JPH0834788A - Pyrrolocenzocarbazole derivative and its production - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain a new compound useful as a low-toxic antitumor agent having both antimicrobial and antitumor activities, high selectivity to cancer cells, and also effectiveness to solid tumors. CONSTITUTION:This derivative is a compound expressed by formula I or formula II [Z<1> and Z<2> is H, a halogena 1-4C alkyl or 1-4C alkoxy; A is =C-Z<3> or =C=0 (Z<3> is H, a halogen, etc.); R<1> is an alpha-amino acid residue, expressed by formula III, etc., (X<1> to X<3> is H, OH, OR<3>, etc.; R<3> is a 1-6C alkyl-, etc.; (n) is 0-2); R is a protective group for H or OH, etc; Y is a halogen, all, enesulfonyloxy, etc.], an optically active substance or salt thereof, e.g. 2-(5,6,7- trime thoxy-1H-indol-2-ylcarbonyl)-1,2,12,12a-tetrahydrocyclopropa[1'=3,4 ]pyrrolo[2,3-c]benzo[h]carbazol-4,6,11(5H)-trione. The derivative is obtained by deprotecting a compound expressed by formula IV (R<9> is an amino-protecting group) and then acylating the resultant compound.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は抗菌、抗腫瘍活性を有す
る新規１，２−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ベンゾ
［ｈ］カルバゾール誘導体及び１，２，１２，１２ａ−
テトラヒドロシクロプロパ［１’：３，４］ピロロ
［２，３−ｃ］ベンゾ［ｈ］カルバゾール−４（５Ｈ）
−オン誘導体、その光学活性体並びにそれらの薬理学上
許容される塩に関する。The present invention relates to novel 1,2-dihydropyrrolo [2,3-c] benzo [h] carbazole derivatives having antibacterial and antitumor activity and 1,2,12,12a-
Tetrahydrocyclopropa [1 ′: 3,4] pyrrolo [2,3-c] benzo [h] carbazole-4 (5H)
-One derivative, an optically active substance thereof, and a pharmacologically acceptable salt thereof.

【０００２】[0002]

【従来技術】抗菌活性、抗腫瘍活性を有する抗生物質と
してＣＣ−１０６５が「ジャーナルオブ アンチバイオ
ティックス(J.Antibiotics)」３１巻，１２１１頁（１
９７８）、同３４巻，１１１９頁（１９８１）、ＵＳＰ
４１６９８８８号に、また類似の構造を有するデュオカ
ルマイシンＡ及びその類縁体がＷＯ８７／０６２６５
号，ＥＰ０３１８０５６号、「ジャーナル オブ アン
チバイオティックス」４２巻，１２２９頁（１９８９
年）、特開平４−９９７７４号に開示されている。2. Description of the Related Art As an antibiotic having antibacterial activity and antitumor activity, CC-1065 is disclosed in "J. Antibiotics", Vol. 31, p. 1211 (1.
978), ibid. 34, p. 1119 (1981), USP.
No. 4169888, and Duocarmycin A and its analogs having a similar structure are disclosed in WO87 / 06265.
No., EP0318056, "Journal of Antibiotics," 42, 1229 (1989).
Year), and is disclosed in JP-A-4-99774.

【０００３】さらにＣＣ−１０６５の誘導体が特開昭６
０−１９３９８９号、特表平２−５０２００５号に、ま
たデュオカルマイシン類の誘導体が特開平３−７２８７
号、特開平３−１２８３７９号、ＥＰ０３５４５８３
号、ＥＰ０４０６７４９号に開示されている。これらは
いずれも天然物の基本骨格をそのまま利用しているか、
天然物からの化学修飾から誘導されたものである。Further, a derivative of CC-1065 is disclosed in Japanese Patent Laid-Open No.
No. 0-193989 and Japanese Patent Publication No. 2-502005, and derivatives of duocarmycins are disclosed in JP-A-3-7287.
No. 3-128379, EP 0354583.
No. EP 0406749. Do all of these use the basic skeleton of natural products as they are,
It is derived from chemical modification from natural products.

【０００４】[0004]

【発明が解決しようとする課題】癌の治療法として外科
的切除法、Ｘ線による放射線療法、及び化学療法剤によ
る薬物療法等が臨床で用いられている。これらのうちで
化学療法剤による薬物療法は、体の各部位に広がった癌
や末期癌に対して唯一の治療法である。本来、患者の負
担が最も少ないと思われるこの薬物療法が実際は強い副
作用のため、患者に対してひどい苦痛を与えている。ま
た、化学療法剤のうちで細胞増殖の速い白血病に対して
は有効性を示すものの、増殖の遅い固形腫瘍に対して有
効性が低いものが多い。このような理由で化学療法剤に
よる癌治療は必ずしも第一選択的に行なわれてはいな
い。Surgical resection, radiotherapy with X-rays, drug therapy with chemotherapeutic agents, and the like are clinically used as therapeutic methods for cancer. Of these, drug therapy with chemotherapeutic agents is the only treatment for cancer that has spread to various parts of the body and end-stage cancer. This drug therapy, which originally seems to be the least burden on the patient, actually causes severe distress to the patient due to the strong side effects. In addition, many chemotherapeutic agents are effective against leukemia with fast cell growth, but are low against many solid tumors with slow growth. For this reason, cancer treatment with chemotherapeutic agents is not always first-line treatment.

【０００５】本発明者らはこのような化学療法剤の現状
を踏まえ、癌細胞に対して選択性が高く固形腫瘍に対し
ても有効でしかも低毒性な化合物の探索に取り組んだ。Based on the current situation of such chemotherapeutic agents, the present inventors sought to find compounds that are highly selective for cancer cells, are effective against solid tumors, and have low toxicity.

【０００６】[0006]

【課題を解決するための手段】本発明者らは下記一般式
（１）または（２）[Means for Solving the Problems] The present inventors have the following general formula (1) or (2)

【０００７】[0007]

【化８６】 [Chemical 86]

【０００８】（式中、Ｚ¹、Ｚ²は互いに独立して水素原
子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基、Ｃ₁〜
Ｃ₄の低級アルコキシ基、Ａは(Wherein Z ¹ and Z ² are independently of each other a hydrogen atom, a halogen atom, a C _{1 to} C ₄ lower alkyl group, and C ₁ to
C ₄ lower alkoxy group, A is

【０００９】[0009]

【化８７】 [Chemical 87]

【００１０】（Ｚ³は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ
₄の低級アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルコキシ基）、
Ｒ¹はα−アミノ酸残基または(Z ³ is a hydrogen atom, a halogen atom, C ₁ -C
₄ lower alkyl groups, C ₁ -C ₄ lower alkoxy groups),
R ¹ is an α-amino acid residue or

【００１１】[0011]

【化８８】 Embedded image

【００１２】（Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³は互に独立して水素原
子、ＯＨ、ＯＲ³（Ｒ³は直鎖または分枝状の置換されて
いてもよいＣ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていて
もよいアリール基）、ＯＣＯＲ³（Ｒ³は前記と同じであ
り、、ＣＨＯ、ＮＯ₂、(X ¹ , X ² and X ³ are independently of each other a hydrogen atom, OH, OR ³ (R ³ is a linear or branched C ₁ -C ₆ lower alkyl which may be substituted) Group, an optionally substituted aryl group), OCOR ³ (R ³ is the same as defined above, CHO, NO ₂ ,

【００１３】[0013]

【化８９】 [Chemical 89]

【００１４】（Ｒ³は前記と同じであり、Ｒ⁴及びＲ⁵は
互に独立して水素原子、置換されていてもよい直鎖また
は分枝状のＣ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていて
もよいアリール基を示す）(R ³ is as defined above, R ⁴ and R ⁵ are independently of each other a hydrogen atom, an optionally substituted linear or branched C ₁ -C ₆ lower alkyl group, Indicates an aryl group which may be substituted)

【００１５】[0015]

【化９０】 [Chemical 90]

【００１６】（Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶は互に独立して水素原
子、ＯＲ³（Ｒ³は前記と同じ）または(X ⁴ , X ⁵ and X ⁶ are independently of each other a hydrogen atom, OR ³ (R ³ is the same as above) or

【００１７】[0017]

【化９１】 Embedded image

【００１８】（ここでＲ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ））、(Where R ⁴ and R ⁵ are the same as above)),

【００１９】[0019]

【化９２】 Embedded image

【００２０】（Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、(R ⁴ and R ⁵ are the same as above),

【００２１】[0021]

【化９３】 Embedded image

【００２２】（Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、ｎは０〜２を
示す）、(R ⁴ and R ⁵ are the same as above), n is 0 to 2),

【００２３】[0023]

【化９４】 Embedded image

【００２４】（Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は前記と同じであり、
Ｘ⁷はＯ，ＳまたはＮＨを示し、Ｘ⁸はＣＨまたはＮを示
す）、(X ¹ , X ² and X ³ are the same as above,
X ⁷ represents O, S or NH, X ⁸ represents CH or N),

【００２５】[0025]

【化９５】 Embedded image

【００２６】（Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁸は前記と同じであ
り、Ｘ⁹及びＸ¹⁰は互に独立してＣＨまたはＮを示
す）、(X ¹ , X ² , X ³ and X ⁸ are the same as defined above, X ⁹ and X ¹⁰ independently represent CH or N),

【００２７】[0027]

【化９６】 [Chemical 96]

【００２８】（Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は前記と同じであり、
Ｘ¹¹及びＸ¹²は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、(X ¹ , X ² and X ³ are the same as above,
X ¹¹ and X ¹² each independently represent CH or N),

【００２９】[0029]

【化９７】 Embedded image

【００３０】（Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じであ
り、Ｒ⁶は式ａ，ｂ，ｃまたはｄを示す）、(X ¹ , X ² , X ⁷ and X ⁸ are the same as above, and R ⁶ represents the formula a, b, c or d),

【００３１】[0031]

【化９８】 Embedded image

【００３２】（Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷及びＸ⁸
は前記と同じであり、Ｘ¹³はＯ，ＳまたはＮＨを示し、
Ｘ¹⁴はＣＨまたはＮを示す）(X ¹ , X ² , X ⁴ , X ⁵ , X ⁶ , X ⁷ and X ⁸
Is the same as above, X ¹³ represents O, S or NH,
X ¹⁴ represents CH or N)

【００３３】[0033]

【化９９】 Embedded image

【００３４】（Ｗは、−（ＣＨ₂）_m−、−（ＣＨ₂）_m−
Ｚ⁴−（ＣＨ₂）_n−、または[0034] (W _{is, - (CH 2) m -} , - (CH 2) m -
Z ⁴ — (CH ₂ ) _n −, or

【００３５】[0035]

【化１００】 [Chemical 100]

【００３６】を示す。ここでＺ⁴はＳ，Ｏ，ＮＨを示
し、ｍ及びｎは互に独立して０〜１６である）を、Ｒ²
は水素原子、水酸基の保護基、または生体内で分解可能
な置換基を、Ｙはハロゲン原子、アレンスルホニルオキ
シ基、低級アルカンスルホニルオキシ基、ハロアルカン
スルホニルオキシ基またはアジド基を示す）で表わされ
るピロロベンゾカルバゾール誘導体、その光学活性体並
びにそれらの薬理学上許容される塩が優れた抗菌作用及
び抗腫瘍作用を有し、しかも癌細胞に対する選択性が高
く低毒性であることを見出した。Is shown. Here, Z ⁴ represents S, O, NH, and m and n independently of each other are 0 to 16), R ²
Is a hydrogen atom, a hydroxyl-protecting group, or a biodegradable substituent, and Y is a halogen atom, an allenesulfonyloxy group, a lower alkanesulfonyloxy group, a haloalkanesulfonyloxy group, or an azido group. It was found that the benzocarbazole derivative, its optically active substance, and their pharmacologically acceptable salts have excellent antibacterial and antitumor activities, and have high selectivity for cancer cells and low toxicity.

【００３７】ここで、α−アミノ酸残基としては、グリ
シン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セ
リン、スレオニン、システイン、メチオニン、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リ
ジン、アルギニン、フェニルアラニン、チロシン、ヒス
チジン、トリプトファン、プロリン、ヒドロキシプロリ
ン等の残基が挙げられる。Here, as the α-amino acid residue, glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, serine, threonine, cysteine, methionine, aspartic acid, glutamic acid, asparagine, glutamine, lysine, arginine, phenylalanine, tyrosine, histidine. , Tryptophan, proline, hydroxyproline and the like.

【００３８】アミノ基の保護基とはメトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル
基、ｔ−ブトキシカルボニル基等の炭素数２〜７の直鎖
状または分枝状低級アルコキシカルボニル基、２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニルオキシ基、２，２，
２−トリクロロ−１，１−ジメチルエトキシカルボニル
基等のハロアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基
等の置換または無置換アラルキルオキシカルボニル基を
意味する。水酸基の保護基とはメチル基、エチル基等の
Ｃ₁ 〜Ｃ₄ の低級アルキル基、ベンジル基、４−メトキ
シベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、ベンツ
ヒドリル基、トリチル基等の置換または無置換のアラル
キル基等を意味する。また、生体内で分解可能な置換基
とは低級アルカノイル基、アリロイル基、低級アルコキ
シカルボニル基、置換又は無置換のアリールオキシカル
ボニル基、α−アミノ酸アシル残基、置換されていても
よいカルバモイル基、例えば、Ｎ−低級アルキルカルバ
モイル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基、Ｎ
−アリールカルバモイル基、ピロリジノカルボニル基ま
たは３−（ジメチルアミノ）ピロリジノカルボニル基等
の置換されていてもよいピロリジノカルボニル基、４−
（ジメチルアミノ）ピペリジノカルボニル基または（４
−ピペリジノピペリジノ）カルボニル基等の置換されて
いてもよいピペリジノカルボニル基、（４−メチル−１
−ピペラジニル）カルボニル基、［４−［２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］−１−ピペラジニル］カルボニル
基、［４−（２−（ヒドロキシエチル）−１−ピペラジ
ニル］カルボニル基、または［４−［２−［２−（ジメ
チルアミノ）エトキシ］エチル］−１−ピペラジニル］
カルボニル基等の置換されていてもよい１−ピペラジニ
ルカルボニル基または置換されていてもよい１−モルホ
リノカルボニル基、アリールまたはアルキルで置換され
たシリル基等を意味し、生体内で分解して水酸基を与え
る置換基を示す。なお、ＡがThe amino-protecting group is a linear or branched lower alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, 2, Two
2-trichloroethoxycarbonyloxy group, 2,2
It means a substituted or unsubstituted aralkyloxycarbonyl group such as a haloalkoxycarbonyl group such as a 2-trichloro-1,1-dimethylethoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group or a 4-methoxybenzyloxycarbonyl group. The hydroxyl-protecting group is a C ₁ -C ₄ lower alkyl group such as a methyl group or an ethyl group, a benzyl group, a 4-methoxybenzyl group, a 2,4-dimethoxybenzyl group, a benzhydryl group, a trityl group or the like. It means a substituted aralkyl group or the like. Further, the biodegradable substituent is a lower alkanoyl group, an aryloyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a substituted or unsubstituted aryloxycarbonyl group, α-amino acid acyl residue, an optionally substituted carbamoyl group, For example, N-lower alkylcarbamoyl group, N, N-dilower alkylcarbamoyl group, N
An optionally substituted pyrrolidinocarbonyl group such as an arylcarbamoyl group, a pyrrolidinocarbonyl group or a 3- (dimethylamino) pyrrolidinocarbonyl group, 4-
(Dimethylamino) piperidinocarbonyl group or (4
Optionally substituted piperidinocarbonyl group such as -piperidinopiperidino) carbonyl group, (4-methyl-1
-Piperazinyl) carbonyl group, [4- [2- (dimethylamino) ethyl] -1-piperazinyl] carbonyl group, [4- (2- (hydroxyethyl) -1-piperazinyl] carbonyl group, or [4- [2 -[2- (Dimethylamino) ethoxy] ethyl] -1-piperazinyl]
An optionally substituted 1-piperazinylcarbonyl group such as a carbonyl group or an optionally substituted 1-morpholinocarbonyl group, an aryl- or alkyl-substituted silyl group, etc. are meant to be decomposed in vivo. The substituent which gives a hydroxyl group is shown. A is

【００３９】[0039]

【化１０１】 [Chemical 101]

【００４０】を示す場合には、Ａに隣接するいずれかの
二重結合の電子移動を伴って、Ａを含む六員環はベンゼ
ン構造をとる。In the case of, the six-membered ring containing A has a benzene structure with electron transfer of any double bond adjacent to A.

【００４１】本発明によれば、上記一般式（１）または
（２）で表わされる化合物は、例えば以下に述べる方法
によって製造することができる。According to the present invention, the compound represented by the general formula (1) or (2) can be produced, for example, by the method described below.

【００４２】即ち、下記一般式（３ａ）That is, the following general formula (3a)

【００４３】[0043]

【化１０２】 Embedded image

【００４４】（式中、Ｚ¹、Ｚ²、Ａ及びＹは前記と同じ
であり、Ｒ⁹はアミノ基の保護基を示す）で表わされる
化合物を脱保護して下記一般式（３ｂ）(Wherein Z ¹ , Z ² , A and Y are the same as defined above, and R ⁹ represents a protecting group for an amino group), the compound represented by the following general formula (3b)

【００４５】[0045]

【化１０３】 Embedded image

【００４６】（式中、Ｚ¹、Ｚ²、Ａ及びＹは前記と同
じ）またはその塩に変換する。この脱保護反応は従来の
方法例えば「プロテクティブグループス イン オーガ
ニック シンセシス(Protective Groups in OrganicSy
nthesis)」第２版，１４５〜１６２頁及び３１５〜３４
８頁（１９９０年）に記載の方法で実施することができ
る。(Wherein Z ¹ , Z ² , A and Y are as defined above) or a salt thereof. This deprotection reaction is carried out by a conventional method such as `` Protective Groups in Organic Synthesis ''.
nthesis) "2nd edition, pp. 145-162 and 315-34
It can be carried out by the method described on page 8 (1990).

【００４７】例えば、Ｒ⁹がｔ−ブトキシカルボニル基
の場合、３規定の塩化水素を含む酢酸エチル溶液中０℃
から５０℃、好ましくは室温で１０分から２時間反応さ
せた後、溶媒を留去するだけで純度の高い一般式（３
ｂ）で表わされる化合物が塩酸塩として得られる。For example, when R ⁹ is a t-butoxycarbonyl group, it is 0 ° C. in an ethyl acetate solution containing 3N hydrogen chloride.
To 50 ° C., preferably at room temperature for 10 minutes to 2 hours, and then simply distilling off the solvent to give a compound of the general formula (3
The compound represented by b) is obtained as the hydrochloride salt.

【００４８】次いで上記一般式（３ｂ）で表わされる化
合物またはその塩と、下記一般式（５ａ） Ｒ¹−Ｖ （５ａ） （式中、Ｒ¹は前記と同じであり、Ｖはハロゲン原子、
１−イミダゾリル基、４−ニトロフェノキシ基、コハク
酸イミドイルオキシ基等の反応性残基またはＯＲ¹を示
す）で表わされるカルボン酸のハライド、カルボン酸の
イミダゾリド、カルボン酸の活性エステル、カルボン酸
の混合または対称酸無水物とを反応させるか、下記一般
式（５ｂ） Ｒ¹−ＯＨ （５ｂ） （Ｒ¹は前記と同じ）で表わされるカルボン酸とをジシ
クロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）あるいは３−エ
チル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）等の縮合剤を用いて縮合させる
ことにより、下記一般式（１ａ）Then, a compound represented by the above general formula (3b) or a salt thereof and the following general formula (5a) R ¹ -V (5a) (in the formula, R ¹ is the same as above, V is a halogen atom,
1-imidazolyl group, 4-nitrophenoxy group, succinimidoyloxy group or other reactive residue or represents OR ¹ ), carboxylic acid halide, carboxylic acid imidazolide, carboxylic acid active ester, carboxylic acid Or a carboxylic acid represented by the following general formula (5b) R ¹ —OH (5b) (R ¹ is the same as the above), or dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or 3-ethyl. By condensation using a condensing agent such as -1- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDCI), the following general formula (1a)

【００４９】[0049]

【化１０４】 [Chemical 104]

【００５０】（式中、Ｚ¹、Ｚ²、Ａ、Ｒ¹及びＹは前記
と同じ）で表わされる化合物を製造することができる。
この縮合反応はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の有機
塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基
の存在下または非存在下で塩化メチレン、トルエン、ア
セトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、テトラヒドロフラン等の溶媒中である
いはそれらの混合溶媒中で−２０〜５０℃で３０分から
４８時間処理することにより容易に実施することができ
る。A compound represented by the formula (wherein Z ¹ , Z ² , A, R ¹ and Y are the same as above) can be produced.
This condensation reaction is carried out in the presence or absence of an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine or dimethylaminopyridine, or an inorganic base such as sodium hydrogen carbonate or potassium carbonate, methylene chloride, toluene, acetonitrile, N, N-dimethylformamide. , Dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, etc., or a mixed solvent thereof at −20 to 50 ° C. for 30 minutes to 48 hours.

【００５１】また、上記一般式（１ａ）で表わされた化
合物は低級アルカノイルクロライド、アリロイルクロラ
イド、低級アルコキシカルボニルクロライド、アリール
オキシカルボニルクロライド、α−アミノ酸の酸クロラ
イド、置換されていても良いカルバモイルクロライド、
あるいはそれらの活性エステルと処理することにより下
記一般式（１ｂ）Further, the compound represented by the above general formula (1a) is a lower alkanoyl chloride, an aryloyl chloride, a lower alkoxycarbonyl chloride, an aryloxycarbonyl chloride, an α-amino acid acid chloride or an optionally substituted carbamoyl. Chloride,
Alternatively, by treating with an active ester thereof, the following general formula (1b)

【００５２】[0052]

【化１０５】 Embedded image

【００５３】（式中、Ｚ¹、Ｚ²、Ａ、Ｒ^１及びＹは前記
と同じであり、Ｒ¹⁰は生体内で分解可能な置換基を示
す）で表わされるプロドラッグに導くことができる。こ
の反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩
基、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の
存在下または非存在下で不活性溶媒中、−２０〜１００
℃、好ましくは０〜５０℃で実施される。(Wherein Z ¹ , Z ² , A, R ¹ and Y are the same as defined above, and R ¹⁰ represents a substituent decomposable in vivo). . This reaction is carried out in the presence or absence of an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine or dimethylaminopyridine, or an inorganic base such as sodium hydrogen carbonate or potassium carbonate in an inert solvent at -20 to 100.
C., preferably 0-50.degree.

【００５４】さらに、下記一般式（１ａ）Further, the following general formula (1a)

【００５５】[0055]

【化１０６】 [Chemical formula 106]

【００５６】（式中、Ｚ¹、Ｚ²、Ａ、Ｒ^１及びＹは前記
と同じ）で表わされる化合物を塩基存在下で閉環する
と、下記一般式（２）When the compound represented by the formula (wherein Z ¹ , Z ² , A, R ¹ and Y are the same as above) is closed in the presence of a base, the following general formula (2)

【００５７】[0057]

【化１０７】 [Chemical formula 107]

【００５８】（式中、Ｚ¹、Ｚ²、Ａ、Ｒ^１及びＹは前記
と同じ）で表わされる化合物に導くことができる。この
反応は、上記一般式（１ａ）の化合物を１〜１０当量モ
ル、好ましくは１〜５当量モルのジアザビシクロ塩基、
トリエチルアミン等の有機塩基、あるいは水酸化ナトリ
ウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基存
在下で、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テト
ラヒドロフラン、塩化メチレン等の不活性溶媒中あるい
はそれらの混合溶媒中、−７８〜１００℃、好ましくは
０〜５０℃で１０分から２４時間、好ましくは２０分か
ら５時間作用させることにより実施できる。また、上記
一般式（２）で表わされる化合物を酸で処理することに
より、上記一般式（１ａ）で表わされる化合物に変換す
ることができる。上記酸としては、塩化水素、臭化水
素、塩酸、臭化水素酸、トルエンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンス
ルホン酸、アジ化水素酸等を挙げることができる。この
反応は酢酸エチル、塩化メチレン、アルコール、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、−
２０℃から溶媒の沸点までの温度、好ましくは０〜５０
℃の温度で好適に進行する。この反応には過剰の酸を用
いることが反応時間の短縮の点で望ましい。The compound represented by the formula (wherein Z ¹ , Z ² , A, R ¹ and Y are the same as above) can be derived. In this reaction, the compound of the general formula (1a) is used in an amount of 1 to 10 equivalent mol, preferably 1 to 5 equivalent mol of a diazabicyclo base
In the presence of an organic base such as triethylamine or an inorganic base such as sodium hydroxide, sodium hydride or potassium carbonate, in an inert solvent such as dimethylformamide, acetonitrile, tetrahydrofuran or methylene chloride or a mixed solvent thereof, -78 to It can be carried out by operating at 100 ° C., preferably 0 to 50 ° C. for 10 minutes to 24 hours, preferably 20 minutes to 5 hours. Further, the compound represented by the general formula (2) can be converted to the compound represented by the general formula (1a) by treating with an acid. Examples of the acid include hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrochloric acid, hydrobromic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, hydroazide acid and the like. This reaction is carried out in an inert solvent such as ethyl acetate, methylene chloride, alcohol, acetonitrile, dimethylformamide,
Temperature from 20 ° C to the boiling point of the solvent, preferably 0-50
It proceeds suitably at a temperature of ° C. It is desirable to use an excess of acid for this reaction from the viewpoint of shortening the reaction time.

【００５９】本発明の出発物質となる下記一般式
（３）、及び（４）The following general formulas (3) and (4), which are the starting materials of the present invention,

【００６０】[0060]

【化１０８】 [Chemical 108]

【００６１】（式中、Ｚ¹、Ｚ²、Ａ、Ｒ¹及びＹは前記
と同じであり、Ｒ⁷は水素原子またはアミノ基の保護基
を、Ｒ⁸は水素原子または水酸基の保護基を示す）で表
わされる化合物も、本発明の重要中間体であり、以下の
方法で製造される。(Wherein Z ¹ , Z ² , A, R ¹ and Y are the same as defined above, R ⁷ is a hydrogen atom or an amino group protecting group, and R ⁸ is a hydrogen atom or a hydroxyl group protecting group. The compound represented by the formula) is also an important intermediate of the present invention and can be produced by the following method.

【００６２】[0062]

【化１０９】 [Chemical 109]

【００６３】（式中、Ｚ¹、Ｚ²、Ａ及びＹは前記と同じ
であり、Ｒ¹¹は水酸基の保護基を、Ｒ¹²はアミノ基の保
護基を、Ｒ¹³は水素原子または水酸基の保護基を示す） 上記一般式（５）で表わされる化合物の光学活性体を用
いれば、一般式（１）または（２）で表わされる化合物
の光学活性体が製造される。ここで一般式（５）で表さ
れる化合物の光学活性体は、例えばジャーナル・オブ・
アメリカン・ケミカル・ソサイエティー，１１２巻，５
２３０ページ，１９９０年記載の方法に準じ、ジアステ
レオマーとしてから光学分割することで製造することが
できる。また上記一般式（８）で表わされるアルコール
誘導体を光学活性カルボン酸とのジアステレオエステル
としたのち、分割して光学活性体製造の中間体として利
用することもできる。 一般式（１）または（２）で表
される化合物は、単独でまたは１種以上の製剤上許容さ
れる補助剤とともに抗菌、抗腫瘍組成物として用いるこ
とができる。(Wherein Z ¹ , Z ² , A and Y are the same as described above, R ¹¹ is a hydroxyl-protecting group, R ¹² is an amino-protecting group, and R ¹³ is a hydrogen atom or a hydroxyl group. When the optically active substance of the compound represented by the general formula (5) is used, the optically active substance of the compound represented by the general formula (1) or (2) is produced. Here, the optically active substance of the compound represented by the general formula (5) is, for example, the journal of
American Chemical Society, Volume 112, 5
According to the method described on page 230, 1990, it can be produced by optically resolving the diastereomer. Further, the alcohol derivative represented by the above general formula (8) can be used as an intermediate for the production of an optically active substance after being made into a diastereoester with an optically active carboxylic acid. The compound represented by the general formula (1) or (2) can be used alone or in combination with one or more pharmaceutically acceptable adjuvants as an antibacterial or antitumor composition.

【００６４】例えば一般式（１）または（２）で表され
る化合物、もしくはそれらの塩を生理食塩水やグルコー
ス、マンニトール、ラクトース等の水溶液に溶解して注
射剤として適当な医薬組成物とする。または一般式
（１）または（２）で表される化合物の塩を常法により
凍結乾燥しこれに塩化ナトリウム等を加えることによっ
て粉末注射剤とする。本医薬組成物は必要に応じ製剤分
野で周知の添加剤、例えば製剤上許容される塩等を含有
することができる。望まれる場合、これらは動脈内投
与、腹腔内投与、胸腔内投与等も可能である。For example, a compound represented by the general formula (1) or (2) or a salt thereof is dissolved in physiological saline or an aqueous solution of glucose, mannitol, lactose or the like to give a pharmaceutical composition suitable as an injection. . Alternatively, a salt of the compound represented by the general formula (1) or (2) is freeze-dried by a conventional method, and sodium chloride or the like is added thereto to give a powder injection. If necessary, the pharmaceutical composition may contain additives well known in the field of formulation, such as pharmaceutically acceptable salts. If desired, these can be administered intraarterially, intraperitoneally, intrathoracically, and the like.

【００６５】また、経口剤として錠剤、カプセル剤、粉
末剤、顆粒剤、アンプル剤等とすることも可能であり、
これらは製剤分野で周知の医薬補助剤を用いて製造でき
る。Further, oral preparations such as tablets, capsules, powders, granules and ampoules can be prepared.
These can be produced by using pharmaceutical auxiliaries well known in the pharmaceutical field.

【００６６】投与量は患者の年齢、症状等により異なる
が人を含む哺乳動物に対して０．００００１〜１００ｍ
ｇ／ｋｇ／日である。投与は例えば１日１回または数回
に分けて、または間欠的に１週間に１〜４回、２〜４週
間に１回投与する。The dose varies depending on the age and symptoms of the patient, but is 0.00001 to 100 m for mammals including humans.
g / kg / day. The administration is, for example, once or several times a day, or intermittently, 1 to 4 times a week, or once every 2 to 4 weeks.

【００６７】[0067]

【実施例】以下に実施例をもって本発明の有用性を示す
が、本発明は実施例に限定されるものではない。EXAMPLES The usefulness of the present invention will be shown below with reference to examples, but the present invention is not limited to the examples.

【００６８】［実施例１］[Example 1]

【００６９】[0069]

【化１１０】 [Chemical 110]

【００７０】３−アセトキシメチル−５−アミノ−６−
ベンジルオキシ−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−インドール１０３．１ｍｇ（０．２
５ｍｍｏｌ）を水７．５ｍｌに懸濁し、酢酸１．０ｍｌ
に溶かしたナフトキノン７９．１ｍｇ（０．５ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で一晩撹伴した。ジクロロメタンで抽
出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得
られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝１．５：１）で精製すると赤紫色
結晶の２−（３−アセトキシメチル−６−ベンジルオキ
シ−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−１，４−ナフト
キノンが１０３．９ｍｇ（７３％）得られた。3-acetoxymethyl-5-amino-6-
Benzyloxy-1-t-butoxycarbonyl-2,3
-Dihydro-1H-indole 103.1 mg (0.2
5 mmol) was suspended in 7.5 ml of water, and 1.0 ml of acetic acid was added.
79.1 mg (0.5 mmo) of naphthoquinone dissolved in
1) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. After extraction with dichloromethane and drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1.5: 1) to give 2- (3-) of red purple crystals. Acetoxymethyl-6-benzyloxy-1-t-butoxycarbonyl-2,3-dihydro-
103.9 mg (73%) of 1H-indol-5-ylamino) -1,4-naphthoquinone was obtained.

【００７１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．５７（９
Ｈ，ｓ），２．１４（３Ｈ，ｓ），３．６１（１Ｈ，
ｍ），３．８０（１Ｈ，ｍ），４．０８〜４．１９（３
Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，
ｓ），７．３１〜７．４４（６Ｈ，ｍ），７．６５（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．７３〜７．７８（２Ｈ，
ｍ），７．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０９（１Ｈ，
ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ）。NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.57 (9
H, s), 2.14 (3H, s), 3.61 (1H,
m), 3.80 (1H, m), 4.08 to 4.19 (3
H, m), 5.17 (2H, s), 6.37 (1H,
s), 7.31 to 7.44 (6H, m), 7.65 (1
H, t, J = 7 Hz), 7.73 to 7.78 (2H,
m), 7.99 (1H, brs), 8.09 (1H,
s), 8.12 (1H, s).

【００７２】［実施例２］[Embodiment 2]

【００７３】[0073]

【化１１１】 [Chemical 111]

【００７４】２−（３−アセトキシメチル−６−ベンジ
ルオキシ−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−１，４−
ナフトキノン９１．０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）と酢酸
パラジウム３９．５ｍｇ（０．１７６ｍｍｏｌ）を酢酸
１６ｍｌ中、１００℃で７時間加熱した。不溶物を濾去
し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で
精製すると赤紫色結晶の１−アセトキシメチル−５−ベ
ンジルオキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２−
ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ベンゾ［ｈ］カルバゾー
ル−７，１２−ジオンが２６．０ｍｇ（２９％）得られ
た。2- (3-acetoxymethyl-6-benzyloxy-1-t-butoxycarbonyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -1,4-
91.0 mg (0.16 mmol) of naphthoquinone and 39.5 mg (0.176 mmol) of palladium acetate were heated in 16 ml of acetic acid at 100 ° C for 7 hours. The insoluble material was filtered off, the solvent was evaporated, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give 1-acetoxymethyl-5-benzyloxy-3 as red purple crystals. -T-butoxycarbonyl-1,2-
26.0 mg (29%) of dihydropyrrolo [2,3-c] benzo [h] carbazole-7,12-dione was obtained.

【００７５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．６０（９
Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），４．０２〜４．０７
（３Ｈ，ｍ），４．３１〜４．３８（２Ｈ，ｍ），５．
１７（２Ｈ，ｍ），７．３７〜７．４６（５Ｈ，ｍ），
７．６５〜７．８５（３Ｈ，ｍ），８．１０〜８．１８
（２Ｈ，ｍ），９．７６（１Ｈ，ｂｒ）。NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.60 (9
H, s), 2.03 (3H, s), 4.02 to 4.07.
(3H, m), 4.31 to 4.38 (2H, m), 5.
17 (2H, m), 7.37 to 7.46 (5H, m),
7.65-7.85 (3H, m), 8.10-8.18
(2H, m), 9.76 (1H, br).

【００７６】［実施例３］[Embodiment 3]

【００７７】[0077]

【化１１２】 [Chemical 112]

【００７８】１−アセトキシメチル−５−ベンジルオキ
シ−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロピ
ロロ［２，３−ｃ］ベンゾ［ｈ］カルバゾール−７，１
２−ジオン２６．０ｍｇ（０．０４６ｍｍｏｌ）をメタ
ノール０．５ｍｌに懸濁し、２０％水酸化カリウム水溶
液０．５ｍｌを加え、室温で２０分間撹伴した。１０％
クエン酸水溶液で中和し、クロロホルムで抽出、水洗し
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られ
た残渣をテトラヒドロフラン１．０ｍｌに溶解し、氷冷
下でトリエチルアミン７．７μｌ（０．０５５ｍｍｏ
ｌ）とメタンスルホニルクロライド４．３μｌ（０．０
５５ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹伴した。ジクロロメタ
ンで希釈し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝５：
１）で精製すると赤紫色結晶の５−ベンジルオキシ−３
−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メタンスルホニルオキ
シメチル−１，２−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ベン
ゾ［ｈ］カルバゾール−７，１２−ジオンが２３．７ｍ
ｇ（８６％）得られた。1-acetoxymethyl-5-benzyloxy-3-t-butoxycarbonyl-1,2-dihydropyrrolo [2,3-c] benzo [h] carbazole-7,1
2-dione 26.0 mg (0.046 mmol) was suspended in methanol 0.5 ml, 20% potassium hydroxide aqueous solution 0.5 ml was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. 10%
The solution was neutralized with an aqueous citric acid solution, extracted with chloroform, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off. The obtained residue was dissolved in 1.0 ml of tetrahydrofuran, and 7.7 μl of triethylamine (0.055 mmo) under ice cooling.
l) and methanesulfonyl chloride 4.3 μl (0.0
55 mmol) was added and the mixture was stirred for 1 hour. It was diluted with dichloromethane, washed with water, and dried over anhydrous sodium sulfate.
The solvent was evaporated, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (dichloromethane: ethyl acetate = 5:
Purified in 1), 5-benzyloxy-3 is obtained as magenta crystals.
-T-butoxycarbonyl-1-methanesulfonyloxymethyl-1,2-dihydropyrrolo [2,3-c] benzo [h] carbazole-7,12-dione was 23.7 m.
g (86%) was obtained.

【００７９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．６０（９
Ｈ，ｓ），３．１３（３Ｈ，ｓ），４．０８（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．１４（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．２８〜４．３２（１Ｈ，ｍ），
４．４３〜４．４５（１Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，
ｓ），７．２９〜７．５１（５Ｈ，ｍ），７．７１（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ
＝９Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１．０Ｈｚ），９．５７（１Ｈ，ｓ）。NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.60 (9
H, s), 3.13 (3H, s), 4.08 (1H, d
d, J = 9 Hz, J = 12 Hz), 4.14 (1H,
t, J = 9 Hz), 4.28 to 4.32 (1H, m),
4.43 to 4.45 (1H, m), 4.62 (1H, d
d, J = 3 Hz, J = 9 Hz), 5.25 (2H,
s), 7.29 to 7.51 (5H, m), 7.71 (1
H, ddd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, J = 9 Hz),
7.76 (1H, ddd, J = 2Hz, J = 8Hz, J
= 9 Hz), 7.99 (1H, brs), 8.17 (1
H, dd, J = 1.0 Hz), 8.21 (1H, dd,
J = 1.0 Hz), 9.57 (1H, s).

【００８０】［実施例４］[Embodiment 4]

【００８１】[0081]

【化１１３】 [Chemical 113]

【００８２】５−ベンジルオキシ−３−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−１−メタンスルホニルオキシメチル−１，２
−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ベンゾ［ｈ］カルバゾ
ール−７，１２−ジオン１２．１ｍｇ（０．０２ｍｍｏ
ｌ）をジクロロメタン０．５ｍｌに溶解し、三臭化ホウ
素ジクロロメタン溶液６０μｌ（０．０６ｍｍｏｌ）を
−４０℃で滴下し、２時間反応させた。遠心分離により
上澄を除き、乾燥後、５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ
−インドール−２−カルボン酸５．０ｍｇ（０．０２ｍ
ｍｏｌ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩１１．５ｍｇ（０．０６ｍ
ｌ）を加え、ジメチルホルムアミド０．２ｍｌ中で一晩
反応させた。水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロメタン：
アセトン＝５：１→テトラヒドロフラン）で精製すると
暗赤色結晶の５−ヒドロキシ−１−メタンスルホニルオ
キシメチル−３−（５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−
インドール−２−イルカルボニル）−１，２−ジヒドロ
ピロロ［２，３−ｃ］ベンゾ［ｈ］カルバゾール−７，
１２−ジオンが６．１ｍｇ（４７％）得られた。5-benzyloxy-3-t-butoxycarbonyl-1-methanesulfonyloxymethyl-1,2
-Dihydropyrrolo [2,3-c] benzo [h] carbazole-7,12-dione 12.1 mg (0.02 mmo
l) was dissolved in 0.5 ml of dichloromethane, 60 μl (0.06 mmol) of a boron tribromide dichloromethane solution was added dropwise at −40 ° C., and the mixture was reacted for 2 hours. After removing the supernatant by centrifugation and drying, 5,6,7-trimethoxy-1H
-Indole-2-carboxylic acid 5.0 mg (0.02 m
mol) and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-
Ethylcarbodiimide hydrochloride 11.5 mg (0.06 m
1) was added, and the mixture was reacted overnight in 0.2 ml of dimethylformamide. Water was added, the mixture was extracted with chloroform, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (dichloromethane:
When purified with acetone = 5: 1 → tetrahydrofuran, dark red crystals of 5-hydroxy-1-methanesulfonyloxymethyl-3- (5,6,7-trimethoxy-1H-) are obtained.
Indole-2-ylcarbonyl) -1,2-dihydropyrrolo [2,3-c] benzo [h] carbazole-7,
6.1 mg (47%) of 12-dione was obtained.

【００８３】ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆ ）δ：３．０９（３
Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，
ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝９Ｈｚ），４．３８〜４．５８（３Ｈ，ｍ），４．６
７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，
ｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．８０〜７．９２（３
Ｈ，ｍ），８．０５〜８．１０（１Ｈ，ｍ），８．１４
〜８．１６（１Ｈ，ｍ），１０．４７（１Ｈ，ｓ），１
１．４２（１Ｈ，ｓ），１３．１７（１Ｈ，ｓ）。NMR (DMSOd ₆ ) δ: 3.09 (3
H, s), 3.80 (3H, s), 3.83 (3H,
s), 3.94 (3H, s), 4.13 (1H, t, J
= 9 Hz), 4.38 to 4.58 (3H, m), 4.6
7 (1H, t, J = 10Hz), 6.98 (1H,
s), 7.05 (1H, s), 7.80 to 7.92 (3
H, m), 8.05 to 8.10 (1H, m), 8.14
~ 8.16 (1H, m), 10.47 (1H, s), 1
1.42 (1H, s), 13.17 (1H, s).

【００８４】［実施例５］[Embodiment 5]

【００８５】[0085]

【化１１４】 [Chemical 114]

【００８６】５−ヒドロキシ−１−メタンスルホニルオ
キシメチル−３−（５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−
インドール−２−イルカルボニル）−１，２−ジヒドロ
ピロロ［２，３−ｃ］ベンゾ［ｈ］カルバゾール−７，
１２−ジオン６．１ｍｇ（０．０９５ｍｍｏｌ）をアセ
トニトリル０．５ｍｌとジメチルスルホキシド０．５ｍ
ｌで溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−
７−ウンデセン２．８ｍｌ（０．０１９ｍｍｏｌ）を加
え、室温で４時間反応させた。０．５Ｎリン酸二水素カ
リウム水溶液で中和して、水で希釈しクロロホルムで抽
出、水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール：アセトン＝２０：
１：０．５）で精製すると黄色結晶の２−（５，６，７
−トリメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イルカルボニ
ル）−１，２，１２，１２ａ−テトラヒドロシクロプロ
パ［１’：３，４］ピロロ［２，３，−ｃ］ベンゾ
［ｈ］カルバゾール−４，６，１１（５Ｈ）−トリオン
が４．０ｍｇ（７８％）得られた。5-hydroxy-1-methanesulfonyloxymethyl-3- (5,6,7-trimethoxy-1H-
Indole-2-ylcarbonyl) -1,2-dihydropyrrolo [2,3-c] benzo [h] carbazole-7,
6.1 mg (0.095 mmol) of 12-dione was added to 0.5 ml of acetonitrile and 0.5 m of dimethyl sulfoxide.
1-dissolved in 1,8-diazabicyclo [5,4,0]-
2.8 ml (0.019 mmol) of 7-undecene was added and reacted at room temperature for 4 hours. The mixture was neutralized with a 0.5N aqueous solution of potassium dihydrogen phosphate, diluted with water, extracted with chloroform, washed with water, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform: methanol: acetone = 20:
When purified with 1: 0.5), yellow crystals of 2- (5,6,7)
-Trimethoxy-1H-indol-2-ylcarbonyl) -1,2,12,12a-tetrahydrocyclopropa [1 ': 3,4] pyrrolo [2,3, -c] benzo [h] carbazole-4,6 , 11 (5H) -trione was obtained in an amount of 4.0 mg (78%).

【００８７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．５３（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），２．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４
Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｍ），３．９０
（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．０８（３
Ｈ，ｓ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．
５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．
８１（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．７１〜７．７３（２
Ｈ，ｍ），８．１３〜８．１９（２Ｈ，ｍ），９．３８
（１Ｈ，ｓ），１０．６５（１Ｈ，ｂｒ）。NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.53 (1
H, t, J = 4 Hz), 2.47 (1H, dd, J = 4)
Hz, J = 8 Hz), 3.71 (1H, m), 3.90
(3H, s), 3.94 (3H, s), 4.08 (3
H, s), 4.50 (1H, d, J = 10 Hz), 4.
55 (1H, dd, J = 5Hz, J = 10Hz), 6.
81 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 2H
z), 7.20 (1H, s), 7.71 to 7.73 (2
H, m), 8.13 to 8.19 (2H, m), 9.38.
(1H, s), 10.65 (1H, br).

【００８８】［実験例１］ Ｐ３８８細胞増殖阻害活性；Ｐ３８８細胞は２ｍＭのグ
ルタミン、１００μｇ／ｍｌの硫酸カナマイシン、１０
％の非働化牛胎児血清及び５μＭの２−ハイドロキシエ
チルジスルフィドを含むＲＰＭＩ１６４０培地（大日本
製薬（株）、大阪）を用いて調整した。９×１０³ 個の
細胞を９６ウェルプレートに播種し、ジメチルスルフォ
キサイドを用いて溶解し，培地で適宜希釈した被験化合
物と７２時間炭酸ガス培養器中で接触させた。モスマン
らの方法（Ｍｏｓｍａｎｎ，Ｔ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ．Ｍｅｔｈ．，６５，５５−６３，１９８３）に準
じ、３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−
２，５−ジフェニールテトラゾリウムブロマイド（ＭＴ
Ｔ）を還元する能力として、化合物処理培養後の生細胞
数を測定した。無処理細胞の生育に対する化合物処理細
胞の生育の割合と化合物濃度の関係から算出した５０％
阻害濃度として細胞増殖阻害活性を表した。[Experimental Example 1] P388 cell growth inhibitory activity; P388 cells contained 2 mM glutamine, 100 μg / ml kanamycin sulfate, and 10
The cells were prepared using RPMI1640 medium (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka) containing 10% of inactivated fetal bovine serum and 5 μM of 2-hydroxyethyl disulfide. 9 × 10 ³ cells were seeded in a 96-well plate, lysed with dimethyl sulfoxide, and brought into contact with a test compound appropriately diluted with a medium for 72 hours in a carbon dioxide incubator. The method of Mosman et al. (Mosmann, T., J. Immuno)
l. Meth. , 65 , 55-63, 1983), 3- [4,5-dimethylthiazol-2-yl]-
2,5-Diphenyl tetrazolium bromide (MT
As the ability to reduce T), the number of viable cells after the compound-treated culture was measured. 50% calculated from the relationship between the growth rate of compound-treated cells and the concentration of compound with respect to the growth of untreated cells
The cell growth inhibitory activity was expressed as the inhibitory concentration.

【００８９】実験例２ コロン２６マウス結腸癌に対する効果；１×１０⁶ 個の
コロン２６細胞をＣＤＦ−₁ 雌マウス（日本エスエルシ
ー（株）、浜松）の腋窩部の皮下に移植し、腫瘍が触指
により確認される移植６日後に１回、尾静脈から化合物
を投与した。化合物投与後１週間目に摘出した腫瘍の重
量を測定し、化合物投与群の平均腫瘍重量（Ｔ）と対照
群の平均腫瘍重量（Ｃ）の比（Ｔ／Ｃ）から得られた腫
瘍増殖抑制率（ＴＧＩ％＝（１−Ｔ／Ｃ）×１００）を
もって抗腫瘍効果とした。Experimental Example 2 Effect on colon cancer of colon 26 mouse; 1 × 10 ⁶ colon 26 cells were subcutaneously transplanted to the axillary region of CDF- ₁ female mice (Japan SLC, Inc., Hamamatsu), and tumors were found. Compounds were administered via the tail vein once 6 days after implantation as confirmed by the fingers. Tumor growth inhibition obtained from the ratio (T / C) of the average tumor weight (T) of the compound-administered group to the control group (T / C) The antitumor effect was defined as the rate (TGI% = (1−T / C) × 100).

【００９０】[0090]

【表１】 [Table 1]

Claims (7)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 下記一般式（１） 【化１】 または下記一般式（２） 【化２】 （式中、Ｚ¹、Ｚ²は互いに独立して水素原子、ハロゲン
原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アル
コキシ基、Ａは 【化３】 （Ｚ³は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アル
キル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルコキシ基）、Ｒ¹はα−ア
ミノ酸残基または 【化４】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³は互に独立して水素原子、ＯＨ、ＯＲ³
（Ｒ³は置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ₁〜
Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリール
基）、ＯＣＯＲ³（Ｒ³は前記と同じ）、ＣＨＯ、Ｎ
Ｏ₂、 【化５】 （Ｒ³は前記と同じであり、Ｒ⁴及びＲ⁵は互に独立して
水素原子、置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ
₁〜Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリー
ル基を示す）、 【化６】 （Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶は互に独立して水素原子、ＯＲ³（Ｒ³
は前記と同じ）、または 【化７】 （ここでＲ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ））、 【化８】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、 【化９】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、ｎは０〜２を示す）、 【化１０】 （Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は前記と同じであり、Ｘ⁷はＯ，Ｓま
たはＮＨを示し、Ｘ⁸はＣＨまたはＮを示す）、 【化１１】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁸は前記と同じであり、Ｘ⁹及び
Ｘ¹⁰は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化１２】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁷は前記と同じであり、Ｘ¹¹及び
Ｘ¹²は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化１３】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じであり、Ｒ⁶は式
ａ，ｂ，ｃまたはｄを示す）、 【化１４】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じ
であり、Ｘ¹³はＯ，ＳまたはＮＨを示し、Ｘ¹⁴はＣＨま
たはＮを示す） 【化１５】 （Ｗは、−（ＣＨ₂）_m−、−（ＣＨ₂）_m−Ｚ⁴−（Ｃ
Ｈ₂）_n−または 【化１６】 を示す。ここでＺ⁴はＳ，Ｏ，ＮＨを示し、ｍ及びｎは
互に独立して０〜１６である）を、 Ｒ²は水素原子、水酸基の保護基または生体内で分解可
能な置換基を、 Ｙはハロゲン原子、アレンスルホニルオキシ基、低級ア
ルカンスルホニルオキシ基、ハロアルカンスルホニルオ
キシ基またはアジド基を示す）で表わされるピロロベン
ゾカルバゾール誘導体、それらの光学活性体、並びにそ
の薬理学上許容される塩。1. The following general formula (1): Or the following general formula (2) (In the formula, Z ¹ and Z ² are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C _{1 to} C ₄ lower alkyl group, a C _{1 to} C ₄ lower alkoxy group, and A is (Z ³ is a hydrogen atom, a halogen atom, a C ₁ -C ₄ lower alkyl group, a C ₁ -C ₄ lower alkoxy group), and R ¹ is an α-amino acid residue or (X ¹ , X ² and X ³ are each independently a hydrogen atom, OH, OR ³
(R ³ is an optionally substituted linear or branched C _1-
C ₆ lower alkyl group, optionally substituted aryl group), OCOR ³ (R ³ is the same as the above), CHO, N
O ₂ , embedded image (R ³ is the same as defined above, R ⁴ and R ⁵ are independently of each other a hydrogen atom, an optionally substituted straight chain or branched C
_{1 to} C ₆ lower alkyl group, which represents an optionally substituted aryl group), (X ⁴ , X ⁵ and X ⁶ are each independently a hydrogen atom, OR ³ (R ³
Are the same as above), or (Here, R ⁴ and R ⁵ are the same as above)), (R ⁴ and R ⁵ are the same as above), (R ⁴ and R ⁵ are the same as above), n is 0 to 2), and (X ¹ , X ² and X ³ are the same as above, X ⁷ represents O, S or NH, and X ⁸ represents CH or N), (X ¹ , X ² , X ³ and X ⁸ are the same as defined above, and X ⁹ and X ¹⁰ independently represent CH or N), and (X ¹ , X ² , X ³ and X ⁷ are the same as defined above, and X ¹¹ and X ¹² each independently represent CH or N), (X ¹ , X ² , X ⁷ and X ⁸ are the same as above, and R ⁶ represents the formula a, b, c or d), (X ¹ , X ² , X ⁴ , X ⁵ , X ⁶ , X ⁷ and X ⁸ are the same as defined above, X ¹³ represents O, S or NH, and X ¹⁴ represents CH or N.) 15] (W _{is, - (CH 2) m -} , - (CH 2) m -Z 4 - (C
H ₂ ) _n -or Indicates. Here, Z ⁴ represents S, O, NH, m and n independently of each other are 0 to 16), and R ² is a hydrogen atom, a protective group for a hydroxyl group or a substituent degradable in vivo. , Y represents a halogen atom, an allenesulfonyloxy group, a lower alkanesulfonyloxy group, a haloalkanesulfonyloxy group or an azido group), a pyrrolobenzocarbazole derivative, an optically active substance thereof, and a pharmacologically acceptable salt thereof. . 【請求項２】 下記一般式（３） 【化１７】 （式中、Ｚ¹、Ｚ²は互いに独立して水素原子、ハロゲン
原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アル
コキシ基、Ａは 【化１８】 （Ｚ³は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アル
キル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルコキシ基）、Ｒ⁷は水素原
子またはアミノ基の保護基を、Ｒ⁸は水素原子または水
酸基の保護基を、Ｙはハロゲン原子、アレンスルホニル
オキシ基、低級アルカンスルホニルオキシ基、ハロアル
カンスルホニルオキシ基またはアジド基を示す）で表わ
されるピロロベンゾカルバゾール中間体。2. The following general formula (3): (In the formula, Z ¹ and Z ² are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C _{1 to} C ₄ lower alkyl group, a C _{1 to} C ₄ lower alkoxy group, and A is (Z ³ is a hydrogen atom, a halogen atom, a C ₁ -C ₄ lower alkyl group, a C ₁ -C ₄ lower alkoxy group), R ⁷ is a hydrogen atom or an amino-group protecting group, and R ⁸ is a hydrogen atom or A pyrrolobenzocarbazole intermediate represented by a protective group for a hydroxyl group, Y is a halogen atom, an allenesulfonyloxy group, a lower alkanesulfonyloxy group, a haloalkanesulfonyloxy group or an azido group. 【請求項３】 下記一般式（４） 【化１９】 （式中、Ｚ¹、Ｚ²は互いに独立して水素原子、ハロゲン
原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アル
コキシ基、Ａは 【化２０】 （Ｚ³は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アル
キル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルコキシ基）、Ｒ⁷は水素原
子またはアミノ基の保護基を示す）で表わされるシクロ
プロパピロロベンゾカルバゾール中間体。3. The following general formula (4): (In the formula, Z ¹ and Z ² are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C _{1 to} C ₄ lower alkyl group, a C _{1 to} C ₄ lower alkoxy group, and A is (Z ³ is a hydrogen atom, a halogen atom, a C _{1 to} C ₄ lower alkyl group, a C _{1 to} C ₄ lower alkoxy group), and R ⁷ is a hydrogen atom or an amino group-protecting group. Pyrrolobenzocarbazole intermediate. 【請求項４】 下記一般式（３ａ） 【化２１】 （式中、Ｚ¹、Ｚ²は互いに独立して水素原子、ハロゲン
原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アル
コキシ基、Ａは 【化２２】 （Ｚ³は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アル
キル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルコキシ基）、Ｒ⁹はアミノ
基の保護基を、Ｙはハロゲン原子、アレンスルホニルオ
キシ基、低級アルカンスルホニルオキシ基、ハロアルカ
ンスルホニルオキシ基またはアジド基を示す）で表わさ
れる化合物を脱保護して下記一般式（３ｂ） 【化２３】 （式中、Ｚ¹、Ｚ²、Ｙ及びＡは前記と同じ）で表わされ
る化合物またはその塩とし、この化合物をアシル化する
ことを特徴とする下記一般式（１ａ） 【化２４】 （式中、Ｒ¹はα−アミノ酸残基または 【化２５】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³は互に独立して水素原子、ＯＨ、ＯＲ³
（Ｒ³は置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ₁〜
Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリール
基）、ＯＣＯＲ³（Ｒ³は前記と同じ）、ＣＨＯ、Ｎ
Ｏ₂、 【化２６】 （Ｒ³は前記と同じであり、Ｒ⁴及びＲ⁵は互に独立して
水素原子、置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ
₁〜Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリー
ル基を示す）、 【化２７】 （Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶は互に独立して水素原子、ＯＲ³（Ｒ³
は前記と同じ）、または 【化２８】 （ここでＲ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ））、 【化２９】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、 【化３０】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、ｎは０〜２を示す）、 【化３１】 （Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は前記と同じであり、Ｘ⁷はＯ，Ｓま
たはＮＨを示し、Ｘ⁸はＣＨまたはＮを示す）、 【化３２】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁸は前記と同じであり、Ｘ⁹及び
Ｘ¹⁰は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化３３】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁷は前記と同じであり、Ｘ¹¹及び
Ｘ¹²は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化３４】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じであり、Ｒ⁶は式
ａ，ｂ，ｃまたはｄを示す）、 【化３５】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じ
であり、Ｘ¹³はＯ，ＳまたはＮＨを示し、Ｘ¹⁴はＣＨま
たはＮを示す） 【化３６】 （Ｗは、−（ＣＨ₂）_m−、−（ＣＨ₂）_m−Ｚ⁴−（Ｃ
Ｈ₂）_n−または 【化３７】 を示す。ここでＺ⁴はＳ，Ｏ，ＮＨを示し、ｍ及びｎは
互に独立して０〜１６である）を、Ｚ¹、Ｚ²，Ａ及びＹ
は前記と同じ）で表わされる化合物の製造方法。4. The following general formula (3a): (In the formula, Z ¹ and Z ² are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C _{1 to} C ₄ lower alkyl group, a C _{1 to} C ₄ lower alkoxy group, and A is (Z ³ is a hydrogen atom, a halogen atom, a C ₁ -C ₄ lower alkyl group, a C ₁ -C ₄ lower alkoxy group), R ⁹ is an amino group protecting group, and Y is a halogen atom, an allenesulfonyloxy group. , A lower alkanesulfonyloxy group, a haloalkanesulfonyloxy group or an azido group) is deprotected to give a compound represented by the following general formula (3b): (Wherein Z ¹ , Z ² , Y and A are the same as defined above) or a salt thereof, and the compound is acylated, which is represented by the following general formula (1a): (Wherein R ¹ is an α-amino acid residue or (X ¹ , X ² and X ³ are each independently a hydrogen atom, OH, OR ³
(R ³ is an optionally substituted linear or branched C _1-
C ₆ lower alkyl group, optionally substituted aryl group), OCOR ³ (R ³ is the same as the above), CHO, N
O ₂ , embedded image (R ³ is the same as defined above, R ⁴ and R ⁵ are independently of each other a hydrogen atom, an optionally substituted straight chain or branched C
_{1 to} C ₆ lower alkyl group, which represents an optionally substituted aryl group), (X ⁴ , X ⁵ and X ⁶ are each independently a hydrogen atom, OR ³ (R ³
Are the same as above), or (Here, R ⁴ and R ⁵ are the same as above)), (R ⁴ and R ⁵ are the same as above), (R ⁴ and R ⁵ are the same as above), n is 0 to 2), and (X ¹ , X ² and X ³ are the same as above, X ⁷ represents O, S or NH, and X ⁸ represents CH or N), (X ¹ , X ² , X ³ and X ⁸ are the same as defined above, and X ⁹ and X ¹⁰ independently represent CH or N), and (X ¹ , X ² , X ³ and X ⁷ are the same as defined above, and X ¹¹ and X ¹² each independently represent CH or N), (X ¹ , X ² , X ⁷ and X ⁸ are the same as the above, and R ⁶ represents the formula a, b, c or d), (X ¹ , X ² , X ⁴ , X ⁵ , X ⁶ , X ⁷ and X ⁸ are the same as defined above, X ¹³ represents O, S or NH, and X ¹⁴ represents CH or N.) 36] (W _{is, - (CH 2) m -} , - (CH 2) m -Z 4 - (C
H ₂ ) _n -or Indicates. Where Z ⁴ represents S, O, NH, and m and n independently of each other are 0 to 16), Z ¹ , Z ² , A and Y
Is the same as the above). 【請求項５】 下記一般式（１ａ） 【化３８】 （式中、Ｚ¹、Ｚ²は互いに独立して水素原子、ハロゲン
原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アル
コキシ基、Ａは 【化３９】 （Ｚ³は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アル
キル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルコキシ基）、Ｒ¹はα−ア
ミノ酸残基または 【化４０】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³は互に独立して水素原子、ＯＨ、ＯＲ³
（Ｒ³は置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ₁〜
Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリール
基）、ＯＣＯＲ³（Ｒ³は前記と同じであり、、ＣＨＯ、
ＮＯ₂、 【化４１】 （Ｒ³は前記と同じであり、Ｒ⁴及びＲ⁵は互に独立して
水素原子、置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ
₁〜Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリー
ル基を示す）、 【化４２】 （Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶は互に独立して水素原子、ＯＲ³（Ｒ³
は前記と同じ）、または 【化４３】 （ここでＲ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ））、 【化４４】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、 【化４５】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、ｎは０〜２を示す）、 【化４６】 （Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は前記と同じであり、Ｘ⁷はＯ，Ｓま
たはＮＨを示し、Ｘ⁸はＣＨまたはＮを示す）、 【化４７】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁸は前記と同じであり、Ｘ⁹及び
Ｘ¹⁰は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化４８】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁷は前記と同じであり、Ｘ¹¹及び
Ｘ¹²は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化４９】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁷及びＸ^８は前記と同じであり、Ｒ⁶は式
ａ，ｂ，ｃまたはｄを示す）、 【化５０】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じ
であり、Ｘ¹³はＯ，ＳまたはＮＨを示し、Ｘ¹⁴はＣＨま
たはＮを示す） 【化５１】 （Ｗは、−（ＣＨ₂）_m−、−（ＣＨ₂）_m−Ｚ⁴−（Ｃ
Ｈ₂）_n−または 【化５２】 を示す。ここでＺ⁴はＳ，Ｏ，ＮＨを示し、ｍ及びｎは
互に独立して０〜１６である）を、Ｙはハロゲン原子、
アレンスルホニルオキシ基、低級アルカンスルホニルオ
キシ基、ハロアルカンスルホニルオキシ基またはアジド
基を示す）で表わされる化合物の水酸基を生体内で分解
可能な置換基で保護することを特徴とする下記一般式
（１ｂ） 【化５３】 （式中、Ｒ¹⁰は生体内で分解可能な置換基を示し、
Ｚ¹、Ｚ²、Ｒ¹及びＹは前記と同じ）で表わされる化合
物の製造方法。5. The following general formula (1a): (In the formula, Z ¹ and Z ² are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C _{1 to} C ₄ lower alkyl group, a C _{1 to} C ₄ lower alkoxy group, and A is (Z ³ is a hydrogen atom, a halogen atom, a C ₁ -C ₄ lower alkyl group, a C ₁ -C ₄ lower alkoxy group), R ¹ is an α-amino acid residue or (X ¹ , X ² and X ³ are each independently a hydrogen atom, OH, OR ³
(R ³ is an optionally substituted linear or branched C _1-
C ₆ lower alkyl group, optionally substituted aryl group), OCOR ³ (R ³ is the same as defined above, CHO,
NO ₂ , embedded image (R ³ is the same as defined above, R ⁴ and R ⁵ are independently of each other a hydrogen atom, an optionally substituted straight chain or branched C
_{1 to} C ₆ lower alkyl group, which represents an optionally substituted aryl group), (X ⁴ , X ⁵ and X ⁶ are each independently a hydrogen atom, OR ³ (R ³
Are the same as above), or (Here, R ⁴ and R ⁵ are the same as the above)), (R ⁴ and R ⁵ are the same as above), (R ⁴ and R ⁵ are the same as above), n is 0 to 2), and (X ¹ , X ² and X ³ are the same as above, X ⁷ represents O, S or NH, and X ⁸ represents CH or N), (X ¹ , X ² , X ³ and X ⁸ are the same as defined above, and X ⁹ and X ¹⁰ independently represent CH or N), and (X ¹ , X ² , X ³ and X ⁷ are the same as defined above, and X ¹¹ and X ¹² each independently represent CH or N), (X ¹ , X ² , X ⁷ and X ⁸ are the same as defined above, and R ⁶ represents the formula a, b, c or d), (X ¹ , X ² , X ⁴ , X ⁵ , X ⁶ , X ⁷ and X ⁸ are the same as defined above, X ¹³ represents O, S or NH, and X ¹⁴ represents CH or N.) 51] (W _{is, - (CH 2) m -} , - (CH 2) m -Z 4 - (C
H ₂ ) _n − or Indicates. Here, Z ⁴ represents S, O, NH, m and n are independently 0 to 16), Y is a halogen atom,
The compound represented by an allenesulfonyloxy group, a lower alkanesulfonyloxy group, a haloalkanesulfonyloxy group or an azido group) is protected with a substituent capable of decomposing in vivo, the following general formula (1b): [Chemical 53] (In the formula, R ¹⁰ represents a biodegradable substituent,
Z ¹ , Z ² , R ¹ and Y are the same as defined above). 【請求項６】 下記一般式（１ａ） 【化５４】 （式中、Ｚ¹、Ｚ²は互いに独立して水素原子、ハロゲン
原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アル
コキシ基、Ａは 【化５５】 （Ｚ³は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アル
キル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルコキシ基）、Ｒ¹はα−ア
ミノ酸残基または 【化５６】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³は互に独立して水素原子、ＯＨ、ＯＲ³
（Ｒ³は置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ₁〜
Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリール
基）、ＯＣＯＲ³（Ｒ³は前記と同じであり、、ＣＨＯ、
ＮＯ₂、 【化５７】 （Ｒ³は前記と同じであり、Ｒ⁴及びＲ⁵は互に独立して
水素原子、置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ
₁〜Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリー
ル基を示す）、 【化５８】 （Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶は互に独立して水素原子、ＯＲ³（Ｒ³
は前記と同じ）、または 【化５９】 （ここでＲ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ））、 【化６０】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、 【化６１】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、ｎは０〜２を示す）、 【化６２】 （Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は前記と同じであり、Ｘ⁷はＯ，Ｓま
たはＮＨを示し、Ｘ⁸はＣＨまたはＮを示す）、 【化６３】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁸は前記と同じであり、Ｘ⁹及び
Ｘ¹⁰は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化６４】 （Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^７は前記と同じであり、Ｘ¹¹
及びＸ¹²は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化６５】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じであり、Ｒ⁶は式
ａ，ｂ，ｃまたはｄを示す）、 【化６６】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じ
であり、Ｘ¹³はＯ，ＳまたはＮＨを示し、Ｘ¹⁴はＣＨま
たはＮを示す） 【化６７】 （Ｗは、−（ＣＨ₂）_m−、−（ＣＨ₂）_m−Ｚ⁴−（Ｃ
Ｈ₂）_n−または 【化６８】 を示す。ここでＺ⁴はＳ，Ｏ，ＮＨを示し、ｍ及びｎは
互に独立して０〜１６である）を、Ｙはハロゲン原子、
アレンスルホニルオキシ基、低級アルカンスルホニルオ
キシ基、ハロアルカンスルホニルオキシ基またはアジド
基を示す）で表わされる化合物を塩基存在下で閉環する
ことを特徴とする下記一般式（２） 【化６９】 （式中、Ｚ¹、Ｚ²、Ａ及びＲ¹は前記と同じ）で表わさ
れる化合物の製造方法。6. The following general formula (1a): (In the formula, Z ¹ and Z ² are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C _{1 to} C ₄ lower alkyl group, a C _{1 to} C ₄ lower alkoxy group, and A is (Z ³ is a hydrogen atom, a halogen atom, a C ₁ -C ₄ lower alkyl group, a C ₁ -C ₄ lower alkoxy group), R ¹ is an α-amino acid residue or (X ¹ , X ² and X ³ are each independently a hydrogen atom, OH, OR ³
(R ³ is an optionally substituted linear or branched C _1-
C ₆ lower alkyl group, optionally substituted aryl group), OCOR ³ (R ³ is the same as defined above, CHO,
NO ₂ , embedded image (R ³ is the same as defined above, R ⁴ and R ⁵ are independently of each other a hydrogen atom, an optionally substituted straight chain or branched C
₁ a lower alkyl group -C _6, represents an aryl group which may be substituted), embedded image (X ⁴ , X ⁵ and X ⁶ are each independently a hydrogen atom, OR ³ (R ³
Are the same as above), or (Here, R ⁴ and R ⁵ are the same as above)), (R ⁴ and R ⁵ are the same as above), (R ⁴ and R ⁵ are the same as above), n is 0 to 2), and (X ¹ , X ² and X ³ are the same as above, X ⁷ represents O, S or NH, and X ⁸ represents CH or N), (X ¹ , X ² , X ³ and X ⁸ are the same as defined above, and X ⁹ and X ¹⁰ independently represent CH or N), and (X ¹ , X ² , X ³ and X ⁷ are the same as above, and X ¹¹
And X ¹² independently of each other represent CH or N), (X ¹ , X ² , X ⁷ and X ⁸ are the same as above, and R ⁶ represents the formula a, b, c or d), (X ¹ , X ² , X ⁴ , X ⁵ , X ⁶ , X ⁷ and X ⁸ are the same as defined above, X ¹³ represents O, S or NH, and X ¹⁴ represents CH or N.) 67] (W _{is, - (CH 2) m -} , - (CH 2) m -Z 4 - (C
H ₂ ) _n − or embedded image Indicates. Here, Z ⁴ represents S, O, NH, m and n are independently 0 to 16), Y is a halogen atom,
A compound represented by an allenesulfonyloxy group, a lower alkanesulfonyloxy group, a haloalkanesulfonyloxy group or an azido group) is ring-closed in the presence of a base, and the following general formula (2): (In the formula, Z ¹ , Z ² , A and R ¹ are the same as defined above). 【請求項７】 下記一般式（２） 【化７０】 （式中、Ｚ¹、Ｚ²は互いに独立して水素原子、ハロゲン
原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アル
コキシ基、Ａは 【化７１】 （Ｚ³は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アル
キル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルコキシ基）、Ｒ^１はα−ア
ミノ酸残基または 【化７２】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³は互に独立して水素原子、ＯＨ、ＯＲ³
（Ｒ³は置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ₁〜
Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリール
基）、ＯＣＯＲ³（Ｒ³は前記と同じ）、ＣＨＯ、Ｎ
Ｏ₂、 【化７３】 （Ｒ³は前記と同じであり、Ｒ⁴及びＲ⁵は互に独立して
水素原子、置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ
₁〜Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリー
ル基を示す）、 【化７４】 （Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶は互に独立して水素原子、ＯＲ³（Ｒ³
は前記と同じ）、または 【化７５】 （ここでＲ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ））、 【化７６】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、 【化７７】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、ｎは０〜２を示す）、 【化７８】 （Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は前記と同じであり、Ｘ⁷はＯ，Ｓま
たはＮＨを示し、Ｘ⁸はＣＨまたはＮを示す）、 【化７９】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁸は前記と同じであり、Ｘ⁹及び
Ｘ¹⁰は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化８０】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁷は前記と同じであり、Ｘ¹¹及び
Ｘ¹²は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化８１】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じであり、Ｒ⁶は式
ａ，ｂ，ｃまたはｄを示す）、 【化８２】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じ
であり、Ｘ¹³はＯ，ＳまたはＮＨを示し、Ｘ¹⁴はＣＨま
たはＮを示す） 【化８３】 （Ｗは、−（ＣＨ₂）_m−、−（ＣＨ₂）_m−Ｚ⁴−（Ｃ
Ｈ₂）_n−または 【化８４】 を示す。ここでＺ⁴はＳ，Ｏ，ＮＨを示し、ｍ及びｎは
互に独立して０〜１６である）を示す）で表される化合
物を酸で処理することを特徴とする下記一般式（１ａ） 【化８５】 （式中、Ｚ¹、Ｚ²、Ａ及びＲ¹は前記と同じであり、Ｙ
はハロゲン原子、アレンスルホニルオキシ基、低級アル
カンスルホニルオキシ基、ハロアルカンスルホニルオキ
シ基またはアジド基を示す）で表わされる化合物の製造
方法。7. The following general formula (2): (In the formula, Z ¹ and Z ² are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C _{1 to} C ₄ lower alkyl group, a C _{1 to} C ₄ lower alkoxy group, and A is (Z ³ is a hydrogen atom, a halogen atom, a C ₁ -C ₄ lower alkyl group, a C ₁ -C ₄ lower alkoxy group), and R ¹ is an α-amino acid residue or (X ¹ , X ² and X ³ are each independently a hydrogen atom, OH, OR ³
(R ³ is an optionally substituted linear or branched C _1-
C ₆ lower alkyl group, optionally substituted aryl group), OCOR ³ (R ³ is the same as the above), CHO, N
O ₂ , embedded image (R ³ is the same as defined above, R ⁴ and R ⁵ are independently of each other a hydrogen atom, an optionally substituted straight chain or branched C
_{1 to} C ₆ lower alkyl group, which represents an optionally substituted aryl group), (X ⁴ , X ⁵ and X ⁶ are each independently a hydrogen atom, OR ³ (R ³
Are the same as above), or (Wherein R ⁴ and R ⁵ are the same as above)), (R ⁴ and R ⁵ are the same as above), (R ⁴ and R ⁵ are the same as above), n is 0 to 2), and (X ¹ , X ² and X ³ are the same as above, X ⁷ represents O, S or NH, X ⁸ represents CH or N), (X ¹ , X ² , X ³ and X ⁸ are the same as defined above, and X ⁹ and X ¹⁰ independently represent CH or N), and (X ¹ , X ² , X ³ and X ⁷ are the same as defined above, and X ¹¹ and X ¹² each independently represent CH or N), (X ¹ , X ² , X ⁷ and X ⁸ are the same as above, and R ⁶ represents the formula a, b, c or d), (X ¹ , X ² , X ⁴ , X ⁵ , X ⁶ , X ⁷ and X ⁸ are the same as defined above, X ¹³ represents O, S or NH, and X ¹⁴ represents CH or N.) 83] (W _{is, - (CH 2) m -} , - (CH 2) m -Z 4 - (C
H ₂ ) _n − or Indicates. Z ⁴ represents S, O, NH, and m and n independently of each other are 0 to 16)) and the compound represented by the following general formula (wherein 1a) (In the formula, Z ¹ , Z ² , A and R ¹ are the same as defined above, and Y
Represents a halogen atom, an allenesulfonyloxy group, a lower alkanesulfonyloxy group, a haloalkanesulfonyloxy group or an azido group).