JPH08508747A

JPH08508747A - ６−フルオロ−２−ハロ−キノリンの製造方法

Info

Publication number: JPH08508747A
Application number: JP6522816A
Authority: JP
Inventors: ガルシア，エルブ; ジヤコ，ローラン; レオン，パトリク
Original assignee: ローン−プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム
Priority date: 1993-04-08
Filing date: 1994-04-07
Publication date: 1996-09-17
Anticipated expiration: 2020-06-29
Also published as: AU6540894A; CA2158746C; TW261612B; SK281139B6; DK0693060T3; HU9502934D0; NZ265072A; WO1994024113A1; FR2703681B1; US5624933A; DE69409101D1; FI113263B; IL109255A; CA2158746A1; JP3666753B2; HU221861B1; ATE164155T1; SK125695A3; AU680493B2; NO305752B1

Abstract

(57)【要約】一般式（Ｉ）［式中、Ｒは水素原子またはアルキル基であり、そしてＨａｌおよびＨａｌ′は同一もしくは相異なるハロゲン原子である］の６−フルオロ−２−ハロゲンキノリンの製造方法。本発明はハロゲン化剤を一般式（II）［式中、Ｈａｌは以上で定義されているとおりであり、そしてＲ₁はＲで定義されているとおりであるが水素原子以外である］のヒドロキシ−１キノリンに作用させ、Ｒが水素原子である６−フルオロ−２−ハロゲンキノリンを得ようとするなら、場合により酸官能基を遊離させることを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】６−フルオロ−２−ハロ−キノリンの製造方法本発明は一般式：［式中、Ｒは水素原子またはアルキル基であり、そしてＨａｌおよびＨａｌ′は同一もしくは相異なるハロゲン原子である］の６−フルオロ−２−ハロキノリンの製造に関する。米国特許第４，９７０，２１３号は、抗微生物活性を有する１，８−ベンゾナフチリジン類の製造のための中間体として有用な構造：［式中、Ｈａｌは弗素または塩素原子である］の６−フルオロ−２−クロロキノリンカルボン酸を記載している。本発明に従う方法は抗微生物剤である１，８−ベンゾナフチリジン誘導体の製造のためにも有用であり、そしてそれにより穏やかな条件下で実施することができそして改良された収率が得られしかも不安定な中間生成物を通る工程を回避できる。Ｒがアルキル基を表す時の一般式（Ｉ）では、後者は直鎖状もしくは分枝鎖状でありそして１〜４個の炭素原子を含有し、記号Ｈａｌは有利には塩素または弗素から選択されそして記号Ｈａｌ′は塩素または臭素から選択される。本発明に従うと、一般式（Ｉ）のキノリン誘導体は一般式：［式中、Ｈａｌは以上で定義されているとおりであり、そしてＲ₁はＲで定義されているとおりであるが水素原子は表さない］の１−ヒドロキシキノロンに対するハロゲン化剤の作用、場合によりＲが水素原子である一般式（Ｉ）のキノリン誘導体を得ることを希望するならその後の酸性官能基の遊離により製造することができる。反応は有機溶媒、例えばハロゲン化された溶媒（特に塩素化された溶媒、例えば特にジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、クロロベンゼンもしくはジクロロベンゼン）または芳香族溶媒（例えばトルエン、ニトロベンゼン、ジフェニルエーテル、など）の中で２０℃〜反応混合物の還流温度の間の温度において行われる。２−クロロ−キノリンを得ることを希望する時には、ハロゲン化剤は三塩化燐、五塩化燐、塩化チオニル、塩化スルフリル、二塩化硫黄、塩化第一錫、塩化第一銅、三塩化チタン、塩化第一鉄、塩化クロム（II）、トリフェニルホスフィン塩酸塩、ジクロロトリフェニルホスホランまたは塩素から選択できる。２−ブロモキノリンを得ることを希望する時には、ハロゲン化剤は三臭化燐、トリフェニルホスフィン臭化水素酸塩またはジブロモトリフェニルホスホランから選択される。エステルがすでに得られた場合およびＲが水素原子である一般式（Ｉ）の酸を得ることを希望するなら、エステルの加水分解は分子の残部に影響を与えずにエステルから酸を得るための既知の方法により行うことができる。加水分解は特に酸性媒体中で、例えば塩酸、硫酸またはメタンスルホン酸の存在下で行われる。塩基性の水性−アルコール性媒体（例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）の中で行うこともできる。一般式（II）の１−ヒドロキシキノロンは酸性媒体中での接触水素化による一般式：［式中、ＨａｌおよびＲ₁は以上で定義されているとおりであり、そしてＲ₂はＲ₁ のとおりに定義されるかまたはカルバモイルもしくはシアノ基を表す］のニトロ誘導体の環化により得られる。接触水素化は木炭上パラジウムまたは白金の存在下で、０〜１３０℃の間の温度において、分子の残部を変化させない有機または無機酸の存在下で行われる。例えば、該方法は酢酸中または蟻酸中で行われ、そして該方法を希塩酸または希硫酸を使用して水性−アルコール性媒体中で行うこともできる。水素の消費が急に減少するまで反応は行われる。該方法は好適には大気圧において行われる。一般式（III）のニトロ誘導体は一般式：［式中、Ｈａｌは以上で定義されているとおりである］のニトロベンズアルデヒド誘導体に対する一般式：Ｒ₁ＯＣＯ−ＣＨ₂−Ｒ₂ （IV）［式中、Ｒ₁およびＲ₂は以上で定義されているとおりである］のマロン酸誘導体の作用により製造できる。反応は一般的には塩基性媒体中で［例えばアルカリ金属炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム）、水素化物（水素化ナトリウム）またはアルコキシドの存在下で０〜１５０℃の間の温度において、有機溶媒、例えば無水物（例えば無水酢酸）または例えばアミド（例えばジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリドン）の中で該方法を分子ふるいまたは他の乾燥剤の存在下で行うことにより］或いは溶媒混合物、例えば極性非プロトン性溶媒／無水酢酸混合物（例えばジメチルホルムアミド／無水酢酸またはＮ−メチルピロリドン／無水酢酸）の中で行われる。該方法を二相媒体中で行うこともできる。その後の反応で使用するために一般式（III）の生成物を単離することは必須ではない。一般式（Ｖ）のフルオロニトロベンズアルデヒドは一般式：［式中、Ｈａｌは以上で定義されているとおりである］のフルオロベンズアルデヒドのニトロ化により得られる。反応は有利にはスルホ硝酸混合物（sulphonitric mixture）の形状または硝酸／酢酸混合物の形状の濃硝酸を用いて、０〜９０℃の間の温度において行われる。４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒドはヨーロッパ出願ＥＰ２８９，９４２に記載されている方法に従い製造できる。一般式（Ｉ）の６−フルオロ−２−ハロキノリンの製造は一般式：［式中、Ｒ₃（これはアルキル、フルオロアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、アルキルオキシまたはアルキルアミノ基を表す）およびＨｅｔ（これは窒素−含有複素環式基である）はヨーロッパ出願ＥＰ４３１，９９１および米国特許第５，００４，７４５号中に１−および８−位置における置換基に関して定義されているとおりであるか、或いはＲ₃は水素原子またはアルキル、フルオロアルキル、カルボキシアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、アルキルオキシまたはアルキルアミノ基であり、そしてＨｅｔは［３−位置で水素原子またはヒドロキシル、アミノまたはアルキル部分が場合によりアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていてもよいアルキルアミノ基、或いはアルキル部分が場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素、酸素もしくは硫黄から選択される他のヘテロ原子を場合により含有していてもよい５−もしくは６−員の複素環を形成できるジアルキルアミノ基を表すことができ、或いは炭素数３〜６のシクロアルキルアミノ基、またはアルカノイルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルカノイルアミノもしくはアミノアルキルフェニルアミノ基を表すことができる基Ｒ₄で、並びに２−および３−位置で同一もしくは相異なっていてもよくそして水素原子、アルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、フェニル基またはハロゲン原子でもしくはアルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノもしくはハロアルキルで置換されたフェニル基を表す基Ｒ₅およびＲ₆で、或いは２−位置でアルキル基を表す基Ｒ₅およびＲ₆で］置換された１−アゼチジニル基であり、ここで上記のアルキルおよびアルカノイル基は直鎖状もしくは分枝鎖状でありそして炭素数が１〜４であると理解される］の１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジンの誘導体の合成に有用である。これらのベンゾナフチリジン誘導体は特に有利な抗微生物剤である。一般式（VII）の１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジン類は本発明に従う方法により、下記のやり方で得られる。一般式（VII）のベンゾナフチリジン誘導体はＲが水素原子である一般式（Ｉ）の２−クロロ−（または２−ブロモ−）６−フルオロキノリンカルボン酸から、出願ＥＰ４３１，９９１もしくはＷＯ９３／０７１４４、または米国特許第５，００４，７４５号もしくは米国特許第４，９７０，２１３号に記載されている方法に従いまたはそれらと同様にして得られる。一般式（VII）のベンゾナフチリジン誘導体はＲがアルキル基である一般式（Ｉ）のエステルから、下記の如く実施することによっても得られる。一般式：Ｒ₃−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ₇ （VIII）［式中、Ｒ₃は以上で定義されているとおりであり、そしてＲ₇はアルキルオキシカルボニル、シアノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル、ジアルキルアミノエチルカルバモイルまたはジアルキルカルバモイル基であり、ここでアルキル部分は場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって酸素、硫黄または窒素から選択される他のヘテロ原子を場合により含有していてもよくそして場合により窒素上でアルキル基（アルキル基は直鎖状もしくは分枝鎖状でありそして１〜４個の炭素原子を含有する）で置換されていてもよい５−もしくは６−員の複素環を形成することもできる］のアミンをＲがアルキル基である一般式（Ｉ）のハロフルオロキノリンと縮合させて、一般式：［式中、Ｈａｌ、Ｒ₃およびＲ₇は以上で定義されているとおりであり、そしてＲはアルキル基を表す］のフルオロエステルを得る。縮合は塩基性媒体中で有機溶媒、例えば芳香族炭化水素（例えばトルエン）、アミド（例えばジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリドン）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）、スルホキシド（例えばジメチルスルホキシド）、塩素化された溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタンもしくはクロロベンゼン）またはアルコール中で− １０〜１２０℃の間の温において行われる。例えば、使用される塩基はアルカリ金属炭酸塩（炭酸ナトリウムもしくはカリウム）、アルコキシドまたはアルカリ金属水素化物（水素化ナトリウム）から選択できる。記号Ｒ₃がカルボキシアルキル基を表す変法では、後者が反応前に保護されることは理解されよう。保護基の除去は好ましくは酸化反応後に、下記の一般式（ XI）のベンゾナフチリジン誘導体に対して行われる。酸官能基の保護および除去は分子の残部を変化させない一般的方法に従い行われる。特に以上に記載されている方法に従う。一般式：［式中、Ｈａｌ、Ｒ₃およびＲ₇は以上で定義されているとおりである］の１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジンを製造するためには一般式（IX）のフルオロキノリンを塩基性媒体中で環化させる。反応は−７０〜１２０℃の間の温度において、塩基、例えばアルコキシド（例えばナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシドもしくはカリウムｔ−ブトキシド）、アルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）の存在下で、或いは該方法を相転移により行う場合にはアルカリ金属水酸化物の存在下で実施される。該方法は有利には極性非プロトン性溶媒（例えばジメチルホルムアミドもしくはテトラヒドロフラン）中でまたはアルコール（例えばエタノールもしくはメタノール）中で、エチレングリコールジメチルエーテル中でもしくはグリコール（例えばエチルグリコール）中で行われる。反応を相転移により行う時には、該方法は有利には塩素化された溶媒、例えば塩化メチレン中で行われ、塩基は水相中溶液状である。一般式：［式中、Ｈａｌ、Ｒ₃およびＲ₇は以上で定義されているとおりである］の１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジンを製造するためには一般式（Ｘ）の１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジンを酸化する。酸化は過酸化水素を用いて、場合によりヨウ化カリウムの存在下で、有機溶媒、例えばアルコール（例えばエタノール）中で、０〜１２０℃の間の温度において行われる。該方法を二相媒体中で水／塩素化された溶媒（ジクロロメタン、ジクロロエタン、など）の混合物中で行うこともできる。一般式（VII）のベンゾナフチリジン誘導体を製造するためには、ヨーロッパ出願ＥＰ４３１，９９１および米国特許第５，００４，７４５号に記載されている方法に従う工程を行うことによりまたはそれと同様にして、複素環Ｈｅｔを一般式（XI）の１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジンまたは対応する酸と縮合させ、その後、適宜得られたエステル、アミドまたはニトリルから一般式（VII）の酸に転化させる。一般式（VII）のベンゾナフチリジン誘導体は抗微生物剤であり、それらの活性は上記のヨーロッパ出願および米国特許に記載されている。国際出願ＷＯ９３／０７１４４中にさらに詳細に定義されているＨｅｔがアゼチジニル基である一般式（VII）のベンゾナフチリジン誘導体も抗バクテリア性質を示す。それらはグラム−陽性ゲルム（germs）およびグラム −陰性ゲルムに対する試験管内および生体内活性を示す。試験管内では、それらは０．０６〜４μｇ／ｃｍ³の間の濃度において黄色葡萄球菌ＩＰ８２０３に対してそして０．２５〜２０μｇ／ｃｍ³の間の濃度において大腸菌菌株ＮＩＨＪＪＣ２に対して活性である。生体内では、それらは黄色葡萄球菌ＩＰ８２０３を実験的に感染させたマウスに対して経口的方式による１０〜２００ｍｇ／ｋｇの間の投与量において活性である。本発明に従う方法から生ずる生成物、並びにそれらがもたらす生成物は場合により例えば結晶化またはクロマトグラフィーの如き物理的方法により精製することもできる。下記の実施例は本発明を説明するものであり、限定を意図するものではない。実施例１１５．０ｇの３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ−１−ヒドロキシ −２−オキソキノリン（検定９０％−５０．１ミリモル）［１０モル％の３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ−２−オキソキノリンを含有］および１００ｃｍ³の１，２−ジクロロエタンをアルゴン雰囲気下に置き、次にそれに２２ｃｍ³の三塩化燐（２５１ミリモル）を加えそして還流させた。反応混合物を３時間３０分撹拌した後に、５．５ｃｍ³の塩化ホスホリル（５９ミリモル）を加えそして還流下での加熱を再び３時間３０分行った。反応混合物を３００ｇの氷上に注ぎそして１５分間撹拌した。沈澱後の相の分離後に、水相を５０ｃｍ³の１，２−ジクロロエタンで２回抽出し、そして有機相を一緒にしそして２００ｃｍ³の飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、次に１５０ｃｍ³の水でそして最後に１５０ｃｍ³の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥および濃縮乾固後に、１３．４ｇの２−クロロ−３−エトキシカルボニル −６，７−ジフルオロキノリンが、クリーム色固体の形状で得られた。（ＨＰＬＣ検定：＞９９％、Ｙ％＝８８％）。得られた生成物を再結晶化により精製してもよい：得られた固体の一部７．０ｇを９０℃において１５７ｃｍ³の９５％エタノールおよび水の（６０／４０容量）混合物の中に溶解させた。混合物を室温において撹拌しながら放置して冷やした。沈澱を１０ｃｍ³の氷水で、１０ｃｍ³の水／エタノールの（４／１容量）混合物で、そして次に２５ｃｍ³の氷水で３回洗浄しそして減圧下でＦ₂Ｏ₅上で乾燥した。このようにして６．５８ｇの２−クロロ−３−エトキシカルボニル− ６，７−ジフルオロキノリンが、１１１−１１２℃（毛管）で融解する白色固体の形状で得られた。（ＨＰＬＣ検定：１００％、Ｙ％＝９４％）。３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−２−オキソキノリンは下記の方法で製造できる。１３０ｇの酢酸および１ｇの５％のパラジウム含有量を有する木炭上パラジウムを４０ｃｍ³の反応器中に加えた。反応器に窒素流を流しそして次に撹拌しながらそして大気圧において５５℃に加熱しながら水素流（３リットル／時）を通した。５５℃の温度に達した時に、１２８．５ｇの（３，４− ジフルオロ−６−ニトロベンジリデン）マロン酸エチルの２１．５％溶液を３５分間にわたり加えた。注入中は温度を５５℃に保った。添加終了から５分後に、水素の消費が急に減少した。装置に窒素流を１０分間流した。触媒を濾別した。３００ｇの脱イオン水を濾液に１０分間にわたり加えた。得られた懸濁液を２０ ℃において１時間撹拌しそして次に固体を濾別しそして５０ｃｍ³の脱イオン水で３回洗浄した。フィルターケーキを４０℃において減圧下（１３．３ｋＰａ）で４時間にわたり炉乾燥した。１７．７ｇの２１５−２１８℃で分解を伴い融解する３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−２−オキソキノリンがこのようにして９０％純度（１０％の３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ−２−オキソキノリンを含有する）で得られた。（３，４−ジフルオロ−６−ニトロベンジリデン）マロン酸エチルは下記の方法で製造できる。３１．８２ｇの３，４−ジフルオロ−６−ニトロベンズアルデヒド（検定９０％、１５３ミリモル）を３２．８０ｇのマロン酸エチル（２０４ミリモル）および６０ｃｍ³の無水酢酸と共に２０℃においてアルゴン下に置いた。２８．５６ｇの炭酸水素ナトリウム（３４０ミリモル）を撹拌しながら加えた。懸濁液を２時間にわたり約２０℃に保ち、そして橙色の不均質混合物を次に３時間にわたり約７０℃の温度に加熱した。５２℃に冷却した後に、６０ｃｍ³の酢酸を、次に室温（２０℃）において３０ｃｍ³の水を注入した。撹拌をこの温度で一夜続けた。このようにして２３４．４ｇの（３，４−ジフルオロ−６−ニトロベンジリデン）マロン酸エチルの濃橙色溶液が２１．５％の濃度（重量による）で得られ、その溶液はそのまま次の段階で使用された。３，４−ジフルオロ−６−ニトロベンズアルデヒドは下記の方法で製造できる。０℃に冷却された５２０ｃｍ³の硫酸に、撹拌しながら、６０ｃｍ³の発煙硝酸を３０分間にわたり加えた。１００ｇの３，４−ジフルオロベンズアルデヒドを３０分間にわたり約０℃において得られた溶液に加えた。温度を約２０℃に戻しそして撹拌をこの温度で３時間続けた。約５℃に冷却した後に、反応混合物を３０分間にわたりそして激しく撹拌しながら１２００ｇの砕氷上に注いだ。温度を約２０℃に戻し、次に６００ｃｍ³のトルエンで２回抽出した。一緒にした有機抽出物を１０００ｃｍ³の水で３回洗浄し、そして減圧下（２０ｋＰａ）で５０ ℃において濃縮した。１１３ｇの３，４−ジフルオロ−６−ニトロベンズアルデヒドが褐色油の形状で得られ、それをそのまま次の合成で使用した。３，４−ジフルオロ−６−ニトロベンズアルデヒドの精製されたサンプルは下記の特性を示した：沸点（６．６６Ｐａ）＝４６℃ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，Ｔ＝２９８゜Ｋ）１０．２０ｐｐｍ（１Ｈ，１ｓ）、８．５ｐｐｍ（１Ｈ，１ｑ）、８．０５ｐｐｍ（１Ｈ，１ｑ）。実施例２３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−２−オキソキノリン（７５モル％の濃度で２５ｇ）６９．６５ミリモルに相当）、３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ−２−オキソキノリン（５モル％の濃度で２５ｇ、４．９ミリモルに相当）、三塩化燐（５９．６ｇ、４３３．５ミリモルに相当）および塩化ホスホリル（１５．０５ｇ、９８．０５ミリモルに相当）の１，２−ジクロロエタン（１７０ｃｍ³）中の混合物を還流下で３時間加熱した。０℃に冷却した後に、反応混合物を砕氷（０℃の２５０ｇの氷＋２５０ｇの水）上に注ぎそして一夜放置して分離させた。有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１００ｃｍ³）で、次に水（１００ｃｍ³）で洗浄し、そして次に濃縮乾固して、１９．８ｇの８８％の収率に相当する９０％検定（ＨＰＬＣ）の３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ−２−クロロキノリンを得た。粗製の３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ−２−クロロキノリン［９０％（ＨＰＬＣ検定）の純度で７．０ｇ］を１５７ｃｍ³のエタノール／水の（６０／４０容量）混合物の中で再結晶化させて５．５ｇの８８％の再結晶化収率に相当する純粋な３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ−２−クロロキノリンを与えた。実施例３方法を実施例２のとおり行ったが１７０ｃｍ³のトルエン中でそして４時間１５分加熱還流することにより、２１．８ｇの９２％の収率に相当する８５％の検定度の粗製３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ−２−クロロキノリンが得られた。本発明に従う方法により得られた生成物は下記の方法で使用できる。使用実施例１２−クロロ−３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロキノリンを一般的方法に従い２−クロロ−６，７−ジフルオロ−３−キノリンカルボン酸に転化させそしてこのようにして米国特許第４，９７０，２１３号に記載されている１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジン誘導体を生じた。使用実施例２３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−β− エトキシカルボニルエチル）アミノキノリンの製造：７２ｇの実施例１に記載されているとおりにして製造された２−クロロ−３− エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロキノリンおよび４５．１ｇのＮ−メチル−Ｎ−β−エトキシカルボニルエチルアミンの７５０ｃｍ³のトルエン中溶液に５６．２ｇの炭酸ナトリウムを加えた。得られた懸濁液を約９０℃に加熱し、そして次にこの温度において４時間撹拌した。反応混合物をその後に約２０℃に冷却しそして次に４００ｃｍ³の水で３回洗浄した。有機相を減圧下（２０ｋＰａ）で約５０℃において濃縮乾固した。９４ｇの３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−β−エトキシカルボニルエチル）アミノキノリンが油の形状で得られ、それをさらに精製せずにその後の段階で使用した。３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジンの製造：還流された２６．６ｇのナトリウムエトキシドの９００ｃｍ³の無水エタノール中溶液に、８０分間にわたり、９４ｇの３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−β−エトキシカルボニルエチル）アミノキノリンの３００ｃｍ³の無水エタノール中溶液を加えた。得られた懸濁液を、還流下のまま、さらに１５分間撹拌した。３８ｃｍ³の氷酢酸を次に３０分間にわたり注いだ。反応混合物をさらに１５分間撹拌し、そして次に還流下のまま５００ｃｍ³の水を１５分間にわたり注入した。得られた懸濁液を約２０℃に冷却した。沈澱を約２０℃で濾別しそして３００ｃｍ³の水で２回洗浄した。湿った生成物を減圧下（２０ｋＰａ）で約６０℃において乾燥した。７１．５ｇの３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１ −メチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジンが、１８８℃で融解する黄色固体の形状で得られた。３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジンの製造：７１ｇの３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジンの１０００ｃｍ³のエタノール中懸濁液に、約２０℃において撹拌しながら、３．７８ｇのヨウ化カリウムの２０ｃｍ³の水中溶液を加えた。懸濁液を７７℃に加熱しそして３０ｃｍ³の３３重量％濃度の過酸化水素を６０分間にわたりこの温度において加えた。反応混合物を還流下にさらに３０分間保ち、次に約２０℃に冷却した。１１．４ｇのチオ硫酸ナトリウムの５０ｃｍ³の水中溶液を５分間にわたりこの温度において注いだ。得られた沈澱を約２０℃において濾別しそして３００ｃｍ³の水で２回洗浄した。得られた湿った生成物を減圧下（２０ｋＰａ）で約６０℃において乾燥した。７３ｇの３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジンが、２７０℃より高い温度において融解する白色固体の形状で単離された。使用実施例３３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ−２−（Ｎ−エチル−Ｎ−β− エトキシカルボニルエチル）アミノキノリンの製造：１０ｇの実施例１に記載されているとおりにして製造された２−クロロ−３− エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロキノリンおよび９．７ｇのＮ−エチル −Ｎ−β−エトキシカルボニルエチルアミンの１２０ｃｍ³のトルエン中溶液に７．８ｇの炭酸ナトリウムを加えた。得られた懸濁液を約９０℃に加熱し、そして次にこの温度において４時間撹拌した。反応混合物を次に約２０℃に冷却し、そしてその後に１００ｃｍ³の水で３回洗浄した。有機相を減圧下（２０ｋＰａ）で約５０℃において濃縮乾固した。１３ｇの３−エトキシカルボニル−６，７ −ジフルオロ−２−（Ｎ−エチル−Ｎ−β−エトキシカルボニルエチル）アミノキノリンが油の形状で得られ、それをさらに精製せずにその後の段階で使用した。３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１−エチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジンの製造：還流された１６．１ｇのナトリウムエトキシドの６００ｃｍ³の無水エタノール中溶液に、６０分間にわたり、６８ｇの３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ−２−（Ｎ−エチル−Ｎ−β−エトキシカルボニルエチル）アミノキノリンの２００ｃｍ³の無水エタノール中溶液を加えた。得られた懸濁液を、還流下のまま、さらに６０分間撹拌した。２０ｃｍ³の氷酢酸を次に３０分間にわたり注入した。反応混合物をさらに１５分間撹拌し、そして次に還流下のまま４００ｃｍ³の水を４５分間にわたり注入した。得られた懸濁液を約２０℃に冷却した。沈澱を約２０℃において濾別しそして２００ｃｍ³の水で２回洗浄した。湿った生成物を減圧下（２０ｋＰａ）で約５０℃において乾燥した。５２．４ｇの３−エトキシカルボニル −７，８−ジフルオロ−１−エチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジンが、１５２℃で融解する金黄色固体の形状で得られた。３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジンの製造：３３ｇの３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１−エチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジンの１０００ｃｍ³のエタノール中懸濁液に、撹拌しながら約２０℃において、１．７ｇのヨウ化カリウムの１０ｃｍ³の水中溶液を加えた。懸濁液を７７℃に加熱しそして１２．７ｃｍ³の３３重量％濃度の過酸化水素を３０分間にわたりこの温度において注入した。反応混合物を還流下にさらに３０分間保ち、そして次に約２０℃に冷却した。この温度において、６ｇのチオ硫酸ナトリウムの２０ｃｍ³ の水中溶液を５分間にわたり注入した。得られた沈澱を約２０℃において濾別しそして１５０ｃｍ³の水で２回洗浄した。得られた湿った生成物を減圧下（２０ｋＰａ）で約５０℃において乾燥した。２８．７ｇの３−エトキシカルボニル− ７，８−ジフルオロ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジンが、２７０℃で融解する薄黄色固体の形状で単離された。使用実施例４３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ−２−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−β−エトキシカルボニルエチル）アミノキノリンの製造：３．４８ｇの実施例１に記載されているとおりにして製造された２−クロロ− ３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロキノリンおよび３ｇのＮ−シクロプロピル−Ｎ−β−エトキシカルボニルエチルアミンの１０ｃｍ³のトルエン中溶液に３ｇの炭酸ナトリウムを加えた。得られた懸濁液を加熱還流しそして次にこの温度において１５時間撹拌した。反応混合物を次に約２０℃に冷却し、その後、３０ｃｍ³の水および４．５ｃｍ³の酢酸を添加した。沈澱後の相の分離後に、反応混合物を１０ｃｍ³の水で２回洗浄した。有機相を減圧下（２０ｋＰａ）で約５０℃において濃縮乾固した。３．３ｇの粗製３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ−２−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−β−エトキシカルボニルエチル）アミノキノリンが油の形状で得られ、それをさらに精製せずにその後の段階で使用した。３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジンの製造：還流された１．６ｇのナトリウムエトキシドの４０ｃｍ³の無水エタノール中溶液に、６０分間にわたり、３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ−２ −（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−β−エトキシカルボニルエチル）アミノキノリンの２０ｃｍ³の無水エタノール中溶液を加えた。得られた懸濁液を還流下でさらに６０分間撹拌した。２．６ｃｍ³の氷酢酸を次に１０分間にわたり注入した。反応混合物をさらに１５分間撹拌し、そして次に還流下のまま２６ｃｍ³の水を５分間にわたり注入した。得られた懸濁液を約２０℃に冷却した。沈澱を約２０ ℃において濾別しそして１０ｃｍ³の水で２回洗浄した。湿った生成物を減圧下（２０ｋＰａ）で約６０℃において乾燥した。１．２５ｇの粗製３−エトキシカルボニル−７，８ −ジフルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジンが、１７２℃で融解する黄色固体の形状で得られた。３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジンの製造：１ｇの３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１−シクロプロピル− ４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジンの１４ｃｍ³のエタノール中懸濁液に、撹拌しながら約２０℃において、０．０５３ｇのヨウ化カリウムの０．５ｃｍ³の水中溶液を加えた。懸濁液を７７℃ に加熱しそして０．５ｃｍ³の３３重量％濃度の過酸化水素を５分間にわたりこの温度において加えた。反応混合物を還流下にさらに６０分間保ちそして次に約２０℃に冷却した。この温度において、１．０６ｃｍ³の１Ｎチオ硫酸ナトリウム溶液を５分間にわたり注入した。得られた沈澱を約２０℃において濾別しそして１０ｃｍ³の水で２回洗浄した。得られた湿った生成物を減圧下（２０ｋＰａ）で約６０℃において乾燥した。０．７ｇの粗製３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８ −ベンゾ［ｂ］ナフチリジンが、２１０℃で融解する黄土色固体の形状で単離された。使用実施例５３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ−２−（Ｎ−メチル−Ｎ −β−シアノエチルアミノ）キノリンは下記の方法で製造された：１６．３ｇの実施例１に記載されているとおりにして製造された２−クロロ− ３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロキノリンおよび１０ｇのＮ−メチル−Ｎ−β−シアノエチルアミンの１６０ｃｍ³のトルエン中溶液に１９．０８ｇの炭酸ナトリウムを加えた。得られた懸濁液を加熱還流しそして次にこの温度において４時間撹拌した。反応混合物を次に約２０℃に冷却し、次に５０ｃｍ³ の水で３回洗浄した。有機相を減圧下（２０ｋＰａ）で約５０℃において濃縮乾固した。１９．１７ｇの３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−β−シアノエチルアミノ）キノリンが油の形状で得られ、それをさらに精製せずにその後の段階で使用した。３−シアノ−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，２，３，４ −テトラヒドロ−１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジンは下記の方法で製造された： −１０℃に冷却された８．７４ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの２００ｃｍ³のテトラヒドロフラン中溶液に６０分間にわたり１９．１７ｇの３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−β−シアノエチルアミノ）キノリンの５０ｃｍ³のテトラヒドロフラン中溶液を加えた。得られた懸濁液を、−１０℃のまま、さらに３０分間撹拌した。４ｃｍ³の氷酢酸を次に注入した。テトラヒドロフランを減圧下（２０ｋＰａ）で蒸発させた。粗製反応混合物を２００ｃｍ³の水性−アルコール性エタノール／水混合物（７０／３０容量／容量）の中に加えた。得られた沈澱を濾別し、５０ｃｍ³の水で２回洗浄しそして次に減圧下（２０ｋＰａ）で乾燥した。１６．１ｇの３−シアノ−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジンが、１４４℃で融解する金黄色固体の形状で単離された。３−シアノ−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジンは下記の方法で製造された：８．６ｇの３−シアノ−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジンの３５０ｃｍ³ のエタノール中懸濁液に、撹拌しながら約２０℃において、０．４７ｇのヨウ化カリウムの５ｃｍ³の水中溶液を加えた。懸濁液を７７℃に加熱し、次にそれに４ｃｍ³の３３重量％濃度の過酸化水素を１０分間にわたりこの温度において加えた。反応混合物を還流下にさらに３０分間保ちそして次に約２０℃に冷却した。この温度において、１０ｃｍ³の１Ｎチオ硫酸ナトリウム溶液を５分間にわたり加えた。得られた沈澱を約２０℃において濾別しそして２０ｃｍ³の水で２回洗浄した。得られた湿った生成物を減圧下（２０ｋＰａ）で約５０℃において乾燥した。８ｇの３−シアノ−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジンが、３８０℃で融解する薄黄色固体の形状で単離された。３−シアノ−７−フルオロ−１−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジンは下記の方法で製造された：２．１ｇの３−シアノ−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジンの１００ｃｍ³のジメチルスルホキシド中懸濁液を２ｃｍ³のＮ−メチルピペラジンの存在下で８０℃に加熱した。反応混合物をこの温度に８時間保った。得られた溶液を室温に冷却しそしてこの温度において１５時間撹拌した。生成した沈澱を濾別し、２０ｃｍ³の水で３回洗浄しそして真空下（２０ｋＰａ）で５０℃において乾燥した。２．６ｇの３−シアノ−７−フルオロ−１−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジンが、３３５℃で融解する黄色沈澱の形状で得られた。７−フルオロ−１−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジン−３−カルボン酸は下記の方法で製造された：２ｇの３−シアノ−７−フルオロ−１−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジンを４０ｃｍ³の１２Ｎ塩酸中で還流下で加熱した。反応混合物をこの温度に１５時間保った。得られた溶液を室温に冷却した。結晶化した生成物を濾別し、中性となるまで水で洗浄し、そして減圧下（２０ｋＰａ）で５０℃において乾燥した。１．５ｇの７−フルオロ−１−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジン−３ −カルボン酸が、２９０℃で融解（分解を伴う）する黄色結晶の形状で生成した。使用実施例６３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−β− （Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミノカルボニルエチル）アミノ］キノリンは下記の方法で製造された：２６ｇの実施例１に記載されているとおりにして製造された２−クロロ−３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロキノリンおよび２５ｇのＮ− メチル−Ｎ−β−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミノカルボニル）エチルアミンの３００ｃｍ³のトルエン中溶液に３１ｇの炭酸ナトリウムを加えた。得られた懸濁液を加熱還流しそして次にこの温度において２時間３０分撹拌した。反応混合物を次に約２０℃に冷却し、その後、１００ｃｍ³の水で３回洗浄した。有機相を減圧下（２０ｋＰａ）で約５０℃において濃縮乾固した。３５ｇの３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−β−（Ｎ′，Ｎ′− ジメチルアミノカルボニルエチル）アミノ］キノリンが油の形状で得られ、それをさらに精製せずにその後の段階で使用した。Ｎ，Ｎ−ジメチル−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジン−３−カルボキサミドは下記の方法で製造された：０℃に冷却された１５．７ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１５０ｃｍ³ のテトラヒドロフラン中溶液に、７５分間にわたり、３５ｇの３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−β−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミノカルボニルエチル）アミノ］キノリンの１５０ｃｍ³のテトラヒドロフラン中溶液を加えた。得られた懸濁液を０℃においてさらに３０分間撹拌し、次に８ｃｍ³の氷酢酸を加えた。テトラヒドロフランを減圧下（２０ｋＰａ）で蒸発させた。粗製反応混合物を２００ｃｍ³の水性一アルコール性エタノール／水混合物（７０／３０容量／容量）の中に加えた。得られた沈澱を濾別し、１００ｃｍ³の水で３回洗浄しそして次に減圧下（２０ｋＰａ）で乾燥した。１５ｇのＮ，Ｎ−ジメチル−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジン−３−カルボキサミドが、２０６℃で融解するレモン黄色固体の形状で単離された。Ｎ，Ｎ−ジメチル−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４− ジヒドロ−１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジン−３−カルボキサミドは下記の方法で製造された：２５ｇのＮ，Ｎ−ジメチル−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ− １，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジン−３−カルボキサミドの１０００ｃｍ³のエタノール中懸濁液に、撹拌しながら約２０℃において、１．３５ｇのヨウ化カリウムの１０ｃｍ³の水中溶液を加えた。懸濁液を７７℃に加熱しそして２５ｃｍ³の３３重量％濃度の過酸化水素を２０分間にわたりこの温度において加えた。反応混合物を還流下にさらに１時間３０分保ちそして次に約２０℃に冷却した。この温度において、３０ｃｍ³の１Ｎチオ硫酸ナトリウム溶液を５分間にわたり加えた。得られた沈澱を約２０℃において濾別しそして６０ｃｍ³の水で２回洗浄した。得られた湿った生成物を減圧下（２０ｋＰａ）で約５０℃において乾燥した。１９．５ｇのＮ，Ｎ−ジメチル−７，８ −ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジン−３−カルボキサミドが、３２４℃で融解する薄黄色固体の形状で単離された。２．９６ｇの７，８−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−１−メチル−１，４−ジヒドロ−１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジン−３−カルボキサミド、１．１２ｇの１−メチル−ピペラジンおよび１．５５ｇの炭酸カリウムの１００ｃｍ³のジメチルスルホキシド中懸濁液を５時間にわたり撹拌しながら約８０℃に加熱した。約２０℃に冷却した後に、１００ｃｍ³の水を反応混合物に加え、不溶性生成物を濾別し、そして３０ｃｍ³ の水で２回そして３０ｃｍ³のエタノールで２回洗浄した。２．３ｇのＮ，Ｎ−ジメチル−７−フルオロ−１−メチル−８−（４−メチル −１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジン−３−カルボキサミドが、２７５℃で分解する黄色固体の形状で得られた。０．５ｇのＮ，Ｎ−ジメチル−７−フルオロ−１−メチル−８−（４−メチル −１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジン−３−カルボキサミドの１０ｃｍ³の６Ｎ水性塩酸中溶液を撹拌しながら５時間にわたり約９５℃に加熱した。約２０℃に冷却した後に、不溶性生成物を濾別し、そして２０ｃｍ³の水で２回そして１０ｃｍ³のエタノールで２回洗浄した。得られた生成物を３０ｃｍ³の水中に懸濁させ、０．６ｃｍ³の１Ｎ水性水酸化カリウムを加えそして撹拌を約２０℃において１時間行った。不溶性生成物を濾別し、そして２０ｃｍ³の水で２回そして１０ｃｍ³のエタノールで２回洗浄した。１５ｃｍ³のジメチルホルムアミド中での再結晶化後に、０．１５ｇの７−フルオロ−１−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジン−３−カルボン酸が、３５４℃で分解する黄色固体の形状で得られた。使用実施例７３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−β− アミノカルボニルエチルアミノ）キノリンは下記の方法で製造された：４ｇの実施例１に記載されているとおりにして製造された２−クロロ−３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロキノリンおよび３ｇのＮ−メチル−Ｎ− β−アミノカルボニルエチルアミンの４０ｃｍ³のトルエン中溶液に４．４ｇの炭酸ナトリウムを加えた。得られた懸濁液を加熱還流しそして次にこの温度において２時間３０分撹拌した。反応混合物を次に約２０℃に冷却し、次に２５ｃｍ³ の水で３回洗浄した。有機相を減圧下（２０ｋＰａ）で約５０℃において濃縮乾固した。４．７ｇの３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ−２−（Ｎ −メチル−Ｎ−β−アミノカルボニルエチルアミノ）キノリンが油の形状で得られ、それをさらに精製せずにその後の段階で使用した。７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジン−３−カルボキサミドは下記の方法で製造された：０℃に冷却された１．８ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの５０ｃｍ³のテトラヒドロフラン中溶液に、３０分間にわたり、４．２３ｇの３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−β−アミノカルボニルエチルアミノ）キノリンの２０ｃｍ³のテトラヒドロフラン中溶液を加えた。得られた懸濁液を次に０℃においてさらに３０分間撹拌しそして次に２ｃｍ³の氷酢酸を注入した。テトラヒドロフランを減圧下（２０ｋＰａ）で蒸発させた。粗製反応混合物を１０ｃｍ³の水性−アルコール性エタノール／水混合物（７０／３０容量／容量）の中に加えた。得られた沈澱を濾別し、１０ｃｍ³の水で３回洗浄し、そして次に減圧下（２０ｋＰａ）で乾燥した。１．６ｇの７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ− １，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジン−３−カルボキサミドが、１８２℃で融解する黄色固体の形状で単離された。３−カルボキサミド−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４ −ジヒドロ−１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジンは下記の方法で製造された：１．３ｇの３−カルボキサミド−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジンの２５ｃｍ³のエタノール中懸濁液に、撹拌しながら約２０℃において、０．１ｇのヨウ化カリウムの１ｃｍ³の水中溶液を加えた。懸濁液を７７℃に加熱しそして１．５ｃｍ³の３３重量％濃度の過酸化水素をそれに５分間にわたりこの温度においてそれに加えた。反応混合物を還流下にさらに１時間３０分保ち、次に約２０ ℃に冷却した。この温度において、１ｃｍ³の１Ｎチオ硫酸ナトリウム溶液を加えた。得られた沈澱を約２０℃において濾別しそして５ｃｍ³の水で２回洗浄した。得られた湿った生成物を減圧下（２０ｋＰａ）で約５０℃において乾燥した。１１ｇの３−カルボキサミド−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ −１，４−ジヒドロ−１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジンが、３１８℃で融解する橙色固体の形状で単離された。１．３ｇの７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ −１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジン−３−カルボキサミド、０．５４ｇの１− メチルピペラジンおよび０．７５ｇの炭酸カリウムの２５ｃｍ3のジメチルスルホキシド中懸濁液を６時間にわたり約８０℃に加熱した。２０℃付近の温度に冷却した後に、１００ｃｍ³の水を反応混合物に加えた。不溶性生成物を濾別し、そして２０ｃｍ³の水で２回そして２０ｃｍ³のエタノールで２回洗浄した。得られた生成物を１０％のメタノールを含有するジクロロメタンの混合物の中に懸濁された２０ｇのシリカゲル（０．０６３−０．２００ｍｍ）上でクロマトグラフィーにかけた。５００ｃｍ³のこの溶媒の混合物で溶離することにより反応不純物を除去した。予期される生成物を次に５００ｃｍ³の同じ溶媒の混合物で溶離した。減圧下（２０ｋＰａ）で約４０℃において濃縮乾固した後に、固体残渣を２５ｃｍ3のジメチルホルムアミド中で結晶化させ、濾別しそして約７０ ℃の３０ｃｍ³のエタノールで２回洗浄した。０．６ｇの７−フルオロ−１−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジン） −４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジン−３−カルボキサミドが、２６５℃で分解する黄色固体の形状で得られた。使用実施例２の条件下であったが、０．３ｇの７−フルオロ−１−メチル−８ −（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８ −ベンゾ［ｂ］ナフチリジン−３−カルボキサミドから出発して、７−フルオロ −８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４− ジヒドロ−１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジン−３−カルボキサミドを製造した。約２０℃に冷却した後に、５０ｃｍ³の水を反応混合物に加え、不溶性生成物を濾別しそして１０ｃｍ³の水で２回洗浄した。得られた生成物を２０ｃｍ³の水中に懸濁させ、０．４ｃｍ³の１Ｎ水酸化カリウム水溶液をそれに加えそして撹拌を約２０℃において１時間行った。不溶性生成物を濾別し、１０ｃｍ³の水で３回そして１０ｃｍ³ のエタノールで２回洗浄しそして２０ｃｍ³のジメチルホルムアミド中で再結晶化させた。０．１７ｇの７−フルオロ−１−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジン−３ −カルボン酸が、３５４℃で分解する黄色固体の形状で得られた。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９４年１２月２２日【補正内容】４．出発１−ヒドロキシキノリンが酸性媒体中での接触水素化による一般式：［式中、ＨａｌおよびＲ₁は請求の範囲第１項で定義されているとおりであり、そしてＲ₂はＲ₁の如く定義されるかまたはカルバモイルもしくはシアノ基を表す］のニトロ誘導体の環化により製造されることを特徴とする、請求の範囲第１項に従う６−フルオロ−２−ハロキノリンの製造方法。５．一般式：［式中、Ｒ₃はアルキル、フルオロアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、アルキルオキシまたはアルキルアミノ基でありそしてＨｅｔは窒素−含有複素環式基であるか、或いはＲ₃は水素原子またはアルキル、フルオロアルキル、カルボキシアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、アルキルオキシまたはアルキルアミノ基であり、そしてＨｅｔは［３−位置が水素原子またはヒドロキシル、アミノまたはアルキル部分が場合によりアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていてもよいアルキルアミノ基であることができ、或いはアルキル部分が場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素、酸素もしくは硫黄から選択される他のヘテロ原子を場合により含有していてもよい５−もしくは６−員の複素環を形成できるジアルキルアミノ基を表すことができ、或いは炭素数３〜６のシクロアルキルアミノ基、またはアルカノイルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルカノイルアミノもしくはアミノアルキルフェニルアミノ基を表すことができる基Ｒ₄で、並びに２−および３−位置が同一もしくは相異なっていてもよくそして水素原子、アルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、フェニル基またはハロゲン原子でもしくはアルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノもしくはハロアルキルで置換されたフェニル基を表す基Ｒ₅およびＲ₆で、或いはまた２−位置がアルキル基を表す基Ｒ₅およびＲ₆で］置換された１−アゼチジニル基であり、ここで上記のアルキルおよびアルカノイル基は直鎖状もしくは分枝鎖状でありそして炭素数が１〜４である］の１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジン誘導体を得るための、請求の範囲第１項〜第４項の１つに従う方法の使用。６．一般式：［式中、Ｈａｌは請求の範囲第１項で定義されているとおりであり、Ｒ₃は水素原子またはアルキル、フルオロアルキル、カルボキシアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、アルキルオキシもしくはアルキルアミノ基を表しそしてＲ₇がアルキルオキシカルボニル、シアノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル、ジアルキルアミノエチルカルバモイルまたはアルキル部分が場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって酸素、硫黄もしくは窒素から選択される他のヘテロ原子を場合により含有していてもよく且つ窒素上で場合によりアルキル基で置換されていてもよいジアルキルカルバモイル基であり、ここでアルキル基は直鎖状もしくは分枝鎖状でありそして炭素数が１〜４である］のベンゾナフチリジン誘導体を得るための、請求の範囲第１項〜第４項の１つに従う方法の使用。【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年４月５日【補正内容】明細書６−フルオロ−２−ハロ−キノリンの製造方法本発明は一般式：［式中、Ｒは水素原子またはアルキル基であり、そしてＨａｌおよびＨａｌ′は同一もしくは相異なるハロゲン原子である］の６−フルオロ−２−ハロキノリンの製造に関する。キノロン類またはイソキノロン類のハロゲン化に関する反応はMethoden den O rganischen Chemie，Volume E7a，Houben Weyl 516，517，548，549および687頁に引用されている。米国特許第４，９７０，２１３号は、抗微生物活性を有する１，８−ベンゾナフチリジン類の製造用の中間体として有用な構造：［式中、Ｈａｌは弗素または塩素原子である］の６−フルオロ−２−クロロキノリンカルボン酸を記載している。本発明に従う方法は抗微生物剤である１，８−べンゾナフチリジン誘導体の製造のためにも有用であり、そしてそれにより穏やかな条件下で実施することができそして改良された収率が得られしかも不安定な中間生成物を通る工程を回避できる。Ｒがアルキル基を表す時の一般式（Ｉ）では、後者は直鎖状もしくは分枝鎖状でありそして１〜４個の炭素原子を含有し、記号Ｈａｌは有利には塩素または弗素から選択されそして記号Ｈａｌ′は塩素または臭素から選択される。本発明に従うと、一般式（Ｉ）のキノリン誘導体は一般式：

Claims

【特許請求の範囲】１．ハロゲン化剤を一般式：［式中、Ｈａｌはハロゲン原子であり、そしてＲ₁はアルキル基である］の１−ヒドロキシキノロンと反応させ、場合によりＲが水素原子である６−フルオロ−２−ハロキノリンを得ることを希望するならその後に酸性官能基を遊離させることを特徴とする、一般式［式中、Ｒは水素原子またはアルキル基であり、そしてＨａｌおよびＨａｌ′は同一もしくは相異なるハロゲン原子である］の６−フルオロ−２−ハロキノリンの製造方法。２．記号Ｈａｌが塩素または弗素でありそして記号Ｈａｌ′が塩素または臭素であることを特徴とする、請求の範囲第１項に従う６−フルオロ−２−ハロキノリンの製造方法。３．ハロゲン化剤が三塩化燐、五塩化燐、塩化チオニル、塩化スルフリル、二塩化硫黄、塩化第一錫、塩化第一銅、三塩化チタン、塩化第一鉄、塩化クロム（II ）、トリフェニルホスフィン塩酸塩、ジクロロトリフェニルホスホラン、塩素、三臭化燐、トリフェニルホスフィン臭化水素酸塩またはジブロモトリフェニルホスホランから選択されることを特徴とする、請求の範囲第１項および第２項のいずれかに従う６−フルオロ−２−ハロキノリンの製造方法。４．出発１−ヒドロキシキノリンが酸性媒体中での接触水素化による一般式：［式中、ＨａｌおよびＲ₁は請求の範囲第１項で定義されているとおりであり、そしてＲ₂はＲ₁の如く定義されるかまたはカルバモイルもしくはシアノ基を表す］のニトロ誘導体の環化により製造されることを特徴とする、請求の範囲第１項に従う６−フルオロ−２−ハロキノリンの製造方法。５．一般式：［式中、Ｒ₃はアルキル、フルオロアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、アルキルオキシまたはアルキルアミノ基でありそしてＨｅｔは窒素−含有複素環式基であるか、或いはＲ₃は水素原子またはアルキル、フルオロアルキル、カルボキシアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、アルキルオキシまたはアルキルアミノ基であり、そしてＨｅｔは［３−位置が水素原子またはヒドロキシル、アミノまたはアルキル部分が場合によりアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていてもよいアルキルアミノ基であることができ、或いはアルキル部分が場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素、酸素もしくは硫黄から選択される他のヘテロ原子を場合により含有していてもよい５−もしくは６−員の複素環を形成できるジアルキルアミノ基を表すことができ、或いは炭素数３〜６のシクロアルキルアミノ基、またはアルカノイルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルカノイルアミノもしくはアミノアルキルフェニルアミノ基を表すことができる基Ｒ₄で、並びに２−および３−位置が同一もしくは相異なっていてもよくそして水素原子、アルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、フェニル基またはハロゲン原子でもしくはアルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノもしくはハロアルキルで置換されたフェニル基を表す基Ｒ₅およびＲ₆で、或いはまた２−位置がアルキル基を表す基Ｒ₅およびＲ₆で］置換された１−アゼチジニル基であり、ここで上記のアルキルおよびアルカノイル基は直鎖状もしくは分枝鎖状でありそして炭素数が１〜４である］の１，８−ベンゾ［ｂ］ナフチリジン誘導体の製造のための、請求の範囲第１項で定義されておりそして請求の範囲第４項に従う方法により得られる１−ヒドロキシキノロンの使用。６．一般式：［式中、Ｈａｌは請求の範囲第１項で定義されているとおりであり、Ｒ₃は水素原子またはアルキル、フルオロアルキル、カルボキシアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、アルキルオキシもしくはアルキルアミノ基を表しそしてＲ₇がアルキルオキシカルボニル、シアノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル、ジアルキルアミノエチルカルバモイルまたはアルキル部分が場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって酸素、硫黄もしくは窒素から選択される他のヘテロ原子を場合により含有していてもよく且つ窒素上で場合によりアルキル基で置換されていてもよいジアルキルカルバモイル基であり、ここでアルキル基は直鎖状もしくは分枝鎖状でありそして炭素数が１〜４である］のベンゾナフチリジン誘導体の製造のための、請求の範囲第１項で定義されておりそして請求の範囲第４項に従う方法により得られる１−ヒドロキシキノロンの使用。