DE4216942A1 - Tetrahydro- und Perhydroisochinolin-Derivate und diese enthaltende therapeutische Mittel - Google Patents

Tetrahydro- und Perhydroisochinolin-Derivate und diese enthaltende therapeutische Mittel

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Description

Die Erfindung betrifft Tetrahydro- und Perhydroisochinolin- Derivate der allgemeinen Formel I und II und daraus herge­ stellte Heilmittel.
In den allgemeinen Formeln I und II
bedeuten
W eine Carbonylgruppe oder eine Einfachbindung;
R1 eine Gruppe der allgemeinen Formel R3CO, worin R3 für eine Mononiederalkylamino- oder Diniederalkylamino­ gruppe, vorzugsweise eine Niederalkyl- oder Nieder­ alkoxygruppe oder Wasserstoff steht;
R2 einen Alkylrest mit 3 bis 20, vorzugsweise 5 bis 18, insbesondere 7 bis 18 Kohlenstoffatomen, der verzweigt oder unverzweigt sein kann. Weiterhin kann er 1 bis 3 Doppelbindungen oder einen gesättigten Cyclus von 3 bis 7, vorzugsweise 5 bis 6 Kohlenstoffatomen in die Kette integriert oder als Substituent enthalten oder mit einem bis drei, vorzugsweise einem aromatischen Ring substi­ tuiert sein oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ent­ halten.
Mit "Niederalkyl" ist C1-C5, vorzugsweise C1-C3-Alkyl ge­ meint.
Unter die allgemeine Formel I fallen die steroisomeren Ver­ bindungen Ia und Ib, in denen R1, R2 und W die gleiche Be deutung haben wie in Formel I
als Racemat sowie als reine Enantiomere, die sich aus dem Racemat chromatographisch an optisch aktiven Substraten oder nach anderen bekannten Methoden, beispielsweise durch Über­ führung in diastereomere Salze optisch aktiver Hilfssäuren wie Dibenzoylweinsäure, Ditolylweinsäure oder Cam­ pher-10-sulfonsäure und deren Trennung durch Kristallisation und anschließende Aufspaltung des Salzes in reiner Form ge­ winnen lassen.
Einige Derivate des 3-Hydroxydecalins und des 3-Hy­ droxy-8-azadecalins sind aus der Literatur als Inhibitoren der Oxidosqualencyclase bekannt (WO 89/8450; JACS 100, 4900 (1978), Biochem. Pharmac. 37, 1955 (1988); US 5084461). Darin ist beschrieben, daß eine Methylgruppe in Position 4 für die inhibierende Wirkung essentiell sei. Es wurde nun überra­ schend gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder II, die keinen 4-Methyl-Substi­ tuenten besitzen, ebenfalls die Oxidosqualencyclase inhibie­ ren und nach oraler Gabe wirksamer sind als die methyl-sub­ stituierten Analoga.
Gegebenenfalls werden die erhaltenen erfindungsgemäßen Ver­ bindungen in ihre Säureadditionssalze mit physiologisch ver­ träglichen Säuren überführt. Als übliche physiologisch ver­ träglich organische und anorganische Säuren kommen bei­ spielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milch­ säure, Weinsäure, Adipinsäure oder Benzoesäure in Betracht. Weitere können aus Fortschritte der Arzneimittelforschung, Bd. 10, S. 224 f, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966, entnommen werden.
Die Säureadditionssalze werden in der Regel in an sich be­ kannter Weise durch Mischen der freien Base oder deren Lö­ sungen mit der entsprechenden Säure oder deren Lösungen in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niede­ ren Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, einem Ether wie Methyl-t-butylether (MTB), einem Keton wie Aceton oder Methylethylketon oder einem Ester wie Essigsäureethyl­ ester erhalten. Zur besseren Kristallabscheidung können auch Mischungen der genannten Lösungsmittel verwendet werden. Darüber hinaus können pharmazeutisch vertretbare wäßrige Lösungen von Säureadditionsverbindungen der erfindungsgemä­ ßen Verbindungen I durch Auflösen der freien Basen in einer wäßrigen Säurelösung hergestellt werden.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen und Pilzinfektionen geeignet sind. Sie können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal) ver­ abfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachen-Raum erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Pati­ enten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis etwa 10 bis 1000 mg pro Patient und Tag bei oraler Gabe und etwa 1 bis 500 mg pro Patient und Tag bei parenteraler Gabe.
Die Verbindungen der Formel I und II können in den gebräuch­ lichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig an­ gewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kap­ seln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfs­ mitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungs­ mitteln, Tablettensprengmitteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/ oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 1 bis 99 Gew.-%.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können beispielsweise hergestellt werden wie in folgenden Schemata dargestellt. In den Schemata bedeutet SG eine Schutzgruppe, wie beispiels­ weise beschrieben in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. 6/1b, S. 735-784. R1 und R2 haben die gleiche Bedeutung wie in den allgemeinen Formeln I und II.
Das Azadecalinderivat der Formel 1 ist bekannt (J. Med. Chem. 30, 1204 bis 1210). Durch Reduktion mit komplexen Hy­ driden wie LiAlH4 oder NaBH4 nach allgemein bekannten Ver­ fahren läßt sich der Alkohol 2 synthetisieren.
Die Benzylgruppe des Alkohols 2 läßt sich durch katalytische Hydrierung nach allgemein bekannten Verfahren abspalten und man erhält Verbindung 3.
Durch reduktive Verknüpfung von 3 mit Aldehyden oder Ketonen gelangt man zu Verbindungen der allgemeinen Formel 4. Die Verfahren zur reduktiven Aminierung von Aldehyden oder Keto­ nen sind allgemein bekannt und beispielsweise beschrieben in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. 4/1d, S. 335-364 und Bd. 4/1c, S. 427-457. Zur Reduktion können komplexe Metallhydride wie NaBH4 oder NaCNBH3 oder die kata­ lytische Hydrierung eingesetzt werden. Die Carbonylkompo­ nente läßt sich gegebenenfalls durch Zusatz von Lewissäuren wie Zinkchlorid oder durch Säurezusatz, z. B. Essigsäure, in katalytischen oder molaren Mengen aktivieren.
Durch Acylierung mit entsprechenden Säurechloriden oder Säu­ reanhydriden bzw. durch Umsetzung mit entsprechenden Chlora­ meisensäureestern, Chlorameisensäureamiden oder Isocyanaten (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. E 4, S. 64-97, 154-155, 181-189) lassen sich nach allgemein bekannten Verfahren die Verbindungen der allgemeinen Formel 5 darstellen.
Zur Darstellung der Amide der allgemeinen Formeln 9 und 10 empfiehlt es sich die OH-Gruppe der Verbindung 2 nach einer allgemein bekannten Methode zu schützen, dann die Benzyl­ gruppe hydrogenolytisch abzuspalten und 7 beispielsweise durch Umsetzung mit den entsprechenden Säurechloriden in die Amide der allgemeinen Formel 8 zu überführen. Nach Abspal­ tung der Schutzgruppe erhält man Verbindungen des allgemei­ nen Typs 9, die noch weiter umgesetzt werden können wie un­ ter 1.) beschrieben zu den Verbindungen der allgemeinen For­ mel 10.
Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise gemäß folgenden Schemata hergestellt werden:
Das 6-Hydroxytetrahydroisochinolin 11 ist literaturbekannt (J. Am. Chem. Soc. 56 (1934), S. 1769-1771). Durch reduktive Verknüpfung von 11 mit Aldehyden oder Ketonen wie beim Schema 1.) für die Überführung von 3 in 4 beschrieben, ge­ langt man zu Verbindungen der allgemeinen Formel 12. Die Acylierung von 12 zu 13 gelingt nach den Methoden, die zum Schema 1.) für die Überführung von 4 zu 5 beschrieben wur­ den.
Zur Darstellung der Amide 17 und 18 können die Methoden her­ angezogen werden, die zum Schema 2.) für die Darstellung der Amide 2 und 10 beschrieben wurden.
Beispiel 1 N-Decyl-8-aza-trans-decal-3β-ol a) N-Benzyl-8-aza-trans-decal-3β-ol
Zu einer Suspension von 5,33 g (0,14 mol) LiAlH4 in 1350 ml absolutem Diethylether wurde bei -20°C eine Lö­ sung von 31,6 g (0,13 mol) N-Benzyl-8-aza-trans-de­ cal-3-on in 600 ml absolutem Diethylether über einen Zeitraum von 1,25 Stunden zugetropft. Nach beendeter Zu­ gabe wurde noch 1 Stunde bei -20°C nachgerührt. Dann wurden nacheinander eine Lösung von 5,3 g Wasser in 20 ml THF, 5,3 g 10%ige Natronlauge und 16 g Wasser zuge­ tropft. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurde der Fest­ stoff abgesaugt, mit Methanol gewaschen, die Ether- und die Methanolphase vereinigt, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wurde nochmals in Ether aufgenommen, der verbleibende Feststoff abfiltriert, das Filtrat über Na2SO4 nochmals getrocknet und anschließend eingeengt. Man erhielt 26,9 g N-Benzyl-8-aza-trans-de­ cal-3β-ol (Ausbeute: 84%).
b) 8-Aza-trans-decal-3β-ol
Zu einer Lösung von 19 g (0,077 mol) N-Benzyl-8-aza- transdecal-3β-ol und 20 ml Eisessig in 500 ml Ethanol gab man 1,9 g Palladium auf Aktivkohle (10%ig) und leitete 2 l Wasserstoff bei 45°C innerhalb von 2 Stunden ein. Nach beendeter Reaktion wurde über Kieselgel filtriert, mit Ethanol nachgewaschen, das Filtrat eingeengt und an der Ölpumpe getrocknet. Es blieben 16,2 g 8-Aza-trans­ decal-3β-ol als Ammoniumacetat zurück (Ausbeute: 97%).
c) N-Decyl-8-aza-trans-decal-3β-ol
2 g (0,0093 mol) 8-Aza-trans-decal-3β-ol (als Ammoniuma­ cetat), 2 g (0,013 mol) Decanal, 1,9 g (0,014 mol) Zink­ chlorid und 1 Eßlöffel Molekularsieb (3 Å) wurden 1 Stunde bei Raumtemperatur in 90 ml absolutem Methanol gerührt. Dann wurde langsam eine Losung von 0,9 g (0,014 mol) NaCNBH3 in 30 ml absolutem Methanol zuge­ tropft und 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Ab­ saugen des Molekularsiebs wurde die Methanolphase einge­ engt, mit Ammoniakwasser und MTB-Ether versetzt, die or­ ganische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase zweimal mit MTB-Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch über Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 95/5). Man erhielt 1,3 g Pro­ dukt (Ausbeute: 47%) als farbloses Öl.
IR-Daten [cm-1]: 3344, 2923, 2853, 1466, 1377, 1096, 1055.
In analoger Weise wurden die in der Tabelle aufgeführten Beispiele 2-6 hergestellt.
Beispiel 7 N-1-Oxo-undec-ω-en-1-yl-3β-acetoxy-8-aza-trans-decalin
1,4 g (7,1 mmol) 3β-Acetoxy-8-aza-trans-decalin (erhältlich durch Veresterung des N-Benzyl-8-aza-trans-decal-3β-ols mit Acetanhydrid und anschließende Abspaltung der Benzylgruppe mit Wasserstoff) und 1,4 g (14,2 mmol) Triethylamin wurden in 40 ml Methylenchlorid gelöst und eine Lösung von 2,1 g (10,6 mmol) ω-Undecensäurechlorid in 20 ml Methylenchlorid zugetropft. Nach dreistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, eingeengt und der Rückstand chromatographisch über Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigester = 3 : 1). Man erhielt 2 g des o. g. Endprodukts als farbloses Öl ( 77% Ausbeute).
IR-Daten [cm-1]: 2926, 2853, 1736, 1645, 1439, 1247, 1030.
Beispiel 8 6-Hydroxy-N-2-(6,10-dimethylundecyl)-tetrahydroisochinolin
Zu 3 g (13,9 mmol) 6-Hydroxytetrahydroisochinolinhydrobro­ mid, 1,14 g (13,9 mmol) Natriumacetat, 4 g (20 mmol) 6,10-Dimethylundecan-2-on, einem Eßlöffel Molsieb (3 Å) und einer Spatelspitze Zinkchlorid in 45 ml absolutem Methanol wurde langsam eine Lösung von 0,9 g (14,5 mmol) Natriumcya­ noborhydrid in 15 ml absolutem Methanol getropft und an­ schließend 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abfil­ trieren des Molekularsiebs wurde eingeengt und der Rückstand mit Ammoniakwasser und Essigester versetzt. Nach Abtrennen der organischen Phase wurde noch zweimal mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde chromatogra­ phisch über Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essig­ ester = 3:1) gereinigt. Man erhielt 3,8 g Wert-Produkt als Öl ( 82% Ausbeute).
IR-Daten [cm-1]: 3300, 2954, 2925, 2867, 1504, 1465, 1380, 1366, 1284, 1245, 1157.
Beispiel 9 6-Acetoxy-N-2-(6,10-dimethylundecyl)-tetrahydroisochinolin
3,8 g (11,5 mmol) der gemäß Beispiel 8 erhaltenen Verbindun­ gen wurden in 70 ml MTB-Ether gelöst und mit 3 ml Acetanhy­ drid und 4 ml Triethylamin versetzt. Nach vierstündigem Rüh­ ren bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit Wasser gewa­ schen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmit­ tel: Cyclohexan/Essigester = 4 : 1). Man erhielt 2,6 g Wert- Produkt als hellgelbes Öl (Ausbeute 61%).
IR-Daten [cm-1]: 2954, 2926, 2868, 1767, 1501, 1464, 1367, 1215, 1201, 1144.
Beispiel 10 6-Acetoxy-N-1-oxo-undec-ω-en-1-yl-tetrahydroisochinolin
Diese Verbindung wurde aus 6 Acetoxytetrahydroisochinolinhy­ drobromid (erhältlich beispielsweise aus 6-Hydroxytetrahy­ droisochinolinhydrobromid und Acetanhydrid) und ω-Undecen­ säurechlorid analog Beispiel 7 hergestellt.
IR-Daten [cm-1]: 2926, 1854, 1758, 1650, 1500, 1438, 1226, 1209, 1148.

Claims (7)

1. Tetrahydro- und Perhydroisochinolin-Derivate der allge­ meinen Formel I oder II in denen bedeuten:
W eine Carbonylgruppe oder eine Einfachbindung;
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der allge­ meinen Formel R3CO, worin R3 für eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Mononiederalkylamino- oder Dinieder­ alkylaminogruppe steht;
R2 einen Alkylrest mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, der verzweigt oder unverzweigt sein und 1 bis 3 Doppel­ bindungen enthalten, einen gesättigten Cyclus von 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in die Kette integriert oder als Substituent enthalten, mit einem oder meh­ reren aromatischen Ringen substituiert sein oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann, als Racemat sowie als isolierte Enantiomere,
und deren Additionssalze mit physiologisch verträglichen Säuren.
2. Arzneimittel zur oralen Anwendung, das pro Einzeldosis 10 bis 1000 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder II nach Anspruch 1 als Wirkstoff neben üblichen ga­ lenischen Hilfsmitteln enthält.
3. Arzneimittel zur parenteralen Anwendung, das pro Einzel­ dosis 1 bis 500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder II nach Anspruch 1 als Wirkstoff neben üb­ lichen galenischen Hilfsmitteln enthält.
4. Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauf­ erkrankungen, das eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder II nach Anspruch 1 als Wirkstoff neben üb­ lichen galenischen Hilfsmitteln enthält.
5. Antimykotikum, das eine Verbindung der Formel I oder II nach Anspruch 1 als Wirkstoff neben üblichen galenischen Hilfsmitteln enthält.
6. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder II nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimit­ tels gegen Herz-Kreislauferkrankungen.
7. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder II nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimit­ tels gegen Pilzerkrankungen.
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