JPH0826036B2 - Derivatives of physiologically active substance K-252 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はプロテインキナーゼＣ（以下Ｃ−キナーゼと
いう）を阻害し、種々な薬理作用を有する新規化合物に
関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to novel compounds which inhibit protein kinase C (hereinafter referred to as C-kinase) and have various pharmacological actions.

従来の技術 Ｃ−キナーゼはフォスフォリピドおよびカルシウムに
依存して活性化されるタンパク質リン酸化酵素であり、
広く生体内の組織や臓器に分布している。近年、本酵素
は多くのホルモンや神経伝達物質などの細胞膜受容伝達
機構において、極めて重要な役割を果たしていることが
知られるようになった。そのようなＣ−キナーゼが関与
する情報伝達機構により惹起される生理的反応の例とし
て、血小板におけるセロトニン放出、リンゾーム酵素遊
離および凝集反応、好中球のスーパーオキシド生成やリ
ンゾーム酵素の遊離、副腎髄質からのエピネフリン遊
離、腎糸球体からのアルドステロン分泌、ランゲルハン
ス島からのインシュリン分泌、マスト細胞からのヒスタ
ミン遊離、回腸からのアセチルコリン遊離、欠陥平滑筋
の収縮等が報告されている。さらに、Ｃ−キナーゼは細
胞増殖や発ガン機構にも関与していると考えられている
〔参考文献:Y.Nishizuka,Science,225,1365（1984）;H,
Rasmussen ea al.,Advance in Cyclic Nucleotide and
Protein Phosphorylation Research,Vol.18,P159,edite
d by P.Greengard and G.A.Robison,Raven Press,New Y
ork,1984〕。このようにＣ−キナーゼは生体内の多くの
重要な生理反応や各種病態に係わることが明らかになっ
てきた。従って、Ｃ−キナーゼ活性をその特異的阻害剤
等を用いることにより人為的に抑制することができれ
ば、広く循環器系の疾病や、炎症、アレルギー、腫瘍な
どの予防、治療が可能になると考えられる。Prior Art C-kinase is a protein kinase that is activated in a phosphoride and calcium dependent manner,
It is widely distributed in tissues and organs in the body. In recent years, it has become known that this enzyme plays an extremely important role in cell membrane receptor transduction mechanism such as many hormones and neurotransmitters. Examples of physiological reactions evoked by such a signal transduction mechanism involving C-kinase include serotonin release in platelets, lysosomal enzyme release and agglutination, neutrophil superoxide generation and lysosomal enzyme release, and adrenal medulla. , Epinephrine release from the kidney, aldosterone secretion from the renal glomerulus, insulin secretion from the islets of Langerhans, histamine release from mast cells, acetylcholine release from the ileum, and contraction of defective smooth muscle have been reported. Furthermore, C-kinase is considered to be involved in cell proliferation and carcinogenic mechanism [Reference: Y. Nishizuka, Science, 225 , 1365 (1984); H,
Rasmussen ea al., Advance in Cyclic Nucleotide and
Protein Phosphorylation Research, Vol.18, P159, edite
d by P. Greengard and GARobison, Raven Press, New Y
ork, 1984]. Thus, it has become clear that C-kinase is involved in many important physiological reactions and various pathological conditions in the living body. Therefore, if the C-kinase activity can be artificially suppressed by using its specific inhibitor, etc., it will be possible to widely prevent and treat diseases of the circulatory system, inflammation, allergies, tumors and the like. .

一方、トリフルオペラジン、クロロプロマジン等の抗
精神病薬剤、局所麻酔薬として知られるジベナミンやテ
トラカイン、あるいはカルモジュリン阻害剤Ｗ−７〔Ｎ
−C6−aminohexyl）−５−chloro−１−naphthalenesul
fonamide〕等の薬剤にＣ−キナーゼの抑制活性があるこ
とが見出されているが、いずれもそのＣ−キナーゼ抑制
作用は各薬剤の主作用ではなく特異性は低く、また抑制
活性も低い〔Y.Nishizuka,et al.,J.Biol.Chem.,255,83
78（1980）;R.C.Schatzman et al.,Biochem.Biophys.Re
s.Commun.,98,669（1981）;B.C.Wise et al.,J.Biol.Ch
em.,257,8489（1982）〕。On the other hand, antipsychotic agents such as trifluoperazine and chloropromazine, dibenamine and tetracaine known as local anesthetics, or calmodulin inhibitor W-7 [N
-C6-aminohexyl) -5-chloro-1-naphthalenesul
It has been found that drugs such as fonamide] have C-kinase inhibitory activity, but in each case, the C-kinase inhibitory action is not the main action of each drug, the specificity is low, and the inhibitory activity is also low [ Y. Nishizuka, et al., J. Biol. Chem., 255 , 83
78 (1980); RCSchatzman et al., Biochem.Biophys.Re
s.Commun., 98 , 669 (1981); BCWise et al., J. Biol.Ch
em., 257 , 8489 (1982)].

一方、次式で表されるＫ−252,KT−5556およびR_A、R_B
部位を修飾したＫ−252誘導体が知られている（Ｋ−252
について特開昭60−41489,米国特許第455402号、KT−55
56について特開昭61−176531、Ｋ−252誘導体について
特開昭62−155284、同62−155285）。On the other hand, K-252, KT-5556 and R _A , R _B represented by the following formula
A site-modified K-252 derivative is known (K-252
JP-A-60-41489, U.S. Pat.No. 455402, KT-55
56, JP-A-61-176531, and K-252 derivatives, JP-A-62-155284 and JP-A-62-155285).

Ｋ−252:R_A＝CO₂CH₃，R_B＝Ｈ KT−5556:R_A＝CO₂H，R_B＝Ｈ 特開昭60−41489にはＫ−252が抗ヒスタミン遊離作
用、抗アレルギー作用を有することが、特開昭62−1552
84、同62−155285にはＫ−252誘導体がＣ−キナーゼ抑
制活性および抗ヒスタミン遊離作用を有することが記載
されている。また、特開昭61−176531にはKT−5556が抗
ヒスタミン遊離作用を有することが記載されている。ま
た、Ｋ−252、KT−5556と同一化合物と推定される化合
物が抗菌物質として報告されている〔M.Senzaki et a
l.,J.Antibiotics,38,1437（1985）〕。この文献には上
式でR_A＝CO₂CH₃，R_B＝COCH₃の化合物も開示されてい
る。このＫ−252と同一化合物と推定される化合物およ
びそのハロゲン誘導体が特開昭62−120388、同62−1646
26に、またR_Aを修飾した誘導体が特開昭62−240689に、
いずれも血圧降下作用および利尿作用を有することが記
載されている。 K-252: R _A = CO ₂ CH ₃ , R _B = H KT-5556: R _A = CO ₂ H, R _B = H JP- _A -60-41489 discloses that K-252 has antihistamine releasing action and antiallergic action. It has a function as described in JP-A-62-1552.
84 and 62-155285, it is described that the K-252 derivative has a C-kinase inhibitory activity and an antihistamine releasing action. Further, JP-A-61-176531 describes that KT-5556 has an antihistamine releasing action. In addition, compounds presumed to be the same compounds as K-252 and KT-5556 have been reported as antibacterial substances [M. Senzaki et a
L., J. Antibiotics, 38 , 1437 (1985)]. This document also discloses a compound of the above formula with R _A ═CO ₂ CH ₃ and R _B ═COCH ₃ . Compounds presumed to be the same as K-252 and halogen derivatives thereof are disclosed in JP-A-62-120388 and JP-A-62-1646.
26, and a derivative having R _A modified in JP-A-62-240689,
It is described that both have a blood pressure lowering action and a diuretic action.

さらにＫ−252の構造に比較的近い構造を有する化合
物として以下の構造を有し、抗菌作用を有するスタウロ
スポリン（Staurosporine）が知られている〔S.Omura e
t al.,J.Antibiotics,30,275（1977）;A.Furusaki et a
l.,J.Chem.Soc.Chem.Commun.,800（1978）；特開昭60−
185719〕。Furthermore, as a compound having a structure relatively close to that of K-252, Staurosporine having the following structure and having an antibacterial action is known [S. Omura e
t al., J. Antibiotics, 30 , 275 (1977); A. Furusaki et a
l., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 800 (1978);
185719].

発明が解決しようとする問題点 強いＣ−キナーゼ阻害活性を有した抗アレルギー剤、
抗血栓剤、抗炎症剤あるいは抗腫瘍剤等の新しい活性成
分は常に求められている。 Problems to be Solved by the Invention Antiallergic agents having strong C-kinase inhibitory activity,
New active ingredients such as antithrombotic agents, anti-inflammatory agents or anti-tumor agents are constantly being sought.

問題点を解決するための手段 本発明によれば式（Ｉ）で表わされるＫ−252の新規
な誘導体および薬理的に許容されるその塩が提供され
る。Means for Solving the Problems According to the present invention, there are provided novel derivatives of K-252 represented by the formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof.

式（Ｉ）； ｛式中、R¹およびR²は同一または異なって、水素、メチ
ル、ヒドロキシメチル、低級アルコキシルメチル、低級
アルキルチオメチル、低級アルキルスルフィニルメチ
ル、ニトロ、ブロム、低級アルカノイル、ヒドロキシ、
低級アルカノイロキシ、低級アルコキシ、-NR⁴R⁵（式
中、R⁴およびR⁵は一方が水素で他方が水素、低級アルカ
ノイル、カルバモイル、低級アルキルアミノカルボニル
またはフェニルアミノカルボニルであるか、両者とも低
級アルキルである）、スルホン酸、-SO₂NR⁶R⁷（式中、R
⁶およびR⁷は同一または異なって水素、低級アルキルま
たは隣接する窒素原子と共に複素環を形成する基であ
る）、-OCOOR⁸（式中、R⁸は低級アルキルまたは置換も
しくは非置換のフェニルである）または-OCONR⁶R⁷（式
中、R⁶およびR⁷は前記と同義である）を表わし、R³は水
素、塩素、低級アルカノイル、カルバモイルまたは低級
アルキルを表わし、Ｘはヒドロキシメチル、ホルミル、
カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキ
ルヒドラジノカルボニル、−CH＝Ｎ−R⁹〔式中、R⁹はヒ
ドロキシ、カルバモイルアミノ、-NR⁶R⁷（式中、R⁶およ
びR⁷は前記と同義である）、グアニジノまたは２−イミ
ダゾリルアミノである〕、-CONHR¹⁰（式中、R¹⁰はα−
アミノ酸のアミノ基を除く残基であって、該アミノ酸の
カルボキシル基は低級アルキルまたはベンジルでエステ
ル化されていてもよい）、-CH₂OCOR¹¹（式中、R¹¹はα
−アミノ酸のカルボキシル基を除く残基であって、該ア
ミノ酸のアミノ基はベンジルオキシカルボニルまたはｔ
−ブトキシカルボニルで保護されていてもよい）または を表わし、Ｙはヒドロキシ、低級アルカノイロキシ、カ
ルバモイルオキシまたは低級アルコキシを表わし、また
はＸとＹが一体となって−Ｙ−Ｘとして−Ｏ−Ｃ（C
H₃）₂−Ｏ−CH₂−， （式中、R¹²は低級アルキルである）である。Formula (I); {In the formula, R ¹ and R ² are the same or different and each represents hydrogen, methyl, hydroxymethyl, lower alkoxylmethyl, lower alkylthiomethyl, lower alkylsulfinylmethyl, nitro, bromo, lower alkanoyl, hydroxy,
Lower alkanoyloxy, lower alkoxy, -NR ⁴ R ⁵ (in the formula, one of R ⁴ and R ⁵ is hydrogen and the other is hydrogen, lower alkanoyl, carbamoyl, lower alkylaminocarbonyl or phenylaminocarbonyl, or both are lower alkyl ), Sulfonic acid, -SO ₂ NR ⁶ R ⁷ (in the formula, R
⁶ and R ⁷ are the same or different and each is hydrogen, lower alkyl or a group forming a heterocycle with an adjacent nitrogen atom, -OCOOR ⁸ (wherein, R ⁸ is lower alkyl or substituted or unsubstituted phenyl) ) Or —OCONR ⁶ R ⁷ (wherein R ⁶ and R ⁷ are as defined above), R ³ represents hydrogen, chlorine, lower alkanoyl, carbamoyl or lower alkyl, and X represents hydroxymethyl, formyl,
Carboxyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkylhydrazinocarbonyl, —CH═N—R ⁹ [wherein R ⁹ is hydroxy, carbamoylamino, —NR ⁶ R ⁷ (wherein R ⁶ and R ⁷ have the same meanings as described above). A), guanidino or 2-imidazolylamino], -CONHR ¹⁰ (wherein R ¹⁰ is α-
A residue of an amino acid excluding the amino group, wherein the carboxyl group of the amino acid may be esterified with lower alkyl or benzyl), -CH ₂ OCOR ¹¹ (wherein R ¹¹ is α
-A residue of an amino acid other than the carboxyl group, wherein the amino group of the amino acid is benzyloxycarbonyl or t
-May be protected with butoxycarbonyl) or And Y represents hydroxy, lower alkanoyloxy, carbamoyloxy or lower alkoxy, or X and Y together form -Y-X as -OC (C
_{H 3) 2 -O-CH 2} -, Where R ¹² is lower alkyl.

ただし、Ｘがヒドロキシメチル、カルボキシルまたは
低級アルコキシカルボニルの場合、R¹、R²およびR³の内
少なくとも１つは水素以外の基であり、この内R¹および
R²が水素でR³がアセチルの場合、同時にＸがメトキシカ
ルボニルでＹがアセトキシではない｝ 以下、式（Ｉ）で表わされる化合物を化合物（Ｉ）と
いう。他の式番号の化合物についても同様である。化合
物（Ｉ）は優れたＣ−キナーゼ抑制活性を有すると共
に、優れた抗ヒスタミン遊離抑制活性、血小板凝集抑制
活性、抗炎症活性あるいは細胞生育阻害活性も併有す
る。However, when X is hydroxymethyl, carboxyl or lower alkoxycarbonyl, at least one of R ¹ , R ² and R ³ is a group other than hydrogen, and R ¹ and R ³
When R ² is hydrogen and R ³ is acetyl, X is not methoxycarbonyl and Y is not acetoxy at the same time} The compound represented by the formula (I) is hereinafter referred to as compound (I). The same applies to compounds having other formula numbers. The compound (I) has not only an excellent C-kinase inhibitory activity, but also an excellent antihistamine release inhibitory activity, platelet aggregation inhibitory activity, anti-inflammatory activity or cell growth inhibitory activity.

式（Ｉ）中の各基の定義中、低級アルコキシメチル、
低級アルキルチオメチル、低級アルキルスルフィニルメ
チル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノカルボニ
ル、低級アルキル、低級アルコキシカルボニルおよび低
級アルキルヒドラジノカルボニルにいう低級アルキルは
炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル、例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチ
ル、ｎ−ブチル等を包含する。各基の定義中、低級アル
カノイルおよび低級アルカノイロキシにいう低級アルカ
ノイルは炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルカノイ
ル、すなわちホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−
ブチリルおよびｉ−ブチリル等を包含する。各基の定義
中、形成される複素環としては、ピロリジン、ピペリジ
ン、Ｎ−置換ピペラジン、モルホリンおよびＮ−置換ホ
モピペラジン等が包含され、該置換基としては、メチ
ル、エチル等の低級アルキルおよびｉ−プロピルアミノ
カルボニルメチル等が挙げられる。In the definition of each group in formula (I), lower alkoxymethyl,
Lower alkyl referred to as lower alkylthiomethyl, lower alkylsulfinylmethyl, lower alkoxy, lower alkylaminocarbonyl, lower alkyl, lower alkoxycarbonyl and lower alkylhydrazinocarbonyl is linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, for example, methyl, It includes ethyl, n-propyl, i-propyl, t-butyl, n-butyl and the like. In the definition of each group, lower alkanoyl and lower alkanoyl in lower alkanoyloxy are linear or branched alkanoyl having 1 to 4 carbon atoms, that is, formyl, acetyl, propionyl, n-.
Butyryl, i-butyryl and the like are included. In the definition of each group, the heterocyclic ring formed includes pyrrolidine, piperidine, N-substituted piperazine, morpholine, N-substituted homopiperazine and the like, and the substituents include lower alkyl such as methyl and ethyl and i. -Propylaminocarbonylmethyl and the like.

R⁸の定義中、置換フェニルの置換基としては、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ニトロおよびハロゲン等を含
有する。ここで低級アルキルおよび低級アルコキシは上
記と同義であり、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、ヨウ
素である。In the definition of R ⁸ , the substituent of the substituted phenyl includes lower alkyl, lower alkoxy, nitro and halogen. Here, lower alkyl and lower alkoxy are as defined above, and halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine.

また、R¹⁰およびR¹¹の定義中、α−アミノ酸はグリシ
ン、アラニン、バリン、プロリン等を包含し、Ｌ体でも
Ｄ体でもラセミ体でもよい。該アミノ酸の低級アルキル
エステルにいう低級アルキルも上記と同様のものを包含
する。Further, in the definition of R ¹⁰ and R ¹¹ , the α-amino acid includes glycine, alanine, valine, proline and the like, and may be L-form, D-form or racemic form. The lower alkyl referred to as the lower alkyl ester of the amino acid also includes the same as above.

化合物（Ｉ）が酸性化合物である場合には塩基付加
塩、塩基性化合物の場合には酸付加塩を形成させること
ができる。この場合酸性はＸがα−アミノ酸残基を含む
場合のカルボキシ等、塩基性はR¹中のアミノ、（ジ）低
級アルキルアミノ、Ｘ中の−CH＝Ｎ−R⁹（R⁹＝OHの場合
を除く），およびα−アミノ酸残基を含む場合のアミノ
−Ｙ−Ｘ−中の 等によってもたらされる。化合物（Ｉ）の塩基付加塩と
してアンモニウム塩、リチウム、ナトリウム、カリウム
塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム
塩のようなアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン、モ
ルホリン、ピペリジン、ジシクロヘキシルアミン等の有
機塩基との塩およびアルギニン、リジン等の塩基性アミ
ノ酸との塩があげられる。化合物（Ｉ）の酸付加塩とし
ては塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、ギ酸塩、
酢酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハ
ク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンス
ルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、アスパラギン酸
塩、グルタミン酸塩等があげられる。非毒性の薬理的に
許容される塩、例えば上記に列挙の塩基付加塩、酸付加
塩が好ましいが、生成物の単離、精製にあたってはその
他の塩もまた有用である。A base addition salt can be formed when the compound (I) is an acidic compound, and an acid addition salt can be formed when the compound (I) is a basic compound. In this case, acidic is carboxy or the like when X contains an α-amino acid residue, basic is amino in R ¹ , (di) lower alkylamino, -CH = N-R ⁹ (R ⁹ = OH in R ⁹ In the amino-Y-X- when it contains an α-amino acid residue. And so on. As the base addition salt of the compound (I), an ammonium salt, an alkali metal salt such as lithium, sodium and potassium salt, an alkaline earth metal salt such as calcium and magnesium salt, an organic base such as triethylamine, morpholine, piperidine and dicyclohexylamine. And salts with basic amino acids such as arginine and lysine. Examples of the acid addition salt of compound (I) include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, formate,
Acetate, benzoate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, citrate, oxalate, methanesulfonate, toluenesulfonate, aspartate, glutamate, etc. . Non-toxic pharmacologically acceptable salts such as the base addition salts and acid addition salts listed above are preferred, but other salts are also useful in the isolation and purification of the product.

本発明による化合物は、光学活性であるＫ−252等よ
り、通常立体保持の反応で得られるものであるが、全て
の可能な立体異性体およびそれらの混合物も本発明に包
含される。The compounds according to the present invention are usually obtained by stereo-retaining reaction from optically active K-252 and the like, but all possible stereoisomers and their mixtures are also included in the present invention.

次に化合物（Ｉ）の製造方法について説明する。しか
し、化合物（Ｉ）の製造方法は、それらに限定されるも
のではない。Next, a method for producing the compound (I) will be described. However, the production method of compound (I) is not limited to them.

化合物（Ｉ）は、Ｋ−252およびこれより導かれる次
の式（IIa,b） （II_ａ）（X⁰＝COOH） （II_ｂ）（X⁰＝CH₂OH） で表わされる化合物より種々の合成手段により製造され
る。なお、化合物（II_ａ）は特開昭61』176531に、化合
物（II_ｂ）は特開昭62−155285（参考例５参照）にそれ
ぞれ開示されている。The compound (I) is represented by K-252 and the following formula (IIa, b) derived therefrom. It is produced from the compound represented by (II _a ) (X ⁰ ═COOH) (II _b ) (X ⁰ ═CH ₂ OH) by various synthetic means. The compound (II _a ) is disclosed in JP-A-61176531, and the compound (II _b ) is disclosed in JP-A-62-155285 (see Reference Example 5).

なお、以下に示した製造方法において、定義した基が
実施方法の条件下変化するかまたは方法を実施するのに
不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば
官能基の保護、脱保議等の手段〔例えば、プロテクティ
ブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス、グ
リーン著、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコ
ーポレイテッド（1981年）参照〕に付すことにより容易
に実施することができる（例えば実施例２等参照）。In the production methods shown below, when the defined group is changed under the conditions of the method for implementation or is inappropriate for performing the method, a method commonly used in synthetic organic chemistry, for example, protection or deprotection of a functional group is used. It can be easily implemented by attaching it to a means such as a council (see, for example, Protective Groups in Organic Synthesis, Green, John Willie and Sons Incorporated (1981)). See, for example, Example 2).

なお、以下に記載する構造式、表等におけるMe、Et、
Pr、Bu、Ph、Ac、Bzl、CbzおよびTsはそれぞれメチル、
エチル、プロピル、ブチル、フェニル、アセチル、ベン
ジル、ベンジルオキシカルボニルおよびトルエンスルホ
ニルの基を意味する。The structural formulas described below, Me, Et in the tables, etc.,
Pr, Bu, Ph, Ac, Bzl, Cbz and Ts are each methyl,
Means ethyl, propyl, butyl, phenyl, acetyl, benzyl, benzyloxycarbonyl and toluenesulfonyl groups.

方法1:R¹および１またはR²に官能基を有する化合物（Ｉ
−１）の合成 １−1:R¹および／またはR²がニトロの化合物（Ｉ−１−
１）および／または（Ｉ−１−１′） （式中、Ｘ、ＹおよびR³は前記と同義である） 反応は化合物（III−１）〔化合物（Ｉ）において、R
¹およびR²が水素である化合物および化合物（II）〕と
適当なニトロ化剤、例えばテトラフルオロホウ酸ニトロ
ニウムとを反応に不活性な溶媒中反応させることにより
化合物（Ｉ−１−１）および／または（Ｉ−１−１′）
を得る。ニトロ化剤は化合物（III−１）に対し通常１
〜1.1当量用いる。不活性溶媒はスルホラン、アセトニ
トリル、クロロホルム等を包含する。反応は室温〜80℃
で行い、通常１〜２時間で終了する。Method 1: Compound having a functional group at R ¹ and 1 or R ² (I
Synthesis of -1) 1-1: Compound in which R ¹ and / or R ² is nitro (I-1-
1) and / or (I-1-1 ') (In the formula, X, Y and R ³ have the same meanings as described above.) The reaction is compound (III-1) [in compound (I), R
Compounds ( ¹ and R ² are hydrogen and compounds (II)] and a suitable nitrating agent such as nitronium tetrafluoroborate in a solvent inert to the reaction to give compounds (I-1-1) and / Or (I-1-1 ')
Get. The nitrating agent is usually 1 for the compound (III-1).
Use ~ 1.1 equivalents. Inert solvents include sulfolane, acetonitrile, chloroform and the like. Reaction is room temperature to 80 ° C
And is usually completed in 1 to 2 hours.

１−2:R¹および／またはR²が-NR⁴R⁵の化合物（Ｉ−１−
２） １−2a:R⁴およびR⁵が水素の化合物（Ｉ−１−2a）およ
び／または（Ｉ−１−2a′） （式中、Ｘ、ＹおよびR³は前記と同義であり、R^2aは
水素またはアミノである） ニトロ体（Ｉ−１−１）および／または（Ｉ−１−
１′）を反応に不活性な溶媒中適当な還元法、例えば接
触還元法により還元することにより化合物（Ｉ−１−2
a）および／または（Ｉ−１−2a′）を得る。触媒は５
〜10％パラジウム／炭素等を包含し、通常化合物（Ｉ−
１−1a）の重量に対し0.1〜0.5倍重量用いる。不活性溶
媒はテトラヒドロフラン（THF）、ジメチルホルムアミ
ド（DMF）等を包含する。反応は通常室温で行い、１時
間〜１日で終了する。1-2: a compound (I-1-) in which R ¹ and / or R ² is -NR ⁴ R ⁵
2) 1-2a: a compound (I-1-2a) and / or (I-1-2a ') in which R ⁴ and R ⁵ are hydrogen (In the formula, X, Y and R ³ have the same meanings as described above, and R ^2a is hydrogen or amino.) Nitro compound (I-1-1) and / or (I-1-
1 ') is reduced in a solvent inert to the reaction by an appropriate reduction method such as catalytic reduction method to give compound (I-1-2
a) and / or (I-1-2a ') are obtained. The catalyst is 5
-10% palladium / carbon, etc.
The amount is 0.1 to 0.5 times the weight of 1-1a). Inert solvents include tetrahydrofuran (THF), dimethylformamide (DMF) and the like. The reaction is usually performed at room temperature and is completed in 1 hour to 1 day.

なお、以下の方法１の説明において、２置換体（R¹＝
R²≠Ｈ）の製法については特に記載しない場合もある
が、上記したと同様の１置換体の製法と同様の条件が適
用しうる。In addition, in the following description of Method 1, a disubstituted product (R ¹ =
The production method of R ² ≠ H) may not be particularly described, but the same conditions as in the production method of the monosubstituted product similar to the above can be applied.

１−2b:R⁴およびR⁵がアルキルの化合物（Ｉ−１−2b） （式中、Ｘ、ＹおよびR³は前記と同義であり、R^4aは
水素または低級アルキルを表わす） アミノ体（Ｉ−１−2a），アルデヒド体（IV）および
適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムを
反応に不活性な溶媒中反応させることにより化合物（Ｉ
−１−2b）を得る。化合物（Ｉ−１−2a）に対し、通常
化合物（IV）は大過剰、還元剤は１〜２当量用いる。不
活性溶媒としてはTHFと適当な低級アルカノール、例え
ばメタノールの１対１の混合溶媒等が用いられる。反応
は通常室温で行い、0.5〜１時間で終了する。1-2b: a compound in which R ⁴ and R ⁵ are alkyl (I-1-2b) (In the formula, X, Y and R ³ have the same meanings as described above, and R ^4a represents hydrogen or lower alkyl.) Amino form (I-1-2a), aldehyde form (IV) and a suitable reducing agent such as cyano By reacting sodium borohydride in a solvent inert to the reaction, the compound (I
-1-2b) is obtained. Usually, the compound (IV) is used in a large excess with respect to the compound (I-1-2a), and the reducing agent is used in 1 to 2 equivalents. As the inert solvent, a 1: 1 mixed solvent of THF and a suitable lower alkanol such as methanol is used. The reaction is usually performed at room temperature and is completed in 0.5 to 1 hour.

１−2c:R⁴（またはR⁵）がアルカノイルの化合物（Ｉ−
１−2c） （式中、X,Y,R³およびR^4aは前記と同義である） アミノ体（Ｉ−１−2a）とアシル化剤〔（R^4aCO）₂O
またはR^4aCOCl等〕とを塩基存在下で反応させることに
より化合物（Ｉ−１−2c）を製造する。塩基はピリジ
ン、トリエチルアミン等を包含する。アシル化剤は化合
物（Ｉ−１−2a）に対し通常５〜10当量使用する。反応
は通常ピリジンを溶媒とし、室温下、１〜６時間で終了
する。1-2c: R ⁴ (or R ⁵ ) is an alkanoyl compound (I-
1-2c) (In the formula, X, Y, R ³ and R ^4a have the same meanings as described above) Amino compound (I-1-2a) and acylating agent [(R ^4a CO) ₂ O
Or R ^4a COCl etc.] in the presence of a base to produce compound (I-1-2c). Bases include pyridine, triethylamine and the like. The acylating agent is usually used in the amount of 5 to 10 equivalents based on compound (I-1-2a). The reaction is usually completed in 1 to 6 hours at room temperature using pyridine as a solvent.

１−2d:R⁴（またはR⁵）がカルバモイルの化合物（Ｉ−
１−2d） （式中、X,YおよびR³は前記と同義である） アミノ体（Ｉ−１−2a）と通常５当量程度のシアン酸
カリウムとをTHF,酢酸および水（10:1:1）の混合溶媒中
反応させることにより化合物（Ｉ−１−2d）を得る。反
応は通常室温で行い、１時間程度で終了する。1-2d: R ⁴ (or R ⁵ ) is a carbamoyl compound (I-
1-2d) (In the formula, X, Y and R ³ are as defined above.) The amino compound (I-1-2a) and potassium cyanate (usually about 5 equivalents) are mixed with THF, acetic acid and water (10: 1: 1). Compound (I-1-2d) is obtained by reacting in a mixed solvent. The reaction is usually performed at room temperature and is completed in about 1 hour.

１−2e:R⁴（またはR⁵）がアルキルアミノカルボニルま
たはフェニルアミノカルボニルの化合物（Ｉ−１−2e） （式中、X,YおよびR³は前記と同義でありR^4bは低級ア
ルキルまたはフェニルを表わす） アミノ体（Ｉ−１−2a）とイソシアネート類（Ｖ）と
を反応に不活性な溶媒中必要ならば塩基の存在下反応さ
せることにより化合物（Ｉ−１−2e）を得る。塩基はト
リエチルアミン等を包含する。化合物（Ｉ−１−2a）に
対し通常化合物（Ｖ）は２〜３当量、塩基は１〜２当量
用いる。不活性溶媒はジクロロメタン、クロロホルム等
を包含する。反応は通常室温で行い、１〜５時間で終了
する。1-2e: a compound (I-1-2e) in which R ⁴ (or R ⁵ ) is alkylaminocarbonyl or phenylaminocarbonyl (In the formula, X, Y and R ³ have the same meanings as described above, and R ^4b represents lower alkyl or phenyl.) Amino compound (I-1-2a) and isocyanate (V) in a solvent inert to the reaction If necessary, the compound (I-1-2e) is obtained by reacting in the presence of a base. Bases include triethylamine and the like. The compound (V) is usually used in 2 to 3 equivalents, and the base is used in 1 to 2 equivalents, relative to the compound (I-1-2a). Inert solvents include dichloromethane, chloroform and the like. The reaction is usually performed at room temperature and is completed in 1 to 5 hours.

１−3:R¹および／またはR²がアルカノイルの化合物（Ｉ
−１−３） １−3a:アルカノイルがホルミルの化合物（Ｉ−１−3
a）および／または（Ｉ−１−3a′） （式中、X,YおよびR³は前記と同義である） 化合物（III−１）とジクロロメチルメチルエーテル
とを反応に不活性な溶媒中適当なルイス酸、例えば四塩
化チタンの存在下反応させることにより化合物（Ｉ−１
−3a）および／または（Ｉ−１−3a′）を得る。化合物
（III−１）に対し通常ジクロロメチルメチルエーテル
は１〜２当量、四塩化チタンは５〜７当量使用する。不
活性溶媒としては通常ジクロロメタンを使用する。反応
は通常室温下で行い１〜12時間で終了する。1-3: a compound (I in which R ¹ and / or R ² is alkanoyl)
-1-3) 1-3a: a compound in which alkanoyl is formyl (I-1-3
a) and / or (I-1-3a ') (Wherein, X, Y and R ³ have the same meanings as described above) Reaction of compound (III-1) with dichloromethyl methyl ether in a solvent inert to the reaction in the presence of a suitable Lewis acid such as titanium tetrachloride. The compound (I-1
-3a) and / or (I-1-3a ') are obtained. Usually, 1 to 2 equivalents of dichloromethyl methyl ether and 5 to 7 equivalents of titanium tetrachloride are used with respect to the compound (III-1). Dichloromethane is usually used as the inert solvent. The reaction is usually performed at room temperature and is completed in 1 to 12 hours.

１−3b:アルカノイルがホルミル以外の化合物（Ｉ−１
−3b）および／または（Ｉ−１−3b′） （式中、X,YおよびR³は前記と同義であり、R^1aは低級
アルキルを表わす） 化合物（III−１）と酸クロリド（VI）とを反応に不
活性な溶媒中適当なルイス酸、例えば塩化アルミニウム
の存在下反応させて化合物（Ｉ−１−3b）および／また
は（Ｉ−１−3b′）を得る。化合物（III−１）に対
し、通常化合物（VI）は１当量、ルイス酸は５当量用い
る。不活性溶媒はジクロロメタン、クロロホルム等を包
含する。反応は通常氷冷下で行い、１〜12時間で終了す
る。1-3b: an alkanoyl compound other than formyl (I-1
-3b) and / or (I-1-3b ') (In the formula, X, Y and R ³ have the same meanings as described above, and R ^1a represents lower alkyl.) Compound (III-1) and acid chloride (VI) in a solvent inert to a suitable Lewis acid , For example, in the presence of aluminum chloride to give compound (I-1-3b) and / or (I-1-3b '). Usually, the compound (VI) is used in an amount of 1 equivalent and the Lewis acid is used in an amount of 5 equivalents, relative to the compound (III-1). Inert solvents include dichloromethane, chloroform and the like. The reaction is usually carried out under ice cooling and is completed in 1 to 12 hours.

１−4:R¹および／またはR²がアルカノイロキシの化合物
（Ｉ−１−４） （式中、X,YおよびR³は前記と同義であり、R^1bは水素
または低級アルキルである） アルカノイル体（Ｉ−１−3a）または（Ｉ−１−3b）
と適当な酸化剤、例えばｍ−クロル過安息香酸とを反応
に不活性な溶媒、通常クロロホルム中反応させて化合物
（Ｉ−１−４）を得る。酸化剤は化合物（Ｉ−１−3a）
または（Ｉ−１−3b）に対し通常５当量を１時間おきに
２度用いる。反応は通常加熱還流下に行い、２〜12時間
で終了する。1-4: a compound (I-1-4) in which R ¹ and / or R ² is alkanoyloxy (In the formula, X, Y and R ³ are as defined above, and R ^1b is hydrogen or lower alkyl.) Alkanoyl compound (I-1-3a) or (I-1-3b)
The compound (I-1-4) is obtained by reacting with a suitable oxidizing agent such as m-chloroperbenzoic acid in a solvent inert to the reaction, usually chloroform. The oxidant is the compound (I-1-3a)
Alternatively, usually 5 equivalents to (I-1-3b) are used twice every hour. The reaction is usually carried out under heating under reflux and is completed in 2 to 12 hours.

また上記反応式に対応して、２置換アルカノイル体
（Ｉ−１−3a′）または（Ｉ−１−3b′）から同様な条
件で対応する２置換アルカノイロキシ体（Ｉ−１−
４′）を得る。Corresponding to the above reaction formula, the corresponding 2-substituted alkanoyl compound (I-1-3a ') or (I-1-3b') is converted into the corresponding 2-substituted alkanoyloxy compound (I-1-
4 ') is obtained.

１−5:R¹および／またはR²がヒドロキシの化合物（Ｉ−
１−５） （式中、X,YおよびR³は前記と同義である） アルカノイロキシ体（Ｉ−１−４）をアルカリ加水分
解することにより、化合物（Ｉ−１−５）を得る。反応
は化合物（Ｉ−１−４）とナトリウムメチラートまたは
ナトリウムエチラート等のナトリウム低級アルコキシド
とを反応に不活性な溶媒中反応させる。塩基は化合物
（Ｉ−１−４）に対し通常５〜７当量用いる。不活性溶
媒はジクロロメタン、THF等を包含する。反応は０℃〜
室温で行い、通常３〜30分で終了する。1-5: a compound in which R ¹ and / or R ² is hydroxy (I-
1-5) (In the formula, X, Y and R ³ have the same meanings as above.) The compound (I-1-5) is obtained by subjecting the alkanoyloxy compound (I-1-4) to alkaline hydrolysis. In the reaction, compound (I-1-4) is reacted with a sodium lower alkoxide such as sodium methylate or sodium ethylate in a solvent inert to the reaction. The base is usually used in 5-7 equivalents relative to compound (I-1-4). Inert solvents include dichloromethane, THF and the like. Reaction is 0 ℃ ~
Perform at room temperature and usually finish in 3 to 30 minutes.

また、２置換アルカノイロキシ体（Ｉ−１−４′）か
ら同様な条件で対応する２置換ヒドロキシ体（Ｉ−１−
５′）を得る。Further, from the 2-substituted alkanoyloxy compound (I-1-4 ′), the corresponding 2-substituted hydroxy compound (I-1-
5 ') is obtained.

１−6:R¹および／またはR²がアルコキシの化合物（Ｉ−
１−６） （式中、X,YおよびR³は前記と同義であり、R^1cは低級
アルキルを、Halはハロゲン原子を表わす） ヒドロキシ体（Ｉ−１−５）と低級アルキルハライド
（VII）とを反応に不活性な溶媒中塩基の存在下反応さ
せて化合物（Ｉ−１−６）を得る。低級アルキルハライ
ドは反応性に富むヨウ化物、臭化物が好ましい。塩基は
水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド等を包含す
る。化合物（VII）および塩基は化合物（Ｉ−１−５）
に対し、通常１当量使用する。不活性溶媒はDMF、THF等
を包含する。反応は通常０℃〜常温で行い、20分〜１時
間で終了する。1-6: a compound (I- in which R ¹ and / or R ² is alkoxy
1-6) (In the formula, X, Y and R ³ have the same meanings as described above, R ^1c represents lower alkyl, and Hal represents a halogen atom.) Reaction of hydroxy compound (I-1-5) with lower alkyl halide (VII) The compound (I-1-6) is obtained by reacting in the presence of a base in an inert solvent. The lower alkyl halide is preferably iodide or bromide, which is highly reactive. Bases include sodium hydride, potassium t-butoxide and the like. Compound (VII) and the base are compound (I-1-5)
On the other hand, 1 equivalent is usually used. Inert solvents include DMF, THF and the like. The reaction is usually performed at 0 ° C to room temperature and is completed in 20 minutes to 1 hour.

また、２置換ヒドロキシ体（Ｉ−１−５′）から同様
な条件で対応する２置換アルコキシ体（Ｉ−１−６′）
を得る。Further, from the 2-substituted hydroxy compound (I-1-5 ′) to the corresponding 2-substituted alkoxy compound (I-1-6 ′) under the same conditions.
Get.

１−7:R¹および／またはR²がヒドロキシメチルの化合物
（Ｉ−１−７） （式中、X,YおよびR³は前記と同義である） アルデヒド体（Ｉ−１−3a）と適当な還元剤、例えば
水素化ホウ素ナトリウムとを反応に不活性な溶媒中反応
させて化合物（Ｉ−１−７）を得る。還元剤は化合物
（Ｉ−１−3a）に対し通常２〜３当量用いる。不活性溶
媒としては通常クロロホルム−メタノール（1:1）の混
合溶媒を用いる。反応は通常氷冷下で行い、0.5〜１時
間で終了する。1-7: a compound (I-1-7) in which R ¹ and / or R ² is hydroxymethyl (In the formula, X, Y and R ³ have the same meanings as above.) A compound obtained by reacting an aldehyde derivative (I-1-3a) with a suitable reducing agent such as sodium borohydride in a solvent inert to the reaction. (I-1-7) is obtained. The reducing agent is usually used in the amount of 2 to 3 equivalents based on the compound (I-1-3a). A mixed solvent of chloroform-methanol (1: 1) is usually used as the inert solvent. The reaction is usually carried out under ice cooling and is completed in 0.5 to 1 hour.

１−8:R¹および／またはR²がアルコキシメチルの化合物
（Ｉ−１−８） （式中、X,YおよびR³は前記と同義であり、R^1dは低級
アルキルである） ヒドロキシメチル体（Ｉ−１−７）と低級アルキルア
ルコール（VIII）とを反応に不活性な溶媒中適当な酸触
媒、例えばカンファースルホン酸触媒の存在下反応させ
て化合物（Ｉ−１−８）を得る。化合物（Ｉ−１−７）
に対し、通常化合物（VIII）は大過剰、酸は１当量用い
る。不活性溶媒はクロロホルム等を包含する。反応は通
常加熱還流下に行い５〜10時間で終了する。1-8: a compound (I-1-8) in which R ¹ and / or R ² is alkoxymethyl (In the formula, X, Y and R ³ have the same meanings as described above and R ^1d is lower alkyl.) A solvent inert to the reaction of the hydroxymethyl derivative (I-1-7) and the lower alkyl alcohol (VIII) Compound (I-1-8) is obtained by reacting in the presence of a suitable acid catalyst such as a camphorsulfonic acid catalyst. Compound (I-1-7)
On the other hand, the compound (VIII) is usually used in a large excess, and the acid is used in 1 equivalent. Inert solvents include chloroform and the like. The reaction is usually performed under heating under reflux and is completed in 5 to 10 hours.

１−9:R¹および／またはR²がアルキルチオメチルの化合
物（Ｉ−１−９） （式中、X,YおよびR³は前記と同義であり、R^1eは低級
アルキルである） ヒドロキシメチル体（Ｉ−１−７）と低級アルキルチ
オール（IX）とを反応に不活性な溶媒中適当な酸触媒、
例えばカンファースルホン酸触媒の存在下反応させて化
合物（Ｉ−１−９）を得る。化合物（Ｉ−１−７）に対
し、通常化合物（IX）は５〜10当量、酸は１当量用い
る。不活性溶媒はクロロホルム等を包含する。反応は通
常室温下に行い２〜３時間で終了する。1-9: a compound (I-1-9) in which R ¹ and / or R ² is alkylthiomethyl (In the formula, X, Y and R ³ have the same meanings as described above, and R ^1e is lower alkyl.) A solvent inert to the reaction of the hydroxymethyl derivative (I-1-7) and the lower alkylthiol (IX) Suitable acid catalyst,
For example, the compound (I-1-9) is obtained by reacting in the presence of a camphorsulfonic acid catalyst. Usually, compound (IX) is used in an amount of 5 to 10 equivalents and the acid is used in an amount of 1 equivalent based on compound (I-1-7). Inert solvents include chloroform and the like. The reaction is usually performed at room temperature and is completed in 2 to 3 hours.

１−10:R¹および／またはR²がアルキルスルフィニルメ
チルの化合物（Ｉ−１−10） （式中、X,Y,R³およびR^1eは前記と同義である） アルキルチオメチル体（Ｉ−１−９）をクロロホルム
中１当量のｍ−クロル過安息香酸で室温攪拌下１〜６時
間酸化することにより化合物（Ｉ−１−10）を得る。1-10: a compound (I-1-10) in which R ¹ and / or R ² is alkylsulfinylmethyl (In the formula, X, Y, R ³ and R ^1e have the same ^{meanings as} described above.) The alkylthiomethyl derivative (I-1-9) was stirred with 1 equivalent of m-chloroperbenzoic acid in chloroform at room temperature for 1 to 6 hours. The compound (I-1-10) is obtained by oxidation.

１−11:R¹および／またはR²がメチルの化合物（Ｉ−１
−11） （式中、X,YおよびR³は前記と同義である） アルキルチオメチル体（Ｉ−１−９）を酢酸エチル中
化合物（Ｉ−１−９）の重量に対し0.1〜0.5倍重量のラ
ネーニッケルで５〜７時間加熱還流することにより化合
物（Ｉ−１−11）を得る。1-11: a compound (I-1 in which R ¹ and / or R ² is methyl
−11) (In the formula, X, Y and R ³ have the same meanings as described above.) The alkylthiomethyl compound (I-1-9) is added to Raney nickel in an amount of 0.1 to 0.5 times the weight of the compound (I-1-9) in ethyl acetate. The compound (I-1-11) is obtained by heating under reflux for 5 to 7 hours.

１−12:R¹および／またはR²がブロムである合物（Ｉ−
１−12） （式中、X,YおよびR³は前記と同義である） 化合物（III−１）と２〜2.5当量の臭素とを通常ピリ
ジン中室温攪拌下１日反応させることにより化合物（Ｉ
−１−12）を得る。1-12: Compound (I- in which R ¹ and / or R ² is bromine
1-12) (In the formula, X, Y and R ³ are as defined above.) Compound (III-1) and 2-2.5 equivalents of bromine are usually reacted in pyridine for 1 day at room temperature with stirring to give compound (I
-1-12) is obtained.

１−13:R¹および／またはR²がスルホン酸の化合物（Ｉ
−１−13） （式中、X,YおよびR³は前記と同義である） 化合物（III−１）とクロロスルホン酸をモレキュラ
ーシーブ４Å存在下反応に不活性な溶媒、例えばクロロ
ホルム中反応させることにより化合物（Ｉ−１−13）を
得ることができる。クロロスルホン酸は化合物（III−
１）に対し２〜2.5当量、モレキュラーシーブ４Åは化
合物（III−１）と同重量用いられる。反応は−10〜10
℃で行われ、１〜６時間で終了する。1-13: a compound (I in which R ¹ and / or R ² is a sulfonic acid
-1-13) (In the formula, X, Y and R ³ are as defined above) Compound (III-1) and chlorosulfonic acid are reacted in the presence of molecular sieve 4Å in a solvent inert to the reaction, for example chloroform (I). −1-13) can be obtained. Chlorosulfonic acid is a compound (III-
2 to 2.5 equivalents relative to 1), the molecular sieve 4Å is used in the same weight as the compound (III-1). Reaction is -10 to 10
It is carried out at 0 ° C and finishes in 1 to 6 hours.

１−14:R¹および／またはR²がスルホン酸アミドの化合
物（Ｉ−１−14） （式中、X,Y,R³，R⁶およびR⁷は前記と同義である） スルホン酸体（Ｉ−１−13）と五塩化リンおよびオキ
シ塩化リンとを１〜６時間加熱還流下反応させてスルホ
ニククロライド体（Ｘ）を得る。化合物（Ｉ−１−13）
に対し、五塩化リンは２当量、オキシ塩化リンは10当量
用いられる。次いで化合物（Ｘ）とアミン（XI）を塩基
存在下、反応に不活性な溶媒、例えばDMF中反応させる
ことにより化合物（Ｉ−１−14）を得ることができる。
塩基としてはピリジン、トリエチルアミン等が含まれ、
化合物（Ｘ）に対し２〜３当量用いられる。化合物（X
I）は化合物（Ｘ）に対し４〜５当量用いられる。反応
は０℃〜室温で１〜12時間で終了する。1-14: a compound (I-1-14) in which R ¹ and / or R ² is a sulfonic acid amide (In the formula, X, Y, R ³ , R ⁶ and R ⁷ have the same meanings as described above.) The sulfonic acid compound (I-1-13) and phosphorus pentachloride and phosphorus oxychloride are heated under reflux for 1 to 6 hours. The reaction is performed to obtain a sulfonic chloride body (X). Compound (I-1-13)
On the other hand, 2 equivalents of phosphorus pentachloride and 10 equivalents of phosphorus oxychloride are used. Then, compound (I-1-14) can be obtained by reacting compound (X) with amine (XI) in the presence of a base in a solvent inert to the reaction, such as DMF.
Examples of the base include pyridine and triethylamine,
It is used in 2 to 3 equivalents relative to compound (X). Compound (X
I) is used in 4 to 5 equivalents relative to compound (X). The reaction is completed in 1 to 12 hours at 0 ° C to room temperature.

１−15:R¹および／またはR²が-OCOOR⁸である化合物（Ｉ
−１−15） （式中、X,Y,R³およびR⁸は前記と同義である） ヒドロキシ体（Ｉ−１−５）と酸クロリド（XII）と
を適当な塩基例えばトリエチルアミン存在下反応に不活
性な溶媒、例えばTHF中反応させることにより化合物
（Ｉ−１−15）を得る。化合物（Ｉ−１−５）に対し化
合物（XII）は１〜２当量、塩基は２〜2.5当量用いられ
る。反応は通常０℃〜室温で行われ、0.5〜６時間で終
了する。1-15: a compound (I in which R ¹ and / or R ² is —OCOOR ⁸⁾
-1-15) (In the formula, X, Y, R ³ and R ⁸ have the same meanings as above.) A solvent inert to the reaction of the hydroxy compound (I-1-5) and the acid chloride (XII) in the presence of a suitable base such as triethylamine. , For example, in THF to obtain the compound (I-1-15). The compound (XII) is used in 1 to 2 equivalents, and the base is used in 2 to 2.5 equivalents, relative to the compound (I-1-5). The reaction is usually performed at 0 ° C to room temperature and is completed in 0.5 to 6 hours.

１−16:R¹および／またはR²が の化合物（Ｉ−１−16） （式中、X,Y,R³，R⁶およびR⁷は前記と同義である） ｐ−ニトロフェノキシ体（Ｉ−１−15a）〔化合物
（Ｉ−１−15）でR⁸がｐ−ニトロフェニルである化合
物〕とアミン（XI）とを反応に不活性な溶媒、例えばDM
F中反応させることにより化合物（Ｉ−１−16）を得る
ことができる。化合物（XI）は化合物（Ｉ−１−15a）
に対し１〜1.2当量用いられる。反応は通常０℃〜室温
で行われ0.5〜６時間で終了する。1-16: R ¹ and / or R ² is Compound (I-1-16) (In the formula, X, Y, R ³ , R ⁶ and R ⁷ have the same meanings as described above) p-nitrophenoxy compound (I-1-15a) [compound (I-1-15) in which R ⁸ is p- [A compound which is nitrophenyl] and an amine (XI) in an inert solvent such as DM
Compound (I-1-16) can be obtained by reacting in F. Compound (XI) is compound (I-1-15a)
It is used in an amount of 1 to 1.2 equivalents. The reaction is usually performed at 0 ° C to room temperature and is completed in 0.5 to 6 hours.

方法2:R³に官能基を有する化合物（Ｉ−２）の合成 ２−1:R³がアルキルの化合物（Ｉ−２−１） （式中、X,Y,R¹，R²およびHalは前記と同義であり、R
^3aは低級アルキルである） 反応は化合物（III−２）〔化合物（Ｉ）においてR³
が水素である化合物および化合物（II）〕と低級アルキ
ルハライド（XIII）とを反応に不活性な溶媒中塩基の存
在下反応させて化合物（Ｉ−２−１）を得る。化合物
（XIII）は反応性に富むヨウ化物、臭化物が好ましい。
塩基は水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド等を
包含する。化合物（XIII）および塩基は化合物（III−
２）に対し、通常１〜３当量使用する。不活性溶媒はDM
F、THF等を包含する。反応は通常０℃〜常温で行い、20
分〜１時間で終了する。Method 2: compound having a functional group on R ³ (I-2) Synthesis of 2-1: R ³ is alkyl of Compound (I-2-1) (In the formula, X, Y, R ¹ , R ² and Hal are as defined above, and R
^3a is lower alkyl) The reaction is compound (III-2) [in compound (I), R ³
And a lower alkyl halide (XIII) are reacted in the presence of a base in a solvent inert to the reaction to obtain a compound (I-2-1). Compound (XIII) is preferably iodide or bromide, which is highly reactive.
Bases include sodium hydride, potassium t-butoxide and the like. Compound (XIII) and the base are compounds (III-
Usually, 1 to 3 equivalents are used with respect to 2). DM as an inert solvent
Includes F, THF, etc. The reaction is usually performed at 0 ° C to room temperature for 20
It takes about 1 minute to 1 hour.

２−2:R³がアルカノイルの化合物（Ｉ−２−２） （式中、X,Y,R¹，R²およびR^3aは前記と同義である） 反応は、（III−２）とアシル化剤〔（R^3aCO）₂Oまた
はR^3aCOCl等〕とより方法１−2cと同様の条件で行うこ
とにより化合物（Ｉ−２−２）を得る。2-2: Compound in which R ³ is alkanoyl (I-2-2) (In the formula, X, Y, R ¹ , R ² and R ^3a have the same ^meanings as above.) The reaction is (III-2) and an acylating agent [(R ^3a CO) ₂ O or R ^3a COCl etc.] The compound (I-2-2) is obtained by the same conditions as in Method 1-2c.

２−3:R³が塩素の化合物（Ｉ−２−３） （式中、X,Y,R¹およびR²は前記と同義である） 化合物（III−２）と適当なクロル化剤、例えばＮ−
クロロコハク酸イミド（NCS）とを反応に不活性な溶媒
中反応させて化合物（Ｉ−２−３）を製造する。クロル
化剤は化合物（III−２）に対し通常１当量用いる。不
活性溶媒はクロロホルム、ジクロロメタン等を包含す
る。反応は加熱還流下に行い、通常１〜24時間で終了す
る。2-3: Compound in which R ³ is chlorine (I-2-3) (Wherein X, Y, R ¹ and R ² have the same meanings as described above) Compound (III-2) and a suitable chlorinating agent such as N-
Compound (I-2-3) is produced by reacting with chlorosuccinimide (NCS) in a solvent inert to the reaction. The chlorinating agent is usually used in 1 equivalent to the compound (III-2). Inert solvents include chloroform, dichloromethane and the like. The reaction is carried out under heating under reflux and is usually completed in 1 to 24 hours.

２−4:R³がカルバモイルの化合物（Ｉ−２−４） （式中、X,Y,R¹およびR²は前記と同義である） 化合物（III−２）と適当なカルバモイル化試薬、例
えばクロロスルホニルイソシアネートを不活性な溶媒、
例えばTHF中、氷冷下１〜３時間攪拌し、ついで水を加
え0.5〜１時間、70〜80℃で加熱攪拌することにより化
合物（Ｉ−２−４）を得ることができる。カルバモイル
化試薬は化合物（III−２）に対し１〜10当量、水は大
過剰用いる。2-4: Compound in which R ³ is carbamoyl (I-2-4) (In the formula, X, Y, R ¹ and R ² have the same meanings as described above.) Compound (III-2) and a suitable carbamoylating reagent, for example, chlorosulfonyl isocyanate as an inert solvent,
For example, the compound (I-2-4) can be obtained by stirring in THF under ice cooling for 1 to 3 hours, then adding water and stirring with heating at 70 to 80 ° C. for 0.5 to 1 hour. The carbamoylating reagent is used in an amount of 1 to 10 equivalents relative to compound (III-2), and water is used in a large excess.

方法3:Xを修飾した化合物（Ｉ−３）の合成 ３−1:Xがアルコキシカルボニルの化合物（Ｉ−３−
１） （式中、Y,R¹，R²およびR³は前記と同義でありR¹³は
低級アルキルである） 反応はカルボン酸（III−3a）〔化合物（Ｉ）におい
て、Ｘがカルボキシルである化合物〕にアルコール（XI
V）および過剰の塩化チオニルを加え、加熱還流するこ
とにより化合物（Ｉ−３−１）を得ることができる。塩
化チオニルは、溶媒をかねて用いる化合物（XIV）の10
分の１程度（体積比）の量が通常用いられる。反応は80
〜100℃の範囲内で行われ、１時間〜１日でほぼ終了す
る。Method 3: Synthesis of X-modified compound (I-3) 3-1: X is an alkoxycarbonyl compound (I-3-
1) (In the formula, Y, R ¹ , R ² and R ³ have the same meanings as described above and R ¹³ is lower alkyl.) Reaction is carboxylic acid (III-3a) [Compound (I) wherein X is carboxyl] ] To alcohol (XI
Compound (I-3-1) can be obtained by adding V) and excess thionyl chloride and heating under reflux. Thionyl chloride is a compound (XIV) used as a solvent.
An amount of about 1 / (volume ratio) is usually used. 80 reaction
It is carried out within the range of ~ 100 ° C, and is completed in about 1 hour to 1 day.

３−2:Xが-CONHR¹⁰の化合物（Ｉ−３−２） （式中、Y,R¹，R²，R³およびR¹⁰は前記と同義であ
る） 化合物（III−3a）を塩化チオニル中加熱還流して酸
クロリド（XV）を得る。3-2: Compound in which X is -CONHR ¹⁰ (I-3-2) (In the formula, Y, R ¹ , R ² , R ³ and R ¹⁰ have the same meanings as described above.) The compound (III-3a) is heated under reflux in thionyl chloride to give an acid chloride (XV).

化合物（XV）とα−アミノ酸低級アルキルエステルも
しくはベンジルエステル（XVI）とを不活性溶媒中反応
させて化合物（Ｉ−３−２）を得る。化合物（XVI）は
化合物（XV）に対し通常10当量程度用いる。化合物（XV
I）の酸塩、例えば塩酸塩を用いる場合は当モルの３級
アミン、例えばトリエチルアミンを加える必要がある。
不活性溶媒はクロロホルム等を包含する。反応は通常０
℃〜室温攪拌下に行い、１時間〜１日で終了する。Compound (I-3-2) is obtained by reacting compound (XV) with α-amino acid lower alkyl ester or benzyl ester (XVI) in an inert solvent. The compound (XVI) is usually used in an amount of about 10 equivalents relative to the compound (XV). Compound (XV
When using an acid salt of I), for example the hydrochloride salt, it is necessary to add an equimolar amount of a tertiary amine, for example triethylamine.
Inert solvents include chloroform and the like. Reaction is usually 0
It is carried out under stirring at room temperature to room temperature and completed in 1 hour to 1 day.

また、化合物（Ｉ−３−２）で、該アミノ酸のカルボ
キシル基が遊離の化合物（Ｉ−３−2a）を所望の場合は
エステル体（Ｉ−３−2b）より常法通り脱保護すること
により得られる。例えば化合物（Ｉ−３−2b）が低級ア
ルキルエステルの場合、化合物（Ｉ−３−2b）を含水TH
F中４〜５当量の水酸化ナトリウまたは水酸化カリウム
で室温下0.5〜６時間加水分解することにより化合物
（Ｉ−３−2a）を得る。また、ベンジルエステルの場
合、方法１−2aに記載した接触還元法により同じく化合
物（Ｉ−３−2a）を得る。In the compound (I-3-2), the compound (I-3-2a) in which the carboxyl group of the amino acid is free is deprotected from the ester (I-3-2b), if desired, by a conventional method. Is obtained by For example, in the case where the compound (I-3-2b) is a lower alkyl ester, the compound (I-3-2b) is added to a water-containing TH
The compound (I-3-2a) is obtained by hydrolysis with 4 to 5 equivalents of sodium hydroxide or potassium hydroxide in F at room temperature for 0.5 to 6 hours. In the case of benzyl ester, the compound (I-3-2a) is also obtained by the catalytic reduction method described in Method 1-2a.

３−3:Xがアルキルヒドラジノカルボニルの化合物（Ｉ
−３−３） （式中、Y,R¹，R²，R³およびR¹³は前記と同義であ
る） 反応は方法３−２で得られる酸クロリド（XV）とヒド
ラジン類（XVII）とより方法３−２と同様の条件で行う
ことにより化合物（Ｉ−３−３）を得る。Compounds (I) in which 3-3: X is alkylhydrazinocarbonyl
-3-3) (In the formula, Y, R ¹ , R ² , R ³ and R ¹³ have the same meanings as described above.) The reaction is carried out by the method 3-2 using the acid chloride (XV) obtained in Method 3-2 and hydrazines (XVII). Compound (I-3-3) is obtained by performing under the same conditions as above.

３−4:Xがホルミルの化合物（Ｉ−３−４） （式中、Y,R¹，R²，R³およびR¹³は前記と同義であ
る） 反応はエステル体（III−3b）〔化合物（Ｉ−３−
１）およびＫ−252〕と適当な還元試薬、例えば水素化
リチウムアルミニウムとを通常THF中反応させて化合物
（Ｉ−３−４）を得る。還元試薬は通常１当量使用す
る。反応は氷冷下に行い通常１時間で終了する。3-4: a compound in which X is formyl (I-3-4) (In the formula, Y, R ¹ , R ² , R ³ and R ¹³ have the same meanings as described above.) The reaction is an ester (III-3b) [compound (I-3-
1) and K-252] and a suitable reducing reagent such as lithium aluminum hydride are usually reacted in THF to give compound (I-3-4). The reducing reagent is usually used in an amount of 1 equivalent. The reaction is carried out under ice-cooling and usually completed in 1 hour.

３−5:Xが−CH＝Ｎ−R⁹の化合物（Ｉ−３−５） （式中、Y,R¹，R²，R³およびR⁹は前記と同義である） アルデヒド体（Ｉ−３−４）とアミノ類（XVIII）と
を通常THF−水（10:1）の混合溶媒中反応させて化合物
（Ｉ−３−５）を得る。化合物（XVIII）は通常塩酸
塩、臭化水素酸塩または硫酸塩の形で５〜10当量用い
る。反応は通常室温下で行い１時間〜１日で終了する。3-5: a compound in which X is -CH = N-R ⁹ (I-3-5) (In the formula, Y, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁹ are as defined above.) Aldehyde (I-3-4) and aminos (XVIII) are usually used in THF-water (10: 1). The compound (I-3-5) is obtained by reacting in a mixed solvent of. Compound (XVIII) is usually used in the form of hydrochloride, hydrobromide or sulfate in an amount of 5 to 10 equivalents. The reaction is usually performed at room temperature and is completed in 1 hour to 1 day.

３−6:Xが-CH₂OCOR¹¹の化合物（Ｉ−３−６） （式中、Y,R¹，R²，R³およびR¹¹は前記と同義であ
る） 反応はヒドロキシメチル体（III−3c）〔化合物
（Ｉ）において、Ｘがヒドロキシメチルである化合物お
よび化合物（IIb）〕とα−アミノ酸の酸無水物（XIX）
と適当な溶媒中、塩基存在下で反応させることにより化
合物（Ｉ−３−６）を得る。塩基としてはトリエチルア
ミン、N,N−ジメチルアミノピリジン等が化合物（III−
3c）に対し１〜2.4当量用いられる。化合物（XIX）は化
合物（III−3c）に対し１〜1.2当量用いられる。反応溶
媒としてTHF、DMF等が用いられ、反応は通常室温〜100
℃で行われ１〜12時間で終了する。3-6: a compound in which X is -CH ₂ OCOR ¹¹ (I-3-6) (In the formula, Y, R ¹ , R ² , R ³ and R ¹¹ have the same meanings as above.) The reaction is a hydroxymethyl derivative (III-3c) [Compound (I) wherein X is hydroxymethyl and compound (IIb)] and α-amino acid acid anhydride (XIX)
Compound (I-3-6) is obtained by reacting the compound with a suitable solvent in the presence of a base. As the base, triethylamine, N, N-dimethylaminopyridine or the like is a compound (III-
It is used in 1 to 2.4 equivalents relative to 3c). Compound (XIX) is used in the amount of 1 to 1.2 equivalents based on compound (III-3c). THF, DMF, etc. are used as a reaction solvent, and the reaction is usually at room temperature to 100.
It is carried out at ℃ and finishes in 1 to 12 hours.

また、化合物（Ｉ−３−６）で該アミノ酸のアミノ基
が遊離の化合物（Ｉ−３−6a）を所望の場合は、常法に
より脱保護すればよい。例えば保護基がベンジルオキシ
カルボニルの場合、方法１−2aに記載した接触還元法に
より化合物（Ｉ−３−6a）を得る。When the compound (I-3-6a) in which the amino group of the amino acid is free is desired, the compound (I-3-6) may be deprotected by a conventional method. For example, when the protecting group is benzyloxycarbonyl, compound (I-3-6a) is obtained by the catalytic reduction method described in Method 1-2a.

３−7:Xが-CH₂Zの化合物（Ｉ−３−７） （式中、W₁はＷの定義中水素以外の基を表わし、Y,
R¹，R²，R³およびＷは前記と同義である） 反応はまず、ヒドロキシメチル体（III−3c）とトリ
−Ｏ−置換−グルカール類（XX）を反応に不活性な溶
媒、例えばクロロホルム中Ｎ−ブロモコハク酸イミド
（NBS）存在下反応させることによりグリコシド体（XX
I）を得る。化合物（III−3c）に対しNBSは１〜５当
量、化合物（XX）は１〜1.5当量用いられる。反応は通
常室温遮光下６時間〜１日で終了する。3-7: a compound in which X is -CH ₂ Z (I-3-7) (In the formula, W ₁ represents a group other than hydrogen in the definition of W, Y,
R ¹ , R ² , R ³ and W have the same meanings as described above. The reaction is carried out by first reacting the hydroxymethyl derivative (III-3c) with the tri-O-substituted-glucals (XX) in a solvent inert to the reaction, for example, By reacting in chloroform in the presence of N-bromosuccinimide (NBS), a glycoside (XX
I get. NBS is used in an amount of 1 to 5 equivalents and compound (XX) is used in an amount of 1 to 1.5 equivalents based on compound (III-3c). The reaction is usually completed in 6 hours to 1 day at room temperature in the dark.

次いで、化合物（XXI）と水素化トリブチル錫をα，
α′−アゾビスソブチロニトリル（AIBN）存在下、反応
に不活性な溶媒、例えばトルエン中反応させることによ
り脱ブロム体（Ｉ−３−7a₁）を得る。水素化トリブチ
ル錫およびAIBNは化合物（XXI）に対し1.5〜２当量用い
られる。反応は通常60〜100℃で１〜12時間で終了す
る。Then, the compound (XXI) and tributyltin hydride were mixed with α,
The debrominated compound (I-3-7a ₁ ) is obtained by reacting in the presence of α′-azobissobutyronitrile (AIBN) in a solvent inert to the reaction, such as toluene. Tributyltin hydride and AIBN are used in 1.5 to 2 equivalents based on compound (XXI). The reaction is usually completed at 60 to 100 ° C for 1 to 12 hours.

また化合物（Ｉ−３−7a）中、Ｗが水素の化合物（Ｉ
−３−7a₂）を所望の場合、化合物（Ｉ−３−7a₁）の保
護基を常法により脱保護すればよい。例えば化合物（Ｉ
−３−7a₁）でW₁がアセチルの場合、該化合物（Ｉ−３
−7a₁）を含水THF中３〜６当量の水酸化ナトリウムまた
はアンモニア水で室温下１〜12時間反応させることによ
り化合物（Ｉ−３−7a₂）を得ることができる。またW₁
がベンジルの場合、方法１−2aに記載の接触還元法が適
用される。Further, in the compound (I-3-7a), a compound (I
If -3-7a ₂ ) is desired, the protecting group of compound (I-3-7a ₁ ) may be deprotected by a conventional method. For example, the compound (I
-3-7a ₁ ) and W ₁ is acetyl, the compound (I-3
Compound (I-3-7a ₂ ) can be obtained by reacting -7a ₁ ) with 3 to 6 equivalents of sodium hydroxide or aqueous ammonia in water-containing THF at room temperature for 1 to 12 hours. Also W ₁
When is benzyl, the catalytic reduction method described in Method 1-2a is applied.

（式中、R¹，R²，R³およびＷは前記と同義である） 反応はまず、ヒドロキシメチル体（III−3c）′〔化
合物（III−3c）中Ｙがヒドロキシである化合物〕とｐ
−トルエンスルホニルクロリド（TsCl）とを不活性溶媒
中塩基の存在下反応させてトシル体（XXII）を得る。塩
基はトリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアミ
ノピリジン、水素化ナトリウム等を、不活性溶媒はTH
F、ジオキサン、クロロホルム等を包含する。ｐ−トル
エンスルホニルクロリドおよび塩基を通常化合物（III
−3c）′にたいし２〜３当量用いる。反応は通常０℃〜
室温で行い、１時間〜１日で終了する。 (In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and W have the same meanings as described above.) First, the reaction is carried out with a hydroxymethyl compound (III-3c) ′ [a compound (III-3c) wherein Y is hydroxy]. p
-Toluenesulfonyl chloride (TsCl) is reacted in the presence of a base in an inert solvent to give a tosyl derivative (XXII). The base is triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, sodium hydride, etc., the inert solvent is TH
Includes F, dioxane, chloroform and the like. p-toluenesulfonyl chloride and a base are usually used as a compound (III
-3c) 'is used in 2-3 equivalents. The reaction is usually 0 ℃ ~
Perform at room temperature and finish in 1 hour to 1 day.

次いで化合物（XXII）に水素化ナトリウム１〜２当量
を作用させることにより、エポキシド（XXIII）を得
る。反応は、通常THFまたはジオキサン中、室温で行わ
れ、１〜６時間で終了する。Then, the compound (XXII) is reacted with 1 to 2 equivalents of sodium hydride to obtain an epoxide (XXIII). The reaction is usually performed in THF or dioxane at room temperature and is completed in 1 to 6 hours.

さらに化合物（XXIII）とチオグルコースナトリウム
塩類（XXIV）とを反応に不活性な溶媒例えばDMF中反応
させることにより化合物（Ｉ−３−7b）を得る。Furthermore, compound (I-3-7b) is obtained by reacting compound (XXIII) with thioglucose sodium salt (XXIV) in a solvent inert to the reaction, such as DMF.

化合物（XXIV）は化合物（XXIII）に対して１〜1.5当
量用いられる。反応は通常室温〜50℃で行われ、１〜12
時間で終了する。Compound (XXIV) is used in the amount of 1 to 1.5 equivalents based on compound (XXIII). The reaction is usually performed at room temperature to 50 ° C for 1 to 12
Finish in time.

３−8:Xがヒドロキシメチルの化合物（Ｉ−３−８） Ｘがヒドロキシメチルの化合物（Ｉ−３−８）は、化
合物（IIb）を出発原料とすることも可能であるが、Ｘ
がアルコキシカルボニルの化合物（Ｉ−３−１）を還元
することによっても得ることができる。3-8: A compound (I-3-8) in which X is hydroxymethyl A compound (I-3-8) in which X is hydroxymethyl can be prepared by using the compound (IIb) as a starting material.
Can also be obtained by reducing the compound (I-3-1) wherein alkoxycarbonyl is.

（式中、Y,R¹，R²およびR³は前記と同義である） 反応は化合物（Ｉ−３−１）と適当な還元剤、例えば
水素化ホウ素ナトリウムを適当な不活性溶媒、例えば含
水THF中で反応させることにより化合物（Ｉ−３−８）
を得ることができる。還元剤は３〜５当量用いられる。
反応は、通常氷冷下行われ、１〜６時間で終了する。 (Wherein Y, R ¹ , R ² and R ³ are as defined above) The reaction is carried out by reacting compound (I-3-1) with a suitable reducing agent such as sodium borohydride and a suitable inert solvent such as sodium borohydride. Compound (I-3-8) is obtained by reacting in water-containing THF.
Can be obtained. The reducing agent is used in an amount of 3 to 5 equivalents.
The reaction is usually performed under ice cooling and is completed in 1 to 6 hours.

方法4:Yを修飾した化合物（Ｉ−４）の合成 ４−1:Yがアルカノイロキシの化合物（Ｉ−４−１） （式中、X,R¹，R²およびR³は前記と同義であり、R¹⁴
は低級アルキルである） 反応はヒドロキシ体（III−4a）〔化合物（Ｉ）にお
いてＹがヒドロキシである化合物〕とアシル化剤〔（R
¹⁴CO）₂OまたはR¹⁴COCl等〕とを塩基存在下反応させる
ことによりアシル体（Ｉ−４−１）を得る。塩基はピリ
ジン、トリエチルアミン等を包含する。アシル化剤は化
合物（III−4a）に対し１〜２当量用いる。反応は通常
ピリジンを溶媒とし室温下で行い１〜12時間で終了す
る。Method 4: Synthesis of compound (I-4) modified with Y 4-1: Compound (I-4-1) in which Y is alkanoyloxy (In the formula, X, R ¹ , R ² and R ³ are as defined above, and R ¹⁴
Is a lower alkyl) The reaction is a hydroxy compound (III-4a) [compound (I) wherein Y is hydroxy] and an acylating agent [(R
¹⁴ CO) ₂ O or R ¹⁴ COCl etc.] in the presence of a base to give an acyl compound (I-4-1). Bases include pyridine, triethylamine and the like. The acylating agent is used in the amount of 1 to 2 equivalents based on compound (III-4a). The reaction is usually carried out at room temperature using pyridine as a solvent, and is completed in 1 to 12 hours.

４−2:Yがカルバモイルオキシの化合物（Ｉ−４−２） （式中、X,R¹，R²およびR³は前記と同義である） 反応は化合物（III−4b）〔化合物（III−4a）および
化合物（II）〕とカルバモイル化試薬、例えばクロロス
ルホニルイソシアネートとから方法２−４と同様の条件
で行うことにより化合物（Ｉ−４−２）を得る。4-2: Compound in which Y is carbamoyloxy (I-4-2) (In the formula, X, R ¹ , R ² and R ³ have the same meanings as described above.) The reaction is compound (III-4b) [compound (III-4a) and compound (II)] and a carbamoylating reagent such as chlorosulfonyl. Compound (I-4-2) is obtained by carrying out the reaction with isocyanate under the same conditions as in Method 2-4.

４−3:Yがアルコキシの化合物（Ｉ−４−３） （式中、X,R¹，R²，R³およびHalは前記と同義でありR
¹⁵は低級アルキルである） 化合物（III−4a）と低級アルキルハライド（XXV）と
を反応に不活性な溶媒中水素化ナトリウムまたはカリウ
ムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下反応させてアル
キル体（Ｉ−４−３）を得る。化合物（XXV）は反応性
に富むヨウ化物または臭化物が好ましい。化合物（XX
V）および塩基は化合物（III−4a）に対し１当量用い
る。不活性溶媒はDMF、THF等を包含する。反応は通常０
℃〜室温で行い、20分〜１時間で終了する。Compound in which 4-3: Y is alkoxy (I-4-3) (In the formula, X, R ¹ , R ² , R ³ and Hal have the same meanings as described above and R
¹⁵ is lower alkyl) Compound (III-4a) is reacted with lower alkyl halide (XXV) in a solvent inert to the reaction in the presence of a base such as sodium or potassium t-butoxide to give an alkyl compound ( I-4-3) is obtained. Compound (XXV) is preferably a highly reactive iodide or bromide. Compound (XX
V) and the base are used in 1 equivalent to the compound (III-4a). Inert solvents include DMF, THF and the like. Reaction is usually 0
Perform at ℃ to room temperature, and finish in 20 minutes to 1 hour.

方法5:−Ｙ−Ｘ−の化合物（Ｉ−５）の合成 ５−1:−Ｙ−Ｘ−が-O-C(CH₃)₂-O-CH₂の化合物（Ｉ−５
−１） （式中、R¹，R²およびR³は前記と同義である） 反応は化合物（III−5a）〔化合物（Ｉ）において、
ＸがヒドロキシメチルおよびＹがヒドロキシである化合
物および化合物（IIb）〕と通常５当量の2,2−ジメトキ
シプロパンをクロロホルム中適当な酸触媒、例えばカン
ファースルホン酸〔化合物（III−5a）の0.1〜0.5当
量〕の存在下加熱還流下１〜12時間反応させて化合物
（Ｉ−５−１）を得る。Method 5: Synthesis of -Y-X- compounds (I-5) 5-1: -Y-X- is _{-OC (CH 3) 2 -O-} CH 2 of Compound (I-5
-1) (In the formula, R ¹ , R ² and R ³ are as defined above.) The reaction is compound (III-5a) [in compound (I),
And a compound (IIb) in which X is hydroxymethyl and Y is hydroxy, and 5 equivalents of 2,2-dimethoxypropane are usually added in chloroform to a suitable acid catalyst such as camphorsulfonic acid [compound (III-5a) 0.5 equivalents] and reacted under heating under reflux for 1 to 12 hours to obtain compound (I-5-1).

５−2:−Ｙ−Ｘ−が の化合物（Ｉ−５−２） （式中、R¹，R²およびR³は前記と同義である） 反応はまず、方法３−7bで得られるトシル体（XXII）
と通常１〜２当量のアジ化ナトリウムとを不活性溶媒中
反応させてアジド体（XXVI）を得る。不活性溶媒はDM
F、ジメチルスルホキシド、THF等を用いる。反応は通常
室温で行い、１時間〜１日で終了する。5-2: -Y-X- Compound (I-5-2) (In the formula, R ¹ , R ² and R ³ have the same meanings as described above.) First, the reaction is tosyl compound (XXII) obtained by Method 3-7b.
And usually 1-2 equivalent of sodium azide are reacted in an inert solvent to obtain an azide compound (XXVI). DM as an inert solvent
F, dimethyl sulfoxide, THF, etc. are used. The reaction is usually performed at room temperature and is completed in 1 hour to 1 day.

次いで化合物（XXVI）と２〜６当量の水素化リチウム
アルミニウムとを不活性溶媒中反応させてアミノ体（XX
VII）を得る。不活性溶媒はTHF、ジオキサン等を包含す
る。反応は通常０℃〜室温で行い１〜６時間以内で終了
する。Then, the compound (XXVI) is reacted with 2 to 6 equivalents of lithium aluminum hydride in an inert solvent to give an amino compound (XX
VII). Inert solvents include THF, dioxane and the like. The reaction is usually performed at 0 ° C to room temperature and is completed within 1 to 6 hours.

さらに化合物（XXVII）と１〜２当量の1,1′−チオカ
ルボニルジイミダゾールとを通常DMF中氷冷下１〜２時
間反応させて化合物（Ｉ−５−２）を得る。Further, the compound (XXVII) and 1 to 2 equivalents of 1,1'-thiocarbonyldiimidazole are usually reacted in DMF under ice cooling for 1 to 2 hours to obtain a compound (I-5-2).

５−3:−Ｙ−Ｘ−が の化合物（Ｉ−５−３） （式中、R¹，R²，R³，R¹²およびHalは前記と同義であ
る） 方法５−２で得られる化合物（Ｉ−５−２）と低級ア
ルキルハライド（XXVIII）とを通常DMF中反応させて化
合物（Ｉ−５−３）を得る。化合物（XXVIII）は反応性
に富むヨウ化物が好ましい。反応は通常室温下で行い１
〜12時間で終了する。5-3: -Y-X- Compound (I-5-3) (Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ¹² and Hal have the same meanings as described above) The compound (I-5-2) obtained by Method 5-2 and a lower alkyl halide (XXVIII) are usually added to DMF. Compound (I-5-3) is obtained by performing a medium reaction. The compound (XXVIII) is preferably a highly reactive iodide. The reaction is usually performed at room temperature 1
~ 12 hours to finish.

以上、方法１〜５を適宜組合わせて実施することによ
り、所望の位置に所望の官能基を有する化合物（Ｉ）を
得ることができる。As described above, by appropriately combining the methods 1 to 5, the compound (I) having a desired functional group at a desired position can be obtained.

上記各工程終了後の生成物の単離、精製は通常の有機
合成で用いられる方法、例えば抽出、結晶化、クロマト
グラフィー等を適宜組み合わせて行うことができる。Isolation and purification of the product after the completion of each of the above steps can be carried out by appropriately combining methods used in ordinary organic synthesis such as extraction, crystallization and chromatography.

化合物（Ｉ）およびその薬理的に許容される塩はＣ−
キナーゼ阻害活性、抗ヒスタミン遊離抑制活性、血小板
凝集抑制活性、抗炎症活性等を有し、抗アレルギー剤、
抗血栓剤、抗炎症剤等の活性成分として有用であると期
待される。かかる医薬製剤は通常有効量の化合物（Ｉ）
もしくはその薬理的に許容される塩および少なくとも１
種薬理的に許容される医薬担体を含有してなる。医薬製
剤の投与量は投与方法、治療期間、年令、体重等によっ
て異なるが、経口または非経口（例えば注射、塗布、吸
入等）で人に対し１日あたり0.5〜10mg/kgが適当であ
る。製剤形態は錠剤、丸薬、粉末剤、顆粒剤、カプセル
剤、坐剤、注射等を包含する。製剤化に際しては常用の
医薬担体例えば乳糖、デキストロース、蔗糖、ソルビト
ール、マニトール、グルコース、シクロデキストリン、
タルク、殿粉、メチルセルロース、ゼラチン、アラビア
ゴム、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、安息香酸ナト
リウム、亜硫酸水素ナトリウム、スルテアリン酸アルミ
ニウム、ステアリン酸マグネシウム、植物油、白色ワセ
リン、注射用蒸留水等が適宜選択して常法に用いられ
る。本製剤は組成物中化合物（Ｉ）またはその薬理的に
許容される塩を0.01〜85重量％含む。Compound (I) and its pharmaceutically acceptable salts are C-
It has kinase inhibitory activity, antihistamine release inhibitory activity, platelet aggregation inhibitory activity, anti-inflammatory activity, etc.
It is expected to be useful as an active ingredient such as an antithrombotic agent and an anti-inflammatory agent. Such pharmaceutical preparations will normally contain an effective amount of compound (I)
Alternatively, a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least 1
It comprises a pharmacologically acceptable pharmaceutical carrier. The dose of the pharmaceutical preparation varies depending on the administration method, treatment period, age, body weight, etc., but 0.5 to 10 mg / kg per day is suitable for humans orally or parenterally (eg, injection, application, inhalation, etc.) . The dosage form includes tablets, pills, powders, granules, capsules, suppositories, injections and the like. In formulating, conventional pharmaceutical carriers such as lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, glucose, cyclodextrin,
Talc, starch, methylcellulose, gelatin, gum arabic, polyethylene glycol, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, sodium benzoate, sodium bisulfite, aluminum sultearate, magnesium stearate, vegetable oil, white petrolatum, distilled water for injection, etc. It is selected and used in a conventional method. This preparation contains 0.01 to 85% by weight of Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the composition.

さらに、化合物（Ｉ）は、ヒト子宮頸癌細胞ヘラ（He
la）細胞、ヒト乳癌細胞MCF7、ヒト結腸腺細胞COLO320D
M、ヒト肺分化型扁平上皮癌細胞PC−10等に対して顕著
な細胞生育阻害活性を示し、従って化合物（Ｉ）を有効
成分とする抗腫瘍剤が提供される。Furthermore, the compound (I) is a human cervical cancer cell spatula (He
la) cells, human breast cancer cells MCF7, human colon gland cells COLO320D
M, human lung-differentiated squamous cell carcinoma cells PC-10 and the like have a remarkable cell growth inhibitory activity, and thus an antitumor agent containing compound (I) as an active ingredient is provided.

化合物（Ｉ）を抗腫瘍剤として用いる場合には、各々
の化合物を、0.01〜20mg/kgの投与量で、生理食塩水、
ブトウ糖、ラクトース、マンニット注射液に溶解して注
射剤として通常静脈内に投与する。また日本薬局方に基
づいて凍結乾燥してもよいし、塩化ナトリウムを加えた
粉末注射剤としてもよい。さらに医薬品的用途を満たし
た塩類のような、よく知られた薬学的に許容されている
希釈剤、補助剤および／または担体を含んでいてもよ
い。注射剤として使用する場合には溶解度を高めるため
の助剤を併用するのが好ましい場合がある。投与量は年
齢や症状により適宜増減できる。投与スケジュールも症
状や投与量によって変えることができるが、たとえば１
日１回（単回投与または連日投与）、週１〜３回あるい
は３週間に１回などの間歇投与がある。また同様の投与
量、投与方法で経口投与、直腸投与も可能である。経口
投与に際しては適当な補助剤と共に、錠剤、粉剤、粒
剤、シロップ剤、坐剤等として投与できる。When the compound (I) is used as an antitumor agent, each compound is administered in a physiological saline solution at a dose of 0.01 to 20 mg / kg.
It is usually dissolved in glucose, lactose, or mannitol injection solution and administered intravenously as an injection. Further, it may be freeze-dried based on the Japanese Pharmacopoeia, or may be a powder injection with sodium chloride added. Further, it may contain well-known pharmaceutically acceptable diluents, adjuvants and / or carriers such as salts satisfying pharmaceutical use. When used as an injection, it may be preferable to use an auxiliary agent for enhancing solubility together. The dose may be adjusted according to age and symptoms. The administration schedule can be changed depending on the symptoms and dose, but for example, 1
There is intermittent administration such as once a day (single administration or daily administration), 1 to 3 times a week, or once every 3 weeks. Oral administration and rectal administration are also possible with the same dose and administration method. For oral administration, it can be administered in the form of tablets, powders, granules, syrups, suppositories, etc. together with a suitable adjuvant.

実施例 次に上記製法によって得られる化合物（Ｉ）の代表例
を第１表に、その中間体を第２表に示す。またこれらの
化合物（Ｉ）の製造例を実施例に、その中間体の製造例
を参考例に、代表的化合物（Ｉ）の薬理活性を実験例
に、代表的化合物（Ｉ）の製剤例を参考例に示す。Example Next, Table 1 shows a representative example of the compound (I) obtained by the above production method, and Table 2 shows its intermediate. In addition, Production Examples of these compounds (I) are shown in Examples, Production examples of intermediates thereof are referred to as Reference Examples, pharmacological activities of representative compounds (I) are shown as Experimental Examples, and formulation examples of representative Compounds (I) are shown. This is shown in the reference example.

実施例１ 参考例９で得られる化合物ｉ（III−1:X＝CO₂Me,Y＝O
Ac,R³＝Ac）5.51g（10mmol）をスルホラン100mlおよび
クロロホルム50mlに溶解し、ニトロニウムテトラフルオ
ロボレート2.8g（10.5mmol）を加え、80℃にて２時間加
熱した。クロロホルムを減圧下留去後、水200mlを加え
析出物を吸引ろ取し、水、メタノールで洗浄して、N,O
−ジアセチル−ニトロ体（Ｉ−１−1;X＝CO₂Me,Y＝OAc,
R³＝Ac）と、N,O−ジアセチル−ジニトロ体（Ｉ−１−
１′;X＝CO₂Me,Y＝OAc,R³＝Ac）との混合物を得た。 Example 1 Compound i (III-1: X = CO ₂ Me, Y = O obtained in Reference Example 9)
Ac, R ³ = Ac) 5.51 g (10 mmol) was dissolved in 100 ml of sulfolane and 50 ml of chloroform, 2.8 g (10.5 mmol) of nitronium tetrafluoroborate was added, and the mixture was heated at 80 ° C. for 2 hours. After the chloroform was distilled off under reduced pressure, 200 ml of water was added and the precipitate was collected by suction filtration, washed with water and methanol, and washed with N, O.
-Diacetyl-nitro compound (I-1-1; X = CO ₂ Me, Y = OAc,
R ³ = Ac) and N, O-diacetyl-dinitro compound (I-1-
1 '; X = CO ₂ Me, Y = OAc, R ³ = Ac).

上記混合物をDMF250mlに溶解し、10％パラジウム／炭
素2gを加え水素気流下室温で攪拌した。２時間後、反応
溶液をセライトを通しろ過し、溶媒を減圧下留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；クロロホルム）にて精製後クロロホルム−エーテル
混合溶媒（以下の実施例において再結晶における２種も
しくはそれ以上の溶媒を用いるときは混合溶媒を意味す
る）で再結晶し化合物１、1.74g（30％）をmp.＞300℃
の黄色針状晶として得た。また、化合物２、0.59g（10
％）をmp.＞300℃の黄色粉末として得た。The above mixture was dissolved in DMF (250 ml), 10% palladium / carbon (2 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen stream. After 2 hours, the reaction solution was filtered through Celite, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
The residue is purified by silica gel column chromatography (elution solvent; chloroform) and then recrystallized with a chloroform-ether mixed solvent (in the following examples, a mixed solvent is used when two or more solvents are used in recrystallization). Compound 1, 1.74g (30%) mp.> 300 ℃
Was obtained as yellow needles. Compound 2, 0.59g (10
%) As a yellow powder with mp.> 300 ° C.

化合物1:NMR（CDCl₃）δ;1.79（s,3H）,2.12（dd,1H,
J＝5,14Hz）,2.28（s,3H）,2.83（s,3H）,3.98（dd,1H,
J＝7,14Hz）,4.03（s,3H）,5.36（s,2H）,6.83−7.10
（m,2H）,7.23−7.66（m,3H）,7.93（dd,1H,J＝2,8H
z）,8.60（dd,1H,J＝2,8Hz）,8.54（d,1H,J＝2Hz） MS（m/e）;567（Ｍ＋１） 化合物2:NMR（CDCl₃）δ;1.74（s,3H）,2.08（dd,1H,J
＝5,8Hz）,2.15（s,3H）,2.71（s,3H）,3.83（dd,1H,J
＝7,14Hz）,3.93（s,3H）,5.00（br.s,4H）,5.32（s,2
H）,6.80−7.20（m,3H）,7.28（br.s,1H）,7.67（d,1H,
J＝8Hz）,7.70（d,1H,J＝8Hz）,8.33（d,1H,J＝2Hz） MS（m/e）;582（Ｍ＋１） 実施例２ 化合物１、700mg（1.22mmol）をジクロロメタン35ml
に溶解し、28％ナトリウムメチラート／メタノール溶液
1.2ml（6.1mmol）を加え、５分後3N塩酸水溶液を加え
た。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム／メタノール/DMF80:10:
10）にて精製後、クロロホルム−エーテルで再結晶を行
ない。化合物３、507mg（80％）をmp.＞300℃の黄色針
状晶として得た。Compound 1: NMR (CDCl ₃ ) δ; 1.79 (s, 3H), 2.12 (dd, 1H,
J = 5,14Hz), 2.28 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 3.98 (dd, 1H,
J = 7,14Hz), 4.03 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 6.83-7.10
(M, 2H), 7.23-7.66 (m, 3H), 7.93 (dd, 1H, J = 2,8H
z), 8.60 (dd, 1H, J = 2,8Hz), 8.54 (d, 1H, J = 2Hz) MS (m / e); 567 (M + 1) Compound 2: NMR (CDCl ₃ ) δ; 1.74 (s , 3H), 2.08 (dd, 1H, J
= 5,8Hz), 2.15 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 3.83 (dd, 1H, J
= 7,14Hz), 3.93 (s, 3H), 5.00 (br.s, 4H), 5.32 (s, 2)
H), 6.80-7.20 (m, 3H), 7.28 (br.s, 1H), 7.67 (d, 1H,
J = 8 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.33 (d, 1H, J = 2 Hz) MS (m / e); 582 (M + 1) Example 2 Compound 1, 700 mg (1.22 mmol) in dichloromethane 35 ml
Dissolved in 28% sodium methylate / methanol solution
1.2 ml (6.1 mmol) was added, and 5 minutes later, 3N hydrochloric acid aqueous solution was added. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform / methanol / DMF80: 10:
After purification in 10), recrystallize with chloroform-ether. Compound 3, 507 mg (80%) was obtained as yellow needles with mp.> 300 ° C.

NMR（DMSO−ｄ）δ;2.09（dd,1H,J＝5,14Hz）,2.18
（s,3H）,3.44（dd,1H,J＝7,14Hz）,3.96（s,3H）,5.09
（s,2H）,6.48（s,1H）,7.24（dd,1H,J＝5,7Hz）,7.18
−7.71（m,3H）,7.74−8.24（m,3H）,8.77（s,1H）,9.3
0（d,1H,J＝2Hz） MS（m/e）;483（Ｍ＋１） 実施例３ 実施例２と同様の方法で、化合物２、150mg（0.26mmo
l）より、化合物４、53mg（41％）をmp.＞300℃の黒褐
色粉末として得た。NMR (DMSO-d) delta; 2.09 (dd, 1H, J = 5,14Hz), 2.18
(S, 3H), 3.44 (dd, 1H, J = 7,14Hz), 3.96 (s, 3H), 5.09
(S, 2H), 6.48 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H, J = 5,7Hz), 7.18
−7.71 (m, 3H), 7.74−8.24 (m, 3H), 8.77 (s, 1H), 9.3
0 (d, 1H, J = 2Hz) MS (m / e); 483 (M + 1) Example 3 In the same manner as in Example 2, compound 2, 150 mg (0.26 mmo)
From l), 53 mg (41%) of compound 4, was obtained as a blackish brown powder with mp.> 300 ° C.

NMR（DMSO−ｄ）δ;1.93（dd,1H,J＝5,14Hz）,2.10
（s,3H）,3.36（dd,1H,J＝7,14Hz）,3.94（s,3H）,4.96
（br.s,2H）,6.48−7.16（m,3H）,7.24（d,1H,J＝2H
z）,7.64（d,1H,J＝2Hz）,7.72（d,1H,J＝2Hz）,8.62
（d,1H,J＝2Hz） MS（m/e）;498（Ｍ＋１） 実施例４ 化合物３、155mg（0.3mmol）をメタノール3mlおよびT
HF3mlの混合溶媒に溶解し、35％ホルムアルデヒド水溶
液を1ml加え、ついでシアノ水素化ホウ素ナトリウム
（0.3mmol）を加え室温下１時間攪拌した。10％塩酸水
を加えpH1とした後、飽和食塩水溶液で洗浄し無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール
／クロロホルム）で精製し、クロロホルム−エーテル−
メタノールで再結晶して、化合物５、50mg（31％）をm
p.＞300℃の黒褐色粉末として得た。NMR (DMSO-d) delta; 1.93 (dd, 1H, J = 5,14Hz), 2.10
(S, 3H), 3.36 (dd, 1H, J = 7,14Hz), 3.94 (s, 3H), 4.96
(Br.s, 2H), 6.48-7.16 (m, 3H), 7.24 (d, 1H, J = 2H
z), 7.64 (d, 1H, J = 2Hz), 7.72 (d, 1H, J = 2Hz), 8.62
(D, 1H, J = 2 Hz) MS (m / e); 498 (M + 1) Example 4 Compound 3, 155 mg (0.3 mmol) was added to methanol 3 ml and T
It was dissolved in a mixed solvent of 3 ml of HF, 1 ml of 35% formaldehyde aqueous solution was added, and then sodium cyanoborohydride (0.3 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The pH was adjusted to 1 by adding 10% aqueous hydrochloric acid, washed with saturated saline solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (5% methanol / chloroform), and chloroform-ether-
Recrystallize with methanol to give 50 mg (31%) of compound 5, m
Obtained as a dark brown powder, p.> 300 ° C.

NMR（DMSO−d₆）δ;2.03（dd,1H,J＝5,14Hz）,2.16
（s,3H）,3.20−3.50（1H）,3.40（6H）,3.93（s,3H）,
5.01（d,1H,J＝17）,5.07（d.1H,J＝17Hz）,7.22（dd,1
H,J＝5,7Hz）,7.36−7.53（m,2H）,7.90−8.15（m,4
H）.8.75（s,1H）,9.44（s,1H） MS（m/e）;510（M⁺） 実施例５ 実施例４と同様の方法で、化合物３、140mg（0.37mmo
l）およびアセトアルデヒド0.17mlより、化合物６、38m
g（24％）をmp.＞300℃の黒褐色粉末として得た。NMR (DMSO-d ₆ ) δ; 2.03 (dd, 1H, J = 5,14Hz), 2.16
(S, 3H), 3.20-3.50 (1H), 3.40 (6H), 3.93 (s, 3H),
5.01 (d, 1H, J = 17), 5.07 (d.1H, J = 17Hz), 7.22 (dd, 1
H, J = 5,7Hz), 7.36−7.53 (m, 2H), 7.90−8.15 (m, 4
H) .8.75 (s, 1H), 9.44 (s, 1H) MS (m / e); 510 (M ⁺ ). Example 5 In the same manner as in Example 4, Compound 3, 140 mg (0.37 mmo)
l) and acetaldehyde 0.17 ml, compound 6, 38 m
g (24%) was obtained as a dark brown powder with mp.> 300 ° C.

NMR（DMSO−d₆）δ;1.10（t,6H,J＝7Hz）,2.10（dd,1
H,J＝4.3,13.3Hz）,2.15（s,3H）,3.50−3.90（m,4H）,
3.93（s,3H）,5.02−5.08（m,2H）,6.42（s,1H）,7.24
−7.26（m,1H）,7.39（t,1H,J＝7Hz）,7.52（t,1H,J＝7
Hz）,7.90−8.22（m,4H）.8.75（br.s,1H）,9.40（br.
s,1H） MS（m/e）;539（M⁺＋１） 実施例６ 化合物１、1.8mg（3.1mmol）をピリジン50mlに溶解
し、無水酢酸3ml（31mmol）を加え、室温下３時間攪拌
した。溶媒を減圧下留去し、残渣にクロロホルムを加え
５％塩酸水溶液、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。残渣シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（0.5％メタノール／クロロホルム）にて精
製し、メタノール−DMFより再結晶を行ない、化合物
７、1.7g（90％）をmp.＞300℃の褐色粉末として得た。NMR (DMSO-d ₆ ) δ; 1.10 (t, 6H, J = 7Hz), 2.10 (dd, 1
H, J = 4.3,13.3Hz), 2.15 (s, 3H), 3.50-3.90 (m, 4H),
3.93 (s, 3H), 5.02-5.08 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 7.24
−7.26 (m, 1H), 7.39 (t, 1H, J = 7Hz), 7.52 (t, 1H, J = 7
Hz), 7.90-8.22 (m, 4H) 8.75 (br.s, 1H), 9.40 (br.
s, 1H) MS (m / e); 539 (M ⁺ +1) Example 6 Compound 1 (1.8 mg, 3.1 mmol) was dissolved in pyridine (50 ml), acetic anhydride (3 ml, 31 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. did. The solvent was evaporated under reduced pressure, chloroform was added to the residue, the mixture was washed with 5% aqueous hydrochloric acid solution and saturated saline solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue was purified by silica gel column chromatography (0.5% methanol / chloroform), and recrystallized from methanol-DMF to obtain 1.7 g (90%) of compound 7 as a brown powder with mp.> 300 ° C.

NMR（DMSO−d₆）δ;1.70（s,3H）,2.0−2.36（1H）,
2.10（s,3H）,2.21（s,3H）,2.64（s,3H）,3.76−4.04
（1H）,3.96（s,3H）,5.43（s,2H）,7.29（dd,1H,J＝6,
8Hz）,7.53（d,1H,J＝8Hz）,7.63（d,1H,J＝8Hz）,7.90
−8.20（m,4H）,9.14（s,1H）,10.12（s,1H） MS（m/e）;567（M⁺−Ac＋１） 実施例７ 実施例２と同様の方法（溶媒はDMFを用いた）で化合
物７、0.7g（1.15mmol）より、化合物８、0.43ml（71.3
mmol）をmp.＞300℃（ピリジン−クロロホルム−エーテ
ルで再結晶）の褐色針状晶を得た。NMR (DMSO-d ₆ ) δ; 1.70 (s, 3H), 2.0-2.36 (1H),
2.10 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.76-4.04
(1H), 3.96 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 7.29 (dd, 1H, J = 6,
8Hz), 7.53 (d, 1H, J = 8Hz), 7.63 (d, 1H, J = 8Hz), 7.90
-8.20 (m, 4H), 9.14 (s, 1H), 10.12 (s, 1H) MS (m / e); 567 (M ⁺ -Ac + 1) Example 7 The same method as in Example 2 (solvent was DMF). Used), from compound 7, 0.7 g (1.15 mmol), compound 8, 0.43 ml (71.3
mmol) to obtain brown needle crystals with mp.> 300 ° C. (recrystallized from pyridine-chloroform-ether).

NMR（DMSO−d₆＋CD₃OD）δ;2.13（dd,1H,J＝6,14H
z）,2.18（s,3H）,2.23（s,3H）,3.52（dd,1H,J＝7,14H
z）,4.02（s,3H）,5.09（s,2H）,7.12（dd,1H,J＝6,7H
z）,7.36−8.20（m,6H）,9.20（s,1H） MS（m/e）;524（M⁺） 実施例８ 実施例６と同様の方法で、化合物１、100mg（0.17mmo
l）および、無水プロピオン酸115mg（0.88mmol）より、
化合物９、50mg（47.3％）をmp.243−245℃（クロロホ
ルム−エーテルで再結晶）の赤褐色プリズム晶として得
た。NMR (DMSO-d ₆ + CD ₃ OD) δ; 2.13 (dd, 1H, J = 6,14H
z), 2.18 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.52 (dd, 1H, J = 7,14H
z), 4.02 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 7.12 (dd, 1H, J = 6,7H
z), 7.36-8.20 (m, 6H), 9.20 (s, 1H) MS (m / e); 524 (M ⁺ ) Example 8 In the same manner as in Example 6, Compound 1, 100 mg (0.17 mmo)
l) and 115 mg (0.88 mmol) of propionic anhydride,
Compound 9 (50 mg, 47.3%) was obtained as reddish brown prism crystals of mp. 243-245 ° C (recrystallized from chloroform-ether).

NMR（CDCl₃）δ;1.36（t,3H,J＝8Hz）,1.80（s,3H）,
2.09（dd,1H,J＝5,14Hz）,2.22（s,3H）,2.51（q,2H,J
＝8Hz）,2.70（s,3H）,3.94（dd,1H,J＝7,14Hz）,4.00
（s,3H）,5.31（s,2H）,6.95（dd,1H,J＝5,7Hz）,7.36
−7.72（m,3H）,7.97（dd,1H,J＝2,8Hz）,8.05（dd,1H,
J＝2,8Hz）,8.22（dd,1H,J＝2,8Hz）,8.84（d,1H,J＝2H
z） MS（m/e）;566（M⁺−COEt＋１） 実施例９ 実施例２と同様の方法で、化合物９、150mg（0.24mmo
l）より、化合物10、85mg（65.5％）をmp.＞300℃（ピ
リジン−クロロホルム−エーテルで再結晶）の褐色針状
晶を得た。NMR (CDCl ₃ ) δ; 1.36 (t, 3H, J = 8Hz), 1.80 (s, 3H),
2.09 (dd, 1H, J = 5,14Hz), 2.22 (s, 3H), 2.51 (q, 2H, J
= 8Hz), 2.70 (s, 3H), 3.94 (dd, 1H, J = 7,14Hz), 4.00
(S, 3H), 5.31 (s, 2H), 6.95 (dd, 1H, J = 5,7Hz), 7.36
−7.72 (m, 3H), 7.97 (dd, 1H, J = 2,8Hz), 8.05 (dd, 1H,
J = 2,8Hz), 8.22 (dd, 1H, J = 2,8Hz), 8.84 (d, 1H, J = 2H
z) MS (m / e); 566 (M ⁺ —COEt + 1) Example 9 In the same manner as in Example 2, compound 9, 150 mg (0.24 mmo)
From l), brown needle crystals of Compound 10, 85 mg (65.5%) with mp.> 300 ° C (recrystallized from pyridine-chloroform-ether) were obtained.

NMR（DMSO−d₆）δ;1.16（s,3H）,2.03（dd,1H,J＝5,
14Hz）,2.17（s,3H）,2.40（q,2H,J＝8Hz）,3.16−3.56
（1H）,3.96（s,3H）,5.08（s,2H）,6.40（br.s,1Hz）,
7.08−7.26（m,1H）,7.30−7.68（m,2H）7.80−8.24
（m,4H）,8.66（s,1H）,9.20（s,1H）,10.04（s,1H） MS（m/e）;539（Ｍ＋１） 実施例10 実施例６と同様の方法で、化合物１、170mg（0.3mmo
l）および、無水ｎ−酪酸240mg（1.5mmol）より、化合
物11、135mg（71％）をmp.113−115℃（クロロホルム−
エーテルで再結晶）の褐色針状晶として得た。NMR (DMSO-d ₆ ) δ; 1.16 (s, 3H), 2.03 (dd, 1H, J = 5,
14Hz), 2.17 (s, 3H), 2.40 (q, 2H, J = 8Hz), 3.16-3.56
(1H), 3.96 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 6.40 (br.s, 1Hz),
7.08-7.26 (m, 1H), 7.30-7.68 (m, 2H) 7.80-8.24
(M, 4H), 8.66 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 10.04 (s, 1H) MS (m / e); 539 (M + 1) Example 10 The compound was prepared in the same manner as in Example 6. 1,170mg (0.3mmo
l) and 240 mg (1.5 mmol) of n-butyric anhydride, compound 11, 135 mg (71%), mp. 113-115 ° C (chloroform-
Recrystallized from ether) to give brown needle crystals.

NMR（CDCl₃）δ;1.10（t,3H,J＝8Hz）,1.80（s,3H）,
1.72−2.04（m,2H）,2.10（dd,1H,J＝5,14Hz）,2.24
（s,3H）,2.46（t,2H,J＝8Hz）,2.76（s,3H）,3.97（d
d,1H,J＝7,14Hz）,4.02（s,3H）,5.36（s,3H）,6.99（d
d,1H,J＝5,7Hz）,7.36−7.76（m,4H）,7.92−8.36（m,3
H）,8.92（s,1H） MS（m/e）;637（Ｍ＋１） 実施例11 実施例２と同様の方法で、化合物11、95mg（0.15mmo
l）より化合物12、50mg（60.6％）をmp.294〜296℃（ク
ロロホルム再結晶）の褐色粉末とて得た。NMR (CDCl ₃ ) δ; 1.10 (t, 3H, J = 8Hz), 1.80 (s, 3H),
1.72-2.04 (m, 2H), 2.10 (dd, 1H, J = 5,14Hz), 2.24
(S, 3H), 2.46 (t, 2H, J = 8Hz), 2.76 (s, 3H), 3.97 (d
d, 1H, J = 7,14Hz), 4.02 (s, 3H), 5.36 (s, 3H), 6.99 (d
d, 1H, J = 5,7Hz), 7.36-7.76 (m, 4H), 7.92-8.36 (m, 3
H), 8.92 (s, 1H) MS (m / e); 637 (M + 1) Example 11 In the same manner as in Example 2, Compound 11, 95 mg (0.15 mmo)
From l), compound 12, 50 mg (60.6%), was obtained as a brown powder of mp.294-296 ° C (chloroform recrystallization).

NMR（DMSO−d₆）δ;0.98（t,3H,J＝8Hz）1.48−1.84
（m,2H）,2.20（dd,1H,J＝5,14Hz）,2.16（s,3H）,2.36
（t,2H,J＝8Hz）,3.63（dd,1H,J＝7,14Hz）,3.96（s,3
H）,5.06（s,2H）,3.38（br.s,1H）,7.16（dd,1H,J＝5,
7Hz）,7.18−7.62（m,2H）,7.80−8.20（m,4H）,8.64
（s,1H）,9.20（s,1H）,10.04（s,1H） MS（m/e）;553（Ｍ＋１） 実施例12 化合物１、170mg（0.3mmol）をクロロホルム10mlに溶
解し、トリエチルアミン0.084ml（0.6mmol）を加え、つ
いでイソシアン酸メチル0.88ml（1.5mmol）を加え室温
下１時間攪拌した。メタノール2mlを加え、溶媒を減圧
下留去し、残渣をメタノールでトリチュレートして化合
物（Ｉ−１−2e;X＝CO₂Me,Y＝OAc,R³＝Ac,R^4b＝Me）150
mg（80.2％）をmp.＞300℃の淡黄色粉末として得た。 _{NMR (DMSO-d 6) δ} ; 0.98 (t, 3H, J = 8Hz) 1.48-1.84
(M, 2H), 2.20 (dd, 1H, J = 5,14Hz), 2.16 (s, 3H), 2.36
(T, 2H, J = 8Hz), 3.63 (dd, 1H, J = 7,14Hz), 3.96 (s, 3
H), 5.06 (s, 2H), 3.38 (br.s, 1H), 7.16 (dd, 1H, J = 5,
7Hz), 7.18-7.62 (m, 2H), 7.80-8.20 (m, 4H), 8.64
(S, 1H), 9.20 (s, 1H), 10.04 (s, 1H) MS (m / e); 553 (M + 1) Example 12 170 mg (0.3 mmol) of compound 1 was dissolved in 10 ml of chloroform, and triethylamine 0.084 was added. ml (0.6 mmol) was added, then 0.88 ml (1.5 mmol) of methyl isocyanate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Methanol 2ml added and the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was triturated with methanol Compound (I-1-2e; X = CO 2 Me, Y = OAc, R 3 = Ac, R 4b = Me) 150
mg (80.2%) was obtained as a pale yellow powder with mp.> 300 ° C.

MS（m/e）;593（M⁺-NHMe） 実施例２と同様の方法で、上記化合物１、10mg（0.17
mmol）より化合物13、89mg（93.7％）をmp.＞300℃（メ
タノールより再結晶）の淡黄色粉末として得た。MS (m / e); 593 (M ⁺ -NHMe) In the same manner as in Example 2, the above compound 1, 10 mg (0.17
Compound 89, 89 mg (93.7%) was obtained as a pale yellow powder with mp.> 300 ° C. (recrystallized from methanol).

NMR（CDCl₃＋DMSO−d₆）δ;2.21（s,3H）,2.28（dd,1
H,J＝5,14Hz）,2.83（s,3H）,4.05（s,3H）,4.96（br.
s,2H）,6.93（dd,1H,J＝5,7Hz）,7.28−7.64（m,3H）,
7.84−8.04（m,3H）,8.04−8.04（m,3H）,8.84（d,1H,J
＝2Hz） MS（m/e）;509（Ｍ^＋−NHMe） 実施例13 実施例12と同様の方法で、化合物１、170mg（0.3mmo
l）より、化合物（Ｉ−１−2e;X＝CO₂Me,Y＝OAc,R³＝A
c,R^4b＝Et）139mg（73％）を淡黄色粉末として得た。NMR (CDCl ₃ + DMSO-d ₆ ) δ; 2.21 (s, 3H), 2.28 (dd, 1
H, J = 5,14Hz), 2.83 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.96 (br.
s, 2H), 6.93 (dd, 1H, J = 5,7Hz), 7.28-7.64 (m, 3H),
7.84−8.04 (m, 3H), 8.04−8.04 (m, 3H), 8.84 (d, 1H, J
= 2 Hz) MS (m / e); 509 (M ⁺ -NHMe) Example 13 In the same manner as in Example 12, compound 1, 170 mg (0.3 mmo)
From l), the compound (I-1-2e; X = CO ₂ Me, Y = OAc, R ³ = A
139 mg (73%) of c, R ^4b = Et) was obtained as a pale yellow powder.

MS（m/e）;593（Ｍ^＋−NHEt） 実施例２と同様の方法で、上記化合物100mg（0.16mmo
l）より化合物14、61mg（69％）をmp.＞300℃（アセト
ン−水より再結晶）の淡緑色粉末として得た。MS (m / e); 593 (M ⁺ -NHEt) In the same manner as in Example 2, 100 mg (0.16 mmo) of the above compound was obtained.
From l), compound 14, 61 mg (69%) was obtained as a pale green powder with mp.> 300 ° C (recrystallized from acetone-water).

NMR（CDCl₃＋CD₃OD）δ;1.16（t,3H,J＝7,5Hz）,2.08
（s,3H）,2.31（dd,1H,J＝5,14Hz）,3.04−3.28（3H）,
4.01（s,3H）,4.15（d,1H,J＝17Hz）,4.67（d,1H,J＝17
Hz）,6.80（dd,1H,J＝5,7Hz）,7.16−7.96（m,6H）,8.4
4（d,1H,J＝2Hz） MS（m/e）;508（Ｍ^＋−NH₂Et） 実施例14 実施例12と同様の方法で、化合物１、170mg（0.3mmo
l）より、化合物（Ｉ−１−2e;X＝CO₂Me,Y＝OAc,R³＝A
c,R^4b＝Ph）172mg（83.6％）をmp.＞300℃NO黄色粉末と
して得た。NMR (CDCl ₃ + CD ₃ OD) δ; 1.16 (t, 3H, J = 7.5Hz), 2.08
(S, 3H), 2.31 (dd, 1H, J = 5,14Hz), 3.04-3.28 (3H),
4.01 (s, 3H), 4.15 (d, 1H, J = 17Hz), 4.67 (d, 1H, J = 17)
Hz), 6.80 (dd, 1H, J = 5,7Hz), 7.16-7.96 (m, 6H), 8.4
4 (d, 1H, J = 2Hz) MS (m / e); 508 (M ⁺ -NH ₂ Et) Example 14 In the same manner as in Example 12, compound 1, 170 mg (0.3 mmo)
From l), the compound (I-1-2e; X = CO ₂ Me, Y = OAc, R ³ = A
172 mg (83.6%) of c, R ^4b = Ph) were obtained as mp.> 300 ° C NO yellow powder.

MS（m/e）;593（Ｍ^＋−NHPh） 実施例２と同様の方法で、上記化合物140mg（0.2mmo
l）より化合物15、71mg（59％）をmp.＞300℃の淡緑色
粉末として得た。MS (m / e); 593 (M ⁺ -NHPh) In the same manner as in Example 2, 140 mg (0.2 mmo) of the above compound was obtained.
From l), compound 15, 71 mg (59%) was obtained as a pale green powder with mp.> 300 ° C.

NMR（CDCl₃＋CD₃OD）δ;2.16（s,3H）,2.27（dd,1H,J
＝5,14Hz）,3.20−3.52（m,1H）,4.04（s,3H）,4.67
（d,1H,J＝18Hz）,4.90（d,1H,J＝18Hz）,6.80−8.04
（m,11H）,8.75（d,1H,J＝2Hz） MS（m/e）;508（Ｍ^＋−NH₂Ph） 実施例15 化合物１、170mg（0.3mmol）をTHF10mlおよび酢酸1ml
の混合溶媒に溶解し、シアン酸カリウム120mg（1.5mmo
l）水溶液1mlを加え、室温下１時間攪拌した。溶媒を減
圧下留去し水でトリチュレートを行ない化合物（Ｉ−１
−2d;X＝CO₂Me,Y＝OAc,R³＝Ac）178mg（97.3％）をmp.
＞300℃黄色粉末として得た。NMR (CDCl ₃ + CD ₃ OD) δ; 2.16 (s, 3H), 2.27 (dd, 1H, J
= 5,14Hz), 3.20-3.52 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.67
(D, 1H, J = 18Hz), 4.90 (d, 1H, J = 18Hz), 6.80−8.04
(M, 11H), 8.75 ( d, 1H, J = 2Hz) MS (m / e); 508 (M + -NH 2 Ph) Example 15 Compound 1,170mg of (0.3 mmol) 10 ml of THF and acetic acid 1ml
Dissolved in a mixed solvent of 120 mg potassium cyanate (1.5 mmo
l) 1 ml of an aqueous solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure and trituration was carried out with water to give the compound (I-1
-2d; X = CO ₂ Me, Y = OAc, R ³ = Ac) 178 mg (97.3%) mp.
> 300 ° C. as a yellow powder.

MS（m/e）;593（Ｍ^＋−NH₂） 実施例２と同様の方法で、上記化合物80mg（0.13mmo
l）より化合物16、34mg（50％）をmp.＞300℃の淡黄色
粉末として得た。MS (m / e); 593 (M ⁺ -NH ₂ ) In the same manner as in Example 2, 80 mg (0.13 mmo) of the above compound was obtained.
From l), compound 16, 34 mg (50%) was obtained as a pale yellow powder with mp.> 300 ° C.

NMR（DMSO−d₆）δ;2.11（dd,1H,J＝5,14Hz）,2.17
（s,3H）,3.20−3.63（1H）,3.97（s,3H）,5.79（br.s,
2H）,6.40（s,1H）,6.97−7.23（m.1H）,7.30−7.70
（m.2H）,7.76−8.10（m,4H）,8.70（s,1H）,8.79（s,1
H）,9.20（s,1H）,9.30（s,1H） MS（m/e）;508（Ｍ^＋−NH₃） 実施例16 化合物ｉ（III−1;X＝CO₂Me,Y＝OAc,R³＝Ac）110mg
（0.2mmol）をジクロロメタン10mlに溶解し、氷冷下塩
化アルミニウム133mg（1mmol）、アセチルクロライド0.
015ml（0.2mmol）加え、同温度にて２時間攪拌した。水
10mlを加え有機層を抽出し、飽和食塩水溶液で洗浄後無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製し、ク
ロロホルム−メタノールより再結晶を行ない化合物17、
60mg（50.8％）をmp.＞300℃の黄色プリズム晶として得
た。また、化合物18、5mg（４％）をmp.＞300℃の黄色
プリズム晶として得た。NMR (DMSO-d ₆ ) δ; 2.11 (dd, 1H, J = 5,14Hz), 2.17
(S, 3H), 3.20-3.63 (1H), 3.97 (s, 3H), 5.79 (br.s,
2H), 6.40 (s, 1H), 6.97-7.23 (m.1H), 7.30-7.70
(M.2H), 7.76-8.10 (m, 4H), 8.70 (s, 1H), 8.79 (s, 1
H), 9.20 (s, 1H ), 9.30 (s, 1H) MS (m / e); 508 (M + -NH 3) Example 16 Compound i (III-1; X = CO 2 Me, Y = OAc , R ³ = Ac) 110mg
(0.2 mmol) was dissolved in 10 ml of dichloromethane, and 133 mg (1 mmol) of aluminum chloride and acetyl chloride under ice cooling.
015 ml (0.2 mmol) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. water
10 ml was added, the organic layer was extracted, washed with a saturated saline solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform) and recrystallized from chloroform-methanol to give Compound 17,
60 mg (50.8%) were obtained as yellow prism crystals with mp.> 300 ° C. Also, Compound 18 (5 mg, 4%) was obtained as yellow prism crystals having an mp.> 300 ° C.

化合物17:NMR（CDCl₃）δ;1.76（s,3H）,1.09（dd,1
H,5,14Hz）,2.28（s,3H）,2.52（s,3H）,2.69（s,3H）,
3.93（dd,1H,J＝7,14Hz）,4.01（s,3H）,5.20（s,3H）,
6.89（dd,1H,J＝5,7Hz）,7.28−7.72（m,3H）,7.88−8.
24（m,3H）,9.68（s,3H） MS（m/e）;594（Ｍ＋１） 実施例18:NMR（CDCl₃）δ;1.82（s,3H）,2.21（dd,1H,J
＝5,14Hz）,2.34（s,3H）,2.75（s,3H）,2.80（s,3H）,
2.82（s,3H）,4.06（dd,1H,J＝7,14Hz）,4.07（s,3H）,
5.40（s,2H）,7.03（dd,1H,J＝5,7Hz）,7.56（d,1H,J＝
8Hz）,8.24（d,1H,J＝8Hz）,8.25（d,1H,J＝8Hz）,8.60
（s,1H）,9.84（d,1H,J＝2Hz） MS（m/e）;636（Ｍ＋１） 実施例17 化合物ｉ（III−1;X＝CO₂Me,Y＝OAc,R³＝Ac）330mg
（0.6mmol）をジクロロメタン30mlに溶解し、氷冷下四
塩化チタン0.46ml（4.2mmol）、ジクロロメチルメチル
エーテル0.11ml（1.2mmol）を加え、室温下３時間攪拌
した。水10mlを加え有機層を抽出し、飽和食塩水溶液で
洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下
留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム）にて精製し、クロロホルム−メタノー
ルで再結晶を行ない化合物19、130mg（37％）をmp.＞30
0℃の無色プリズム晶として得た。また、化合物20、130
mg（35.7％）をmp.＞300℃の褐色粉末として得た。Compound 17: NMR (CDCl ₃ ) δ; 1.76 (s, 3H), 1.09 (dd, 1
H, 5,14Hz), 2.28 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.69 (s, 3H),
3.93 (dd, 1H, J = 7,14Hz), 4.01 (s, 3H), 5.20 (s, 3H),
6.89 (dd, 1H, J = 5,7Hz), 7.28-7.72 (m, 3H), 7.88-8.
24 (m, 3H), 9.68 (s, 3H) MS (m / e); 594 (M + 1) Example 18: NMR (CDCl ₃ ) δ; 1.82 (s, 3H), 2.21 (dd, 1H, J
= 5,14Hz), 2.34 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.80 (s, 3H),
2.82 (s, 3H), 4.06 (dd, 1H, J = 7,14Hz), 4.07 (s, 3H),
5.40 (s, 2H), 7.03 (dd, 1H, J = 5,7Hz), 7.56 (d, 1H, J =
8Hz), 8.24 (d, 1H, J = 8Hz), 8.25 (d, 1H, J = 8Hz), 8.60
(S, 1H), 9.84 (d, 1H, J = 2Hz) MS (m / e); 636 (M + 1) Example 17 Compound i (III-1; X = CO ₂ Me, Y = OAc, R ³ = Ac) 330 mg
(0.6 mmol) was dissolved in 30 ml of dichloromethane, 0.46 ml (4.2 mmol) of titanium tetrachloride and 0.11 ml (1.2 mmol) of dichloromethyl methyl ether were added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. 10 ml of water was added, the organic layer was extracted, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform) and recrystallized from chloroform-methanol to give Compound 19, 130 mg (37%) mp.> 30.
Obtained as colorless prism crystals at 0 ° C. In addition, compounds 20, 130
mg (35.7%) was obtained as a brown powder with mp.> 300 ° C.

化合物19:NMR（DMSO-d₆）δ;1.72（s,3H）,2.04−2.36
（m,1H）,2.25（s,3H）,2.68（s,3H）,3.80−4.08（m,1
H）,4.00（s,3H）,5.43（s,2H）,7.20−8.40（m,7H）,
9.60（s,1H）,10.16（s,1H）， MS（m/e）;580（Ｍ＋１） 化合物20:NMR（DMSO-d₆）δ;1.72（s,3H）,2.09−2.16
（m,1H）,2.29（s,3H）,2.56（s,3H）,3.80−4.08（m,1
H）,4.00（s,3H）,5.08−5.44（m,2H）,7.28−7.48（m,
1H）,7.88−8.32（m,4H）,8.56（s,1H）,9.40（s,1H）,
10.04（s,1H）,10.25（s,1H） MS（m/e）;608（Ｍ＋１） 実施例18 実施例２と同様の方法で、化合物17、50mg（0.08mmo
l）より、化合物21、30mg（70％）をmp.＞300℃の無色
針状晶として得た。Compound 19: NMR (DMSO-d ₆ ) δ; 1.72 (s, 3H), 2.04 to 2.36
(M, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.80−4.08 (m, 1
H), 4.00 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 7.20-8.40 (m, 7H),
9.60 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), MS (m / e); 580 (M + 1) Compound 20: NMR (DMSO-d ₆ ) δ; 1.72 (s, 3H), 2.09-2.16
(M, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.80-4.08 (m, 1
H), 4.00 (s, 3H), 5.08-5.44 (m, 2H), 7.28-7.48 (m,
1H), 7.88-8.32 (m, 4H), 8.56 (s, 1H), 9.40 (s, 1H),
10.04 (s, 1H), 10.25 (s, 1H) MS (m / e); 608 (M + 1) Example 18 In the same manner as in Example 2, compound 17, 50 mg (0.08 mmo)
From l), compound 21, 30 mg (70%) was obtained as colorless needle crystals with mp.> 300 ° C.

NMR（DMSO-d₆）δ;2.08（dd,1H,J＝5,14Hz）,2.15
（s,3H）,2.70（s,3H）,3.43（dd,1H,J＝7,14Hz）,3.93
（s,3H）,5.01（d,1H,J＝18Hz）,5.07（d,1H,J＝18H
z）,6.39（s,1H）,7.21（dd,1H,J＝5,7Hz）,7.38（t,1
H,J＝7Hz）,7.51（t,1H,J＝7Hz）,7.95（d,1H,J＝8H
z）,8.01（d,1H,J＝8Hz）,8.08（d,1H,J＝8Hz）,8.10
（d,1H,J＝7Hz）,8.69（s,1H）,9.92（d,1H,J＝2Hz） MS（m/e）;509（M⁺） 実施例19 実施例２と同様の方法で、化合物19、50mg（0.086mmo
l）より化合物22、20mg（46.8％）をmp.＞300℃の無色
粉末として得た。NMR (DMSO-d ₆ ) δ; 2.08 (dd, 1H, J = 5,14Hz), 2.15
(S, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.43 (dd, 1H, J = 7,14Hz), 3.93
(S, 3H), 5.01 (d, 1H, J = 18Hz), 5.07 (d, 1H, J = 18H
z), 6.39 (s, 1H), 7.21 (dd, 1H, J = 5,7Hz), 7.38 (t, 1
H, J = 7Hz), 7.51 (t, 1H, J = 7Hz), 7.95 (d, 1H, J = 8H
z), 8.01 (d, 1H, J = 8Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8Hz), 8.10
(D, 1H, J = 7Hz), 8.69 (s, 1H), 9.92 (d, 1H, J = 2Hz) MS (m / e); 509 (M ⁺ ) Example 19 In the same manner as in Example 2 , Compound 19, 50 mg (0.086 mmo
From l), 20 mg (46.8%) of compound 22 was obtained as a colorless powder with mp.> 300 ° C.

NMR（DMSO-d₆）δ;2.00（m,1H）,2.16（s,3H）,3.12
−3.60（m,1H）,3.96（s,3H）,5.08（br.s,2H）,7.08−
7.68（m,3H）,7.84−8.28（m,4H）,9.80（s,1H）,10.16
（s,1H） MS（m/e）;495（M⁺） 実施例20 実施例２と同様の方法で、化合物20、121mg（0.2mmo
l）より化合物23、51mg（49％）をmp.＞300℃の黄色粉
末として得た。NMR (DMSO-d ₆ ) δ; 2.00 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 3.12
−3.60 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 5.08 (br.s, 2H), 7.08−
7.68 (m, 3H), 7.84-8.28 (m, 4H), 9.80 (s, 1H), 10.16
(S, 1H) MS (m / e); 495 (M ⁺ ) Example 20 In the same manner as in Example 2, Compound 20, 121 mg (0.2 mmo)
From l), 51 mg (49%) of compound 23 was obtained as a yellow powder with mp.> 300 ° C.

NMR（DMSO-d₆）δ;2.06（dd,1H,J＝5,14Hz）,2.20
（s,3H）,3.50（dd,1H,J＝7,14Hz）,3.96（s,3H）,5.14
（br.s,2H）,6.56（s,1H）,7.31（dd,1H,J＝5,7Hz）,7.
92−8.24（m,4H）,8.67（s,1H）,8.84（br.s,1H）,9.77
（s,1H）,10.13（s,1H）,10.21（s,1H） MS（m/e）;523（M⁺） 実施例21 化合物17、20mg（0.033mmol）をクロロホルムに溶解
し、ｍ−クロロ過安息香酸25mg（0.15mmol）を１時間お
きに２度加え、３時間加熱還流した。飽和重ソウ水溶
液、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧下留去後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム）にて精製し、クロロホルム−エ
ーテルで再結晶を行ない、化合物（Ｉ−１−4;X＝CO₂M
e,Y＝OAc,R³＝Ac,R^1b＝Me）10mg（48.0％）をmp.＞300
℃の褐色粉末として得た。NMR (DMSO-d ₆ ) δ; 2.06 (dd, 1H, J = 5,14Hz), 2.20
(S, 3H), 3.50 (dd, 1H, J = 7,14Hz), 3.96 (s, 3H), 5.14
(Br.s, 2H), 6.56 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H, J = 5,7Hz), 7.
92-8.24 (m, 4H), 8.67 (s, 1H), 8.84 (br.s, 1H), 9.77
(S, 1H), 10.13 (s, 1H), 10.21 (s, 1H) MS (m / e); 523 (M ⁺ ) Example 21 Compound 17, 20 mg (0.033 mmol) was dissolved in chloroform to give m- Chloroperbenzoic acid (25 mg, 0.15 mmol) was added twice every 1 hour, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. The extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform) and recrystallized from chloroform-ether to give compound (I-1-4; X = CO ₂ M).
^{e, Y = OAc, R 3} = Ac, R 1b = Me) 10mg of (48.0%) mp.> 300
Obtained as a brown powder at 0 ° C.

NMR（CDCl₃）δ;1.79（s,3H）,2.09（dd,1H,J＝5,14H
z）,2.26（s,3H）,2.40（s,3H）,2,70（s,3H）.3.94（d
d,1H,J＝7,14Hz）,4.00（s,3H）,5.34（s,2H）,6.98（d
d,1H,J＝5,7Hz）,7.20−7.70（m,3H）,7.92−8.20（m,3
H）,8.90（d,1H,J＝2Hz） MS（m/e）;610（Ｍ＋１） 実施例２と同様の方法で、上記化合物1.0g（1.6mmo
l）より化合物24、0.3（38.8％）をmp.＞300℃（クロロ
ホルムより再結晶）の赤褐色プリズム晶として得た。NMR (CDCl ₃ ) δ; 1.79 (s, 3H), 2.09 (dd, 1H, J = 5,14H
z), 2.26 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2,70 (s, 3H) 3.94 (d
d, 1H, J = 7,14Hz), 4.00 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 6.98 (d
d, 1H, J = 5,7Hz), 7.20-7.70 (m, 3H), 7.92-8.20 (m, 3
H), 8.90 (d, 1H, J = 2Hz) MS (m / e); 610 (M + 1) In the same manner as in Example 2, 1.0 g of the above compound (1.6 mmo
From l), compounds 24 and 0.3 (38.8%) were obtained as reddish brown prism crystals with mp.> 300 ° C (recrystallization from chloroform).

NMR（DMSO-d₆）δ;1.97（dd,1H,J＝5,14Hz）,2.12
（s,3H）,3.35（dd,1H,J＝7,14Hz）,3.92（s,3H）,5.01
（s,2H）,6.32（s,1H）,6.88−7.16（m,2H）,7.28−7.6
4（m,2H）,7.72（d,1H,J＝8Hz）,7.80−8.20（m,2H）,
8.60（s,1H）,8.71（d,1H,J＝2Hz）,9.10（s,1H） MS（m/e）;481（Ｍ＋１） 実施例22 実施例21と同様の方法で化合物20、182mg（0.3mmol）
より化合物（Ｉ−１−４′;X＝CO₂Me,Y＝OAc,R³＝Ac,R
^1b＝Ｈ）80mg（42％）を褐色粉末として得た。NMR (DMSO-d ₆ ) δ; 1.97 (dd, 1H, J = 5,14Hz), 2.12
(S, 3H), 3.35 (dd, 1H, J = 7,14Hz), 3.92 (s, 3H), 5.01
(S, 2H), 6.32 (s, 1H), 6.88-7.16 (m, 2H), 7.28-7.6
4 (m, 2H), 7.72 (d, 1H, J = 8Hz), 7.80-8.20 (m, 2H),
8.60 (s, 1H), 8.71 (d, 1H, J = 2Hz), 9.10 (s, 1H) MS (m / e); 481 (M + 1) Example 22 Compound 20, 182 mg in the same manner as in Example 21 (0.3 mmol)
From the compound (I-1-4 '; X = CO ₂ Me, Y = OAc, R ³ = Ac, R
80 mg (42%) of ^1b = H) were obtained as a brown powder.

NMR（CDCl₃）δ;1.84（s,3H）,1.96−2.40（m,1H）,
2.23（s,3H）,2.76（s,3H）,3.84−4.12（m,1H）,4.02
（s,3H）,5.36（s,2H）,6.72−7.08（m,1H）,7.24−7.6
4（m,3H）,7.76−8.08（m,2H）,8.48（s,2H）,9.01（d,
1H,J＝2Hz） 実施例２と同様の方法で、上記化合物80mg（0.13mmo
l）より化合物25 10mg（15％）をmp.＞300℃の黄色粉末
として得た。NMR (CDCl ₃ ) δ; 1.84 (s, 3H), 1.96-2.40 (m, 1H),
2.23 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.84-4.12 (m, 1H), 4.02
(S, 3H), 5.36 (s, 2H), 6.72-7.08 (m, 1H), 7.24-7.6
4 (m, 3H), 7.76-8.08 (m, 2H), 8.48 (s, 2H), 9.01 (d,
1H, J = 2Hz) In the same manner as in Example 2, 80 mg (0.13 mmo) of the above compound was obtained.
From l), 10 mg (15%) of compound 25 was obtained as a yellow powder with mp.> 300 ° C.

NMR（DMSO-d₆）δ;1.97（dd,1H,J＝5,14Hz）,2.10
（s,3H）,3.00−3,50（1H）,3.92（s,3H）,4.94（s,2
H）,6.23（s,1H）,6.80−7.12（m,3H）,7.35（d,1H,J＝
2Hz）,7.65（d,1H,J＝8Hz）,7.76（d,1H,J＝8Hz）,8.46
（s,1H）,8.67（d,1H,J＝2Hz）,9.03（s,1H）,9.20（s,
1H） MS（m/e）;500（Ｍ＋１） 実施例23 DMFmlに50％水素化ナトリウム9.6mg（0.2mmol）を懸
濁させ、氷冷下化合物24、96mg（0.2mmol）のDM下溶液2
mlを加える。20分後同温度にてヨウ化メチル0.013ml
（0.2mmol）を加え１時間攪拌した。反応終了後、飽和
塩化アンモニウム溶液を加え、クロロホルム抽出し、飽
和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム）にて精製し、ジクロロメタン
−メタノールより再結晶を行ない、化合物26、45mg（45
・３％）をmp.293−294℃の褐色針状晶として得た。NMR (DMSO-d ₆ ) δ; 1.97 (dd, 1H, J = 5,14Hz), 2.10
(S, 3H), 3.00-3,50 (1H), 3.92 (s, 3H), 4.94 (s, 2
H), 6.23 (s, 1H), 6.80−7.12 (m, 3H), 7.35 (d, 1H, J =
2Hz), 7.65 (d, 1H, J = 8Hz), 7.76 (d, 1H, J = 8Hz), 8.46
(S, 1H), 8.67 (d, 1H, J = 2Hz), 9.03 (s, 1H), 9.20 (s,
1H) MS (m / e); 500 (M + 1) Example 23 9.6 mg (0.2 mmol) of 50% sodium hydride was suspended in DMF ml, and under ice-cooling, compound 24, 96 mg (0.2 mmol) in DM solution 2
Add ml. After 20 minutes at the same temperature, methyl iodide 0.013 ml
(0.2 mmol) was added and stirred for 1 hour. After completion of the reaction, saturated ammonium chloride solution was added, extracted with chloroform, washed with saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform), and recrystallized from dichloromethane-methanol to give compound 26, 45 mg (45
-3%) was obtained as brown needles at mp.293-294 ° C.

NMR（CDCl₃＋DMSO-d₆）δ;2.05（dd,1H,J＝5,14Hz）,
2.16（s,3H）,3.00−3.50（1H）,3.92（s,3H）,3.96
（s,3H）,5.03（br.s,2H）,6.96−8.12（m,6H）,8.54
（br.s,1H）,8.92（d,1H,J＝2Hz） MS（m/e）;498（Ｍ＋１） 実施例24 実施例23と同様の方法で、化合物24、96mg（0.2mmo
l）およびヨウ化エチルより化合物27、75mg（73,5％）
をmp.283−286℃（クロロホルムにより再結晶）の黄色
針状晶として得た。NMR (CDCl ₃ + DMSO-d ₆ ) δ; 2.05 (dd, 1H, J = 5,14 Hz),
2.16 (s, 3H), 3.00-3.50 (1H), 3.92 (s, 3H), 3.96
(S, 3H), 5.03 (br.s, 2H), 6.96-8.12 (m, 6H), 8.54
(Br.s, 1H), 8.92 (d, 1H, J = 2Hz) MS (m / e); 498 (M + 1) Example 24 In the same manner as in Example 23, Compound 24, 96 mg (0.2 mmo
l) and ethyl iodide to give compound 27, 75 mg (73,5%)
Was obtained as yellow needle crystals at mp. 283-286 ° C (recrystallized with chloroform).

NMR（DMSO-d₆）δ;1.46（t,3H,J＝7Hz）,2.03（dd,1
H,J＝5,14Hz）,2.18（s,3H）,3.96（s,3H）,4.20（q,2
H,J＝7Hz）,5.07（s,2H）,6.36（s,1H）,7.07−7.28
（m,2H）,7.32−7.68（m,2H）,7.80−8.20（m,3H）,8.6
4（s,1H）,8.91（d,1H,J＝2Hz） MS（m/e）;512（Ｍ＋１） 実施例25 実施例23と同様の方法で、化合物24、96mg（0.2mmo
l）および１−ヨードプロパンより化合物28、60mg（57.
1％）をmp.228−230℃（クロロホルムにより再結晶）の
褐色針状晶として得た。NMR (DMSO-d ₆ ) δ; 1.46 (t, 3H, J = 7Hz), 2.03 (dd, 1
H, J = 5,14Hz), 2.18 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.20 (q, 2
H, J = 7Hz), 5.07 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 7.07−7.28
(M, 2H), 7.32-7.68 (m, 2H), 7.80-8.20 (m, 3H), 8.6
4 (s, 1H), 8.91 (d, 1H, J = 2Hz) MS (m / e); 512 (M + 1) Example 25 In the same manner as in Example 23, Compound 24, 96 mg (0.2 mmo)
l) and 1-iodopropane, compound 28, 60 mg (57.
1%) was obtained as brown needles with mp. 228-230 ° C (recrystallized with chloroform).

NMR（DMSO-d₆）δ;1.07（t,3H,J＝8Hz）,1.72−2.24
（m,3H）,2.16（s,3H）,2.90−3.40（1H）,3.94（s,3
H）,4.08（t,2H,J＝7Hz）,5.04（br.s,2H）,6.34（s,1
H）,7.00−7.24（m,2H）,7.32−7.60（m,2H）,7.76−8.
16（m,3H）,8.60（s,1H）,8.87（d,1H,J＝2Hz） MS（m/e）;526（Ｍ＋１） 実施例26 実施例23と同様の方法で、化合物24、96mg（0.2mmo
l）および２−ヨードプロパンより化合物29、40mg（38
％）をmp.213−214.5℃（クロロホルムにより再結晶）
の黄褐色プリズム晶を得た。NMR (DMSO-d ₆ ) δ; 1.07 (t, 3H, J = 8Hz), 1.72-2.24
(M, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.90-3.40 (1H), 3.94 (s, 3
H), 4.08 (t, 2H, J = 7Hz), 5.04 (br.s, 2H), 6.34 (s, 1
H), 7.00-7.24 (m, 2H), 7.32-7.60 (m, 2H), 7.76-8.
16 (m, 3H), 8.60 (s, 1H), 8.87 (d, 1H, J = 2Hz) MS (m / e); 526 (M + 1) Example 26 In the same manner as in Example 23, compound 24, 96 mg (0.2 mmo
l) and 2-iodopropane from compound 29, 40 mg (38
%) Mp.213-214.5 ° C (recrystallized with chloroform)
Of yellowish brown prism crystals were obtained.

NMR（DMSO-d₆）δ;1.35（d,6H,J＝7Hz）,1.99（dd,1
H,J＝5,14Hz）,2.14（s,3H）,3.00−3.52（1H）,3.92
（s,3H）,4.48−4.80（m,1H）,5.02（br.s,2H）,6.32
（br.s,1H）,7.00−7.24（m,2H）,7.32−9.64（m,2H）,
7.72−8.20（m,3H）,8.60（br.s,1H）,8.87（d,1H,J＝2
Hz） MS（m/e）;526（Ｍ＋１） 実施例27 実施例23と同様の方法で、化合物24、96mg（0.2mmo
l）および１−ヨードブタンより化合物30、35mg（32.5
％）をmp.166−168℃（クロロホルムにより再結晶）の
黄褐色プリズム晶として得た。NMR (DMSO-d ₆ ) δ; 1.35 (d, 6H, J = 7Hz), 1.99 (dd, 1)
H, J = 5,14Hz), 2.14 (s, 3H), 3.00-3.52 (1H), 3.92
(S, 3H), 4.48-4.80 (m, 1H), 5.02 (br.s, 2H), 6.32
(Br.s, 1H), 7.00-7.24 (m, 2H), 7.32-9.64 (m, 2H),
7.72-8.20 (m, 3H), 8.60 (br.s, 1H), 8.87 (d, 1H, J = 2
Hz) MS (m / e); 526 (M + 1) Example 27 In the same manner as in Example 23, compound 24, 96 mg (0.2 mmo)
l) and 1-iodobutane from compound 30, 35 mg (32.5
%) Was obtained as yellowish brown prism crystals of mp. 166-168 ° C. (recrystallized with chloroform).

NMR（DMSO-d₆）δ;0.99（t,3H,J＝7Hz）,1.32−2.24
（m,5H）,2.16（s,3H）,3.16−3.52（1H）,3.93（s,3
H）,4.12（t,2H,J＝8Hz）,5.03（br.s,2H）,6.33（s,1
H）,7.04−7.28（m,2H）,7.28−7.68（m,2H）,7.70−8.
20（m,3H）,8.60（s,1H）,8.89（d,1H,J＝2Hz） MS（m/e）;540（Ｍ＋１） 実施例28 化合物19、2.51g（4.3mmol）をメタノール20mlおよび
クロロホルム100mlの混合溶液に溶解し、氷冷下水素化
ホウ素ナトリウム488mg（12.4mmol）を加え、同温度に
て30分攪拌した。3N塩酸水溶液を加え、pH2とし、有機
層を抽出し、飽和重ソウ水溶液、飽和食塩水溶液で順次
洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をエー
テルでトリチュレートし、化合物31、1.8g（72％）をm
p.270−277℃の淡黄色粉末として得た。NMR (DMSO-d ₆ ) δ; 0.99 (t, 3H, J = 7Hz), 1.32-2.24
(M, 5H), 2.16 (s, 3H), 3.16-3.52 (1H), 3.93 (s, 3
H), 4.12 (t, 2H, J = 8Hz), 5.03 (br.s, 2H), 6.33 (s, 1
H), 7.04-7.28 (m, 2H), 7.28-7.68 (m, 2H), 7.70-8.
20 (m, 3H), 8.60 (s, 1H), 8.89 (d, 1H, J = 2Hz) MS (m / e); 540 (M + 1) Example 28 Compound 19, 2.51 g (4.3 mmol) in 20 ml of methanol It was dissolved in a mixed solution of 100 ml of chloroform and 100 ml of sodium borohydride, and 488 mg (12.4 mmol) of sodium borohydride was added under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. The pH was adjusted to 2 by adding a 3N aqueous hydrochloric acid solution, and the organic layer was extracted, washed successively with a saturated sodium bicarbonate solution and a saturated saline solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue was triturated with ether to give compound 31, 1.8 g (72%)
Obtained as a pale yellow powder, p.270-277 ° C.

NMR（CDCl₃＋CD₃OD）δ;1.80（s,3H）,2.11（dd,1H,J
＝5,14Hz）,2.26（s,3H）,2.64（s,3H）,3.93（dd,1H,J
＝7,14Hz）,4.03（s,3H）,4.86（s,2H）,5.22（s,2H）,
6.99（dd,1H,J＝5,7Hz）,7.40−7.72（m,4H）,7.80−8.
08（m,2H）,9.04（s,1H） MS（m/e）;581（M⁺） 実施例29 化合物31、500mg（0.86mmol）をクロロホルム30mlに
溶解し、エタンチオール0.64ml（8.6mmol）およびカン
ファースルホン酸199mg（0.86mmol）を加え室温下２時
間攪拌した。反応液を飽和重ソウ水溶液、飽和食塩水溶
液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（５％酢酸エチル−トルエン）に付し、化合物
32、340mg（63％）をmp.181−184℃の無色プリズム晶と
して得た。NMR (CDCl ₃ + CD ₃ OD) δ; 1.80 (s, 3H), 2.11 (dd, 1H, J
= 5,14Hz), 2.26 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.93 (dd, 1H, J
= 7,14Hz), 4.03 (s, 3H), 4.86 (s, 2H), 5.22 (s, 2H),
6.99 (dd, 1H, J = 5,7Hz), 7.40-7.72 (m, 4H), 7.80-8.
08 (m, 2H), 9.04 (s, 1H) MS (m / e); 581 (M ⁺ ) Example 29 Compound 31, 500 mg (0.86 mmol) was dissolved in 30 ml of chloroform, and ethanethiol 0.64 ml (8.6 mmol). ) And camphorsulfonic acid (199 mg, 0.86 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (5% ethyl acetate-toluene) to give the compound
32, 340 mg (63%) was obtained as colorless prism crystals of mp.181-184 ° C.

NMR（CDCl₃）δ;1.28（t,3H,J＝8Hz）,1.76（s,3H）,
2.11（dd,1H,J＝5,14Hz）,2.26（s,3H）,2.53（q,2H,J
＝8Hz）,2.80（s,3H）,3.97（dd,1H,J＝7,14Hz）,4.00
（s,2H）,4.01（s,3H）,5.36（s,2H）,7.02（dd,1H,J＝
5,7Hz）,7.14−7.80（m,4H）,7.92−8.20（m,2H）,9.13
（s,1H） MS（m/e）;626（M⁺） 実施例30 化合物32、125mg（0.2mmol）を酢酸エチルに溶解しラ
ネーニッケル200mgを加え、７時間加熱還流した。反応
溶液をセライトを通しろ過し、溶媒を減圧下留去し、化
合物33、116mg（100％）を淡黄色粉末として得た。NMR (CDCl ₃ ) δ; 1.28 (t, 3H, J = 8Hz), 1.76 (s, 3H),
2.11 (dd, 1H, J = 5,14Hz), 2.26 (s, 3H), 2.53 (q, 2H, J
= 8Hz), 2.80 (s, 3H), 3.97 (dd, 1H, J = 7,14Hz), 4.00
(S, 2H), 4.01 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 7.02 (dd, 1H, J =
5,7Hz), 7.14−7.80 (m, 4H), 7.92−8.20 (m, 2H), 9.13
(S, 1H) MS (m / e); 626 (M ⁺ ) Example 30 125 mg (0.2 mmol) of compound 32 was dissolved in ethyl acetate, 200 mg of Raney nickel was added, and the mixture was heated under reflux for 7 hours. The reaction solution was filtered through Celite, and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain Compound 33 (116 mg, 100%) as a pale yellow powder.

NMR（CDCl₃）δ;1.75（s,3H）,2.04（dd,1H,J＝5,14H
z）,2.20（s,3H）,2.48（s,3H）,2.61（s,3H）,3.86（d
d,1H,J＝7,14Hz）,3.99（s,3H）,5.08（s,2H）,6.91（d
d,1H,J＝5,7Hz）,7.16−7.64（m,4H）,7.80−8.04（m,2
H）,8.80（s,1H） MS（m/e）;566（M⁺） 実施例31 実施例２と同様の方法で、化合物32、80mg（0.12mmo
l）より化合物34、50mg（77％）をmp.＞300℃の無色プ
リズム晶として得た。NMR (CDCl ₃ ) δ; 1.75 (s, 3H), 2.04 (dd, 1H, J = 5,14H
z), 2.20 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.86 (d
d, 1H, J = 7,14Hz), 3.99 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 6.91 (d
d, 1H, J = 5,7Hz), 7.16−7.64 (m, 4H), 7.80−8.04 (m, 2
H), 8.80 (s, 1H) MS (m / e); 566 (M ⁺ ) Example 31 In the same manner as in Example 2, compound 32, 80 mg (0.12 mmo)
From l), compound 34, 50 mg (77%) was obtained as colorless prism crystals with mp.> 300 ° C.

NMR（CDCl₃）δ;1.30（t,3H,J＝8Hz）,2.12（s,3H）,
2.54（q,2H,J＝8Hz）,2.97（dd,1H,J＝5,14Hz）,3.63
（dd,1H,J＝7,14Hz）,3.80（s,2H）,4.08（s,3H）,4.37
（d,1H,J＝18Hz）,4.59（d,1H,J＝18Hz）,5.28（s,1
H）,5.56（s,1H）,6.79（dd,1H,J＝5,7Hz）,7.12−7.70
（m,4H）,7.80−8.12（m,2H）,8.60（s,1H） MS（m/e）;540（M⁺−１） 実施例32 実施例２と同様の方法で、化合物33、100mg（0.17mmo
l）より、化合物35、70mg（82％）をmp.＞300℃の淡黄
色粉末として得た。NMR (CDCl ₃ ) δ; 1.30 (t, 3H, J = 8Hz), 2.12 (s, 3H),
2.54 (q, 2H, J = 8Hz), 2.97 (dd, 1H, J = 5,14Hz), 3.63
(Dd, 1H, J = 7,14Hz), 3.80 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.37
(D, 1H, J = 18Hz), 4.59 (d, 1H, J = 18Hz), 5.28 (s, 1
H), 5.56 (s, 1H), 6.79 (dd, 1H, J = 5,7Hz), 7.12-7.70
(M, 4H), 7.80-8.12 (m, 2H), 8.60 (s, 1H) MS (m / e); 540 (M ⁺ -1) Example 32 In the same manner as in Example 2, compound 33, 100 mg (0.17 mmo
From l), 70 mg (82%) of compound 35 was obtained as a pale yellow powder with mp.> 300 ° C.

NMR（CDCl₃）δ;2.12（s,3H）,2.38（s,3H）,2.95（d
d,1H,J＝5,14Hz）,3.48（dd,1H,J＝7,14Hz）,4.04（s,3
H）,4.24（d,1H,J＝18Hz）,2.48（d,1H,J＝18Hz）,5.42
（s,1H）,5.75（s,1H）,6.78（dd,1H,J＝5,7Hz）,6.94
−7.20（m,2H）,7.28−7.62（m,2H）,7.81（dd,1H,J＝
2,8Hz）,8.00（d,1H,J＝8Hz）,8.40（s,1H） MS（m/e）;481（M⁺） 実施例33 化合物34、90mg（0.166mmol）をクロロホルム5mlに溶
解し、ｍ−クロロ過安息香酸29mg（0.166mmol）を加
え、遮光下室温で２時間攪拌した。反応溶液を飽和重ソ
ウ水溶液、飽和食塩水溶液で順次洗浄し無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（２％メタノール／クロロホルム）にて精製
し、化合物36、60mg（65％）をmp.＞300℃の淡黄色粉末
として得た。NMR (CDCl ₃ ) δ; 2.12 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.95 (d
d, 1H, J = 5,14Hz), 3.48 (dd, 1H, J = 7,14Hz), 4.04 (s, 3
H), 4.24 (d, 1H, J = 18Hz), 2.48 (d, 1H, J = 18Hz), 5.42
(S, 1H), 5.75 (s, 1H), 6.78 (dd, 1H, J = 5,7Hz), 6.94
−7.20 (m, 2H), 7.28−7.62 (m, 2H), 7.81 (dd, 1H, J =
2,8Hz), 8.00 (d, 1H, J = 8Hz), 8.40 (s, 1H) MS (m / e); 481 (M ⁺ ) Example 33 Compound 34, 90 mg (0.166 mmol) was dissolved in chloroform 5 ml. Then, 29 mg (0.166 mmol) of m-chloroperbenzoic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours in the dark. The reaction solution was washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue was purified by silica gel column chromatography (2% methanol / chloroform) to obtain Compound 36, 60 mg (65%) as a pale yellow powder having mp.> 300 ° C.

NMR（DMSO-d₆）δ;1.25（t,3H,J＝7Hz）,2.03（dd,1
H,J＝5,14Hz）,2.15（s,3H）,2.64−2.86（m,2H）,3.36
−3.41（m,1H）,3.92（s,3H）,4.11（d,1H,J＝13Hz）,
4.28（d,1H,J＝13Hz）,4.97（d,1H,J＝18Hz）,5.03（d,
1H,J＝18Hz）,7.13（dd,1H,J＝5,7Hz）,7.36（t,1H,J＝
7Hz）,7.44（dd,1H,J＝1,8Hz）,7.48（d,t,1H,J＝1,8H
z）,7.90（d,1H,J＝8Hz）,7.94（d,1H,J＝8Hz）,8.62
（s,1H）,9.15（s,1H） MS（m/e）;547（M⁺−Ｓ（Ｏ）Et） 実施例34 K252、93mg（0.2mmol）をピリジン3mlに溶解し、氷冷
下臭素0.024ml（0.48mmol）を加え一晩攪拌した。反応
終了後、反応溶液にTHFを加え、５％チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム乾燥後溶媒を減圧下留去した。残渣はTHFおよびメ
タノールにより再結晶を行ない、化合物37、70mg（64
％）をmp.251〜252℃の黄褐色粉末として得た。NMR (DMSO-d ₆ ) δ; 1.25 (t, 3H, J = 7Hz), 2.03 (dd, 1
H, J = 5,14Hz), 2.15 (s, 3H), 2.64-2.86 (m, 2H), 3.36
−3.41 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.11 (d, 1H, J = 13Hz),
4.28 (d, 1H, J = 13Hz), 4.97 (d, 1H, J = 18Hz), 5.03 (d,
1H, J = 18Hz), 7.13 (dd, 1H, J = 5,7Hz), 7.36 (t, 1H, J =
7Hz), 7.44 (dd, 1H, J = 1,8Hz), 7.48 (d, t, 1H, J = 1,8H
z), 7.90 (d, 1H, J = 8Hz), 7.94 (d, 1H, J = 8Hz), 8.62
(S, 1H), 9.15 (s, 1H) MS (m / e); 547 (M ⁺ -S (O) Et) Example 34 K252, 93 mg (0.2 mmol) was dissolved in 3 ml of pyridine, and the mixture was cooled with ice. Bromine 0.024 ml (0.48 mmol) was added, and the mixture was stirred overnight. After the reaction was completed, THF was added to the reaction solution, and the mixture was washed successively with a 5% sodium thiosulfate aqueous solution and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was recrystallized from THF and methanol to give compound 37, 70 mg (64
%) Was obtained as a tan powder with mp. 251-252 ° C.

NMR（CDCl₃−DMSO-d₆）δ;1.96−2.30（m,1H）,2.20
（s,3H）,3.12−3.60（m,1H）,4.00（s,3H）,5.04（s,2
H）,6.36（s,1H）,7.04−7.24（m,1H）,7.36−8.22（m,
6H）,8.64（br.s,1H）,9.48（br.s,1H） MS（m/e）;547（M⁺） 実施例35 参考例４で得られる化合物d300mg（0.6mmol）をTHF90
mlおよび水10mlの混合溶媒に溶解し、メチルヒドラジン
0.32ml（6mmol）を加え室温下１日攪拌した。反応溶液
を飽和食塩水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（１％メタノール／クロロホルム）
にて精製し、化合物38、126mg（40％）を黄褐色粉末と
して得た。NMR (CDCl ₃ -DMSO-d ₆ ) δ; 1.96-2.30 (m, 1H), 2.20
(S, 3H), 3.12-3.60 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 5.04 (s, 2
H), 6.36 (s, 1H), 7.04-7.24 (m, 1H), 7.36-8.22 (m,
6H), 8.64 (br.s, 1H), 9.48 (br.s, 1H) MS (m / e); 547 (M ⁺ ) Example 35 The compound d obtained in Reference Example 4 (300 mg, 0.6 mmol) was added to THF90.
dissolved in a mixed solvent of 10 ml of water and 10 ml of water, and methyl hydrazine
0.32 ml (6 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 day. The reaction solution was washed with saturated saline solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (1% methanol / chloroform).
The compound 38, 126 mg (40%), was obtained as a tan powder.

NMR（DMSO-d₆）δ;1.92−2.36（1H）,2.03（s,3H）,
2.23（s,3H）,3.08−3.60（1H）,3.12（s,3H）,5.00
（s,3H）,6.92−7.16（m,1H）,7.20−7.60（m,4H）,7.7
2−8.28（m,3H）,9.24（d,1H,J＝8Hz） MS（m/e）;524（Ｍ＋１） 実施例36 参考例４で得られる化合物d300mg（0.6mmol）および
グリシンメチルエステル塩酸塩753mg（6mmol）をTHF90m
lおよび水10mlの混合溶媒に溶解し、トリエチルアミン
0.84mlを加え室温下１日攪拌した。反応溶液を飽和食塩
水溶液で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（１％メタノール／クロロホルム）にて精製し、
化合物39、87mg（26％）を黄褐色粉末として得た。NMR (DMSO-d ₆ ) δ; 1.92-2.36 (1H), 2.03 (s, 3H),
2.23 (s, 3H), 3.08-3.60 (1H), 3.12 (s, 3H), 5.00
(S, 3H), 6.92-7.16 (m, 1H), 7.20-7.60 (m, 4H), 7.7
2-8.28 (m, 3H), 9.24 (d, 1H, J = 8Hz) MS (m / e); 524 (M + 1) Example 36 Compound d 300 mg (0.6 mmol) obtained in Reference Example 4 and glycine methyl ester hydrochloride 753mg salt (6mmol) in THF90m
l and water 10 ml dissolved in a mixed solvent, triethylamine
0.84 ml was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 day. The reaction solution was washed with saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (1% methanol / chloroform),
87 mg (26%) of compound 39 was obtained as a tan powder.

NMR（CDCl₃）δ;1.72（s,3H）,1.92−2.50（1H）,2.4
0（s,3H）,3.68−4.52（m,3H）,3.82（s,3H）,5.02（b
r.s,2H）,6.96−8.20（m,8H）,9.31（d,1H,J＝8Hz） MS（m/e）;566（M⁺） 実施例37 実施例36と同様の方法で、参考例４で得られる化合物
d500mg（0.97mmol）およびＬ−プロリンベンジルエステ
ル塩酸塩2.27g（9.7mmol）より、化合物40、195mg（29
％）をmp.202−205℃の無色粉末として得た。NMR (CDCl ₃ ) δ; 1.72 (s, 3H), 1.92-2.50 (1H), 2.4
0 (s, 3H), 3.68-4.52 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.02 (b
rs, 2H), 6.96-8.20 (m, 8H), 9.31 (d, 1H, J = 8Hz) MS (m / e); 566 (M ⁺ ) Example 37 In the same manner as in Example 36, a reference example Compound obtained in 4
From d500 mg (0.97 mmol) and L-proline benzyl ester hydrochloride 2.27 g (9.7 mmol), compound 40, 195 mg (29
%) Was obtained as a colorless powder having a mp.

NMR（CDCl₃）δ;1.52（s,3H）,1.80−2.50（m,5H）,
2.36（s,3H）,3.08−3.52（m,2H）,3.84−4.30（m,2
H）,4.64（s,2H）,5.14（d,1H,J＝13Hz）,5.31（d,1H,J
＝13Hz）,6.98（dd,1H,J＝5,14Hz）.7.16−7.60（m,5
H）,7.70−7.96（m,2H）,9.32（d,1H,J＝8Hz） MS（m/e）;683（M⁺） 実施例38 化合物40、132mg（0.2mmol）をDMF5mlに溶解し、10％
パラジウム／炭素50mgを加え、水素気流下40℃で3.5時
間攪拌した。反応溶液をセライトを通しろ過し、溶媒を
減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム／メタノール/28％アンモニア水9
0:10:0.5）にて精製し、化合物41、80mg（67％）をmp.
＞300℃の淡黄色粉末として得た。NMR (CDCl ₃ ) δ; 1.52 (s, 3H), 1.80-2.50 (m, 5H),
2.36 (s, 3H), 3.08-3.52 (m, 2H), 3.84-4.30 (m, 2
H), 4.64 (s, 2H), 5.14 (d, 1H, J = 13Hz), 5.31 (d, 1H, J
= 13Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 5,14Hz) 7.16-7.60 (m, 5
H), 7.70-7.96 (m, 2H), 9.32 (d, 1H, J = 8Hz) MS (m / e); 683 (M ⁺ ) Example 38 Compound 40, 132 mg (0.2 mmol) was dissolved in DMF 5 ml. ,Ten%
Palladium / carbon (50 mg) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen stream at 40 ° C for 3.5 hr. The reaction solution was filtered through Celite, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform / methanol / 28% ammonia water 9
0: 10: 0.5) and compound 41, 80 mg (67%), mp.
Obtained as a pale yellow powder at> 300 ° C.

NMR（DMSO-d₆）δ;1.66（s,3H）,1.88−2.36（m,5
H）,2.49（s,3H）,3.20−3.60（m,2H）,3.95（dd,1H,J
＝7,14Hz）,4.12−4.50（m,1H）,5.04（s,2H）,7.00−
7.70（m,5H）,7.86（dd,1H,J＝2,8Hz）,8.00−8.24（m,
2H）,8.61（s,1H）,9.23（d,1H,J＝8Hz） MS（m/e）;593（Ｍ＋１） 実施例39 化合物39、87mg（0.15mmol）をTHF5mlに溶解し、2N水
酸化ナトリウム水溶液0.24ml（0.68mmol）を加え室温下
２時間攪拌した。3N塩酸水溶液を加え、pH2となし、飽
和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム／メタノール/28％アン
モニア水:90/10/5）にて精製し、化合物42、27mg（35
％）をmp.＞300℃の無色粉末として得た。NMR (DMSO-d ₆ ) δ; 1.66 (s, 3H), 1.88-2.36 (m, 5
H), 2.49 (s, 3H), 3.20-3.60 (m, 2H), 3.95 (dd, 1H, J
= 7,14Hz), 4.12-4.50 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 7.00-
7.70 (m, 5H), 7.86 (dd, 1H, J = 2,8Hz), 8.00-8.24 (m,
2H), 8.61 (s, 1H), 9.23 (d, 1H, J = 8Hz) MS (m / e); 593 (M + 1) Example 39 Compound 39, 87 mg (0.15 mmol) was dissolved in 5 ml of THF, and 2N water was added. 0.24 ml (0.68 mmol) of aqueous sodium oxide solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The pH was adjusted to 2 with the addition of a 3N aqueous hydrochloric acid solution, washed with a saturated saline solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol / 28% ammonia water: 90/10/5) to give compound 42, 27 mg (35
%) Was obtained as a colorless powder with mp.> 300 ° C.

NMR（DMSO-d₆）δ;1.96−2.36（m,1H）,2.20（s,3
H）,3.08−3.50（1H）,3.88−4.04（m,2H）,5.03（br.
s,2H）,6.53（s,1H）,6.90−8.24（m,6H）,8.52−8.80
（m,2H）,9.26（d.1H,J＝8Hz） MS（m/e）;511（Ｍ＋１） 実施例40 K252、4.67g（10mmol）をTHF400mlに溶解し、−20℃
にて水素化リチウムアルミニウム0.38g（10mmol）のTHF
溶液50mlを加え、同室温にて１時間攪拌した。3N塩酸水
溶液を加えpH2とし、セライトを通しろ過後、ろ液を飽
和食塩水溶液で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下留去後残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム）にて精製し、化合物43、
1.56g（35.7％）をmp.＞300℃の淡黄色粉末として得
た。NMR (DMSO-d ₆ ) δ; 1.96-2.36 (m, 1H), 2.20 (s, 3
H), 3.08-3.50 (1H), 3.88-4.04 (m, 2H), 5.03 (br.
s, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.90-8.24 (m, 6H), 8.52-8.80
(M, 2H), 9.26 (d. 1H, J = 8Hz) MS (m / e); 511 (M + 1) Example 40 K252, 4.67 g (10 mmol) was dissolved in THF 400 ml, and -20 ° C.
Lithium aluminum hydride 0.38g (10mmol) in THF
50 ml of the solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was adjusted to pH 2 with 3N aqueous hydrochloric acid, filtered through Celite, and the filtrate was washed with saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform) to give compound 43,
1.56 g (35.7%) was obtained as a pale yellow powder with mp.> 300 ° C.

NMR（CDCl₃＋DMSO-d₆）δ;2.04−2.48（m,1H）,2.24
（s,3H）,3.08−3.76（1H）,4.90（br.s,2H）,6.91（d
d,1H,J＝5,7Hz）,7.08−7.60（m,5H）,7.76−8.08（m,2
H）,9.19（d,1H,J＝8Hz）,10.10（s,1H） MS（m/e）;437（M⁺） 実施例41 化合物43、100mg（0.23mmol）をTHF5mlおよび水0.5ml
に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩79mg（1.1mmol）
を加え１日攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（１％メタノール／ク
ロロホルム）にて精製し、化合物44、85mg（82％）をm
p.245−256℃の淡黄色粉末として得た。NMR (CDCl ₃ + DMSO-d ₆ ) δ; 2.04 to 2.48 (m, 1H), 2.24
(S, 3H), 3.08-3.76 (1H), 4.90 (br.s, 2H), 6.91 (d
d, 1H, J = 5,7Hz), 7.08-7.60 (m, 5H), 7.76-8.08 (m, 2
H), 9.19 (d, 1H, J = 8Hz), 10.10 (s, 1H) MS (m / e); 437 (M ⁺ ) Example 41 Compound 43, 100 mg (0.23 mmol) in THF 5 ml and water 0.5 ml.
Dissolved in and hydroxylamine hydrochloride 79 mg (1.1 mmol)
Was added and stirred for 1 day. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (1% methanol / chloroform) to give compound 44, 85 mg (82%) as m.
Obtained as a pale yellow powder, p.245-256 ° C.

NMR（DMSO-d₆）δ;1.98−2.30（m,1H）,2.20（s,3
H）,3.16−3.70（m,1H）,5.03（s,2H）,6.84−7.08（m,
1H）,7.16−8.20（m,8H）,8.58（s,1H）,9.26（d,1H,J
＝8Hz） MS（m/e）;452（M⁺） 実施例42 実施例41と同様の方法で、化合物43、100mg（0.23mmo
l）およびセミカルバジド塩酸塩128mg（1.1mmol）よ
り、化合物45、75mg（66％）をmp.＞300℃の黄褐色粉末
として得た。NMR (DMSO-d ₆ ) δ; 1.98-2.30 (m, 1H), 2.20 (s, 3
H), 3.16-3.70 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 6.84-7.08 (m,
1H), 7.16-8.20 (m, 8H), 8.58 (s, 1H), 9.26 (d, 1H, J
= 8 Hz) MS (m / e); 452 (M ⁺ ). Example 42 In the same manner as in Example 41, compound 43, 100 mg (0.23 mmo)
l) and 128 mg (1.1 mmol) of semicarbazide hydrochloride afforded compound 45, 75 mg (66%) as a tan powder with mp.> 300 ° C.

NMR（DMSO-d₆）δ;1.90−2.36（1H）,2.08（s,3H）,
3.00−3.60（1H）,5.00（s,2H）,6.96−8.20（m,8H）,
8.56（br,s,1H）,9.22（d,1H,J＝8Hz） MS（m/e）;495（Ｍ＋１） 実施例43 実施例41と同様の方法で、化合物43、87mg（0.2mmo
l）およびアミノグアニジン硫酸塩264mg（1.0mmol）よ
り、化合物46、60mg（60％）をmp.＞300℃の淡黄色粉末
として得た。NMR (DMSO-d ₆ ) δ; 1.90-2.36 (1H), 2.08 (s, 3H),
3.00-3.60 (1H), 5.00 (s, 2H), 6.96-8.20 (m, 8H),
8.56 (br, s, 1H), 9.22 (d, 1H, J = 8Hz) MS (m / e); 495 (M + 1) Example 43 In the same manner as in Example 41, compound 43, 87 mg (0.2 mmo
l) and 264 mg (1.0 mmol) of aminoguanidine sulphate, compound 46, 60 mg (60%) was obtained as a pale yellow powder with mp.> 300 ° C.

NMR（DMSO-d₆）δ;1.96−2.30（m,1H）,2.15（s,3
H）,3.04−3.64（m,1H）,5.02（br.s,1H）,6.44（s,1
H）,7.00−8.20（m,8H）,8.60（s,1H）,9.22（d,1H,J＝
8Hz） MS（m/e）;494（Ｍ＋１） 実施例44 実施例41と同様の方法で、化合物43、87mg（0.2mmo
l）および２−ヒドラジノ−２−イミダゾリン臭化水素
酸塩181mg（1.0mmol）より、化合物47、55mg（53％）を
mp.＞300℃の淡黄色粉末として得た。NMR (DMSO-d ₆ ) δ; 1.96-2.30 (m, 1H), 2.15 (s, 3
H), 3.04-3.64 (m, 1H), 5.02 (br.s, 1H), 6.44 (s, 1
H), 7.00-8.20 (m, 8H), 8.60 (s, 1H), 9.22 (d, 1H, J =
8 Hz) MS (m / e); 494 (M + 1) Example 44 In the same manner as in Example 41, compound 43, 87 mg (0.2 mmo)
l) and 2-hydrazino-2-imidazoline hydrobromide 181 mg (1.0 mmol) to give compound 47, 55 mg (53%).
Obtained as a pale yellow powder with mp.> 300 ° C.

NMR（DMSO-d₆）δ;1.68−2.30（m,1H）,2.08（s,3
H）,3.00−3.70（1H）,5.00（s,2H）,5.96（s,1H）,7.0
0−8.12（m,8H）,8.56（s,1H）,9.21（d,1H,J＝8Hz） MS（m/e）;520（Ｍ＋１） 実施例45 実施例23と同様の方法でK252、184mg（0.4mmol）およ
びヨウ化メチルより、化合物48、38mg（20％）をmp.300
−302℃の無色プリズム晶として得た。NMR (DMSO-d ₆ ) δ; 1.68-2.30 (m, 1H), 2.08 (s, 3
H), 3.00-3.70 (1H), 5.00 (s, 2H), 5.96 (s, 1H), 7.0
0-8.12 (m, 8H), 8.56 (s, 1H), 9.21 (d, 1H, J = 8Hz) MS (m / e); 520 (M + 1) Example 45 In the same manner as in Example 23, K252, Compound 48, 38 mg (20%) from 184 mg (0.4 mmol) and methyl iodide, mp.300
Obtained as colorless prism crystals at -302 ° C.

NMR（CDCl₃）δ;2.23（dd,1H,J＝6,13Hz）,2.20（s,3
H）,3.12（s,3H）,3.28−3.48（m,1H）,3.37（s,3H）,
4.04（s,3H）,5.00（s,2H）,7.03（dd,1H,J＝6,8Hz）,
7.28−7.64（m,5H）,7.88−8.08（m,2H）,9.46（br.d,1
H,J＝8Hz） MS（m/e）;495（M⁺） 実施例46 K252、467mg（1mmol）をクロロホルム20mlに溶解し、
Ｎ−クロロコハク酸イミド133mg（1mmol）およびAIBN
164mg（1mmol）を加え、３時間加熱還流した。溶媒を減
圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム）にて精製し、化合物49、229mg（46
％）をmp.125−129℃の淡黄色粉末として得た。NMR (CDCl ₃ ) δ; 2.23 (dd, 1H, J = 6,13Hz), 2.20 (s, 3
H), 3.12 (s, 3H), 3.28-3.48 (m, 1H), 3.37 (s, 3H),
4.04 (s, 3H), 5.00 (s, 2H), 7.03 (dd, 1H, J = 6,8Hz),
7.28-7.64 (m, 5H), 7.88-8.08 (m, 2H), 9.46 (br.d, 1
H, J = 8 Hz) MS (m / e); 495 (M ⁺ ) Example 46 K252, 467 mg (1 mmol) was dissolved in 20 ml of chloroform,
133 mg (1 mmol) of N-chlorosuccinimide and AIBN
164 mg (1 mmol) was added and the mixture was heated under reflux for 3 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform), and compound 49, 229 mg (46
%) Was obtained as a pale yellow powder of mp.125-129 ° C.

NMR（CDCl₃）δ;2.20（s,3H）,2.68（dd,1H,J＝5,14H
z）,3.43（dd,1H,J＝7,14Hz）,4.12（s,3H）,4.88（d,1
H,J＝15Hz）,5.04（d,1H,J＝15Hz）,6.87（dd,1H,J＝5,
7Hz）,7.24−7.64（m,5H）,7.84−8.00（m,2H）,9.00
（d,1H,J＝8Hz） MS（m/e）;501（M⁺） 実施例47 参考例８で得られる化合物h120mg（0.27mmol）をDMF5
mlに溶解し、氷冷下チオカルボニルジイミダゾール98mg
（0.55mmol）を加え同温度にて１時間攪拌した。反応溶
液にTHF30mlを加え飽和食塩水溶液で洗浄し無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、化合物5
0、120mg（93％）をmp.＞300℃の淡黄色粉末として得
た。NMR (CDCl ₃ ) δ; 2.20 (s, 3H), 2.68 (dd, 1H, J = 5,14H
z), 3.43 (dd, 1H, J = 7,14Hz), 4.12 (s, 3H), 4.88 (d, 1
H, J = 15Hz), 5.04 (d, 1H, J = 15Hz), 6.87 (dd, 1H, J = 5,
7Hz), 7.24-7.64 (m, 5H), 7.84-8.00 (m, 2H), 9.00
(D, 1H, J = 8 Hz) MS (m / e); 501 (M ⁺ ) Example 47 Compound h 120 mg (0.27 mmol) obtained in Reference Example 8 was added to DMF5.
Dissolve in ml and thiocarbonyldiimidazole 98 mg under ice cooling
(0.55 mmol) was added and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. 30 ml of THF was added to the reaction solution, washed with saturated saline solution, and dried with anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to give compound 5
0, 120 mg (93%) was obtained as a pale yellow powder with mp.> 300 ° C.

NMR（DMSO-d₆）δ;2.10−2.64（m,1H）,2.32（s,3
H）,3.00−3.52（m,1H）,4.05（d,1H,J＝11Hz）,4.38
（d,1H,J＝11Hz）,5.02（s,2H）,6.96−8.16（m,7H）,
8.60（s,1H）,9.21（d,1H,J＝8Hz） MS（m/e）;481（Ｍ＋１） 実施例48 化合物50、88mg（0.18mmol）をDMF2mlに溶解し、ヨウ
化メチル0.1mlを加え室温下2.5時間攪拌した。溶媒を減
圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム）にて精製し、化合物51、14mg（15.7
％）をmp.223−225℃の黄色粉末として得た。NMR (DMSO-d ₆ ) δ; 2.10-2.64 (m, 1H), 2.32 (s, 3
H), 3.00-3.52 (m, 1H), 4.05 (d, 1H, J = 11Hz), 4.38
(D, 1H, J = 11Hz), 5.02 (s, 2H), 6.96-8.16 (m, 7H),
8.60 (s, 1H), 9.21 (d, 1H, J = 8Hz) MS (m / e); 481 (M + 1) Example 48 Compound 50, 88mg (0.18mmol) was dissolved in DMF2ml, methyl iodide 0.1ml. Was added and stirred at room temperature for 2.5 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform), and compound 51, 14 mg (15.7
%) Was obtained as a yellow powder of mp.223-225 ° C.

NMR（DMSO-d₆）δ;2.08−2.44（m,1H）,2.24（s,3
H）,2.30（s,3H）,3.20（dd,1H,J＝7,14Hz）,4.06（d,1
H,J＝14Hz）,4.57（d,1H,J＝14Hz）,5.02（s,2H）,7.12
−8.20（m,7H）,8.63（s,1H）,9.24（d,1H,J＝8Hz） MS（m/e）;494（M⁺） 実施例49 参考例５で得られる化合物e87mg（0.2mmol）をクロロ
ホルム5mlに溶解し、2,2−ジメトキシプロパン104mg（1
mmol）およびカンファースルホン酸10mgを加え、２時間
加熱還流した。反応溶液を飽和重ソウ水溶液、飽和食塩
水溶液で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（１％メタノール／クロロホルム）にて精製
し、化合物52、68mg（71.5％）をmp.278−280℃の黄褐
色粉末として得た。NMR (DMSO-d ₆ ) δ; 2.08-2.44 (m, 1H), 2.24 (s, 3
H), 2.30 (s, 3H), 3.20 (dd, 1H, J = 7,14Hz), 4.06 (d, 1
H, J = 14Hz), 4.57 (d, 1H, J = 14Hz), 5.02 (s, 2H), 7.12
-8.20 (m, 7H), 8.63 (s, 1H), 9.24 (d, 1H, J = 8Hz) MS (m / e); 494 (M ⁺ ) Example 87 Compound e87 mg (0.2) obtained in Reference Example 5 mmol) in 5 ml of chloroform and 104 mg of 2,2-dimethoxypropane (1
mmol) and 10 mg of camphorsulfonic acid were added, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. The reaction solution was washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (1% methanol / chloroform) to obtain Compound 52, 68 mg (71.5%) as a tan powder at mp. 278-280 ° C.

NMR（CDCl₃）δ;1.14（s,3H）,1.40（s,3H）,2.24
（s,3H）,2.41（dd,1H,J＝5,14Hz）,2.82（dd,1H,J＝5,
14Hz）,4.05（d,1H,J＝10Hz）,4.49（d,1H,J＝10Hz）,
4.96（s,2H）,6.68（dd,1H,J＝5,7Hz）,7.24−8.20（m,
7H）,9.40−9.60（m,1H） MS（m/e）;479（M⁺） 実施例50 K252、467mg（1mmol）をアセトニトリル10mlに溶解
し、ついでテトラフルオロホウ酸ニトロニウム133mg（1
mmol）を加え３時間室温攪拌した。溶媒を減圧下留去
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％DMF/ク
ロロホルム）にて精製後、化合物53、50mg（10％）をm
p.＞300℃の黄色粉末として得た。NMR (CDCl ₃ ) δ; 1.14 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 2.24
(S, 3H), 2.41 (dd, 1H, J = 5,14Hz), 2.82 (dd, 1H, J = 5,
14Hz), 4.05 (d, 1H, J = 10Hz), 4.49 (d, 1H, J = 10Hz),
4.96 (s, 2H), 6.68 (dd, 1H, J = 5,7Hz), 7.24-8.20 (m,
7H), 9.40-9.60 (m, 1H) MS (m / e); 479 (M ⁺ ) Example 50 K252, 467 mg (1 mmol) was dissolved in 10 ml of acetonitrile, and then 133 mg (1 mg of nitronium tetrafluoroborate).
mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel chromatography (5% DMF / chloroform), and compound 53, 50 mg (10%) was added to m.
Obtained as a yellow powder with p.> 300 ° C.

NMR（DMSO-d₆）δ;2.12（dd,1H,J＝5,14Hz）,2.16
（s,3H）,3.45（dd,1H,J＝7.4,14Hz）,3.94（s,3H）,4.
99（d,1H,J＝18Hz）,5.06（d,1H,18Hz）,6.44（s,1H）,
7.26（dd,1H,J＝5,7.4Hz）,7.39（t,1H,8Hz）,7.53（t,
1H,J＝7Hz）,7.96（d,1H,J＝8Hz）,8.08（t,2H,J＝8H
z）,8.31（dd,1H,J＝2.4,7Hz）,8.77（s,1H）,10.09
（d,1H,J＝2Hz） MS（m/e）;512（M⁺） 実施例51 Ｋ−252、93mg（0.2mmol）をTHF5mlに溶解し、氷冷下
クロロスルホニルイソシアネート0.17ml（2mmol）を加
え、同温度にて２時間攪拌した。ついで水1mlを加え70
℃にて１時間攪拌後、反応溶液を飽和重ソウ水溶液、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（２％メタノール／クロロホルム）で精製
し、化合物54、85mg（77％）をmp.280−285℃の無色粉
末として得た。NMR (DMSO-d ₆ ) δ; 2.12 (dd, 1H, J = 5,14Hz), 2.16
(S, 3H), 3.45 (dd, 1H, J = 7.4,14Hz), 3.94 (s, 3H), 4.
99 (d, 1H, J = 18Hz), 5.06 (d, 1H, 18Hz), 6.44 (s, 1H),
7.26 (dd, 1H, J = 5,7.4Hz), 7.39 (t, 1H, 8Hz), 7.53 (t,
1H, J = 7Hz), 7.96 (d, 1H, J = 8Hz), 8.08 (t, 2H, J = 8H)
z), 8.31 (dd, 1H, J = 2.4,7Hz), 8.77 (s, 1H), 10.09
(D, 1H, J = 2Hz) MS (m / e); 512 (M ⁺ ) Example 51 K-252 (93 mg, 0.2 mmol) was dissolved in 5 ml of THF, and 0.17 ml (2 mmol) of chlorosulfonyl isocyanate under ice cooling. Was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. Then add 1 ml of water 70
After stirring at C for 1 hour, the reaction solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (2% methanol / chloroform) to obtain Compound 54, 85 mg (77%) as a colorless powder having a mp.280-285 ° C.

NMR（DMSO-d₆）δ;2.17（dd,1H,J＝5,14Hz）,2.18
（s,3H）,3.92（dd,1H,J＝7,14Hz）,3.94（s,3H）,5.28
（d,1H,J＝18Hz）,5.34（d,1H,J＝18Hz）,7.22（dd,1H,
J＝5,7Hz）,7.32（t,1H,J＝7Hz）,7.42（t,1H,J＝7H
z）,7.50〜7.58（m,2H）,7.95〜8.01（m,3H）,9.06（d,
1H,J＝8Hz） MS（m/e）;554（Ｍ＋１） 実施例52 参考例５で得られる化合物ｅ、43.9mg（0.1mmol）をD
MF1mlに溶解し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシ
ン無水物40mg（0.1mmol）およびトリエチルアミン0.016
ml（0.12mmol）を加え100℃で１時間攪拌した。反応溶
液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後
溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（２％メタノール／クロロホルム）にて精
製し、化合物55、30mg（48％）を得た。NMR (DMSO-d ₆ ) δ; 2.17 (dd, 1H, J = 5,14Hz), 2.18
(S, 3H), 3.92 (dd, 1H, J = 7,14Hz), 3.94 (s, 3H), 5.28
(D, 1H, J = 18Hz), 5.34 (d, 1H, J = 18Hz), 7.22 (dd, 1H,
J = 5,7Hz), 7.32 (t, 1H, J = 7Hz), 7.42 (t, 1H, J = 7H
z), 7.50 ~ 7.58 (m, 2H), 7.95 ~ 8.01 (m, 3H), 9.06 (d,
1H, J = 8 Hz) MS (m / e); 554 (M + 1) Example 52 Compound e obtained in Reference Example 5 (43.9 mg, 0.1 mmol) was added to D
Dissolve in 1 ml of MF, 40 mg (0.1 mmol) of N-benzyloxycarbonylglycine anhydride and 0.016 of triethylamine.
ml (0.12 mmol) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C for 1 hr. The reaction solution was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (2% methanol / chloroform) to give compound 55, 30 mg (48%).

NMR（CDCl₃）δ;2.01（s,3H）,2.80−3.40（m,2H）,
3.92−4.80（m,6H）,5.04（s,2H）,5.40−5.80（m,3
H）,6.50（m,1H）,6.80−7.62（m,10H）,7.76（d,1H,J
＝8Hz）,7.98（d,1H,J＝8Hz）,8.56（d.1H,J＝8Hz） MS（m/e）;631(M+1)⁺ 実施例53 化合物55、60mg（0.095mmol）をDMF1ml、エタノール1
0mlに溶解し、1N塩酸0.15ml、10％パラジウム／炭酸60m
gを加え、水素気流下40℃で10分間攪拌した。反応溶液
をセライトを通しろ過した後ろ液に水15mlを加えた。エ
タノールを減圧下留去した後凍結乾燥を行い、化合物5
6、23mg（49％）を得た。NMR (CDCl ₃ ) δ; 2.01 (s, 3H), 2.80-3.40 (m, 2H),
3.92-4.80 (m, 6H), 5.04 (s, 2H), 5.40-5.80 (m, 3
H), 6.50 (m, 1H), 6.80−7.62 (m, 10H), 7.76 (d, 1H, J
= 8Hz), 7.98 (d, 1H, J = 8Hz), 8.56 (d.1H, J = 8Hz) MS (m / e); 631 (M + 1) ⁺ Example 53 Compound 55, 60mg (0.095mmol) DMF 1 ml, ethanol 1
Dissolve in 0 ml, 1N hydrochloric acid 0.15 ml, 10% palladium / carbonic acid 60 m
g was added, and the mixture was stirred under a hydrogen stream at 40 ° C for 10 minutes. The reaction solution was filtered through Celite, and 15 ml of water was added to the latter solution. After distilling off ethanol under reduced pressure, lyophilization was performed to give compound 5
Obtained 6, 23 mg (49%).

NMR（DMSO-d₆）δ;2.00−2.40（m,1H）,2.24（s,3
H）,3.00−3.60（m,1H）,4.03（s,2H）,4.61（m,2H）,
5.03（br.s,2H）,6.00（s,1H）,7.00−8.16（m,8H）,8.
60（br.s,1H）,9.22（d,1H,J＝18Hz） MS（m/e）;497(M+1)⁺ 実施例54 参考例５で得られる化合物ｅ、439mg（1mmol）をクロ
ロホルム20mlに溶解し、トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グル
カール、1.36g（5mmol）およびNBS、623mg（3.5mmol）
を加え室温遮光下８時間攪拌した。反応溶液を1Nチオ硫
酸ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（１％メタノール／ク
ロロホルム）にて精製しグリコシド体（XXI;Y＝OH,R₁＝
R₂＝R₃＝H,W₁＝Ac）360mg（46％）を得た。NMR (DMSO-d ₆ ) δ; 2.00-2.40 (m, 1H), 2.24 (s, 3
H), 3.00-3.60 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 4.61 (m, 2H),
5.03 (br.s, 2H), 6.00 (s, 1H), 7.00-8.16 (m, 8H), 8.
60 (br.s, 1H), 9.22 (d, 1H, J = 18Hz) MS (m / e); 497 (M + 1) ⁺ Example 54 Compound e obtained in Reference Example 5, 439 mg (1 mmol) Dissolved in 20 ml of chloroform, tri-O-acetyl-D-glucal, 1.36 g (5 mmol) and NBS, 623 mg (3.5 mmol).
Was added and the mixture was stirred at room temperature under light shielding for 8 hours. The reaction solution was washed successively with 1N sodium thiosulfate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (1% methanol / chloroform) to give a glycoside (XXI; Y = OH, R ₁ =).
R ₂ = R ₃ = H, W ₁ = Ac) 360 mg (46%) was obtained.

MS（m/e）;790(M+1)⁺,792(M+1)⁺ 上記グリコシド体、280mg（0.35mmol）をトルエン20m
lに懸濁させ、AIBN 60mg（0.35mmol）および水素化トル
ブチル錫0.49ml（175mmol）を加え60℃で１時間攪拌し
た。反応溶液に酢酸エチルを加え飽和食塩水で洗浄し無
水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（0.5％メタ
ノール／クロロホルム）にて精製し、化合物57、70mg
（28％）を得た。MS (m / e); 790 (M + 1) ⁺ , 792 (M + 1) ^{+ the} above glycoside, 280 mg (0.35 mmol) of toluene 20 m
AIBN 60 mg (0.35 mmol) and tolbutyltin hydride 0.49 ml (175 mmol) were added thereto and the mixture was stirred at 60 ° C for 1 hour. Ethyl acetate was added to the reaction solution, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (0.5% methanol / chloroform), compound 57, 70 mg
(28%) was obtained.

NMR（DMSO-d₆）δ;1.75−1.83（m,1H）,1.95−1.99
（m,1H）,2.00（s,3H）,2.03（s,3H）,2.04（s,3H）,2.
15（s,3H）,2.40−2.44（m,1H）,3.10（dd,1H,J＝7.5,1
3.5Hz）,3.84（d,1H,J＝10Hz）,3.89−3.93（m,1H）,4.
07−4.11（m,2H）,4.19（d,1H,J＝10Hz）,4.26−4.30
（m,2H）,4.88−5.18（m,5H）,5.64（s,1H）,7.00（dd,
1H,J＝5.5,7.5Hz）,7.25−7.49（m,4H）,7.80（d,1H,J
＝8.4Hz）,7.97（d,1H,J＝8.4Hz）,8.04（d,1H,J＝7.7H
z）,8.6（s,1H）,9.19（d,1H,J＝8Hz） MS（m/e）;712(M+1)⁺ 実施例55 化合物57、50mg（0.07mmol）をTHF2.5mlおよびメタノ
ール0.5mlの混合溶媒に溶解し、1N水酸化ナトリウム水
溶液0.35mlを加え室温下１時間攪拌した。反応溶液を飽
和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を
減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（10％メタノール／クロロホルム）にて精製し、
化合物58、8mg（20％）を得た。NMR (DMSO-d ₆ ) δ; 1.75-1.83 (m, 1H), 1.95-1.99
(M, 1H), 2.00 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.
15 (s, 3H), 2.40-2.44 (m, 1H), 3.10 (dd, 1H, J = 7.5,1
3.5Hz), 3.84 (d, 1H, J = 10Hz), 3.89-3.93 (m, 1H), 4.
07-4.11 (m, 2H), 4.19 (d, 1H, J = 10Hz), 4.26-4.30
(M, 2H), 4.88-5.18 (m, 5H), 5.64 (s, 1H), 7.00 (dd,
1H, J = 5.5,7.5Hz), 7.25-7.49 (m, 4H), 7.80 (d, 1H, J
= 8.4Hz), 7.97 (d, 1H, J = 8.4Hz), 8.04 (d, 1H, J = 7.7H
z), 8.6 (s, 1H), 9.19 (d, 1H, J = 8Hz) MS (m / e); 712 (M + 1) ⁺ Example 55 Compound 57, 50 mg (0.07 mmol) in THF 2.5 ml and It was dissolved in a mixed solvent of 0.5 ml of methanol, 0.35 ml of 1N sodium hydroxide aqueous solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (10% methanol / chloroform),
Compound 58, 8 mg (20%) was obtained.

NMR（DMSO-d₆）δ;1.46−1.54（m,1H）,1.98（dd.1H,
J＝5,14Hz）,2.10−2.20（m,1H）,2.15（s,3H）,3.02−
3.21（m,4H）,3.45−3.58（m,1H）,3.75−3.82（m,2
H）,4.21（d,1H,J＝10Hz）,4.54（t,1H,J＝6Hz）,4.70
−4.73（m,1H）,4.92（q,1H,J＝2.4Hz）,4.96（d,1H,J
＝18Hz）,5.03（d,1H,J＝18Hz）,6.99（dd,1H,J＝5,7H
z）,7.26（t,1H,J＝8Hz）,7.33（t,1H,J＝7.5Hz）,7.43
−7.50（m,2H）,7.81（d,1H,J＝8.4Hz）,7.96（d.1H,J
＝8.4Hz）,8.04（d,1H,J＝7.5Hz）,8.57（s,1H）,9.20
（d,1H,J＝7.9Hz） MS（m/e）;586(M+1)⁺ 実施例56 参考例10で得られる化合物ｉ、42.1mg（0.1mmol）をD
MF1mlに溶解し、β−Ｄ−チオグルコースナトリウム塩3
2.7mg（0.15mmol）を加え、50℃で２時間攪拌した。溶
媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム／メタノール/28％アンモニア
水＝9/1/0.1）にて精製し、化合物59、38mg（62％）を
得た。NMR (DMSO-d ₆ ) δ; 1.46-1.54 (m, 1H), 1.98 (dd.1H,
J = 5,14Hz), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 3.02-
3.21 (m, 4H), 3.45-3.58 (m, 1H), 3.75-3.82 (m, 2
H), 4.21 (d, 1H, J = 10Hz), 4.54 (t, 1H, J = 6Hz), 4.70
−4.73 (m, 1H), 4.92 (q, 1H, J = 2.4Hz), 4.96 (d, 1H, J
= 18Hz), 5.03 (d, 1H, J = 18Hz), 6.99 (dd, 1H, J = 5,7H
z), 7.26 (t, 1H, J = 8Hz), 7.33 (t, 1H, J = 7.5Hz), 7.43
−7.50 (m, 2H), 7.81 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.96 (d.1H, J
= 8.4Hz), 8.04 (d, 1H, J = 7.5Hz), 8.57 (s, 1H), 9.20
(D, 1H, J = 7.9 Hz) MS (m / e); 586 (M + 1) ⁺ Example 56 Compound i obtained in Reference Example 10 (42.1 mg, 0.1 mmol) was added to D
Dissolved in 1 ml of MF, β-D-thioglucose sodium salt 3
2.7 mg (0.15 mmol) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol / 28% ammonia water = 9/1 / 0.1) to obtain Compound 59, 38 mg (62%).

NMR（DMSO-d₆）δ;2.01（dd,1H,J＝5,13.6Hz）,2.16
（s,3H）,3.04−3.79（m,9H）,4.46（d,1H,J＝9.5Hz）,
4.70（br.t,J＝5.5Hz）,4.96（d,1H,J＝18Hz）,5.03
（d,1H,J＝18Hz）,5.10（br.s.1H）,5.31（d,1H,J＝5.3
Hz）,5.63（s,1H）,7.03（m,1H）,7.27−7.49（m,4H）,
7.83（d,1H,J＝8.4Hz）,7.99−8.05（m,2H）,8.60（s,1
H）,9.19（d,1H,J＝7.9Hz） MS（m/e）;618(M+1)⁺ 実施例57 K252、467mg（1mmol）をクロロホルム5mlに溶解し、
モレキュラーシーブ４Å 500mgおよびクロロスルホン酸
0.14ml（2mmol）を氷冷下加え、同温度にて３時間攪拌
した。反応溶液に水2mlを加え溶媒を減圧下留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム／メタノール/28％アンモニア水＝80/20/5）にて精製
し、化合物60、142mg（26％）を得た。NMR (DMSO-d ₆ ) δ; 2.01 (dd, 1H, J = 5,13.6Hz), 2.16
(S, 3H), 3.04-3.79 (m, 9H), 4.46 (d, 1H, J = 9.5Hz),
4.70 (br.t, J = 5.5Hz), 4.96 (d, 1H, J = 18Hz), 5.03
(D, 1H, J = 18Hz), 5.10 (br.s.1H), 5.31 (d, 1H, J = 5.3
Hz), 5.63 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.27-7.49 (m, 4H),
7.83 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.99-8.05 (m, 2H), 8.60 (s, 1
H), 9.19 (d, 1H, J = 7.9 Hz) MS (m / e); 618 (M + 1) ⁺ Example 57 K252, 467 mg (1 mmol) was dissolved in 5 ml of chloroform,
Molecular sieve 4Å 500 mg and chlorosulfonic acid
0.14 ml (2 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. 2 ml of water was added to the reaction solution, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol / 28% ammonia water = 80/20/5) to give compound 60, 142 mg (26%). Got

NMR（DMSO-d₆＋D₂O）δ;2.01（dd,1H,J＝5,13Hz）,2.
14（s,3H）,3.14−3.60（m,1H）,3.90（s,3H）,4.98（b
r.s,2H）,7.00−8.12（m,6H）,9.40（s,1H） MS（m/e）;548(M+1)⁺ 実施例58 化合物60、110mg（0.2mmol）に五塩化リン83mg（0.4m
mol）およびオキシ塩化リン0.19ml（2mmol）を加え、1.
5時間加熱還流した。反応溶液に水10mlとTHF10mlを加
え、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（１％メタノール／クロ
ロホルム）にて粗精製し、スルホニルクロライド体（X;
X＝CO₂Me,Y＝OH.R³＝Ｈ）50mgを得た。これをDMF2mlに
溶解し、ピリジン0.079ml（0.5mmol）およびＮ−メチル
ピペラジン0.05mlを加え室温下２時間攪拌した。溶媒を
減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（2.5％メタノール／クロロホルム）にて精製し、
化合物61、10mg（８％）を得た。NMR (DMSO-d ₆ + D ₂ O) δ; 2.01 (dd, 1H, J = 5,13Hz), 2.
14 (s, 3H), 3.14-3.60 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.98 (b
rs, 2H), 7.00-8.12 (m, 6H), 9.40 (s, 1H) MS (m / e); 548 (M + 1) ⁺ Example 58 Compound 60, 110 mg (0.2 mmol) and phosphorus pentachloride 83 mg (0.4m
mol) and 0.19 ml (2 mmol) of phosphorus oxychloride, and 1.
The mixture was heated under reflux for 5 hours. Water (10 ml) and THF (10 ml) were added to the reaction solution, the organic layer was separated, washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was roughly purified by silica gel column chromatography (1% methanol / chloroform) to give a sulfonyl chloride (X;
X = CO ₂ Me, Y = OH.R ³ = H) 50 mg was obtained. This was dissolved in 2 ml of DMF, 0.079 ml (0.5 mmol) of pyridine and 0.05 ml of N-methylpiperazine were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (2.5% methanol / chloroform),
Compound 61, 10 mg (8%) was obtained.

NMR（DMSO-d₆）δ;2.07−2.18（m,1H）,2.12（s,3
H）,2.15（s,3H）,2.44（m,4H）,2.96（m,4H）,3.20−
3.50（m,1H）,3.93（s,3H）,5.02（d,1H,J＝18Hz）,5.0
8（d,1H,J＝18Hz）,6.41（s,1H）,7.25（dd,1H,J＝5,7H
z）,7.37−8.17（m,7H）,8.69（s,1H）,9.70（d,1H,J＝
2Hz） MS（m/e）;630(M+1)⁺ 実施例59 実施例21で得られる化合物24、48.3mg（0.1mmol）をT
HF2mlに溶解し、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル36mg
（0.16mmol）およびトリエチルアミン0.033ml（0.24mmo
l）を加え、室温下１日攪拌した。反応溶液を飽和食塩
水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（１％メタノール／クロロホルム）にて精製し、化合
物62、66mg（100％）を得た。NMR (DMSO-d ₆ ) δ; 2.07-2.18 (m, 1H), 2.12 (s, 3
H), 2.15 (s, 3H), 2.44 (m, 4H), 2.96 (m, 4H), 3.20-
3.50 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 5.02 (d, 1H, J = 18Hz), 5.0
8 (d, 1H, J = 18Hz), 6.41 (s, 1H), 7.25 (dd, 1H, J = 5,7H
z), 7.37-8.17 (m, 7H), 8.69 (s, 1H), 9.70 (d, 1H, J =
2Hz) MS (m / e); 630 (M + 1) ⁺ Example 59 Compound 24 obtained in Example 21, 48.3 mg (0.1 mmol)
Dissolved in 2 ml of HF, p-nitrophenyl chloroformate 36 mg
(0.16mmol) and triethylamine 0.033ml (0.24mmo
l) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 day. The reaction solution was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (1% methanol / chloroform) to obtain Compound 62, 66 mg (100%).

NMR（CDCl₃）δ;2.00（s,3H）,2.62（dd,1H,J＝5,14H
z）,3.34（dd.1H,J＝7,14Hz）,4.00（s,3H）,4.14（d,1
H,J＝18Hz）,4.36（d,1H,J＝18Hz）,5.72（s,1H）,6.68
（dd,1H,J＝5,7Hz）,6.80−8.40（m,6H）,8.64（s,1
H）,9.68（br.s,1H） MS（m/e）;649(M+1)⁺ 実施例60 化合物62、60mg（0.074mmol）をDMF2mlに溶解し、Ｎ
−イソプロピル−１−ピペラジンアセトアミド16.4mg
（0.088mmol）を加え、室温下１時間攪拌した。反応溶
液にTHF10mlを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（４％メタノール／クロロホルム）で精製し、化合物6
3、42mg（82％）を得た。NMR (CDCl ₃ ) δ; 2.00 (s, 3H), 2.62 (dd, 1H, J = 5,14H
z), 3.34 (dd.1H, J = 7,14Hz), 4.00 (s, 3H), 4.14 (d, 1
H, J = 18Hz), 4.36 (d, 1H, J = 18Hz), 5.72 (s, 1H), 6.68
(Dd, 1H, J = 5,7Hz), 6.80-8.40 (m, 6H), 8.64 (s, 1
H), 9.68 (br.s, 1H) MS (m / e); 649 (M + 1) ⁺ Example 60 Compound 62, 60 mg (0.074 mmol) was dissolved in DMF 2 ml, and N was added.
-Isopropyl-1-piperazineacetamide 16.4 mg
(0.088 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 10 ml of THF was added to the reaction solution, and the mixture was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (4% methanol / chloroform) to give compound 6
3, 42 mg (82%) were obtained.

NMR（CDCl₃）δ;1.20（d,6H,J＝8Hz）,2.00（s,3H）,
2.40−2.80（m,5H）,3.00（s,2H）,3.25（dd,1H,J＝7,1
4Hz）,3.68−4.16（m,5H）,4.00（s,3H）,4.29（d,1H,J
＝18Hz）,4.53（d,1H,J＝18Hz）,5.36（br.s,1H）,5.56
（s,1H）,6.68（dd,1H,J＝5,7Hz）,6.80−8.04（m,7
H）,8.56（br.s,1H） MS（m/e）;695(M+1)⁺ 実施例61 実施例28で得られる化合物31、245mg（0.42mmol）を
クロロホルム20mlに溶解し、エタノール20ml、カンファ
ースルホン酸98mg（0.42mmol）を加え、６時間加熱還流
した。溶媒を減圧下留去し、残渣にクロロホルム20mlを
加え、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％メタノール
／クロロホルム）にて精製し、化合物64、143mg（56
％）を得た。NMR (CDCl ₃ ) δ; 1.20 (d, 6H, J = 8Hz), 2.00 (s, 3H),
2.40-2.80 (m, 5H), 3.00 (s, 2H), 3.25 (dd, 1H, J = 7,1
4Hz), 3.68-4.16 (m, 5H), 4.00 (s, 3H), 4.29 (d, 1H, J
= 18Hz), 4.53 (d, 1H, J = 18Hz), 5.36 (br.s, 1H), 5.56
(S, 1H), 6.68 (dd, 1H, J = 5,7Hz), 6.80-8.04 (m, 7
H), 8.56 (br.s, 1H) MS (m / e); 695 (M + 1) ⁺ Example 61 The compound 31, 245 mg (0.42 mmol) obtained in Example 28 was dissolved in 20 ml of chloroform and ethanol was added. 20 ml and camphorsulfonic acid 98 mg (0.42 mmol) were added, and the mixture was heated under reflux for 6 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure, 20 ml of chloroform was added to the residue, and the mixture was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (1% methanol / chloroform) to give compound 64, 143 mg (56
%) Was obtained.

NMR（CDCl₃）δ;1.30（t,3H,J＝7.5Hz）,1.80（s,3
H）,2.13（dd,1H,J＝5,14Hz）,2.28（s,3H）,2.80（s,3
H）,3.65（q,2H,J＝7.5Hz）,3.97（dd,1H,J＝7,14Hz）,
4.00（s,3H）,4.76（s,2H）,5.36（s,2H）,7.03（dd,1
H,J＝5,7Hz）,7.36−7.80（m,4H）,7.88−8.16（m,2
H）,9.16（s,1H） MS（m/e）;610(M+1)⁺ 実施例62 化合物64、330mg（0.55mmol）を実施例２と同様の条
件で行い、化合物65、259mg（90％）を得た。NMR (CDCl ₃ ) δ; 1.30 (t, 3H, J = 7.5Hz), 1.80 (s, 3
H), 2.13 (dd, 1H, J = 5,14Hz), 2.28 (s, 3H), 2.80 (s, 3
H), 3.65 (q, 2H, J = 7.5Hz), 3.97 (dd, 1H, J = 7,14Hz),
4.00 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.03 (dd, 1
H, J = 5,7Hz), 7.36−7.80 (m, 4H), 7.88−8.16 (m, 2
H), 9.16 (s, 1H) MS (m / e); 610 (M + 1) ⁺ Example 62 Compound 64, 330 mg (0.55 mmol) was carried out under the same conditions as in Example 2 to give compound 65, 259 mg ( 90%).

NMR（DMSO-d₆）δ;1.20（t,3H,J＝7.5Hz）,2.04（dd,
1H,J＝5,14Hz）,2.16（s,3H）,3.20−3.70（m,3H）,3.9
3（s,3H）,4.63（s,2H）,5.02（s,2H）,6.32（s,1H）,
7.13（dd,1H,J＝5,7Hz）,7.24−8.16（m,6H）,8.57（s,
1H）,9.16（s,1H） MS（m/e）;526(M+1)⁺ 実施例63 化合物65、239mg（0.46mmol）をTHF8mlおよび水0.8ml
に溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム52mg（1.38mm
ol）を加え、同温度にて２時間攪拌した。反応溶液を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧下留去した。残渣をTHF−エーテルで粉末化
し、化合物66、152mg（66％）を得た。NMR (DMSO-d ₆ ) δ; 1.20 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 2.04 (dd,
1H, J = 5,14Hz), 2.16 (s, 3H), 3.20-3.70 (m, 3H), 3.9
3 (s, 3H), 4.63 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.32 (s, 1H),
7.13 (dd, 1H, J = 5,7Hz), 7.24-8.16 (m, 6H), 8.57 (s,
1H), 9.16 (s, 1H) MS (m / e); 526 (M + 1) ⁺ Example 63 Compound 65, 239 mg (0.46 mmol) in THF 8 ml and water 0.8 ml
Sodium borohydride (52 mg (1.38 mm)
ol) was added and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. The reaction solution was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was triturated with THF-ether to give compound 66, 152 mg (66%).

NMR（DMSO-d₆）δ;1.20（t,3H）,1.98（dd,1H,J＝5,1
4Hz）,2.16（s,3H）,3.18（dd,1H,J＝7,14Hz）,3.57
（q,2H,J＝8Hz）,3.85（m,2H）,4.64（s,2H）,5.02（s,
2H）,5.14（m,1H）,5.40（s,1H）,7.00（dd,1H,J＝5,7H
z）,7.24−7.60（m,3H）,7.77（d,1H,J＝8Hz）,7.92−
8.16（m,2H）,8.56（s,1H）,9.17（s,1H） MS（m/e）;497（M⁺） 参考例１ 化合物KT5556（IIa）、227mg（0.5mmol）のエタノー
ル20ml懸濁溶液に塩化チオニル1mlを加え、加熱還流し
た。２時間および４時間後さらに塩化チオニルを1mlず
つ加え、延べ８時間加熱還流した。反応混合物中の揮発
性物資を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精
製し、淡黄色粉末状の化合物a160mg（66％）を得た。NMR (DMSO-d ₆ ) δ; 1.20 (t, 3H), 1.98 (dd, 1H, J = 5,1
4Hz), 2.16 (s, 3H), 3.18 (dd, 1H, J = 7,14Hz), 3.57
(Q, 2H, J = 8Hz), 3.85 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 5.02 (s,
2H), 5.14 (m, 1H), 5.40 (s, 1H), 7.00 (dd, 1H, J = 5,7H
z), 7.24−7.60 (m, 3H), 7.77 (d, 1H, J = 8Hz), 7.92−
8.16 (m, 2H), 8.56 (s, 1H), 9.17 (s, 1H) MS (m / e); 497 (M ⁺ ) Reference Example 1 Compound KT5556 (IIa), 227 mg (0.5 mmol) of ethanol 20 ml suspension Thionyl chloride (1 ml) was added to the cloudy solution, and the mixture was heated to reflux. After 2 hours and 4 hours, 1 ml of thionyl chloride was further added, and the mixture was heated under reflux for a total of 8 hours. The volatile substances in the reaction mixture were distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to obtain 160 mg (66%) of a pale yellow powdery compound a.

融点 193〜195℃（アセトン−メタノール） NMR（DMSO-d₆）δ;9.22（d,1H,J＝7.6Hz）,8.1−7.85
（m,3H）,7.55−7.25（m,4H）,7.11（dd,1H,J＝4.9,7.3
Hz）,5.04（d,1H,J＝17.7Hz）,4.98（d,1H,J＝17.7H
z）,4.40（m,2H）,3.38（dd,1H,J＝7.3,13.9Hz）,2.17
（s,3H）,2.02（dd,1H,J＝4.9,13.9Hz）,1.43（t,3H,J
＝7.1Hz） MS（m/e）;481（M⁺） IR（KBr） 3430,1730,1675,1635,1590,1460,745cm^-1 参考例２ K252、184mg（0.4mmol）のDMF2ml溶液を氷冷し、50％
油性水素化ナトリウム19.2mg（0.4mmol）を加えた。20
分後、ヨウ化メチル25μｌ（0.4mmol）を加え、さらに
１時間攪拌した。反応混合物にクロロホルム20mlを加
え、この溶液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去して得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム）により精製
して、淡黄色粉末状の化合物b65mg（34％）を得た。Melting point 193-195 ° C. (acetone-methanol) NMR (DMSO-d ₆ ) δ; 9.22 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.1-7.85
(M, 3H), 7.55-7.25 (m, 4H), 7.11 (dd, 1H, J = 4.9,7.3
Hz), 5.04 (d, 1H, J = 17.7Hz), 4.98 (d, 1H, J = 17.7H
z), 4.40 (m, 2H), 3.38 (dd, 1H, J = 7.3, 13.9Hz), 2.17
(S, 3H), 2.02 (dd, 1H, J = 4.9,13.9Hz), 1.43 (t, 3H, J
= 7.1Hz) MS (m / e); 481 (M ⁺ ) IR (KBr) 3430,1730,1675,1635,1590,1460,745cm ^-1 Reference example 2 K252, 184mg (0.4mmol) DMF2ml solution was iced. Chill, 50%
19.2 mg (0.4 mmol) of oily sodium hydride was added. 20
After a minute, 25 μl (0.4 mmol) of methyl iodide was added, and the mixture was further stirred for 1 hour. 20 ml of chloroform was added to the reaction mixture, this solution was washed with water, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform) to obtain 65 mg (34%) of a pale yellow powdery compound b.

融点 250〜252℃（ジクロルメタン−メタノールより再
結晶） NMR（CDCl₃）δ;9.42（d,1H,J＝8Hz）,8.1−7.85（m,
2H）,7.7−7.2（m,5H）,7.03（dd,1H,J＝5,7Hz）,5.08
（s,2H）,4.05（s,3H）,3.37（dd,1H,J＝7,14Hz）,3.13
（s,3H）,2.21（s,3H）,ca.2.20（dd,1H） MS（m/e）;481（M⁺） 参考例３ 化合物（IIa）、4.53g（10mmol）の無水ピリジン50ml
溶液に、無水酢酸1.42ml（15mmol）を加え、室温で１時
間攪拌した。反応混合物中の溶媒を減圧下に留去し、残
渣に1N塩酸50mlを加え攪拌した。不溶物をろ取し、1N塩
酸、次いで水で洗浄した。減圧下に乾燥して、淡黄色粉
末状の化合物c4.79g（97％）を得た。Melting point 250-252 ° C (recrystallized from dichloromethane-methanol) NMR (CDCl ₃ ) δ; 9.42 (d, 1H, J = 8Hz), 8.1-7.85 (m,
2H), 7.7-7.2 (m, 5H), 7.03 (dd, 1H, J = 5,7Hz), 5.08
(S, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.37 (dd, 1H, J = 7,14Hz), 3.13
(S, 3H), 2.21 (s, 3H), ca.2.20 (dd, 1H) MS (m / e); 481 (M ⁺ ) Reference Example 3 Compound (IIa), 4.53 g (10 mmol) of anhydrous pyridine 50 ml
1.42 ml (15 mmol) of acetic anhydride was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent in the reaction mixture was distilled off under reduced pressure, 50 ml of 1N hydrochloric acid was added to the residue, and the mixture was stirred. The insoluble matter was collected by filtration and washed with 1N hydrochloric acid and then with water. It was dried under reduced pressure to obtain 4.79 g (97%) of pale yellow powdery compound c.

融点 267〜270℃ NMR（DMSO-d₆＋CDCl₃）δ;9.36（d,1H,J＝8Hz）,8.2
−7.7（m,3H）,7.7−7.25（m,4H）,7.27（dd,1H,J＝5,7
Hz）,5.07（s,2H）,3.98（dd,1H,J＝7,14Hz）,2.35（s,
3H）,2.12（dd,1H,J＝5,14Hz）,1.72（s,3H） IR（KBr） 3430,1750,1680,1640,1590,1460,1235,745
cm^-1 参考例４ 化合物c 2.5gの塩化チオニル60ml溶液を２時間加熱還
流した。反応溶液中の塩化チオニルを減圧下に留去し、
固体残渣にエチルエーテル40mlを加え攪拌した。不溶物
をろ取し、エチルエーテルで洗浄後、減圧下に乾燥し
て、淡黄色粉末状の化合物d 2.29g（88％）を得た。Melting point 267-270 ° C NMR (DMSO-d ₆ + CDCl ₃ ) δ; 9.36 (d, 1H, J = 8Hz), 8.2
−7.7 (m, 3H), 7.7−7.25 (m, 4H), 7.27 (dd, 1H, J = 5,7
Hz), 5.07 (s, 2H), 3.98 (dd, 1H, J = 7,14Hz), 2.35 (s,
3H), 2.12 (dd, 1H, J = 5,14Hz), 1.72 (s, 3H) IR (KBr) 3430,1750,1680,1640,1590,1460,1235,745
cm ^-1 Reference Example 4 A solution of 2.5 g of compound c in 60 ml of thionyl chloride was heated under reflux for 2 hours. Thionyl chloride in the reaction solution was distilled off under reduced pressure,
40 ml of ethyl ether was added to the solid residue and the mixture was stirred. The insoluble material was collected by filtration, washed with ethyl ether, and dried under reduced pressure to give 2.29 g (88%) of pale yellow powdery compound d.

参考例５ Ｋ−252、7.01g（15mmol）の無水THF100ml溶液を氷冷
し、これに水素化リチウムアルミニウム1.14g（30mmo
l）を加え、室温で２時間攪拌した。メタノールを加え
て過剰の還元剤を分解した後、反応混合物をセライトを
通してろ過した。ろ液を1N塩酸、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム−メタノール）で精製して、淡黄色粉末状の化合
物e 5.34g（81％）を得た。Reference Example 5 A solution of 7.01 g (15 mmol) of K-252 in 100 ml of anhydrous THF was ice-cooled, and 1.14 g of lithium aluminum hydride (30 mmo
l) was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After adding methanol to decompose excess reducing agent, the reaction mixture was filtered through Celite. The filtrate was washed with 1N hydrochloric acid and saturated saline,
It was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to obtain 5.34 g (81%) of pale yellow powdery compound e.

融点 266〜275℃（メタノールより再結晶） NMR（DMSO-d₆＋CDCl₆）δ;9.24（d.1H,J＝8Hz）,8.2
−7.7（m,3H）,7.6−7.0（m,4H）,6.74（dd,1H,J＝5,7H
z）,4.90（d,1H,J＝18Hz）,4.69（d,1H,J＝18Hz）,4.13
（d,1H,J＝11Hz）,3.91（d,1H,J＝11Hz）,3.29（dd,1H,
J＝7,14Hz）,2.38（dd,1H,J＝5,14Hz）,2.19（s,3H） MS（m/e）;440（M⁺＋１） 参考例６ 化合物e2.49g（5.7mmol）の無水THF30ml溶液に、ｐ−
トルエンスルホニルクロリド2.70g（14.2mmol）トリエ
チルアミン1.97ml（14.2mmol）およびN,N−ジメチルア
ミノピリジン0.69g（5.7mmol）を加え、室温で一晩攪拌
した。反応混合物にTHF100mlを加えた溶液を酸・アルカ
リ洗浄した。溶媒を減圧下に留去した残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノー
ル）で精製して、淡黄色粉末状化合物f 1.11g（33％）
を得た。Melting point 266-275 ° C (recrystallized from methanol) NMR (DMSO-d ₆ + CDCl ₆ ) δ; 9.24 (d.1H, J = 8Hz), 8.2
−7.7 (m, 3H), 7.6−7.0 (m, 4H), 6.74 (dd, 1H, J = 5,7H
z), 4.90 (d, 1H, J = 18Hz), 4.69 (d, 1H, J = 18Hz), 4.13
(D, 1H, J = 11Hz), 3.91 (d, 1H, J = 11Hz), 3.29 (dd, 1H,
J = 7,14Hz), 2.38 (dd, 1H, J = 5,14Hz), 2.19 (s, 3H) MS (m / e); 440 (M ⁺ +1) Reference Example 6 Compound e2.49g (5.7mmol) In anhydrous THF (30 ml), p-
Toluenesulfonyl chloride 2.70 g (14.2 mmol) triethylamine 1.97 ml (14.2 mmol) and N, N-dimethylaminopyridine 0.69 g (5.7 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solution obtained by adding 100 ml of THF to the reaction mixture was washed with acid and alkali. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to give 1.11 g (33%) of a pale yellow powdery compound f.
I got

融点 207〜210℃ NMR（DMSO-d₆＋CDCl₃）δ;9.24（d,1H,J＝8Hz）,8.15
−7.8（m,3H）,7.65−7.2（m,4H）,6.62（dd,1H,J＝5,7
Hz）,4.95（d,1H,J＝10Hz）,4.80（d,1H,J＝10Hz）,4.4
5（s,2H）,3.05（dd,1H,J＝7,14Hz）,2.55（s,3H）,2.3
6（dd,1H,J＝5,14Hz）,2.12（s,3H） MS（m/e）;422〔M⁺−167（OTs）〕 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 推定値（％） 66.77 4.59 7.08 実測値（％） 66.74 4.45 7.26 IR（KBr） 3430,1670,1640,1595,1460,1175,745cm^-1 参考例７ 化合物f 594mg（1.0mmol），アジ化ナトリウム130mg
（2.0mmol）のDMF6ml溶液を室温で一晩攪拌した。反応
混合物にTHF 50mlを加えた溶液を酸・アルカリ洗浄し
た。溶媒を減圧下に留去した残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製
して、淡黄色粉末状化合物g 405mg（87％）を得た。Mp 207-210 ° C NMR (DMSO-d ₆ + CDCl ₃ ) δ; 9.24 (d, 1H, J = 8Hz), 8.15
−7.8 (m, 3H), 7.65 −7.2 (m, 4H), 6.62 (dd, 1H, J = 5,7
Hz), 4.95 (d, 1H, J = 10Hz), 4.80 (d, 1H, J = 10Hz), 4.4
5 (s, 2H), 3.05 (dd, 1H, J = 7,14Hz), 2.55 (s, 3H), 2.3
6 (dd, 1H, J = 5,14Hz), 2.12 (s, 3H) MS (m / e); 422 [M ⁺ -167 (OTs)] Elemental analysis value CHN estimated value (%) 66.77 4.59 7.08 Measured value (%) 66.74 4.45 7.26 IR (KBr) 3430,1670,1640,1595,1460,1175,745cm ^-1 Reference Example 7 Compound f 594 mg (1.0 mmol), sodium azide 130 mg
A solution of (2.0 mmol) in 6 ml of DMF was stirred overnight at room temperature. The solution obtained by adding 50 ml of THF to the reaction mixture was washed with acid and alkali. The solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to obtain 405 mg (87%) of pale yellow powdery compound g.

融点 218〜223℃（THF−メタノール） NMR（DMSO-d₆＋CDCl₃）δ;9.31（d,1H,J＝8Hz）,8.15
−7.2（m,7H）,6.87（dd,1H,J＝5,7Hz）,5.00（s,2H）,
3.99（d,1H,J＝13Hz）,3.56（d,1H,J＝13Hz）,3.21（dd
1H,J＝7,14Hz）,2.37（dd,1H,J＝5,14Hz）,2.19（s,3
H） MS（m/e）;465（M⁺＋１） IR（KBr） 3430,2100,1670,1640,1590,1460,745cm^-1 参考例８ 化合物g232mg（0.5mmol），無水THF7ml溶液に、水素
化リチウムアルミニウム114mg（3.0mmol）を加え、室温
で２時間攪拌した。反応混合物にTHF30mlを加え、セラ
イトを通しろ過し、ろ液を酸・アルカリ洗浄した。溶媒
を減圧下に留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製して、淡
黄色粉末状の化合物ｈ 68mg（31％）を得た。Melting point 218 to 223 ° C (THF-methanol) NMR (DMSO-d ₆ + CDCl ₃ ) δ; 9.31 (d, 1H, J = 8Hz), 8.15
-7.2 (m, 7H), 6.87 (dd, 1H, J = 5,7Hz), 5.00 (s, 2H),
3.99 (d, 1H, J = 13Hz), 3.56 (d, 1H, J = 13Hz), 3.21 (dd
1H, J = 7,14Hz), 2.37 (dd, 1H, J = 5,14Hz), 2.19 (s, 3
H) MS (m / e); 465 (M ⁺ +1) IR (KBr) 3430,2100,1670,1640,1590,1460,745cm ^-1 Reference Example 8 Compound g232mg (0.5mmol), anhydrous THF7ml solution, hydrogen 114 mg (3.0 mmol) of lithium aluminum bromide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. 30 ml of THF was added to the reaction mixture, the mixture was filtered through Celite, and the filtrate was washed with acid and alkali. The solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to obtain 68 mg (31%) of a pale yellow powdery compound h.

融点 ＞300℃（メタノール） NMR（DMSO-d₆＋CDCl₃）δ;9.21（d,1H,J＝7.9Hz）,8.
1−7.7（m,3H）,7.55−7.25（m,4H）,7.00（dd,1H,J＝
5.2,7.4Hz）,5.04（d,1H,J＝17.5Hz）,4.97（d,1H,J＝1
7.5Hz）,3.25（dd,1H,J＝7.4,13.6Hz）,3.13（d,1H,J＝
12.9Hz）,2.88（d,1H,J＝12.9Hz）,2.12（s,3H）,1.91
（dd,1H,J＝5.2,13.6Hz） MS（m/e）;439（M⁺＋１） IR（KBr） 3440,1665,1640,1590,745cm^-1 参考例９ Ｋ−252、2g（4.2mmol）をTHF10mlを溶解し、無水酢
酸4mlおよびジメチルアミノピリジン2.6gを加え室温下
一晩攪拌した。反応溶液を２％塩酸水溶液、飽和食塩水
溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム）にて精製し、化合物ｉ、2.
12g（94％）を淡黄色粉末として得た。Melting point> 300 ° C. (methanol) NMR (DMSO-d ₆ + CDCl ₃ ) δ; 9.21 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.
1-7.7 (m, 3H), 7.55-7.25 (m, 4H), 7.00 (dd, 1H, J =
5.2,7.4Hz), 5.04 (d, 1H, J = 17.5Hz), 4.97 (d, 1H, J = 1)
7.5Hz), 3.25 (dd, 1H, J = 7.4,13.6Hz), 3.13 (d, 1H, J =
12.9Hz), 2.88 (d, 1H, J = 12.9Hz), 2.12 (s, 3H), 1.91
(Dd, 1H, J = 5.2,13.6Hz) MS (m / e); 439 (M ⁺ +1) IR (KBr) 3440,1665,1640,1590,745cm ^-1 Reference Example 9 K-252, 2g (4.2 10 ml of THF was dissolved, 4 ml of acetic anhydride and 2.6 g of dimethylaminopyridine were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction solution was washed successively with a 2% aqueous hydrochloric acid solution and a saturated saline solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
The solvent was evaporated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform), and compound i, 2.
12 g (94%) were obtained as a pale yellow powder.

NMR（CDCl₃）δ;1.76（s,3H）,2.03（dd,1H,J＝5,14H
z）,2.16（s,3H）,2.56（s,3H）,3.86（dd,1H,J＝7,14H
z）,3.98（s,3H）,5.07（s,2H）,6.93（dd,1H,J＝5,7H
z）,7.14−7.66（m,5H）,7.80−8.00（m,2H）,9.02（d,
1H,J＝8Hz） 参考例10 参考例６で得られる化合物ｆ、1700mg（2.9mmol）の
無水THF50ml溶液を氷冷し、60％油性水素化ナトリウム2
28mg（5.8mmol）を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応
溶液を酸・アルカリ洗浄した。溶媒を減圧下に除去した
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム−メタノール）で精製して、淡黄色粉末状の化合物
ｊ、884mg（73％）を得た。NMR (CDCl ₃ ) δ; 1.76 (s, 3H), 2.03 (dd, 1H, J = 5,14H
z), 2.16 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.86 (dd, 1H, J = 7,14H
z), 3.98 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 6.93 (dd, 1H, J = 5,7H
z), 7.14−7.66 (m, 5H), 7.80−8.00 (m, 2H), 9.02 (d,
1H, J = 8 Hz) Reference Example 10 A solution of the compound f obtained in Reference Example 6 (1700 mg, 2.9 mmol) in anhydrous THF (50 ml) was ice-cooled to give 60% oily sodium hydride 2
28 mg (5.8 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. The reaction solution was washed with acid and alkali. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to obtain 884 mg (73%) of pale yellow powdery compound j.

融点 292〜296℃（分解） NMR（DMSO-d₆）δ;9.31（d,1H,J＝7.5Hz）,8.1−7.75
（m,3H）,7.55−7.3（m,4H）,7.22（dd,1H,J＝1.0,6.0H
z）,5.00（s,2H），約3.35（dd,1H）,3.29（d,1H,J＝4.
4Hz）,3.03（d,1H,J＝4.4Hz）,2.46（s,3H）,2.00（dd,
1H,J＝1.0,14.7Hz） MS（m/e）;421（M⁺） 参考例11 10％ヒドロキシプロピルセルロース溶液を化合物44、
100g、乳糖40g、コーンスターチ18gおよびカルボキシメ
チルセルロースカルシウム10gよりなる混合物に加え、
練合する。練合物を1.0mmのスクリーンを有する押出造
粒機で造粒し、60℃で乾燥する。乾燥造粒物を16メッシ
ュの篩で篩分けし、ステアリン酸マグネシウムを篩過物
に添加して錠剤様顆粒を調製する。ついで常法により8m
m径で１剤（170mg）あたり100mgの化合物44を含む錠剤
を得る。Melting point 292-296 ° C (decomposition) NMR (DMSO-d ₆ ) δ; 9.31 (d, 1H, J = 7.5Hz), 8.1-7.75
(M, 3H), 7.55-7.3 (m, 4H), 7.22 (dd, 1H, J = 1.0,6.0H
z), 5.00 (s, 2H), about 3.35 (dd, 1H), 3.29 (d, 1H, J = 4.
4Hz), 3.03 (d, 1H, J = 4.4Hz), 2.46 (s, 3H), 2.00 (dd,
1H, J = 1.0,14.7Hz) MS (m / e); 421 (M ⁺ ) Reference Example 11 10% hydroxypropylcellulose solution was added to compound 44,
In addition to the mixture consisting of 100 g, lactose 40 g, corn starch 18 g and carboxymethylcellulose calcium 10 g,
Knead. The kneaded product is granulated by an extrusion granulator having a 1.0 mm screen and dried at 60 ° C. The dried granules are sieved with a 16-mesh sieve and magnesium stearate is added to the sieve to prepare tablet-like granules. Then 8m by the usual method
A tablet containing 100 mg of Compound 44 per agent (170 mg) in m diameter is obtained.

実験例１ 代表的化合物（Ｉ）のＣ−キナーゼ阻害活性を、Y.Ni
shizukaらの方法〔J.Biol.Chem.,257,13341（1982）〕
準じて測定した。試験化合物の濃度を変え、酵素活性を
50％阻害する化合物濃度（IC₅₀）を求めた。結果を第３
表に示す。Experimental Example 1 The C-kinase inhibitory activity of a representative compound (I) was determined using Y.Ni.
Method of shizuka et al. [J. Biol. Chem., 257 , 13341 (1982)]
It measured according to it. Change the test compound concentration to increase the enzyme activity.
The compound concentration that inhibits 50% (IC ₅₀ ) was determined. The result is the third
Shown in the table.

第３表 合成化合物のＣ−キナーゼ阻害活性 実験例２ 代表的化合物（Ｉ）のヒスタミン遊離抑制作用を以下
のようにして調べた。Table 3 C-kinase inhibitory activity of synthetic compounds Experimental Example 2 The histamine release inhibitory action of the representative compound (I) was examined as follows.

体重150〜180gのラットを乾エーテル麻酔下に放血致
死せしめ、Sullivanらの方法〔J.Immunol.,114,1473（1
975）〕に準じて作製した肥満細胞用培養液（mast cell
medium）（MCMと略記、組成:150mM NaCl,3.7mM KCl,3m
M Na₂HPO₄,3.5mM KH₂PO₄,1mM CaCl₂,5.6mMグルコース,
0.1％牛血清アルブミン,10U/mlヘパリン）、6ml/animal
を腹腟内に注入した。腹部を２分間マッサージした後、
開腹し腹腟内浸出液を採取した。６匹より集めた浸出液
を４℃,100×ｇで５分間遠心分離後、沈渣に適量の水冷
MCMを加えて３回洗浄し、最終的には肥満細胞数が約３
×10⁴cells/mlとなるように細胞浮遊液（peritoneal ex
udate cells,PECと略記）を調製した。なお、肥満細胞
の同定は0.05％トルイジンブルーで細胞内顆粒を染色す
ることにより行った。このようにして得たPEC 1mlを37
℃,10分間プレインキュベートした後、種々の濃度の被
検薬液0.1mlを加えて10分間インキュベートし、フォス
ファチジル−Ｌ−セリン100μg/mlおよびコンカナバリ
ンA 1000μg/mlそれぞれ0.1mlを加えてさらに15分間イ
ンキュベートした。氷冷した生理食塩水3mlを加えて反
応を停止後、４℃、1100×ｇで10分間遠心分離して上清
と沈渣を得た。上清および沈渣のヒスタミン量は小松の
方法〔アレルギー 27,67（1978）〕に従い蛍光法で測
定した。ヒスタミン遊離率は細胞の総ヒスタミン量に対
する上清のヒスタミン量の百分率として表した。また次
式により被検薬液のヒスタミン遊離抑制率を算出した。Rats weighing 150 to 180 g were killed by exsanguination under dry ether anesthesia and the method of Sullivan et al. [J. Immunol., 114 , 1473 (1.
975)] and a mast cell culture solution (mast cell)
medium) (abbreviated as MCM, composition: 150 mM NaCl, 3.7 mM KCl, 3 m
M Na ₂ HPO ₄ , 3.5mM KH ₂ PO ₄ , 1mM CaCl ₂ , 5.6mM glucose,
0.1% bovine serum albumin, 10U / ml heparin), 6ml / animal
Was injected intravaginally. Massage the abdomen for 2 minutes,
The laparotomy was performed and the vaginal vaginal exudate was collected. The leachate collected from 6 animals was centrifuged at 4 ° C and 100 xg for 5 minutes, and the sediment was cooled with an appropriate amount of water.
MCM was added and washed 3 times, and the number of mast cells was finally about 3
Cell suspension so as × a 10 ⁴ cells / ml (peritoneal ex
udate cells, abbreviated as PEC) were prepared. The identification of mast cells was performed by staining intracellular granules with 0.05% toluidine blue. 1 ml of PEC thus obtained is
After pre-incubating at 10 ° C for 10 minutes, add 0.1 ml of various concentrations of the test drug solution and incubate for 10 minutes. Incubated for minutes. After 3 ml of ice-cooled physiological saline was added to stop the reaction, the mixture was centrifuged at 4 ° C. and 1100 × g for 10 minutes to obtain a supernatant and a precipitate. The amount of histamine in the supernatant and sediment was measured by the fluorescence method according to the method of Komatsu [Allergy 27 , 67 (1978)]. The histamine release rate was expressed as a percentage of the histamine content of the supernatant relative to the total histamine content of the cells. The histamine release inhibition rate of the test drug solution was calculated by the following equation.

試験化合物の濃度を変え、ヒスタミン遊離を50％抑制
する化合物濃度（IC₅₀）を求めた。結果を第４表に示
す。 The concentration of the test compound was changed and the concentration of the compound that inhibited histamine release by 50% (IC ₅₀ ) was determined. The results are shown in Table 4.

実験例３ 本発明により得られた化合物の細胞生育阻害活性につ
いて以下の方法によって試験し、結果を第５表に示す。 Experimental Example 3 The cell growth inhibitory activity of the compound obtained according to the present invention was tested by the following method, and the results are shown in Table 5.

（１）MCF7細胞生成阻害試験： 96穴マイクロタイタープレートに、10％牛胎児血清10
μg/mlインシュリン10^-8Ｍエストラジオールを含むRPMI
1640培地で4.5×10⁴個/mlに調製したMCF7細胞を0.1mlず
つ各ウエルに分注する。炭酸ガスインキュベーター内で
一晩37℃下培養後培養液により適宜希釈した被験サンプ
ルを0.05mlずつ加える。72時間接触の場合には、このま
ま細胞を炭酸ガスインキュベーター内で細胞を培養後、
培養上清を除去し、PBS（−）で一回洗浄後、新鮮な培
地を0.1mlずつ各ウエルに加え炭酸ガスインキュベータ
ー内で37℃下、72時間培養する。培養上清を除去後、0.
02％ニュートラルレッドを含む培養液を0.1mlずつ各ウ
エルに加え37℃下、１時間炭酸ガスインキュベーター内
で培養し細胞を染色する。培養上清を除去後、生理食塩
水で１回洗浄し、0.001N塩酸/30％エタノールで色素を
抽出後、マイクロプレートリーダーにより550nmの吸収
を測定する。無処理細胞と既知濃度の薬剤で処理した細
胞の吸収を比較することにより、細胞の増殖を50％阻害
する薬物濃度を算出し、それをIC₅₀とする。(1) MCF7 cell generation inhibition test: 10% fetal bovine serum 10 in a 96-well microtiter plate
RPMI containing μg / ml insulin 10 ^-8 M estradiol
Dispense 0.1 ml of MCF7 cells adjusted to 4.5 × 10 ⁴ cells / ml in 1640 medium into each well. After culturing at 37 ° C overnight in a carbon dioxide gas incubator, 0.05 ml of each test sample appropriately diluted with the culture medium is added. In the case of 72 hours of contact, after culturing the cells as they are in a carbon dioxide gas incubator,
After removing the culture supernatant and washing once with PBS (-), 0.1 ml of fresh medium is added to each well and cultured at 37 ° C for 72 hours in a carbon dioxide gas incubator. After removing the culture supernatant,
0.1 ml of a culture solution containing 02% Neutral Red is added to each well and cultured at 37 ° C. for 1 hour in a carbon dioxide gas incubator to stain the cells. After removing the culture supernatant, it is washed once with physiological saline, the dye is extracted with 0.001 N hydrochloric acid / 30% ethanol, and the absorption at 550 nm is measured by a microplate reader. By comparing the absorption between untreated cells and cells treated with a known concentration of drug, the concentration of drug that inhibits cell growth by 50% is calculated, and is defined as the IC ₅₀ .

（２）HeLaS₃細胞生育阻害試験： 96穴マイクロタイタープレートに10％牛胎児血清2mM
グルタミンを含むMEM培地で３×10⁴個/mlに調製したHeL
aS₃細胞を0.1mlずつ各ウエルに分注する。(2) HeLaS ₃ cell growth inhibition test: 10% fetal bovine serum 2 mM in 96-well microtiter plate
HeL prepared at 3 × 10 ⁴ cells / ml in MEM medium containing glutamine
Dispense 0.1 ml of aS ₃ cells into each well.

（１）におけるウエル分注後と同様に行う。 Perform the same as after the well dispensing in (1).

（３）COLO320DM細胞生育阻害試験： 96穴マイクロタイタープレートに、10％牛胎児血清10
0u/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシンを含む
RPMI 1640培地で10⁵個/mlに調製したCOLO320DM細胞を0.
1mlずつ各ウエルに分注する。以下（１）と同様に行
い、細胞の算出はミクロセルカウンターにより行う。無
処理細胞と、既知濃度の薬剤で処理した細胞の細胞数を
比較することにより細胞の増殖を50％阻害する薬物濃度
を算出し、それをIC₅₀とする。(3) COLO320DM cell growth inhibition test: 10% fetal bovine serum 10 in 96-well microtiter plate
Contains 0u / ml penicillin, 100μg / ml streptomycin
COLO320DM cells prepared at 10 ⁵ cells / ml in RPMI 1640 medium were prepared.
Dispense 1 ml into each well. Thereafter, the same procedure as in (1) is performed, and the cells are calculated using a microcell counter. The drug concentration at which cell growth is inhibited by 50% is calculated by comparing the cell numbers of the untreated cells and the cells treated with a known concentration of drug, and this is defined as the IC ₅₀ .

発明の効果 本発明によれば化合物（Ｉ）およびその薬理的に許容
される塩はＣ−キナーゼ阻害活性、抗ヒスタミン遊離抑
制活性、血小板凝集抑制活性、抗炎症活性および細胞生
育阻害活性等を有し、抗アレルギー剤、抗血栓剤、抗炎
症剤および抗腫瘍剤等の活性成分として有用であると期
待される。 EFFECTS OF THE INVENTION According to the present invention, compound (I) and its pharmacologically acceptable salt have C-kinase inhibitory activity, antihistamine release inhibitory activity, platelet aggregation inhibitory activity, anti-inflammatory activity and cell growth inhibitory activity. However, they are expected to be useful as active ingredients such as antiallergic agents, antithrombotic agents, antiinflammatory agents, and antitumor agents.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 岩橋 和幸 東京都町田市玉川学園１―22―16 (72)発明者 佐藤 章 東京都町田市木▲曽▼町1880―30 (72)発明者 河西 政次 神奈川県藤沢市鵠沼松ヶ岡３―12―15 (72)発明者 小林 英二 東京都足立区栗原２―11―21―706 (72)発明者 森本 眞 静岡県駿東郡長泉町下土狩203―５ (72)発明者 秋永 士朗 静岡県駿東郡長泉町下土狩1188 審査官 鶴見 秀紀 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Inventor Kazuyuki Iwahashi 1-2-22-16 Tamagawa Gakuen, Machida City, Tokyo (72) Inventor Akira Sato 1880-30 Ki-Socho, Machida City, Tokyo 1880-30 Inventor Kasai Masatsugu 3-12-15 Kugenuma Matsugaoka, Fujisawa City, Kanagawa Prefecture (72) Inventor Eiji Kobayashi 2-11-21-706 Kurihara, Adachi-ku, Tokyo (72) Inventor Makoto Morimoto 203-Shimochikari, Nagaizumi-cho, Sunto-gun, Shizuoka Prefecture 5 (72) Inventor Shiro Akinaga 1188 Shimochikari, Nagaizumi-cho, Sunto-gun, Shizuoka Examiner Hidenori Tsurumi

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】式 ｛式中、R¹およびR²は同一または異なって、水素、メチ
ル、ヒドロキシメチル、低級アルコキシルメチル、低級
アルキルチオメチル、低級アルキルスルフィニルメチ
ル、ニトロ、ブロム、低級アルカノイル、ヒドロキシ、
低級アルカノイロキシ、低級アルコキシ、-NR⁴R⁵（式
中、R⁴およびR⁵は一方が水素で他方が水素、低級アルカ
ノイル、カルバモイル、低級アルキルアミノカルボニル
またはフェニルアミノカルボニルであるか、両者とも低
級アルキルである）、スルホン酸、-SO₂NR⁶R⁷（式中、R
⁶およびR⁷は同一または異なって水素、低級アルキルま
たは隣接する窒素原子と共に複素環を形成する基であ
る）、-OCOOR⁸（式中、R⁸は低級アルキルまたは置換も
しくは非置換のフェニルである）または-OCONR⁶R⁷（式
中、R⁶およびR⁷は前記と同義である）を表わし、R³は水
素、塩素、低級アルカノイル、カルバモイルまたは低級
アルキルを表わし、Ｘはヒドロキシメチル、ホルミル、
カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキ
ルヒドラジノカルボニル、-CH=N-R⁹〔式中、R⁹はヒドロ
キシ、カルバモイルアミノ、-NR⁶R⁷（式中、R⁶およびR⁷
は前記と同義である）、グアニジノまたは２−イミダゾ
リルアミノである〕、-CONHR¹⁰（式中、R¹⁰はα−アミ
ノ酸のアミノ基を除く残基であって、該アミノ酸のカル
ボキシル基は低級アルキルまたはベンジルでエステル化
されていてもよい）、-CH₂OCOR¹¹（式中、R¹¹はα−ア
ミノ酸のカルボキシル基を除く残基であって、該アミノ
酸のアミノ基はベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブ
トキシカルボニルで保護されていてもよい）または を表わし、Ｙはヒドロキシ、低級アルカノイロキシ、カ
ルバモイルオキシまたは低級アルコキシを表わし、また
はＸとＹが一体となって−Ｙ−Ｘ−として−Ｏ−Ｃ（CH
₃）₂−Ｏ−CH₂−， （式中、R¹²は低級アルキルである）である。 ただし、Ｘがヒドロキシメチル、カルボキシルまたは低
級アルコキシカルボニルの場合、R¹、R²およびR³の内少
なくとも１つは水素以外の基であり、この内R¹およびR²
が水素でR³がアセチルの場合、同時にＸがメトキシカル
ボニルでＹがアセトキシではなく、またR¹がブロムでR²
が水素またはブロムの場合、同時にR³が水素、Ｘがメト
キシカルボニル、Ｙがヒドロキシではない｝で表わされ
るＫ−252誘導体およびその薬理的に許容される塩。1. A formula {In the formula, R ¹ and R ² are the same or different and each represents hydrogen, methyl, hydroxymethyl, lower alkoxylmethyl, lower alkylthiomethyl, lower alkylsulfinylmethyl, nitro, bromo, lower alkanoyl, hydroxy,
Lower alkanoyloxy, lower alkoxy, -NR ⁴ R ⁵ (in the formula, one of R ⁴ and R ⁵ is hydrogen and the other is hydrogen, lower alkanoyl, carbamoyl, lower alkylaminocarbonyl or phenylaminocarbonyl, or both are lower alkyl ), Sulfonic acid, -SO ₂ NR ⁶ R ⁷ (in the formula, R
⁶ and R ⁷ are the same or different and each is hydrogen, lower alkyl or a group forming a heterocycle with an adjacent nitrogen atom, -OCOOR ⁸ (wherein, R ⁸ is lower alkyl or substituted or unsubstituted phenyl) ) Or —OCONR ⁶ R ⁷ (wherein R ⁶ and R ⁷ are as defined above), R ³ represents hydrogen, chlorine, lower alkanoyl, carbamoyl or lower alkyl, and X represents hydroxymethyl, formyl,
Carboxyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkylhydrazinocarbonyl, -CH = NR ⁹ [wherein R ⁹ is hydroxy, carbamoylamino, -NR ⁶ R ⁷ (in the formula, R ⁶ and R ⁷
Is the same as defined above), guanidino or 2-imidazolylamino], -CONHR ¹⁰ (wherein, R ¹⁰ is a residue excluding the amino group of α-amino acid, and the carboxyl group of the amino acid is lower alkyl). Or optionally esterified with benzyl), —CH ₂ OCOR ¹¹ (wherein R ¹¹ is a residue excluding the carboxyl group of α-amino acid, and the amino group of the amino acid is benzyloxycarbonyl or t- Butoxycarbonyl optionally protected) or And Y represents hydroxy, lower alkanoyloxy, carbamoyloxy or lower alkoxy, or X and Y together form -Y-X- as -O-C (CH
_{3) 2 -O-CH 2 -} , Where R ¹² is lower alkyl. However, when X is hydroxymethyl, carboxyl or lower alkoxycarbonyl, at least one of R ¹ , R ² and R ³ is a group other than hydrogen, and R ¹ and R ²
Is hydrogen and R ³ is acetyl, at the same time X is methoxycarbonyl and Y is not acetoxy, and R ¹ is bromine and R ²
Is hydrogen or bromine, R ³ is hydrogen at the same time, X is methoxycarbonyl and Y is not hydroxy}, and a K-252 derivative and a pharmaceutically acceptable salt thereof.