JPH08143468A - 抗潰瘍剤 - Google Patents
抗潰瘍剤Info
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- JPH08143468A JPH08143468A JP6283869A JP28386994A JPH08143468A JP H08143468 A JPH08143468 A JP H08143468A JP 6283869 A JP6283869 A JP 6283869A JP 28386994 A JP28386994 A JP 28386994A JP H08143468 A JPH08143468 A JP H08143468A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 配列番号１から配列番号３１のいずれかに記
載のアミノ酸配列を有するペプチド、薬学的に許容され
るこれらペプチドの誘導体、薬学的に許容されるこれら
ペプチドの塩類、またはこれらの２種以上の混合物を有
効成分とする抗潰瘍剤。 【効果】 大量生産が可能であり、経口投与が可能であ
り、副作用が少なく、耐熱性があり、水溶性であり、水
溶液中で安定なため、薬剤として安定であり、ペプチド
は抗菌作用を有するので、製剤化に当り防腐剤を使用す
る必要がない。
載のアミノ酸配列を有するペプチド、薬学的に許容され
るこれらペプチドの誘導体、薬学的に許容されるこれら
ペプチドの塩類、またはこれらの２種以上の混合物を有
効成分とする抗潰瘍剤。 【効果】 大量生産が可能であり、経口投与が可能であ
り、副作用が少なく、耐熱性があり、水溶性であり、水
溶液中で安定なため、薬剤として安定であり、ペプチド
は抗菌作用を有するので、製剤化に当り防腐剤を使用す
る必要がない。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、抗潰瘍剤に関するも
のである。さらに詳しくは、この発明は、特定のアミノ
酸配列を有するラクトフェリン類由来のペプチド類を有
効成分とする副作用のない新しい抗潰瘍剤に関するもの
である。
のである。さらに詳しくは、この発明は、特定のアミノ
酸配列を有するラクトフェリン類由来のペプチド類を有
効成分とする副作用のない新しい抗潰瘍剤に関するもの
である。
【０００２】
【従来の技術】潰瘍（消化性潰瘍）は、胃液中の塩酸お
よびペプシンを第一原因とする食道、胃、十二指腸等に
おける壊死により、粘膜および皮膚の一定の深さの組織
の欠損である。潰瘍の治療に使用される抗潰瘍剤として
は、胃酸中和作用を有する制酸剤、胃酸分泌抑制作用を
有する抗コリン剤，Ｈ2 ブロッカー、プロトンポンプ阻
害剤等が知られている。
よびペプシンを第一原因とする食道、胃、十二指腸等に
おける壊死により、粘膜および皮膚の一定の深さの組織
の欠損である。潰瘍の治療に使用される抗潰瘍剤として
は、胃酸中和作用を有する制酸剤、胃酸分泌抑制作用を
有する抗コリン剤，Ｈ2 ブロッカー、プロトンポンプ阻
害剤等が知られている。
【０００３】制酸剤としては、炭酸水素ナトリウム、炭
酸マグネシウム、水酸化アルミニウムあるいはこれらの
混合剤等があるが、作用持続時間が短いので頻繁に薬剤
を服用する必要があること、マグネシウムを含む製剤で
は暖下作用が強いこと等の欠点がある（医薬ジャーナル
第２７巻、第２２７２ページ、１９９１年）。従来の抗
コリン剤およびＨ2 ブロッカー（例えば、シメチジン）
は、急性毒性値が高いこと、患部以外の各受容体への薬
剤の結合等による副作用（例えば、シメチジンでは、血
液障害、肝障害、腎障害、内分泌系障害、精神・神経障
害、消化器障害および過敏症）、および他剤との干渉作
用等の欠点がある（医薬ジャーナル第２７巻、第２２７
２ページ、１９９１年、および日本医薬品集、日本医薬
情報センター編、薬業時報社、第５１７ページ、１９９
３年）。
酸マグネシウム、水酸化アルミニウムあるいはこれらの
混合剤等があるが、作用持続時間が短いので頻繁に薬剤
を服用する必要があること、マグネシウムを含む製剤で
は暖下作用が強いこと等の欠点がある（医薬ジャーナル
第２７巻、第２２７２ページ、１９９１年）。従来の抗
コリン剤およびＨ2 ブロッカー（例えば、シメチジン）
は、急性毒性値が高いこと、患部以外の各受容体への薬
剤の結合等による副作用（例えば、シメチジンでは、血
液障害、肝障害、腎障害、内分泌系障害、精神・神経障
害、消化器障害および過敏症）、および他剤との干渉作
用等の欠点がある（医薬ジャーナル第２７巻、第２２７
２ページ、１９９１年、および日本医薬品集、日本医薬
情報センター編、薬業時報社、第５１７ページ、１９９
３年）。
【０００４】また、従来のプロトンポンプ阻害剤でも同
様にカロチノイドの生成等の欠点が知られている（医薬
ジャーナル第２７巻、第２２７２ページ、１９９１
年）。一方、蛋白質、ペプチドを有効成分とする抗潰瘍
剤としては、セクレチン、ソマトスタチン、カルシトニ
ン、ヒト表皮細胞増殖因子（ｈＥＧＦ）、ウロガストロ
ン、乳汁由来のものとしては乳成長因子（ＭＧＦ）（特
開平１−１２１３００号公報）、κ−カゼイングリコマ
クロペプチド（ＧＭＰ）、その酵素分解物およびκ−カ
ゼイングリコマクロペプチド画分由来の新規ペプチド
（特開平４−２１０６４７号公報、特開平５−６５２９
５号公報、特開平５−２６２７９３号公報、特開平５−
２７１０９２号公報）等が知られている。
様にカロチノイドの生成等の欠点が知られている（医薬
ジャーナル第２７巻、第２２７２ページ、１９９１
年）。一方、蛋白質、ペプチドを有効成分とする抗潰瘍
剤としては、セクレチン、ソマトスタチン、カルシトニ
ン、ヒト表皮細胞増殖因子（ｈＥＧＦ）、ウロガストロ
ン、乳汁由来のものとしては乳成長因子（ＭＧＦ）（特
開平１−１２１３００号公報）、κ−カゼイングリコマ
クロペプチド（ＧＭＰ）、その酵素分解物およびκ−カ
ゼイングリコマクロペプチド画分由来の新規ペプチド
（特開平４−２１０６４７号公報、特開平５−６５２９
５号公報、特開平５−２６２７９３号公報、特開平５−
２７１０９２号公報）等が知られている。
【０００５】これらの蛋白質、ペプチドのうち、セクレ
チン、ソマトスタチン、カルシトニン、ヒト表皮細胞増
殖因子（ｈＥＧＦ）等のペプチド製剤は、疼痛および継
続投与に困難性を伴う注射によらなければ投与できない
といった欠点がある（医薬ジャーナル第２７巻、第２２
７２ページ、１９９１年）。また、ウロガストロンにつ
いては、経口投与が可能なペプチド製剤であるが、精製
原料が妊馬尿であることから製造量にも限界があり、製
造コストも高額になるという欠点がある。さらに、口
渇、悪心、胃部不快感、下痢、便秘等の副作用を伴う不
都合がある（日本医薬品集、日本医薬情報センター編、
薬業時報社、第５１７ページ、１９９３年）。
チン、ソマトスタチン、カルシトニン、ヒト表皮細胞増
殖因子（ｈＥＧＦ）等のペプチド製剤は、疼痛および継
続投与に困難性を伴う注射によらなければ投与できない
といった欠点がある（医薬ジャーナル第２７巻、第２２
７２ページ、１９９１年）。また、ウロガストロンにつ
いては、経口投与が可能なペプチド製剤であるが、精製
原料が妊馬尿であることから製造量にも限界があり、製
造コストも高額になるという欠点がある。さらに、口
渇、悪心、胃部不快感、下痢、便秘等の副作用を伴う不
都合がある（日本医薬品集、日本医薬情報センター編、
薬業時報社、第５１７ページ、１９９３年）。
【０００６】従って、前記の欠点がなく、しかも副作用
のない抗潰瘍剤が待望されていた。ラクトフェリンは、
乳汁および唾液、涙、粘膜分泌液等のヒトを含む哺乳動
物の体液に存在する鉄結合性タンパク質であり、大腸
菌、カンジダ菌、クロストリジウム菌等の有害微生物に
対して抗菌作用を示すことが知られている［ジャーナル
・オブ・ペディアトリクス(Journal of Pediatrics) 、
第９４巻、第１ページ、１９７９年］。また、ブドウ球
菌および腸球菌に対して、０．５〜３０ｍｇ／ｍｌの濃
度で抗菌作用を有することが知られている［ジャーナル
・オブ・デイリー・サイエンス(Journal of Dairy Scie
nce)、第６７巻、第６０６ページ、１９８４年］。
のない抗潰瘍剤が待望されていた。ラクトフェリンは、
乳汁および唾液、涙、粘膜分泌液等のヒトを含む哺乳動
物の体液に存在する鉄結合性タンパク質であり、大腸
菌、カンジダ菌、クロストリジウム菌等の有害微生物に
対して抗菌作用を示すことが知られている［ジャーナル
・オブ・ペディアトリクス(Journal of Pediatrics) 、
第９４巻、第１ページ、１９７９年］。また、ブドウ球
菌および腸球菌に対して、０．５〜３０ｍｇ／ｍｌの濃
度で抗菌作用を有することが知られている［ジャーナル
・オブ・デイリー・サイエンス(Journal of Dairy Scie
nce)、第６７巻、第６０６ページ、１９８４年］。
【０００７】この発明の発明者らは、ラクトフェリンの
抗菌性に着目し、哺乳類のラクトフェリン、アポラクト
フェリンおよび／または金属飽和ラクトフェリン（以
下、これらをラクトフェリン類と記載することがある）
を酸または酵素により加水分解した物質が、望ましくな
い副作用（例えば抗原性）等がなく、しかも未分解のラ
クトフェリン類よりも強い耐熱性および抗菌性を有する
ことを見い出し、既に特許出願を行った（特開平５−３
２００６８号公報）。
抗菌性に着目し、哺乳類のラクトフェリン、アポラクト
フェリンおよび／または金属飽和ラクトフェリン（以
下、これらをラクトフェリン類と記載することがある）
を酸または酵素により加水分解した物質が、望ましくな
い副作用（例えば抗原性）等がなく、しかも未分解のラ
クトフェリン類よりも強い耐熱性および抗菌性を有する
ことを見い出し、既に特許出願を行った（特開平５−３
２００６８号公報）。
【０００８】また、この発明の発明者らは、ラクトフェ
リンの分解物から強い抗菌活性を有するペプチドを単
離、若しくはそれらのペプチドと同一のアミノ酸配列を
有するペプチドまたはそれらのペプチドの誘導体を合成
し、２０個のアミノ酸残基からなる抗菌性ペプチド（特
開平５−９２９９４号公報）、１１個のアミノ酸残基か
らなる抗菌性ペプチド（特開平５−７８３９２号公
報）、６個のアミノ酸残基からなる抗菌性ペプチド（特
開平５−１４８２９７号公報）、５個のアミノ酸残基か
らなる抗菌性ペプチド（特開平５−１４９８２９６号公
報）、３〜６個のアミノ酸残基からなる抗菌性ペプチド
（特開平５−１４８２９５号公報）を、それぞれ既に特
許出願した。
リンの分解物から強い抗菌活性を有するペプチドを単
離、若しくはそれらのペプチドと同一のアミノ酸配列を
有するペプチドまたはそれらのペプチドの誘導体を合成
し、２０個のアミノ酸残基からなる抗菌性ペプチド（特
開平５−９２９９４号公報）、１１個のアミノ酸残基か
らなる抗菌性ペプチド（特開平５−７８３９２号公
報）、６個のアミノ酸残基からなる抗菌性ペプチド（特
開平５−１４８２９７号公報）、５個のアミノ酸残基か
らなる抗菌性ペプチド（特開平５−１４９８２９６号公
報）、３〜６個のアミノ酸残基からなる抗菌性ペプチド
（特開平５−１４８２９５号公報）を、それぞれ既に特
許出願した。
【０００９】さらに、この発明の発明者らは、ラクトフ
ェリン類を酸または酵素により加水分解した物質と同一
のアミノ酸配列を有するペプチドまたはこれらペプチド
の誘導体に脳の保護作用（特開平６−１７２２００号公
報）および神経成長因子産生促進作用（特開平５−３２
５５７号公報）があることを見い出し、それぞれ既に特
許出願した。
ェリン類を酸または酵素により加水分解した物質と同一
のアミノ酸配列を有するペプチドまたはこれらペプチド
の誘導体に脳の保護作用（特開平６−１７２２００号公
報）および神経成長因子産生促進作用（特開平５−３２
５５７号公報）があることを見い出し、それぞれ既に特
許出願した。
【００１０】その他の従来技術として、ラクトフェリン
がヘパリンに結合する性質を利用して乳からラクトフェ
リンを分離精製する方法（特開昭６３−２５５２９９号
公報）も開示されており、ラクトフェリンに胃腸管の成
長を促進する作用（特開平１−９３５３４号公報）およ
びラクトフェリン加水分解物に消化管細胞増殖作用（特
開平６−４８９５５号公報）が知られている。
がヘパリンに結合する性質を利用して乳からラクトフェ
リンを分離精製する方法（特開昭６３−２５５２９９号
公報）も開示されており、ラクトフェリンに胃腸管の成
長を促進する作用（特開平１−９３５３４号公報）およ
びラクトフェリン加水分解物に消化管細胞増殖作用（特
開平６−４８９５５号公報）が知られている。
【００１１】しかしながら、これらのラクトフェリン類
由来のペプチドが、ラクトフェリンおよびラクトフェリ
ン加水分解物に比較して、強い抗潰瘍作用を有すること
は知られておらず、文献にも記載されていない。
由来のペプチドが、ラクトフェリンおよびラクトフェリ
ン加水分解物に比較して、強い抗潰瘍作用を有すること
は知られておらず、文献にも記載されていない。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】前記従来技術から明ら
かなように、経口投与が可能であり、かつ副作用が少な
い抗潰瘍剤が待望されていたが、未だに優れた物質は、
知られていないのが現状であった。この発明の発明者ら
は、より有効な薬剤について鋭意研究を行っていたが、
ラクトフェリン類由来のペプチドに、生体内において抗
潰瘍効果があることを見い出し、この発明を完成した。
かなように、経口投与が可能であり、かつ副作用が少な
い抗潰瘍剤が待望されていたが、未だに優れた物質は、
知られていないのが現状であった。この発明の発明者ら
は、より有効な薬剤について鋭意研究を行っていたが、
ラクトフェリン類由来のペプチドに、生体内において抗
潰瘍効果があることを見い出し、この発明を完成した。
【００１３】この発明は、以上のとおりの事情に鑑みて
なされたものであり、副作用が少なく、経口投与が可能
な抗潰瘍剤を提供することを目的としている。
なされたものであり、副作用が少なく、経口投与が可能
な抗潰瘍剤を提供することを目的としている。
【００１４】
【課題を解決するための手段】この発明は、前記の課題
を解決するものとして、配列番号１から配列番号３１の
いずれかに記載のアミノ酸配列を有するペプチド、薬学
的に許容されるこれらペプチドの誘導体、薬学的に許容
されるこれらペプチドの塩類（以下、これらをまとめて
ペプチド類と記載することがある）、またはこれらの２
種以上の混合物を有効成分として含有する抗潰瘍剤を提
供する。
を解決するものとして、配列番号１から配列番号３１の
いずれかに記載のアミノ酸配列を有するペプチド、薬学
的に許容されるこれらペプチドの誘導体、薬学的に許容
されるこれらペプチドの塩類（以下、これらをまとめて
ペプチド類と記載することがある）、またはこれらの２
種以上の混合物を有効成分として含有する抗潰瘍剤を提
供する。
【００１５】また、この発明の抗潰瘍剤においては、抗
潰瘍剤中の有効成分の配合量として、有効成分であるペ
プチド類が、１ｇ当たり少なくとも０．１ｍｇ含有され
ていることを望ましい態様としてもいる。さらに、有効
成分であるペプチド類が、１ｇ当たり少なくとも１ｍｇ
以上含有されていることがより望ましい以下、この発明
の構成および好ましい態様について詳しく説明する。
潰瘍剤中の有効成分の配合量として、有効成分であるペ
プチド類が、１ｇ当たり少なくとも０．１ｍｇ含有され
ていることを望ましい態様としてもいる。さらに、有効
成分であるペプチド類が、１ｇ当たり少なくとも１ｍｇ
以上含有されていることがより望ましい以下、この発明
の構成および好ましい態様について詳しく説明する。
【００１６】この発明の抗潰瘍剤の有効成分であるペプ
チド類をラクトフェリン類から製造する場合、出発物質
として使用するラクトフェリン類は、市販のラクトフェ
リン、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ヒツジ、ヤギ、
ウマ等）の初乳、移行乳、常乳、末期乳等、またはこれ
らの乳の処理物である脱脂乳、ホエー等から常法（例え
ば、イオン交換クロマトグラフィー等）により分離した
ラクトフェリン、それらを塩酸、クエン酸等により脱鉄
したアポラクトフェリン、アポラクトフェリンを鉄、
銅、亜鉛、マンガン等の金属でキレートさせた金属飽和
または部分飽和ラクトフェリンであり、市販品または公
知の方法により製造した調製品を使用することもでき
る。
チド類をラクトフェリン類から製造する場合、出発物質
として使用するラクトフェリン類は、市販のラクトフェ
リン、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ヒツジ、ヤギ、
ウマ等）の初乳、移行乳、常乳、末期乳等、またはこれ
らの乳の処理物である脱脂乳、ホエー等から常法（例え
ば、イオン交換クロマトグラフィー等）により分離した
ラクトフェリン、それらを塩酸、クエン酸等により脱鉄
したアポラクトフェリン、アポラクトフェリンを鉄、
銅、亜鉛、マンガン等の金属でキレートさせた金属飽和
または部分飽和ラクトフェリンであり、市販品または公
知の方法により製造した調製品を使用することもでき
る。
【００１７】この発明において使用するペプチド類は、
ラクトフェリン類の分解物から分離手段によって得られ
るペプチド、このペプチドと同一のアミノ酸配列、相同
なアミノ酸配列を有するペプチド、これらのペプチドの
誘導体、これらのペプチドの薬学的に許容される塩類ま
たはこれらの任意の混合物であり、公知の方法により化
学的に合成することもできる。これらのペプチド類は、
例えば、前記特開平５−９２９９４号公報、特開平５−
７８３９２号公報、特開平５−１４８２９７号公報、特
開平５−１４９８２９６号公報および特開平５−１４８
２９５号公報の各発明に記載された方法によって得るこ
とができる。
ラクトフェリン類の分解物から分離手段によって得られ
るペプチド、このペプチドと同一のアミノ酸配列、相同
なアミノ酸配列を有するペプチド、これらのペプチドの
誘導体、これらのペプチドの薬学的に許容される塩類ま
たはこれらの任意の混合物であり、公知の方法により化
学的に合成することもできる。これらのペプチド類は、
例えば、前記特開平５−９２９９４号公報、特開平５−
７８３９２号公報、特開平５−１４８２９７号公報、特
開平５−１４９８２９６号公報および特開平５−１４８
２９５号公報の各発明に記載された方法によって得るこ
とができる。
【００１８】前記の方法によって得られるペプチドは、
次のアミノ酸配列を有するペプチド、その誘導体または
塩類を望ましい態様として例示できる。例えば、配列番
号１、２および２７のアミノ酸配列を有するペプチド、
その塩類またはその誘導体（特開平５−７８３９２号公
報）、配列番号３、４、５および６のアミノ酸配列を有
するペプチド、その塩類またはその誘導体（特開平５−
１４８２９７号公報）、配列番号７、８、９および３１
のアミノ酸配列を有するペプチド、その塩類またはその
誘導体（特開平５−１４９８２９６号公報）、配列番号
１０から２１のいずれかのアミノ酸配列を有するペプチ
ド、その塩類またはその誘導体（特開平５−１４８２９
５号公報）、配列番号２２から２６、２８、２９および
３０のアミノ酸配列を有するペプチド、その塩類または
その誘導体（特開平５−９２９９４号公報）である。
次のアミノ酸配列を有するペプチド、その誘導体または
塩類を望ましい態様として例示できる。例えば、配列番
号１、２および２７のアミノ酸配列を有するペプチド、
その塩類またはその誘導体（特開平５−７８３９２号公
報）、配列番号３、４、５および６のアミノ酸配列を有
するペプチド、その塩類またはその誘導体（特開平５−
１４８２９７号公報）、配列番号７、８、９および３１
のアミノ酸配列を有するペプチド、その塩類またはその
誘導体（特開平５−１４９８２９６号公報）、配列番号
１０から２１のいずれかのアミノ酸配列を有するペプチ
ド、その塩類またはその誘導体（特開平５−１４８２９
５号公報）、配列番号２２から２６、２８、２９および
３０のアミノ酸配列を有するペプチド、その塩類または
その誘導体（特開平５−９２９９４号公報）である。
【００１９】前記ペプチドの薬学的に許容される塩類と
しては、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸
塩、酒石酸塩等の酸付加塩を例示でき、誘導体として
は、カルボキシル基をアミド化またはアミノ基をアシル
化した誘導体を例示することができる。得られたペプチ
ド類は、試験例３に示すように毒性が極めて低く、経口
薬剤として適宜使用することができ、公知の方法によ
り、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、シロップ剤、顆粒
剤、散剤等に加工することも可能である。また、ペプチ
ド類を有効成分として食品中に含有させて、抗潰瘍剤の
一態様として、抗潰瘍性の機能性食品に加工することも
可能である。もちろんこの発明の抗潰瘍剤は、いわゆる
出血性胃炎、びらん性胃炎および表層性胃炎等の胃粘膜
病変の改善もしくは予防もその処方対象として包含する
ものである。
しては、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸
塩、酒石酸塩等の酸付加塩を例示でき、誘導体として
は、カルボキシル基をアミド化またはアミノ基をアシル
化した誘導体を例示することができる。得られたペプチ
ド類は、試験例３に示すように毒性が極めて低く、経口
薬剤として適宜使用することができ、公知の方法によ
り、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、シロップ剤、顆粒
剤、散剤等に加工することも可能である。また、ペプチ
ド類を有効成分として食品中に含有させて、抗潰瘍剤の
一態様として、抗潰瘍性の機能性食品に加工することも
可能である。もちろんこの発明の抗潰瘍剤は、いわゆる
出血性胃炎、びらん性胃炎および表層性胃炎等の胃粘膜
病変の改善もしくは予防もその処方対象として包含する
ものである。
【００２０】この発明の抗潰瘍剤は、年齢、症状等によ
り異なるが、体重１ｋｇ当たり少なくとも１ｍｇの割合
で経口的に投与できる。次に試験例を示してこの発明を
さらに詳しく説明する。 試験例１ この試験は、ペプチド類の抗潰瘍効果を調べるために行
った。 １）試験動物 体重２４０〜２７０ｇの７週齢ドンリュウ（Donryu）系
雄性ラット（日本ＳＬＣ社から購入）を、無作為に５群
（１群６匹）に分けて使用した。 ２）試験薬剤 ペプチド類を有効成分として含有するこの発明の抗潰瘍
剤としては、参考例１と同一の方法により製造した配列
番号２６のペプチドを蒸留水に０．５ｍｇ／ｍｌの濃度
に溶解したものを用いた。対照薬剤としては、ストマチ
ジン（有効成分としてシメチジン４０％（重量）含有製
剤、大正製薬社製）を蒸留水に１．２５ｍｇ／ｍｌ（シ
メチジンとして０．５ｍｇ／ｍｌ）に溶解したものを用
いた。空試験薬剤としては、蒸留水を用いた。 ３）試験方法 ４８時間絶食したラットをエーテル麻酔下で開腹した。
シャイ（Shay）らの幽門結紮潰瘍の作製方法［ガストロ
エンテロロジー（Gastroenterology）、第５巻、第４３
〜６１ページ、１９４５年］に準じて、胃幽門部と十二
指腸との結合部を結紮し、外科用接着剤および自動縫合
鉗子を用いて閉腹した。閉腹直後に試験薬剤をその有効
成分の投与量が１ｍｇ／ｋｇ体重または１０ｍｇ／ｋｇ
体重となるように経口投与した。なお、空試験について
は、蒸留水を５ｍｌの投与量で経口投与した。各試験薬
剤投与後、１３時間絶食、絶水下に放置後、放血致死さ
せ、胃を摘出し、２％ホルマリン溶液１０mlを注入して
固定した。ホルマリン固定した胃を大湾切開し、潰瘍の
度合を観察した。潰瘍の度合を、下記のとおり、１匹当
たりの粘膜損傷部位の総面積を測定し、６段階に分けて
スコア化して粘膜損傷度として表現した。各試験群の潰
瘍の度合を表すものとして、粘膜損傷累積度数を、各試
験群６匹の動物の粘膜損傷度（スコア）の総和として求
めた。
り異なるが、体重１ｋｇ当たり少なくとも１ｍｇの割合
で経口的に投与できる。次に試験例を示してこの発明を
さらに詳しく説明する。 試験例１ この試験は、ペプチド類の抗潰瘍効果を調べるために行
った。 １）試験動物 体重２４０〜２７０ｇの７週齢ドンリュウ（Donryu）系
雄性ラット（日本ＳＬＣ社から購入）を、無作為に５群
（１群６匹）に分けて使用した。 ２）試験薬剤 ペプチド類を有効成分として含有するこの発明の抗潰瘍
剤としては、参考例１と同一の方法により製造した配列
番号２６のペプチドを蒸留水に０．５ｍｇ／ｍｌの濃度
に溶解したものを用いた。対照薬剤としては、ストマチ
ジン（有効成分としてシメチジン４０％（重量）含有製
剤、大正製薬社製）を蒸留水に１．２５ｍｇ／ｍｌ（シ
メチジンとして０．５ｍｇ／ｍｌ）に溶解したものを用
いた。空試験薬剤としては、蒸留水を用いた。 ３）試験方法 ４８時間絶食したラットをエーテル麻酔下で開腹した。
シャイ（Shay）らの幽門結紮潰瘍の作製方法［ガストロ
エンテロロジー（Gastroenterology）、第５巻、第４３
〜６１ページ、１９４５年］に準じて、胃幽門部と十二
指腸との結合部を結紮し、外科用接着剤および自動縫合
鉗子を用いて閉腹した。閉腹直後に試験薬剤をその有効
成分の投与量が１ｍｇ／ｋｇ体重または１０ｍｇ／ｋｇ
体重となるように経口投与した。なお、空試験について
は、蒸留水を５ｍｌの投与量で経口投与した。各試験薬
剤投与後、１３時間絶食、絶水下に放置後、放血致死さ
せ、胃を摘出し、２％ホルマリン溶液１０mlを注入して
固定した。ホルマリン固定した胃を大湾切開し、潰瘍の
度合を観察した。潰瘍の度合を、下記のとおり、１匹当
たりの粘膜損傷部位の総面積を測定し、６段階に分けて
スコア化して粘膜損傷度として表現した。各試験群の潰
瘍の度合を表すものとして、粘膜損傷累積度数を、各試
験群６匹の動物の粘膜損傷度（スコア）の総和として求
めた。
【００２１】 粘膜損傷度（スコア） 粘膜損傷部位の総面積（ｍｍ2 ） ０ ０ １ １〜１０ ２ １１〜２０ ３ ２１〜３０ ４ ３１〜４０ ５ ４１〜穿孔例 ４）試験結果 この試験の結果は、表１に示すとおりである。表１から
明らかなように、参考例１と同一の方法により製造した
配列番号２６のペプチドを含むこの発明の抗潰瘍剤投与
群は、強い抗潰瘍効果を有する対照薬剤投与群（ストマ
チジン）と比較して、同等の顕著な粘膜損傷抑制効果を
示した。この試験結果から、参考例１と同一の方法によ
り製造したペプチドに抗潰瘍効果のあることが認められ
た。また、この発明の抗潰瘍剤の使用によって、患部以
外に生じるアレルギー反応等の好ましくない副作用は認
められなかった。なお、他のペプチド類についても試験
を行ったが、ほぼ同様の結果が得られた。
明らかなように、参考例１と同一の方法により製造した
配列番号２６のペプチドを含むこの発明の抗潰瘍剤投与
群は、強い抗潰瘍効果を有する対照薬剤投与群（ストマ
チジン）と比較して、同等の顕著な粘膜損傷抑制効果を
示した。この試験結果から、参考例１と同一の方法によ
り製造したペプチドに抗潰瘍効果のあることが認められ
た。また、この発明の抗潰瘍剤の使用によって、患部以
外に生じるアレルギー反応等の好ましくない副作用は認
められなかった。なお、他のペプチド類についても試験
を行ったが、ほぼ同様の結果が得られた。
【００２２】
【表１】
【００２３】試験例２ この試験は、ペプチド類、ラクトフェリン類およびラク
トフェリン類の分解物の抗潰瘍効果を比較するために行
った。 １）試験動物 体重２４０〜２７０ｇの７週齢ドンリュウ（Donryu）系
雄性ラット（日本ＳＬＣ社から購入）を、無作為に７群
（１群６匹）に分けて使用した。 ２）試験薬剤 ペプチド類を有効成分として含有するこの発明の抗潰瘍
剤としては、参考例１と同一の方法により製造した配列
番号２６のペプチドを蒸留水に０．５ｍｇ／ｍｌの濃度
に溶解したものを用いた。ラクトフェリン類を有効成分
として含有する抗潰瘍剤としては、市販のウシ・ラクト
フェリン（シグマ社製）を蒸留水に０．５ｍｇ／ｍｌの
濃度に溶解したものを用いた。ラクトフェリン類の分解
物を有効成分として含有する抗潰瘍剤としては、次の方
法で調製したウシ・ラクトフェリン加水分解物を蒸留水
に０．５ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解して使用した。空試験
薬剤としては、蒸留水を用いた。 （ウシ・ラクトフェリン加水分解物の調製方法）市販の
ウシ・ラクトフェリン（シグマ社製）５ｇを精製水９０
ｍｌに溶解し、０．１規定の塩酸でｐＨを２．５に調整
し、のち市販のブタペプシン（シグマ社製）１００ｍｇ
を添加し、３７℃で６時間加水分解した。次いで０．１
規定の水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整し、８０
℃で１０分間加熱して酵素を失活させ、室温に冷却し、
ウシ・ラクトフェリン加水分解物約９０ｍｌを得た。こ
のウシ・ラクトフェリン加水分解物を濃縮し、凍結乾燥
し、粉末のウシ・ラクトフェリン加水分解物約４．６ｇ
を得た。 ３）試験方法 試験例１と同一の方法により試験した。 ４）試験結果 この試験の結果は、表２に示すとおりである。表２から
明らかなように、参考例１と同一の方法により製造した
ペプチドは、ウシ・ラクトフェリンおよびウシ・ラクト
フェリンの分解物の抗潰瘍効果の約１０倍の抗潰瘍効果
を示した。この試験結果から、ウシ・ラクトフェリンお
よびウシ・ラクトフェリンの分解物に比較して、参考例
１と同一の方法により製造したペプチドに強い抗潰瘍効
果のあることが認められた。なお、他のラクトフェリ
ン、他のラクトフェリンの分解物および他のペプチド類
についても試験を行ったが、ほぼ同様の結果が得られ
た。
トフェリン類の分解物の抗潰瘍効果を比較するために行
った。 １）試験動物 体重２４０〜２７０ｇの７週齢ドンリュウ（Donryu）系
雄性ラット（日本ＳＬＣ社から購入）を、無作為に７群
（１群６匹）に分けて使用した。 ２）試験薬剤 ペプチド類を有効成分として含有するこの発明の抗潰瘍
剤としては、参考例１と同一の方法により製造した配列
番号２６のペプチドを蒸留水に０．５ｍｇ／ｍｌの濃度
に溶解したものを用いた。ラクトフェリン類を有効成分
として含有する抗潰瘍剤としては、市販のウシ・ラクト
フェリン（シグマ社製）を蒸留水に０．５ｍｇ／ｍｌの
濃度に溶解したものを用いた。ラクトフェリン類の分解
物を有効成分として含有する抗潰瘍剤としては、次の方
法で調製したウシ・ラクトフェリン加水分解物を蒸留水
に０．５ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解して使用した。空試験
薬剤としては、蒸留水を用いた。 （ウシ・ラクトフェリン加水分解物の調製方法）市販の
ウシ・ラクトフェリン（シグマ社製）５ｇを精製水９０
ｍｌに溶解し、０．１規定の塩酸でｐＨを２．５に調整
し、のち市販のブタペプシン（シグマ社製）１００ｍｇ
を添加し、３７℃で６時間加水分解した。次いで０．１
規定の水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整し、８０
℃で１０分間加熱して酵素を失活させ、室温に冷却し、
ウシ・ラクトフェリン加水分解物約９０ｍｌを得た。こ
のウシ・ラクトフェリン加水分解物を濃縮し、凍結乾燥
し、粉末のウシ・ラクトフェリン加水分解物約４．６ｇ
を得た。 ３）試験方法 試験例１と同一の方法により試験した。 ４）試験結果 この試験の結果は、表２に示すとおりである。表２から
明らかなように、参考例１と同一の方法により製造した
ペプチドは、ウシ・ラクトフェリンおよびウシ・ラクト
フェリンの分解物の抗潰瘍効果の約１０倍の抗潰瘍効果
を示した。この試験結果から、ウシ・ラクトフェリンお
よびウシ・ラクトフェリンの分解物に比較して、参考例
１と同一の方法により製造したペプチドに強い抗潰瘍効
果のあることが認められた。なお、他のラクトフェリ
ン、他のラクトフェリンの分解物および他のペプチド類
についても試験を行ったが、ほぼ同様の結果が得られ
た。
【００２４】
【表２】
【００２５】試験例３ この試験は、ペプチド類の急性毒性を調べるために行っ
た。 １）使用動物 ６週齢のＣＤ（ＳＤ）系のラット（日本ＳＬＣ社から購
入）の両性を用い、雄および雌を無作為にそれぞれ３群
（１群５匹）に分けて試験に供した。 ２）試験方法 参考例１と同一の方法で製造した配列番号２６のペプチ
ドを注射用水（大塚製薬社製）にそれぞれ２５ｍｇ／ｍ
ｌおよび５０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解し、ラット各群に
対して体重１００ｇ当たり４ｍｌの割合で金属製玉付き
針を用いて単回強制経口投与し（ラット体重１ｋｇ当り
１０００ｍｇおよび２０００ｍｇの割合）、急性毒性を
試験した。空試験としては、雄および雌のラット各１群
に対して、注射用水（大塚製薬社製）のみを同様に投与
して試験した。 ３）試験結果 この試験の結果は、表３に示すとおりである。表３から
明らかなように、このペプチドを１０００ｍｇ／ｋｇ体
重および２０００ｍｇ／ｋｇ体重の割合で投与した群に
は、空試験（０ｍｇ／ｋｇ）と同様に死亡例は認められ
なかった。従って、このペプチドのＬＤ50は、２０００
ｍｇ／ｋｇ体重以上であり、毒性は極めて低いことが判
明した。なお、他のペプチド類についても同様の試験を
行ったがほぼ同様の結果が得られた。
た。 １）使用動物 ６週齢のＣＤ（ＳＤ）系のラット（日本ＳＬＣ社から購
入）の両性を用い、雄および雌を無作為にそれぞれ３群
（１群５匹）に分けて試験に供した。 ２）試験方法 参考例１と同一の方法で製造した配列番号２６のペプチ
ドを注射用水（大塚製薬社製）にそれぞれ２５ｍｇ／ｍ
ｌおよび５０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解し、ラット各群に
対して体重１００ｇ当たり４ｍｌの割合で金属製玉付き
針を用いて単回強制経口投与し（ラット体重１ｋｇ当り
１０００ｍｇおよび２０００ｍｇの割合）、急性毒性を
試験した。空試験としては、雄および雌のラット各１群
に対して、注射用水（大塚製薬社製）のみを同様に投与
して試験した。 ３）試験結果 この試験の結果は、表３に示すとおりである。表３から
明らかなように、このペプチドを１０００ｍｇ／ｋｇ体
重および２０００ｍｇ／ｋｇ体重の割合で投与した群に
は、空試験（０ｍｇ／ｋｇ）と同様に死亡例は認められ
なかった。従って、このペプチドのＬＤ50は、２０００
ｍｇ／ｋｇ体重以上であり、毒性は極めて低いことが判
明した。なお、他のペプチド類についても同様の試験を
行ったがほぼ同様の結果が得られた。
【００２６】
【表３】
【００２７】試験例４ この試験は、ペプチド類の有効投与量を調べるために行
った。 １）試験動物 体重２４０〜２７０ｇの７週齢ドンリュウ（Donryu）系
雄性ラット（日本ＳＬＣ社から購入）を、無作為に４群
（１群６匹）に分けて使用した。 ２）試験薬剤 試験薬剤（ペプチド類を有効成分として含有するこの発
明の抗潰瘍剤）として、参考例１と同一の方法により製
造した配列番号２６のペプチドを蒸留水に０．５ｍｇ／
ｍｌの濃度に溶解したものを用いた。空試験薬剤として
は、蒸留水を用いた。 ３）試験方法 上記試験薬剤中の有効成分である配列番号２６のペプチ
ドの投与量が０．５ｍｇ／ｋｇ体重、１ｍｇ／ｋｇ体重
または１０ｍｇ／ｋｇ体重となる量で経口投与した以外
は、試験例１と同一の方法により試験した。 ４）試験結果 この試験の結果は、表４に示すとおりである。表４から
明らかなように、参考例１と同一の方法により製造した
ペプチドは、経口的に体重１ｋｇ当たり少なくとも１ｍ
ｇ投与することによって、顕著な抗潰瘍効果を示した。
この試験結果から、参考例１と同一の方法により製造し
たペプチドの経口的有効投与量は体重１ｋｇ当たり少な
くとも１ｍｇであることが認められた。なお、他のペプ
チド類についても同様の試験を行ったがほぼ同様の結果
が得られた。
った。 １）試験動物 体重２４０〜２７０ｇの７週齢ドンリュウ（Donryu）系
雄性ラット（日本ＳＬＣ社から購入）を、無作為に４群
（１群６匹）に分けて使用した。 ２）試験薬剤 試験薬剤（ペプチド類を有効成分として含有するこの発
明の抗潰瘍剤）として、参考例１と同一の方法により製
造した配列番号２６のペプチドを蒸留水に０．５ｍｇ／
ｍｌの濃度に溶解したものを用いた。空試験薬剤として
は、蒸留水を用いた。 ３）試験方法 上記試験薬剤中の有効成分である配列番号２６のペプチ
ドの投与量が０．５ｍｇ／ｋｇ体重、１ｍｇ／ｋｇ体重
または１０ｍｇ／ｋｇ体重となる量で経口投与した以外
は、試験例１と同一の方法により試験した。 ４）試験結果 この試験の結果は、表４に示すとおりである。表４から
明らかなように、参考例１と同一の方法により製造した
ペプチドは、経口的に体重１ｋｇ当たり少なくとも１ｍ
ｇ投与することによって、顕著な抗潰瘍効果を示した。
この試験結果から、参考例１と同一の方法により製造し
たペプチドの経口的有効投与量は体重１ｋｇ当たり少な
くとも１ｍｇであることが認められた。なお、他のペプ
チド類についても同様の試験を行ったがほぼ同様の結果
が得られた。
【００２８】
【表４】
【００２９】試験例５ この試験は、この発明の抗潰瘍剤において、ペプチド類
の必要な配合量を調べるために行った。 １）試験動物 体重２４０〜２７０ｇの７週齢ドンリュウ（Donryu）系
雄性ラット（日本ＳＬＣ社から購入）を、無作為に５群
（１群６匹）に分けて使用した。 ２）試験薬剤 試験薬剤（ペプチド類を有効成分として含有するこの発
明の抗潰瘍剤）として、参考例１と同一の方法により製
造した配列番号２６のペプチドを蒸留水に０．０５ｍｇ
／ｍｌ、０．１ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍｇ／ｍｌまたは１
ｍｇ／ｍｌの各濃度（配合量）に溶解したものを用い
た。空試験薬剤としては、蒸留水を用いた。 ３）試験方法 上記各濃度の試験薬剤について、各試験薬剤中の有効成
分である配列番号２６のペプチドの投与量が１ｍｇ／ｋ
ｇ体重となる量で経口投与した以外は、試験例１と同一
の方法により試験した。 ４）試験結果 この試験の結果は、表５に示すとおりである。表５から
明らかなように、投与量を試験例４で示した最低有効投
与量（体重１ｋｇ当たり１ｍｇの割合）に固定して、参
考例１と同一の方法により製造したペプチドの配合量を
０．０５ｍｇ／ｍｌ、０．１ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍｇ／
ｍｌまたは１ｍｇ／ｍｌにした場合、配合量が０．１ｍ
ｇ／ｍｌ（蒸留水の比重を１とするならば０．１ｍｇ／
ｇ）以上で抗潰瘍効果を示した。さらに、配合量が１ｍ
ｇ／ｍｌ（蒸留水の比重を１とするならば１ｍｇ／ｇ）
以上で顕著な抗潰瘍効果を示した。この試験結果から、
有効成分である参考例１と同一の方法により製造したペ
プチドは、抗潰瘍剤中の配合量として、１ｇ当たり少な
くとも０．１ｍｇ含有されていることが必要であること
が認められた。
の必要な配合量を調べるために行った。 １）試験動物 体重２４０〜２７０ｇの７週齢ドンリュウ（Donryu）系
雄性ラット（日本ＳＬＣ社から購入）を、無作為に５群
（１群６匹）に分けて使用した。 ２）試験薬剤 試験薬剤（ペプチド類を有効成分として含有するこの発
明の抗潰瘍剤）として、参考例１と同一の方法により製
造した配列番号２６のペプチドを蒸留水に０．０５ｍｇ
／ｍｌ、０．１ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍｇ／ｍｌまたは１
ｍｇ／ｍｌの各濃度（配合量）に溶解したものを用い
た。空試験薬剤としては、蒸留水を用いた。 ３）試験方法 上記各濃度の試験薬剤について、各試験薬剤中の有効成
分である配列番号２６のペプチドの投与量が１ｍｇ／ｋ
ｇ体重となる量で経口投与した以外は、試験例１と同一
の方法により試験した。 ４）試験結果 この試験の結果は、表５に示すとおりである。表５から
明らかなように、投与量を試験例４で示した最低有効投
与量（体重１ｋｇ当たり１ｍｇの割合）に固定して、参
考例１と同一の方法により製造したペプチドの配合量を
０．０５ｍｇ／ｍｌ、０．１ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍｇ／
ｍｌまたは１ｍｇ／ｍｌにした場合、配合量が０．１ｍ
ｇ／ｍｌ（蒸留水の比重を１とするならば０．１ｍｇ／
ｇ）以上で抗潰瘍効果を示した。さらに、配合量が１ｍ
ｇ／ｍｌ（蒸留水の比重を１とするならば１ｍｇ／ｇ）
以上で顕著な抗潰瘍効果を示した。この試験結果から、
有効成分である参考例１と同一の方法により製造したペ
プチドは、抗潰瘍剤中の配合量として、１ｇ当たり少な
くとも０．１ｍｇ含有されていることが必要であること
が認められた。
【００３０】なお、他のペプチド類についても同様の試
験を行ったがほぼ同様の結果が得られた。
験を行ったがほぼ同様の結果が得られた。
【００３１】
【表５】
【００３２】参考例１ 市販のウシ・ラクトフェリン（シグマ社製）５０ｍｇを
精製水０．９ｍｌに溶解し、０．１規定の塩酸でｐＨを
２．５に調整し、のち市販のブタペプシン（シグマ社
製）１ｍｇを添加し、３７℃で６時間加水分解した。次
いで０．１規定の水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調
整し、８０℃で１０分間加熱して酵素を失活させ、室温
に冷却し、１５，０００ｒｐｍで３０分間遠心分離し、
透明な上清を得た。この上清１００μｌをＴＳＫゲルＯ
ＤＳ−１２０Ｔ（東ソー社製）を用いた高速液体クロマ
トグラフィーにかけ、０．８ｍｌ／分の流速で試料注入
後１０分間０．０５％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）を含
む２０％アセトニトリルで溶出し、のち３０分間０．０
５％ＴＦＡを含む２０〜６０％のアセトニトリルのグラ
ジエントで溶出し、２４〜２５分の間に溶出する画分を
集め、真空乾燥した。この乾燥物を２％（Ｗ／Ｖ）の濃
度で精製水に溶解し、再度ＴＳＫゲルＯＤＳ−１２０Ｔ
（東ソー社製）を用いた高速液体クロマトグラフィーに
かけ、０．８ｍｌ／分の流速で試料注入後１０分間０．
０５％ＴＦＡを含む２４％アセトニトリルで溶出し、の
ち３０分間０．０５％ＴＦＡを含む２４〜３２％のアセ
トニトリルのグラジエントで溶出し、３３．５〜３５．
５分の間に溶出する画分を集めた。上記の操作を２５回
反復し、真空乾燥し、ペプチド約１．５ｍｇを得た。
精製水０．９ｍｌに溶解し、０．１規定の塩酸でｐＨを
２．５に調整し、のち市販のブタペプシン（シグマ社
製）１ｍｇを添加し、３７℃で６時間加水分解した。次
いで０．１規定の水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調
整し、８０℃で１０分間加熱して酵素を失活させ、室温
に冷却し、１５，０００ｒｐｍで３０分間遠心分離し、
透明な上清を得た。この上清１００μｌをＴＳＫゲルＯ
ＤＳ−１２０Ｔ（東ソー社製）を用いた高速液体クロマ
トグラフィーにかけ、０．８ｍｌ／分の流速で試料注入
後１０分間０．０５％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）を含
む２０％アセトニトリルで溶出し、のち３０分間０．０
５％ＴＦＡを含む２０〜６０％のアセトニトリルのグラ
ジエントで溶出し、２４〜２５分の間に溶出する画分を
集め、真空乾燥した。この乾燥物を２％（Ｗ／Ｖ）の濃
度で精製水に溶解し、再度ＴＳＫゲルＯＤＳ−１２０Ｔ
（東ソー社製）を用いた高速液体クロマトグラフィーに
かけ、０．８ｍｌ／分の流速で試料注入後１０分間０．
０５％ＴＦＡを含む２４％アセトニトリルで溶出し、の
ち３０分間０．０５％ＴＦＡを含む２４〜３２％のアセ
トニトリルのグラジエントで溶出し、３３．５〜３５．
５分の間に溶出する画分を集めた。上記の操作を２５回
反復し、真空乾燥し、ペプチド約１．５ｍｇを得た。
【００３３】上記のペプチドを６Ｎ塩酸で加水分解し、
アミノ酸分析計を用いて常法によりアミノ酸組成を分析
した。同一の試料を気相シークェンサー（アプライド・
バイオシステムズ社製）を用いて２５回のエドマン分解
を行ない、２５個のアミノ酸残基の配列を決定した。ま
たＤＴＮＢ［５，５−ジチオービス（２−ニトロベンゾ
イック・アシド）］を用いたジスルフィド結合分析法
［アナリティカル・バイオケミストリー（Analytical B
iochemistry ）、第６７巻、第４９３頁、１９７５年］
によりジスルフィド結合が存在することを確認した。
アミノ酸分析計を用いて常法によりアミノ酸組成を分析
した。同一の試料を気相シークェンサー（アプライド・
バイオシステムズ社製）を用いて２５回のエドマン分解
を行ない、２５個のアミノ酸残基の配列を決定した。ま
たＤＴＮＢ［５，５−ジチオービス（２−ニトロベンゾ
イック・アシド）］を用いたジスルフィド結合分析法
［アナリティカル・バイオケミストリー（Analytical B
iochemistry ）、第６７巻、第４９３頁、１９７５年］
によりジスルフィド結合が存在することを確認した。
【００３４】その結果、このペプチドは、２５個のアミ
ノ酸残基からなり、３番目と２０番目のシステイン残基
がジスルフィド結合し、３番目のシステイン残基からＮ
−末端側に２個のアミノ酸残基が、２０番目のシステイ
ン残基からＣ−末端側に５個のアミノ酸がそれぞれ結合
した、配列番号２６に記載のアミノ酸配列を有している
ことが確認された。 参考例２ ペプチド自動合成装置（ファルマシアＬＫＢバイオテク
ノロジー社製。ＬＫＢＢｉｏｌｙｎｘ４１７０）を用
い、シェパード等による固相ペプチド合成法［ジャーナ
ル・オブ・ケミカル・ソサイエティー・パーキンＩ（Jo
urnal of Chemical Society Perkin Ｉ）、第５３８
頁、１９８１年］に基づいてペプチドを次のようにして
合成した。
ノ酸残基からなり、３番目と２０番目のシステイン残基
がジスルフィド結合し、３番目のシステイン残基からＮ
−末端側に２個のアミノ酸残基が、２０番目のシステイ
ン残基からＣ−末端側に５個のアミノ酸がそれぞれ結合
した、配列番号２６に記載のアミノ酸配列を有している
ことが確認された。 参考例２ ペプチド自動合成装置（ファルマシアＬＫＢバイオテク
ノロジー社製。ＬＫＢＢｉｏｌｙｎｘ４１７０）を用
い、シェパード等による固相ペプチド合成法［ジャーナ
ル・オブ・ケミカル・ソサイエティー・パーキンＩ（Jo
urnal of Chemical Society Perkin Ｉ）、第５３８
頁、１９８１年］に基づいてペプチドを次のようにして
合成した。
【００３５】アミン官能基を９−フルオレニルメトキシ
カルボニル基で保護したアミノ酸［以下Fmoc−アミノ酸
またはFmoc−固有のアミノ酸の名称（例えば、Fmoc−ア
スパラギン）と記載することがある］に、Ｎ，Ｎ−ジシ
クロヘキシルカルボジイミドを添加して所望のアミノ酸
の無水物を生成させ、このFmoc−アミノ酸無水物を合成
に用いた。ペプチド鎖を製造するためにＣ−末端のアス
パラギン残基に相当するFmoc−アスパラギン無水物を、
そのカルボキシル基を介し、ジメチルアミノピリジンを
触媒としてウルトロシンＡ樹脂（ファルマシアＬＫＢバ
イオテクノロジー社製）に固定する。次いでこの樹脂を
ピペリジンを含むジメチルホルムアミドで洗浄し、Ｃ−
末端アミノ酸のアミン官能基の保護基を除去する。のち
アミノ酸配列のＣ−末端から２番目に相当するFmoc−ア
ルギニン無水物を前記Ｃ−末端アミノ酸残基を介して樹
脂に固定されたアルギニンの脱保護アミン官能基にカッ
プリングさせた。以下同様にして順次グルタミン、トリ
プトファン、グルタミン、およびフェニルアラニンを固
定した。全部のアミノ酸のカップリングが終了し、所望
のアミノ酸配列のペプチド鎖が形成された後、９４％Ｔ
ＦＡ、５％フェノール、および１％エタンジオールから
なる溶媒でアセトアミドメチル以外の保護基の除去およ
びペプチドの脱離を行ない、高速液体クロマトグラフイ
ーによりペプチドを精製し、この溶液を濃縮し、乾燥し
て、ペプチド粉末を得た。
カルボニル基で保護したアミノ酸［以下Fmoc−アミノ酸
またはFmoc−固有のアミノ酸の名称（例えば、Fmoc−ア
スパラギン）と記載することがある］に、Ｎ，Ｎ−ジシ
クロヘキシルカルボジイミドを添加して所望のアミノ酸
の無水物を生成させ、このFmoc−アミノ酸無水物を合成
に用いた。ペプチド鎖を製造するためにＣ−末端のアス
パラギン残基に相当するFmoc−アスパラギン無水物を、
そのカルボキシル基を介し、ジメチルアミノピリジンを
触媒としてウルトロシンＡ樹脂（ファルマシアＬＫＢバ
イオテクノロジー社製）に固定する。次いでこの樹脂を
ピペリジンを含むジメチルホルムアミドで洗浄し、Ｃ−
末端アミノ酸のアミン官能基の保護基を除去する。のち
アミノ酸配列のＣ−末端から２番目に相当するFmoc−ア
ルギニン無水物を前記Ｃ−末端アミノ酸残基を介して樹
脂に固定されたアルギニンの脱保護アミン官能基にカッ
プリングさせた。以下同様にして順次グルタミン、トリ
プトファン、グルタミン、およびフェニルアラニンを固
定した。全部のアミノ酸のカップリングが終了し、所望
のアミノ酸配列のペプチド鎖が形成された後、９４％Ｔ
ＦＡ、５％フェノール、および１％エタンジオールから
なる溶媒でアセトアミドメチル以外の保護基の除去およ
びペプチドの脱離を行ない、高速液体クロマトグラフイ
ーによりペプチドを精製し、この溶液を濃縮し、乾燥し
て、ペプチド粉末を得た。
【００３６】前記のペプチドについてアミノ酸分析計を
用いて常法によりアミノ酸組成を分析し、配列番号１０
に記載のアミノ酸配列を有することを確認した。
用いて常法によりアミノ酸組成を分析し、配列番号１０
に記載のアミノ酸配列を有することを確認した。
【００３７】
【実施例】次に実施例を示してこの発明をさらに詳細か
つ具体的に説明するが、この発明は以下の例に限定され
るものではない。 実施例１ 次の組成からなる錠剤の抗潰瘍剤を次の方法により製造
した。 乳糖 １８．８（％） トウモロコシ澱粉 ６７．９ ステアリン酸マグネシウム １．４ カルボキシメチルセルロースカルシウム ９．４ 配列番号２６のペプチド ２．５ 参考例１と同一の方法により製造した配列番号２６のペ
プチド、乳糖、トウモロコシ澱粉およびカルボキシメチ
ルセルロースカルシウムの混合物に、滅菌精製水を適宜
添加しながら均一に混練し、５０℃で３時間乾燥させ、
得られた乾燥物にステアリン酸マグネシウムを添加して
混合し、常法により打錠機により打錠し、錠剤とした。 実施例２ 常法により次の組成の抗潰瘍シロップを製造した。 カルボキシメチルセルロースカルシウム ０．２０（％） クエン酸ナトリウム ０．１８ クエン酸 ０．２２ 果糖ブドウ糖液糖 １９．８３ 精製水 ７８．５７ 配列番号２６のペプチド １．００
つ具体的に説明するが、この発明は以下の例に限定され
るものではない。 実施例１ 次の組成からなる錠剤の抗潰瘍剤を次の方法により製造
した。 乳糖 １８．８（％） トウモロコシ澱粉 ６７．９ ステアリン酸マグネシウム １．４ カルボキシメチルセルロースカルシウム ９．４ 配列番号２６のペプチド ２．５ 参考例１と同一の方法により製造した配列番号２６のペ
プチド、乳糖、トウモロコシ澱粉およびカルボキシメチ
ルセルロースカルシウムの混合物に、滅菌精製水を適宜
添加しながら均一に混練し、５０℃で３時間乾燥させ、
得られた乾燥物にステアリン酸マグネシウムを添加して
混合し、常法により打錠機により打錠し、錠剤とした。 実施例２ 常法により次の組成の抗潰瘍シロップを製造した。 カルボキシメチルセルロースカルシウム ０．２０（％） クエン酸ナトリウム ０．１８ クエン酸 ０．２２ 果糖ブドウ糖液糖 １９．８３ 精製水 ７８．５７ 配列番号２６のペプチド １．００
【００３８】
【発明の効果】以上詳しく説明したとおり、この発明
は、ペプチド類を有効成分とする抗潰瘍剤に係るもので
あり、この発明によって奏せられる効果は次のとおりで
ある。 （１）副作用が少ないので、長期間投与することができ
る。 （２）耐熱性があり、水溶性であり、水溶液中で安定で
あるから、薬剤として安定である。 （３）ペプチドは抗菌作用を有するので、製剤化に当り
防腐剤を使用する必要がない。 （４）経口投与が可能であり、注射剤に比較して、簡便
で汎用性が高い。 （５）牛乳等の比較的安価な原料から得られ、従来のペ
プチド製剤に比較して、大量生産が可能である。
は、ペプチド類を有効成分とする抗潰瘍剤に係るもので
あり、この発明によって奏せられる効果は次のとおりで
ある。 （１）副作用が少ないので、長期間投与することができ
る。 （２）耐熱性があり、水溶性であり、水溶液中で安定で
あるから、薬剤として安定である。 （３）ペプチドは抗菌作用を有するので、製剤化に当り
防腐剤を使用する必要がない。 （４）経口投与が可能であり、注射剤に比較して、簡便
で汎用性が高い。 （５）牛乳等の比較的安価な原料から得られ、従来のペ
プチド製剤に比較して、大量生産が可能である。
【００３９】
【配列表】配列番号：１ 配列の長さ：１１ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。下記配列において、R01
はCys を除く任意のアミノ酸残基を示す。
グメントとして含むペプチド。下記配列において、R01
はCys を除く任意のアミノ酸残基を示す。
【００４０】 配列番号：２ 配列の長さ：１１ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。下記配列において、R01
はCys を除く任意のアミノ酸残基を示す。
グメントとして含むペプチド。下記配列において、R01
はCys を除く任意のアミノ酸残基を示す。
【００４１】 配列番号：３ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。下記配列において、R01
はCys を除く任意のアミノ酸残基を示す。
グメントとして含むペプチド。下記配列において、R01
はCys を除く任意のアミノ酸残基を示す。
【００４２】 配列番号：４ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。下記配列において、R01
はCys を除く任意のアミノ酸残基を示す。
グメントとして含むペプチド。下記配列において、R01
はCys を除く任意のアミノ酸残基を示す。
【００４３】 配列番号：５ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。下記配列において、R01
はCys を除く任意のアミノ酸残基を示す。
グメントとして含むペプチド。下記配列において、R01
はCys を除く任意のアミノ酸残基を示す。
【００４４】 配列番号：６ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。下記配列において、R01
はCys を除く任意のアミノ酸残基を示す。
グメントとして含むペプチド。下記配列において、R01
はCys を除く任意のアミノ酸残基を示す。
【００４５】 配列番号：７ 配列の長さ：５ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。下記配列において、R01
はCys を除く任意のアミノ酸残基を示す。
グメントとして含むペプチド。下記配列において、R01
はCys を除く任意のアミノ酸残基を示す。
【００４６】 配列番号：８ 配列の長さ：５ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。下記配列において、R01
はCys を除く任意のアミノ酸残基を示す。
グメントとして含むペプチド。下記配列において、R01
はCys を除く任意のアミノ酸残基を示す。
【００４７】 配列番号：９ 配列の長さ：５ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。下記配列において、R01
はCys を除く任意のアミノ酸残基を示す。
グメントとして含むペプチド。下記配列において、R01
はCys を除く任意のアミノ酸残基を示す。
【００４８】 配列番号：１０ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。
グメントとして含むペプチド。
【００４９】 配列番号：１１ 配列の長さ：５ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。
グメントとして含むペプチド。
【００５０】 配列番号：１２ 配列の長さ：４ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。
グメントとして含むペプチド。
【００５１】 配列番号：１３ 配列の長さ：３ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。
グメントとして含むペプチド。
【００５２】 配列番号：１４ 配列の長さ：５ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。
グメントとして含むペプチド。
【００５３】 配列番号：１５ 配列の長さ：４ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。
グメントとして含むペプチド。
【００５４】 配列番号：１６ 配列の長さ：４ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。
グメントとして含むペプチド。
【００５５】 配列番号：１７ 配列の長さ：３ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。
グメントとして含むペプチド。
【００５６】 配列番号：１８ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。
グメントとして含むペプチド。
【００５７】 配列番号：１９ 配列の長さ：５ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。
グメントとして含むペプチド。
【００５８】 配列番号：２０ 配列の長さ：４ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。
グメントとして含むペプチド。
【００５９】 配列番号：２１ 配列の長さ：３ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。
グメントとして含むペプチド。
【００６０】 配列番号：２２ 配列の長さ：２０ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。下記配列において、２番
の Cysと１９番の Cysがジスルフィド結合している。
グメントとして含むペプチド。下記配列において、２番
の Cysと１９番の Cysがジスルフィド結合している。
【００６１】 配列： Lys Cys Arg Arg Trp Gln Trp Arg Met Lys Lys Leu Gly Ala Pro 1 5 10 15 Ser Ile Thr Cys Val 20 配列番号：２３ 配列の長さ：２０ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。下記配列においてCys*
は、ジスルフィド結合の形成を防止するため、チオール
基を化学的に修飾したシステインを示す。
グメントとして含むペプチド。下記配列においてCys*
は、ジスルフィド結合の形成を防止するため、チオール
基を化学的に修飾したシステインを示す。
【００６２】 配列： Lys Cys* Arg Arg Trp Gln Trp Arg Met Lys Lys Leu Gly Ala Pro 1 5 10 15 Ser Ile Thr Cys* Val 20 配列番号：２４ 配列の長さ：２０ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。下記配列において、２番
の Cysと１９番の Cysがジスルフィド結合している。
グメントとして含むペプチド。下記配列において、２番
の Cysと１９番の Cysがジスルフィド結合している。
【００６３】 配列： Lys Cys Phe Gln Trp Gln Arg Asn Met Arg Lys Val Arg Gly Pro 1 5 10 15 Pro Val Ser Cys Ile 20 配列番号：２５ 配列の長さ：２０ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラ
グメントとして含むペプチド。下記配列においてCys*
は、ジスルフィド結合の形成を防止するため、チオール
基を化学的に修飾したシステインを示す。
グメントとして含むペプチド。下記配列においてCys*
は、ジスルフィド結合の形成を防止するため、チオール
基を化学的に修飾したシステインを示す。
【００６４】 配列： Lys Cys* Phe Gln Trp Gln Arg Asn Met Arg Lys Val Arg Gly Pro 1 5 10 15
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 5/08 8318−4Ｈ 7/06 ＺＮＡ 8318−4Ｈ (72)発明者 若林 裕之 神奈川県座間市東原５−１−83 森永乳業 株式会社栄養科学研究所内 (72)発明者 山崎 南津子 神奈川県座間市東原５−１−83 森永乳業 株式会社栄養科学研究所内
Claims (2)
- 【請求項１】 配列番号１から配列番号３１のいずれか
に記載のアミノ酸配列を有するペプチド、薬学的に許容
されるこれらペプチドの誘導体、薬学的に許容されるこ
れらペプチドの塩類、またはこれらの２種以上の混合物
を有効成分として含有する抗潰瘍剤。 - 【請求項２】 有効成分が、１ｇ当たり少なくとも０．
１ｍｇ含有されている請求項１に記載の抗潰瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6283869A JPH08143468A (ja) | 1994-11-17 | 1994-11-17 | 抗潰瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6283869A JPH08143468A (ja) | 1994-11-17 | 1994-11-17 | 抗潰瘍剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08143468A true JPH08143468A (ja) | 1996-06-04 |
Family
ID=17671232
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6283869A Pending JPH08143468A (ja) | 1994-11-17 | 1994-11-17 | 抗潰瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08143468A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998006424A1 (fr) * | 1996-08-15 | 1998-02-19 | Morinaga Milk Industry Co., Ltd. | Inhibiteurs des metastases cancereuses administres par voie orale |
| US7253143B1 (en) | 1998-07-06 | 2007-08-07 | Pharmasurgics In Sweden Ab | Peptides based on the sequence of human lactoferrin and their use |
| WO2009050279A1 (en) | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Pharmasurgics In Sweden Ab | Peptides based on the sequence of human lactoferrin and their use |
| US7928185B2 (en) | 2007-11-14 | 2011-04-19 | Pharmasurgics In Sweden Ab | Synthetic arginine substituted peptides and their use |
| US7994116B2 (en) * | 2002-03-05 | 2011-08-09 | Pharmasurgics In Sweden Ab | Methods for reduction of adhesion formation using cytokine inhibitors |
| EP2481751A1 (en) | 2011-01-26 | 2012-08-01 | PharmaSurgics in Sweden AB | Human lactoferrin derived peptides |
-
1994
- 1994-11-17 JP JP6283869A patent/JPH08143468A/ja active Pending
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998006424A1 (fr) * | 1996-08-15 | 1998-02-19 | Morinaga Milk Industry Co., Ltd. | Inhibiteurs des metastases cancereuses administres par voie orale |
| US7803757B2 (en) | 1998-07-06 | 2010-09-28 | Pharmasurgics In Sweden Ab | Peptides based on the sequence of human lactoferrin and their use |
| US7253143B1 (en) | 1998-07-06 | 2007-08-07 | Pharmasurgics In Sweden Ab | Peptides based on the sequence of human lactoferrin and their use |
| JP2010090162A (ja) * | 1998-07-06 | 2010-04-22 | Pharmasurgics In Sweden Ab | 人ラクトフェリンの配列に基づくペプチドおよびその使用 |
| US7994116B2 (en) * | 2002-03-05 | 2011-08-09 | Pharmasurgics In Sweden Ab | Methods for reduction of adhesion formation using cytokine inhibitors |
| WO2009050279A1 (en) | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Pharmasurgics In Sweden Ab | Peptides based on the sequence of human lactoferrin and their use |
| US7928185B2 (en) | 2007-11-14 | 2011-04-19 | Pharmasurgics In Sweden Ab | Synthetic arginine substituted peptides and their use |
| US8815812B2 (en) | 2007-11-14 | 2014-08-26 | Inger Mattsby-Baltzer | Synthetic arginine substituted peptides and their use |
| EP2481751A1 (en) | 2011-01-26 | 2012-08-01 | PharmaSurgics in Sweden AB | Human lactoferrin derived peptides |
| WO2012101157A1 (en) | 2011-01-26 | 2012-08-02 | Pharmasurgics In Sweden Ab | Human lactoferrin derived peptides and there use |
| WO2012101156A2 (en) | 2011-01-26 | 2012-08-02 | Pharmasurgics In Sweden Ab | New synthetic peptides and their use |
| US8846608B2 (en) | 2011-01-26 | 2014-09-30 | Pergamum Ab | Human lactoferrin derived peptides and their use |
| US9132165B2 (en) | 2011-01-26 | 2015-09-15 | Pergamum Ab | Synthetic peptides and their use |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050823 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20051024 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20051122 |