JPH08503470A

JPH08503470A - 特異的免疫系モジュレーション

Info

Publication number: JPH08503470A
Application number: JP6512497A
Authority: JP
Inventors: エデルソン，リチャード・エル; ガスパーロ，フランシス・ピー; ティゲラー，ロバート・イー
Original assignee: Yale University
Current assignee: Yale University
Priority date: 1992-11-18
Filing date: 1993-11-18
Publication date: 1996-04-16
Also published as: ES2149254T3; WO1994011016A1; EP0668772A4; US6355238B1; US5651993A; ATE195875T1; EP0668772A1; DE69329344D1; DE69329344T2; EP0668772B1; PT668772E; DK0668772T3; GR3034908T3

Abstract

(57)【要約】特異的抗原に対する哺乳類の免疫応答を改変させるための方法および薬剤学的組成物が提供される。この方法は、主要組織適合性複合体分子の発現を亢進させるための処理を抗原提示細胞に施し、そしてその処理済み抗原提示細胞を生体外で抗原と反応させて抗原結合型抗原提示細胞を形成させることを含む。

Description

【発明の詳細な説明】特異的免疫系モジュレーション発明の技術分野本発明は、抗原に対する免疫応答を特異的に改変するための方法および薬剤学的組成物に関する。この方法は、主要組織適合性複合体分子の発現を亢進させるための処理を抗原提示細胞に施して、その後に処理済み抗原提示細胞を生体外で抗原と反応させて抗原結合型抗原提示細胞を形成させること含む。発明の背景免疫系応答は、体液性もしくは細胞介在性として分類することができる。体液性応答は自由に拡散できる抗体分子の形態をとるＢ白血球により媒介される。細胞介在性応答は、抗体よりはむしろＴ白血球（「Ｔ細胞」）のような特異的反応性白血球により媒介される。Ｔ細胞は、各Ｔ細胞クローンに特有な表面レセプターを介して外来性抗原と反応する。Ｔ細胞表面レセプターは一般的に、独特なアミノ酸配列を有するジスルフィドで結合化された２つの蛋白質でできている（Edelson，R.，”Photopheres is：A Clinically Relevant Immunobiologic Response Modifier”，Annals of N.Y．Academy of Sciences 636 ：154-164（1991））。これらのレセプターの物理学的特性により特異的結合の可能性が付与され、そしてある個体内のＴ細胞の数百万ものクローンの各々が独立に作用することが可能になる。Ｔ細胞レセプターは、マクロファージのような抗原提示細胞上の表面マーカーと結合した場合にのみ特有の抗原を認識することが可能である。これらの表面マーカーは、主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）として知られる一群の分子に属する。Ｔ細胞レセプターが、抗原提示細胞上の抗原に結合するとＴ細胞の変化が誘導されるが、この変化には包括的に細胞介在性応答が含まれる。「空の」、すなわちペプチドが結合していない主要組織適合性複合体クラスＩ分子の発現の低温条件下での誘導が、マウスリンパ腫突然変異細胞株で証明されている（Ljunggren et al.，Nature 346:476-480（1990））。この突然変異細胞株は、細胞内ペプチドを新しく合成されたクラスＩ分子の結合用の溝に詰め込むための適切な細胞内メカニズムが欠損している。この突然変異細胞株のクラスＩ分子は、実質的に空であり、そして３７℃では熱力学的に不安定であるが、空のクラスＩ分子に結合する外因性起源のペプチドを提供することにより安定化する。主要組織適合性複合体クラスＩ発現のレベルの増大が、対応する野生型細胞株（上述）について３７℃を下回る温度で増殖させた際に報告されている。しかしながら、その系においてクラスＩ発現を同定するのに用いた検査では、空のクラスＩと、ペプチドと結合しているクラスＩ分子とを区別しなかった。外因性で遊離のベーター−２−ミクログロブリンの添加により、既にクラスＩ分子の裂け目に存在しているペプチドを外から添加したペプチドに交換する際のの比較的芳しくない交換率が改善されることも証明されている（Rock et al，PN AS(USA)87 ：7517-7521（1990））。２つのシグナルが、抗原と結合している抗原提示細胞に対するＴ細胞介在性応答を誘導するための主原因となっている。第一のシグナルは、Ｔ細胞が抗原提示細胞上の抗原に結合することが原因で生じる。第二の共刺激化シグナルは、抗原提示細胞からの「アクセサリー」膜分子すなわち可溶性メッセンジャーにより応答性Ｔ細胞へと送られる。これらの可溶性細胞内メッセンジャーが免疫応答の度合いおよび持続期間を調節し、そしてこれらにはサイトカインという包括的名称が与えられている。サイトカインには、リンホカイン、モノカイン、インターロイキン、およびインターフェロンとして既に引用されている群が含まれる（Esse ntial Immunology ，seventh edition，Blackwell Scientific Publications，Ox ford，Great Britain，1991，pp.140-150）。抗原提示細胞がこの第二シグナルを送らなければＴ細胞は実際上には麻痺した状態になっており、すなわち抗原に対する免疫応答を開始することができない。休止Ｔ細胞を例とする所定の種類の抗原提示細胞は、この第二シグナルを送ることができない。従って、外因性サイトカインもしくは他の第二シグナルが存在しなければ、抗原提示細胞として作用するこのような休止Ｔ細胞は提示される抗原に対する免疫応答を負の方向に調節し、そしてＴ細胞の膜レセプターが携わるＴ細胞の抗原特異的免疫応答を麻痺させる原因となる。Ｔ細胞はまた、免疫系によるＴ細胞表面レセプターの認識を介する免疫応答の調節にも機能している。そのため、本明細書に記載される数々の研究により、異常Ｔ細胞クローンのレセプターを抗原性を示すものとして認識する免疫系の能力のために、Ｔ細胞の病原性クローンに対する患者のワクチン投与が可能になることが示唆されている。皮膚のＴ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）は、異常Ｔ細胞の単一クローンの大量増殖により引き起こされる免疫系疾患の一例である。皮膚のＴ細胞リンパ腫の治療のための生体外光化学療法（「光フェレーシス」）が記載されている（Edelson，R .，”Light-activated Drugs”，Scientific American 256(8)：68-75(1988)；E delson，R.，”Photopheresis:A Clinically Relevant Immunobiologic Respons e Modifier”，Annals of N.Y.Academy of Sciences 636：154-164（1991））。この治療は、患者のＴ細胞を単離し、光活性化剤（８−ＭＯＰ）の存在下でその細胞を照射し、そして損傷を受けたＴ細胞を再注入することを含む。８−ＭＯＰは紫外光により活性化されて細胞性ＤＮＡを光改変させることが可能な一過性の分子を形成する。この療法により悪性Ｔ細胞クローンの選択的破壊がもたらされることが報告されている。悪性クローンを８−ＭＯＰおよび紫外光に露出させ、その後に照射済みであって損傷を受けている細胞を患者に戻してやることにより、Ｔ細胞表面レセプターにより媒介される異常Ｔ細胞に対する特異的応答が誘導される、すなわち悪性クローンの内の損傷を受けた細胞が実際に免疫系を開始させて特異的にそのクローンを破壊すると考えられている。本質的には、ＣＴＣＬ患者は光フェレーシスにより患者自身のガンに対する「ワクチン投与」を施されたことになる。光フェレーシスは、尋常性天疱瘡および全身性硬化症（Rook,A.，”Photopher esis in the Treatment of Autoimmune Disease：Experience with Pemphigus V ulgaris and Systemic Sclerosis”，Annals of N.Y.Academy of Science 636： 209-216(1991)）、ならびに慢性関節リウマチ（Malawista,S.,et al.，”Photop heresis for Rheumatoid Arthritis”，Annals of N.Y.Academy of Science 636 ：217-226(1991)）を初めとする数々の自己免疫性疾患の治療にも用いられている。Ｅｄｅｌｓｏｎらに対して与えられた米国特許第４，８３８，８５２号（今後、Ｅｄｅｌｓｏｎ「８５２」とする）（この内容は引用することにより本明細書に取り込まれる）は、抗原に対する哺乳類の免疫系応答を変化させるための方法を記載している。Ｅｄｅｌｓｏｎ「８５２」の方法は、（ａ）被検体の免疫系と特異的抗原を適切な時間接触させて、その免疫系を人工的に刺激し、（ｂ）その被検体から抗原刺激済み血液細胞材料を採取し、（ｃ）採取した材料に抗原刺激済み細胞を変化させるための処理を施し、そして（ｄ）処理済み材料を被検体に戻すことを含む。被検体の免疫系を特異的抗原と接触させるのは、例えば、血流、リンパ系、もしくはリンパ系組織内に直接注射することによるような哺乳類の免疫系内に抗原を導入するいずれかの方法で達成する。更にＥｄｅｌｓｏｎ「８５２」は、血液細胞含有性材料を被検体から採取し、先と同様に採取済み材料を処理し、処理済み材料を被検体に戻し、そしてその被検体の免疫系を特異的抗原と接触させることにより、その細胞がその抗原を認識できないようにさせることが恐らく可能であることも開示している。Ｅｄｅｌｓｏｎに対して与えられた米国特許第５，１４７，２８９号（今後、Ｅｄｅｌｓｏｎ「２８９」とする）（この内容は引用することにより本明細書に取り込まれる）は、抗原に対する哺乳類の免疫系応答を非特異的に亢進させるための方法を記載している。この方法は、（Ａ）（ａ）哺乳類から白血球含有性材料を採取し、（ｂ）採取した白血球に細胞を変化させるための処理を施し、（ｃ）処理済み白血球をその哺乳類に戻すことにより免疫系応答を亢進させ、そして（Ｂ）免疫系応答を刺激するのに適する時間の間、その哺乳類の免疫系と抗原とを人工的に接触させることを含む。Ｅｄｅｌｓｏｎ「８５２」および「２８９」の特許によれば、採取した白血球を、例えば、光フェレーシスによりその細胞を不活性化させること、その細胞を高温もしくは低温、高ｐＨ値もしくは低ｐＨ値、高圧もしくは低圧、低張性溶液、化学療法剤、もしくは他の多様な不活性化条件にさらすことより変化させることができる。光フェレーシスは、光不活化済みエフェクターＴ（「ＰＥＴ」）細胞を含む調製物をマウスに注射することにより移植片拒絶を回避するために予防的にも用いられている（Perez,M．et al.，”Inhibition of Antiskin Allograft Immunity Induced by Infusions with Photoinactivated Effector T Lymphocytes（PET Cells）；”The Congenic Model”，Transplantation 51：1283-1289(1991)）。ＰＥＴ細胞を調製するために、皮膚移植片拒絶を媒介するＴ細胞クローンをインビトロで増殖させ、そして８−ＭＯＰを用いる光不活性化を施した。Ｐｅｒｅｚらはこの方法により、ＰＥＴ細胞の受容者中での同種異型移植片の生着期間が長期化したことにより示されるように、皮膚の同種異型臓器移植術について寛容の養子移入（adopotive transfer）がもたらされたことを報告している。エイズ関連症候群（ＡＲＣ）を患う数々の患者における光フェレーシスの治療価値の可能性を評価するための予備研究が報告されている（Bisaccia,E.et al. ，”Viral-Specific Immunization in AIDS-Related Complex by Photopheresis ”，Annals of N.Y.Academy of Science 636：321-330(1991)）。エイズ患者のような免疫無防備状態の患者の治療についての光フェレーシスの一つの利点は、抗ウイルス剤治療とは異なり、体外の光フェレーシスは組織に固着している免疫系の成分をこの療法に露出させないようにすることができ、そしてそのことにより抗原のプロセシング系に対する損傷が最低限に押さえられることである。光フェレーシスは、Ｔ細胞調節の疾患を特徴とする多様な自己免疫疾患について総合的な臨床上の利益をもたらすことが証明されている。光フェレーシスは、自己反応性Ｔ細胞のクローンに対する免疫化効果をもたらす以外にも、例えば腫瘍壊死因子等の、多数の疾患状態についての治療的補助効果を有する可溶性細胞外メッセンジャーの誘導をももたらすことができる。既述の療法は共通して、活性の原因となるクローンの単離もしくは同定を伴わずに、特別なＴ細胞活性に対してワクチン接種を施す能力を有する。引用される引用文献および／または特許はいずれも、免疫系応答を特異的に調節するための方法を開示してはいない。従って、特異的抗原に対する免疫系応答を厳密に調節する方法および薬剤学的組成物についての必要性が依然として存在している。このような方法によって、適合もしくは不適合んな免疫系の刺激が可能になり、かつ抗原で既に弱く刺激されている被検体の免疫系を刺激することが可能になるであろう。好ましくはこのような方法および組成物により、ブースター免疫化の形で免疫系を刺激することが可能になるであろう。発明の概要本発明は、抗原に対する免疫系応答を特異的に改変するための方法および薬剤学的組成物を提供する。具体的には、本発明は自己免疫性疾患の原因となる悪性細胞もしくはリンパ球に対して患者を積極的に免疫化させるための方法および組成物を提供する。また、自己のもしくは外因性の抗原に対して免疫学的寛容を誘導するための方法、および臨床的に望ましくない免疫学的反応を抑制するのに役立つ組成物も与えられる。本発明のある態様に従うと、抗原結合型抗原提示細胞を形成するための方法が提供される。この方法は、抗原提示細胞を含む調製物にその細胞による主要組織適合性複合体分子の発現を亢進させるための処理を施し、そして処理済み抗原提示細胞を生体外でその抗原と反応させて抗原結合型抗原提示細胞を形成することを含む。好ましい態様においては、抗原提示細胞は主要組織適合性複合体クラスＩ分子の発現を亢進させるための処理を施してあるＴ細胞であり、そして抗原はペプチドである。ペプチド抗原は、充実性悪性腫瘍、免疫不全性疾患、もしくは過敏性疾患に関連している。主要組織適合性複合体分子の発現を亢進させるための好ましい方法は、抗原提示細胞を含む調製物を室温に供することによるものである。抗原提示細胞の処理の別法も提供される。本発明の他の態様に従うと、哺乳類への投与のための薬剤学的調製物を作成するための方法が与えられる。この方法は、既述の抗原結合型抗原提示細胞もしくはその成分を薬剤学的に許容される担体内に配置することを含む。本発明の更に別の態様に従うと、抗原に対する哺乳類の免疫系応答を特異的に改変させるための方法が与えられる。この方法は、既述の薬剤学的調製物をその哺乳類に投与することを含む。好ましい態様においては、抗原提示細胞を、ヒト受容者（recipient）から単離し、処理を施し、そして抗原結合型抗原提示細胞の形態においてその患者に戻す。場合によっては、この薬剤学的調製物を、患者の免疫応答を増幅させるのに十分な量の抗原結合型抗原提示細胞を含むアリコートとして保存する。患者の免疫応答を増幅するのに必要な細胞の量の選択は、不当な実験の必要なく、当業者の能力の範囲内に含まれるものである。細胞の量は部分的には、患者の年齢、体重、および医学上の性質に依存する。最低でも約２５，０００から最大でも約２００×１０⁶までの範囲にわたる抗原提示細胞の細胞量が患者の免疫応答を増幅するのに十分であることが好ましい（Ben-Nun,A.， et al.，”Vaccination against autoimmune encephalomyelitis with T lympho cyte line cells reactive against myelin basic protein”，Nature 292：60- 61（1981）；Holoshitz，J.，et al.，”Lines of T lymphocytes induce or va ccinate against autoimmune arthritis”，Science 219：56-58（1983）；Lide r,0.，et al.，”Anti-idiotypic network induced by T cell vaccination aga inst experimental autoimmune encephalomyelitis”，Science 239：181-183（ 1988）；Khavari,P.，et al.，”Specific vaccination against photoinactiva ted cloned T cells”、Abstract Clin．Res．36:662A（1988）；and Edelson,R .，et al.，”Treatment of cutaneous T cell lymphoma by extracorporeal ph otochemotherapy”，N.Engl.J.Med.316：297-303(1987)）。ある態様においては、主要組織適合性複合体分子の発現を亢進させるための抗原提示細胞の処理には、光活性化剤の存在下で抗原提示細胞を照射することが含まれる。幾つかの事例においては、光活性化剤を亢進段階の前に患者に経口投与することができる。本発明の更に別の態様に従うと、抗原に対する免疫系応答を改変させるための薬剤学的組成物が与えられる。この組成物には、薬剤学的に許容される担体および複数の抗原提示細胞が含まれており、各細胞の表面には抗原と結合している主要組織適合性複合体分子が存在する。好ましい態様においては、複数の主要組織適合性複合体分子が比較的等質な集団となっている。本発明の抗原提示細胞は、対応する天然の抗原提示細胞と比較して主要組織適合性分子の密度が高くなっている。この調製物には患者の免疫系応答を改変するのに十分な量の抗原提示細胞が含まれている。患者の免疫応答を改変するのに必要な細胞量の選択は不当な実験の必要なく、当業者の能力の範囲内に含まれるものである。この細胞量は部分的には、患者の年齢、体重、および医学上の性質に依存する。最低でも約２５，０００から最大でも約２００×１０⁶までの範囲にわたる抗原提示細胞の細胞量が患者の免疫応答を増幅するのに十分であることが好ましい（Ben-Nun,A.，et a l.，上述；Holoshitz,J.,et al.，上述；Lider,0.，et al.，上述；Khavari,P. ，et al.，上述；and Edelson,R.，et al.，N.Engl.J.Med.316，上述）。本発明のこれらの態様および他の態様、ならびに多様な利点および利用性は、好ましい態様の詳細な説明および添付される図面を参照にすると一層明らかになるであろう。図面の簡単な説明図１は、８−ＭＯＰとＵＶＡでの処理後のリゾチームのキモトリプシン開裂の後に産生されるオリゴペプチド断片のＨＰＬＣ曲線を示す。図２は、トリパンブルー染色細胞排除を行うことにより決定されるＲＭＡ細胞の生存率についての８−ＭＯＰとＵＶＡの効果を示す。図３は、複合実験（composite set of experiment）について、１００ｎｇ／ｍｌの８−ＭＯＰおよび１Ｊ／ｃｍ²のＵＶＡでの処理を施したＲＭＡ細胞上のＤ^bクラスＩＭＨＣ分子の増加についての時間経過（処理後の時間数）を示す。図４は、複合実験について、１００ｎｇ／ｍｌの８−ＭＯＰおよび１Ｊ／ｃｍ²のＵＶＡでの処理を施したＲＭＡ細胞上のＫ^bクラスＩＭＨＣ分子の増加についての時間経過（処理後の時間数）を示す。発明の詳細な説明抗原結合型抗原提示細胞を形成するための方法の１つは、（ａ）主要組織適合性複合体分子の発現を亢進させるための処理を抗原提示細胞を含む調製物に施し、そして（ｂ）処理済み抗原提示細胞を生体外で反応させて抗原結合型抗原提示細胞を形成することが含まれる。本明細書において用いられるように、抗原という用語には、ペプチド、核蛋白質、核酸、多糖、およびこれらの分子のアナログが含まれる。アナログという用語には、例えば化学的試薬もしくは酵素開裂により改変させた先に特定される抗原、先に特定された抗原の全部もしくは一部分を含む合成分子、ならびに少なくとも２つの異なる抗原の一部分を含む分子を例とする融合分子が含まれる。アナログは、当業者の技術範囲内に含まれる方法に従って、化学的合成法もしくは例えばクローニング技術を利用することによる生化学的合成法を使用して調製する。一般的には、抗原は免疫系応答を誘導する可能性のあるいずれかの分子である。従って、抗原という用語には、自己免疫性疾患に関連する循環性組織抗原、および自己の癌細胞内に存在するが非新形成状態では発現されない癌抗原を例とする自己抗原、ならびに外因性抗原が含まれる。好ましい抗原には、アレルギー性反応（例えば、毒キズタ、ペニシリン）、病理学的症状、免疫不全性疾患、もしくは過敏性疾患に関連する蛋白質および／またはペプチドが含まれる。実例として挙げる免疫不全性疾患には、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、所定の形態の癌、高齢者の免疫不全症、および免疫抑制療法の後の免疫不全症が含まれる。過敏性疾患は、遅延型過敏性反応、自己免疫性疾患、アレルギー、感染性疾患、同種異型移植片の拒絶、および対宿主移植片反応を含むとして広義に特定される。より具体的には、実例として挙げる自己免疫性疾患には、慢性関節リウマチ、尋常性天庖癒、全身性硬化症、および全身性紅斑性狼瘡が含まれる。実例として挙げるエイズ関連性抗原には、コア蛋白質ｐ２４、被膜（envelope）蛋白質ｇｐ１２０、ｇｐ４１、ｇｐ５５、およびｇｐ６６／３１が含まれる（Bisaccia、E.et al.，上述）。充実性悪性腫瘍に由来するペプチドを例とする病理学的症状に関連する抗原は、腫瘍の全部もしくは一部分を外科手術により除去し、そして腫瘍関連性抗原を抽出することにより単離する。さらに、悪性細胞の懸濁物からの組織培養上清、および悪性腫瘍を患う患者の血漿は、腫瘍関連性抗原の源として役立つことができる。実例として挙げる癌抗原には、「癌拒絶抗原の遺伝学的分析に向けて」（Adv.Cancer Res.58 ：177-210（1992））においてＰ．Ｂｏｏｎにより記載されるもののような腫瘍抗原が含まれる。Ｂｏｏｎ（上述）において開示されるように、実例として挙げる腫瘍抗原には（抗原の正常形態および突然変異形態の各々についてのアミノ酸配列を含む）、Ｐ９１Ａ（配列番号１）（イソロイシン−セリン −スレオニン−グルタミン−アスパラギン−アルギニン−アルギニン−アラニン −ロイシンアスパラギン酸−バリン−アラニン）；（配列番号２）（イソロイシン−セリン−スレオニン−グルタミン−アスパラギン−ヒスチジン−アルギニン −アラニン−ロイシン−アスパラギン酸−バリン−アラニン）；Ｐ３５Ｂ（配列番号３）（グリシン−プロリン−ヒスチジン−セリン−セリン−アスパラギン− フェニルアラニン−グリシン−チロシン）；（配列番号４）（グリシン−プロリン−ヒスチジン−セリン−アスパラギン−アスパラギン−フェニルアラニン−グリシン−チロシン）；Ｐ１９８（配列番号５）（リシン−チロシン−グルタミン −アラニン−バリン−スレオニン−アラニン−スレオニン−ロイシン−グルタミン酸−グルタミン酸）；（配列番号６）（リシン−チロシン−グルタミン−アラニン−バリン−スレオニン−スレオニン−スレオニン−ロイシン−グルタミン酸 −グルタミン酸）；およびＰ１Ａ（配列番号７）（グルタミン酸−イソロイシン −ロイシン−プロリン−ロイシン−グリシン−トリプトファン−ロイシン−バリン−フェニルアラニン−アラニン−バリン−バリン）；（配列番号８）（グルタミン酸−イソロイシン−ロイシン−プロリン−ロイシン−グリシン−トリプトファン−ロイシン−アラニン−フェニルアラニン−アラニン−バリン−バリン）、が含まれる。本発明の方法に従うと、使用前に患者の悪性細胞から得られるペプチドを精製する必要はない。しかしながら、本発明の方法に従って抗原提示細胞の表面上の抗原の密度を増加させる目的で精製を行うことが所望されることもある。更に、ペプチド抗原の精製および配列決定を行えば、所定の事例においてはこれらを合成により調製することができる。抗原という用語には、過敏性疾患に関連する抗原、および具体的には、循環性の異常Ｔ細胞のクローン増幅により媒介される過敏性疾患に関連する抗原も含まれる。好ましい態様においては、抗原はクローン特有のＴ細胞レセプターから得られる。従って本発明は、Ｔ細胞の異常集団を殺すもしくはその増殖を阻害するクローン特異的免疫応答を亢進させるための方法を提供する。抗原提示細胞は、例えば、血液、リンパ液、骨髄、リンパ器官組織、もしくはそれらから得られる細胞培養物の単離物である調製物中に含まれている。抗原提示細胞はヒト正常細胞、すなわち突然変異を生じていない細胞、もしくは合成起源のものであることが好ましい。本明細書中で用いられる用語「突然変異細胞」は、新しく合成されたクラスＩ分子の結合用の溝の中に細胞内ペプチドを詰め込むための細胞内メカニズムに影響を与える突然変異を生じている細胞を意味する。好ましい態様においては、正常ヒト抗原提示細胞は、白血球、より好ましくはＴ細胞である。これらの細胞は、当該技術分野において良くに知られる標準的な方法に従って、抹消血を例とするヒト液体試料から単離することができる。「抗原提示細胞」というフレーズは、抗原が主要組織適合性複合体分子と結合している場合に、それを認識することが可能な免疫系細胞に対して、抗原を提示することが可能な一群の細胞を意味する。抗原提示細胞は、抗原提示細胞の表面上の主要組織適合性複合体分子と結合することが可能な形態に抗原をプロセシングすることによって特異的抗原に対する免疫応答を媒介する。抗原提示細胞には、マクロファージ、Ｔ細胞、および合成（「人工」）細胞のような多様な細胞種が含まれる。ある態様においては、人工細胞は、天然の細胞の脂質二分子層に類似する脂質二分子層を有する、例えばリポソームのような小胞である。リポソームはさらに、脂質二分子層と結合している主要組織適合性複合体分子を含んでいる。これらの多様な細胞種は、共通して特異的Ｔ細胞レセプターにより認識される形態で抗原を提示する能力を有している。Ｔ細胞にはヘルパーＴ細胞と細胞障害性Ｔ細胞とが含まれる。各々のＴ細胞クローンは、抗原提示細胞の表面上の主要組織適合性複合体分子と結合している場合にのみ抗原を認識する、異なる表面レセプターを発現する。Ｔ細胞は抗原と組合わさることにより活性化され、そしてクローン増殖により増幅して、抗原に対する特異的免疫を提供するエフェクターおよびメモリー細胞へと成熟してゆく（Essential Immunology ，上述，pp.28-31）。細胞障害性Ｔ細胞は、主要組織適合性複合体クラスＩ分子と結合している抗原に結合する。Ｔヘルパー細胞は、主要組織適合性複合体クラスＩＩ分子と結合している抗原を認識し、そしてそれに結合する。用語「主要組織適合性複合体分子」は、抗原と結合して抗原結合型抗原提示細胞を形成する能力を有する抗原提示細胞上の分子を意味する。Ｔ細胞による抗原結合型抗原提示細胞の認識は、Ｔ細胞表面レセプターにより媒介される。好ましい態様においては、主要組織適合性複合体分子はクラスＩもしくはクラスＩＩ分子である。クラスＩ分子は、一本の重鎖および非共有結合により結合している１つのべータ−２−マクログロブリン分子とでできており、抗原を受け入れるための溝すなわち裂け目が付いている。従って抗原は、その抗原がその裂け目に入ってゆけるようなサイズおよび寸法になっている。裂け目のサイズおよび寸法は通常の当業者に知られている（F.Latron，”A Critical Role for Conserved Residues in the Cleft of HLA-A2”in the Presentation of a Nonapeptide to T-cells”，Science 257 ：964-967(1992)）。抗原が実質的にその裂け目に適合しながらも、抗原がクラスＩ分子と結合した際にそれを認識することが可能なＴ細胞に接近することがなおも可能であることが好ましい。最も好ましい態様においては、抗原は８個から１０個の間のアミノ酸を有するペプチドであって、そしてそれらのアミノ酸の内の２つがそのペプチドを裂け目の中に保持しておくための疎水性残基になっている。このペプチドは、例えば腫瘍、組織、ウイルス性蛋白質、もしくは細菌性蛋白質から取得することができる。主要組織適合性複合体分子の発現を亢進させるための数々の方法が開示されている。最も単純な亢進方法には、温度低下、すなわち抗原提示細胞を含む調製物を、例えば約２１℃と約２８℃との間のだいたいの室温までに冷ますことが含まれる。調製物の温度を２１℃と２２℃との間に低下させることが好ましい。温度の低下により、生理学的温度においては熱力学的に不安定である「空の」クラスＩ分子の不安定性を回避させることによって主要組織適合性複合体クラスＩ分子の発現が亢進する。本明細書において用いられる用語「発現の亢進」は、天然の細胞の表面に保持されるであろうものと比較すると実質的により多くの空の主要組織適合性複合体分子を表面上に保持している細胞を意味する。本明細書において用いられる用語「空の］は、抗原と結合していないクラスＩ分子を意味する。生理学的温度においては、細胞表面に存在する本質的に全てのクラスＩ分子がそれぞれの裂け目に小さなペプチドを保持している。しかしながら、室温においては（２１−２８℃）、「空の」クラスＩ分子が安定であり、そして適切な細胞外ペプチドに結合することが可能である。主要組織適合性複合体分子の発現を亢進させるための、そして特に空の主要組織適合性複合体分子の発現を亢進させるための更に別の方法は、その調製物をサイトカインと接触させることである。サイトカインという用語には、リンホカイン、モノカイン、インターロイキン、およびインターフェロンとして既に引用されている分子（ＥｓｓｅｎｔｉａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）上述、ｐｐ．１４０−１５０）が含まれ、そして、例えばガンマー−インターフェロン、腫瘍壊死因子α、および顆粒球−単球コロニー刺激因子、ならびにインターロイキンのファミリーの分子が含まれる。サイトカインは、単球を例とする幾つかの抗原提示細胞上での主要組織適合性複合体分子の発現を増加させることが知られている。主要組織適合性複合体分子の発現を亢進させるための更に別の方法には、調製物を光フェレーシスに供する、すなわちその調製物を光活性化剤の存在下で照射することが含まれる。光フェレーシスは、細胞内抗原を主要組織適合性複合体分子により特定される裂け目の中に適合する形態にプロセシングする原因となっている細胞の代謝回路を破壊すると考えられている。光フェレーシスの結果、抗原提示細胞の表面上の主要組織適合性複合体分子は抗原で飽和されていない状態になる。その上、光フェレーシスもしくは他の手段によるアポトーシス、すなわちプログラム化された細胞死により、アポトーシスを生じている細胞からの無数のオリゴヌクレオチドおよび／または蛋白質の放出が誘導される可能性がある。以前には観察されていなかったこれらのペプチド／蛋白質は、生存細胞の空の主要組織適合性複合体分子に入ってゆきそして結合して、天然には存在しない種類の抗原結合型抗原提示細胞を形成する可能性があり、従ってこれを、受容者に有益な免疫系応答を付与する能力について検査することができる。本明細書において用いる際には、光フェレーシスは、抗原提示細胞の調製物を光活性化剤の存在下での照射に対して露出することを意味する。光活性化剤がプソラレン（後述）である場合には、照射は紫外線照射であることが好ましいが、可視光であることもできる（Gasparro,F.，et al.，”The Excitation of 8-met hoxypsoralens with Visible Light．Reversed Phase HPLC Quantitation of Mo n oadducts and Crosslinks”（印刷中））。光フェレーシス法は米国特許第５、１４７、２８９号において記載されており、この内容は引用することにより本明細書に取り込まれる。光フェレーシスは、Ｅｄｅｌｓｏｎ「２８９」特許において記載されるように連続的な流れによって実施することができるか、あるいはバッチ様工程により実施することができる。簡潔に述べると、連続的光フェレーシスには、細胞の調製物を生体外の流れに形成し、その流れを紫外線放射に対して実質的に透過性を示す処理用チャンバーを通して流出させ、そしてチャンバー内の流れを光活性化剤の存在下において紫外線放射で照射することが含まれる照射段階は、光活性化剤の存在下において行う。本発明のある態様に従うと、抗原提示細胞の調製物は細胞外液を含むが、その中に光活性化剤が含まれている。更に別の態様に従うと、光活性化剤は抗原提示細胞の中もしくはその表面上に存在する。従って光活性化剤は、治療のために患者から抗原提示細胞材料を採取する前に患者に投与することが可能である。光活性化剤は、抗原提示細胞の重要成分に対する親和性を有し、そしてその成分に結合することにより主要組織適合性複合体分子の発現を亢進および／または安定化させるいずれかの薬剤であることができる。実例として挙げる光活性化剤は、プソラレン、ポルフィリン、ピレン、フタロシアニン、光活性化済みコルチゾン、抗原提示細胞と特異的に反応する光活性化された抗体、およびポルフィリン分子に連結させてあるモノクローナル抗体である。プソラレンは好ましい種類の光活性化剤である。プソラレンとＴ細胞のＤＮＡ、蛋白質、および脂質成分との相互作用が記載されている（”T Cell Molecular Targets for Psoralens”，Annals of N.Y.Academy of Science 636：196-208 （1991），Malane,M.and Gasparro,F）。経口投与後には、プソラレンは消化管から吸収され、１−４時間目に血液および他の組織中でのピークレベルに達し、そして経口投与後２４時間以内にはほとんど全てが***される。これらの試薬は生体外細胞調製物に直接添加することも可能である。プソラレン分子は紫外線照射に露出する以前は不活性であり、そして照射後には一時的に活性化されて励起状態に至る。一時的に活性化されるこれらの分子はＤＮＡを光改変させ、そして他の細胞性成分を改変することが可能な一重項酸素を例とする他の反応性種を作り出すことができる。マイトマイシンＣおよびシス−プラチナ化合物を例とする他の薬剤は、核酸の鎖を架橋結合することによりＤＮＡに損傷を与える。しかしながら、このような薬剤は患者に戻した際にも活性化状態であり続け、そしてそのためプソラレン程には細胞の治療用に望ましくない。好ましいプソラレンには、８−メトキシプソラレン（８−ＭＯＰ）、４’−アミノメチル−４，５’，８−トリメチル−プソラレン（ＡＭＴ）、５−メトキシプソラレン（５−ＭＯＰ）、およびトリメチルプソラレン（ＴＭＰ）がある。８ −ＭＯＰは、抗癌剤および免疫系調節剤の双方であり、光活性化することが可能な種類の薬物の開発のための基本型となっている。ＡＭＴは８−ＭＯＰの合成水溶性アナログである。８−ＭＯＰのこのアナログおよび他の合成水溶性アナログは、Ｂｅｒｇｅｒら「光の医学的及び生物学的効果」（Annals of N.Y.Academy of Science 453 ：80-90(1985)）において記載されている。幾人かの研究者は、５−ＭＯＰは乾癖の治療において８−ＭＯＰ程には効果的でないことを報告している（Calzavara-Pinton,et al.，Exptl.Dermatol.1：46-51(1992)）。ＴＭＰは白斑患者の治療に広く用いられており、皮膚の脱色領域の色素再沈着をもたらす。照射済み細胞内の８−ＭＯＰ−ＤＮＡ光付加物を認識するモノクローナル抗体を使用することにより、最大Ｔ細胞不活性化を達成するための紫外線もしくは可視光照射の至適量を決定することができる（Yang,et al.，”8-MOP DNA Photoad ducts in Patients Treated with 8-MOP and UVA”，J.Invest.Dermatol.92：59 -63（1989）を参照）。アポトーシスの際には選択された遺伝子が活性化されることにより、ヌクレアーゼおよびプロテアーゼの合成が生じ、これらの酵素が最終的には細胞の破壊に関与する。８−ＭＯＰの経口投与のための条件は、米国特許第５，１４７，２８９号において記載されており、この内容は引用することにより本明細書に取り込まれる。光活性化剤への生体外露出により、経口用量投与に勝る数々の利点がもたらされる。インビトロでは、用量レベルのモニターおよび維持がより簡便である。さらに生体外で投与される薬剤は、経口投与の場合には毒性が強すぎて使用できないであろう薬剤担体に結合させることができる。このような担体を使用すると、この試薬は、ある特異的な細胞を標的としてその中に入って行くことが可能となる。例えば、インシュリンは、フルオレセインおよびプソラレンを例とする大きな光活性性分子を活性化Ｔリンパ球内に運ぶのに用いられ、そしてモノクローナル抗体は、光活性性ピレンを膜内に挿入してあるリポソームを標的Ｔ細胞に輸送するのに用いられている（Berger,C.，et al.，”Comparison of Synthetic Psora len Derivatives and 8-MOP in the Inhibition of Lymphocyte Proliferarion ”，Annals of N.Y.Academy of Science 453：80-90（1985）を参照）。このような担体介在性光活性化剤輸送を、本発明に従って、光活性化剤を直接標的抗原提示細胞へと輸送するのに用いることができる。本発明は、哺乳類への投与用の薬剤学的調製物を作成するための方法をも提供する。処理された抗原提示細胞（主要組織適合性複合体分子の発現が亢進している）を抗原と生体外で反応させて、抗原結合型抗原提示細胞を形成する。抗原提示細胞を、発現を亢進させるための処理を細胞に施す前、処理済み細胞を生体外で抗体と反応させる前、あるいは抗原結合性抗原提示細胞の形成後に薬剤学的に許容される担体内に入れることができる。主要組織適合性複合体分子と外因性抗原との結合を増加させるであろう濃度のベーター−２ミクログロブリンの存在下において、抗原提示細胞を抗原と反応させることが好ましい。ベーター−２ミクログロブリンの濃度は、インビボにおいて見いだされるであろうベーター−２ミクログロブリンの濃度よりも大きい。外因性抗原と主要組織適合性複合体分子との結合を増加させるのに必要なベーター−２ミクログロブリンの濃度の選択は、当該技術分野の通常の技術範囲内に含まれるものである。一般的には、約２−約１０マイクログラム／ｍｌの範囲の濃度となる量のベーター−２ミクログロブリンを添加する（Rock et al.，PNAS(USA)87：7517-7521(1990)）。本発明は更に、抗原に対する哺乳類の免疫系応答を特異的に改変するための方法も提供する。この方法は、既述の薬剤学的組成物を哺乳類に投与することを含む。好ましい態様においては、抗原結合型抗原提示細胞を、哺乳類の免疫応答を増幅させるのに十分な量の抗原結合型抗原提示細胞を含むアリコートにして保存する。先に記載したように、患者の免疫応答を増幅させるのに必要な細胞量の決定は当該技術分野の通常の技術範囲内に含まれるものである。最低約２５，０００から最高約２００×１０⁶の範囲にわたる細胞量が患者の免疫応答を増幅させるのに十分であることが好ましい。用いる細胞量は、部分的には抗原提示細胞が有効であるか（例えば、Ｂ細胞もしくは単球）、あるいは無効であるか（例えば、Ｔ細胞）に依存するであろう。本発明のある態様に従うと、光活性化剤は、ヒト患者から抗原提示細胞を単離する前にその患者に投与する。抗原結合型抗原提示細胞は、当該技術分野において知られている投与のいずれかの適切な方法に従って患者に戻すが、それらの方法の一例は、患者の血流もしくは免疫系中への注射である。抗原に対する免疫応答を改変するための薬剤組成物もやはり本発明の範囲内に含まれる。この組成物には、薬学的に許容される適切な担体中に含まれる複数の抗原結合型抗原提示細胞が含まれている。複数の抗原結合型抗原提示細胞は、対応する天然の細胞とは数々の点で異なっている。本発明の抗原結合型抗原提示細胞は、比較的均質な細胞集団である。これは主に、抗原は、抗原提示細胞と反応する際にはその最終形態をとっていること、すなわち抗原提示細胞の表面上の主要組織適合性複合体分子と結合する前に抗原提示細胞はもはやプロセシングを受けない状態になっているということがその理由となっている。本発明の抗原結合型抗原提示細胞は更に、対応する天然の細胞とは、前者の細胞が細胞当たりを基にする際の主要組織適合性複合体分子の濃度が増加している点で識別可能である。従って、本発明の抗原提示細胞は有利なことに、患者の免疫系に対する抗原類似分子数が増加している。抗原が、循環性組織抗原、もしくは非新形成状態においては発現されないペプチドのような腫瘍関連性抗原を例とする自己由来のものであることが好ましい。外因性抗原（アレルゲン性薬剤、もしくは毒キヅタを例とするような環境性アレルゲンのようなもの）に対する免疫学的寛容が所望される特定の事例においては、その外因性抗原を使用することができる。同様に、人工の交差反応性抗原が「自己」抗原に対する免疫化を強く剌激する場合には、この製造抗原を添加することができる。所望により、薬剤学的組成物は、インビボで見いだされるであろう濃度よりもより高い濃度のベーター−２ミクログロブリンを含む。抗原と主要組織適合性複合体分子との結合を増加させるのに必要なペーター−２ミクログロブリン濃度の選択は、当該技術分野の通常の技術範囲内に含まれるものである。ベーター−２ミクログロブリンの通常濃度は、約２−約１０ μｇ／ｍｌの範囲内に含まれる（Rock et al.、上述）。ベーター−２ミクログロブリンは、抗原と主要組織適合性複合体分子との結合を容易にさせるために薬剤学的製剤中に含まれている。実施例本発明は、特異的抗原に対する哺乳類の免疫応答を改変するための方法および薬剤学的組成物を提供する。本発明の方法に従うと、使用前に抗原を単離する必要はない。従って、抗原は、例えば腫瘍の組織培養液から得られるペプチド含有性抽出物であることができる。または、抗原は、Ｔ細胞の異常クローンに対する、十分に特定されているクローン特有の表面レセプターに相当する合成ペプチドであることができる。以下に示す実施例は、本発明の代表的な利用法を説明する。実施例１．８ −ＭＯＰ光付加物の性質決定：アミノ酸に対するプソラレンの光反応性は数々の研究者が調査しているが、プソラレン−アミノ酸光付加物はこれまでには性質決定が行われていない。ＵＶＡ −活性化させたプソラレンに露出させた蛋白質のアミノ酸分析により、光改変（しかし、必ずしも光添加ではない）の標的は芳香族アミノ酸、すなわちチロシン、トリプトファン、ヒスチジン、およびフェニルアラニン、ならびにメチオニンであることが示された。Ａ．リゾチームの光改変．（１）リゾチームの直接的光改変：リゾチーム（０．４ｍｇ／ｍｌ）および微量の［³Ｈ］８−ＭＯＰを含む８− ＭＯＰ（０．０４ｍｇ／ｍｌ）をＵＶＡ（３．６ｍＷ／ｃｍ²；ＵＶＢを除去するために窓ガラスで濾光してある）に対して露出した。アリコート（aliquote）を、１５、３０、６０、および１２０分のＵＶＡ露出後に採取し、そして微量用透析装置（ＢＲＬ社、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ）中の蒸留水を用いて徹底的に透析した。各試料のアリコートを液体シンチレーション分析法により分析して８− ＭＯＰの共有光結合の度合いを決定した。結果を以下の表に示す。ＵＶＡ露出時間（分）８−ＭＯＰ（モル数）／リゾチーム（モル数）００３００．９０６０２．０４１２０１．８６（２）酵素的プロセシングにおけるリゾチームに対するプソラレン光結合の効果：リゾチームの８−ＭＯＰ光改変により、キモトリプシンによる酵素的プロセシングに変化がもたらされた。既述の光改変を施してあるリゾチーム試料を、トリプシンおよび／またはキモトリプシンを用いて酵素的に加水分解した（イエール大学蛋白質センター）。トリプシンは限定された数の開裂部位を認識し、そのためキモトリプシンよりも更に特異性が高い。キモトリプシンはチロシンおよびトリプトファン残基を含む開裂部位を特異的に認識する。従って、リゾチームのプソラレン光改変は、これらのアミノ酸（ＴＹＲ、ＴＲＰ）に対するプソラレン光付加の結果としてキモトリプシン断片数を減少させることが期待された。ＨＰＬＣの結果（図１：上段＝Ｂ−ＭＯＰ／ＵＶＡ処理済み；下段＝未処理）により、８−ＭＯＰおよびＵＶＡでのリゾチームの処理は、リゾチーム試料をキモトリプシンで処理した後に産生されるオリゴペプチド断片のパターンを変化させることが証明された。変化したオリゴヌクレオチドを、図中に星印（＊）を付して示す。Ｂ．ニワトリオバルブミンの光改変．ニワトリオバルブミンのアミノ酸に対する８−ＭＯＰの光結合を可視光（４１９ｎｍ）を用いて励起させた後に証明した。１アミノ酸あたり約０．１％の光付加物が観察された。オバルブミン（０．４ｍｇ／ｍｌ）および微量の［³Ｈ］８−ＭＯＰを含む８ −ＭＯＰ（０．０４ｍｇ／ｍｌ）を可視光放射（４１９ｎｍ）に６０分間露出し、そしてその後に微量用透析装置（ＢＲＬ社、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ）中で蒸留水を用いて徹底的に透析した。その試料の１つのアリコートを、液体シンチレーション分析法により分析した。８−ＭＯＰのオバルブミンに対する共有光結合の程度は約０．０３９８−ＭＯＰ分子／オバルブミン分子であることを見いだした。Ｃ．８アミノ酸残基のオリゴペプチド（ＨＩＶＴペプチド）の直接的光改変８アミノ酸残基のオリゴペプチドD-ala-ser-thr-thr-thr-asn-tyr-thr-NH₂（ペプチドＴ−アミドＨＩＶインヒビター）を光改変用に選択したが、その理由は、８−ＭＯＰの光改変についての標的となる可能性のある１つのチロシン残基が含まれているためである。ＨＩＶペプチドＴ（０．４ｍｇ／ｍｌ）および微量の［³Ｈ］８−ＭＯＰを含む８−ＭＯＰ（０．０４ｍｇ／ｍｌ）をＵＶＡ（３．５ｍＷ／ｃｍ²；ＵＶＢを除去するために窓ガラスで濾光してある）に対して露出した。アリコートを１５および３０分のＵＶＡ露出後に採取し、既述のように蒸留水を用いて徹底的に透析し、そして液体シンチレーション計測法により分析した。８−ＭＯＰの共有光結合の度合いが以下に示す値であることを決定した。ＵＶＡ露出時間（分）８−ＭＯＰ付加物／ＨＩＶペプチド１５０．０２８３００．０４１処理済みＨＩＶペプチドの分注を逆相ＨＰＬＣ（ＶｙｄａｃＣ４逆相分析用カラム４．６×２５０ｍｍ）によっても分析した。未改変のＨＩＶｐは、アセトニトリル（ＡＣＮ）および０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（３０分の期間で０−６０％）からなる濃度勾配液を用いると約１６分に溶出された。８−ＭＯＰで光改変させたＨＩＶｐは、逆相分析の際に回収した分画の液体シンチレーション分析により決定したところ約１７分で溶出した。溶出されたオリゴペプチドは、走査式ダイオードアレイ検出機（scanning diode array detection，Spec tra-Physics）を用いて部分的な性質決定を行った。２００−３６０ｎｍの紫外線吸収をモニターし、そしてＩＢＭＰＳ２／Ｍｏｄｅｌ６０のインターフェースマイクロコンピュータにより累算した。クロマトグラフィーデータの分析を行うと、クロマトグラム中のいずれのピークでもその完全なＵＶスペクトルを取得することが可能である。未改変のオリゴペプチド（一つの芳香族アミノ酸を含む）は、２８０ｎｍに特徴的なショルダーを有する典型的な「蛋白質」スペクトルおよびペプチド結合吸収により生じるより短い波長のピークを示した。アジド部分を含むオリゴペプチドは、３２０ｎｍ付近に追加的なＵＶバンドを示し、そしてそのためＨＰＬＣクロマトグラフィーの位置を決定するのが容易であった。プソラレンは、上述の実施例においては用いていないが、用いる場合にはやはりプソラレンもより長い波長吸収成分を示す。実施例２．抗原結合型抗原提示細胞の形成：Ａ．主要組織適合性複合体クラスＩ分子の発現を亢進させるための単核性白血球の処理：抗原提示細胞を含む単核性白血球をロイコフェレーシス法（leukopheresis pr ocedure）を用いて患者から採取する。採取した白血球を約１ｎｇ／ｍｌと約１０，０００ｎｇ／ｍｌとの間の濃度の８−ＭＯＰならびに紫外線Ａもしくは可視光に露出して、約２０℃から約２８℃までの範囲の温度で光活性化剤を活性化させる。所望により、処理済み白血球を、γ−インターフェロンもしくは腫瘍壊死因子αを例とする、主要組織適合性複合体クラスＩ分子の発現を増加させることが知られている作用物質と接触させる。Ｂ．抗原結合型抗原提示細胞を形成するための抗原提示細胞と抗原との反応：処理済み白血球を以下に示される源のいずれかから得られるペプチドと反応させる。それらの源とは、培養物中の自己の腫瘍細胞の上清、新鮮な腫瘍細胞の化学抽出物、自己反応性Ｔ細胞、もしくは自己反応性Ｔ細胞の組織標的である。得られた抗原結合型抗原提示細胞を薬剤学的に許容される担体内に入れ、そして免疫系応答を誘導するために患者に注射する。実施例３．免疫応答を負の方向に調節するための露出後ワクチン接種−慢性関節リウマチの治療：通常のワクチン接種は初回免疫応答を樹立させるために、例えば感染性作用物質の無害形態のような抗原で患者を接種することによって行う。２つの基本的な種類の細胞が初回免疫応答の際に生じるが、それらは細胞媒介性免疫のためのエフェクター細胞、ならびにメモリー細胞である。これらの細胞種各々は初回免疫化に用いられる抗原と反応する白血球を源として生じてくる。抗原に対する後続露出を行うとメモリー細胞のレベルが迅速に増幅され、そしてそれにより抗原に特異的な高レベルの抗体が産生される（ＥｓｓｅｎｔｉａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、上述、ｐ．２７）。自己免疫性疾患、および組織拒絶反応を伴う対宿主移植片反応を例とする過敏性疾患の治療のための露出後ワクチン接種は、通常のワクチン接種の基本原理にのっとったものである。しかしながら、通常の方法とは対照的に、ワクチン接種は抗原に対して患者の免疫系を露出させた後に行う。慢性関節リウマチを患う患者は、患者自身の関節の蛋白質成分と反応するＴ細胞が血中に存在する。慢性関節リウマチのような疾患を治療するために２つの選択的な方法が利用される。それらの手法とは、（Ａ）患者の免疫系応答を効果的に麻痺させるためのクローン性アネルギー（ａｎｅｒｇｙ）、および（Ｂ）その疾患を開始させるＴ細胞に対する患者の免疫応答の誘導である。（Ａ）望ましくないエフェクター細胞からできている現存の免疫集団に対する患者の免疫系応答を麻痺させるためのクローン性アネルギー適切な自己抗原（一つもしくは複数）を、例えば合成（自己抗原の性質決定が既に行われている場合）により、あるいは滑膜生検材料の抽出物を例とする、自己抗原を含むと考えられる組織もしくは細胞源から得られる生物学的抽出物を調製することにより取得する。異常な免疫応答を引き起こす適切な自己抗原（一つもしくは複数）を含む調製物を、空のクラスＩ分子の発現を亢進させるための処理を予め施してある患者の抗原提示細胞と反応させる。この抗原提示細胞は、Ｔ細胞介在性免疫応答に必要な共刺激化（第二）シグナル（一つもしくは複数）を送る能力が欠損していることを特徴とする。従って、正常Ｔ細胞を例とする第二シグナルを送る能力が自然に欠損している抗原提示細胞を選択するか、あるいは最初は第二シグナルを送る能力を有している抗原提示細胞については、例えば固定化剤での処理、ＵＶＢ照射への露出、もしくはＵＶＡ照射の存在下における８ −ＭＯＰへの露出によりその能力を失わせる。抗原結合型抗原提示細胞で患者を免疫化した結果、患者は細胞障害性Ｔ細胞を産生する。これらの細胞障害性細胞は、主要組織適合性複合体クラスＩ分子と結合している関節蛋白質由来のペプチド抗原を含む抗原提示細胞を認識する。しかしながらこの抗原提示細胞は免疫応答に必要な第二シグナルを送ることが不可能であるため、患者の細胞障害性Ｔ細胞は効果的に麻痺した状態となり、すなわちクローン性アネルギーが生じ、そして患者の関節に向かう自己免疫応答が事前に押さえられる。（Ｂ）抗−イディオタイプ抑制応答の誘導：慢性関節リウマチのような疾患を治療するための別法は、恐らくは患者の関節内の自己抗原（一つもしくは複数）を認識するＴ細胞の能力が原因であると思われるこの疾患を開始させるＴ細胞に対して患者の免疫応答を誘導すること、すなわち抗−イディオタイプ抑制応答を誘導することである。この治療法に従うと、患者の異常な、すなわち自己反応性のＴ細胞のレセプターに対応するペプチドもしくは蛋白質を含む調製物を調製する。Ｔ細胞レセプターのペプチドをｅｘｖｉｖｏにおいて抗原提示細胞と反応させ、そしてこれを患者に戻す。クローン性アネルギーを誘導するための既述の方法とは対照的に、この別法は共剌激化シグナルを送る能力を有する抗原提示細胞を利用する。従って、抗原結合型抗原提示細胞の再注入後に、Ｔ細胞の異常クローンに対する患者の免疫応答が誘導される。実施例４．免疫応答を負の方向に調節するための露出後ワクチン接種−同種異型移植片拒絶の予防移植片拒絶は、患者の免疫系が、ドナー細胞上に存在するペプチドを例とする抗原決定基を攻撃する際に生じる。臓器移植手術の前にこれらのペプチド抗原に対する寛容を患者にもたらすことによりこのような拒絶を回避する。腎臓の同種異型移植片を例とするある組織移植を予定する受容者に、慢性関節リウマチの治療に関して既述したものに類似する様式でドナー組織に対する寛容をもたらす。従って、患者の抗原提示細胞にクラスＩ分子の発現を最大限にさせるための処理を施し、そしてこれをｉｎｖｉｔｒｏで予め増殖させてある抹消血細胞を例とするドナーの組織細胞と一緒にインキュベートする。ドナー細胞の抗原性ペプチドはクラスＩ分子と結合し、抗原結合型抗原提示細胞を形成する。この抗原提示細胞は、例えば固定化剤での処理、ＵＶＢ照射への露出、もしくはＵＶＡ照射の存在下における８−ＭＯＰでの処理によりそれらの共刺激化シグナルをなくさせるような方法で処理する。そして移植手術前にこれらの抗原提示細胞を薬剤学的に許容される担体内に入れ、そして患者に注入するが、このことによりドナー抗原に対して応答する可能性があるこれらの細胞に寛容がもたらされる。ドナーの腎臓を臓器移植する際に、患者の免疫系は免疫応答を開始することはない。それはドナー特有の抗原性ペプチドの存在に対する寛容を予め患者にもたらしてあるからである。実施例５．免疫応答を負の方向に調節するための露出後ワクチン接種−アレルギー性接触皮膚炎の予防接触皮膚炎は化学物質が直接皮膚に接触する際に生じ、皮膚に対する損傷の度合いの変化およびかゆみを初めとする症状の変化を伴う炎症性応答を引き起こす。アレルギー性接触皮膚炎（ＡＣＤ）はＴ細胞媒介性の遅延型過敏性反応であり、これは免疫学的な特異的感作（免疫化）、およびその後に局所的に適応されるアレルゲンへの再露出の結果として感受性を示す個体の皮膚に生じる。これらのアレルゲンは典型的には分子量が小さく、高い化学的反応性を示す物質（ハプテンと称する）であり、この物質は宿主蛋白質と結合して、Ｔ細胞によって認識可能な完全抗原を形成することができる。ＡＣＤを誘導することができる広範囲にわたる化学物質については十分な記載がなされている（Fisher,A.A.，Contact D er matitis，2nd Edition，Philadelphia:Lea & Febiger，1973）。免疫Ｔ細胞が、それらのＴ細胞レセプターにより認識される特異的抗原／ＭＨＣ複合体を発現する抗原提示細胞（ＡＰＣ）に対して露出されるものの、この抗原提示細胞が適切な第二シグナル（すなわち、適切な共刺激性サイトカインもしくは細胞表面分子）を発現しない場合には、この免疫Ｔ細胞は増殖および前炎症性サイトカインの放出による応答を示さないばかりか、それらはアネルギーの状態に陥ってしまうであろう。すなわち、実質的な期間（恐らく数週間）の間このようなＴ細胞は、適切な抗原／ＭＨＣ（第一シグナル）の両方ばかりか適切な共刺激化（第二）シグナルをも発現する完全に反応性を有するＡＰＣに対して応答することもできないであろう（Jenkins,Marc K.，Immunology Today 13：69-73 ，1992）。他の研究により、他の面では有能な抗原パルス済みＡＰＣを紫外線Ｂ放射に対して露出させたところ、このような細胞を免疫Ｔ細胞の内の幾つかのサブセットを刺激することができないようにさせるばかりではなく、このようなＴ細胞はＵＶＢ−処理済みＡＰＣに対する前記露出の結果としてアナジー状態に陥ることが示されている（Gerometta,J.S.，Takashima,A.，Simon,J.，Edelbaum,D .，Beergstresser,P.，Mueller,D.，and Cruz,Jr.，P.D.，”UVB radiation ina ctivates a co-stimulatory factor expressed on the surface of Langerhans cells，thus rendering them capable of inducing clonal anergy in CD4+ cel ls,”J.Invest.Dermatol.96：626（abstract），1991）。最後に、非常に最近の報告（H.P.van Iperen and G.M.J.Beijersbergen van Henegouwen，”An animal model for extracorporeal photochemotherapy based on contact hypersensit ivity，”J.Photchem.Photobiol.B：Biol．15：361-366，1992）により、アレルギー性接触皮膚炎の動物モデルにおいて、８−ＭＯＰおよび免疫化ドナーからのＵＶＡ−処理済みリンパ節細胞（リンパ節は免疫Ｔ細胞と抗原パルス済みＡＰＣとの両方を含む）で免疫マウスのワクチン接種を行うと、そのアレルゲンに対する免疫性が迅速に消失し（１週間以内）、その結果処理済みマウスの皮膚にアレルゲンの後続適用を行ってもアレルギー性接触皮膚炎の最小限の形跡が生じるに過ぎないという証拠が示されている。不応答性の誘導が迅速であることから、処理済み動物において作用する免疫学的不応答性のメカニズムはクローン性アネルギーであることが示唆される（その引用文献の著者らが考えた可能性ではない）。従って、抹消血細胞（抗原提示細胞を含む）のアリコートをアレルギーを示す個体から採取し、適切なアレルゲンに対して露出し、そしてそれらの細胞が免疫Ｔ細胞に共刺激化第二シグナルを輸送することができないようにさせるように処理を施す（例えばＵＶＡ照射の存在下における８−ＭＯＰに対する露出）。これらの抗原結合性抗原提示細胞をその後に薬剤学的に許容される担体内に入れ、そして患者にもどす。前述の事柄は単に特定の好ましい態様の詳細な説明に過ぎないことと理解されるべきである。従って当業者には、本発明の思想もしくは範囲を逸脱することなく様々な改変法および等価物を作成することができるということが明白であるはずである。実施例６．細胞表面上の空のＭＨＣクラスＩ分子の８−ＭＯＰ／ＵＶＡ誘導：空のＭＨＣクラスＩ分子と外因性ペプチドとの結合実験計画：概要：ＲＭＡ細胞（Ｌｊｕｎｇｇｒｅｎｅｔａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ３４６：４７６−４８０（１９９０））を８−ＭＯＰ／ＵＶＡでの処理後に空のクラスＩ発現についてサイトフルオロメトリーによりアッセイして、８−ＭＯＰ／ＵＶＡが細胞表面へのペプチド結合性ＭＨＣクラスＩ複合体の輸送を脱共役させているか否かを決定した。光処理を施した細胞を空のクラスＩＭＨＣの出現を特異的に亢進させる温度に露出させた（約２８℃）。光不活性化後に、３つのペプチド（配列番号９、１０）および１１）の内のいずれか（各々のペプチドはＭＨＣ分子に結合し、そしてそれを安定化させることが知られている）を添加することにより空のクラスＩ分子の定量を行った。配列番号９および１０は２つの特異的インフルエンザ核蛋白質断片であり、そして配列番号３は、SFI RGT KVS PR G KLSTである。処理済み細胞がクラスＩに結合するオリゴペプチドを放出しているか否かを決定するために、空のクラスＩ分子についても処理後に初めて定量を行った。細胞．幾つかの空のクラスＩ分子のみを含むマウスＲＭＡ細胞、および空のクラスＩ分子が室温では安定であるが体温では不安定であることが示されている突然変異株であるＲＭＡ−Ｓ細胞は、Ｐ．Ｃｒｅｓｓｗｅｌｌ（イエール大学免疫生物学教室）により与えられた。８−ＭＯＰ／ＵＶＡ処理．ＰＢＳ中に懸濁させたＲＭＡ細胞を、光処理に対するこれらの細胞の特異的感受性を決定する目的で、治療用用量の８−ＭＯＰ（２０−３００ｎｇ／ｍｌ）およびＵＶＡ（１−１０Ｊ／ｃｍ²）に露出させた。生存率は処理直後のトリパンブルー染色性細胞排除により検定した。免疫化学的測定．クラスＩＭＨＣに対する特異的反応性を示すモノクローナル抗体（Ｋ^b、Ｙ３マウスハイブリドーマＡＴＣＣＮｏ．ＨＢ１７６およびＤ^b、２８１４８ＳマウスハイブリドーマＡＴＣＣＮｏ．ＨＢ２７）をＡＴＣＣ（ＲｏｃｋｖｉｌｌｅＭＤ）から取得した。インフルエンザウイルスの核蛋白質オリゴヌクレオチド（ＮＰ３６５−３８０およびＮＰ３４５−３６０）は、ケック（Ｋｅｃｋ）蛋白質センターにおいて調製した。Ｋ^b結合用１６量体（配列SFIRGTKVSPRGKLSTを有する配列番号１０）およびＤ^b至適結合用９量体（配列AENENMETMを有する配列番号９）を、５０μＭでＰＢＳ中のＩＭＤＭ（イスコフの改変型ダルベッコー培地（Ｉｓｃｏｖｅ’ｓｍｏｄｉｆｉｅｄＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓｍｅｄｉｕｍ）、ＧＩＢＣＯ社、ＧｒａｎｄＩｓｌａｎｄＮＹ）培地中に溶解し、そして４℃下に保存した。１６量体（配列番号１１）を同様に調製した。ＭＨＣクラスＩ分子のＦＡＣＳ分析．ＲＭＡ−Ｓ細胞は、クラスＩＭＨＣ分子の発現についての陽性対照として利用した。この細胞を１％のペニシリン −ストレプトマイシン抗生物質（ｐｅｎ−ｓｔｒｅｐａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）（ＧＩＢＣＯ社）を添加してある５％のＩＭＤＭ、１０％のウシ胎児血清（ＦＣＳ）中で培養した。細胞を培養装置（３７℃、５％ＣＯ₂）から取り出し、そしてキャップを堅く締めて組織培養用フラスコ（１０⁶／ｍｌ）内で培養した。クラスＩ分子の熱不安定性／安定性を決定するために、細胞を所定の温度下、可調節水浴槽中で４８時間インキュベートした。サイトフルオロメトリーアッセイのためには、２×１０⁶の細胞を１０％のＡＢ型ヒト血清（ＧＩＢＣＯ社）と一緒に氷上で、その後０．１５ｍｌの抗−クラスＩモノクローナル抗体組織培養上清と一緒に氷上で３０分間インキュベートし、ＰＢＳで２度洗浄し、そしてその後０．１５ｍｌのフルオレセインイソチオシアン酸（ＦＩＴＣ）と複合体形成しているヤギの抗−マウス免疫グロブリン（Ｓｉｇｍａ社、ＳｔＬｏｕｉｓＭＯ）と一緒に氷上で３０分間インキュベートし、ＰＢＳで２度洗浄し、１％ホルムアルデヒドで固定化し、そしてＦＡＣＳ細胞分別機で分析した。クラスＩＭＨＣ分子を安定化させるために、インフルエンザの核蛋白質断片（配列番号９、１０、もしくは１１）を添加した（５０μＭ）。結果：図２は、ＲＭＡ細胞の増殖性質に対する８−ＭＯＰ（１０−３００ｎｇ／ｍｌ）およびＵＶＡ（１Ｊ／ｃｍ²）の影響を示す（トリパンブルー染色性細胞排除により決定した）。８−ＭＯＰもしくはＵＶＡに露出させなかった細胞を図中「ｎｏＴｘ」（すなわち、未処理）と表示する。ＵＶＡには露出させたが８−ＭＯＰには露出させなかった細胞の生存率を、図中「１Ｊ／ｃｍ」と表示する。１Ｊ／ｃｍ²と組み合わせた際には、用いる８−ＭＯＰの用量を増加させると成長阻害として示される細胞損傷の用量依存的増大が観察された。増加用量を図中に示す（すなわち、１０、３０、１００、および３００という表示はｎｇ／ｍｌ単位での８−ＭＯＰの濃度を意味する）。クラスＩ発現および特異的オリゴペプチド（配列番号９）のＲＭＡクラスＩ分子に対する結合における８−ＭＯＰ（１００ｎｇ／ｍｌ）とＵＶＡ（１Ｊ／ｃｍ²）の影響を決定した。図３は、１００ｎｇ／ｍｌの８−ＭＯＰおよび１Ｊ／ｃｍ²のＵＶＡで処理したＲＭＡ細胞におけるＤ^bクラスＩＭＨＣ分子の増幅についての時間経過を示す混合実験を示す。この一連の実験においては、８−ＭＯＰ／ＵＶＡ処理済み細胞を、ＵＶＡのみ（１Ｊ／ｃｍ²）に露出した細胞と比較した。図４は、３００ｎｇ／ｍｌの８−ＭＯＰと１Ｊ／ｃｍ²のＵＶＡとで処理したＲＭＡ細胞におけるＫ^bクラスＩＭＨＣ分子の阻害についての時間経過を示す。Ｄ^bおよびＫ^bクラスＩ分子に特異的なＡＴＣＣ抗体を用いるＦＡＣＳ分析を用いてクラスＩ発現の程度を判定した。平均チャンネル蛍光量の変化（Δ％ＭＣＦ）は、クラスＩオリゴペプチド（配列番号１０、すなわち）と共におよびそれなしでインキュベートした細胞についてのシグナルの違いを計ることにより算出した。図３および図４は、至適シグナル（すなわち、クラスＩ分子発現の最大増加）が８−ＭＯＰ／ＵＶＡ処理の１０時間以内に検出されることを示している。追加として一連の未処理対照細胞（図中「ＮｏＴｘ」と表示される）についてのアッセイも行った。クラスＩ発現の誘導についての至適時間を、例えば８−ＭＯＰ／ＵＶＡ処理後に一層頻繁に、かつ多数の異なる温度条件下で細胞をアッセイすることによるような、より詳細な動力学的研究を実施することにより決定する。抗原に関しては、既述のＦＡＣＳ法を用いて空のクラスＩ分子と結合する能力についての選択を行う。このように、ＦＡＣＳアッセイは、空のクラスＩ分子発現を増加させるための至適条件の選択のためのスクリーニング法として、そして空のクラスＩ分子と結合しそしてそれを安定化させることが可能な抗原を選択するためのスクリーニング法として役立つ。この方法においては様々なペプチド、およびその各々についての至適濃度を、空のクラスＩ分子を安定化させる能力について選択する。配列表を以下に示し、その後に請求の範囲を示す。配列表（２）配列番号：１（ｉ）配列の特性（Ａ）配列の長さ：１２アミノ酸残基（Ｂ）配列の型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ii）配列の種類：ペプチド（iii）ハイポセティカル：ＮＯ（iv）アンチセンス：ＮＯ（vi）起源：（Ａ）生物名：マウス（xi）配列：配列番号１：（２）配列番号：２（ｉ）配列の特性（Ａ）配列の長さ：１２アミノ酸残基（Ｂ）配列の型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ii）配列の種類：ペプチド（iii）ハイポセティカル：ＮＯ（iv）アンチセンス：ＮＯ（vi）起源：（Ａ）生物名：マウス（xi）配列：配列番号２：（２）配列番号３：（ｉ）配列の特性（Ａ）配列の長さ：９アミノ酸残基（Ｂ）配列の型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ii）配列の種類：ペプチド（iii）ハイポセティカル：ＮＯ（iv）アンチセンス：ＮＯ（vi）起源：（Ａ）生物名：マウス（xi）配列：配列番号３：（２）配列番号４：（ｉ）配列の特性（Ａ）配列の長さ：９アミノ酸残基（Ｂ）配列の型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ii）配列の種類：ペプチド（iii）ハイポセティカル：ＮＯ（iv）アンチセンス：ＮＯ（vi）起源：（Ａ）生物名：マウス（xi）配列：配列番号４：（２）配列番号５：（ｉ）配列の特性（Ａ）配列の長さ：１１アミノ酸残基（Ｂ）配列の型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ii）配列の種類：ペプチド（iii）ハイポセティカル：ＮＯ（iv）アンチセンス：ＮＯ（vi）起源：（Ａ）生物名：マウス（xi）配列：配列番号５：（２）配列番号６：（ｉ）配列の特性（Ａ）配列の長さ：１１アミノ酸残基（Ｂ）配列の型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ii）配列の種類：ペプチド（iii）ハイポセティカル：ＮＯ（iv）アンチセンス：ＮＯ（vi）起源：（Ａ）生物名：マウス（xi）配列：配列番号６：（２）配列番号７：（ｉ）配列の特性（Ａ）配列の長さ：１３アミノ酸残基（Ｂ）配列の型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ii）配列の種類：ペプチド（iii）ハイポセティカル：ＮＯ（iv）アンチセンス：ＮＯ（vi）起源：（Ａ）生物名：マウス（xi）配列：配列番号７（２）配列番号８：（ｉ）配列の特性（Ａ）配列の長さ：１３アミノ酸残基（Ｂ）配列の型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ii）配列の種類：ペプチド（iii）ハイポセティカル：ＮＯ（iv）アンチセンス：ＮＯ（vi）起源：（Ａ）生物名：マウス（xi）配列：配列番号８：（２）配列番号９：（ｉ）配列の特性（Ａ）配列の長さ：９アミノ酸残基（Ｂ）配列の型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ii）配列の種類：ペプチド（iii）ハイポセティカル：ＮＯ（iv）アンチセンス：ＮＯ（xi）配列：配列番号９：（２）配列番号１０：（ｉ）配列の特性（Ａ）配列の長さ：１６アミノ酸残基（Ｂ）配列の型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ii）配列の種類：ペプチド（iii）ハイポセティカル：ＮＯ（iv）アンチセンス：ＮＯ（vi）起源：（Ａ）生物名：マウス（xi）配列：配列番号１０：（２）配列番号１１：（ｉ）配列の特性（Ａ）配列の長さ：１６アミノ酸残基（Ｂ）配列の型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ii）配列の種類：ペプチド（iii）ハイポセティカル：ＮＯ（iv）アンチセンス：ＮＯ（vi）起源：（Ａ）生物名：マウス（xi）配列：配列番号１１：

Claims

【特許請求の範囲】１．（ａ）複数の正常な非合成性抗原提示細胞を含む調製物を生理学的温度を下回る温度で光活性化剤の存在下において照射して、主要組織適合性複合体分子の抗原提示細胞による発現を亢進させ、そして（ｂ）主要組織適合性複合体分子の発現が冗進している照射済み抗原提示細胞を生体外で抗原と反応させて抗原結合型抗原提示細胞を形成させる、ことを含む、抗原結合型抗原提示細胞を形成するための方法。２．正常な抗原提示細胞がヒト起源のものである、請求の範囲１に記載の方法。３．抗原提示細胞が白血球である、請求の範囲１に記載の方法。４．主要組織適合性複合体分子がクラスＩ分子である、請求の範囲１に記載の方法。５．主要組織適合性複合体分子がクラスＩＩ分子である、請求の範囲１に記載の方法。６．調製物を約２０℃と約２８℃との間の温度に供する、請求の範囲１に記載の方法。７．調製物を約２１℃と約２２℃との間の温度に供する、請求の範囲６に記載の方法。８．光活性化剤がプソラレンである、請求の範囲１に記載の方法。９．プソラレンが、８−メトキシプソラレン、アミノ−メチル−トリメチルプソラレン、５−メトキシプソラレン、およびトリメチルプソラレンからなる群より選択される、請求の範囲８に記載の方法。１０．プソラレンが８−メトキシプソラレンである、請求の範囲９に記載の方法。１１．調製物をサイトカインと接触させることを更に含む、請求の範囲１に記載の方法。１２．抗原が自己抗原である、請求の範囲１に記載の方法。１３．自己抗原が循環性組織抗原である、請求の範囲１２に記載の方法。１４．抗原が充実性悪性腫瘍に関連している、請求の範囲１に記載の方法。１５．抗原が免疫不全性疾患に関連している、請求の範囲１に記載の方法。１６．抗原が過敏性疾患に関連している、請求の範囲１に記載の方法。１７．抗原が自己免疫性疾患に関連している、請求の範囲１６に記載の方法。１８．照射済み抗原提示細胞を抗原と反応させる際に、照射済み抗原提示細胞に対してベーター−２ミクログロブリンを添加する段階を更に含む、請求の範囲１に記載の方法。１９．複数の抗原結合型抗原提示細胞およびベーター−２ミクログロブリンを含む調製物であって、免疫系応答を改変させるのに十分な密度の抗原提示細胞、およびインビボにおいて見いだされるであろうベーター−２ミクログロブリンの量より大きいベーター−２ミクログロブリンの量を含む調製物、ならびに薬剤学的に許容される担体を含む、抗原に対する免疫系応答を改変させるための薬剤学的組成物。２０．主要組織適合性複合体分子の発現が亢進している複数の抗原提示細胞および主要組織適合性複合体分子と結合している自己抗原を含む調製物であって、免疫系応答を改変させるのに十分な量の抗原提示細胞を含む調製物、ならびに薬剤学的に許容される担体を含む、抗原に対する免疫系応答を改変させるための薬剤学的組成物。