル ベンズァニリ ド又はその製薬学的に許容される塩である請求項 9記 載の化合物。 12. 4 '1 [[5- [2 _ (4-methylhexahydro-1,4-diazepine-111-yl] ethyl]] 1,2,3,4,5-tetrahydro 1H-benzodiazepine 1-yl] carbonyl] — 2-phenyl benzanilide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Listed compound.
13. 4' — 〔 〔5— 〔 （4一メチルへキサヒ ドロ一 1， 4一ジァゼ ピン一 1—ィル） カルボニルメチル〕 一 2， 3， 4， 5—テ卜ラヒ ドロー 1H— 1， 5—ベンゾジァゼピン— 1一ィル〕 カルボニル〕 一 2一フヱニルペンズァニリ ド又はその製薬学的に許容される塩で ある請求項 9記載の化合物。  13. 4 '— [[5 — [(4-methylhexahydro-1,4-diazepine-11-yl) carbonylmethyl] -1,2,3,4,5-tetrahydro 1H-1, 10. The compound according to claim 9, which is 5-benzodiazepine-11-yl] carbonyl] -12-phenylphenylbenzene or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
14. R5 が置換基を有していてもよいモルホリニル基、 ピロリル基 又はイミダゾリル基である請求項 4記載の化合物。 14. The compound according to claim 4, wherein R 5 is a morpholinyl group, a pyrrolyl group or an imidazolyl group which may have a substituent.
15. R5 が低級アルキル基で置換されたピロリル基又はイミダゾリ ル基である請求項 1 4記載の化合物。 15. The compound according to claim 14, wherein R 5 is a pyrrolyl group or an imidazolyl group substituted with a lower alkyl group.
16. 2— （2—メチルー 1 H—イミダゾリル） 一 4' — 〔 （2， 3， 4, 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 1一ィル） 力 ルポニル〕 ベンズァニリ ドである請求項 15記載の化合物。  16. 2- (2-Methyl-1H-imidazolyl) -14 '-[(2,3,4,5-tetrahydro 1H-1-benzazepine-11-yl) power luponyl] benzanilide 15. The compound according to 15.
17. 一般式 （I一 A)  17. General formula (I-A)
— R1 — R 1
(I一 A)
Figure imgf000199_0001
で示されるジヒ ドロベンズァゼピン誘導体、 一般式 （I一 B) (I-A)
Figure imgf000199_0001
A dihydrobenzazepine derivative represented by the general formula (I-B)
( I一 B)
Figure imgf000200_0001
(I-B)
Figure imgf000200_0001
で示されるテ卜ラヒドロべンゾジァゼピン誘導体、 及び一般式 （I 一 C) (I一 C)
Figure imgf000200_0002
A tetrahydrobenzodiazepine derivative represented by the general formula (I-1C) (I-1C)
Figure imgf000200_0002
で示されるテトラヒドロベンズァゼピン誘導体からなる群より選択 された一の化合物、 又はその製薬学的に許容される塩と、 製薬学的 に許容される担体とからなる医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising a compound selected from the group consisting of the tetrahydrobenzazepine derivatives represented by the following, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
〔式中の記号は以下の意味を表す。  [The symbols in the formula represent the following meanings.
R1 ：カルボ 若しくは R 1 : Carbo or
- C-C
Figure imgf000200_0003
Figure imgf000200_0003
R6 及び R7 ：同一又は異つて、 水素原子、 又はピリジル基で置 換されていてもよい低級アルキル基。 R 6 and R 7 are the same or different, and may be a hydrogen atom or a lower alkyl group which may be substituted with a pyridyl group.
-NA ：窒素原子を 2個以上含んでいてもよく、 酸素原子を含 んでいてもよい、 3乃至 1 0員含窒素飽和複素璟基 c -NA: may contain two or more nitrogen atoms and contains oxygen atoms A 3- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group c
R8 水素原子又は低級アルキル基。 R 8 hydrogen atom or lower alkyl group.
L1 低級アルキレン基。 L 1 lower alkylene group.
R2 置換基を有していてもよいフニニル基。 A phenyl group which may have an R 2 substituent;
R3 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 式 R 3 carboxy group, lower alkoxycarbonyl group, formula
- 若しくは 、 モノ若しくはジ
Figure imgf000201_0001
-Or, object or di
Figure imgf000201_0001
低級アルキルァミノ基、 又は 5乃至 6員含窒素芳香族複素  Lower alkylamino group or 5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocycle
R9 及び R1D：同一又は異つて、 水素原子、 又は置換基としてァ ミノ基、 モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基若しくはピ リジル基を有していてもよい低級アルキル基。 R 9 and R 1D : the same or different, a hydrogen atom, or a lower alkyl group which may have an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group or a pyridyl group as a substituent.
-NB ) ：窒素原子を 2個以上含んでいてもよく、 酸素原子を含 んでいてもよい 3乃至 10員含窒素飽和複素環基。 -NB): a 3- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group which may contain two or more nitrogen atoms and may contain oxygen atoms.
R9 R 9
R11 ：水素原子、 低級アルキル基、 式 — Nく （R9及び R'° R 11 : hydrogen atom, lower alkyl group, formula — N (R 9 and R '°
R10 は前記の意味を有する。 ） 若しくは— NB )で示される基、 又はピリジル基。 R 10 has the above meaning. Or a group represented by —NB) or a pyridyl group.
L2 ：低級アルキレン基。 . R4 ：置換基を有していてもよいフヱニル基。 L 2 : lower alkylene group. R 4 : a phenyl group which may have a substituent.
R5 ：置換基を有していてもよい 5乃至 6員含窒素複素環基。 ]R 5 : a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent. ]
18. —般式 （ I— A) L'-R 18. —General formula (I—A) L'-R
( I一 A)
Figure imgf000202_0001
(I-A)
Figure imgf000202_0001
〔式中の記号は以下の意味を表す。  [The symbols in the formula represent the following meanings.
R6 R 6
R1 ：カルボキシ基、 又は式— CON 若しくは R 1 is a carboxy group, or a formula — CON or
R7 R 7
- C で示される基 c -A group c represented by C
Figure imgf000202_0002
Figure imgf000202_0002
R" 及び R7 ：同一又は異つて、 水素原子、 又はピリジル基で置 換されていてもよい低級アルキル基。 R "and R 7 are the same or different and are a hydrogen atom or a lower alkyl group which may be substituted with a pyridyl group.
-NA ) ：窒素原子を 2個以上含んでいてもよく、 酸素原子を含 んでいてもよい、 3乃至 1 0員含窒素飽和複素環基 p -NA): a 3- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group p which may contain two or more nitrogen atoms or may contain oxygen atoms
R8 ：水素原子又は低級アルキル基。 R 8 : a hydrogen atom or a lower alkyl group.
L1 ：低級アルキレン基。 L 1 : lower alkylene group.
R2 ：置換基を有していてもよいフユニル基。 ] R 2 : a fuunyl group which may have a substituent. ]
で示されるジヒドロベンズァゼピン誘導体又はその製薬学的に許容 される塩と、 製薬学的に許容される担体とからなる請求項 1 7記載 の医薬組成物。 20. The pharmaceutical composition according to claim 17, comprising a dihydrobenzazepine derivative represented by the formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
19. 一般式 （I一 B) 19. General formula (I-B)
Figure imgf000203_0001
Figure imgf000203_0001
〔式中の記号は以下の意味を表 LI。 [The symbols in the formula have the following meanings in Table LI.
一  One
R3 ：カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 式 R 3 : carboxy group, lower alkoxycarbonyl group, formula
R  R
- 、 若しくは 、 モノ若しくはジ
Figure imgf000203_0002
-, Or, object or object
Figure imgf000203_0002
低級アルキルァミノ基、 又は 5乃至 6員含窒素芳香族複素  Lower alkylamino group or 5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocycle
R9 及び R1D：同一又は異つて、 水素原子、 又は置換基としてジ 低級アルキルァミノ基若しくはピリジル基を有していても よい低級アルキル基。 R 9 and R 1D : the same or different, a hydrogen atom, or a lower alkyl group which may have a di-lower alkylamino group or a pyridyl group as a substituent.
-NB ) ：窒素原子を 2個以上含んでいてもよく、 酸素原子を含 んでいてもよい 3乃至 10員含窒素飽和複素環基。 -NB): a 3- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group which may contain two or more nitrogen atoms and may contain oxygen atoms.
R11 :水素原子、 低級アルキル基、 式— N (R9 及び R1D
Figure imgf000203_0003
0 は前記の意味を有する。 ） 若しくは — NB )で示される 基、 又はピリジル基 c L 2 ：低級アルキレン基。 R 11 : hydrogen atom, lower alkyl group, formula — N (R 9 and R 1D
Figure imgf000203_0003
0 has the meaning described above. ) Or — NB) or pyridyl c L 2 : lower alkylene group.
R 4 ：置換基を有していてもよいフヱニル基。 ] R 4 : a phenyl group which may have a substituent. ]
で示されるテトラヒドロべンゾジァゼピン誘導体又はその製薬学的 に許容される塩と、 製薬学的に許容される担体とからなる請求項 17 記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 17, comprising a tetrahydrobenzodiazepine derivative represented by the formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
20. 一般式 （ I— C ) 20. General formula (I-C)
Figure imgf000204_0001
Figure imgf000204_0001
(式中 R 5 は置換されていてもよい 5乃至 6員含窒素複素環基を意 味する。 ） (In the formula, R 5 means a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted.)
で示されるテトラヒドロベンズァゼピン誘導体又はその製薬学的に 許容される塩と、 製薬学的に許容される担体とからなる請求項 1 7 記載の医薬組成物。 20. The pharmaceutical composition according to claim 17, comprising a tetrahydrobenzazepine derivative represented by the formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
21. アルギニンバソプレシン拮抗薬である請求項 1 7乃至 2 0のい ずれかに記載の医薬組成物。  21. The pharmaceutical composition according to any one of claims 17 to 20, which is an arginine vasopressin antagonist.
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