JPH0881387A - 創傷治癒剤 - Google Patents
創傷治癒剤Info
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- JPH0881387A JPH0881387A JP6241894A JP24189494A JPH0881387A JP H0881387 A JPH0881387 A JP H0881387A JP 6241894 A JP6241894 A JP 6241894A JP 24189494 A JP24189494 A JP 24189494A JP H0881387 A JPH0881387 A JP H0881387A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 配列番号１乃至配列番号３１に記載のペプチ
ド、薬理学的に許容されるこれらペプチドの誘導体、薬
理学的に許容されるこれらペプチドの塩類又はそれらの
２以上の混合物を有効成分として含有する創傷治癒剤。 【効果】 副作用が少なく、耐熱性があり、水溶液中で
安定であるから、薬剤として安定であり、抗菌作用を有
するので、製剤化に当り防腐剤を使用する必要がない。
ド、薬理学的に許容されるこれらペプチドの誘導体、薬
理学的に許容されるこれらペプチドの塩類又はそれらの
２以上の混合物を有効成分として含有する創傷治癒剤。 【効果】 副作用が少なく、耐熱性があり、水溶液中で
安定であるから、薬剤として安定であり、抗菌作用を有
するので、製剤化に当り防腐剤を使用する必要がない。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、熱傷、欠損傷等の皮膚
損傷を伴う創傷、褥創等の治癒に使用される製剤に関す
るものである。詳しくは、本発明は、配列番号１乃至配
列番号３１に記載のペプチド、薬理学的に許容されるこ
れらペプチドの誘導体、薬理学的に許容されるこれらペ
プチドの塩類（以下該ペプチド類と記載することがあ
る）又はそれらの２以上の混合物を有効成分として含有
する創傷治癒剤、である。
損傷を伴う創傷、褥創等の治癒に使用される製剤に関す
るものである。詳しくは、本発明は、配列番号１乃至配
列番号３１に記載のペプチド、薬理学的に許容されるこ
れらペプチドの誘導体、薬理学的に許容されるこれらペ
プチドの塩類（以下該ペプチド類と記載することがあ
る）又はそれらの２以上の混合物を有効成分として含有
する創傷治癒剤、である。
【０００２】本明細書において、百分率は、特に断りの
ない限り、重量による表示であり、創傷は、外科手術、
外傷又は熱傷による潰瘍、床ずれにより生じる開口した
褥創、切傷等である。
ない限り、重量による表示であり、創傷は、外科手術、
外傷又は熱傷による潰瘍、床ずれにより生じる開口した
褥創、切傷等である。
【０００３】
【従来の技術】現在、創傷治癒は、潰瘍面の切除、植皮
等の外科的処置又は外用剤による保存的治療が行われて
いる。保存的治療における局所療法は、創面の保護、壊
死組織の除去、二次感染の防止等の創面浄化後、肉芽形
成促進、局所循環改善、表皮形成促進等の作用を有する
外用剤が使用されている。中でも、肉芽形成及び表皮形
成の促進は、創傷治癒機序に直接係わるものであり、こ
れらに関する外用剤としてソルコセリル軟膏（大鵬薬品
工業社製。応用薬理、第２２巻、第４号、第５６５〜５
７９ページ、１９８１年）、リフラップ軟膏（日本化薬
社製。基礎と臨床、第１８巻、第１２号、第１９４〜２
００ページ、１９８４年）、オルセノン軟膏（日本レダ
リー社製。応用薬理、第４３巻、第２号、第８７〜９５
ページ、１９９２年及び応用薬理、第４３巻、第２号、
第１２１〜１２７ページ、１９９２年）等が使用されて
いる。
等の外科的処置又は外用剤による保存的治療が行われて
いる。保存的治療における局所療法は、創面の保護、壊
死組織の除去、二次感染の防止等の創面浄化後、肉芽形
成促進、局所循環改善、表皮形成促進等の作用を有する
外用剤が使用されている。中でも、肉芽形成及び表皮形
成の促進は、創傷治癒機序に直接係わるものであり、こ
れらに関する外用剤としてソルコセリル軟膏（大鵬薬品
工業社製。応用薬理、第２２巻、第４号、第５６５〜５
７９ページ、１９８１年）、リフラップ軟膏（日本化薬
社製。基礎と臨床、第１８巻、第１２号、第１９４〜２
００ページ、１９８４年）、オルセノン軟膏（日本レダ
リー社製。応用薬理、第４３巻、第２号、第８７〜９５
ページ、１９９２年及び応用薬理、第４３巻、第２号、
第１２１〜１２７ページ、１９９２年）等が使用されて
いる。
【０００４】しかしながら、これらの薬剤の効果は、顕
著ではなく、より有効な創傷治癒剤が待望されていた。
更に、高齢化社会の到来が予想される中で、褥創治療剤
の開発も重視され、既に抗菌効果及び潰瘍治癒効果を有
する外用剤ユーパスタ（興和新薬社製。薬理と治療、第
１７巻、増刊第１号、第７ページ、１９８９年及び西日
本皮膚科、第４７巻、第９１５ページ、１９８５年）が
市販されたが、ボビドンヨードを含有しているため、使
用範囲が限定されるという不都合があった。
著ではなく、より有効な創傷治癒剤が待望されていた。
更に、高齢化社会の到来が予想される中で、褥創治療剤
の開発も重視され、既に抗菌効果及び潰瘍治癒効果を有
する外用剤ユーパスタ（興和新薬社製。薬理と治療、第
１７巻、増刊第１号、第７ページ、１９８９年及び西日
本皮膚科、第４７巻、第９１５ページ、１９８５年）が
市販されたが、ボビドンヨードを含有しているため、使
用範囲が限定されるという不都合があった。
【０００５】一方、ラクトフェリンは、涙、唾液、末梢
血、乳汁等に含まれている鉄結合性蛋白質であり、大腸
菌、カンジダ菌、クロストリジウム菌等の有害微生物に
対して抗菌作用を呈することが知られている［ジャーナ
ル・オブ・ペディアトリクス(Journal of Pediatrics)
、第９４巻、第１ページ、１９７９年］。
血、乳汁等に含まれている鉄結合性蛋白質であり、大腸
菌、カンジダ菌、クロストリジウム菌等の有害微生物に
対して抗菌作用を呈することが知られている［ジャーナ
ル・オブ・ペディアトリクス(Journal of Pediatrics)
、第９４巻、第１ページ、１９７９年］。
【０００６】本発明者らは、ラクトフェリンの分解物か
ら強い抗菌活性を有するペプチドを単離、若しくはそれ
らのペプチドと同一のアミノ酸配列を有するペプチド又
はそれらのペプチドの誘導体を合成し、２０個のアミノ
酸残基からなる抗菌性ペプチド（特開平５−９２９９４
号公報）、１１個のアミノ酸残基からなる抗菌性ペプチ
ド（特開平５−７８３９２号公報）、６個のアミノ酸残
基からなる抗菌性ペプチド（特開平５−１４８２９７号
公報）、５個のアミノ酸残基からなる抗菌性ペプチド
（特開平５−１４９８２９６号公報）、３〜６個のアミ
ノ酸残基からなる抗菌性ペプチド（特開平５−１４８２
９５号公報）を、それぞれ既に特許出願した。
ら強い抗菌活性を有するペプチドを単離、若しくはそれ
らのペプチドと同一のアミノ酸配列を有するペプチド又
はそれらのペプチドの誘導体を合成し、２０個のアミノ
酸残基からなる抗菌性ペプチド（特開平５−９２９９４
号公報）、１１個のアミノ酸残基からなる抗菌性ペプチ
ド（特開平５−７８３９２号公報）、６個のアミノ酸残
基からなる抗菌性ペプチド（特開平５−１４８２９７号
公報）、５個のアミノ酸残基からなる抗菌性ペプチド
（特開平５−１４９８２９６号公報）、３〜６個のアミ
ノ酸残基からなる抗菌性ペプチド（特開平５−１４８２
９５号公報）を、それぞれ既に特許出願した。
【０００７】更に、本発明者らは、特定のアミノ酸配列
を有するラクトフェリン由来のペプチドに、脳保護作用
（特開平６−１７２２００号公報）、細胞増殖賦活化作
用（特願平５−３５２４２２号）、抗真菌作用（特願平
６−１２６８８２号）、抗酸化剤（特開平６−１９９６
８７号公報）等が存在することを発見し、既に特許出願
した。
を有するラクトフェリン由来のペプチドに、脳保護作用
（特開平６−１７２２００号公報）、細胞増殖賦活化作
用（特願平５−３５２４２２号）、抗真菌作用（特願平
６−１２６８８２号）、抗酸化剤（特開平６−１９９６
８７号公報）等が存在することを発見し、既に特許出願
した。
【０００８】生物学的活性を有するペプチドを使用した
創傷処置方法としては、マガイニン等（特表平５−５０
４５６６号公報）が知られている。しかしながら、これ
らのペプチドは、カエルの皮膚及び昆虫体液等に由来す
るため、天然物の入手が難しく単離精製品は高価とな
り、工業的規模での生産が困難であるという不都合があ
る。
創傷処置方法としては、マガイニン等（特表平５−５０
４５６６号公報）が知られている。しかしながら、これ
らのペプチドは、カエルの皮膚及び昆虫体液等に由来す
るため、天然物の入手が難しく単離精製品は高価とな
り、工業的規模での生産が困難であるという不都合があ
る。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、前記創
傷治癒剤の従来技術に鑑みて、より有効な薬剤について
鋭意研究を行っていたが、前記抗菌作用を有するペプチ
ドが生体内において線維芽細胞を増殖すること、及び創
傷モデル動物の創傷治癒を促進すること、即ち、創傷治
癒効果があることを見い出し、本発明を完成した。
傷治癒剤の従来技術に鑑みて、より有効な薬剤について
鋭意研究を行っていたが、前記抗菌作用を有するペプチ
ドが生体内において線維芽細胞を増殖すること、及び創
傷モデル動物の創傷治癒を促進すること、即ち、創傷治
癒効果があることを見い出し、本発明を完成した。
【００１０】本発明の目的は、より安全であり、より有
効でより安価な創傷治癒剤を提供することである。
効でより安価な創傷治癒剤を提供することである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】前記課題を解決する本発
明は、配列番号１乃至配列番号３１に記載のペプチド、
薬理学的に許容されるこれらペプチドの誘導体、薬理学
的に許容されるこれらペプチドの塩類又はそれらの２以
上の混合物をを有効成分として含有する創傷治癒剤であ
り、創傷治癒剤が、外用剤であること、有効成分が、外
用剤１ｇ当たり少なくとも０．２ｍｇ含有されているこ
と、創傷治癒剤が、経口剤であること、有効成分が、体
重１ｋｇ当たり少なくとも１００ｍｇの割合で経口投与
されること、創傷治癒剤が、皮下投与剤であること及び
有効成分が、創傷面当たり少なくとも２０ｍｇの割合で
皮下投与されることを望ましい態様としてもいる。
明は、配列番号１乃至配列番号３１に記載のペプチド、
薬理学的に許容されるこれらペプチドの誘導体、薬理学
的に許容されるこれらペプチドの塩類又はそれらの２以
上の混合物をを有効成分として含有する創傷治癒剤であ
り、創傷治癒剤が、外用剤であること、有効成分が、外
用剤１ｇ当たり少なくとも０．２ｍｇ含有されているこ
と、創傷治癒剤が、経口剤であること、有効成分が、体
重１ｋｇ当たり少なくとも１００ｍｇの割合で経口投与
されること、創傷治癒剤が、皮下投与剤であること及び
有効成分が、創傷面当たり少なくとも２０ｍｇの割合で
皮下投与されることを望ましい態様としてもいる。
【００１２】次に本発明の構成及び好ましい態様につい
て詳述する。
て詳述する。
【００１３】本発明の創傷治癒剤の有効成分である該ペ
プチド類をラクトフェリン類から製造する場合、出発物
質として使用するラクトフェリン類は、市販のラクトフ
ェリン、哺乳類（例えば、ヒト、ウシ、ヒツジ、ヤギ、
ウマ）の初乳、移行乳、常乳、末期乳等、又はこれらの
乳の処理物である脱脂乳、ホエー等から常法（例えば、
イオン交換クロマトグラフィー）により分離したラクト
フェリン、それらを塩酸、クエン酸等により脱鉄したア
ポラクトフェリン、アポラクトフェリンを鉄、銅、亜
鉛、マンガン等の金属でキレートした金属飽和又は部分
飽和ラクトフェリンであり、市販品又は公知の方法によ
り製造した調製品を使用することもできる。
プチド類をラクトフェリン類から製造する場合、出発物
質として使用するラクトフェリン類は、市販のラクトフ
ェリン、哺乳類（例えば、ヒト、ウシ、ヒツジ、ヤギ、
ウマ）の初乳、移行乳、常乳、末期乳等、又はこれらの
乳の処理物である脱脂乳、ホエー等から常法（例えば、
イオン交換クロマトグラフィー）により分離したラクト
フェリン、それらを塩酸、クエン酸等により脱鉄したア
ポラクトフェリン、アポラクトフェリンを鉄、銅、亜
鉛、マンガン等の金属でキレートした金属飽和又は部分
飽和ラクトフェリンであり、市販品又は公知の方法によ
り製造した調製品を使用することもできる。
【００１４】本発明において使用するペプチド類は、ラ
クトフェリン類の分解物から分離手段によって得られる
ペプチド、このペプチドと同一のアミノ酸配列、相同な
アミノ酸配列を有するペプチド、これらのペプチドの誘
導体、これらのペプチドの薬学的に許容される塩類又は
これらの任意の混合物であり、公知の方法により化学的
に合成することもできる。これらのペプチド類は、例え
ば、前記特開平５−９２９９４号公報、特開平５−７８
３９２号公報、特開平５−１４８２９７号公報、特開平
５−１４９８２９６号公報及び特開平５−１４８２９５
号公報の各発明に記載された方法によって得ることがで
きる。
クトフェリン類の分解物から分離手段によって得られる
ペプチド、このペプチドと同一のアミノ酸配列、相同な
アミノ酸配列を有するペプチド、これらのペプチドの誘
導体、これらのペプチドの薬学的に許容される塩類又は
これらの任意の混合物であり、公知の方法により化学的
に合成することもできる。これらのペプチド類は、例え
ば、前記特開平５−９２９９４号公報、特開平５−７８
３９２号公報、特開平５−１４８２９７号公報、特開平
５−１４９８２９６号公報及び特開平５−１４８２９５
号公報の各発明に記載された方法によって得ることがで
きる。
【００１５】前記の方法によって得られるペプチドは次
のアミノ酸配列を有するペプチド、その誘導体又は塩類
を望ましい態様として例示できる。例えば、配列番号
１、２及び２７のアミノ酸配列を有するペプチド、その
塩類又はその誘導体（特開平５−７８３９２号公報）、
配列番号３、４、５及び６のアミノ酸配列を有するペプ
チド、その塩類又はその誘導体（特開平５−１４８２９
７号公報）、配列番号７、８、９及び３１のアミノ酸配
列を有するペプチド、その塩類又はその誘導体（特開平
５−１４９８２９６号公報）、配列番号１０乃至２１の
アミノ酸配列を有するペプチド、その塩類又はその誘導
体（特開平５−１４８２９５号公報）、配列番号２２か
ら２６、２８、２９及び３０のアミノ酸配列を有するペ
プチド、その塩類又はその誘導体（特開平５−９２９９
４号公報）である。
のアミノ酸配列を有するペプチド、その誘導体又は塩類
を望ましい態様として例示できる。例えば、配列番号
１、２及び２７のアミノ酸配列を有するペプチド、その
塩類又はその誘導体（特開平５−７８３９２号公報）、
配列番号３、４、５及び６のアミノ酸配列を有するペプ
チド、その塩類又はその誘導体（特開平５−１４８２９
７号公報）、配列番号７、８、９及び３１のアミノ酸配
列を有するペプチド、その塩類又はその誘導体（特開平
５−１４９８２９６号公報）、配列番号１０乃至２１の
アミノ酸配列を有するペプチド、その塩類又はその誘導
体（特開平５−１４８２９５号公報）、配列番号２２か
ら２６、２８、２９及び３０のアミノ酸配列を有するペ
プチド、その塩類又はその誘導体（特開平５−９２９９
４号公報）である。
【００１６】前記ペプチドの薬学的に許容される塩類と
しては、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸
塩、酒石酸塩等の酸付加塩を例示でき、誘導体として
は、カルボキシル基をアミド化又はアシル化した誘導体
を例示することができる。
しては、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸
塩、酒石酸塩等の酸付加塩を例示でき、誘導体として
は、カルボキシル基をアミド化又はアシル化した誘導体
を例示することができる。
【００１７】得られた該ペプチド類は、試験例５に示す
ように毒性が極めて低く、軟膏剤、液状塗布剤、ローシ
ョン剤、エアゾール（スプレー）剤、座剤等の薬剤とし
て適宜使用することができ、公知の方法により、錠剤、
カプセル剤、トロ−チ剤、シロップ剤、顆粒剤、散剤、
注射剤等に加工することも可能である。
ように毒性が極めて低く、軟膏剤、液状塗布剤、ローシ
ョン剤、エアゾール（スプレー）剤、座剤等の薬剤とし
て適宜使用することができ、公知の方法により、錠剤、
カプセル剤、トロ−チ剤、シロップ剤、顆粒剤、散剤、
注射剤等に加工することも可能である。
【００１８】本発明の創傷治癒剤の有効成分であるペプ
チドの配合量は、症状等により適宜選択できるが、外用
剤（局所投与）の場合１ｇ当たり０．２〜１００ｍｇ、
皮下投与剤の場合創傷面当たり少なくとも２０ｍｇ、経
口剤の場合体重１ｋｇ当たり少なくとも１００ｍｇであ
る。
チドの配合量は、症状等により適宜選択できるが、外用
剤（局所投与）の場合１ｇ当たり０．２〜１００ｍｇ、
皮下投与剤の場合創傷面当たり少なくとも２０ｍｇ、経
口剤の場合体重１ｋｇ当たり少なくとも１００ｍｇであ
る。
【００１９】次に試験例を示して本発明を詳述する。
【００２０】試験例１ この試験は、マウスＢａｌｂ／ｃ ３Ｔ３を用いて細胞
の増殖に対する該ペプチド類の効果を調べるために行っ
た。
の増殖に対する該ペプチド類の効果を調べるために行っ
た。
【００２１】１）試料の調製 市販のマウス顎下腺由来ＥＧＦ（宝酒造社製）及び参考
例１と同一の方法により製造した配列番号２６のペプチ
ドを使用し、無添加の試料（試料１）、ＥＧＦ１０ｎｇ
／ｍｌ添加試料（試料２）、配列番号２６のペプチド２
０μｇ／ｍｌ添加試料（試料３）及びＥＧＦ１０ｎｇ／
ｍｌ及び配列番号２６のペプチド２０μｇ／ｍｌを添加
した試料（試料４）を調製した。
例１と同一の方法により製造した配列番号２６のペプチ
ドを使用し、無添加の試料（試料１）、ＥＧＦ１０ｎｇ
／ｍｌ添加試料（試料２）、配列番号２６のペプチド２
０μｇ／ｍｌ添加試料（試料３）及びＥＧＦ１０ｎｇ／
ｍｌ及び配列番号２６のペプチド２０μｇ／ｍｌを添加
した試料（試料４）を調製した。
【００２２】２）試験方法 マウス線維芽細胞Ｂａｌｂ／ｃ ３Ｔ３（American Typ
e Culture Collectionから購入）を、24穴カルチャ−プ
レ−トに１穴あたり１万個ずつ蒔き、10％ウシ胎児血清
を含むダルベッコ変法イ−グル培養液（以下ＦＢＳ−Ｄ
ＭＥＭと記載する）で細胞をコンフルエント状態まで培
養した（培養液は、１穴当り１ｍｌとした）。培養液を
1 ％ＦＢＳ−ＤＭＥＭと交換し、更に３日培養し、細胞
を静止期に導入した。培養液を各試料を含む1 ％ＦＢＳ
−ＤＭＥＭ（０．５ｍｌ）と交換し、１８時間培養し
た。培養液を３Ｈ−チミジン（１μＣ／ｍｌ）を含むＤ
ＭＥＭ（０．３５ｍｌ）と交換し、更に２時間培養し
た。細胞をリン酸緩衝液（ＰＢＳ（−）、２ｍｌ）で２
度洗浄し、後に氷冷５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、２
ｍｌ）を加え、冷蔵庫に１時間放置した。細胞を５％Ｔ
ＦＡ（２ｍｌ）で２度洗浄し、１規定の水酸化ナトリウ
ム（０．４ｍｌ）を加え、３７℃で１時間放置し、細胞
を溶解した。６規定の塩酸（０．０８ｍｌ）を加え、中
和し、のちＤＮＡに取り込まれた 3Ｈ−チミジン量を液
体シンチレ−ションカウンタ−（ＬＫＢ社製）で測定
し、細胞増殖活性を試験した。
e Culture Collectionから購入）を、24穴カルチャ−プ
レ−トに１穴あたり１万個ずつ蒔き、10％ウシ胎児血清
を含むダルベッコ変法イ−グル培養液（以下ＦＢＳ−Ｄ
ＭＥＭと記載する）で細胞をコンフルエント状態まで培
養した（培養液は、１穴当り１ｍｌとした）。培養液を
1 ％ＦＢＳ−ＤＭＥＭと交換し、更に３日培養し、細胞
を静止期に導入した。培養液を各試料を含む1 ％ＦＢＳ
−ＤＭＥＭ（０．５ｍｌ）と交換し、１８時間培養し
た。培養液を３Ｈ−チミジン（１μＣ／ｍｌ）を含むＤ
ＭＥＭ（０．３５ｍｌ）と交換し、更に２時間培養し
た。細胞をリン酸緩衝液（ＰＢＳ（−）、２ｍｌ）で２
度洗浄し、後に氷冷５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、２
ｍｌ）を加え、冷蔵庫に１時間放置した。細胞を５％Ｔ
ＦＡ（２ｍｌ）で２度洗浄し、１規定の水酸化ナトリウ
ム（０．４ｍｌ）を加え、３７℃で１時間放置し、細胞
を溶解した。６規定の塩酸（０．０８ｍｌ）を加え、中
和し、のちＤＮＡに取り込まれた 3Ｈ−チミジン量を液
体シンチレ−ションカウンタ−（ＬＫＢ社製）で測定
し、細胞増殖活性を試験した。
【００２３】３）試験結果 この試験の結果は、図１に示すとおりである。図１は、
Ｂａｌｂ／ｃ ３Ｔ３における各試料の 3Ｈ−チミジン
の取込み量を示し、縦軸及び横軸は、それぞれ3Ｈ−チ
ミジンの取込み量及び試料を示す。
Ｂａｌｂ／ｃ ３Ｔ３における各試料の 3Ｈ−チミジン
の取込み量を示し、縦軸及び横軸は、それぞれ3Ｈ−チ
ミジンの取込み量及び試料を示す。
【００２４】図１から明らかなように、ＥＧＦ１０ｎｇ
／ｍｌ及び配列番号２６のペプチド２０μｇ／ｍｌ添加
した試料４の３Ｈ−チミジンの取り込み量は、２３，４
３４ｃｐｍであり、無添加試料のそれ（１，１７６ｃｐ
ｍ）の約２０倍であり、ＥＧＦ１０ｎｇ／ｍｌ添加試料
（１２，３００ｃｐｍ）の約２倍であった。
／ｍｌ及び配列番号２６のペプチド２０μｇ／ｍｌ添加
した試料４の３Ｈ−チミジンの取り込み量は、２３，４
３４ｃｐｍであり、無添加試料のそれ（１，１７６ｃｐ
ｍ）の約２０倍であり、ＥＧＦ１０ｎｇ／ｍｌ添加試料
（１２，３００ｃｐｍ）の約２倍であった。
【００２５】従って、ＥＧＦの存在下で 3Ｈ−チミジン
の取込みが、配列番号２６のペプチドにより飛躍的に増
大することが判明した。尚、該ペプチド類の種類を変更
して試験したが、ほぼ同様な結果が得られた。
の取込みが、配列番号２６のペプチドにより飛躍的に増
大することが判明した。尚、該ペプチド類の種類を変更
して試験したが、ほぼ同様な結果が得られた。
【００２６】試験例２ この試験は、綿球法を用いてペプチドの肉芽形成促進活
性を調べるために行った。
性を調べるために行った。
【００２７】１）試験材料 生理食塩水（大塚製薬社製）及び試験例１と同一の配列
番号２６のペプチドを使用した。
番号２６のペプチドを使用した。
【００２８】２）試験方法 ７週齢のWister系雄ラット（Charles River から購入）
１５匹を無作為に３群（１群５匹）に分けた。
１５匹を無作為に３群（１群５匹）に分けた。
【００２９】佐京らの方法（応用薬理、第４３巻、第２
号、第８７〜９５ページ、１９９２年) に準じて次のと
おり実施した。
号、第８７〜９５ページ、１９９２年) に準じて次のと
おり実施した。
【００３０】１個当たり配列番号２６のペプチドの生理
食塩水溶液３．３ｍｇ／ｍｌ、同様に３３ｍｇ／ｍｌ及
び生理食塩水を、各３００μｌを含浸させた綿球を、１
群（対照）、２群（１匹当たり２ｍｇに相当）及び３群
（１匹当たり２０ｍｇに相当）に次の方法により挿入し
た。
食塩水溶液３．３ｍｇ／ｍｌ、同様に３３ｍｇ／ｍｌ及
び生理食塩水を、各３００μｌを含浸させた綿球を、１
群（対照）、２群（１匹当たり２ｍｇに相当）及び３群
（１匹当たり２０ｍｇに相当）に次の方法により挿入し
た。
【００３１】ネンブタ−ル麻酔下のラット背部皮膚を正
中線に沿って約２ｃｍ切開し、左右肩甲部皮下にそれぞ
れ１個の綿球（１匹当たり２個）を挿入し、直ちに切開
部を縫合した。綿球挿入４日目に、ラットをネンブタ−
ル麻酔下で屠殺し、綿球周囲にカプセル状に形成された
肉芽組織を、綿球とともに摘出した。肉芽組織以外の脂
肪塊、粘膜、皮下組織等を切除し、氷冷下で肉芽組織を
綿球から剥離し、得られた肉芽組織を氷冷生理食塩水で
洗浄し、血液成分、浸出液を除去し、のち濾紙で十分に
水分を除去し、更に脱脂乾燥し、その乾燥重量を測定
し、試験した。
中線に沿って約２ｃｍ切開し、左右肩甲部皮下にそれぞ
れ１個の綿球（１匹当たり２個）を挿入し、直ちに切開
部を縫合した。綿球挿入４日目に、ラットをネンブタ−
ル麻酔下で屠殺し、綿球周囲にカプセル状に形成された
肉芽組織を、綿球とともに摘出した。肉芽組織以外の脂
肪塊、粘膜、皮下組織等を切除し、氷冷下で肉芽組織を
綿球から剥離し、得られた肉芽組織を氷冷生理食塩水で
洗浄し、血液成分、浸出液を除去し、のち濾紙で十分に
水分を除去し、更に脱脂乾燥し、その乾燥重量を測定
し、試験した。
【００３２】３）試験結果 この試験の結果は、表１に示すとおりである。表１から
明らかなように、３群では、１群（対照）と比較して肉
芽が約２倍に増殖したが、２群では１群に比して肉芽の
顕著な増加は認められなかった。この結果から、配列番
号２６のペプチドを１匹当たり２０ｍｇ投与することに
より、肉芽形成促進作用があることが認められた。尚、
該ペプチド類の種類を変更して試験したが、ほぼ同様な
結果が得られた。
明らかなように、３群では、１群（対照）と比較して肉
芽が約２倍に増殖したが、２群では１群に比して肉芽の
顕著な増加は認められなかった。この結果から、配列番
号２６のペプチドを１匹当たり２０ｍｇ投与することに
より、肉芽形成促進作用があることが認められた。尚、
該ペプチド類の種類を変更して試験したが、ほぼ同様な
結果が得られた。
【００３３】
【表１】 試験例３ この試験は、ラットを用いてペプチドの熱傷に対する治
癒効果をin vivo で調べるために行った。
癒効果をin vivo で調べるために行った。
【００３４】１）試料の調製 １ｇ当たり局方ワセリン（ヨシダ製薬株式会社製）６６
ｇ、セタノール（和光純薬工業株式会社製）３．５ｇ、
コレステロール（ナカライテスク株式会社製）０．５
ｇ、蒸留水２５ｇ、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル（和
光純薬株式会社製）０．１６ｇ及びｐ−ヒドロキシ安息
香酸ブチル（和光純薬株式会社製）０．０２ｇの割合か
らなる軟膏基剤（応用薬理、第２２巻、第４号、第５６
５〜５７９ページ、１９８１年）に、試験例１と同一の
配列番号２６のペプチドを０．１％（試料２）、１．０
％（試料３）及び５．０％（試料４）の割合で配合し、
軟膏を調製した。尚、配列番号２６のペプチドを配合し
ない軟膏（試料１）も同様に調製した。
ｇ、セタノール（和光純薬工業株式会社製）３．５ｇ、
コレステロール（ナカライテスク株式会社製）０．５
ｇ、蒸留水２５ｇ、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル（和
光純薬株式会社製）０．１６ｇ及びｐ−ヒドロキシ安息
香酸ブチル（和光純薬株式会社製）０．０２ｇの割合か
らなる軟膏基剤（応用薬理、第２２巻、第４号、第５６
５〜５７９ページ、１９８１年）に、試験例１と同一の
配列番号２６のペプチドを０．１％（試料２）、１．０
％（試料３）及び５．０％（試料４）の割合で配合し、
軟膏を調製した。尚、配列番号２６のペプチドを配合し
ない軟膏（試料１）も同様に調製した。
【００３５】２）試験方法 ７週齢のWister系ラット（Charles River 社から購入）
３２匹を無作為に４群（１群８匹）に分けた。佐京らの
方法（応用薬理、第４３巻、第２号、第１２１〜１２７
ページ、１９９２年）に準じて次のとおり試験した。
３２匹を無作為に４群（１群８匹）に分けた。佐京らの
方法（応用薬理、第４３巻、第２号、第１２１〜１２７
ページ、１９９２年）に準じて次のとおり試験した。
【００３６】ネンブタール麻酔下でラットの背部を剃毛
脱毛し、１００〜１０５℃に加熱した真鍮製円柱（直径
１１ｍｍ×高さ４５ｍｍ）を、腋下より２ｃｍ尾側正中
線上の１カ所に、自重（約３３ｇ）により１０秒間押し
当て、熱傷を負わせ、熱傷部位の大きさ（長径×短径）
をノギスで測定した。熱傷部位を０．２ｇの各試料を塗
布したガーゼで被い、伸縮包帯で固定した。試験開始１
２日後まで毎日試料の投与及び創傷面積の測定を行い、
創傷治癒の状況を試験した。
脱毛し、１００〜１０５℃に加熱した真鍮製円柱（直径
１１ｍｍ×高さ４５ｍｍ）を、腋下より２ｃｍ尾側正中
線上の１カ所に、自重（約３３ｇ）により１０秒間押し
当て、熱傷を負わせ、熱傷部位の大きさ（長径×短径）
をノギスで測定した。熱傷部位を０．２ｇの各試料を塗
布したガーゼで被い、伸縮包帯で固定した。試験開始１
２日後まで毎日試料の投与及び創傷面積の測定を行い、
創傷治癒の状況を試験した。
【００３７】３）試験結果 この試験の結果の一部（試験開始８日後から）は、表２
に示すとおりである。表２から明らかなように、試料２
投与群において熱傷の創傷面積の減少が早く、試験開始
８、１０、１１及び１２日後において、試料１投与群に
対して有意差が認められた。また、試料３及び試料４投
与群においても、試料１に対し有意差は認められなかっ
たが、創傷面積の減少を促進することが認められた。
に示すとおりである。表２から明らかなように、試料２
投与群において熱傷の創傷面積の減少が早く、試験開始
８、１０、１１及び１２日後において、試料１投与群に
対して有意差が認められた。また、試料３及び試料４投
与群においても、試料１に対し有意差は認められなかっ
たが、創傷面積の減少を促進することが認められた。
【００３８】従って、１ｇ当たり少なくとも１ｍｇのペ
プチドを含む軟膏剤が、創傷治癒剤として有効であるこ
とが判明した。尚、該ペプチド類の種類を変更して試験
したが、ほぼ同様な結果が得られた。
プチドを含む軟膏剤が、創傷治癒剤として有効であるこ
とが判明した。尚、該ペプチド類の種類を変更して試験
したが、ほぼ同様な結果が得られた。
【００３９】
【表２】 試験例４ この試験、ラットを用いてペプチドの欠損創に対する治
癒効果をin vivo で調べるために行った。
癒効果をin vivo で調べるために行った。
【００４０】１）試料の調製 局方マクロゴ−ル軟膏（ヨシダ製薬社製）を基剤とし、
試験例１と同一の配列番号２６のペプチドを、０．０２
％（試料２）及び０．１％（試料３）の割合で含む軟膏
を調製した。対照として配列番号２６のペプチドを配合
しない局方マクロゴ−ル軟膏基剤（試料１）及び市販の
欠損創用剤であるソルコセリル軟膏（大鵬薬品社製。試
料４）を用いた。
試験例１と同一の配列番号２６のペプチドを、０．０２
％（試料２）及び０．１％（試料３）の割合で含む軟膏
を調製した。対照として配列番号２６のペプチドを配合
しない局方マクロゴ−ル軟膏基剤（試料１）及び市販の
欠損創用剤であるソルコセリル軟膏（大鵬薬品社製。試
料４）を用いた。
【００４１】２）試験方法〔方法〕 ７週齢のWister系ラット（Charles River 社から購入）
２０匹を無作為に４群（１群５匹）に分けた。佐京らの
方法（応用薬理、第４３巻、第２号、第１２１〜１２７
ページ、１９９２年）の方法に準じて次のとおり試験を
行った。
２０匹を無作為に４群（１群５匹）に分けた。佐京らの
方法（応用薬理、第４３巻、第２号、第１２１〜１２７
ページ、１９９２年）の方法に準じて次のとおり試験を
行った。
【００４２】ネンブタール麻酔下でラットの背部を剃毛
脱毛後、腋下より２ｃｍ尾側で、背部正中線部位にコル
クポーラーを用いて直径約１４ｍｍの筋層に達する皮膚
欠損創を作成し、創面の大きさ（長径×短径）をノギス
で測定した。皮膚欠損部位を０．２ｇの各試料を塗布し
たガーゼで被い、伸縮包帯で固定した。試験開始１２日
後まで毎日試料の投与及び創傷面積の測定を行い、創傷
治癒の状況を試験した。
脱毛後、腋下より２ｃｍ尾側で、背部正中線部位にコル
クポーラーを用いて直径約１４ｍｍの筋層に達する皮膚
欠損創を作成し、創面の大きさ（長径×短径）をノギス
で測定した。皮膚欠損部位を０．２ｇの各試料を塗布し
たガーゼで被い、伸縮包帯で固定した。試験開始１２日
後まで毎日試料の投与及び創傷面積の測定を行い、創傷
治癒の状況を試験した。
【００４３】３）試験結果 この試験の結果は、表３に示すとおりである。表３から
明らかなように、試料２投与群において欠損創面積の減
少が早く、試験開始７及び８日後において、試料１投与
群に対して有意差が認められ、試料４（市販薬）投与群
と同等又はそれ以上の効果認められた。試料３投与群に
おいても、試料１に対し有意差は認められなかったが、
欠損創面積の減少を促進することが認められた。
明らかなように、試料２投与群において欠損創面積の減
少が早く、試験開始７及び８日後において、試料１投与
群に対して有意差が認められ、試料４（市販薬）投与群
と同等又はそれ以上の効果認められた。試料３投与群に
おいても、試料１に対し有意差は認められなかったが、
欠損創面積の減少を促進することが認められた。
【００４４】従って、１ｇ当たり少なくとも０．２ｍｇ
のペプチドを含む軟膏剤が、創傷治癒剤として有効であ
ることが判明した。尚、該ペプチド類の種類を変更して
試験したが、ほぼ同様な結果が得られた。
のペプチドを含む軟膏剤が、創傷治癒剤として有効であ
ることが判明した。尚、該ペプチド類の種類を変更して
試験したが、ほぼ同様な結果が得られた。
【００４５】
【表３】 試験例５ この試験は、該ペプチド類の急性毒性を調べるために行
った。
った。
【００４６】１）試料の調製 試験例１と同一の試料を使用した。
【００４７】２）試験方法 ６週齢のＣＤ（ＳＤ）系のラット（日本ＳＬＣから購
入）の両性を用い、雄及び雌を無作為にそれぞれ２群
（１群５匹）に分けた。
入）の両性を用い、雄及び雌を無作為にそれぞれ２群
（１群５匹）に分けた。
【００４８】体重１ｋｇ当り１０００及び２０００ｍｇ
の割合で試料を注射用水（大塚製薬社製）に溶解し、体
重１００ｇ当たり４ｍｌの割合で金属製玉付き針を用い
て単回強制経口投与し、急性毒性を試験した。
の割合で試料を注射用水（大塚製薬社製）に溶解し、体
重１００ｇ当たり４ｍｌの割合で金属製玉付き針を用い
て単回強制経口投与し、急性毒性を試験した。
【００４９】３）試験結果 この試験の結果、この試料を１０００ｍｇ／ｋｇ体重及
び２０００ｍｇ／ｋｇ体重の割合で投与した群に死亡例
は認められなかった。従って、このペプチドのＬＤ
50は、２０００ｍｇ／ｋｇ体重以上であり、毒性は極め
て低いことが判明した。尚、該ペプチド類の種類を変更
して試験したが、ほぼ同様な結果が得られた。
び２０００ｍｇ／ｋｇ体重の割合で投与した群に死亡例
は認められなかった。従って、このペプチドのＬＤ
50は、２０００ｍｇ／ｋｇ体重以上であり、毒性は極め
て低いことが判明した。尚、該ペプチド類の種類を変更
して試験したが、ほぼ同様な結果が得られた。
【００５０】参考例１ 市販のウシ・ラクトフェリン（シグマ社製）５０ｍｇを
精製水０．９ｍｌに溶解し、０．１規定の塩酸でｐＨを
２．５に調整し、のち市販のブタペプシン（シグマ社
製）１ｍｇを添加し、３７℃で６時間加水分解した。次
いで０．１規定の水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調
整し、８０℃で１０分間加熱して酵素を失活させ、室温
に冷却し、１５，０００ｒｐｍで３０分間遠心分離し、
透明な上清を得た。この上清１００μｌをＴＳＫゲルＯ
ＤＳ−１２０Ｔ（東ソ−社製）を用いた高速液体クロマ
トグラフィ−にかけ、０．８ｍｌ／分の流速で試料注入
後１０分間０．０５％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）を含
む２０％アセトニトリルで溶出し、のち３０分間０．０
５％ＴＦＡを含む２０〜６０％のアセトニトリルのグラ
ジエントで溶出し、２４〜２５分の間に溶出する画分を
集め、真空乾燥した。この乾燥物を２％（Ｗ／Ｖ）の濃
度で精製水に溶解し、再度ＴＳＫゲルＯＤＳ−１２０Ｔ
（東ソ−社製）を用いた高速液体クロマトグラフィ−に
かけ、０．８ｍｌ／分の流速で試料注入後１０分間０．
０５％ＴＦＡを含む２４％アセトニトリルで溶出し、の
ち３０分間０．０５％ＴＦＡを含む２４〜３２％のアセ
トニトリルのグラジエントで溶出し、３３．５〜３５．
５分の間に溶出する画分を集めた。上記の操作を２５回
反復し、真空乾燥し、ペプチド約１．５ｍｇを得た。
精製水０．９ｍｌに溶解し、０．１規定の塩酸でｐＨを
２．５に調整し、のち市販のブタペプシン（シグマ社
製）１ｍｇを添加し、３７℃で６時間加水分解した。次
いで０．１規定の水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調
整し、８０℃で１０分間加熱して酵素を失活させ、室温
に冷却し、１５，０００ｒｐｍで３０分間遠心分離し、
透明な上清を得た。この上清１００μｌをＴＳＫゲルＯ
ＤＳ−１２０Ｔ（東ソ−社製）を用いた高速液体クロマ
トグラフィ−にかけ、０．８ｍｌ／分の流速で試料注入
後１０分間０．０５％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）を含
む２０％アセトニトリルで溶出し、のち３０分間０．０
５％ＴＦＡを含む２０〜６０％のアセトニトリルのグラ
ジエントで溶出し、２４〜２５分の間に溶出する画分を
集め、真空乾燥した。この乾燥物を２％（Ｗ／Ｖ）の濃
度で精製水に溶解し、再度ＴＳＫゲルＯＤＳ−１２０Ｔ
（東ソ−社製）を用いた高速液体クロマトグラフィ−に
かけ、０．８ｍｌ／分の流速で試料注入後１０分間０．
０５％ＴＦＡを含む２４％アセトニトリルで溶出し、の
ち３０分間０．０５％ＴＦＡを含む２４〜３２％のアセ
トニトリルのグラジエントで溶出し、３３．５〜３５．
５分の間に溶出する画分を集めた。上記の操作を２５回
反復し、真空乾燥し、ペプチド約１．５ｍｇを得た。
【００５１】上記のペプチドを６Ｎ塩酸で加水分解し、
アミノ酸分析計を用いて常法によりアミノ酸組成を分析
した。同一の試料を気相シ−クェンサ−（アプライド・
バイオシステムズ社製）を用いて２５回のエドマン分解
を行ない、２５個のアミノ酸残基の配列を決定した。ま
たＤＴＮＢ［５，５−ジチオ−ビス（２−ニトロベンゾ
イック・アシド）］を用いたジスルフィド結合分析法
［アナリティカル・バイオケミストリ−（Analytical B
iochemistry ）、第６７巻、第４９３頁、１９７５年］
によりジスルフィド結合が存在することを確認した。
アミノ酸分析計を用いて常法によりアミノ酸組成を分析
した。同一の試料を気相シ−クェンサ−（アプライド・
バイオシステムズ社製）を用いて２５回のエドマン分解
を行ない、２５個のアミノ酸残基の配列を決定した。ま
たＤＴＮＢ［５，５−ジチオ−ビス（２−ニトロベンゾ
イック・アシド）］を用いたジスルフィド結合分析法
［アナリティカル・バイオケミストリ−（Analytical B
iochemistry ）、第６７巻、第４９３頁、１９７５年］
によりジスルフィド結合が存在することを確認した。
【００５２】その結果、このペプチドは、２５個のアミ
ノ酸残基からなり、３番目と２０番目のシステイン残基
がジスルフィド結合し、３番目のシステイン残基からＮ
−末端側に２個のアミノ酸残基が、２０番目のシステイ
ン残基からＣ−末端側に５個のアミノ酸が、それぞれ結
合した、配列番号２６のアミノ酸配列を有していること
が確認された。
ノ酸残基からなり、３番目と２０番目のシステイン残基
がジスルフィド結合し、３番目のシステイン残基からＮ
−末端側に２個のアミノ酸残基が、２０番目のシステイ
ン残基からＣ−末端側に５個のアミノ酸が、それぞれ結
合した、配列番号２６のアミノ酸配列を有していること
が確認された。
【００５３】参考例２ ペプチド自動合成装置（ファルマシアＬＫＢバイオテク
ノロジ−社製。LKB Biolynx 4170）を用い、シェパ−ド
等による固相ペプチド合成法［ジャ−ナル・オブ・ケミ
カル・ソサイエティ−・パ−キンＩ（Journal of Chemi
cal Society Perkin Ｉ）、第５３８頁、１９８１年］
に基づいて抗菌性ペプチドを次のようにして合成した。
ノロジ−社製。LKB Biolynx 4170）を用い、シェパ−ド
等による固相ペプチド合成法［ジャ−ナル・オブ・ケミ
カル・ソサイエティ−・パ−キンＩ（Journal of Chemi
cal Society Perkin Ｉ）、第５３８頁、１９８１年］
に基づいて抗菌性ペプチドを次のようにして合成した。
【００５４】アミン官能基を９−フルオレニルメトキシ
カルボニル基で保護したアミノ酸［以下Fmoc−アミノ酸
又はFmoc−固有のアミノ酸（例えば、Fmoc−アスパラギ
ン）と記載することがある］に、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキ
シルカルボジイミドを添加して所望のアミノ酸の無水物
を生成させ、このFmoc−アミノ酸無水物を合成に用い
た。ペプチド鎖を製造するためにＣ−末端のアスパラギ
ン残基に相当するFmoc−アスパラギン無水物を、そのカ
ルボキシル基を介し、ジメチルアミノピリジンを触媒と
してウルトロシンＡ樹脂（ファルマシアＬＫＢバイオテ
クノロジ−社製）に固定する。次いでこの樹脂をピペリ
ジンを含むジメチルホルムアミドで洗浄し、Ｃ−末端ア
ミノ酸のアミン官能基の保護基を除去する。のちアミノ
酸配列のＣ−末端から２番目に相当するFmoc−アルギニ
ン無水物を前記Ｃ−末端アミノ酸残基を介して樹脂に固
定されたアルギニンの脱保護アミン官能基にカップリン
グさせた。以下同様にして順次グルタミン、トリプトフ
ァン、グルタミン及びフェニルアラニンを固定した。全
部のアミノ酸のカップリングが終了し、所望のアミノ酸
配列のペプチド鎖が形成された後、９４％ＴＦＡ、５％
フェノ−ル及び１％エタンジオ−ルからなる溶媒でアセ
トアミドメチル以外の保護基の除去及びペプチドの脱離
を行ない、高速液体クロマトグラフイ−によりペプチド
を精製し、この溶液を濃縮し、乾燥して、ペプチド粉末
を得た。
カルボニル基で保護したアミノ酸［以下Fmoc−アミノ酸
又はFmoc−固有のアミノ酸（例えば、Fmoc−アスパラギ
ン）と記載することがある］に、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキ
シルカルボジイミドを添加して所望のアミノ酸の無水物
を生成させ、このFmoc−アミノ酸無水物を合成に用い
た。ペプチド鎖を製造するためにＣ−末端のアスパラギ
ン残基に相当するFmoc−アスパラギン無水物を、そのカ
ルボキシル基を介し、ジメチルアミノピリジンを触媒と
してウルトロシンＡ樹脂（ファルマシアＬＫＢバイオテ
クノロジ−社製）に固定する。次いでこの樹脂をピペリ
ジンを含むジメチルホルムアミドで洗浄し、Ｃ−末端ア
ミノ酸のアミン官能基の保護基を除去する。のちアミノ
酸配列のＣ−末端から２番目に相当するFmoc−アルギニ
ン無水物を前記Ｃ−末端アミノ酸残基を介して樹脂に固
定されたアルギニンの脱保護アミン官能基にカップリン
グさせた。以下同様にして順次グルタミン、トリプトフ
ァン、グルタミン及びフェニルアラニンを固定した。全
部のアミノ酸のカップリングが終了し、所望のアミノ酸
配列のペプチド鎖が形成された後、９４％ＴＦＡ、５％
フェノ−ル及び１％エタンジオ−ルからなる溶媒でアセ
トアミドメチル以外の保護基の除去及びペプチドの脱離
を行ない、高速液体クロマトグラフイ−によりペプチド
を精製し、この溶液を濃縮し、乾燥して、ペプチド粉末
を得た。
【００５５】前記のペプチドについてアミノ酸分析計を
用いて常法によりアミノ酸組成を分析し、配列番号１０
のアミノ酸配列を有することを確認した。
用いて常法によりアミノ酸組成を分析し、配列番号１０
のアミノ酸配列を有することを確認した。
【００５６】次に実施例を示して更に本発明を詳述する
が、本発明は、以下の実施例に限定されるものではな
い。
が、本発明は、以下の実施例に限定されるものではな
い。
【００５７】
実施例１ 参考例１と同一の方法により製造した 配列番号２６のペプチド ０．１（ｇ） スクワラン １０．０ 白色ワセリン ８．０ セトステアリルアルコ−ル ８．０ グリセリンモノステアレ−ト ２．０ ポリオキシエチレンモノステアレ−ト １．０ パラオキシ安息香酸メチル ０．２ パラオキシ安息香酸プロピル ０．１ １，３−ブチレングリコ−ル ２．５ 滅菌精製水 ６８．１ １００ｇ当たり前記配合割合の軟膏を常法により製造し
た。尚、ペプチド以外の原料はいずれも市販品を用い
た。
た。尚、ペプチド以外の原料はいずれも市販品を用い
た。
【００５８】実施例２ １００ｇ当たり次の配合割合のクリームを常法により製
造した。
造した。
【００５９】参考例１と同一の方法により製造した 配列番号２６のペプチド １．０（ｇ） ポリオキシエチレンステアリルエ−テル ２．０ ポリオキシエチレンセチルエ−テル ３．０ ミツロウ ４．０ セタノ−ル ３．０ ラノリン １．０ イソプロピルパルミテ−ト ２．０ 流動パラフィン １５．０ ポリエチレングリコ−ルモノステアレ−ト ０．５ パラオキシ安息香酸メチル ０．１ 精製水 ６８．４ 尚、ペプチド以外の原料はいずれも市販品を用いた。
【００６０】実施例３ １錠当たり次の配合割合の錠剤を製造した。
【００６１】参考例２と同一の方法により製造した 配列番号１０のペプチド １０．０（ｍｇ） 乳糖一水和物 ３０．０ トウモロコシデンプン １９．８ 結晶セルロ−ス ２８．０ ケイ酸マグネシウム五水和物 ２．０ ステアリン酸マグネシウム ０．２
【００６２】参考例１のペプチド、乳糖一水和物、トウ
モロコシデンプン及び結晶セルロ−スの混合物に滅菌水
を適宜添加しながら均一に混練し、５０℃で３時間乾燥
させ、得られた乾燥物にケイ酸マグネシウム五水和物及
びステアリン酸マグネシウムを添加して混合し、常法に
より打錠機で打錠した。尚、ペプチド以外の原料はいず
れも市販品を用いた。
モロコシデンプン及び結晶セルロ−スの混合物に滅菌水
を適宜添加しながら均一に混練し、５０℃で３時間乾燥
させ、得られた乾燥物にケイ酸マグネシウム五水和物及
びステアリン酸マグネシウムを添加して混合し、常法に
より打錠機で打錠した。尚、ペプチド以外の原料はいず
れも市販品を用いた。
【００６３】実施例４ 注射用水（大塚製薬社製）１ｍｌに参考例１と同一の方
法により製造した配列番号２６のペプチド粉末１００ｍ
ｇ及び塩化ナトリウム（和光純薬工業社製）９ｍｇの割
合で溶解し、水酸化ナトリウム（和光純薬工業社製）及
び塩酸（和光純薬工業社製）でｐＨを約７に調製し、濾
過滅菌し、常法により１ｍｌずつアンプルに充填し、注
射用の創傷治癒剤を製造した。
法により製造した配列番号２６のペプチド粉末１００ｍ
ｇ及び塩化ナトリウム（和光純薬工業社製）９ｍｇの割
合で溶解し、水酸化ナトリウム（和光純薬工業社製）及
び塩酸（和光純薬工業社製）でｐＨを約７に調製し、濾
過滅菌し、常法により１ｍｌずつアンプルに充填し、注
射用の創傷治癒剤を製造した。
【００６４】
【発明の効果】以上詳述したように、本発明は、特定の
アミノ酸配列を有するペプチドの１種又は２種以上を有
効成分として含有する創傷治癒剤であり、本発明によっ
て奏せられる効果は、次のとおりである。
アミノ酸配列を有するペプチドの１種又は２種以上を有
効成分として含有する創傷治癒剤であり、本発明によっ
て奏せられる効果は、次のとおりである。
【００６５】１）副作用が少ない。 ２）耐熱性があり、水溶液中で安定であり、薬剤として
安定である。 ３）抗菌作用を有するので、製剤化に当り防腐剤を使用
する必要がない。
安定である。 ３）抗菌作用を有するので、製剤化に当り防腐剤を使用
する必要がない。
【００６６】
配列番号：１ 配列の長さ：１１ 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。下記配列において、R01
はCys を除く任意のアミノ酸残基を示す。
グメントとして含むペプチド。下記配列において、R01
はCys を除く任意のアミノ酸残基を示す。
【００６７】配列番号：２ 配列の長さ：１１ 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。下記配列において、R01
はCys を除く任意のアミノ酸残基を示す。
グメントとして含むペプチド。下記配列において、R01
はCys を除く任意のアミノ酸残基を示す。
【００６８】配列番号：３ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。下記配列において、R01
はCys を除く任意のアミノ酸残基を示す。
グメントとして含むペプチド。下記配列において、R01
はCys を除く任意のアミノ酸残基を示す。
【００６９】配列番号：４ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。下記配列において、R01
はCys を除く任意のアミノ酸残基を示す。
グメントとして含むペプチド。下記配列において、R01
はCys を除く任意のアミノ酸残基を示す。
【００７０】配列番号：５ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。下記配列において、R01
はCys を除く任意のアミノ酸残基を示す。
グメントとして含むペプチド。下記配列において、R01
はCys を除く任意のアミノ酸残基を示す。
【００７１】配列番号：６ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。下記配列において、R01
はCys を除く任意のアミノ酸残基を示す。
グメントとして含むペプチド。下記配列において、R01
はCys を除く任意のアミノ酸残基を示す。
【００７２】配列番号：７ 配列の長さ：５ 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。下記配列において、R01
はCys を除く任意のアミノ酸残基を示す。
グメントとして含むペプチド。下記配列において、R01
はCys を除く任意のアミノ酸残基を示す。
【００７３】配列番号：８ 配列の長さ：５ 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。下記配列において、R01
はCys を除く任意のアミノ酸残基を示す。
グメントとして含むペプチド。下記配列において、R01
はCys を除く任意のアミノ酸残基を示す。
【００７４】配列番号：９ 配列の長さ：５ 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。下記配列において、R01
はCys を除く任意のアミノ酸残基を示す。
グメントとして含むペプチド。下記配列において、R01
はCys を除く任意のアミノ酸残基を示す。
【００７５】配列番号：１０ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。
グメントとして含むペプチド。
【００７６】配列番号：１１ 配列の長さ：５ 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。
グメントとして含むペプチド。
【００７７】配列番号：１２ 配列の長さ：４ 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。
グメントとして含むペプチド。
【００７８】配列番号：１３ 配列の長さ：３ 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。
グメントとして含むペプチド。
【００７９】配列番号：１４ 配列の長さ：５ 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。
グメントとして含むペプチド。
【００８０】配列番号：１５ 配列の長さ：４ 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。
グメントとして含むペプチド。
【００８１】配列番号：１６ 配列の長さ：４ 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。
グメントとして含むペプチド。
【００８２】配列番号：１７ 配列の長さ：３ 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。
グメントとして含むペプチド。
【００８３】配列番号：１８ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。
グメントとして含むペプチド。
【００８４】配列番号：１９ 配列の長さ：５ 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。
グメントとして含むペプチド。
【００８５】配列番号：２０ 配列の長さ：４ 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。
グメントとして含むペプチド。
【００８６】配列番号：２１ 配列の長さ：３ 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。
グメントとして含むペプチド。
【００８７】配列番号：２２ 配列の長さ：２０ 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。下記配列において、２番
の Cysと１９番の Cysがジスルフィド結合している。 配列： Lys Cys Arg Arg Trp Gln Trp Arg Met Lys Lys Leu Gly Ala Pro 1 5 10 15 Ser Ile Thr Cys Val 20
グメントとして含むペプチド。下記配列において、２番
の Cysと１９番の Cysがジスルフィド結合している。 配列： Lys Cys Arg Arg Trp Gln Trp Arg Met Lys Lys Leu Gly Ala Pro 1 5 10 15 Ser Ile Thr Cys Val 20
【００８８】配列番号：２３ 配列の長さ：２０ 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。下記配列においてCys*
は、ジスルフィド結合の形成を防止するため、チオ−ル
基を化学的に修飾したシステインを示す。 配列： Lys Cys* Arg Arg Trp Gln Trp Arg Met Lys Lys Leu Gly Ala Pro 1 5 10 15 Ser Ile Thr Cys* Val 20
グメントとして含むペプチド。下記配列においてCys*
は、ジスルフィド結合の形成を防止するため、チオ−ル
基を化学的に修飾したシステインを示す。 配列： Lys Cys* Arg Arg Trp Gln Trp Arg Met Lys Lys Leu Gly Ala Pro 1 5 10 15 Ser Ile Thr Cys* Val 20
【００８９】配列番号：２４ 配列の長さ：２０ 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。下記配列において、２番
の Cysと１９番の Cysがジスルフィド結合している。 配列： Lys Cys Phe Gln Trp Gln Arg Asn Met Arg Lys Val Arg Gly Pro 1 5 10 15 Pro Val Ser Cys Ile 20
グメントとして含むペプチド。下記配列において、２番
の Cysと１９番の Cysがジスルフィド結合している。 配列： Lys Cys Phe Gln Trp Gln Arg Asn Met Arg Lys Val Arg Gly Pro 1 5 10 15 Pro Val Ser Cys Ile 20
【００９０】配列番号：２５ 配列の長さ：２０ 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。下記配列においてCys*
は、ジスルフィド結合の形成を防止するため、チオ−ル
基を化学的に修飾したシステインを示す。 配列： Lys Cys* Phe Gln Trp Gln Arg Asn Met Arg Lys Val Arg Gly Pro 1 5 10 15 Pro Val Ser Cys* Ile 20
グメントとして含むペプチド。下記配列においてCys*
は、ジスルフィド結合の形成を防止するため、チオ−ル
基を化学的に修飾したシステインを示す。 配列： Lys Cys* Phe Gln Trp Gln Arg Asn Met Arg Lys Val Arg Gly Pro 1 5 10 15 Pro Val Ser Cys* Ile 20
【００９１】配列番号：２６ 配列の長さ：２５ 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。下記配列において、３番
の Cysと２０番の Cysがジスルフィド結合している。 配列： Phe Lys Cys Arg Arg Trp Gln Trp Arg Met Lys Lys Leu Gly Ala 1 5 10 15 Pro Ser Ile Thr Cys Val Arg Arg Ala Phe 20 25
グメントとして含むペプチド。下記配列において、３番
の Cysと２０番の Cysがジスルフィド結合している。 配列： Phe Lys Cys Arg Arg Trp Gln Trp Arg Met Lys Lys Leu Gly Ala 1 5 10 15 Pro Ser Ile Thr Cys Val Arg Arg Ala Phe 20 25
【００９２】配列番号：２７ 配列の長さ：１１ 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。
グメントとして含むペプチド。
【００９３】配列番号：２８ 配列の長さ：３８ 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。下記配列において、１６
番の Cysと３３番の Cysとがジスルフィド結合してい
る。 配列： Lys Asn Val Arg Trp Cys Thr Ile Ser Gln Pro Glu Trp Phe Lys 1 5 10 15 Cys Arg Arg Trp Gln Trp Arg Met Lys Lys Leu Gly Ala Pro Ser 20 25 30 Ile Thr Cys Val Arg Arg Ala Phe 35
グメントとして含むペプチド。下記配列において、１６
番の Cysと３３番の Cysとがジスルフィド結合してい
る。 配列： Lys Asn Val Arg Trp Cys Thr Ile Ser Gln Pro Glu Trp Phe Lys 1 5 10 15 Cys Arg Arg Trp Gln Trp Arg Met Lys Lys Leu Gly Ala Pro Ser 20 25 30 Ile Thr Cys Val Arg Arg Ala Phe 35
【００９４】配列番号：２９ 配列の長さ：３２ 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。下記配列において、１０
番の Cysと２７番の Cysとがジスルフィド結合してい
る。 配列： Thr Ile Ser Gln Pro Glu Trp Phe Lys Cys Arg Arg Trp Gln Trp 1 5 10 15 Arg Met Lys Lys Leu Gly Ala Pro Ser Ile Thr Cys Val Arg Arg 20 25 30 Ala Phe
グメントとして含むペプチド。下記配列において、１０
番の Cysと２７番の Cysとがジスルフィド結合してい
る。 配列： Thr Ile Ser Gln Pro Glu Trp Phe Lys Cys Arg Arg Trp Gln Trp 1 5 10 15 Arg Met Lys Lys Leu Gly Ala Pro Ser Ile Thr Cys Val Arg Arg 20 25 30 Ala Phe
【００９５】配列番号：３０ 配列の長さ：４７ 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。下記配列において、配列
の長さ３６であって９番、２６番、及び３５番に Cysを
有するペプチドの、９番の Cysと２６番の Cysとがジス
ルフィド結合し、上記配列の長さ３６のペプチドの３５
番の Cysが、配列の長さ１１であって１０番にCysを有
するペプチドの１０番の Cysとがジスルフィド結合して
いる。 配列： Val Ser Gln Pro Glu Ala Thr Lys Cys Phe Gln Trp Gln Arg Asn 1 5 10 15 Met Arg Lys Val Arg Gly Pro Pro Val Ser Cys Ile Lys Arg Asp 20 25 30 Ser Pro Ile Gln Cys Ile 35 Gly Arg Arg Arg Arg Ser Val Gln Trp Cys Ala 1 5 10
グメントとして含むペプチド。下記配列において、配列
の長さ３６であって９番、２６番、及び３５番に Cysを
有するペプチドの、９番の Cysと２６番の Cysとがジス
ルフィド結合し、上記配列の長さ３６のペプチドの３５
番の Cysが、配列の長さ１１であって１０番にCysを有
するペプチドの１０番の Cysとがジスルフィド結合して
いる。 配列： Val Ser Gln Pro Glu Ala Thr Lys Cys Phe Gln Trp Gln Arg Asn 1 5 10 15 Met Arg Lys Val Arg Gly Pro Pro Val Ser Cys Ile Lys Arg Asp 20 25 30 Ser Pro Ile Gln Cys Ile 35 Gly Arg Arg Arg Arg Ser Val Gln Trp Cys Ala 1 5 10
【００９６】配列番号：３１ 配列の長さ：５ 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。下記配列において、R01
は Cysを除く任意のアミノ酸残基を示す
グメントとして含むペプチド。下記配列において、R01
は Cysを除く任意のアミノ酸残基を示す
【００９７】
【図１】Ｂａｌｂ／ｃ ３Ｔ３における各試料の 3Ｈ−
チミジンの取込み量を示す。
チミジンの取込み量を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｋ 14/79 ＺＮＡ 8318−4Ｈ Ａ６１Ｋ 37/18 ＡＤＳ (72)発明者 篠田 一三 神奈川県座間市東原51−83 森永乳業株式 会社栄養科学研究所内 (72)発明者 山内 恒治 神奈川県座間市東原51−83 森永乳業株式 会社栄養科学研究所内 (72)発明者 桑田 英文 神奈川県座間市東原51−83 森永乳業株式 会社栄養科学研究所内 (72)発明者 山崎 南津子 神奈川県座間市東原51−83 森永乳業株式 会社栄養科学研究所内
Claims (7)
- 【請求項１】 配列番号１乃至配列番号３１に記載のペ
プチド、薬理学的に許容されるこれらペプチドの誘導
体、薬理学的に許容されるこれらペプチドの塩類又はそ
れらの２以上の混合物を有効成分として含有する創傷治
癒剤。 - 【請求項２】 創傷治癒剤が、外用剤である請求項１に
記載の創傷治癒剤。 - 【請求項３】 有効成分が、外用剤１ｇ当たり少なくと
も０．２ｍｇ含有されている請求項２に記載の創傷治癒
剤。 - 【請求項４】 創傷治癒剤が、経口剤である請求項１に
記載の創傷治癒剤。 - 【請求項５】 有効成分が、体重１ｋｇ当たり少なくと
も１００ｍｇの割合で経口投与される請求項４に記載の
創傷治癒剤。 - 【請求項６】 創傷治癒剤が、皮下投与剤である請求項
１に記載の創傷治癒剤。 - 【請求項７】 有効成分が、創傷面当たり少なくとも２
０ｍｇの割合で皮下投与される請求項６に記載の創傷治
癒剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6241894A JPH0881387A (ja) | 1994-09-09 | 1994-09-09 | 創傷治癒剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6241894A JPH0881387A (ja) | 1994-09-09 | 1994-09-09 | 創傷治癒剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0881387A true JPH0881387A (ja) | 1996-03-26 |
Family
ID=17081141
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6241894A Pending JPH0881387A (ja) | 1994-09-09 | 1994-09-09 | 創傷治癒剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0881387A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6488969B1 (en) | 1999-03-17 | 2002-12-03 | Morinaga & Co., Ltd. | Method for reducing blood ammonia concentration |
| KR101406743B1 (ko) * | 2009-01-13 | 2014-06-20 | 페르가뭄 아베 | 상처, 흉터, 수술 후 유착 형성을 치료하기 위한 히알루론산 함유 조성물 |
-
1994
- 1994-09-09 JP JP6241894A patent/JPH0881387A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6488969B1 (en) | 1999-03-17 | 2002-12-03 | Morinaga & Co., Ltd. | Method for reducing blood ammonia concentration |
| KR101406743B1 (ko) * | 2009-01-13 | 2014-06-20 | 페르가뭄 아베 | 상처, 흉터, 수술 후 유착 형성을 치료하기 위한 히알루론산 함유 조성물 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050726 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20060117 |