HU221861B1 - Eljárás 6-fluor-2,7-dihalogén-kinolin előállítására és az így előállított vegyület alkalmazása - Google Patents
Eljárás 6-fluor-2,7-dihalogén-kinolin előállítására és az így előállított vegyület alkalmazása Download PDFInfo
- Publication number
- HU221861B1 HU221861B1 HU9502934A HU9502934A HU221861B1 HU 221861 B1 HU221861 B1 HU 221861B1 HU 9502934 A HU9502934 A HU 9502934A HU 9502934 A HU9502934 A HU 9502934A HU 221861 B1 HU221861 B1 HU 221861B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- fluoro
- difluoro
- hal
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D251/40—Nitrogen atoms
- C07D251/54—Three nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű 6-fluor-2,7-dihalogén-kinolin előállítására – ahol R hidrogénatom vagyalkilcsoport, Hal halogénatom és Hal' klór- vagy brómatom – egyhalogénezőszer és egy (II) általános képletű 1-hidroxi-kinolon – aholHal meghatározása a fenti, és R1 meghatározása azonos Rmeghatározásával, a hidrogénato- mot kivéve – reagáltatásával, majdezután adott esetben a karboxilcsoport felszabadításával, ha olyan 6-fluor-2-- halogén-kinolint kívánnak kapni, amelyben R jelentésehidrogénatom. A vegyületek antimikrobiális 1,8-benzo-naftiridin-származékok előállítására alkalmazhatók. ŕ
Description
A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű 6fluor-2,7-dihalogén-kinolin előállítására - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Hal halogénatomot és Hal’ klór- vagy brómatomot jelent.
Az US 4 970 213 számú szabadalmi leírásban ismertetik az (A) általános képletű - amelyben Hal jelentése fluor- vagy klóratom - 6-fluor-2-klór-kinolin-karbonsavakat, amelyek köztitermékként alkalmazhatók az antimikrobiális hatású l,8-benzo-nafliridinek előállításánál.
A találmány tárgyát képező eljárás ugyancsak alkalmas az antimikrobiális hatású l,8-benzo-naftiridin-származékok előállítására is, ezenkívül lehetővé teszi, hogy enyhe körülmények között dolgozzunk, és jobb hozamokat éljünk el, továbbá elkerülhessük köztitermékekként instabil vegyületek keletkezését.
Az (I) általános képletben, ha R jelentése alkilcsoport, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú, és előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaz; Hal jelentése előnyösen klór- vagy fluoratom; és Hal’ jelentése klór- vagy brómatom.
A találmány szerint az (I) általános képletű kinolinszármazékot a (II) általános képletű 1-hidroxi-kinolonnak - amelynek képletében Hal jelentése az előzőkben megadott, és Rj jelentése (a hidrogénatomot kivéve) R jelentésével azonos - egy halogénezőszerrel végrehajtott reakciójával állíthatjuk elő, amelyet adott esetben a savfunkció felszabadítása követ abban az esetben, ha olyan (I) általános képletű kinolinszármazékot kívánunk kapni, amelyben R jelentése hidrogénatom.
A reakciót szerves oldószerben, például egy halogénezett oldószerben (különösen egy klórozott oldószerben, mint például a metilén-diklorid, az 1,2-diklór-etán, az 1,1,1-triklór-etán, a klór-benzol vagy a diklór-benzol) vagy egy aromás oldószerben (mint például a toluol, nitro-benzol, difenil-éter), 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.
Amennyiben a 2-klór-kinolint kívánjuk megkapni, a halogénezőszert a foszfor-triklorid, a foszfor-pentaklorid, a szulfínil-klorid, a szulfonil-klorid, a kén-diklorid, a sztanno-klorid, a réz(I)-klorid, a titán-triklorid, a ferro-klorid, a króm(II)-klorid, a trifenil-foszforán-hidroklorid, a diklór-trifenil-foszforán vagy a klór közül választhatjuk. Amennyiben a 2-bróm-kinolint kívánjuk megkapni, a halogénezőszert a foszfor-tribromid, a trifenil-foszforán-hidrobromid vagy a dibróm-trifenilfoszforán közül választhatjuk.
Abban az esetben, ha észtert állítottunk elő, és az (I) általános képletű savat kívánjuk megkapni - amelyben R jelentése hidrogénatom - az észter hidrolízisét bármilyen ismert módszerrel végrehajthatjuk, amellyel észterből savat kaphatunk anélkül, hogy az a molekula többi részét érintené. Nevezetesen savas közegben végezzük a hidrolízist, például sósav, kénsav, metánszulfonsav jelenlétében. Végezhetjük bázikus (például nátrium-hidroxidos, kálium-hidroxidos) vizes-alkoholos közegben.
A (II) általános képletű 1-hidroxi-kinolont megkaphatjuk egy olyan (III) általános képletű nitrovegyület savas közegben végzett katalitikus hidrogénezéssel történő gyűrűzárásával, amelynek képletében Hal és Rj jelentése az előzőkben megadott, és R2 jelentése -COOR! általános képletű csoport.
A katalitikus hidrogénezést szenes palládium vagy platina jelenlétében, 0 és 130 °C közötti hőmérsékleten végezzük, szerves vagy szervetlen sav jelenlétében, amely nem változtatja meg a molekula többi részét. Például ecetsavban vagy hangyasavban dolgozunk, szintén lehetséges híg sósavban vagy híg kénsavban vizesalkoholos közegben dolgozni. A reakciót addig kell végezni, amíg a hidrogénfogyasztás hirtelen csökken. Előnyösen légköri nyomáson dolgozunk.
A (III) általános képletű nitrovegyületet előállíthatjuk egy (IV) általános képletű malonsavszármazéknak - amelynek képletében Rj és R2 jelentése az előzőkben megadott - egy (V) általános képletű nitro-benzaldehid-származékkal végzett reakciójával, amelynek képletében Hal jelentése az előzőkben megadott.
A reakciót általában bázisos közegben [például egy alkálifém-hidrogén-karbonát (nátrium-hidrogén-karbonát), egy hidrid (nátrium-hidrid) vagy egy alkoholét jelenlétében], 0 és 150 °C közötti hőmérsékleten, szerves oldószerben, például egy anhidridben (így ecetsavanhidridben) vagy egy amidban (például dimetil-formamidban, N-metil-pirrolidonban), molekulaszita vagy bármilyen más szárítószer jelenlétében vagy oldószerkeverékben, mint egy poláris-aprotikus oldószer/ecetsavanhidrid (például dimetil-formamid/ecetsavanhidrid, N-metil-pirrolidon/ecetsavanhidrid) végezzük.
Az (V) általános képletű fluor-nitro-benzaldehidet egy (VI) általános képletű fluor-benzaldehid - amelynek képletében Hal jelentése az előzőkben megadott nitrálásával állíthatjuk elő.
A reakciót előnyösen nitrálósavként koncentrált salétromsavval vagy salétromsav/ecetsav keverékkel 0 és 90 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A 3-fluor-4-klór-benzaldehidet az EP 289 942 számú európai szabadalmi bejelentésben közölt módszerrel állíthatjuk elő.
A találmány szerint az (I) általános képletű 6-fluor2,7-dihalogén-kinolin előállítása alkalmas a (VII) általános képletű l,8-benzo[b]naftiridin-származékok szintézisére amelyek képletében
R3 (amelynek jelentése alkil-, fluor-alkil-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, alkoxi- vagy alkil-amino-csoport); és
Hét (amelynek jelentése nitrogéntartalmú heterociklusos csoport), vagy azonosak az EP 431 991 számú európai szabadalmi bejelentésben és az US 5 004 745 számú szabadalmi leírásban megadottakkal, vagy pedig
R3 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, fluor-alkil-, karboxi-alkil-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, fluor-fenil-, difluor-fenil-, alkoxi- vagy alkil-amino-csoport; és
Hét jelentése 1-azetidinilcsoport, amely szubsztituálva van 3-helyzetben egy
R4 csoporttal, amelynek jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-, amino-, alkilrészletében adott eset2
HU 221 861 Β1 ben amino- vagy hidroxicsoporttal szubsztituált alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoport, amelynek alkilrészei adott esetben 5 vagy 6 tagú heterociklust alkothatnak az őket hordozó nitrogénatommal, (amely adott esetben egy további, a nitrogén-, oxigén- vagy kénatomok közül választott heteroatomot tartalmazhat), vagy jelentése lehet 3-6 tagú cikloalkil-amino-csoport vagy alkanoilamino-, N-alkanoil-N-alkil-amino- vagy amino-alkil-fenil-amino-csoport; és
2- és 3-helyzetben szubsztituálva van azonos vagy különböző R5 és R6 csoportokkal, amelyeknek jelentése hidrogénatom, alkil-, 2-4 szénatomot tartalmazó alkenil-, fenilcsoport, halogénatommal vagy alkil-, alkoxi-, hidroxi-, nitro-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino- vagy halogén-alkil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy pedig 2-helyzetben diszubsztituált R5 és R^ csoportokkal, amelyeknek jelentése alkilcsoport, ideértve, hogy a fent idézett alkil- és alkanoilcsoportok egyenes vagy elágazó láncúak és 1-4 szénatomot tartalmaznak.
Ezek a benzo-naftiridin-származékok különösen érdekes antimikrobiális szerek.
A (VII) általános képletű l,8-benzo[b]naftiridineket a találmány tárgyát képező eljárással állíthatjuk elő, a következő módon:
A (VII) általános képletű benzo-naftiridint az (I) általános képletű 2-klór- (vagy -bróm-) 6-fluor-kinolin-karbonsavból (amelynek képletében R jelentése hidrogénatom) az EP 431 991 vagy WO 93/07144 számú szabadalmi iratokban vagy az US 5 004 745 vagy US 4 970 213 szabadalmi leírásokban közölt módszerrel vagy annak analógjával állíthatjuk elő.
A (VII) általános képletű benzo-naftiridint előállíthatjuk az (I) általános képletű (amelyben R jelentése alkilcsoport) észterből is a következőképpen eljárva:
Egy (VIII) általános képletű amint amelynek képletében R3 jelentése az előzőkben megadott; és R7 jelentése alkoxi-karbonil-, ciano-, karbamoil-, alkilkarbamoil-, benzil-karbamoil-, (hidroxi-etil)-karbamoil-, [(dialkil-amino)-etil]-karbamoil- vagy dialkil-karbamoil-csoport, amelynek alkilrészei adott esetben 5 vagy 6 tagú heterociklust alkothatnak az őket hordozó nitrogénatommal, (amely adott esetben egy további, a oxigén-, kén- vagy nitrogénatomok közül választott heteroatomot tartalmazhat), és a nitrogénatom adott esetben alkilszubsztituenst hordozhat, (az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncúak, és 1-4 szénatomot tartalmaznak) egy (IX) általános képletű halogén-fluor-kinolinnal amelynek képletében Hal, R3 és R7 jelentése az előzőkben megadott, és R jelentése alkilcsoport kondenzálunk.
A kondenzációt bázikus közegben, szerves oldószerben, így egy aromás szénhidrogénben (például toluolban), egy amidban (például dimetil-formamidban, N-metil-pirrolidonban), egy éterben (például tetrahidrofúránban), egy szulfoxidban (például dimetil-szulfoxidban), klórozott oldószerben (például metilén-dikloridban, diklór-etánban, klór-benzolban) vagy egy alkoholban, -10 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
Példaként az alkalmazott bázisokat választhatjuk a bázikus karbonátok (nátrium- vagy kálium-karbonát), alkoholátok vagy egy alkálifém-hidrid (nátrium-hidrid) közül.
Magától értetődik, hogy abban az alternatív esetben, ha R3 jelentése karboxi-alkil-csoport, ez utóbbit a reakció előtt védőcsoporttal látjuk el. A védőcsoport eltávolítását előnyösen az oxidációs lépés után végezzük el az alább leírt (XI) általános képletű benzo-naftiridinen. A savfúnkció megvédését és felszabadítását a molekula többi részét meg nem változtató szokásos módszerekkel végezzük el, nevezetesen az előbb idézett módszerekkel.
A (IX) általános képletű fluor-kinolint bázikus közegben ciklizáljuk egy (X) általános képletű 1,2,3,4-tetrahidro-l,8-benzo[b]naftiridinné, amelynek képletében Hal, R3 és R7 jelentése az előzőkben megadott.
A reakciót -70 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten bázis, így egy alkoholét (például nátrium-etilát, nátrium-metilát, kálium-terc-butilát), egy alkálifém-hidrid (például nátrium-hidrid) vagy akár fázistranszfer segítségével alkálifém-hidroxid jelenlétében végezzük. Előnyösen poláris aprotikus oldószerben (például dimetilformamid, tetrahidrofúrán) vagy egy alkoholban (például etanol, metanol), egy glimben vagy egy glikolban (például etilénglikol) dolgozunk. Amennyiben a reakciót fázistranszfer segítségével végezzük, előnyösen egy klórozott oldószerben, például metilén-dikloridban dolgozunk, mivel a bázist a vizes fázisban oldjuk.
A (X) általános képletű l,2,3,4-tetrahidro-l,8-benzo[b]naftiridint oxidáljuk a (XI) általános képletű 1,8benzofbjnaftiridinné, amelynek képletében Hal, R3 és R7 jelentése az előzőkben megadott.
Az oxidációt hidrogén-peroxiddal, adott esetben kálium-jodid jelenlétében, szerves oldószerben, így egy alkoholban (például etanolban), 0 és 120 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Egyaránt lehetséges kétfázisú közegben, víz/klórozott oldószer (metilén-diklorid, diklór-etán) elegyben dolgozni.
A Hét heterociklusos vegyületet kondenzáljuk egy (XI) általános képletű l,8-benzo[b]naftiridinnel vagy a megfelelő savval a (VII) általános képletű benzo-naftiridin-származékká, az EP 431 991 számú szabadalmi bejelentésben és az US 5 004 745 szabadalmi leírásban közölt módszerrel vagy annak analógjával dolgozva, azután adott esetben a kapott észtert, amidot vagy nitrilt egy (VII) általános képletű savvá alakítjuk át. A (VII) általános képletű benzo-naftiridin-származékok mikrobaellenes vegyületek, amelyek aktivitását a fent idézett európai szabadalmi iratban és amerikai szabadalmi leírásban közölték. Azok a (VII) általános képletű benzonaftiridin-származékok, amelyekben Hét jelentése azetidinilcsoport, amelyeket részletesebben meghatároznak a WO 93/07144 számú szabadalmi iratban, szintén antibakteriális tulajdonságokat mutatnak. In vitro és in vivő figyelemre méltó hatást gyakorolnak a Gram-pozitív továbbá a Gram-negatív mikroorganizmusokra is.
HU 221 861 Bl
In vitro az IP 8203 jelű Staphylococcus aureus törzs ellen 0,06 és 4 pg/ml közötti koncentrációban és az NIHJ JC2 jelű Escherichia coli törzs ellen 0,25 és 20 pg/ml közötti koncentrációban aktívak. Egereken in vivő kísérletekben IP 8203 Staphylococcus aureus fertőzések ellen 10 és 200 mg/kg közötti orális dózisokban hatásosak.
A találmány tárgyát képező eljárással kapott termékek, továbbá azok a termékek amelyekhez előbbiek vezetnek, adott esetben fizikai módszerekkel, mint például a kristályosítás vagy a kromatográfia, tisztíthatok.
A következő nem korlátozó jelleggel megadott példák szemléltetik a találmányt.
1. példa
15,0 g 6,7-difluor-3-(etoxi-karbonil)-l-hidroxi-2oxo-kinolint (titere 90% - 50,1 mmol) [amely 10 mol% 3-(etoxi-karbonil)-6,7-difluor-2-oxo-kinolint tartalmaz] és 100 ml 1,2-diklór-etánt bemérünk argonatmoszférában, majd hozzáadunk 22 ml (251 mmol) foszfor-trikloridot, és visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Miután 3 óra 30 percig kevertük a reakcióelegyet, hozzáadunk 5,5 ml (59 mmol) foszforil-kloridot, és ismét 3 óra 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet 300 g jégre öntjük, és 15 percig keverjük. Dekantálás után a vizes fázist kétszer 50 ml 1,2-diklór-etánnal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 150 ml vízzel és végül 150 ml telített nátrium-klorid-oldattal extraháljuk. Szárítás és szárazra párlás után 13,4 g krémszínű szilárd 3-(etoxi-karbonil)-2-klór-6,7-difluor-kinolint kapunk. (HPLC-titere: >99%; hozam: 88%).
A kapott terméket átkristályosítással tisztíthatjuk: a kapott termék egy részét, 7,0 g-ot 90 °C-on feloldjuk, 157 ml 95%-os etanol:víz eleggyel (térfogatarány 60:40). Keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. A csapadékot 10 ml jeges vízzel, 10 ml víz:etanol (térfogatarány 4:1) eleggyel, majd háromszor 25 ml jeges vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson, foszfor-pentoxid fölött szárítjuk. 6,58 g fehér, szilárd, 111-112 °C-on olvadó (kapilláris) 3-(etoxi-karbonil)2-klór-6,7-difluor-kinolint kapunk (HPLC-titere: 100%; hozam: 94%).
A 6,7-difluor-3 -(etoxi-karbonil)-1 -hidroxi-2-oxo-kinolint a következő módon állíthatjuk elő:
Egy 40 ml-es reaktorba bemérünk 130 g ecetsavat és 1 g 5% palládiumot tartalmazó palládiumos szenet. A reaktort nitrogénárammal átöblítjük, majd keverés közben, légköri nyomáson hidrogént áramoltatunk át (3 liter/óra), 55 °C-on melegítve. Amikor a hőmérséklet eléri az 55 °C-ot, 35 perc alatt hozzáadunk 128,5 g 21,5 tömeg%-os dietil-(3,4-difluor-6-nitro-benzilidén)malonát-oldatot. A hőmérsékletet a beadagolás teljes tartama alatt 55 °C-on tartjuk. A beadagolás befejezése után 5 perccel a hidrogénfogyasztás hirtelen csökken. A szűrlethez 10 perc alatt hozzáadunk 300 g ioncserélt vizet. A kapott szuszpenziót 1 órát 20 °C-on keveijük, ezután leszűrjük, és háromszor 50 ml ioncserélt vízzel mossuk. A szilárd terméket 4 órát 40 °C-on, csökkentett nyomáson (13,3 kPa) szárítjuk. 17,7 g, 90%-os tisztaságú 215-218 °C-on bomlás közben olvadó 6,7-difluor-3-(etoxi-karbonil)-1 -hidroxi-2-oxo-kinolint kapunk, (amely 10% 6,7-difluor-3-(etoxi-karbonil)-2oxo-kinolint tartalmaz).
A dietil-(3,4-difluor-6-nitro-benzilidén)-malonátot a következő módon állíthatjuk elő:
31,82 g (90%-os titerű; 153 mmol) 3,4-difluor-6-nitro-benzaldehidet argongáz alatt, 20 °C-on elegyítünk 32,80 g (204 mmol) dietil-malonáttal és 60 ml ecetsavanhidriddel. Keverés közben hozzáadunk 28,56 g (340 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot. A szuszpenziót körülbelül 2 órát 20 °C-on tartjuk, azután a narancsszínű heterogén keveréket 3 órát körülbelül 70 °C-on melegítjük. 52 °C-ra hűtjük, ezután 60 ml ecetsavat, majd szobahőmérsékleten (20 °C-on) 30 ml vizet adunk hozzá. Sötét narancssárga, 21,5 tömeg%-os oldat formájában 234,4 g dietil-(3,4-difluor-6-nitro-benzilidén)-malonátot kapunk, amelyet így használunk fel a következő lépésben.
A 3,4-difluor-6-nitro-benzaldehidet a következő módon állíthatjuk elő:
520 ml kénsavhoz, keverés közben, 0 °C-ra hűtve, 30 perc alatt hozzáadunk 60 ml füstölgő salétromsavat. A kapott oldathoz körülbelül 0 °C-on 30 perc alatt hozzáadunk 100 g 3,4-difluor-benzaldehidet. A hőmérsékletet hagyjuk körülbelül 20 °C-ra emelkedni, és ezen a hőmérsékleten még 3 órát kevertetjük a reakcióelegyet. Miután körülbelül 5 °C-ra hűtöttük, a reakcióelegyet 30 perc alatt, erős keverés közben 1200 g tört jégre öntjük. A hőmérsékletet hagyjuk körülbelül 20 °C-ra emelkedni, és kétszer 600 ml toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat háromszor 1000 ml vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson (20 kPa) bepároljuk. Barna olaj formájában 113 g 3,4-difluor-6-nitro-benzaldehidet kapunk, amelyet ebben az állapotában használunk fel a későbbi szintézisekben. Egy tisztított 3,4-difluor-6-nitro-benzaldehid-minta a következő, tulajdonságokat mutatta :
Forráspont (6,66 Pa)=46 °C.
NMR-spektrum (400 MHz; DMSO; 8 ppm; T=298 °K):
8,05 (1H, kv); 8,5 (1H, kv); 10,20 (1H, s).
2. példa
25,0 g (75 mol%-os, vagyis 69,65 mmol) 6,7-difluor-3 -(etoxi-karbonil)-1 -hidroxi-2-oxo-kinolint és (5 mol%, vagyis 4,9 mmol) 6,7-difluor-3-(etoxi-karbonil)-2-oxo-kinolint, 59,6 g (98,05 mmol) foszfor-trikloridot és 15,05 g (98,05 mmol) foszforil-kloridot tartalmazó keveréket 170 ml 1,2-diklór-etánban visszafolyató hűtő alatt 3 órát forralunk. Miután 0 °C-ra hűtöttük, a reakcióelegyet olvadó jégre öntjük (250 g jég+250 g 0 °C-os víz), és éjszakán át ülepedni hagyjuk. Dekantálás után a vizes fázist kétszer 50 ml 1,2-diklór-etánnal extraháljuk, a vizes fázisokat egyesítjük, 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 150 ml vízzel és végül 150 ml telített nátrium-klorid-oldattal extraháljuk. Szárítás és szárazra párlás után 13,4 g 90%-os titerű (HPLC), krémszínű szilárd 6,7-difluor3-(etoxi-karbonil)-2-klór-kinolint kapunk, vagyis a hozam: 88%.
HU 221 861 Β1
A nyers 6,7-difluor-3-(etoxi-karbonil)-2-klór-kinolint [7,0 g; 90%-os (HPLC-titer)] 157 ml etanol:víz (térfogatarány 60:40) elegyből átkristályosítjuk, így 5,5 g tiszta 6,7-difluor-3-(etoxi-karbonil)-2-klór-kinolint kapunk, vagyis az átkristályosítás hozama 88%.
3. példa
A 2. példával egyező módon dolgozva, azonban 170 ml toluolban és 4 óra 15 percig visszafolyató hűtő alatt forralva 21,8 g nyers, 85%-os titerű, 6,7-difluor-3(etoxi-karbonil)-2-klór-kinolint kapunk, vagyis a hozam 92%.
A találmány oltalmi körébe tartozó eljárással kapott termékeket a következő módon alkalmazhatjuk:
1. alkalmazási példa
A 6,7-difluor-3-(etoxi-karbonil)-2-klór-kinolint a szokásos módszerekkel átalakítjuk 6,7-difluor-2-klór-kinolin-3-karbonsavvá, és így ebből az US 4 970 213 számú szabadalmi leírásban közölt l,8-benzo[b]naftiridinszármazékokat kaphatjuk meg.
2. alkalmazási példa
A 6,7-difluor-3-(etoxi-karbonil)-2- {[N-(P-(etoxi-karbonil)-etil]-N-metil-amino} -kinolin előállítása:
g (az 1. példában leírt módon előállított) 6,7-difluor-3-(etoxi-karbonil)-2-klór-kinolin és 45,1 g Ν-[β(etoxi-karbonil)-etil]-N-metil-amin 750 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 56,2 g nátrium-karbonátot. A kapott szuszpenziót körülbelül 90 °C-ra hevítjük, majd 4 órát ezen a hőmérsékleten keveqük. Ezután a reakcióelegyet körülbelül 20 °C-ra hűtjük, majd háromszor 400 ml vízzel mossuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson (20 kPa) körülbelül 50 °C-on szárazra pároljuk. 94 g 6,7-difluor-3-(etoxi-karbonil)-2-{[N-^-(etoxikarbonil)-etil]-N-metil-amino}-kinolint kapunk - a későbbi lépésekben tisztítás nélkül felhasznált - olaj formájában.
A 7,8-difluor-3-(etoxi-karbonil)-l-metil-4-oxol,2,3,4-tetrahidro-l,8-benzo[b]naftiridin előállítása:
26,8 g nátrium-etilát 900 ml abszolút etanollal készült, felforralt oldatához 80 perc alatt hozzáadjuk 94 g
6.7- difluor-3-(etoxi-karbonil)-2-{[N^-(etoxi-karbonil)-etil]-N-metil-amino}-kinolin 300 ml abszolút etanollal készült oldatát. A kapott oldatot állandó forralás közben további 15 percig keverjük. Ezután 30 perc alatt 38 ml ecetsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet további 15 percig keverjük, ezután állandó forralás közben, 45 perc alatt 500 ml vizet adagolunk hozzá. A kapott szuszpenziót körülbelül 20 °C-ra hűtjük. A csapadékot körülbelül 20 °C-on centrifugáljuk, és kétszer 300 ml vízzel mossuk. A nedves terméket körülbelül 60 °C-on, csökkentett nyomáson (20 kPa) szárítjuk. Sárga, 188 °C-on olvadó szilárd termék alakjában 71,5 g
7.8- difluor-3-(etoxi-karbonil)-l-metil-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-1,8-benzo-[b]naftiridint izolálunk.
A 7,8-difluor-3-(etoxi-karbonil)-l-metil-4-oxo-l,4dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin előállítása:
g 7,8-difluor-3-(etoxi-karbonil)-l-metil-4-oxol,2,3,4-tetrahidro-l,8-benzo[b]naftiridin 1000 ml etanollal készült szuszpenziójához keverés közben, körülbelül 20 °C-on hozzáadjuk 3,78 g kálium-jodid 20 ml vízzel készült oldatát. A szuszpenziót 77 °C-ra hevítjük, és ezen a hőmérsékleten 60 perc alatt hozzáadunk 30 ml 33 tömeg%-os hidrogén-peroxidot. A reakcióelegyet további 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, azután körülbelül 20 °C-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten 5 perc alatt 11,4 g nátrium-tioszulfát 50 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá. A kapott csapadékot körülbelül 20 °C-on centrifugáljuk, és kétszer 300 ml vízzel mossuk. A kapott nyersterméket körülbelül 60 °C-on, csökkentett nyomáson (20 kPa) szárítjuk. Fehér, 270 °C-nál nagyobb hőmérsékleten olvadó szilárd termék alakjában 73 g 7,8-difluor-3-(etoxi-karbonil)-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-1,8-benzo[b]-naftiridint izolálunk.
3. alkalmazási példa
A 6,7-difluor-3-(etoxi-karbonil)-2-[[N-etil-N-^etoxi-karbonil)-etil]-amino]-kinolin előállítása:
g (az 1. példában leírt módon előállított) 6,7-difluor-3-(etoxi-karbonil)-2-klór-kinolin és 9,7 g N-etilN-[^-etoxi-karbonil)-etil]-amin 120 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 7,82 g nátrium-karbonátot. A kapott szuszpenziót körülbelül 90 °C-ra hevítjük, majd 4 órát ezen a hőmérsékleten keveijük. Ezután a reakcióelegyet körülbelül 20 °C-ra hűtjük, majd háromszor 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson (20 kPa) körülbelül 50 °C-on szárazra pároljuk. 13 g 6,7-difluor-3-(etoxi-karbonil)-2-{N-etil-N-[P(etoxi-karbonil)-etil]-amino}-kinolint kapunk - a későbbi lépésekben tisztítás nélkül felhasznált - olaj formájában.
A 7,8-difluor-l-etil-3-(etoxi-karbonil)-4-oxo1.2.3.4- tetrahidro-l,8-benzo[b]naftiridin előállítása:
16,1 g nátrium-etilát 600 ml abszolút etanollal készült, felforralt oldatához 60 perc alatt hozzáadjuk 68 g 6,7-difluor-3-(etoxi-karbonil)-2-N-etil-{N-(p-etoxi-karbonil-etilj-amino}-kinolin 200 ml abszolút etanollal készült oldatát. A kapott oldatot állandó forralás közben további 60 percig keveqük. Ezután 30 perc alatt 20 ml ecetsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet további 15 percig keverjük, ezután állandó forralás közben, 45 perc alatt 400 ml vizet adagolunk hozzá. A kapott szuszpenziót körülbelül 20 °C-ra hűtjük. A csapadékot körülbelül 20 °C-on centrifugáljuk, és kétszer 200 ml vízzel mossuk. A nedves terméket körülbelül 50 °C-on, csökkentett nyomáson (20 kPa) szárítjuk. Aranysárga, 152 °Con olvadó szilárd termék alakjában 52,4 g 7,8-difluor-letil-3-(etoxi-karbonil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-benzo[b]naftiridint izolálunk.
A 7,8-difluor-l-etil-3-(etoxi-karbonil)-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin előállítása:
g 7,8-difluor-l-etil-3-(etoxi-karbonil)-4-oxo1.2.3.4- tetrahidro-l,8-benzo[b]naftiridin 1000 ml etanollal készült szuszpenziójához keverés közben, körülbelül 20 °C-on hozzáadjuk 1,7 g kálium-jodid 10 ml vízzel készült oldatát. A szuszpenziót 77 °C-ra hevítjük, és ezen a hőmérsékleten 30 perc alatt hozzáadunk
12,7 ml 33 tömeg%-os hidrogén-peroxidot. A reakcióelegyet további 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő
HU 221 861 Β1 alatt, azután körülbelül 20 °C-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten 5 perc alatt 6 g nátrium-tioszulfát 20 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá. A kapott csapadékot körülbelül 20 °C-on centrifugáljuk, és kétszer 150 ml vízzel mossuk. A kapott nedves terméket körülbelül 50 °Con, csökkentett nyomáson (20 kPa) szárítjuk. Sárga, 270 °C-on olvadó szilárd termék alakjában 28,7 g 7,8difluor-1 -etil-3-(etoxi-karbonil)-4-oxo-1,4-dihidro-1,8benzo[b]naftiridint izolálunk.
4. alkalmazási példa
A 2- {N-ciklopropil-N-[(P-etoxi-karbonil)-etil]-amino}-6,7-difluor-3-(etoxi-karbonil)-kinolin előállítása:
3,48 g (az 1. példában leírt módon előállított) 6,7-difluor-3-(etoxi-karbonil)-2-klór-kinolin és 3 g N-ciklopropil-N-[(p-etoxi-karbonil)-etil]-amin 10 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 3 g nátrium-karbonátot. A kapott szuszpenziót forrási hőmérsékletére hevítjük, majd 15 órát ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet körülbelül 20 °C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 30 ml vizet és 4,5 ml ecetsavat. Dekantálás után a reakcióelegyet kétszer 10 ml vízzel mossuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson (20 kPa) körülbelül 50 °C-on szárazra pároljuk. 3,3 g 2-{N-ciklopropil-N[(3-etoxi-karbonil)-etil]-amino}-6,7-difluor-3-(etoxikarbonil)-kinolint kapunk - a későbbi lépésekben tisztítás nélkül felhasznált - olaj formájában.
Az l-ciklopropil-7,8-difluor-3-(etoxi-karbonil)-4oxo-l,2,3,4-tetrahidro-l,8-benzo[b]naftiridin előállítása:
1,6 g nátrium-etilát 40 ml abszolút etanollal készült, felforralt oldatához 60 perc alatt hozzáadjuk 3,3 g 2-{Nciklopropil-N-[(p-etoxi-karbonil)-etil]-amino}-6,7-difluor-3-(etoxi-karbonil)-kinolin 20 ml abszolút etanollal készült oldatát. A kapott oldatot állandó fonalás közben további 60 percig keverjük. Ezután 10 perc alatt 2,6 ml ecetsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet további 15 percig keverjük, ezután állandó forralás közben, 5 perc alatt 26 ml vizet adagolunk hozzá. A kapott szuszpenziót körülbelül 20 °C-ra hűtjük. A csapadékot körülbelül 20 °C-on centrifugáljuk, és kétszer 10 ml vízzel mossuk. A nedves terméket körülbelül 60 °C-on, csökkentett nyomáson (20 kPa) szárítjuk. Sárga, 172 °C-on olvadó szilárd termék alakjában 1,25 g nyers 1-ciklopropil7.8- difluor-3-(etoxi-karbonil)-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidro1.8- benzo[b]naftiridint izolálunk.
Az l-ciklopropil-7,8-difluor-3-(etoxi-karbonil)-4oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin előállítása:
g l-ciklopropil-7,8-difluor-3-(etoxi-karbonil)-4oxo-l,2,3,4-tetrahidro-l,8-benzo[b]naftiridin 14 ml etanollal készült szuszpenziójához keverés közben, körülbelül 20 °C-on hozzáadjuk 0,053 g kálium-jodid 0,5 ml vízzel készült oldatát. A szuszpenziót 77 °C-ra hevítjük, és ezen a hőmérsékleten, 5 perc alatt hozzáadunk 0,5 ml 33 tömeg%-os hidrogén-peroxidot. A reakcióelegyet további 60 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, azután körülbelül 20 °C-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten 5 perc alatt 1,06 ml 0,5 M nátrium-tioszulfátoldatot adunk hozzá. A kapott csapadékot körülbelül 20 °C-on centrifugáljuk, és kétszer 10 ml vízzel mossuk. A kapott nedves terméket körülbelül 60 °C-on, csökkentett nyomáson (20 kPa) szárítjuk. Fehér, 210 °C-on olvadó szilárd termék alakjában 0,7 g 1ciklopropil-7,8-difluor-3-(etoxi-karbonil)-4-oxo-l,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridint izolálunk.
5. alkalmazási példa
A 6,7-difluor-3-(etoxi-karbonil)-2-[N-(P-cianoetil)-N-metil-amino]-kinolin előállítása:
16,3 g (az 1. példában leírt módon előállított) 6,7-difluor-3-(etoxi-karbonil)-2-klór-kinolin és 10 g Ν-(βciano-etil)-N-metil-amin 160 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 19,08 g nátrium-karbonátot. A kapott szuszpenziót forrásig hevítjük, majd 4 órát ezen a hőmérsékleten keveijük. Ezután a reakcióelegyet körülbelül 20 °C-ra hűtjük, majd háromszor 50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson (20 kPa) körülbelül 50 °C-on szárazra pároljuk. 19,7 g 6,7-difluor3- (etoxi-karbonil)-2-[N-^-ciano-etil)-N-metil-amino]kinolint kapunk - a későbbi lépésekben tisztítás nélkül felhasznált - olaj formájában.
A 3-ciano-7,8-difluor-l-metil-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-1,8-benzo[b]naftiridin előállítása:
8,74 g kálium-tere-butilát 200 ml tetrahidrofüránnal készült, -10 °C-ra hűtött oldatához 60 perc alatt hozzáadjuk 19,17 g 6,7-difluor-3-(etoxi-karboml)-2-[N-(3ciano-etil)-N-metil-amino]-kinolin 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A kapott oldatot -10 °C-on további 30 percig keverjük. Ezután 4 ml ecetsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet további 15 percig keveijük. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson (20 kPa) ledesztilláljuk. A nyers reakciókeveréket 200 ml víz: etanol eleggyel (térfogatarány 70:30) felkeverjük. A kapott csapadékot leszűrjük, és kétszer 50 ml vízzel mossuk, ezután csökkentett nyomáson (20 kPa) szárítjuk. Aranysárga, 144 °C-on olvadó szilárd termék alakjában
16,1 g 3-ciano-7,8-difluor-l-metil-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-1,8-benzo[b]naftiridint izolálunk.
A 3-ciano-7,8-difluor-l-metil-4-οχο-1,4-dihidro1,8-benzo[b]naftiridin előállítása:
8,6 g 3-ciano-7,8-difluor-l-metil-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-l,8-benzo[b]naftiridin 350 ml etanollal készült szuszpenziójához keverés közben, körülbelül 20 °C-on hozzáadjuk 0,47 g kálium-jodid 5 ml vízzel készült oldatát. A szuszpenziót 77 °C-ra hevítjük, és ezen a hőmérsékleten 10 perc alatt hozzáadunk 4 ml 33 tömeg%os hidrogén-peroxidot. A reakcióelegyet további 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, azután körülbelül 20 °C-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten 5 perc alatt 10 ml 1 M nátrium-tioszulfát-oldatot adunk hozzá. A kapott csapadékot körülbelül 20 °C-on centrifugáljuk, és kétszer 20 ml vízzel mossuk. A kapott nedves terméket körülbelül 50 °C-on, csökkentett nyomáson (20 kPa) szárítjuk. Világossárga, 380 °C-on olvadó szilárd termék alakjában 8 g 3-ciano-7,8-difluor-l-metil4- oxo-1,4-dihidro-l ,8-benzo[b]naftiridint izolálunk.
A 3-ciano-7-fluor-1 -metil-8- [1 -(4-metil-piperazinil)]-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint a következőképpen állíthatjuk elő:
2,1 g 3-ciano-7,8-difluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin 100 ml dimetil-szulfoxiddal
HU 221 861 Β1 készült szuszpenzióját 2 ml N-metil-piperazin jelenlétében 80 °C-ra hevítjük. A reakcióelegyet 8 óráig ezen a hőmérsékleten tartjuk. A kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és ezen a hőmérsékleten 15 órát keveijük. A képződött csapadékot leszűijük, háromszor 20 ml vízzel mossuk, és 50 °C-on, csökkentett nyomáson (20 kPa) szárítjuk. Sárga, 335 °C-on olvadó csapadék alakjában 2,6 g 3-ciano-7-fluor-l-metil-8-[l-(4-metilpiperazinil)]-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint kapunk.
A 7-fluor-1 -metil- 8- [ 1 -(4-metil-piperazinil)] -4-oxol,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő:
g 3-ciano-7-fluor-l-metil-8-[l-(4-metil-piperazinil)]-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin 40 ml 12 M sósavoldattal készült szuszpenzióját forrásig hevítjük. A reakcióelegyet 15 óráig ezen a hőmérsékleten tartjuk. A kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük. A kikristályosodó terméket leszűijük, vízzel semlegesre mossuk, és 50 °C-on, csökkentett nyomáson (20 kPa) szárítjuk. Sárga, 290 °C-on bomlás közben olvadó kristályok formájában 1,5 g 7-fluor-l-metil-8-[l-(4-metilpiperazinil)]-4-oxo-l ,4-dihidro-l ,8-benzo[b]naftiridin3-karbonsav-monohidrokloridot kapunk.
6. alkalmazási példa
A 6,7-difluor-3-(etoxi-karbonil)-2-{N-[(p-(N’,N’dimetil-karbamoil)-etil]-N-metil-amino}-kinolin előállítása:
g (az 1. példában leírt módon előállított) 6,7-difluor-3-(etoxi-karbonil)-2-klór-kinolin és 25 g Ν-[β(N’,N’-dimetil-karbamoil)-etil]-N-metil-amin 300 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 31 g nátriumkarbonátot. A kapott szuszpenziót forrásig hevítjük, majd 2 óra 30 percig ezen a hőmérsékleten keveijük. Ezután a reakcióelegyet körülbelül 20 °C-ra hűtjük, majd háromszor 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson (20 kPa) körülbelül 50 °C-on szárazra pároljuk. 35 g 6,7-difluor-3-(etoxi-karbonil)2-{Ν-[β-(Ν’,Ν’ -dimetil-karbamoil)-etil]-N-metil-amino]-kinolint kapunk - a későbbi lépésekben tisztítás nélkül felhasznált - olaj formájában.
A 7,8-difluor-N,N-dimetil-l-metil-4-oxo-l,2,3,4tetrahidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karboxamidot a következőképpen állítjuk elő:
15,7 g kálium-terc-butilát 150 ml tetrahidrofuránnal készült, 0 °C-ra hűtött oldatához 75 perc alatt hozzáadjuk 35 g 6,7-difluor-3-(etoxi-karbonil)-2-{N-[$-(N’,N’dimetil-karbamoil)-etil]-N-metil-amino]-kinolin 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A kapott szuszpenziót 0 °C-on további 30 percig keveijük, ezután 8 ml ecetsavat adunk hozzá. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson (20 kPa) ledesztilláljuk. A nyers reakciókeveréket 200 ml víz:etanol eleggyel (térfogatarány 70:30) felkeveijük. A kapott csapadékot leszűrjük, és háromszor 100 ml vízzel mossuk, ezután csökkentett nyomáson (20 kPa) szárítjuk. Citromsárga, 206 °C-on olvadó szilárd termék alakjában 25 g 7,8-difluor-N,N-dimetil-lmetil-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3karboxamidot izolálunk.
A 7,8-difluor-N,N-dimetil-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karboxamidot a következőképpen állítjuk elő:
g 7,8-difluor-N,N-dimetil-l-metil-4-oxo-l,2,3,4tetrahidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karboxamid 1000 ml etanollal készült szuszpenziójához keverés közben, körülbelül 20 °C-on hozzáadjuk 1,35 g kálium-jodid 10 ml vízzel készült oldatát. A szuszpenziót 77 °C-ra hevítjük, és ezen a hőmérsékleten, 20 perc alatt hozzáadunk 25 ml 33 tömeg%-os hidrogén-peroxidot. A reakcióelegyet további 1 óra 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, azután körülbelül 20 °C-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten 5 perc alatt 30 ml 1 M nátrium-tioszulfát-oldatot adunk hozzá. A kapott csapadékot körülbelül 20 °C-on centrifugáljuk, és kétszer 60 ml vízzel mossuk. A kapott nedves terméket körülbelül 50 °C-on, csökkentett nyomáson (20 kPa) szárítjuk. Világossárga, 324 °C-on olvadó szilárd termék alakjában 19,5 g 7,8-difluor-N,N-dimetil-lmetil-4-οχο-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karboxamidot izolálunk.
2,96 g 7,8-difluor-N,N-dimetil-l-metil-4-oxo-l,4dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karboxamid, 1,12 g 1metil-piperazin és 1,55 g kálium-karbonát 100 ml dimetil-szulfoxiddal készült szuszpenzióját keverés közben 5 óráig körülbelül 80 °C-on hevítjük. Miután körülbelül 20 °C-ra hűtöttük, a reakcióelegyhez 100 ml vizet adunk, az oldhatatlan terméket centrifugáljuk, kétszer 30 ml vízzel és kétszer 30 ml etanollal mossuk.
Sárga, 275 °C-on bomló szilárd termék alakjában
2,3 g N,N-dimetil-7-fluor-l-metil-8-[l-(4-metil-piperazinil)]-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karboxamidot kapunk.
0,5 g N,N-dimetil-7-fluor-l-metil-8-[l-(4-metil-piperazinil)]-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3karboxamid 10 ml 6 M vizes sósavval készült oldatát keverés közben 4 órát 95 °C-on hevítjük. Miután körülbelül 20 °C-ra hűtöttük, az oldhatatlan terméket centrifugáljuk, háromszor 20 ml vízzel és kétszer 10 ml etanollal mossuk.
A kapott terméket 30 ml vízzel szuszpendáljuk; hozzáadunk 0,6 ml 1 M kálium-hidroxid-oldatot, és 1 órát keverjük körülbelül 20 °C-on. Az oldhatatlan terméket centrifugáljuk, kétszer 20 ml vízzel és kétszer 10 ml etanollal mossuk. 15 ml dimetil-formamidból történt átkristályosítás után 0,15 g sárga, 354 °C-on bomló Ίfluor- l-metil-8-[l -(4-metil-piperazinil)] -4-oxo-1,4-di hidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk.
7. alkalmazási példa
A 6,7-difluor-3-(etoxi-karbonil)-2- {[N-^-etoxi-karbonil)-etil]-N-metil-amino}-kinolint a következő módon állítjuk elő:
g (az 1. példában leírt módon előállított) 6,7-difluor-3-(etoxi-karbonil)-2-klór-kinolin és 3 g Ν-[(βetoxi-karbonil)-N-metil-etil]-amin 40 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 4,4 g nátrium-karbonátot. A kapott szuszpenziót forrásig hevítjük, majd 2 óra 30 percig ezen a hőmérsékleten keveijük. Ezután a reakcióelegyet körülbelül 20 °C-ra hűtjük, majd háromszor 25 ml vízzel mossuk. A szerves fázist csökkentett nyo7
HU 221 861 Β1 máson (20 kPa) körülbelül 50 °C-on szárazra pároljuk.
4,7 g 6,7-difluor-3-(etoxi-karbonil)-2-{[N-(P-etoxi-karbonil)-etil-N-metil]-amino}-kinolint kapunk - a későbbi lépésekben tisztítás nélkül felhasznált - olaj formájában.
A 7,8-difluor-1 -metil-4-οχο-1,2,3,4-tetrahidro-1,8benzo[b]-naftiridin-3-karboxamid előállítása:
1,8 g kálium-terc-butilát 50 ml tetrahidrofuránnal készült, 0 °C-ra hűtött oldatához 30 perc alatt hozzáadjuk 4,23 g 6,7-difluor-3-(etoxi-karbonil)-2-{N-[P(etoxi-karbonil)-etil]-N-metil-amino}-kinolin 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután a kapott szuszpenziót 0 °C-on további 30 percig keveijük, ezután 2 ml ecetsavat adunk hozzá. A tetrahidroíuránt csökkentett nyomáson (20 kPa) ledesztilláljuk. A nyers reakciókeveréket 10 ml víz:etanol eleggyel (térfogatarány 70:30) felkeverjük. A kapott csapadékot leszűrjük, és háromszor 10 ml vízzel mossuk, ezután csökkentett nyomáson (20 kPa) szárítjuk. Sárga, 182 °C-on olvadó szilárd termék alakjában 1,6 g 7,8-difluor-l-metil-4oxo-1,2,3,4-tetrahidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karboxamidot kapunk.
A 7,8-difluor-3-(etoxi-karbonil)-l -metil-4-οχο-1,4dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karboxamidot a következő módon állítjuk elő:
1,3 g 7,8-difluor-3-(etoxi-karbonil)-l-metil-4-oxo1.2.3.4- tetrahidro-1,8 -benzo [b]naftiridin-3 -karboxamid 25 ml etanollal készült szuszpenziójához keverés közben, körülbelül 20 °C-on hozzáadjuk 0,1 g kálium-jodid 1 ml vízzel készült oldatát. A szuszpenziót 77 °C-ra hevítjük, és ezen a hőmérsékleten 5 perc alatt hozzáadunk 1,5 ml 33 tömeg%-os hidrogén-peroxidot. A reakcióelegyet további 1 óra 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, azután körülbelül 20 °C-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten 1 ml 0,5 M nátrium-tioszulfát-oldatot adunk hozzá. A kapott csapadékot körülbelül 20 °C-on centrifugáljuk, és kétszer 5 ml vízzel mossuk. A kapott nedves terméket körülbelül 50 °C-on, csökkentett nyomáson (20 kPa) szárítjuk. Narancssárga, 318 °C-on olvadó szilárd termék alakjában 1,1 g 7,8-difluor-3-(etoxi-karbonil)-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3karboxamidot izolálunk.
1,3 g 7,8-difluor-3-(etoxi-karbonil)-l-metil-4-oxo1.4- dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karboxamid, 0,54 g 1-metil-piperazin és 0,75 g kálium-karbonát 25 ml dimetil-szulfoxiddal készült szuszpenzióját 6 óráig hevítjük körülbelül 80 °C-on. Körülbelül 20 °C-ra történt lehűtés után a reakcióelegyhez 100 ml vizet adunk. Az oldhatatlan terméket centrifugáljuk, kétszer 20 ml vízzel és kétszer 20 ml etanollal mossuk.
A kapott terméket metilén-diklorid: metanol (90:10) elegyben szuszpendálva 20 g (0,063-0,200 mm szemcseméretű) szilikagélen kromatografáljuk. A reakció során keletkezett szennyezéseket a fenti oldószerelegy 500 miével eluálva távolítjuk el. Ezután a várt terméket ugyanennek az oldószerelegynek újabb 500 ml-ével eluáljuk. Miután csökkentett nyomáson (20 kPa), körülbelül 40 °Con szárazra pároltuk, a szilárd maradékot 25 ml dimetilformamidból átkristályosítjuk, centrifugáljuk, és kétszer 30 ml etanollal, körülbelül 70 °C-on mossuk.
Sárga, 265 °C-on bomló szilárd termék formájában 0,6 g 7-fluor-l-metil-8-[l-(4-metil-piperazinil)]-4-oxo1.4- dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karboxamidot kapunk.
A 7-fluor-l-metil-8-[l-(4-metil-piperazinil)]-4-oxo1.4- dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat a 2. példa kísérleti körülményei között állítjuk elő, azonban 0,3 g 7-fluor-l-metil-8-[l-(4-metil-piperazinil)]-4-oxo1.4- dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karboxamidból kiindulva. Körülbelül 20 °C-ra történt lehűtés után a reakcióelegyhez 50 ml vizet adunk, az oldhatatlan terméket centrifugáljuk, és kétszer 10 ml vízzel mossuk.
A kapott terméket 20 ml vízben szuszpendáljuk, 0,4 ml 1 M vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és 1 órát körülbelül 20 °C-on keveijük. Az oldhatatlan terméket centrifugáljuk, háromszor 10 ml vízzel, kétszer 10 ml etanollal mossuk, és 20 ml dimetil-formamidból átkristályosítjuk.
Sárga, 354 °C-on bomló szilárd termék formájában 0,17 g 7-fluor-l-metil-8-[l-(4-metil-piperazinil)]-4oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk.
Claims (5)
1. Eljárás (I) általános képletű 6-fluor-2,7-dihalogén-kinolin amely képletben
R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Hal jelentése halogénatom és
Hal’ jelentése klór- vagy brómatom előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű 1-hidroxi-kinolont amely képletben Hal meghatározása a fent megadott, és R, meghatározása azonos R meghatározásával, a hidrogénatomot kivéve foszfor-triklorid, foszfor-pentaklorid, szulfmil-klorid, szulfonil-klorid, kén-diklorid, ón(II)-klorid, réz(I)-klorid, titán(III)-klorid, vas(II)-klorid, króm(II)-klorid, trifenil-foszforán-hidroklorid, diklór-trifenil-foszforán, klór, foszfor-tribromid, trifenil-foszforán-hidrobromid és dibróm-trifenil-foszforán közül kiválasztott halogénezőszerrel reagáltatunk, majd ha olyan 6-fluor-2,7-dihalogén-kinolint kívánunk előállítani, amelyben R jelentése hidrogénatom, adott esetben felszabadítjuk a karboxilcsoportot.
2-helyzetben R5 és R6 csoport, amelyeknek jelentése alkilcsoport, a fent említett alkil- és alkanoilcsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó láncúak, és 1-4 szénatomot tartalmazhatnak.
2- és 3-helyzetben azonos vagy különböző R5 és R6 csoportok, amelyeknek jelentése hidrogénatom, 2-4 szénatomot tartalmazó alkil-, alkenil-, fenilcsoport, halogénatommal vagy alkil-, alkoxi-, hidroxi-, nitro-, amino-, (alkil-amino)-, (dialkil-amino)- vagy halogén-alkil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy pedig szubsztituense
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű 6-fluor-2,7-dihalogén-kinolin előállítására, amelynek képletében Hal jelentése klór- vagy fluoratom, és Hal’ jelentése klór- vagy brómatom, azzal jellemezve, hogy egy olyan (II) általános képletű 1-hidroxi-kinolont, amelynek képletében Hal jelentése klórvagy fluoratom, klórozó- vagy brómozószerrel reagáltatunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-fluor-2,7-dihalogén-kinolin előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű nitroszármazék - amely képletben
HU 221 861 Bl
Hal és Rj meghatározása azonos az 1. igénypontban megadottal; és
R2 -COORj általános képletű csoport savas közegben történő hidrogénezéssel végzett gyűrűzárásával előállított (II) általános képletű 1-hidroxi-kinolont halogénezünk.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított 6-fluor-2,7-dihalogén-kinolin alkalmazása (VII) általános képletű l,8-benzo[b]naftiridin-származék előállítására, amelynek képletében
R3 jelentése alkil-, fluor-alkil-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, (alkil-oxi)- vagy (alkil-amino)-csoport, és
Hét jelentése nitrogéntartalmú heterociklusos csoport; vagy pedig
R3 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, fluor-alkil-, karboxi-alkil-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, fluor-fenil-, difluor-fenil-, alkoxi- vagy (alkil-amino)-csoport; és
Hét jelentése 1-azetidinilcsoport, amelynek szubsztituensei 3-helyzetben R4 csoport, amely lehet hidrogénatom vagy hidroxi-, amino-, (alkil-amino)-csoport, amelynek alkilrészlete adott esetben szubsztituálva lehet amino- vagy hidroxicsoporttal, vagy jelenthet (dialkil-amino)-csoportot (amelynek alkilrészei adott esetben az őket hordozó nitrogénatommal együtt 5 vagy 6 tagú, adott esetben a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül választott másik heteroatomot tartalmazó heterociklust alkothatnak), vagy jelenthet 3-6 tagú (cikloalkil-amino)-csoportot vagy (alkanoil-amino)-, (N-alkil-N-alkanoil)-amino- vagy [(amino-alkil)-fenil]-amino-csoportot, továbbá szubsztituensei
5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított 6-fluor-2,7-dihalogén-kinolin alkalmazása (XI) általános képletű benzo-naftiridin előállítására amelynek képletében
Hal meghatározása azonos az 1. igénypontban megadottal,
R3 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, fluor-alkil-, karboxi-alkil-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, fluor-fenil-, difluor-fenil-, alkoxi- vagy alkil-amino-csoport, és
R7 jelentése alkoxi-karbonil-, ciano-, karbamoil-, alkilkarbamoil-, benzil-karbamoil-, (hidroxi-etil)-karbamoil-, [(dialkil-amino)-etil]-karbamoil- vagy dialkil-karbamoil-csoport, amelynek alkilrészei adott esetben az őket hordozó nitrogénatommal együtt 5 vagy 6 tagú, adott esetben a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül választott másik heteroatomot tartalmazó heterociklust alkothatnak, és adott esetben a nitrogénatomon alkilcsoporttal vannak szubsztituálva, és az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncúak, és 1 -4 szénatomot tartalmaznak.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9304163A FR2703681B1 (fr) | 1993-04-08 | 1993-04-08 | Procede de preparation de fluoro-6-halogeno-2 quinoleine |
| PCT/FR1994/000391 WO1994024113A1 (fr) | 1993-04-08 | 1994-04-07 | Procede de preparation de fluoro-6 halogeno-2 quinoleine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9502934D0 HU9502934D0 (en) | 1995-12-28 |
| HUT73560A HUT73560A (en) | 1996-08-28 |
| HU221861B1 true HU221861B1 (hu) | 2003-02-28 |
Family
ID=9445879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9502934A HU221861B1 (hu) | 1993-04-08 | 1994-04-07 | Eljárás 6-fluor-2,7-dihalogén-kinolin előállítására és az így előállított vegyület alkalmazása |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5624933A (hu) |
| EP (1) | EP0693060B1 (hu) |
| JP (1) | JP3666753B2 (hu) |
| KR (1) | KR100330141B1 (hu) |
| AT (1) | ATE164155T1 (hu) |
| AU (1) | AU680493B2 (hu) |
| CA (1) | CA2158746C (hu) |
| CZ (1) | CZ283705B6 (hu) |
| DE (1) | DE69409101T2 (hu) |
| DK (1) | DK0693060T3 (hu) |
| ES (1) | ES2114189T3 (hu) |
| FI (1) | FI113263B (hu) |
| FR (1) | FR2703681B1 (hu) |
| GR (1) | GR3026401T3 (hu) |
| HU (1) | HU221861B1 (hu) |
| IL (1) | IL109255A (hu) |
| NO (1) | NO305752B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ265072A (hu) |
| SK (1) | SK281139B6 (hu) |
| TW (1) | TW261612B (hu) |
| WO (1) | WO1994024113A1 (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7510170B2 (en) | 2006-11-09 | 2009-03-31 | Guan Hong Enterprise Co., Ltd. | Humidifying fan |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1458205A (en) * | 1973-04-13 | 1976-12-08 | Pfizer | Fused pyrimidin-4- 3h-ones as antiallergy agents |
| US4190659A (en) * | 1973-08-27 | 1980-02-26 | Sandoz, Inc. | Pharmaceutical preparation and use of 4-hydroxy-2-quinolinone-3-carboxylic acid esters |
| US4710507A (en) * | 1983-12-22 | 1987-12-01 | Pfizer Inc. | Quinolone inotropic agents |
| DK111387A (da) * | 1986-03-05 | 1987-09-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne |
| DE3713672A1 (de) * | 1987-04-24 | 1988-11-17 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von parenteral verabreichbaren chinoloncarbonsaeuren |
| AU623474B2 (en) * | 1989-01-16 | 1992-05-14 | Laboratoire Roger Bellon | New benzo(1,8)naphthyridine derivatives, their preparation and compositions containing them |
| AU623475B2 (en) * | 1989-01-16 | 1992-05-14 | Laboratoire Roger Bellon | New benzo(1,8)naphthyridine derivatives, their preparation and compositions containing them |
| AU623473B2 (en) * | 1989-01-16 | 1992-05-14 | Laboratoire Roger Bellon | New benzo(1,8)naphthyridine derivatives and their preparation |
| US4948894A (en) * | 1989-02-21 | 1990-08-14 | American Cyanamid Company | 8-fluoro and 7, 8, 10-trifluoro-9-(substituted)-6-oxo-6H-benzo-(C)quinolizine-5-carboxylic acids |
| RO108347B1 (ro) * | 1989-10-30 | 1994-04-28 | Bellon Labor Sa Roger | DERIVATI DE BENZO-(b)-NAFTIRIDIN-1,8 SI PROCEDEU DE PREPARARE A ACESTORA |
| FR2682384B1 (fr) * | 1991-10-10 | 1995-04-07 | Bellon Laboratoires | Procede de preparation de benzo (b) naphtyridines. |
| FR2682378B1 (fr) * | 1991-10-10 | 1995-04-07 | Bellon Laboratoires | Nouveaux derives de l'acide fluoroquinoleine carboxylique-3 et leur preparation. |
-
1993
- 1993-04-08 FR FR9304163A patent/FR2703681B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-04-07 JP JP52281694A patent/JP3666753B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-07 WO PCT/FR1994/000391 patent/WO1994024113A1/fr active IP Right Grant
- 1994-04-07 DK DK94913146T patent/DK0693060T3/da active
- 1994-04-07 SK SK1256-95A patent/SK281139B6/sk unknown
- 1994-04-07 DE DE69409101T patent/DE69409101T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-07 TW TW083103037A patent/TW261612B/zh active
- 1994-04-07 ES ES94913146T patent/ES2114189T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-07 AU AU65408/94A patent/AU680493B2/en not_active Ceased
- 1994-04-07 HU HU9502934A patent/HU221861B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-04-07 AT AT94913146T patent/ATE164155T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-04-07 IL IL10925594A patent/IL109255A/xx active IP Right Grant
- 1994-04-07 EP EP94913146A patent/EP0693060B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-07 CA CA002158746A patent/CA2158746C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-07 KR KR1019950704416A patent/KR100330141B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-04-07 CZ CZ952600A patent/CZ283705B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-04-07 NZ NZ265072A patent/NZ265072A/xx unknown
- 1994-10-20 US US08/448,404 patent/US5624933A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-10-02 NO NO953914A patent/NO305752B1/no unknown
- 1995-10-05 FI FI954750A patent/FI113263B/fi not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-03-19 GR GR970402800T patent/GR3026401T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU187580B (en) | Process for producing 1-cyclopropy-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-quinoline-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing them as active agents | |
| HU194226B (en) | Process for preparing 1,4-dihydro-4-oxo-naphthyridine derivatives, their salts and pharmaceuticals comprising these compounds | |
| HU199821B (en) | Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them | |
| HUT68455A (en) | Quinolon-and naphtiridon-carboxylic acid derivatives, pharmaceutical preparations, feedstuffes and premixes containing them and process for producing these compounds | |
| JPH05239051A (ja) | ７−イソインドリニル−キノロン−および−ナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
| JPH0826002B2 (ja) | １−（２−ハロゲノシクロプロピル）キノリンカルボン酸誘導体 | |
| HU193623B (en) | Process for producing 6,7-disubstituted-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtiridine-3-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU221861B1 (hu) | Eljárás 6-fluor-2,7-dihalogén-kinolin előállítására és az így előállított vegyület alkalmazása | |
| FI105400B (fi) | Uudet 3-karboksyylihappo-fluorikinoliinijohdannaiset, niiden valmistus ja niiden käyttö bentsonaftyridiinijohdannaisten valmistukseen | |
| FI104821B (fi) | Menetelmä bentso[b]naftyridiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US4970213A (en) | Benzo(1,8)naphthyridine derivatives as intermediates | |
| US4990515A (en) | Benzo[1,8]naphthyridine derivatives as antimicrobials | |
| CA2202135A1 (en) | Pyridazinoquinoline compounds | |
| KR0139261B1 (ko) | 피리돈 카르복실산 항균체 및 이의 제조방법 | |
| WO2000055116A1 (fr) | Procede de production de derives d'acide 5-amino-8- alkylquinolo necarboxylique, et produits intermediaires intervenant dans la production | |
| HU206501B (en) | Process for producing new 1,8-benzonaphtiridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0710880A (ja) | チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20021122 |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |