JPH08500817A - テトラヒドロ−およびペルヒドロイソキノリン−誘導体およびこれを含有する治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 作用物質として、通常のガレヌス製剤の助剤の他に、１回用量あたり１０〜１０００ｍｇの一般式Ｉまたは ［式中、Ｗはカルボニル基または単結合を表し；Ｒ¹は水素原子または一般式：Ｒ³ＣＯ、（その際、Ｒ³はＣ₁〜Ｃ₅アルキル−、Ｃ₁〜Ｃ₅アルコキシ−、モノ−Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルアミノ−またはジ−Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルアミノ基を表す）の基を表し、Ｒ²は分枝または非分枝の、１〜３個の二重結合を有する５〜１８個の炭素原子を有するアルキル基、鎖中へ統合されているかまたは置換基としての３〜７個の炭素原子を含有するか、または酸素原子または硫黄原子を含有することができる飽和環式化合物を表わす］で示される化合物を、ラセミ体としてまたは単離された鏡像体として、またはそれと生理学的に認容性の酸との付加塩として含有する経口適用のための医薬ならびに新規である限りその作用物質自体。

Description

【発明の詳細な説明】 テトラヒドロ−およびペルヒドロイソキノリン−誘導体およびこれを含有する治 療剤 本発明は、作用物質として一般式ＩおよびＩＩのテトラヒドロ−およびペルヒ ドロイソキノリン誘導体を含有する経口適用のための医薬ならびにそれが新規で ある限り作用物質自体に関する。 一般式ＩおよびＩＩ： において、 Ｗはカルボニル基または単結合を表し； Ｒ¹は水素または一般式Ｒ³ＣＯ（その際、Ｒ³はモノ−低級アルキルアミノ−ま たはジ−低級アルキルアミノ基、有利に低級アルキル−または低級アルコキシ基 を表し；式Ｉについては水素も表す）の基を表し； Ｒ²は、分枝または非分枝であることができる５〜１８個の、特に７〜１８個の 炭素原子を有するアルキル基を表す。さらに、この基は１から３個の二重結合ま たは３〜７個、有利に５から６個の炭素原子の飽和した環を鎖中に統合している かまたは置換基として含有するかまたは酸素原子または硫黄原子を含有すること ができる。 「低級アルキル」とはＣ₁〜Ｃ₅−、有利にＣ₁〜Ｃ₃アルキルを表す。 一般式Ｉには、ラセミ体ならびに純粋な鏡像体としての立体異性の化合物Ｉａ およびＩｂ： （その際、Ｒ¹、Ｒ²およびＷは式Ｉと同じものを表す）が含まれ、この純粋な鏡 像体は、ラセミ体から光学活性物質に関するクロマトグラフィーによりまたは他 の公知の方法により、たとえば光学活性の補助酸、たとえばジベンゾイル酒石酸 、ジトルオイル酒石酸またはショウノウ−１０ −スルホン酸のジアステレオマ ーの塩へ変換し、晶出させ、引続きその塩を純粋な形に分割することによる分離 により得ることができる。 欧州特許出願公開（ＥＰ−Ａ）第４２２６６６号明細書中では、窒素原子にア リール−アルキル−またはヘテロアリール−アルキル基を有する置換されたテト ラヒドロイソキノリンが記載されている。この化合物はα−２−アドレナリンレ セプターについての阻害剤として適している。 フランス国特許出願公開（Ｆｒ−Ａ）第１４８９９０３号明細書は、窒素原子 に３個までのＣ原子を有するアルキル置換基を有することができるテトラヒドロ イソキノリンが記載されており、およびその心臓−循環疾患の治療のための適し ていることが記載されている。 ドイツ連邦共和国特許出願公開（ＤＥ−Ａ）第２６２０１７９号明細書はに、 β−レセプター阻害剤として適当な６−ヒドロキシ−テトラヒドロイソキノリン のエーテル化した誘導体が記載されている。 欧州特許出願公開（ＥＰ−Ａ）第１２１７５３号明細書から、医薬合成の際の 中間生成物として適しているヒドロキシテトラヒドロイソキノリン一誘導体が公 知である。 ３−ヒドロキシデカリンおよび３−ヒドロキシ−８−アザデカリンの若干の誘 導体は、文献からオキシドスクアレンシクラーゼ（Oxidosqualencyclase）の阻 害剤として公知である（ＷＯ ８９／８４５０； ＪＡＣＳ １００、４９００ （１９７８）、Biochem．Pharmac．37，1955（1988）；ＵＳ５０８４４６１）。 そこでは、阻害作用のために４位のメチル基が不可欠であるということが記載さ れている。意想外に、４− メチル置換基を有していない一般式ＩまたはＩＩの本発明による化合物が、同様 にオキシドスクアレンシクラーゼを阻害し、かつ経口投与によってもメチル−置 換された類似体よりもさらに有効であることが見出された。 場合により、得られた本発明による化合物は生理学的に認容性の酸との酸付加 塩に変換される。通常の生理学的に認容性の有機酸および無機酸として、たとえ ば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、 酒石酸、アジピン酸または安息香酸が挙げられる。他のものは、Fortschritte d er Arznaimittelforschung，Bd．10，S.224 f，Birkhaeuser Verlag，Basel und Stuttgart，1966から推知することができる。 この酸付加塩は、原則として、公知の方法で、遊離塩基またはその溶液を、相 応する酸またはその溶液と有機溶剤、たとえば低級アルコール、メタノール、エ タノールまたはプロパノール、エーテル、たとえばメチル−ｔ−ブチルエーテル （ＭＴＢ）、ケトン、たとえばアセトンまたはメチルエチルケトンまたはエステ ル、たとえば酢酸エチルエステル中で混合することにより得られる。より良好な 結晶の析出のために、前記の溶剤の混合物も使用することができる。さらに、本 発明による化合物Ｉの酸付加化合物の調剤学的に代替可能な水溶液を、酸水溶液 中に遊離塩基を溶解するこ とにより製造することもできる。 本発明による化合物は、疾病に対抗するため、特に心臓−循環疾患および（真 ）菌感染の治療のために適していることが見出された。この化合物は、通常の方 法で、経口または腸管外（皮下、静脈内、筋肉内、腹膜腔内）で投与することが できる。この適用は、鼻咽頭へ蒸発またはスプレーすることでも達成することが できる。 投与量は、患者の年齢、状態および体重ならびに適用種類に依存する。原則と して、毎日の作用物質用量は、経口投与の場合、患者１人あたりおよび１日あた り約１０〜１０００ｍｇおよび腸管外投与の場合、患者１人あたりおよび１日あ たり約１〜５００ｍｇである。 式ＩおよびＩＩの化合物は、慣用のガレヌス製剤的適用形で固形または液体で 、たとえば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、糖衣錠剤、坐剤、溶液 またはスプレーとして適用することができる。これらは通常の方法で製造される 。作用物質は、この場合、通常のガレヌス製剤的助剤、たとえば錠剤結合剤、充 填剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動調節剤、軟化剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶 剤、遅延剤、酸化防止剤および／または噴射ガスとともに投与することができる (H．Sucker et al：Pharmazeutische Technologie，Thieme−Verlag，Stuttgart ，1978参照）。こうして得 られた適用形は、作用物質を通常１〜９９重量％の量で含有する。 一般式Ｉの化合物は、たとえば次の反応式に示したように製造することができ る。この反応式中、ＳＧは、たとえばHouben-Weyl， Methoden der organischen Chemie，Bd．6/1b，S．735-784に記載されたような保護基を表す。Ｒ¹およびＲ² は一般式ＩおよびＩＩにおいてと同様のものである。 式１のアザデカリン誘導体は公知である （J．Med． Chem．30（1987），1204 - 1210）。一般に公知の方法による錯体の水素化物、 たとえばＬｉＡｌＨ₄またはＮａＢＨ₄を用いた還元によりアルコール２を合成す ることができる。 アルコール２のベンジル基は、一般に公知の方法による触媒的水素化により分 解され、化合物３が得られる。 化合物３とアルデヒドまたはケトンとの還元性の連結により一般式４の化合物 が得られる。アルデヒドまたはケトンの還元性アミノ化のための方法は、一般に 公知であり、たとえばHouben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，Bd．4/ 1d，S．335 - 364およびBd．4/1c，S．427 -457に記載されている。還元のため に、錯体の金属水素化物、たとえばＮａＢＨ₄またはＮａＣＮＢＨ₃または触媒に よる水素化を用いることができる。カルボニル成分は場合により、触媒的量また は等モル量でのルイス酸、たとえば塩化亜鉛の添加により、または酸、たとえば 酢酸の添加により活性化することができる。 相応する酸塩化物または酸無水物を用いたアシル化により、もしくは相応する クロロギ酸エステル、クロロギ酸アミドまたはイソシアネートとの反応（Houben -Weyl， Methoden der organischen Chemie，Bd．E 4，S．64 - 97，154 - 155 ，181 - 189）により、一般に公知の方法により一般式５の化合物が製造される 。 一般式９および１０のアミドの製造のために、化合物２のＯＨ基は一般に公知 の方法により保護し、次いで、ベンジル基を水素化分解的に分解し、７をたとえ ば相応する酸塩化物との反応により一般式８のアミドに変換すすることが推奨さ れる。保護基の分割により、一般的タイプ９の化合物がえられ、この化合物はさ らに、１．）に記載されたと同様に一般式１０の化合物に変換される。 一般式ＩＩの化合物は、たとえば次の反応式によリ製造することができる： ６−ヒドロキシテトラヒドロイソキノリン１１は、文献に公知である（J．Am ．Chem．Soc．56（1934），S．1769 - 1771）。反応式１．）の３から４への変 換についての場合のような１１の化合物のアルデヒドまたはケトンとの還元的連 結により、一般式１２の化合物 が得られる。１２から１３へのアシル化は、反応式１．）の４から５への変換に ついて記載された方法によリ得ることができる。 アミド１７および１８の製造のために、反応式２．）のアミド９および１０の 製造について記載された方法を引用することができる。 例１ Ｎ−デシル−８−アザ−トランス−デカル−３β−オール ａ） Ｎ−ベンジル−８−アザ−トランス−デカル− ３β−オール 無水ジエチルエーテル１３５０ｍｌ中のＬｉＡｌＨ₄５．３３ｇ（０．１４モ ル）の懸濁液に、無水ジエチルエーテル６００ｍｌ中のＮ−べンジル−８−アザ −トランス−デカル−３−オン３１．６ｇ（０．１３モル）の溶液を−２０℃で 、１．２５時間の時空にわたり滴加した。添加の終了後に、なお１時間−２０℃ で後撹拌した。次いで、ＴＨＦ２０ｍｌ中の水５．３ｇの溶液、１０％の苛性ソ ーダ液５．３ｇおよび水１６ｇを順番に滴加した。室温に温めた後、固体を吸引 濾過し、メタノールで洗浄し、エーテル−およびメタノール相を一緒し、Ｎａ₂ ＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。油状の残留物を再度エーテル中に収容し、残留する 固形物を濾別し、濾液をＮａ₂ＳＯ₄でもう１回乾燥し、引続き濃縮した。Ｎ−ベ ンジル−８−アザ−トランス−デカル−３β−オール２６．９ｇが得られた（収 率：８４％）。 ｂ） ８−アザ−トランス−デカル−３β−オールエタノール５００ｍｌ中のＮ −ベンジル−８−アザ−トランスデカル−３β−オール１９ｇ（０．０７７モル ）および酢酸２０ｍｌの溶液に、活性炭上のパラジウム１．９ｇ（１０％）を添 加し、４５℃で２１の水素を２時間内に導通した。反応が完了した後、シリカゲ ルを介して濾過し、エタノールで後洗浄し、濾液を濃縮し、油ポンプで乾燥した 。８−アザ−トランス −デカル−３β−オール１６．２ｇがアンモニウムアセテートとして残留した（ 収率９７％）。 ｃ） Ｎ−デシル−８−アザ−トランス−デカル−３β−オール ８−アザ−トランス−デカル−３β−オール２ｇ（０．００９３モル）、デカ ナール２ｇ（０．０１３モル）、塩化亜鉛１．９ｇ（０．０１４モル）および分 子篩（３オングストローム）１さじを、室温で、１時間無水メタノール９０ｍｌ 中で撹拌した。次いで、無水メタノール３０ｍｌ中のＮａＣＮＢＨ₃０．９ｇ（ ０．０１４モル）の溶液をゆっくりと滴加し、室温で２日間撹拌した。分子篩を 吸引濾過した後、メタノール相を合わせ、アンモニア水およびＭＴＢを添加し、 有機相を分離し、水相を２回ＭＴＢで抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾 燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製した（展 開剤：塩化メチレン／メタノール＝９５／５）。生成物１．３ｇが無色の油状物 として得られた（収率：４７％）。 ＩＲ−データ［ｃｍ^-1］：３３４４、２９２３、２８５３、１４６６、１３７７ 、１０９６、１０５５。 同様に、表中に示した例２〜６が製造された。 例７ Ｎ−１−オキソ−ウンデセ−ω−エン−１−イルー３β−アセトキシ−８−アザ −トランス−デカリン ３β−アセトキシ−８−アザ−トランス−デカリン１．４ｇ（７．１ミリモル ）（Ｎ −べンジル−８−アザ−トランス−デカル−３β−オールの無水酢酸を 用いたエステル化および引続く水素を用いたベンジル基の分解により得られる） およびトリエチルアミン１．４ｇ（１４．２ミリモル）を、塩化メチレン４０ｍ ｌ中に溶かし、塩化メチレン２０ｍｌ中のω−ウンデセン酸クロリド２．１ｇ（ １０．６ミリモル）の溶液を滴加した。室温で３時間撹拌した後、水で洗浄し、 ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィーにより 精製した（展開剤：シクロヘキサン／酢酸エステル＝３：１）。上記した最終生 成物２ｇが無色の油状物として得られた（約７７％の収率）。 ＩＲ−データ［ｃｍ^-1］：２９２６、２８５３、１７３６、１６４５、１４３９ 、１２４７、１０３０。 例８ ６−ヒドロキシ−Ｎ−２−（６，１０−ジメチルウンデシル）−テトラヒドロイ ソキノリン ６−ヒドロキシテトラヒドロイソキノリンヒドロブロミド３ｇ（１３．９ミリ モル）、酢酸ナトリウム１．１４ｇ（１３．９ミリモル）、６，１０−ジメチル ウ ンデカン−２−オン４ｇ（２０ミリモル）、分子篩（３オングストローム）１さ じおよび無水メタノール４５ｍｌ中の塩化亜鉛１スパチュラ先端量に、無水メタ ノール１５ｍｌ中のナトリウムシアノボルヒドリド０．９ｇ（１４．５ミリモル ）の溶液をゆっくりと滴加し、引続き室温で２日間撹拌した。分子篩を濾過した 後、濃縮し、残分にアンモニア水および酢酸エステルを添加した。有機相を分離 した後、酢酸エステルでなお２回抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し 、濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製した（展開剤 ：シクロヘキサン／酢酸エステル＝３：１）。有価生成物３．８ｇが油状物とし て得られた（約８２％の収率）。ＩＲ−データ［ｃｍ^-1］：３３００、２９５４ 、２９２５、２８６７、１５０４、１４６５、１３８０、１３６６、１２８４、 １２４５、１１５７。 例９ ６−アセトキシ−Ｎ−２−（６，１０−ジメチルウンデシル）−テトラヒドロイ ソキノリン 例８により得られた化合物３．８ｇ（１１．５ミリモル）をＭＴＢ−エーテル ７０ｍｌに溶かし、無水酢酸３ｍｌおよびトリエチルアミン４ｍｌを添加した。 室温で４時間撹拌した後、この溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮し た。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製した（展開剤：シクロ ヘキサン／酢酸エステル＝４：１）。有価生成物２．６ｇが淡黄色の油状物とし て得られた（収率、約６１％）。 ＩＲ−データ［ｃｍ^-1］：２９５４、２９２６、２８６８、１７６７、１５０１ 、１４６４、１３６７、１２１５、１２０１、１１４４。 例１０ ６−アセトキシ−Ｎ−１−オキソ−ウンデセ−ωーエン−１−イルーテトラヒド ロイソキノリン この化合物は６−アセトキシテトラヒドロイソキノリンヒドロブロミド（たと えば６−ヒドロキシテトラヒドロイソキノリンヒドロブロミドおよび無水酢酸か ら得ることができる）およびω−ウンデセン酸クロリドから、例７と同様に製造 された。 ＩＲ−データ［ｃｍ^-1］：２９２６、２８５４、１７５８、１６５０、１５００ 、１４３８、１２２６、１２０９、１１４８。 例１１ Ｎ−［１−オキソ−５−（３−メチルブチルメルカプト）−ペンチル］−８−ア ザ−トランス−デカル−３β−オール ａ） Ｎ−べンジル−３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−８−アザ−トラ ンス−デカリン Ｎ−ベンジル−８−アザ−トランス−デカル−３β−オール９．３ｇ（３７． ９ミリモル）、イミダゾー ル５．５ｇ（８０．９ミリモル）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロリド５． ９ｇ（３９．３ミリモル）を、ＤＭＦ５０ｍｌ中で、５０℃で２時間撹拌した。 引続き、飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液を添加し、ＭＴＢ−エーテルで２回抽出し、ＭｇＳ Ｏ₄で乾燥し、濃縮した。組成生成物１３．６ｇが残留した。 ｂ） ３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−８−アザ−トランス−デカリン １１ａ）により得られた生成物１３．６ｇ（３７．９ミリモル）を、例１ｂ） と同様に、エタノール中で酸添加物なしで水素化した。生成物７．０ｇ（約６９ ％）が単離された。 ｃ） ３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−Ｎ−（５−ブロモ−１−オキソ −ペンチル）−８−アザ−トランス−デカリン １１ｂ）により得られた生成物４ｇ（１４．０ミリモル）およびトリエチルア ミン２．２５ｇ（２２．３ミリモル）を塩化メチレン５０ｍｌ中に溶かし、氷冷 しながらゆっくりと塩化メチレン３０ｍｌ中の５−ブロモ吉草酸クロリド２．６ ｇ（１４．９ミリモル）の溶液を滴加した。 反応が終了した後、水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。生成物６． ２ｇが得られた（約９６％）゜ ｄ） ３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−Ｎ− （１−オキソ−５−（３−メチルブチルメルカプト）−ぺンチル］−８−アザ− トランス−デカリン １１ｃ）により得られた生成物２ｇ（４．６３ミリモル）、Ｋ₂ＣＯ₃０．９６ ｇ（６．９４ミリモル）および３−メチル−１−ブタンチオール０．４８ｇ（４ ．６３ミリモル）を、アセトン３０ｍｌ中で２時間加熱還流させた。次いで、吸 引濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製した（ 展開剤：シクロヘキサン／酢酸エステル＝４／１）。生成物１．０ｇが得られた （４６％）。 ｅ） Ｎ−［１−オキソ−５−（３−メチルブチルメルカプト）−ペンチル］− ８−アザ−トランス−デカル−３β−オール １１ｄ）により得られた生成物０．４５ｇ（１ミリモル）をメタノール５ｍｌ 中に溶かし、１０％の塩酸二三滴を添加し、一晩中室温で撹拌した。次の日に溶 液に水を添加し、酢酸エステルで３回抽出し、ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄し、Ｍｇ ＳＯ₄で乾燥し、濃縮し、シリカゲルでクロマトグラフィーにより精製した（展 開剤：シクロヘキサン／酢酸エステル＝１／１）。生成物０．３ｇ（約８９％） が無色の油状物として得られた。 ＩＲ−データ［ｃｍ^-1］：３４１１、２９２４、２８６２、１６２６、１４５０ 、１３６６、１１０８、１０５４。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，Ｊ Ｐ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ， ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者 レール， フランツ ドイツ連邦共和国 Ｄ―6707 シファーシ ュタット セバステイアン―クナイプ―シ ュトラーセ 17 (72)発明者 ツィプリース， マティーアス ドイツ連邦共和国 Ｄ―6730 ノイシュタ ット アイヒシュトラーセ 36 (72)発明者 ラシャック， マンフレート ドイツ連邦共和国 Ｄ―6714 ヴァイゼン ハイム ドンナースベルクシュトラーセ ７ (72)発明者 ハフナー， マティーアス ドイツ連邦共和国 Ｄ―6800 マンハイム イムモルヒホーフ 24

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 作用物質として、ガレヌス製剤的助剤の他に、１回用量あたり１０〜１０ ００ｍｇの一般式ＩまたはＩＩ： ［式中、 Ｗはカルボニル基または単結合を表し； Ｒ¹は水素原子または一般式：Ｒ³ＣＯ、（その際、Ｒ³はＣ₁〜Ｃ₅アルキル−、 Ｃ₁〜Ｃ₅アルコキシー、モノ−Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルアミノ−またはジ−Ｃ₁〜Ｃ₅ア ルキルアミノ基を表す）の基を表し、 Ｒ²は分枝または非分枝の、１〜３個の二重結合を有する５〜１８個の炭素原子 を有するアルキル基、鎖中へ統合されているかまたは置換基としての３〜７個の 炭素原子を含有するか、または酸素原子または硫黄原子を含有することができる 飽和環式化合物を表わす］で示される化合物を、ラセミ体としてまたは単離され た鏡像体として、またはそれと生理学的に認容性の酸との付加塩として含有する ことを特 徴とする経口適用のための医薬。 ２． 作用物質として、常用のガレヌス製剤的助剤の他に、１回用量あたり１〜 ５００ｍｇの請求項１記載の一般式ＩまたはＩＩの化合物を含有する腸管外適用 のための医薬。 ３． 作用物質として、常用のガレヌス製剤的助剤の他に、有効量の請求項１記 載の一般式ＩまたはＩＩの化合物を含有する心臓−循環疾患の治療のための医薬 。 ４． 作用物質として、常用のガレヌス製剤的助剤の他に、有効量の請求項１記 載の式ＩまたはＩＩの化合物を含有する抗菌剤。 ５． 心臓−循環疾患に対する医薬の製造のための請求項１記載の一般式Ｉまた はＩＩの化合物の使用。 ６． 菌性疾患に対する医薬の製造のための請求項１記載の一般式ＩまたはＩＩ の化合物の使用。 ７． Ｒ¹が次のもの： 一般式：Ｒ³ＣＯ（式中、Ｒ³はＣ₁〜Ｃ₅アルキル−、Ｃ₁〜Ｃ₅アルコキシ−、 モノ−Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルアミノ−またはジ−Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルアミノ基を表す； 式Ｉにおいては水素も）の基を有する請求項１記載の一般式ＩまたはＩＩのテト ラヒドロ−およびペルヒドロイソキノリン−誘導体またはそれと生理学的に認容 性の酸との付加塩。