JPH06502643A - フィブリノーゲン拮抗剤としてのγ−ターンペプチド模倣化合物 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 フィブリノーゲン拮抗剤としてのγ−ターンペプチド模倣化合物発明の分野 本発明は、血小板凝固を抑制する新規化合物、その化合物を含む医薬組成物およ びその化合物を血小板凝固を抑制するために使用する方法に関するものである。

本発明の該化合物を血栓溶解剤と組み合わせて用いる方法も開示する。

発明の背景 血栓は凝固カスケードを開始するプロセスの結果生じる。それはフィブリン重合 体の網目構造に絡まった血小板の凝固物からなる。このプロセスは通常、組織損 傷の結果として開始され、血管中の血流を遅（するかあるいは妨げる効果を有す る。アテローム性動脈硬化症のプラーク、血管の炎症（静脈炎）および敗血症の ような組織破壊に直接関係しない病理学的結果もまた血栓生成を開始しつる。

い（つかの事例において、血栓の適切でない生成および続いて起こる血流の低下 は、例えば卒中、肺塞栓症および心臓疾患のような病理学的結果を有しうる。

血小板は血栓生成に大きな役割を果たしている。現在の抗血栓治療は、例えばプ ロスタサイクリンアナログ、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、トロンボキサン合成 阻害剤およびトロンボキサン受容体拮抗剤ならびにヘパリンのような、血小板／ 内皮細胞のアラキドン酸−ブロスタグランジン系を修飾する薬剤を用いている。

これらの薬剤は、１番目のあるいは両方の認識できる血小板凝固段階を阻害する 。

１番目の段階は、例えばＡＤＰ　（アデノシンニりん酸）、コラーゲン、エピネ フリンあるいトロンビンのような化学的刺激に対応するもので、血小板の最初の 活性化を引き起こす。この段階は２番目の段階に続（のであるが、２番目の段階 は血小板自身によって開始され、トロンボキサンＡ２　（ＴＸＡり合成および血 小板をさらに活性化する血小板貯蔵顆粒からの付加的なＡＤＰの放出により特徴 付けられる。

血小板凝固は、王としてＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａ血小板受容体複合体を通じて媒介 されると信じられている。血漿蛋白であるタイン・ウィレブランド（Ｙｏｎ　ｆ ｉｌｌｅｂｒａｎｄ）因子およびフィブリノ−ケンは血小板と隣接したＧＰＩＩ ｂ−ＩＩＩａ受容体と結合して架橋する能力があり、これにより血小板の凝固に 影響する。フィブロネクチン、ビトロネクチンおよびトロンポスポンノンもまた ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａに結合することが示されている蛋白である。これらの蛋白 は、そのすべてがＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐペプチド配列を含んでおり、細胞接着 および付着反応を媒介する分子の上材であると信じられている。例えば、フィブ ロネクチンは血漿中に見いだされ、細胞内マトリックス中の構造蛋白である。構 造蛋白とＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａとの間の結合は、損傷した血管！への血小板の接 着を引き起こす機能を有しうる。

ニーベルシュタイン（Ｎｉｅｖｅｌｓｔｅｉｎ）ら（トロンブ・アンド・ヘモス タンス（Ｔｈｒｏｍｂａｎｄ　Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ）　５８．　２１３３　（ １９８７）　）は、−ＲＧＤＳ−ペプチドは、トロンビンの凝集および血小板の フィブロネクチンへの接着を阻害し、ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａ複合体を通じて相互 作用しつる。米国特許４．６８３．２９１は、フィブリノーゲンの血小板への結 合を阻害し、血小板凝固を阻害するＡｒｇおよびＬｙｓならびに−ＲＧＤ＝配列 を含むペプチドを開示している。Ｘ−０１７−Ａ５ｐ配列を含み、その中で、Ｘ はグアニジンを含む脂肪族カルボン酸あるいはアミノ酸残基であるテトラペプチ ドが、ＥＰ−Ａ　Ｏ３１９５０６において血小板凝固阻害剤として開示されてい る。ＥＰ−Ａ−０２７５７４８は、ＧＰＩＩｂ（Ｉｌａ受容体に結合し、血小板 凝固を阻害する直鎖状のテトラないしヘキサペプチドおよび環状へキサペプチド を開示している。ＲＧＤ配列を含み、フィブリノーゲン結合を阻害する他のペプ チドおよびポリペプチドは、プロウ（Ｐｌｏｗ）ら、ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）　 、７０．　１１０　（１９８７）　、ギンスベルグ（Ｇｉｎｓｂｅｒｇ）ら、ジ ャーナル・オン・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｔ）　 、２６０．３９３１　（１９８５）、ルゲリ（Ｒｕｇｇｅｒｉ）ら、プロシーデ ィングス−オン・ナショナル・アカデミ−・オン・サイエンス、（Ｐｒｏｃ、Ｎ ａｔｌ、＾ｃａｄ、５ｃｉ）　、８３゜５７０８　（１９８６）およびハベルス ティ−／り（ｌｌａｖｅｒｓｔｉｃｋ）ら、ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）　、６６、 　９４６　（１９８５）によって開示されている。直鎖状および環状ペプチドは ＥＰ−Ａ　０　３４１　９１６に報告されており、それらを文献に一体化させる 。ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａのフィブリノーゲンへの結合を阻害し、血小板凝固を阻 害する新しい分子が必要である。

エンケファリンおよびそのアナログの生物学的に活性のあるコンフォーメーショ ンを調べるための試みにおいて、ペプチド中のγターンを模倣した分子が開示さ れている。特に、式ＣＩ）の化合物： ｃ式中、ＲおよびＲ１はＨまたはベンジル基であり、Ｒ２は水素あるいはイソブ チル基である］は、ハフマン（Ｈｕｆｆ＋＋ａｎ）ら、シンセティック・ペプチ ドズ（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）　：ケミストリー・アンド・バ イオロジー（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ）　、プロシーディン ゲス・オン・ザ・テンス・アメリカン・ペプチド−シンポジウム（Ｐｒｏｃｅｅ ｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｔｅｎｔｈ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　 ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ）、マーシャル・ジー（Ｍａｒｓｈａｌｌ、の編、ＥＳＣＯ Ｍ、ライデン（Ｌｅｉｄｅｎ）　、１０５（１９８８）により開示されている。

γターンの模倣を用いた同様の化合物がハフマン（Ｉｌｕｆｆ＋＋＋ａｎ）ら： シンセティック・ペプチド：アテローム性・トウ・バイオロジカル・プロブレム ズ（＾ｐｐｒｏａｃｈｅｓ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｐｒｏｂｒｅｍｓ） 　、　Ｕ　ＣＬ　Ａ　−シンポジウム・オン、・モルキュシー・アンド・セルラ ー・バイオロジー（ＵＣＬＡｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　ｏｆ　Ｍｏ１ｌｅｃｕｌａｒ 　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ）　、８６、タムージエ−（Ｔａｇ、　Ｊ、　）およ びカイザー・ティー（Ｋａｉｓｅｒ、　Ｔ、　）編、アラン・アール・リス・イ ンク（Ａｌａｎ　Ｒ。

Ｌｉ５ｓ　Ｉｎｃ、　）　、二ニー・ヨーク、２５７　（１９８９）に開示され ている。これらのγターン模倣を含むアナログはロイシネンケファリンの生物学 的に活性のあるコンフォーメーションと一致しないことをこれらの研究は結論づ けている。

Ａｒｇ−ｃｉｔｙ−Ａｓｐ配列を有し、それを推定上のγターンに導入する分子 が、フィブリノーゲン−ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａ結合および血小板凝固に対する阻 害剤として有用であることが発見されている。

閉塞した動脈および深夜静脈の治療の進歩は、血栓解削を、血栓あるいは閉塞物 を溶解させるために用い、改善された血流を得る。例えばアニストレブラーゼ、 組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）、ウロキナーゼ（ＵＫ）、プロ ウロキナーゼ（ｐＵＫ）およびストレプトキナーゼのような血栓溶解剤ならびに それらの変種および誘導体は蛋白分解酵素であり、特異的な部位でフィブリンの 加水分解を引き起こし、それによりフィブリンの網目構造を細かく断片化する。

小ペプチドへのフィブリンの分解は血栓あるいは閉塞物を可溶化する効果を有す る。しかしながら、かかる治療において頻発する問題は、二次血栓の生成による 血管の再閉塞である。

血栓溶解治療は、血栓症にかかった血管中の血流を再び得るために最も普通に用 いられる。しかしながら、血栓溶解治療は、血栓の開始に関係した因子を逆転さ せるものではない。このようなわけで、例えばヘパリンのような抗凝集剤が、再 閉塞を防止するためにしばしば用いられる。実際、重症動脈狭搾症の患者におい ては、゛ヘパリンを大量に投与しても、再潅流後の再血栓症を起こす危険が極め て高い。ゴールド（Ｇｏｌｄ）ら、サーキュレーション（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏ ｎ）　、７３゜３４７−３５２　（１９８６）参照。そのうえ、ＳＫおよびｔＰ Ａの使用は血小板の高凝集性に関連している。オールシュタイン（Ｏｈｌｓｔｅ ｉｎ）らトロンブ・レス（Ｔｈｒｏｍｂ、Ｒｅ５）　、４５７５−５８５　（１ ９８７）参照。ｔＰＡのより多量の投与は全身的な出血と関連があり、再閉塞防 止には薦められない。それゆえ、血栓溶解治療後、再血栓を避けるための方法が 必要となる。

ＥＰ−Ａ　０　３６８　２３２は、再潅流に続（再閉塞防止のための、およびフ ィブリン溶解に必要なｔＰＡ投与量を低下させるための方法に用いるＴ　Ｅ　Ａ 　！拮抗剤を開示している。ヤスダ（Ｙａｓｕｄａ）ら、クリニカル・リサーチ （Ｃ１ｉｎ、　Ｒｅｓ、　）。

３４．２　（１９８６）は、ｔＰＡでの血栓溶解の後のフィブリンに富んだ血小 板の血栓による再閉塞が、イヌのＧＰＩｒｂ（Ｉｌａに対するネズミのモノクロ ーナル抗体により阻害されることを示している。本発明は、血小板の凝固を直接 阻害する化合物を投与することにより、血管の再閉塞を阻害するための新しい方 法を開示する。

本発明の１の目的は、血小板の凝固を阻害するための方法を提供することである 。本発明の１の態様は、血小板凝固を阻害するための方法であり、それはＡｒｇ −Ｇｌｙ−Ａｓｐペプチド配列のＡｓｐ残基の回りのγターンを模倣する化合物 の投与からなるものである。

本発明の別の態様は、式（ＩＩ）　： ［式中、 ＱはＮＲ’または０； ＥおよびＦはは（Ｈ，Ｈ）　、ＯまたはＳ；ＧはＮまたはＣ： ＶはＨ，Ｒ’、ＳＲ’、Ａ−Ｂ−０，またはＡ−Ｂ−ＮＲ’　。

ＡはＨ，Ｒ’、（ＣＨ，）ｍＡｒ、Ｒ，Ｃｏ１Ｒ，ＱＣ○、Ｒ，ＯＣＨ（Ｒ，’ ）Ｃｏ。

Ｒ，ＮＨＣＨ（Ｒ，’）Ｃｏ、Ｒ，ＳＣＨ（Ｒ１’）ＣｏＳＲＩＳＯ２またはＲ ＋ＳＯ；Ｒ１およびＲ１′は、Ｈ，Ｃ，、アルキル、Ｃ３−７アルキル、１個ま たは２個の０１−５アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ３−、アル コキシまたはハロゲン基で置換されているアリールまたはアリール基：Ｒ２はＮ 　（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（＝○）ＮＨＲ’、Ｃ（＝ＮＲ’）　ＮＨＲ’またはＮ Ｒ’Ｃ（＝ＮＲ’）　ＮＨＲ’　； Ｂは不存在、Ａｒｇ、ＨＡｒｇ、（Ｍｅｔ）Ａｒｇ、（Ｅｔｚ）Ａｒｇ、Ａｌａ 。

Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｂｕまたはそのα−がＲ′置換誘導体、またはＰｒｏ　；Ｘ はＲ”、ＣＨＲＣＨ，−Ｙ−ＺまたはＣＨＲＣＯ−Ｙ−Ｚ：Ｙは不存在またはＴ ｙｒ、（Ａｌｋ）Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、（４°Ｗ）Ｐｈｅ。

ＨＰｈｅ、Ｐｈｇ、Ｔｒｐ、Ｈｉ　ｓ、Ｓｅｒ、（Ａｌｋ）Ｓｅｒ、Ｔｈｒ。

（Ａｌｋ）Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、（Ａｌｋ）Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、（Ａｌｋ）Ｐｅｎ。

Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｍｅ　ｔ、Ｌｅｕ、Ｉ　１　ｅ、Ｎｌ　ｅおよびＮａ ｌから選択されるＤ−あるいはＬ−アミノ酸： ＺはＲ”またはＯＲ”、ＮＲ’Ｒ”またはＲパ：ＲはＨ，Ｃ，、アルキル、（Ｃ Ｈ２）、Ｈｅｔ、（ＣＨ２）、Ｃ０ＮＨＲ’、（ＣＨ２）　、ＮＲ’Ｒ’、（Ｃ Ｈｚ）−ＮＣ＝Ｎ　ＮＲ’、（ＣＨｚ）、ＯＲ’または（ＣＨり、ＳＲ’または （ＣＨ２）　ｍ　Ａ　ｒ　：Ｒ′はＨ，Ｃ，、アルキルまたは（ＣＨ２）　＊　 Ａ　ｒ　；Ｒ”はＨ，Ｃ，−、アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アミノ、Ａ ｒ。

（ＣＨＲ’）−（ＣＨ２）−Ａｒ、Ｃ３−７シクロアルキルーＡｒ、Ｈｅ　ｔ。

（ＣＨｚ）−Ｈｅ　ｔまたはＣ３−７シクロアルキルーＨｅｔ：Ａｒは、所望に より、１個または２個のＣ１，６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃｌ−６アル キルチオ、Ｃｏ！Ｒ’、ＣＯＮ　（Ｒ’）！、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフル オロメチル、アミノまたはニトロ基で置換されていてもよいフェニルまたはナフ チル： Ｈｅｔは、所望により１個または２個の０１−４アルキル、Ｃｏ２Ｒ′、ＣＯＮ 　（Ｒ’）！、ＯＲ’またはＳＲ’で置換されていてもよいピリジル、インドリ ル、イミダゾールまたはチェニルニ ー−は１重または２型詰合： ｍは０ないし２： ｎは０ないし３； ｐは１ないし３： ｑは工ないし４を意味する］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩である。

本発明のさらに別の態様は、式（ＩＩ）の化合物および医薬上許容される担体か らなる医薬組成物である。血小板凝固抑制方法は式（ＩＩ）の化合物の有効量を 投与することからなる。

本発明の別の目的は、血栓崩壊および動物の動脈または静脈の再閉塞抑制のため の方法を提供することである。その方法は、血栓溶解剤および式（１１）の化合 物の有効量を、それを必要とする哺乳動物に内部投与することからなる。

本発明のさらに別の態様は血栓溶解剤および式（Ｉ）の化合物からなる医薬組成 物である。しかし、本発明のさらにもう１つの態様は、別々の容器に入った血栓 溶解剤および式（ＩＩ）の化合物からなるキットである。

本発明は、血小板凝集を抑制する化合物の製法、すなわちＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓ ｐペプチド配列のＡｓｐ残基の回りのγターンを模倣する化合物の調製からなる 方法を開示する。かかるターンはＣ７ターンとも呼ばれ、その化合物はＣ７模倣 物とも呼ばれる。本発明の化合物は血小板凝固を抑制し、ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａ 受容体および他の接着蛋白と相互作用をすると信じられている。

ペプチドの特殊な残基（ｉ＋１）の回りのγターンのコンフォーメーションは、 ペプチド鎖の１番目のアミノ酸残基のカルボニル基が、式（ＩＩＩ）に示したよ うな同じペプチド鎖のｉ＋２番目のα−窒素に結合した水素と水素結合すること を許容する。

Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐについては、ＧｌｙおよびＡｓｐ残基がＣ７ターンに含 まれると予想される。したがって、式（ＩＩＩ）中で、Ｒ２がＧｌｙの側鎖を表 すように見え、Ｒ４がＡｓｐの側鎖を表す。

γターンのフンフォーメーションは、ｉ＋１番目の残基のねじれ角が、φ１゜。

７０°ないし８５°＝ないし一７０°あるいは６０°ないし７０’に限定される 場合に生じるコンフォーメーションとして定義される。

本発明によれば、式（ＩＩＩ）に描かれた水素結合は共有結合に置換され、γタ ーン模倣構造に到達する。かくして、式（ＩＶ）に描かれた７員環を形成する化 合物は、その環の構成要素かへテロ原子（例えばＮ、Ｏ，Ｓ）または炭素であっ てよく、かかる置換は安定な化学構造を生じ、本発明によるγターン模倣構造と 考えられる。

一般的に、式（ＩＶ）に関しては、環の１−位の置換基が、Ｃ７ターンのカルボ キン末端に対するアミノ酸を模倣すると考えられ、５−位の置換基はＣ７ターン のアミノ末端に対するアミノ酸を模倣すると考えられる。３−位の置換基はｉ＋ １番目のアミノ酸の側鎖を模倣すると考えられている。不飽和結合がＣ７環中に 導入されると、付加的なフンフォーメーション上の制約を生じる。４．５および ６位が炭素原子の場合、不飽和結合は、平面的なアミド基を模倣するためのΔ− ４，５およびΔ−５．６位において特別に適合する。好ましくは、３−位におけ る置換基に対する官能基はカルボキシル基とする。好ましくは、５−位における 置換基に対する官能基は誘導体化されたアミノまたはグアニジノ基とする。した がって、１の具体例において、本発明は動物における血小板凝固を阻害する方法 であり、部分構造（ＩＶ）　： あっておらず、Ｒ５は誘導体化されたアミノまたはグアニジノ基を含み、環から の１０個未満６個以上の共有結合を有し、Ｒ３はカルボキシル基を有する置換基 であり、環からの３個未満の共有結合を有し、環は所望により、１つあるいはそ れ以上のへテロ原子及び置換基を含み、安定な構造をとり、その化合物は生体内 における血小板凝集について、以後記載されるＡｃ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ− ＮＨと同等あるいはそれより低いＩＣ３゜値を有する］を有する化合物の投与か らなる。共有結合は炭素原子とイオウ、窒素、酸素、あるいは炭素原子との間で 生じてもよく、安定な化学構造を生じる。Ｃ７環は所望により１．２．４．６ま たは７位で置換されてもよいことが理解されよう。例えば、２または４位が＝Ｏ により置換されてもよい。例えば、酸素、イオウまたは窒素のようなヘテロ原子 が環のいかなる位置に入ってもよ（、環は安定な化学構造を生じるような単結合 または二重結合を含んでいてもよ（、有機合成の通常の方法により利用できる。

１の具体化例において、ヘテロ原子が１位の窒素であり、その化合物は部分構造 （Ｖ）： を有する。

より特殊な具体例において、本発明は式（ＩＩ）　：［式中り、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｑ およびＸは前記式（ＩＩ）に記載のごとくであり、二は単結合または二重結合で ある］の化合物である。さらにより特別の具体例において、本発明は式（ＶＩ） または（ＶＩＩ）の化合物であり、式中、Ｄ、ＥＳＦ、ＱおよびＸは式（ＩＩ） の定義に同じ。

適当には、ＱはＮＨである。

適当には、Ａはベンゾイルである。

適当には、Ｂは無置換である。

適当には、Ｙは無置換である。

適当には、Ｚはフェニルである。

好ましくは、ＥはＯである。

本明細書記載の化合物は１つまたはそれ以上のキラル中心を有していてもよい。

本発明が、慣用的な技術により合成され、溶解される独自の各非ラセミ化合物の のみならず、そのラセミ体あるいはジアステレオマーの混合物を包含することが 理解されるべきであろう。二は、シクロへブチル環中の２つの累積二重結合を表 すものでなく、ＧがＮの場合、二はＮに対する単結合を表し、Ｆが＝０または＝ Ｓの場合、二は、式（ＩＩ）中のＦにより置換された炭素を含む単結合を表すこ とが当業者に明らかである。

Ｈｅｔは、１つまたはそれ以上のへテロ原子を有する置換または非置換へテロ環 を表す。代表的なヘテロ環は、ピリジル、インドイル、イミダゾール、フリルお よびチェニルである。ヘテロ環は、所望により、１つあるいは２つの０１−、ア ルキル、Ｃ０２Ｒ’、ＣＯＮ　（Ｒ’）２、ＯＲ’あるいはＳＲ’により置換さ れていてもよく、ここに、Ｒ゛は式（ＩＩ）の定義に同じ。本明細書で使用のへ テロ原子は窒素、酸素およびイオウをさす。

Ａｒは、所望により、１つあるいは２つのＣｌ−Ｓアルキル、Ｃｌ−５アルコキ シ、Ｃ１−、アルキルチオ、Ｃ０２Ｒ’、ＣＯＮ　（Ｒ’）！、ヒドロキシ、ハ ロゲン、トリフルオロメチル、アミノまたはニトロ基により置換されているフェ ニルまたはナフチル基である。

本発明の特別な化合物は： １−フェニル−２−オキソ−３−カルボキシメチル−５−［ベンゾイル−（Ｎ− メチル−アルギニル）−アミノエチル］　−２，３，６，７−チトラヒドローＩ Ｈ−アゼピンおよび １−フェニル−２−オキソ−３−カルボキシメチル−５−［アセチル−（Ｎ−メ チル−アルギニル−アミノエチル］−２．３．６．７−チトラヒドローＩＨ−ア ゼピンである。

当技術分野で通常使用される学術芯を、本明細書中ペプチドを記載するのに使用 する。

アミノ酸　３文￥ニード　アミノ酸　３文字コードアラニン　Ａｌａ　ロイツノ 　Ｌｅｕ Ｔルギニン　Ａｒｇ　リノン　Ｌｙｓ アスパラギン　Ａｓｎ　メチオニン　Ｎｅｔアスパラギン駿　Ａｓｐ　フェニル アラニン　Ｐｈｅシスティン　Ｃｙｓ　プロリン　Ｐｒ。

グルタミン　Ｇｉｎ　セリン　Ｓｅｔ グルタミン酸　Ｇｌｕ　スレオニン　Ｔｈｒタリン７　Ｇｌｙ　）リブドア７７ 　７ｒｐヒスチノン　Ｈｉｓ　チロシン　Ｔｙｒイソロイシン　Ｉｌｅ　バリン 　ｖａ１アスパラギンまたはアスハラギン酸　Ａｓｘグルタミン心グルタミン＃ 　Ｇｌｘ 慣用的な表記法によれば、アミノ末端が左で、カルボキシ末端が右である。特記 しない限り、すべてのキラルアミノ酸はＬ−絶対配置をとる。ＨＡｒｇはホモア ルギニンであり、（Ｎｅ２）Ａ　ｒｇはＮ’、Ｑ”−ジメチルアルギニンであり 、Ｎｖａはノルバリンであり、Ｎｌｅはノルロイシンであり、Ｐｈｇはフェニル グリシンであり、ＨＰ　ｈ　ｅはホモフェニルアラニンであり、Ａｂｕは２−ア ミノ酪酸であり、（Ａｌｋ）Ｔｙｒは○−Ｃ＋−＜７に＋ル　ｆＯシ：／　であ ’）、（Ａ　］　ｋ）ＳｅｒはＯＣ１−４アルキル−セリンであり、（Ａｌｋ） Ｔｈｒはｏ−ｃ、−、アルキル−スレオニンであり、（Ａｌｋ）ＣｙｓはＯ−Ｃ ，−４アルキル−システィンであり、（Ａｌｋ）Ｐｅｎはｓ　Ｃｌ−４フルキル ーヘニシラミンテアリ、（４°Ｗ）Ｐｈｅは、フェニル環の４位が、ｗ１４級ブ チルラジカルｔ−Ｂｕにより置換されたフェニルアラニンであり、Ｂｏｃはｔ− ブチルオキシカルボニルラジカルであり、Ｆｍｏｃはフルオレニルメチルカルボ ニルラジカルであり、Ｐｈはフェニルラジカルであり、Ｃｂｚはカルボベンジル オキシラジカルであり、ＢｒＺは〇−ブロモベンジルオキシ力ルボニルラジカル であり、ＣＩＺは０−クロロペンジルオキシ力ルボニルラジカルであり、Ｂｚｌ はベンジルラジカルであり、４−ＭＢｚｌは４−メチルベンジルラジカルであり 、Ａｃはアセチルであり、ＡｌｋはＣ１−４アルキルであり、Ｐｈはフェニルで あり、Ｎｐｈは１−または２−ナフチルであり、ｃＨｅｘはシクロヘキシルであ り、ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）フ ォスフオニウムへキサフルオロフォスフェートであり、ＤＣＣは１，３−シンク ロヘキシルカルボジイミドであり、ＤＥＡＤはジエチルアゾージカルポキンレー トであり、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンであり、ＤＩＥＡはジイソプ ロピルエチルアミンであり、ＥＤＣはＮ−エチル−Ｎ’　（ジメチルアミノプロ ピル）−カルボジイミドであり、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール であり、ＮＭＭは４−メチルモルフォリンであり、ＴＨＦはテトラヒドロフラン であり、ＤＭＦはジメチルフォルムアミドであり、ＨＦはフッ化水素酸であり、 ＴＦＡはトリフルオロ酢酸である。

本明細書に適用されるＣ１−４アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロ ピル、ブチル、イソブチル、５ｅｅ−ブチル、ｔ−ブチルを含むことを意味する 。

そのうえ、Ｃ，−、アルキルはペンチル、イソペンチ／しおよびヘキシル、イソ ヘキシル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２ −エチルブチルおよび１−エチルブチルを含む。

本発明のアミノ酸のα−Ｒ゛置換誘導体はくα−Ｒ’）ＡＡと表記され、Ｒｏに よりα−アミノ基を１置換されており、その中でＲｏは、例えば、Ａｌｋまたは ベンジルである。Ｎ１−メチルアルギニンおよびＮ’−メチルグリシンは、それ ぞれ（α−Ｍｅ）Ａｒｇおよび（α−Ｍｅ）Ｇｌｙであり、本明細書中では、過 去の慣用的な表記法により、ＭｅＡｒｇおよび５ａｒ（サルコシン）とも表記す る。

本発明の一般式（ＩＩ）　： ［式中、Ｄ、Ｅ、ＱおよびＸは式（ＩＩ）の定義に同じ］の化合物は、式（ＶＩ ）　・［式中、Ｘは式（ＩＩ）の定義に同じで、いずれの反応性基も保護されて おり、ＱおよびＥは式（ＩＩ）の定義に同じ、Ｒｐはカルボキシル保護基である ］の化合物をｉ、）Ｄが式（ＩＩ）で定義され、いかなる反応性の基も保護され ている、式Ｄ−ＯＨのカルボン酸およびカップリング試薬を反応させ、その後、 ｉｌ）すべての保護基を除去することにより調製する。

カップリングは、当技術分野では通常の１段階または多段階の方法で遂行する。

典型的には、ＤＭＦのごとき適当な溶媒およびＤＣＣ，ＥＤＣまたはＢＯＰのご とき適当なカルボジイミド試薬の溶液中、カルボン酸および（ＶＩＩＩ）を撹拌 する。

ＨＯＢ、、ｔＤＭＡＰあるいはＮＭＭのごとき触媒も添加する。

例えば、活性化したエステル、無水物あるいは酸ハロゲン化物の生成およびそれ に続（、所望により塩基の存在下で行う（ＶＩＩＩ）との反応もンカップリング の適当な方法である。かかるカップリングに使用する典型的な試薬は塩化チオニ ル、塩化オキサリルおよびクロロギ酸イソブチルである。例えば、Ｄ−０を、塩 化メチレンあるいはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のごとき無水溶媒中、４−メ チルモルホリン、ＤＭＡＰあるいはトリアルキルアミンのごとき塩基の存在下、 クロロギ酸イソブチルで処理すると、「活性化混合無水物」を生じ、次いで、ア ミンあるいはヒドロキシル基（Ｈ−ＱがＯＨ，ＮＨＲ’）と反応させる。

所望であれば、次いで、ペプチド合成の通常法を用いて、アミノ酸残基Ｂおよび Ｄを添加してもかまわない。典型的には、ＨＯＢｔまたはＤＭＡＰ存在下、ＤＣ Ｃのごとき適当なカルボジイミドカップリング試薬を用いて、遊離のカルボキシ ル基を有する保護Ｂｏｃ−アミノ酸を遊離のアミノ基あるいはヒドロキシル基（ Ｈ−Ｑ）と結合させる。酸によるＢｏｃ基の除去および２個目のＢｏｃ−アミノ 酸との結合サイクルの繰り返しは連続した２個のアミノ酸の結合をもたらす。

次いで、酸によるＢｏｃ基の除去およびさらなるアシル化、スルホニル化あるい はアルキル化により一連の反応が完了する。

化学およびペプチド分野では通常のことであるが、ある種の反応条件とは比較に ならないような反応性のある官能基が、しばしば反応の間保護される。所望によ り保護された反応基はカルボキシルまたはスルホン酸、ヒドロキシル、アミノ、 チオ、グアニジノおよびイミダゾール官能基を含む。これらの基の通常の保護お よび脱保護法はグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）ら、「プロテクティブ・グループス・ イン・オーガニック・シンセシスＪ　（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　 ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）ジョン−ワイリー・アンド・サン ズ（Ｊｏｈｎ　Ｖｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ）　、　＝ニーヨーク（１９９１ ）により記載されている。アリル、アラルキルあるいはＣｌ−６アルキル、フェ ニル、ナフチル、またはベンジルエステルのごとき脂肪族エステルを形成するこ とにより、酸を通常保護し、通常の加水分解または水素化の方法により保護基を 除去する。メチル、シクロヘキシルおよびベンジルエステルが特に有用である。

ヒドロキシル基は、エステル、特にシリルエステル、あるいはエステルとして通 常保護される。テトラヒドロピラニル−、トリメチルシリル−ｔ−プチルフェニ ルンリルエステルおよびｔ−ブチルジメチルシリル−エステルならびにアセチル −およびベンゾイル−エステルが、ヒドロキシル基の代表的な保護基である。

Ｂｏｃ％Ｃｂｚあるいは）−ｍｏｃ基をアミノ基保護に使用してもよい。ベンノ ル基または適当に置換されたベンジル基をメルカプト基保護に用いる。別法とし て、メルカプト基を、例えば、エチルスルフィドのようなジスルフィドとして保 護してもよい。イミダゾール基は、通常、Ｂｏｃまたはトリメチルシリルエトキ シメチル（ＳＥＭ）基により保護する。トシルあるいはニトロ基をグアニジノ基 の保護に用いてもよい。Ｂｏｃ基を除いて、保護基は温和な酸処理によっては、 除去されない。これらの保護基は、当分野で知られた触媒的な水素化、フッ化物 イオン、液体アンモニア中ナトリウムあるいはフッ化水素処理のごとき方法で除 去される。

ＱがＮＲ’で、ＧがＣである式（ＩＩ）の化合物を反応経路１の方法により生成 させる。一般的には、 反応経路１ ｆＸ）　（ＸＩ）　（ＸＸＸＩ （ｘ工Ｘ）　（ＸＸ）　（Ｘ）Ｈ） リチウムおよび液体アンモニアを用いる２−（ｐ−メトキンフェニル）エチルア ルコールに対するバーチ（Ｂｉｒｃｈ）還元により対応する４−（２−ヒドロキ シ）エチル−１−メトキン−シクロヘキサ−１，４−ジエン（ＸＩ）を生じる。

ヒドロキシル基の保護は、シリルエステル、例えばｔ−ブチルジフェニルシリル エステルのごとき適当な保護基を用いて行われる。ジエンの選択的なオゾン分解 およびジメチルスルフィドとの反応は相当するメチル６−オキソ−４−（２−（ シリルエステル保護−ヒドロキシ）エチル）−ｈｅｘ−３−エノエート（ＸＩＩ Ｉ）を生じる。

Ｈ，Ｎ−Ｘのごとき適当に保護されたアミンでの６−アルデヒド官能基の還元ア ミノ化は、反応経路１に示した式（ＸＩＶ）の化合物を生じ、式中、（ＸＩＶ） は、すべての反応基を保護された式（ＩＩ）で定義したものである。容易にある いは適切に当業者に理解されるであろうが、例えば、Ｈ２Ｎ−ＸがＨ，Ｎ−ＣＨ ＲＣＨ２−Ｙ−ＺまたはＨ，Ｎ−ＣＨＲＣＯ−Ｙ−Ｚである場合、Ｈ２Ｎ−ＣＨ ＲＣＯ−Ｒｐのごとき適切に保護された（Ｘｍの断片のみを伴って、還元的にア ミノ化できる。式（Ｈ）に示した残存しているＹおよび／またはＺ基を、次いで 、反応の後半に慣用的な方法を用いて、その断片に結合あるいは付加させる。脂 肪族アルコールのごとき適切な溶媒中、アミンおよびアルコールを撹拌し、そし てナトリウムあるいはンアノホウ水素化リチウムのごとき温和な還元剤を用いて その溶液を処理することにより還元的アミノ化を完了させる。

アルカリ金属水酸化物のごとき適切な塩基を用い、生成するアミノ酸をカップリ ング試薬で処理して１−位のエステル官能基を加水分解することにより、アゼピ ン環構造（ＸＶ）を得る。所望によりＨＯＢｔＳＤＭＡＰあるいはＮＭＭのごと き触媒を伴うＤＣＣおよびＥＤＣのごときカルボジイミドカップリング試薬、あ るいは活性化エステルまたはハロゲン化アシルのごとき活性化アシル基への酸の 変換、およびそれに続（塩基での処理が適当である。ＨＯＢｔおよびＮＭＭとと もにＢＯＰカップリング試薬をＤＭＦ溶液中で用いることは、部分的に適当であ ることが見いだされている。

リチウムシイジプロピルアミドのごとき適当な塩基および反応経路２の適当なア ルキル化剤でアゼピノンを処理することにより、アゼピン−２−オンの３−位へ の置換基の導入が完了する。

最終生成物の３−位に式（ｘｖＩ）のごときカルボキシメチル基が必要な場合に は、保護されたα−ハロ酢酸が適している。ベンジルα−ヨード酢酸が適当なア ルキル化剤である。反応経路２の式（ＸＸＩＩ）のごときカルボキシアルケンが 必要な場合には、次いで、適切に保護されたグリオキシアルデヒドをアルキル化 剤として用いる。引き続いて塩酸のごとき酸で、生じたα−ヒドロキシ−エステ ルを処理し、対応するカルボキシアルケンを得る。別法として、酢酸のごとき適 当な脱離基へのヒドロキシル基の変換およびＤＢＵのごとき塩基処理もまた、３ −位におけるカルボキシアルケンを生じる。

５−位における置換基をアルコールあるいはアミン官能基に結合させることによ り付加する。５−位にアミノメチル基が必要な場合には（すなわちＱがＮＲ’） 、アルコール官能基を除去しカルボキシアミドに変換し、カーチス（Ｃｕｒｔｉ ｓ）型反応のようにして再配列を行う。シリルエステルを保護基として使用する 場合に（ま、保護されたアルコールを、フッ化テトラブチルアンモニウムまたは フッ化ピリジニウムのごときフッ化試薬で処理することにより、最も簡便に脱保 護基ができ、遊離のアルコール（ＸＶＩＩ）を生じる。ジョーンズ（Ｊｏｈｎｓ ）試薬のごとき強力な酸化剤での酸化は対応するカルボン酸を生じる。例えば、 活性化無水物またはハロゲン化アシルを調製することおよびアジ化ナトリウムで 処理することのような慣用的な方法により、カルボン酸をアシルアジドに変換で きる。生じたアシルアジドを加熱し、次いで、水系で反応すると、５−位に対応 するアミノエチル置換基を生じる。別法として、例えば、活性化無水物またはハ ロゲン化アシルを調製し、アンモニアで処理する払カルボン酸をカルボキシアミ ド（ＸＶＩＩＩ）に変換できる。生じたカルボキシアミドを［ビス（トリフルオ ロアセトキシ）ヨートコベンゼンで処理することによっても、式（ＸＩＸ）のよ うな対応するアミノメチル置換基が得られる。

前記のペプチド結合を生じさせる慣用的な方法を用いる、式Ｄ−ＯＨ（あるいは 式Ａ−Ｂ−Ｄ−ＯＨのジペプチド）のカルボン酸へのアミンの結合は、最終保護 生成物（ＸＸ）を生じる。前記のような適当な保護基およびペプチド合成の通常 の方法を用いて、残基Ａ、ＢおよびＤを続けて付加してもよいことは、もちろん 、認められよう。酸または塩基加水分解あるいは触媒的水素化を用いたすべての 保護基の除去は最終的なアゼピン−２−オン（ＸＸＩ）を生じる。フッ化水素酸 を用いた脱保護基が特に適している。

式（ＸＸＩＩＩ）のような４，５および５．６結合が単結合である化合物は、中 間体（ＸＩＩＩ）の二重結合を反応経路３に示したように炭素触媒上で水素およ び５％ないし１０％のパラジウムを用いて還元する以外は反応経路１と同様にし て調製する。酢酸エチルあるいはエタノールのような非反応性溶媒は、その還元 に適している。メチレンクロリド中、ピリジニウムクロロクロメートあるいはオ キサリルクロリド／ジメチルスルホキシド／トリエチルアミンのごとき温和な酸 化剤を用いたアルデヒドの再酸化（ズワーン（Ｓｔｅｒｎ）反応）は飽和アルデ ヒドを生じ、反応経路１の残りが完了する。

反応経路１類似の方法を用いて反応経路４に従い、４．５結合が単結合であり、 ５．６結合が二重結合である化合物を調製する。同様の方法論がハフマン（Ｈｕ ｆｆｍａｎ）ら、シンセティック・ペプチドズ（Ｓｙｎｔｈｔｉｃ　Ｐｅｐｔｉ ｄｅｓ）　：ケミストリー・アンド・バイオロジー（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎ ｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ）　、プロシーディンゲス・オン・ザ・テンス・アメリカン ・ペプチド・シンポジウム（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅＴｅｎｔｈ 　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ）　、ｖ−シャルー ジー（Ｍａｒｓｈａｌｌ、Ｇ）　ｉｉ。

ＥＳＣＯＭ、ライデン（Ｌｅｉｄｅｎ）　、１０５　（１９８８）およびホフマ ン（Ｈｕｆｆｍａｎ）ら：ンンセティック・ペプチド：アブローチズ・トウ・バ イオロジカル・プロブレムズ（Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃ ａｌ　Ｐｒｏｂｒｅ＋ａｓ）　、　Ｕ　ＣＬ　Ａ−シンポジウム・オン・モルキ ュシー・アンド・セルラー・バイオロジー（ＵＣＬＡ　ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　ｏ ｆＭｏｌｌｅｃｕｌａｒ　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ）　、　８６、タム・ジエ（ Ｔａｍ、Ｊ、）およびカイザー・ティー（Ｋａｉｓｅｒ、　Ｔ、　）編、アラン ・アール・リス・インク（＾ｌａｎ　Ｒ，Ｌｉ５ｓ　Ｉｎｃ、）　、二ニー・ヨ ーク、２５７　（１９８９）に開示されている。

反応経路４ （ＸＸＸＩ　ｆＸＸＸＩ　）　（ＸＸＸＩＩ）（ＸＸＸＸＸＸＩＩＩ　（ＸＸＸ ＩＶ）（ＸＸＸＶＩ　＋ＸＸＸＶＸ＋ ｆＸＸＸＶＩＩｌ　（ＸＸＸＶＨＩＩ　（ＸＸＸＩＩ）従って、バーチ（Ｂｉｒ ｃｈ）−タイプの還元において、４−メトキシベンジルアルコール（ＸＸＸ）を 液体アンモニア中のリチウムで還元し、エタノールでクエンチして（４−メトキ シ−２，５−シクロへキサジェニル）メチルアルコール（ＸＸＸＩ）を得る。例 えばシリルエーテルとしてのヒドロキシルの保護により７、対応する保護ジエン （ＸＸＸＩＩ）を得る。該ジエンの選択的オゾン分解および標準的なジメチルス ルフィド仕上げ処理によって、メチル＝６−オキソ−５−（保護−ヒドロキシ） メチル−へキサ−４−（Ｅ）−エノアート（ＸＸＸＩ　Ｉ　Ｉ）を得る。ＴＨＦ 、酢酸エチルまたは塩化メチレンのごとき不活性溶媒中、β、γ−不飽和アルデ ヒド（ＸＸＸＩＩＩ）をトリエチルアミン、ＤＢＵまたは炭酸ナトリウムのごと き塩基で処理して異性体化を誘導し、α、β−不飽和アルデヒド、メチル＝６− オキソ−５−（保護−ヒドロキシ）メチル−へキサ−５−（Ｅ）−エノアート（ ＸＸＸＩＶ）を得る。アミン（ＸＸＸｖ）を得るためのＨ２Ｎ−Ｘでのアルデヒ ド（ＸＸＸＩＶ）の還元的アミノ化、エステルの加水分解、および酸のアミンへ の分子間カップリングによりアゼピノン（ＸＸＸＶＩ）を得る。３−置換アゼピ ノン（ＸＸＸＶＩＩ）を得るためのアゼピノン（ＸＸＸＶＩ）の塩基および電子 体での処理、およびヒドロキシル官能基の脱保護は、反応経路１における手法に 直接的に類似して進行する。ＴＨＦのごとき不活性溶媒中におけるアルコール（ ＸＸＸＶＩ　Ｉ　Ｉ）とりフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシ レートおよびフタルイミドとの反応、および得られた保護アミンのエタノール中 でのヒドラジン水和物での脱保護によりアミン（ＸＸＸＩＸ）を得る。

側鎖カルボン酸Ｄ−ＯＨのカップリング、および前記したごとき保護基の除去に より、Δ−４，５−アゼピンー２−オン（ＸＬＩ）を得る。

一般式（ＸＬＩＩ）のデプシヘブチト（Ｑｌ；！Ｏ）　ハ、アルコール（ＸＸＸ ＶＩＩＩ）をトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートお よびフタルイミドと反応させる工程を省略する以外は、反応経路４の方法によっ て調製する。

ＩＸＬＸ工１　（ＸＬエエエｌ　ＩＸＬＩＶＩ一般式（ＸＬＩＩＩ）のデブシベ ブチドは、１）アルデヒド（ＸＸＸＩ　Ｉ　Ｉ）の二重結合の異性体化の工程を 省略し：２）アルキル化工程を修飾して、後に選択的に所望の酸に変換されるア リル基のごとき始まりのカルボキシメチル基を導入し：およびトリフェニルホス フィン、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびフタルイミドとのアルコール（ ＸＸＸＶＩ　Ｉ　Ｉ）の反応の工程を省略する以外は反応経路４の方法によって 調製される。

一般式（ＸＬＩＶ）のデプシペプチドは、１）アルデヒド（ＸＸＸＩ　Ｉ　Ｉ） の二重結合を反応経路３に記載したごとくに還元し、および２）トリフェニルホ スフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートおよびフタルイミドとのアルコ ール（ＸＸＸＶＩ　Ｉ　Ｉ　）の反応の工程を省略する以外は、反応経路４の方 法によって調製される。

Ｅが＝ＳであってＦが（Ｈ，Ｈ）である式（Ｉ　Ｉ）の化合物は式（ＸＬＶ）（ ＸＬＶＩ によって与えられ、Ｃ７環におけるアミド（Ｅは＝０）を３位におけるアルキル 化工程の後にチオアミド（Ｅは＝Ｓ）に変換する以外は反応経路１または４に従 ってＴＡ製される。従って、必要ならば加熱しつつ、トルエン、ベンゼンまたは テトラヒドロフランのごとき乾燥した不活性溶媒中、化合物（ＸＶＩ）（反応経 路１）または化合物（ＸＸＸＶＩＩ）（反応経路４）をラウエセ：／　（Ｌａｗ ｅｓｓｏｎ）試薬、（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア −２，４−ジホスホエタンー２．４−ジスルフィド）で処理してチオアミドを得 る。次いで、得られたチオアミド中間体を合成経路の残りの工程に通して式（Ｘ 　Ｌ　Ｖ）の化合物を得る。

Ｅが（Ｈ，Ｈ）であってＦが（Ｈ，Ｈ）である式（Ｉ　Ｉ）の化合物は、式（Ｘ ＬＶＩ）によって与えられ、アミドカルボニルをメチレン単位まで還元する以外 は反応経路１または４に従って調製される。これは、最も便宜には、前記したチ オアミドの仲介を通して達成される。塩化メチレンのごとき非反応性溶媒中、不 活性雰囲気下、チオアミドをトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラートで 処理し、引き続いてホウ水素化ナトリウムおよびメタノールで処理することによ って、チオン部位を還元する。標準的な酸仕上げ処理し、次いで、反応経路５に 示すごとく、反応経路の残りの工程を行って式（ＸＬＶＩ）の化合物を得る。

［ＸＸＸＶＩＩ） Ｆが０であってＧがＮである式（Ｉ　Ｉ）の化合物は反応経路６に類似した方法 により調製する。環系は６−アミノ−アルカン酸の環化によって調製する。例え ば、始まりの窒素（Ｇ＝Ｎ）は、始まりのアミノ基によって１換されたアルキル 基で保護グリシンの窒素をアルキル化することによって導入でき、さらにマロン 酸のモノエステルでアシル化できる。アミノおよびカルボキシル基の脱保護、続 いて得られたアミノ酸のカップリングにより、７員環が得られる。別法として、 環内のさらなるアミド部位を所望しないならば、適当に保護した置換アルカン酸 でグリシンをアルキル化でき、さらにグリシン窒素に環化できる。置換基のさら なる導入および側鎖の修飾は、反応経路１−５に詳細に記載したのと同一の方法 に従う。

反応経路６ ＩＬＶエエｌ　（ＬＶエエエ］ Ａｒｇ、ＨＡｒｇ、（Ｍｅｚ）Ａｒｇ、（Ｅｔｚ）Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｇｌｙ。

Ｈｉｓ、Ａｂｕ、Ｔｙｒ、（Ａｌｋ）ＴｙｒｌＰｈｅ、（４’　Ｗ）Ｐｈｅ。

ＨＰｈｅＳＰｈｇ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、（Ａｌｋ）Ｓｅｒ、Ｔｈｒ。

（Ａｌｋ）Ｔｈｒ、、Ｃｙｓ、（Ａｌｋ）Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、（Ａｌｋ）Ｐｅｎ。

Ａｌａ、、Ｖａｌ、Ｎｖａ、ＭｅｔＳＬｅｕ、Ｉｌｅ、ＮｌｅおよびＮａｌの誘 導体を含む、本発明のアミノ酸のα−Ｒ“置換誘導体は、化学分野で常法によっ て調製される。Ｒ″置換基は、前記したごときＡＩＫ、またはベンジルであって よい。これらの誘導体を調製する代表的な方法は、米国特許第４６８７７５８号 。

チョン（Ｃｈｅｕｎｇ）ら、カナディアン・ジャーナル・オン・ケミストリー（ Ｃａｎ、　Ｊ。

Ｃｈｅｗ、）、５５，９０６　（１９７７）：フライジンジャー　（Ｆｒｅｉｄ ｉｎｇｅｒ）ら、ジャーナル・オン・オーガニック・ケミストリー〇、Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、）、４８．　７７．　（１９８２）；およびシューマン（Ｓｈｕｍａ ｎ）ら、ペブタイズ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）　；第７回米国ペプチドシンポジウム 会議録、リッキ・ディ、グロス・イー（Ｒｉｃｈ、　Ｄ、Ｇｒｏｓｓ、　Ｅ、　 ）編、ビエス・ケミガル・カンパニー（Ｐｉｅｒｃｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ 、　）、ロックフォード、イリノイ州、６１７　（１９８１）、およびＥＰ−Ａ 　０２７５７４ｇに開示されており、ここに参照のために挙げる。

ペプチドの酸付加塩は、粗化合物および塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸 、マレイン酸、コハク酸またはメタンスルホン酸のごとき酸の過剰量から適当な 溶媒中にて標準的な方法で調製される。酢酸塩形態は特に有用である。ある種の 化合物は許容され得る内環または双子イオンを形成する。カチオン塩は、適当な カチオンを含有する水酸化物、炭酸塩またはアルコキッドのごときアルカリ試薬 の過剰量、あるいは適当な有機アミンで粗化合物を処理することによって調製さ れる。Ｌビ、Ｎａ”、Ｋ゛、Ｃａ＊″、Ｍｇ″１およびＮＨ，４のごときカチオ ンは医薬上許容される塩に存在するカチオンの特別の例である。

本発明は、式（Ｊ　Ｉ）のペプチドおよび医薬上許容される担体よりなる医薬組 成物を提供する。本発明の化合物の医薬組成物は、非経口投与用に溶液または凍 結乾燥粉末に処方できる。粉末は、使用に先立ち、適当な希釈剤または池の医薬 上許容される担体の添加によって復元できる。液体処方は、一般に、緩衝化し、 等強化した水性溶液である。適当な希釈剤の例は通常の等張生理食塩水、水中の 標準５％デキストロースまたは緩衝化した酢酸ナトリウムもしくはアンモニウム 溶液である。かかる処方は、非経口投与に特に適当であるが、経口投与に用いる こともできるか、あるいは吸入用の計量用量注入器または噴霧器に含有させても よい。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポ リエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウ ムのごとき賦形剤を添加するのが望ましい。

別法として、これらのペプチドはカプセル化し、錠剤化し、あるいは経口投与用 のエマルジョンまたはシロップとしてもよい。医薬上許容される固体または液体 担体を添加して該組成物を増強または安定化し、あるいは組成物の調製を容易と することができる。固体担体はスターチ、ラクトース、硫酸カルシウムニ水和物 、白土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチン、ア カシア、寒天またはゼラチンを包含する。液体担体はシロップ、落花生油、オリ ーブ油、生理食塩水および水を包含する。また、担体は単独またはワックスと組 み合わせたグリセリルモノステアラードまたはグリセリルジステアラードのごと き徐放性物質を包含し得る。固体担体の量は変化するが、好ましくは、投与単位 当たり約２０ｍｇないし約１ｇの間である。医薬製剤は、要すれば、錠剤形態で は粉砕、混合、造粒、および打錠；ハードゼラチンカプセル形態では粉砕、混合 および充填を含む医薬の通常の技術により製造される。液体担体を用いる場合、 製剤はシロップ、エリキシル剤、エマルジョンまたは水性もしくは非水性！！！ 濁液の形態である。かかる液体処方は直接経口投与できるが、あるいはソフトゼ ラチンカプセルに充填できる。

直腸投与には、本発明のペプチドはカカオバター、グリセリンまたはポリエチレ ングリコールのごとき賦形剤と組み合わせ、生薬に成形できる。

また、本発明は、式（Ｉ　Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を内部投与 することを特徴とするそれを必要とする哺乳動物、特にヒトで血小板凝集および 血餅形成を抑制する方法を提供する。かかる治療の適応症は、心筋梗塞、深静脈 血栓症、肺塞栓症、ディセフティング・アヌリズム（ｄｉｓｓｅｃｔｉｎｇ　ａ ｎｕｒｙｓｍ）、一過性虚血発作（ＴＩＡ）、卒中および他の梗塞関連障害を包 含する。散在性腺管内凝固（ＤＩＣ）、敗血症、外科的または感染性ショック、 手術後および分娩後損傷、心肺バイパス手術、不適当な輸血、常位胎盤早期剥離 、血栓性血小板減少性紫斑症（ＴＴＰ）　、ヘビ毒および免疫疾患のごとき慢性 もしくは急性の過剰凝集状態はかかる治療に応答的であるようである。加えて、 本発明のペプチドは転移性疾患の防止法で使用できる。

本発明の化合物は、血漿中の薬物濃度が血小板凝集を抑制するのに十分となるよ うに、経口または非経口にて患者に投与する。ペプチドを含有する医薬組成物は 、患者に合致した状態で、約０．２ないし約５０ｍｇ／ｋｇの間の用量で投与す る。急性治療には、非経口投与が好ましい。過剰凝集の執拗な状態では、筋肉内 ポーラス注射でも十分であるが、水または通常の生理食塩水中の５％デキストロ ース中にてのペプチドの静脈内注入が最も効果的である。

血小板過剰凝集の慢性的ではあるが非臨界的状態には、カプセル剤または錠剤の 経口投与、またはポーラス筋肉的注射が適当である。ペプチドは、約０．４ない し約５０ｍｇ／ｋｇのレベルで毎日工ないし４回投与して、約０．４ないし約２ ００ｍｇ／ｋｇ／日の合計日用量を達成する。本発明の化合物を前記用量範囲を 超えて投与する場合、許容されない毒性学的効果は示されない。

本発明は、さらに、有効量の式（Ｉ　Ｉ）の化合物および血栓溶解剤をそれを必 要とする哺乳動物に内部投与することを特徴とする血栓溶解治療による動脈また は静脈の再閉塞を抑制する方法を提供する。血栓溶解療法における抗血栓性ペプ チドの投与は再閉塞を完全に防止するか、あるいは再閉塞までの時間を延長する ことが判明した。　゛ 本発明で用いる場合、血栓溶解剤なる語は、天然または合成製品を問わず、フィ ブリン血餅の溶解を直接または間接に引き起こすいずれの化合物をも意味するこ とを意図する。プラスミノーゲンアクチベーターはよく知られた群の血栓溶解剤 である。有用なプラスミノーゲンアクチベーターは、例えば、アニストレブラー ゼ、ウロキナーゼ（ＵＫ）　、ブローウロキナーゼ（ｐＵＫ）　、ステレプトキ ナーゼ（ＳＫ）、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）、および化学 的に修飾されている、あるいは１個またはそれを超えるアミノ酸が付加、欠失ま たは置換されている、あるいは１のプラスミノーゲンアクチベーターの活性部位 がもう１つのブラスミノーケンアクチベーターのフィブリン結合ドメインまたは フィブリン結合分子と組み合わされるごとく１個またはそれを超える機能性ドメ インが付加、欠失または変更されている変異体のごときその突然変異体もしくは 変種を包含する。他の例示的変異体は１個またはそれを超える糖鎖付加部位が変 更されたｔＰＡ分子を包含する。プラスミノーゲンアクチベーターのうち好まし いものは、プラスミノーゲンアクチベーターの血清半減期を増大させるために成 長因子ドメインで一次アミノ酸配列が変更されたｔＰＡの変異体である。ｔＰＡ 成長因子変異体は、例えば、ロビンＶ　ン（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ）ら、ＥＰ−Ａ　 ０２９７５８９号およびブラウネ（Ｂｒｏｗｎｅ）ら、ＥＰ−Ａ　０２４０３３ ４およびＧＢ　’８８１５１３５．２によって開示されている。他の変異体は、 ＥＰ　００２８４８９、ＥＰ　０１５５３８７およびＥＰ　０２９７８８２に開 示されているもののごときハイブリッド蛋白を包含し、それらすべてをここに参 照のために挙げる。アニストレプラーゼは本発明で用いるのに好ましいハイブリ ッド蛋白である。血栓溶解剤は天然源から単離できるが、通常、遺伝子工学の伝 統的方法によって産生される。

ｔＰＡ、ＳＫ、ＵＫおよびｐＵＫの有用な処方は、例えば、ＥＰ−Ａ　０２１１ ５９２（米国特許出願８９０４３２号）、強国特許出願３０３２６０６号、ＥＰ −Ａ　００９２１８２号および米国特許第４５６８５４３号に開示されており、 それにすべてをここに参照のために挙げる。典型的には、血栓溶解剤はｐＨ３゜ ５ないし５．５に緩衝化した酢酸もしくはアジピン酸ナトリウムもしくはアンモ ニウムのごとき水性緩衝化等張溶液中で処方してもよい。ポリビニルピロリドン 、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マン ニトールおよび塩化ナトリウムのごとき賦形剤をさらに添加することもできる。

医薬組成物は、本発明の化合物および血栓溶解剤を同一容器中に入れて処方でき るが、異なる容器中の処方が好ましい、両列を溶液形態で供する場合、それらは 同時投与用または縦列配置用の注入／注射系に含有させることができる。

かかる療法の適応症は、心筋梗塞、深静脈血栓症、肺塞栓症、卒中および他の梗 塞関連障害を包含する。本発明の化合物はｔＰＡまたは他の血栓溶解剤の非経口 投与に先立ち、それと同時に、またはその丁度後に投与する。潅流を確立して治 療後再閉塞を最適に抑制した後、本発明の化合物での治療を十分長時間行うのが 望ましいであろう。ｔＰＡｌＳＫＳＵＫまたはｐＵＫの有効量は０．１ないし５ ｍｇ／ｋｇであり、本発明の化合物の効果的な用量は約１１ないし２５ｍｇ／ｋ ｇであり得る。

同時または異なる時点で抑制剤および血栓溶解剤を便宜に投与するには、箱、カ ートンまたは他の容器のごとき単一の容器中の、前記した非経口投与用抑制剤の 有効量、および前記したごとき非経口投与用のｔＰＡまたは他の血栓溶解剤の有 効量を各々が有する個々のビン、バッグ、バイアル、アンプルまたは他の容器よ りなるキットを調製する。かかるキットは、例えば、所望により凍結乾燥プラグ としてでもよい、別々の容器または同一の容器中の両薬剤、および復元用の溶液 の容器よりなるものとできる。この変形は、使用に先立って混合できる亘−容器 の２つのチャンバー中に復元用の溶液および凍結乾燥プラグを包含させる。かか る配置で、血栓溶解剤および抗血栓性ペプチドを、２つの容器中のごとく別々に パッケージし、あるいは粉末として一緒に凍結乾燥し、単一の容器中に供するこ とができる。

両列を溶液形態とする場合、それらは同時投与用または縦列配置した注入／注射 系に含有させることができる。例えば、血小板凝集抑制剤は、静脈内注射形態と できるか、第２の注入バッグ中の血栓溶解剤に管を介して直列に連結した注入バ ッグとすることができる。かかる系を用い、本発明の化合物の、最初のポーラカ タイプの注射または注入を患者は摂取することができ、続いて血栓溶解剤の注入 を受けることができる。

ペプチドの薬理学的活性は以下のテストにより評価した。

血小板凝集のｉｎ　ｖｉｖｏ抑制 血栓形成のｉｎ　ｖｉｖｏ抑制は、アイケン（Ａｉｋｅｎ）ら、プロスタグラン ジンズ（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ）、１９．　６２９　４３　（１９８０ ）に記載された方法に準じ、ペプチドの麻酔イヌへの注入の全身的かつ血流力学 効果を記録することによって証明する。

血小板凝集の抑制 天然の成体雑種犬から血液を収集した（凝集を防止するためにクエン酸添加）。

富血小板血漿ＰＲＰは、室温にて１５０Ｘｇで１０分間遠心することによって調 製した。洗浄血小板は、８００ＸｇでＰＲＰを１０分間遠心することによって調 製した。かく得た細胞ペレットを無Ｃａ−タイロード緩衝液（ｐＨ６，５）で２ 回洗浄し、３×１α５細胞／ｍＬにて、１．８ｍＭＣａ”＋を含有するタイロー ド緩衝液（ｐＨ７，４）に再懸濁した。ペプチドは、血小板凝集のすべての検定 で作用剤に３分先立って添加した。最終作用剤濃度はＱ、１ユニット／ｍＬトロ ンビンおよび２ｍＭ　ＡＤＰ　（シグマ（ＳＩｇｍａ））であった。凝集はクロ ノーロッグ（Ｃｈｒｏｎｏ−Ｌｏｇ）ルミ−アブレボメーター（ＬｕＩＩｌｉ− Ａｇｇｒｅｇｏｍｅｔｅｒ）でモニターした。

作用剤添加の５分後における光透過率を用いて次の式：％凝集＝　［（９０−Ｃ Ｒ）＋　（９０−１０）］　Ｘ１００＋：従ッテパーセント凝集を計算した。式 中、ＣＲはチャートの読み、９０はベースラインであって、１０はＰＲＰブラン クの読みである。［凝集の％抑制］対［ペプチドの濃度］をプロットすることに よって、ＩＣ５ａを決定した。ペプチドは２００μＭで検定し、順次２倍希釈し て適当な用量反応曲線を確立した。本検定におけるＡｃ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓ ｐ−ＮＨｚのＩＣ５ａは９０ｇＭであった。

血漿プロテアーゼに対するペプチドの安定性を評価するために、ペプチドを、作 用剤の添加に先立って、ＰＲＰ中、（３分ではな（むしろ）３時間インキュベー トした。

実施例１および２の化合物は３時間までの間、富血小板血漿中で安定であり、約 ０．５および１．５μＭの間の、ＡＤＰによって刺激されたイヌ血小板の凝集に ついてのＩＣ５ｏを示した。本発明の好ましい化合物は１−フェニル−２−オキ ソ−３−カルボキシメチル−５−［アセチル−（Ｎ−メチル−アルギニル−アミ ノメチル］−２，３，６，７−チトラヒドローＩＨ−アゼピンである。

以下の実施例は本発明を説明するものであるが断じて本発明の範囲を限定するも のではなく、本発明の化合物の製法および使用の例示である。多くの他の具体例 は当業者に明らかで、利用できるであろう。

実施例 以下の実施例では、すべての温度は摂氏度で表す。ＮＭＲは、パリアン（Ｖａｒ ｉａｎ）　Ｅ〜１３９０分光計を用いて９ＱＭＨｚで、あるいはプルツカ−（Ｂ ｒｕｈｅｒ）ＡＭ２５０分光計を用い２５０ＭＨ２で行った。化学シフトは内部 欅準テトラメチルシランからのδ単位で報告する。アナルテク（Ａｎａｌｔｅｃ ｈ）シリカゲルＧＦおよびＥＭシリカゲル薄層板を薄層クロマトグラフィーに用 いた。フラッシュおよび重力クロマトグラフィーはメルク（Ｍｅｒｃｋ）６０　 （２３０−４００メソシユ）シリカゲルで行った。ＯＤＳとはオクタデシルシリ ル誘導体化シリカゲルクロマトグラフィー支持体をいう。Ｍ　ｅ　Ａ　ｒ　ｇは アリ（Ａｌｉ）ら［米国特許第４６８７７５８号（１９８７）］によって開示さ れている方法によって調製した。

ａ）１−メトキシ−４−（２−ヒドロキシエチル）−フクロヘキサ−１，４−ツ エン（１） ドライアイス／イソプロパツール浴で一７８℃に保った冷却フィンガーおよび上 部スターシー付き三首フラスコ中に液体アンモニア（５２０ｍＬ）を凝縮させた 。１−メトキシ−４−ヒドロキシメチル−ベンゼン（５０ｇ、３２９ミリモル） のテトラヒドロフラン（１４−ＯｍＬ）中溶液を反応フラスコに添加し、続いて リチウムワイア小片（ＩＱ、３ｇ、１．４８モル）を約１５分間にわたって添加 した。

反応混合物を一７８℃でさらに３０分間撹拌し、次いで、無水エタノール（４０ ０ｍＬ）をゆっくり添加することによってクエンチした。反応を完全にクエンチ した後（白色）、それを−晩室温まで加温した。これによりアンモニアのほとん どを蒸発させた。残渣を水およびジエチルエーテル間に分配し、有機層を収集し 、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。なお水をい （らか含む残渣を塩化メチレンに溶解し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾 過し、減圧下で蒸発させて１−メトキシ−４−（２−ヒドロキシエチル）−シク ロヘキサ−１，４−ジオン（１）が油（４０，３ｇ）として得られ、これをさら に精製することなく次の工程で用いた。この粗製生成物は過剰還元生成物１−メ トキシ−４−（２−ヒドロキシエチル）−シクロヘキサ−１−エン（２）で汚染 していた。化合物（１−）：’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩｓ）　２．１２　（ＬＨ， ｂ　ｒ　ｓ）、２．２８　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７゜５Ｈｚ）、２．７８　（４Ｈ， ｂｒ　ｓ）、３．５８　（３Ｈ，ｓ）、３．７３　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ ）、４．６８　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）。

５．５５　（ＩＨ，ｂｒ　５） ｂ）１−メトキシ−４−［２−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）ヒドロキジエチ ルコーシクロヘキサ−１，４−ジエン（３）該粗製化合物（１）をＮ、　Ｎ−ジ メチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶解し、室温にてイミダゾール（４４，８ ｇ、６５８ミリモル）および塩化ｔ−ブチルジフェニルシリル（８５，６ｍＬ、 ３２９ミリモル）で処理した。得られた溶液を室温で２日間撹拌しく反応は数時 間後に実質的に完了した）、その後ヘキサン中の１０％酢酸エチルで希釈し、水 で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて粗製１− メトキシ−４−［２−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）ヒドロキシエチル］−シ クロヘキサ−１，４−ジエン（３）を得た。過剰還元生成物４−　［２−（ｔ− ブチルジフェニルシリル）ヒドロキシエチル］−シクロヘキサ−１−エン（４） で汚染した混合物をさらに精製することなく次の工程で使用した。化合物（３） ：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６１．０７（９Ｈ。

ｓ）、２．２５　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）　、２．７０　（４Ｈ，ｓ）　 、３．５５　（３Ｈ，ｓ）、３．７７　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．６ ２　（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）、５．４３　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、７．２２−７．９３ 　（ＩＯＨ，ｍ）Ｃ）メチル＝４−（エタン−２−オキソ）−６−（ｔ−ブチル ジフェニルシリル）ヒドロキシ−ヘキサ−３−エノＩ−ト（５）実施例１ｂから の粗製化合物（３）（〜１６４ミリモル）をメタノールおよびジクロロメタン（ ４：１．５００ｍＬ）の混合液に溶解し、得られた溶液を一７８℃まで冷却し、 ＴＬＣにより該ジエンが消失するまで０３で処理した。次いで、反応混合物をメ チルスルフィド（２５ｍＬ）で還元し、室温までゆっくりともってゆき、１８時 間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフ ィー（シリカゲル、］、ＯＸ２Ｏｃｍカラム、１５％酢酸エチル／ヘキサン）に よって精製して、はぼ３１％の飽和アルデヒド、化合物（６）で汚染したジチル ＝４−（エタン−２−オキソ）−６−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）ヒドロキ シ−ヘキサ−３−（Ｚ）−エノＩ−ト（５）（２６，７７ｇ、３８％）を得た。

化合物（５）・’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ１．０５　（９Ｈ，ｓ）。

２．３３　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）　、２．９７−３．１７　（４Ｈ，ｍ ）　、３．６７　（３Ｈ，ｓ）、３．７３　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５ ．７７　（ＬＨ，ｔ。

Ｈ＝７．５Ｈｚ）、７．２７−７．８７　（１０Ｈ，ｍ）、９．６３　（ＩＨ， ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）。化合物（６）：ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ１．０７　 （９Ｈ，ｓ）　。

１．４０−２．５０　（９Ｈ，ｍ）、３．６５　（３Ｈ，ｓ）、３．７２　（２ Ｈ，ｔ、Ｊ’　＝６．０Ｈｚ）、７．２７−８．００　（ＩＯＨ，ｍ）、９．８ ０　（ＩＨ，ｔ、　Ｈ＝１゜５Ｈｚ）。化合物（５／６）の混合物：ＴＬＣＲ， ０，４５（シリカゲル、７・３ヘキ勺ン・酢酸エチル） ｄ）メチル＝４−　（２−フェニルアミノ）エチル−６−（ｔ−ブチルジフェニ ルシリル）ヒドロキシヘキサ−３−エノＩ−ト（７）粗製化合物（５）（２６， ７７ｇ、６３ミリモル）をメタノール（４００ｍＬ）ニ溶解し、０℃にてアニリ ン（１７，２ｍＬ、１８９ミリモル）およびシアノホウ水素化ナトリウム（４， ３５ｇ、６９．３ミリモル）−で処理し、続いてエタノール中の十分量の無水塩 化水素を添加して溶液のｐＨを６まで低下させた。得られた反応混合物を室温で ９４時間撹拌した。この時点で、反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エ チルに溶解し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下 で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０１０Ｘ ２０カラム、１２％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、約３１％の飽和 副生成物メチル＝４−　（２−フェニルアミノ）エチル−６−（１−ブチルジフ ェニルシリル）ヒドロキシヘキサノアート（８）を含有するメチル＝４−　（２ −フェニルアミノ）エチル−６−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）ヒドロキシ− ヘキサ−３−（Ｚ）−エノＩ−ト（７）（２２，７ｇ、７２％）を得た。化合物 （７／８）の混合物：ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６１．０７（９Ｈ，ｓ）、１． ３７−３．２５　（９，９Ｈ，ｍ）、３．６５／３．６７　（３Ｈ，ｔｗ。

ｓ）、３．５７−４．０３　（２Ｈ，ｍ）、５．５３　（０，７Ｈ，ｔ、Ｊ＝７ ．５Ｈｚ）。

６．５０−６．８７　（３Ｈ，ｍ）　、７．０７−７．８７　（１２Ｈ，ｍ）　 ：ＴＬＣＲ，０，６４（シリカゲル、７：３ヘキサン：酢酸エチル）ｅ）１−フ ェニル−２−オキソ−５−［２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルヒドロキシ）エ チル］−２．３，６．７−チトラヒドローＩＨ−アゼピン（９）粗製化合物（７ ）（２１，，２２ｇ、４２．３ミリモル）をジオキサン（１２７ｍＬ）に溶解し 、得られた溶液を室温にてＩＮ　ＮａＯＨ（６３，５ｍＬ、水性）で４時間処理 した。次いで、反応混合物を３Ｎ　ＨＣＩ　（６３，５ｍＬ、水性）で処理し、 高真空下で蒸発させた。残渣をトルエンから再蒸発させ（２ＸＬ得られたアミノ 酸塩酸塩を乾燥したＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８００ｍＬ）に溶解し た。得られた溶液を０℃まで冷却し、順次４−メチルモルホリン（２７゜９ｍＬ 、２５４ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１，４ｇ。

８４４ミリモル）およびＢＯＰ試薬（３７，４ｇ、８４．６ミリモル）で処理し た。反応混合物を室温までもってゆき、３日間撹拌した。この時点の後、反応混 合物を高真空下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製 して異性体の分離をすることなく極性不純物（シリカゲル、８×２０Ｃｍカラム 、７５％酢酸エチル／ヘキサン）を除去し、続いて第２のワラ５．ン、クロマト グラフイー（１０Ｘ２０ｃｍ、３０−５０％酢酸エチル／ヘキサン）を行って３ 画分を得た。第１のものは、表記化合物（９）４．３４ｇ　（２２％）を含有し 、第２のものは（９）と１−フェニル−２−オキソ−５−［２−（ｔ−ブチルジ フェニルシリルヒドロキシ）エチルコーへキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン（１０） との混合物７．２３ｇ（３６％）を含有し、第３のものは鈍物（１０）７５１ｍ ｇを含有していた。第２の画分をさらに重力力ラム（シリカゲル、５Ｘ１００ｃ ｍカラム、ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出）によって精製して鈍物（９）４ ．６ｇをさらに得た（全部で４５％の単離収率）。化合物（９）：’Ｎ　ＮＭＲ （ＣＤＣ１ｓ）δ１．０７　（９Ｈ，ｓ）　、２．１２−２．４７　（４Ｈ，ｍ ）　、　’３．３３　（２Ｈ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）　、３．６７−４． ０３　（４Ｈ，ｍ）　、５．５３　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）　、７．０３ −８．０３　（１５Ｈ，ｍ）；ＭＳ　（ＤＣＩ／ＣＨ４）ｍ／ｅ４７０　（Ｍ＋ Ｈビ、ＴＬＣＲ，０，３０（シリカゲル、７・３ヘキサン・酢酸エチル）。化合 物（１０）：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ１，０７（９Ｈ，ｓ）　、１．３０− ２．８０　（９Ｈ，ｍ）　、３．５７−４．０３　（４Ｈ，ｍ）　。

７．０７−８．０３　（１５Ｈ，ｍ）：ＴＬＣＲ７０，２４（シリカゲル、７３ ヘキサン：酢酸エチル） ｆ）１−フェニル−２−オキソ−３−（カルボベンジルオキシ）メチル−５−［ ２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルヒドロキシ）エチル］　−２，３，６，７− チトラヒドローＩＨ−アゼピン（１１）化合物（９）（６５０ｍｇ、１．３８ミ リモル）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却した。得 られた反応混合物をテトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル） アミドの１Ｍ溶液１．８ｍして処理し、２０分間撹拌した。この時点で、２−ブ ロモ酢酸ベンジル（４３７μし、２．フロミリモル）を添加し、反応を一７８℃ で１０分間継続し、次いで、室温まで加温した（ドライアイス／イソプロパツー ル浴を取り除く）。反応混合物が室温まで到達した後、１０％塩化アンモニウム （水性）を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合した有機画分を 無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過【ツ、減圧下で蒸発させた。残渣をフラ ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４×２０ｃｍ、２０−４０％酢酸エチ ル／ヘキサン）を用いて精製して表記化合物（１１、）（３８８ｍｇ、４６％） を得た。化合物（１１）：ｌｌ（ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ１．０５　（９Ｈ，ｓ ）　、１．９８−２．７３　（５Ｈ，ｍ）　、２．９０−３．２３　（ｉＨ，ｍ ）、３．３７−３．７３　（ＩＨ，ｍ）、３．７７（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ ）。

４．０７−７．８０　（２Ｈ，ｍ）　、５．０３−５．２７　（３Ｈ，ｍ）　、 ６．９７−７゜８３　（２０Ｈ，ｍ）：ＭＳ　（ＤＣＩ／ＮＨ４）ｍ／ｅ６１８ 　（Ｍ＋Ｈ）”；ＴＬＣＲ，０，４７（シリカゲル、７：３ヘキサン、酢酸エチ ル）ｇ）１−フェラルー２−オキソ−３−（カルボベンジルオキシ）メチル−５ −［（２−ヒドロキシ）エチルコー２．３．６．７−チトラヒドローＩＨ−アゼ ピン（１２） 化合物（１１）（３８８ｍｇ、０．６２８ミリモル）をテトラヒドロフラン（３ ｍＬ）に溶解し、室温にてフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラ ン中ＩＭ溶液１．２６ｍＬで４時間処理した。次いで、反応混合物を減圧下で蒸 ６５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して表記化合物（１２）（１５８’ ｍｇ、６６％）を得た。化合物（１２）：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６１．７７ −３．２７　（７Ｈ，ｍ）　、３．４０−３．７３　（ＩＨ，ｍ）　、３．６７ 　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−６Ｈｚ）、４．２０−４．７７　（２Ｈ，ｍ）、５．０７− ５．４０　（３Ｈ，ｍ）。

７．０７−７．５８　（ＩＯＨ，ｍ）；ＴＬＣＲ，０，３３（シリカゲル、１： ３ヘキサン；酢酸エチル） ｈ）１−フェニル−２−オキソ−３−（カルボベンジルオキシ）メチル−５−（ カルボキシメチル）−２，３，６，７−チトラヒドローＩＨ−アゼピン（１３） アセトン（５ｍＬ）中の化合物（１２）（１５８ｍｇ、０．４１６ミリモル）を ０℃にて５００μＬのジョーンズ試薬で１時間処理した。過剰のジョーンズ試薬 を、イソプロピルアルコールの添加によってクエンチし、反応混合物をクロロホ ルムで希釈し、水で洗浄した。合した有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾 燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。次いで、得られた粗製１−フェニル−２＝ オキソ−３−（カルボベンジルオキシ）メチル−５−（カルボキシメチル）−２ 、３，６，７−チトラヒドローＩＨ−アゼピン（１３）を減圧下でトルエンから 蒸発させて、残存するいずれの痕跡量の水も除去した。化合物（１３）：’ＨＮ ＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ）δ２．１０−３．７６　（７Ｈ，ｍ）　、４．２３−４ ．８３　（２Ｈ，ｍ）、５．０７−５．２７　（２Ｈ，ｍ）、５．３２　（ＬＨ ，ｂｒ　Ｓ）、７．１０−７．６３　（ＩＯＨ，ｍ）、　８．８７　（ＬＨ，ｂ ｒ　ｓ）　；ＴＬＣＲ９０，４３（シリカゲル、９５：４：１クロロホルムニメ タノール：酢酸）。

１）１−フェニル−２−オキソ−３−（カルボベンジルオキシ）メチル−５−（ カルボキシアミドメチル）−２，３，６，７−チトラヒドローＩＨ−アゼピン前 記からの粗製化合物（１３）をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解し、得られ た溶液を一２０°Ｃまで冷却した。トリエチルアミン（２３２μＬ、１．６６ミ リモル）およびクロロギ酸エチル（１５９μＬ、１．６６ミリモル）を添加し、 反応混合物を３０分間撹拌した。濃水酸化アンモニウム（６００μしい水性）お よびテトラヒドロフラン（７ｍＬ）の混合物を添加し、反応を一２０℃で３０分 間継続し、次いで、冷蔵庫（〜４°Ｃ）中で１８時間貯蔵した。反応混合物を酢 酸エチルで希釈し、３Ｎ　ＨＣＩ　（水性）で洗浄した。有機抽出物を合し、無 水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシ ュクロマトグラフィー（シリカゲル、２．５Ｘ２０ｃｍ、５％メタノール／クロ ロホルム）によって精製して表記化合物（１４）（９１ｍｇ、５６％）を得た。

化合物（１４）　：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）６１．９５−３．２３　（６Ｈ， ｍ）　、　３゜３８−３．７２　（ＩＨ，ｍ）　、４．２２−４．７３　（２Ｈ ，ｍ）　、５．０７−５．２３　（２Ｈ，ｍ）、５．３３　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ） 、５．８２　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、６゜０５　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、７．０８− ７．５７　（ＩＯＨ，ｍ）；ＴＬＣＲ，０，３４（シリカゲル、９５：５クロロ ホルム：メタノール）ｊ）１−フェニル−２−オキソ−３−（カルボベンジルオ キシ）メチル−５−（アミノメチル）−２，３，６，７−チトラヒドローＩＨ− アゼピントリフルオロ酢酸塩（１５） 化合物（１４）（９１ｍｇ、０．２３２ミリモル）を水およびアセトニトリルの 混合液（４：１．５ｍＬ）に溶解し、室温にて［ビス（トリフルオロアセトキシ ）ヨートコベンゼン（１２０ｍｇ、０．２７８ミリモル）で４時間処理した。

次いで、反応混合物を減圧下で蒸発させ、いずれの痕跡量の水も除去するために 表記化合物（１５）の粗製ＴＦＡ塩を含有する残渣を減圧下でトルエンから３回 蒸発させ、さらに精製することなく次の工程で用いた。

ｋ）１−フェニル−２−オキソ−３−（カルボベンジルオキシ）メチル−５−［ ｔ−ブチルオキシカルボニル−（Ｎ−メチル−トシル−アルギニル）−アミノメ チル］　−２，３，６，７−チトラヒドローＩＨ−アゼピン（１６）化合物（１ ５）をＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、室温にて１８時間 、順次、Ｂｏｃ−Ｎ’−ＭｅＡｒｇ　（Ｔｏｓ）−ＯＨ（１５４ｍｇ。

０．３４８ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６３ｍｇ、領４６ ４ミリモル）、４−メチルモルホリン（１５３μし、１．３９ミリモル）および ＢＯＰ試薬（２０５ｍｇ、０．４６４ミリモル）で処理した。反応混合物を高真 空下で蒸発させ、残渣を２回のフラッシュクロマトグラフィー（１，シリカゲル 、２．５Ｘ２０ｃｍ、５％メタノール／クロロホルム：２．シリカゲル、２．５ Ｘ２Ｑｃｍ、３％メタノール／クロロホルム）によって精製して表記化合物（１ ６）（６９ｍｇ、３８％）をジアステレオ異性体の分離できない混合物として得 た。

化合物（１６）：ＴＬＣＲ，０，６５（シリカゲル、９５：５クロロホルム、メ タノール） １）１−フェニル−２−オキソ−３−（カルボベンジルオキシ）メチル−５−［ ベンゾイル−（Ｎ−メチル−トシル−アルギニル）−アミノメチル］−２，３゜ ６．７−チトラヒドローＩＨ−アゼピン（１７）前記からの化合物（１６）−（ ６９ｍｇ、０．０８７ミリモル）を室温にて無水ＨＣＩ／ジオキサン（５ｍＬ） で４時間処理した。次いで、反応混合物を減圧下で蒸発させ、次いで、減圧下で トルエンから２回再蒸発させていずれの過剰のＭＣＩも除去した。残渣をＮ、　 Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）Ｉ：溶解し、トリエチルアミン（２４μＬ 、０．１７４ミリモル）および塩化ベンゾイル（２０μし、０．１７４ミリモル ）で室温にて１８時間処理した。次いで、反応混合物を高真空下で蒸発させ、残 渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２．５ｘ２０ｃｍ、クロロホ ルム中２％メタノール）で精製して表記化合物（１７）（４２ｍｇ、６１％）を ジアステレオ異性体の分離できない混合物として得た。化合物（１７）：ＴＬＣ Ｒ，０，５８（シリカゲル、９：１クロロホルム：メタノール） ｍ）１−フェニル−２−オキソ−３−カルボキシメチル−５−［ベンゾイル−（ Ｎ−メチル−アルギニル）アミノメチル］　−２，３，６，７−チトラヒドロー ＩＨ−アゼピン（１８） 化合物（１７）（４２ｍｇ、０．０５３ミリモル）をジクロロメタンに溶解し、 ＨＦ容器に移し、溶媒をアルゴン気流下で蒸発させた。無水ＨＦ　（１０ｍＬ） を＝７８℃で容器中に凝縮させ、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ＨＦを減 圧下で蒸発させ、残渣を１０％酢酸（水性）にとり、凍結乾燥した。得られた粉 末を５０％アセトニトリル（水性）に溶解し、半分取用逆相ＨＰＬＣカラム（５ μＯＤＳ　：　Ｉ　ＢＭ、ｌＯｘ２５０ｍｍ、液速４．ＯｍＬ／分、６×５００ μＬ注射）で繰り返して精製して、蒸発および１％酢酸（水性）からの凍結乾燥 の後に精製された表記化合物（１８）２７．５ｍｇを２種のジアステレオマーの 分離できない混合物として得た。化合物（１８）：ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｅ５４ ９　二Ｍ十Ｈ］”：ＨＰＬＣｋ’　２．７４　Ｃ５ｕ　Ａｐｅｘ−ＯＤＳ：ジョ ーンズク０７トグラフイー、７０：３０水ニアセトニトリル−０１％トリフルオ ロ酢酸、２２ＱｎｍでＵＶ検出）；ＨＰＬＣｋ’　５．２０　（５μ　Ａｐｅｘ −〇ＤＳ、グラグエント、Ａ：水−０，１％トリフルオロ酢酸、Ｂ、アセトニト リル−０，１％トリフルオロ酢酸、２０分間に８０−５０％、２２０ｎｍにてＵ Ｖ検出）、ＴＬＣＲｆｏ、２７（シリカゲル、４：１＋１ブタノール：酢酸：水 ）：ＴＬＣ−ＲｆＯ８６０（シリカゲル、１：１・１：１ブタノール：酢酸：水 、酢酸エチル）ａ）１−フェニル−２−オキソ−３−（３−カルボベンジルオキ シ）メチル−５−［アセチル−（Ｎ−メチル−トシル−アルギニル）アミノメチ ル］−２，３゜６．７−チトラヒドローＩＨ−アゼピン（１９）前記からの化合 物（１６）（１４２ｍｇ、０．１８０ミリモル）を室温にて無水ＨＣ１／ジオキ サン（５ｍＬ）で２時間処理した。次いで、反応混合物を減圧下で蒸発させ、次 いで、トルエンから２回再蒸発させていずれの過剰のＨＣＩも除去した。残渣を Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、室温にてトリエチルアミ ン（５０μＬ、０．６３０ミリモル）および塩化アセチル（２６μＬ、０．３６ ０ミリモル）で１８時間処理した。次いで、反応混合物を高真空下で蒸発させ、 残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２．５Ｘ２Ｑｃｍ、クロロ ホルム中の２−１０％メタノール）によって精製して表記化合物（１９）を分離 できないジアステレオ異性体の混合物として得た。化合物（１９）：ＴＬＣＲｆ ｏ、５１（シ′リカゲル、９：１クロロホルム：メタノール）ｂ）１−フェニル −２−オキソ−３−カルボキシメチル−５−（アセチル−（Ｎ−メチル−トシル −アルギニルアミノ）メチル］　−２，３，６，７−チトラヒドローＩＨ−アゼ ピン（２０） 前記からの化合物（１９）’（６３，２ｍｇ、０．０８６ミリモル）をジクロロ メタンに溶解し、ＨＦ容器に移し、溶媒をアルゴン気流下で蒸発させた。無水Ｈ Ｆ（１０ｍＬ）を−７８℃にて容器中に凝縮させ、反応混合物を０℃で１時間撹 拌した。ＨＦを減圧下で蒸発させ、残渣を１０％酢酸（水性）にとり、凍結乾燥 した。得られた粉末を２５％アセトニトリル（水性）に溶解し、半分取用逆相Ｈ ＰＬＣカラム（５μ　ＯＤＳ、１０Ｘ１０Ｘ２５０上で繰り返し精製することに よって、蒸発および１％酢酸（水性）からの凍結乾燥の後、精製した表記化合物 （２０）　（２８，９ｍｇ）を得た。化合物（２０）：ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ４８７　［Ｍ＋Ｈ］　”＋ＨＰＬＣｋ’　２．５３　（５μ　Ａｐｅｘ−ＯＤＳ 、８０：２０水ニアセトニトリル−０１％トリフルオロ酢酸、２２０ｎｍにてＵ Ｖ検出）；ＨＰＬＣｋ’　１．９０　［５μ　Ａｐｅｘ−ＯＤＳ、２２０ｎｍに てＵＶ検出、グラジェント、Ａ：水−０，１％トリフルオロ酢酸、Ｂニアセトニ トリル−０，１％トリフルオロ酢酸、２０分間に８０−５０％］　、ＴＬＣＲｆ ｏ、１６　（シリカゲル、４：１：１ブタノール：酢酸：水）：ＴＬＣＲｆＯ， ４６（シリカゲル、１：１：１・１・１ブタノール：酢酸：水：酢酸エチル）実 施例３ １−フェニル−２，４−ジオキソ−３−カルボキシメチル−５−［（Ｎ−アセチ ル−Ｎ−メチル−アルギニル）−アミノメチル］−へキサヒドロ−１，５−ジア ゼピン（３１）の調製 ａ）Ｎ−アリル−Ｎ−ペンジルオキシカルボニルーグリシン　ｔ−ブチルエステ ル（２ｌ　ｂ） グリシンｔ−ブチルエステル（１５ｇ、１１４ミリモル）の塩化メチレン２５０ ｍＬ中溶液を０℃まで冷却し、室温にてＮ−（ペンジルオキシカルボニルオキシ ）スクシンイミド（２５ｇ、１３７ミリモル）で５時間処理した。反応混合物を ＩＮＨＣＩ（水性）、５％ＮａＨＣＯｓ（水性）で洗浄し、硫酸マグネシウム上 で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ ゲル、３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製してベンジルオキシカルボニ ル−グリシンｔ−ブチルエステル（２７，２７ｇ、９０％）（２１ａ）を得た。

化合物（２１ａ）：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩり６１．４５　（ｓ、９Ｈ）、３７０ −３．９５　（ｍ、２Ｈ）、５．１２　（ｓ、２Ｈ）、５．４３　（ｂｒ　ｓ、 ＩＨ）。

７．３３　（ｓ、５Ｈ） 化合物（２１ａ）（２７，２７ｇ、１０３ミリモル）の無水テトラヒドロフラン （２００ｍＬ）中溶液をヨウ化アリル（３７，６ｍＬ、４１１ミリモル）で処理 し、０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（油中６０％、６．４５ｇ、１５４ミ リモル）をゆっ（りと反応混合物に添加し、得られた懸濁液を室温で２４時間撹 拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、注意深く酢酸エチルを残渣に添加した 。この溶液を飽和Ｎａ２５ｚＯｓ（水性）および水で洗浄し、硫酸マグネシウム 上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ ー（シリカゲル、５−１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して表記化合 物（２１ｂ）（１８，５１ｇ、６０％）を得た。ＩＨＮＭＲ分光は、カルバマー ト（シス／トランス）の相互変換混合物を示す。化合物（２１ｂ）：ｌ）（ＮＭ Ｒ（ＣＤＣＩｓ）δ１．４０／１．４３　（２ｓ、９Ｈ）　、３．７０−４．１ ０　（ｍ。

４Ｈ）、４．９０−５．３７　（ｍ、４Ｈ）、５．５３−６．１７　（ｍ、ＩＨ ）　、７゜３２　（ｓ、５Ｈ） ｂ）Ｎ−［１−（エタン−２−アール）］−］Ｎ−ベンジルオキシカルボニルー グリシンｔ−ブチルエステル（２２）化合物（２１ｂ）（１８，５１ｇ、６０． ８ミリモル）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液を一７８℃にて０３でほぼ１． ２５時間（溶液が青色過剰０３となるまで）処理した。過剰のＯ５を窒素でパー ジし、メチルスルフィドを添加し、得られた溶液をゆっくりと室温まで加温し、 ２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマト グラフィー（シリカゲル、３５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して表記 化合物（２２）（１５，１ｇ、８１％）を得た。ＩＨＮＭＲ分光はカルバマート （シス／トランス）の相互変換混合物を示す。化合物（２２）：’ＨＮＭＲ（Ｃ ＤＣＩり６１．４０／１．４５　（２ｓ、９Ｈ）、３．８７−４．２０　（ｍ、 ４Ｈ）、５．１５　（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、７．３３（ｓ、５Ｈ）、９．６５　（ ｂｒ　ｓ、ＩＨ）ｃ）Ｎ−［１−（２−フェニルアミノエチル）］　−］Ｎ−ベ ンジルオキシカルボニルーグリシンｔ−ブチルエステル（２３）Ｎ−［１−（エ タン−２−アール）］　−］Ｎ−ペンジルオキシ力ルポニルーグリシンｔ−ブチ ルエステル（２２）（１３，２ｇ、４２．９ミリモル）およびアニリン（４，３ １ｍＬ、４７３ミリモル）のジクロロエタン（２００ｍＬ）中溶液を０℃まで冷 却し、順次、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１３，６ｇ、６４．５ミリ モル）および酢酸（２，４５ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で２４時間 撹拌した。反応物をクロロホルムで希釈し、５％Ｎ５ＨＣＯ，（水性）で２回洗 浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。

残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％酢酸エチル／ヘキサ ン）によって精製して表記化合物（２３）（１２，４７ｇ、７６％）として得た 。

ＩＨＮＭＲ分先はカルバマート（シス／トランス）の相互変換混合物を示す。

化合物（２３）、ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）６１．３７／１．４５　（２ｓ、９ Ｈ）。

３．１３−３．６７　（ｍ、４Ｈ）　、３．７７−３．９５　（ｍ、２Ｈ）　、 ４．２５　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、５．１２　（ｓ、２Ｈ）、６．３３−６．８３ 　（ｍ、３Ｈ）、６．９７−７．２７　（ｍ、２Ｈ）、７．３０　（ｓ、５Ｈ） ；ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｅ３８５（Ｍ＋Ｈ）″ ｄ）Ｎ−［１−（２−フェニル−（Ｎ−ベンジルマロニル）−アミノエチル）コ ーＮ−ベンジルオキシカルボニル−グリシン　ｔ−ブチルエステル（２４）２． ２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２５ｇ、１７４ミリモル ）およびベンジルアルコール（３６ｍＬ、３４７ミリモル）のトルエン（１００ ｍＬ）中溶液を１０６℃で２４時間加熱した。溶液を５％ＮａｚＣＯｓ（水性） に注ぎ、有機層を分離し、水性層をエーテルで３回洗浄した。次いで、水性層を ＩＮ　ＨＣＩで酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合した酢酸エチル抽出物 を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させてマロン酸モノ ベンジルエステル（１１，４２ｇ、３４％）を得た。

該マロン酸モノベンジルエステル（１１，４２ｇ、６０ミリモル）をトルエンに 溶解し、３５℃にて過剰の塩化オキサリル（１５ｍＬ）で２４時間処理した。

過剰の塩化オキサリルと共に溶媒の蒸発により、マロン酸モノベンジルエステル の酸塩化物（１１，４ｇ）を得た。

化合物（２３）（１，９ｇ、４．９７ミリモル）のクロロホルム中溶液をピリジ ン（１ｍＬ）およびマロン酸モノベンジルエステルの酸塩化物（２，１３ｇ、１ ０ミリモル）で処理し、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発さ せ、残渣’ｃ酢酸−ｒ−ｆルｉ：溶解し、５％ＮａＨＣＯｓ（水性）（２Ｘ）、 ＩＮ　ＨＣｌ（２Ｘ）および飽和ＮａＣ１（水性）で洗浄し、無水硫酸マグネシ ウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラ フィー（シリカゲル、２０−２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して表 記化合物（２４）（１，８６ｇ、６７％）を得た。ＩＨＮＭＲ分先はカルバマー ト（シス／トランス）の相互変換混合物を示す。化合物（２４）：’ＨＮＭＲ（ ＣＤＣＩｇ）δ１．３８／１．４３　（２ｓ、９Ｈ）　、３．１８　（ｓ、２Ｈ ）　、３．３３−４．００（ｍ、６Ｈ）　、５．００−５．１３　（ｍ、４Ｈ） 　、６．９０−７．４３　（ｍ、１５Ｈ）：ＭＳ　（ＤＣＩ／ＮＨｓ）ｍ／ｅ５ ６１　（Ｍ＋Ｈ）″ｅ）１−フェニル−２，４−ジオキソ−５−［カルボ（ｔ− ブチルオキシ）〕メチル−へキサヒドロ−１，５−ジアゼピン（２５）室温にて 化合物（２４）および５％Ｐｄ／Ｃ（２２０ｍｇ）のメタノール中溶液を５Ｑｐ ｓｉにて水素で４時間処理した（パール装置）。反応混合物をセライトを通して 濾過して触媒を除去し、次いで、減圧下で蒸発させた。残渣をＮ、　Ｎ−ジメチ ルホルムアミド（３００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をＮａＨＣＯｓ（１，６ ０ｇ、１９ミリモル）およびジフェニルホスホリルアジド（１，７３ｍＬ。

７．９８ミリモル）で０℃にて処理し、７２時間にわたって室温までゆっくりと 加温した。反応混合物を高真空下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフ ィー（シリカゲル、７５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して表記化合物 （２５）（５４０ｍｇ、４４％）を得た。化合物（２５）：Ｉ）（ＮＭＲ（ＣＤ ＣＩ３）６１．４７　（ｓ、９Ｈ）　、３．５０−４．２３　（ｍ、８Ｈ）　、 ７．０３−７．５７（ｍ。

５Ｈ）；ＭＳ　（ＤＣＩ／ＮＨｓ）ｍ／ｅ３１９　（Ｍ＋Ｈ）”ｆ）１−フェニ ル−２，４−ジオキソ−３−（カルボベンジルオキシ）メチル−５−［カルボ（ ｔ−ブチルオキシ）コメチル−へキサヒドロ−１，５−ジアゼピン（２６） １−フェニル−２，４−ジオキソ−５−［カルボ（ｔ−ブチルオキシ）コメチル −ヘキサヒドロ−１，５−ジアゼピン（２５）（１，９８ｇ、６．２２ミリモル ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）およびヘキサメチルホスホルアミド（１０ ｍＬ）の混合液中溶液を一７８°Ｃまで冷却し、０．５Ｍカリウムビス（トリメ チルシリル）アミド（１３，５ｍＬ）で２０分間処理した。酢酸ヨードベンジル （３゜４６ｇ、１２．４　ミリモル）を添加し、反応物を２時間にわたって室温 までとした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（水性）、続いてｌＮ　ＨＣＩ によってクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出物を飽和Ｎ ａＣ１（水性）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で 蒸発させた。

残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサ ン）によって精製して表記化合物（２６）（１，３３ｇ、４６％）を得た。化合 物（２６）　＋ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ１．４３　（ｓ、　９Ｈ）、　３． １３　（ｄ。

２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．３３−４．８３　（ｍ、７Ｈ）、５．１３　（ｓ 、２Ｈ）。

７．１０　７．４７　（ｍ、１０Ｈ）；ＭＳ　（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ４６７ 　（Ｍ＋Ｈ）４ ｇ）１−フェニル−２，４−ジオキソ−３−（カルボベンジルオキシ）メチル− ５−（カルボキノアミド）メチル−ヘキサヒドロ−１，５−ジアゼピン（２７） 化合物（２６）を塩化メチレンに溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸（６０ｍＬ ）で３時間処理した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をトルエンおよびク ロロホルムの混合液から蒸発させていずれの痕跡量の水も除去した。得られた酸 をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解し、−２０℃まで冷却し、Ｎ−メチル モルホリン（７４７μＬ、６．８ミリモル）およびクロロギ酸エチル（６５０μ し、６８ミリモル）で３０分間処理した。次いで、反応混合物を飽和水酸化アン モニウム（水性）（４，５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）の混合 液で処理し、１時間にわたって室温まで加温した。次いで、反応混合物を３Ｎ冷 ＨＣＩに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出物を無水硫酸マグネシウ ム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフ ィー（シリカゲル、５％メタノール／クロロホルム）によって精製して表記化合 物（２７）（８５０ｍｇ、２．０８％）を得た。化合物（２７）：ｌ）（ＮＭＲ （ＣＤＣ］　ｓ）δ３．１０　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．５０−４． ００（ｍ。

３Ｈ）　、４．０３　（ｓ、２Ｈ）　、４．２０−４．８３　（ｍ、２Ｈ）　、 ５．１０　（ｓ。

２Ｈ）、７．０７−７．５０　（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ　（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ ｅ４１０　（Ｍ＋Ｈ）“ ｈ）１−フェニル−２，４−ジオキソ−３−（カルボベンジルオキシ）メチル５ −［ｔ−ブチルオキシカルボニル−アミノメチル］−へキサヒドロ−１，５−ジ アゼピン（２８） 化合物（２７）のアセトニトリルおよび水の混合液（４：１．８０ｍＬ）中溝液 を室温にて［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］−ベンゼン（１，８ｇ。

４．０４ミリモル）で５時間処理した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を 減圧下でトルエンから蒸発させた（２Ｘ）。得られた物質を室温にて塩化メチレ ンに溶解し、炭酸ジ−ｔ−ブチル（９１３ｍｇ、４．１４ミリモル）およびトリ エチルアミン（５８５μＬ、４．１４ミリモル）で１８時間処理した。反応混合 物を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３ ０−５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して表記化合物（２８）（３４ ７ｍｇ、３５％）を得た。、化合物（２８）：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ１． ４０　（ｓ、９Ｈ）、３．１０　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．６０−４ ．８３　（ｍ。

７Ｈ）、５．１５　（ｓ、２Ｈ，Ｄ、５．７０　（ｂｒ　ｔ、ＩＨ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ）、７゜１０−７．５３　（ｍ、ｌ０Ｈ）；ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｅ４８２ 　（Ｍ＋Ｈ）″１）１−フェニル−２，４−ジオキソ−３−（カルボベンジルオ キシ）メチル−５−［ｔ−ブチルオキシカルボニル−（Ｎ−メチル−トシル−ア ルギニル）−アミノメチル］−へキサヒドロ−１，５−ジアゼピン（２９）化合 物（２８）を室温にてジオキサン中の４Ｎ　ＨＣＩで１．５時間処理した。

次いで、反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をトルエンから蒸発させて痕跡量 の水およびＭＣＩを除去した。得られた物質をＮ、Ｎ−ツメチルホルムアミドに 溶解し、トリエチルアミンでｐＨを７に調節した（湿ったｐＨ紙）。次いで、こ の溶液をＢｏｃ−Ｎ’−Ｍｅ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）−〇Ｈ（１４３ｍｇ、０．３ ２７ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４４，２ｍｇ、領３２７ ミリモル）およびＮ、　Ｎ−ジシクロへキンルカルボジイミド（６７，４ｍｇ、 　０．３２７ミリモル）で処理し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。

反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ ゲル、３％メタノール／クロロホルム：シリカゲル、７５％酢酸エチル／ヘキサ ン）によって２回精製して表記化合物（２９）（１２３ｍｇ、４９％）を２つの ジアステレオマーの分離できない混合物として得た。化合物（２９）・ＩＨＮＭ Ｒ（ＣＤＣ１，）６１．０３−１．９９　（ｍ、１４Ｈ）　、２．３７　（ｓ、 ３Ｈ）　、２．５８−３．３２　（ｍ、８Ｈ）　、３．５５−４：８７　（ｍ、 ７Ｈ）　、５．０３−５．１６　（ｍ。

２Ｈ）、６．１６−６゜４９　（ｍ、ＩＨ）、６．９１−７．３８　（ｍ、１４ Ｈ）、７゜６１−７．７８　（ｍ、２Ｈ）：ＭＳ　（ＥＳ）ｍ／ｅ８０６　（Ｍ ＋Ｈ）−ＤＩ−フェニル−２，４−ジオキソ−３−（カルボベンジルオキシ）メ チル−５−［（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−トンルーアルギニル）アミノメチル コーへキサヒドロ−１，５−ジアゼピン（３０）化合物（２９）を室温にてジオ キサン中の４Ｎ　ＨＣＩで３時間処理した。反応混合物を減王下で蒸発させ、残 渣をトルエンから蒸発させていずれの痕跡量の水も除去した。前記からの物質を Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、室温にてトリエチルアミ ン（５５６μＬ、０．３９９ミリモル）および塩化アセチル（２９μＬ、０．３ ９９ミリモル）で２４時間処理した。反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣をフ ラッノユクロマトグラフィー（シリカゲル、３％メタノール／クロロホルム、シ リカゲル、２−１０％メタノール／クロロホルム）によって精製して表記化合物 （３０）（１０２ｍｇ、８９％）を２つのジアステレオマーの分離できない混合 物として得た。化合物（３０）：ＭＳ　（ＥＳ）ｍ／ｅ７４８　（Ｍ＋Ｈ）” ｋ）１−フェニル−２，４−ジオキソ−３−カルボキシメチル−５−［（Ｎ−ア セチルーＮ−メチル−アルギニル）−アミノメチル］−へキサヒドロ−１，５− ジアゼピン（３１） 前記からの化合物（３０）（１４０ｍｇ、０．１９２ミリモル）をシクロロメタ ンに溶解し、ＨＦ容器に移し、溶媒をアルゴン気流下で蒸発させた。−７８℃に て無水ＨＦ　（１０ｍＬ）を容器に凝縮させ、反応混合物を０℃で１時間撹拌し た。ＨＦを減圧下で蒸発させ、残渣を１０％酢酸（水性）にとり、凍結乾燥して 粗製生成物（７８ｍｇ）を得た。粗製生成物の一部（３２ｍｇ）を水性アセトニ トリルに溶解し、半分数周逆相ＨＰＬＣカラム［５μ　ＩＢＭ　ＯＤＳカラム、 ｌＯｘ２５０ｍｍ、８５　：１５水−０，１％トリフルオロ酢酸ニアセトニトリ ル−０，１％トリフルオロ酢酸］で繰り返して精製して、蒸発および１％酢酸か らの凍結乾燥の後、表記化合物（３１）（９ｍｇ）を２つのジアステレオマーの 分離できない混合物として得た。化合物（３１）：ＭＳ　（ＥＳ）ｍ／ｅ５０４ 　［Ｍ＋Ｈ］　”；ＨＰＬＣｋ’　１．５４　［５μ　Ａｐｅｘ−ＯＤＳ、２２ ０ｎｍにてＵＶ検出、８０：２０水−０，１％トリフルオロ酢酸ニアセトニトリ ル−〇、１％トリフルオロ酢酸コ　；ＨＰＬ、Ｃｋ’　３．４３　［５μ　Ａｐ ｅｘ−ＯＤＳ、２２０ｎｍにてＵＶ検出、グラジェント、Ａ：水−０，１％トリ フルオロ酢酸、Ｂニアセトニトリル−０，１％トリフルオロ酢酸、２０分間に１ ０−５０％Ｂ］：ＴＬＣＲｆｏ、１７（シリカゲル、４：１：１ブタノール：酢 酸；水）；ＴＬＣＲ。

０．３７（シリカゲル、１．：　１　：　１　：’ｌｌブタノール：酸：氷水： 酸エチル）実施例４ アゼピンの酸側鎖の近接部位にキラル付属部位を挿入するためにジアステレオマ ーの分離を促進する１つの方法。例えば、アルキル化（工程ｆ）で臭化ベンノル の代わりにヨード（Ｒ）−α−メチルベンジルアセタートを用いる以外は実施例 １と同様にして１−フェニル−２−オキソ−３−（カルボベンジルオキシ）メチ ル−５−［ベンゾイル−（Ｎ−メチル−トシル−アルギニル）−アミノメチル］ −２，３，６，７−チトラヒドローＩＨ−アゼピン（１７）の合成を反復する。

次いで、得られたジアステレオマーは付属部位の最終除去（工程１）の前にいず れかの引き続いての工程で分離できるが、アゼピン上の分割された中心が合成の 引き続いての工程の間にラセミ化に対して安定であるいう条件のみが必要である 。

合成手順の後期における異性体の分離はこの理由で好ましい。各ジアステレオマ ーの最終脱保護により、１−フェニル−２−オキソ−３−（Ｒ）　−（カルボキ シ）メチル−５−［ベンゾイル−（Ｎ−メチル−トシル−アルギニル）−アミノ メチル］　−２，３，６，−７−チトラヒドローＩＨ−アゼピンおよび１−フェ ニル−２−オキソ−３−（Ｓ）−（カルボキシ）メチル−５−［ベンゾイル−（ Ｎ−メチル−トシル−アルギニル）−アミノメチル］　−２，３，６，７−チト ラヒドローＩＨ−アゼピンが得られる。

実施例１の化合物２Ｑｍｇを滅菌乾燥粉末として含有する製剤は以下のごとくに 調製される：該化合物８０ｍｇを蒸留水１５ｍＬに溶解する。該溶液を滅菌条件 下で濾過して２５ｍＬの多用量アンプルに入れ、凍結乾燥する。静脈内または筋 肉内注射のために水中の５％デキストロース（Ｄ５Ｗ）２０ｍＬを添加すること によって該粉末を復元する。用量は注射容量によって決定する。引き続いての希 釈は、この投与単位の計量容量を注射用Ｄ５Ｗのもう１つの容量に添加Ｔること によって行うことができるか、あるいはＩＶ点滴注入または他の注射−注入系に おけるビンまたはバッグ中のように、該薬物を分配するために計量用量をもう１ つの機構に添加することもできる。

実施例３の化合物１５０ｍｇをラクトース２２５ｍｇおよびステアリン酸マグネ シウム１５ｍｇと混合し粉砕することによって経口投与用カプセルを調製する。

得られた粉末を分級し、カードゼラチンカプセルに充填する。

硫酸カルシウムニ水和物３００ｍｇおよび実施例３の化合物１００ｍｇを１０％ ゼラチン溶液と混合し、造粒することによって経口投与用錠剤を調製する。湿潤 顆粒を分級し、乾燥し、スターチ２０ｍｇ、タルク１０ｍｇおよびステアリン酸 ６ｍｇと混合し；打錠して錠剤とする。

前記記載は本発明の製法および使用を十分に記載する。しかしながら、本発明は 本明細書中に記載する具体例そのものに限定されるものではなく、以下の請求の 範囲の範囲内にあるすべての修飾を含む。

国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ　２２３／１０ 　７４３１−４Ｃ２４３１０６ｎ６７−４Ｃ ４０１１０６２２３８８２９−４Ｃ ２４３８８２９−４Ｃ ４０１／１４　２０７　８８２９−４Ｃ２０９８８２９−４Ｃ ４０３１０６２０９８８２９−４Ｃ ２２３８８２９−４Ｃ ２３５８８２９−４Ｃ ４０３／１４　２０７　８８２９〜４Ｃ２０９８８２９−４Ｃ ４０９１０６２２３８８２９−４Ｃ ２４３８８２９−４Ｃ ４０９／１４　２０７　８８２９−４Ｃ２０９８８２９−４Ｃ （７２）発明者　ハフマン、ウィリアム・フランシスアメリカ合衆国ペンシルベ ニア州１９３５５、マルバーン、フレスト・アベニュー４０番Ｉ

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、ＱはＮＲ′またはＯ； Ｄは ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼； ＥおよびＦは（Ｈ，Ｈ），ＯまたはＳ；ＧはＮまたはＣ； ＶはＨ、Ｒ′、ＳＲ′、Ａ−Ｂ−Ｏ、またはＡ−Ｂ−ＮＲ′；ＡはＨ、Ｒ′、（ ＣＨ２）ｎＡｒ、Ｒ１ＣＯ、Ｒ１ＯＣＯ、Ｒ１ＯＣＨ（Ｒ１′）ＣＯ、Ｒ１ＮＨ ＣＨ（Ｒ１′）ＣＯ、Ｒ１ＳＣＨ（Ｒ１′）ＣＯ、Ｒ１、ＳＯ２またはＲ１ＳＯ ；Ｒ１およびＲ１′は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、１個 または２個のＣ１−５アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−５ア ルコキシまたはハロゲン基で置換されていたアリールまたはアリール；Ｒ２はＮ （Ｒ′）２、ＮＲ′Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、Ｃ（＝ＮＲ′）ＮＨＲ′またはＮＲ′ Ｃ（＝ＮＲ′）ＮＨＲ′； Ｂは不存在、Ａｒｇ、ＨＡｒｇ、（Ｍｅ２）Ａｒｇ、（Ｅｔ２）Ａｒｇ、Ａｌａ 、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｂｕまたはそのα−Ｒ′置換誘媒体、またはＰｒｏ；Ｘは Ｒ′′、ＣＨＲＣＨ２−Ｙ−ＺまたはＣＨＲＣＯ−Ｙ−Ｚ：Ｙは不存在またはＴ ｙｒ、（Ａｌｋ）Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、（４′Ｗ）Ｐｈｅ、ＨＰｈｅ、Ｐｈｇ、Ｔｒ ｐ、Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、（Ａｌｋ）Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、（Ａｌｋ）Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、 （Ａｌｋ）Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、（Ａｌｋ）Ｐｅｎ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｍｅ ｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、ＮｌｅおよびＮａｌから選択されるＤ−もしくはし−アミ ノ酸； ＺはＲ′′またはＯＲ′′、ＮＲ′Ｒ′′またはＲ′′；ＲはＨ，Ｃ１−６アル キル、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ′、（ＣＨ２）ｎＮＲ′Ｒ ′′、（ＣＨ２）ｎＮＣ＝Ｎ−ＮＲ′、（ＣＨ２）ｎＯＲ′または（ＣＨ２）ｎ ＳＲ′または（ＣＨ２）ｎＡｒ；Ｒ′はＨ、Ｃ１−４アルキルまたは（ＣＨ２） ｎＡｒ；Ｒ′′はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アミノ、Ａ ｒ、（ＣＨＲ′）ｎ（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、Ｃ３−７シクロアルキル−Ａｒ、Ｈｅ ｔ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｈｅｔ；Ａｒは、所望 により、１個または２個のＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５ア ルキルチオ、ＣＯ２Ｒ′、ＣＯＮ（Ｒ′）２、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフル オロメチル、アミノまたはニトロ基で置換されていてもよいフェニルまたはナフ チル； Ｈｅｔは、所望により１個または２個のＣ１−４アルキル、ＣＯ２Ｒ′、ＣＯＮ （Ｒ′）２、ＯＲ′またはＳＲ′で置換されていてもよいピリジル、インドリル 、イミダゾールまたはチエニル；■は１重または２重結合； ｍは０ないし２； ｎは０ないし３； ｐは１ないし３； ｑは１ないし４を意味する］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩。
2. ２．ＱがＮＨである請求の範囲第１項記載の化合物。
3. ３．Ｄが ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求の範囲第１項記載の化合物。
4. ４．Ｂが存在しない請求の範囲第３項記載の化合物。
5. ５．Ａがベンゾイルである請求の範囲第４項記載の化合物。
6. ６．Ｘがフェニルである請求の範囲第７項記載の化合物。
7. ７．１−フェニル−２−オキソ−３−カルボキシメチル−５−［（Ｎ−ベンゾイ ル−Ｎ−メチル−アルギニルアミノ）メチル］−２，３，６，７−テトラヒドロ −１Ｈ−アゼピン；または １−フェニル−２−オキソ−３−カルボキシメチル−５−［（Ｎ−アセチル−Ｎ −メチル−アルギニルアミノ）メチル］−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ −アゼビンである請求の範囲第７項記載の化合物。
8. ８．請求の範囲第３項記載の化合物および医薬上許容される担体よりなる医薬組 成物。
9. ９．請求の範囲第１項記載の化合物の鬱血性心不全の治療用医薬品の製造におけ る使用。
10. １０．部分構造（ＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、Ｒ３はカルボキシル基の環 からの３個未満の共有結合を含有する置換基：Ｒ５はグノニジノ基の環からの６ を超えて１０未満の共有結合を含有する置換基： ■は単結合または二重結合であり、該環は、所望により、当該化合物がＡｃ−Ａ ｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＮＨ２とほぼ同等またはそれよりも低い血小板凝集ｉｎ 　ｖｉｔｒｏＩＣ５０を有するように、１個またはそれを超えるヘテロ原子およ び安定な化学構造のための置換基を含有していてもよい］を有する化合物を投与 することを特徴とする哺乳動物で血小板凝集を抑制する方法。
11. １１．該化合物が部分構造 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）を有する請求の範囲第１０項記載の方 法。
12. １２．請求の範囲第１項記載の化合物をそれを必要とする哺乳動物に投与するこ とを特徴とする血小板凝集抑制方法。
13. １３．血栓溶解剤および請求の範囲第１項記載の化合物を内部投与することを特 徴とする哺乳動物における動脈または静脈の血栓崩壊を行いかつその再閉塞を抑 制する方法。
14. １４．該血栓溶解剤がアニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ（ＳＫ）、ウロ キナーゼ（ＵＫ）、プロウロキナーゼ（ｐＵＫ）または組織プラスミノーゲンア クチベーター（ｔＰＡ）あるいはその変異体もしくは誘導体である請求の範囲第 １３項記載の方法。
15. １５．別々の容器中の、有効量の血栓溶解剤および請求の範囲第１項記載の化合 物よりなる哺乳動物における動脈の血栓崩壊を行いかつその再閉塞を抑制する方 法で用いるキット。
16. １６．該血栓溶解剤がアニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ（ＳＫ）、ウロ キナーゼ（ＵＫ）、プロウロキナーゼ（ｐＵＫ）または組織プラスミノーゲンア クチベーター（ｔＰＡ）あるいはその変異体もしくは誘導体である請求の範囲第 １５項記載のキット。
17. １７．ａ）式（ＶＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）［式中、Ｘはいずれの反応性基も保 護されている請求の範囲第１項定義のものに同じ：ＱおよびＥは請求の範囲第１ 項の定義に同じ；およびＲｏはカルボキシル保護基を意味する］ の化合物を式Ｄ−ＯＨのカルボン酸およびカップリング剤と反応させ、次いでｂ ）いずれの保護基も除去することを特徴とする式（ＩＩ）：▲数式、化学式、表 等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｄ、Ｅ、ＱおよびＸは請求の範囲第１項で定義 したに同じ］で示される化合物の製法。
18. １８．請求の範囲第１項記載の化合物および医薬上許容される担体を組み合わせ ることを特徴とする医薬組成物の製法。