JPH08509740A - Water-soluble derivative of camptothecin - Google Patents

Water-soluble derivative of camptothecin

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JPH08509740A
JPH08509740A JP6524540A JP52454094A JPH08509740A JP H08509740 A JPH08509740 A JP H08509740A JP 6524540 A JP6524540 A JP 6524540A JP 52454094 A JP52454094 A JP 52454094A JP H08509740 A JPH08509740 A JP H08509740A
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camptothecin
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ethylenedioxy
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マーク ベスタマン，ジェフリー
グレン エバレズ，マイケル
ヨセフ ルッツィオ，ミカエル
レスリー マイアズ，ピーター
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グラクソ、ウェルカム、インコーポレーテッド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は下記式（Ｉ）の水溶性カンプトテシン誘導体、その薬学上許容される塩および溶媒和物、腫瘍の治療におけるそれらの用途と、それらの製造方法に関する。 〔上記式中、ｎは整数１または２を表し、i）Ｒ1は水素、低級アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ低級アルキル、アミノ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、または（ＣＨ2）tＡｒ（ここで、ｔは０〜５であり、Ａｒはフェニル、フリル、ピリジル、Ｎ‐メチルピロリル、イミダゾリルを表すか、またはヒドロキシ、メトキシ、ハロゲンおよびアミノから独立して選択される一以上の置換基を有するフェニル、フリル、ピリジル、Ｎ‐メチルピロリル、イミダゾリルを表す）を表し、Ｒ2はジフェニルメチルまたは（ＣＨ2）tＡｒを表すか、またはii）Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ‐テトラヒドロキノリルまたはＮ‐テトラヒドロイソキノリルを表す〕 (57) [Summary] The present invention relates to a water-soluble camptothecin derivative of the following formula (I), pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof, their use in the treatment of tumors, and a method for producing them. [In the above formula, n represents an integer 1 or 2, i) R 1 is hydrogen, lower alkyl, (C 3-7 ) cycloalkyl, (C 3-7 ) cycloalkyl lower alkyl, lower alkenyl, hydroxy lower alkyl , Amino lower alkyl, lower alkyl amino lower alkyl, amino lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, or (CH 2 ) t Ar (where t is 0 to 5 and Ar is phenyl, furyl, pyridyl, N-methylpyrrolyl , Imidazolyl, or phenyl, furyl, pyridyl, N-methylpyrrolyl, imidazolyl having one or more substituents independently selected from hydroxy, methoxy, halogen and amino), and R 2 is diphenylmethyl. or (CH 2) or represents t Ar or ii) R 1 and R 2, the nitrogen to which they are attached Together represent a N- tetrahydroquinolyl or N- tetrahydroisoquinolyl]

Description

【発明の詳細な説明】 カンプトテシンの水溶性誘導体 本発明は、７位で置換された水溶性カンプトテシン（Camptothecin）誘導体、 腫瘍の治療におけるそれらの用途およびそれらの製造方法に関する。 発明の背景 天然細胞毒性アルカロイドであるカンプトテシンは、トポイソメラーゼＩ阻害 剤でありかつ有効な抗腫瘍剤である。それはWall,et al.（J.Am.Chem.Soc.,88,3 888(1966)）により中国植物Camptotheca accuminataの葉および樹皮から初めて 単離された。 下記のように、カンプトテシンはキノリン（ＡおよびＢ）がピロリジン環（Ｃ ）に縮合し、これがα‐ピリドン環（Ｄ）に縮合し、これが更にラクトン環（Ｅ ）に縮合して構成される縮合環系である。 それは２０位に不斉炭素を有し、２つのエナンチオマー形を可能にしている。し かし、天然化合物は上記のように“Ｓ”配置で見出される。 細胞毒性剤は腫瘍を抑制または根絶するためにしばしば用いられ、即ちそれら は化学療法剤である。カンプトテシンの細胞毒性活性は、トポイソメラーゼ阻害 剤としてのカンプトテシンの効力に直接関連していると考えられる〔トポイソメ ラーゼ機能の詳細な説明に関しては、A.Lehninger,Principles of Biochemistry ,813,Worth Publishers,New York(1982)；L.F.Liu,'DNA Topoisomerases',CRC C ritical Review in Biochemistry,1-24,15(1983)；H.Vosberg,'DNA Topoisomera ses：Enzymes that Control DNA Conformation',Current Topics in Microbiolo gy and Immunology,19,Springer-Verlag,Berlin(1985)参照〕。特に、カンプト テシンは実験動物において白血病（Ｌ‐１２１０）およびある固形腫瘍の治療上 有効であることが示された。例えば、Chem.Rev.23,385(1973)およびCancer Trea t.Rep.,60,1007(1967)参照。 残念ながら、臨床上、有効な抗腫瘍剤としての条件をカンプトテシンは完全に は満たされなかった。カンプトテシンは生理学上適合する水性媒体に本質的に不 溶性であり、抗腫瘍治療にとり好ましい様式、即ち非経口投与上、それを十分に 可溶性にするよう変更されなければならない。それはそのナトリウム塩を形成す ることにより、即ちラクトンを水酸化ナトリウムで開くことにより可溶性にでき る（F.M.Muggia,et al.,Cancer Chemotherapy Reports,pt.1,56,No.4,515(1972) 参照）。しかしながら、M.C.Wani,et al.,J.Med.Chem.,23,554(1980)では、環Ｅ のα‐ヒドロキシラクトン部分が抗腫瘍活性にとり絶対要件であることを報告し ている。 水に対するその溶解度を改善するために作られたカンプトテシンの修正および 誘導例が知られている。これら誘導体の多くは白血病（Ｌ‐１２１０）モデルを 用いたインビトロおよび初期の動物研究で活性であったが、それらは移植固形腫 瘍を有する長期動物モデルで期待通りではなかった。 Miyasakaらの米国特許第４，３９９，２８２号は、特にヒドロキシメチルおよ びアルコキシメチルにより７位で置換された一群のカンプトテシン誘導体につい て開示している。更に、Miyasakaらの米国特許第４，３９９，２７６号は、カン プトテシン‐７‐アルデヒドおよびある関連アルデヒド誘導体、例えばアセター ル、オキシムおよびヒドラゾンについて開示している。更に最近では、Vishnuva jjalaらの米国特許第４，９４３，５７９号は、Boehmらの欧州特許出願０ ３２ １ １２２ Ａ２のように、Ａ環上に置換基のある一連の水溶性カンプトテシン 誘導体を開示している。カンプトテシンの誘導体の他の例にはMiyasnkaらの米国 特許第４，４７３，６９２号および同４，５４５，８８０号並びにW.Kingsbury, et al.,J.Med.Chem.,34,98(1991)がある。これらの参考文献はいずれも、カンプ トテシン自体より強い抗腫瘍活性を有する化合物を報告していない。 Waniと共同研究者らは、１０，１１‐メチレンジオキシカンプトテシンが非置 換カンプトテシンよりも強力であることを報告した（M.C.Wani,et al.,J.Med.Ch em.,29,2358(1986)および30,2317(1987)参照）。しかしながら、その水溶解度は カンプトテシンと同様に乏しく、その臨床的有用性をかなり制限している。 我々は、今般、インビトロで良好なトポイソメラーゼＩ阻害活性を有し、かつ インビボで顕著な抗腫瘍活性を有する、カンプトテシンの水溶性アナログを見出 した。 発明の概要 本発明の一の態様は、下記式（Ｉ）の水溶性カンプトテシンアナログ並びにそ の薬学上許容される塩および溶媒和物である。 〔上記式中 ｎは整数１または２を表し、 ｉ）Ｒ1は水素、低級アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ3-7）シクロ アルキル低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級 アルキル、低級アルキルアミノ低級アルキル、アミノ低級アルキル、低級アルコ キシ低級アルキル、または（ＣＨ2）tＡｒを表し （ここで、 ｔは０〜５であり、 Ａｒは、フェニル、フリル、ピリジル、Ｎ‐メチルピロリル、イミダゾリルを 表し、またはヒドロキシ、メトキシ、ハロゲンおよびアミノから独立して選択さ れる一以上の置換基を有するフェニル、フリル、ピリジル、Ｎ‐メチルピロリル 、イミダゾリルを表す）、 Ｒ2はジフェニルメチルまたは（ＣＨ2）tＡｒを表すか、または ii）Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ‐テトラ ヒドロキノリルまたはＮ‐テトラヒドロイソキノリルを表す〕 薬学上許容される塩には、無機酸との塩、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン 酸、臭化水素酸および硝酸塩、または有機酸との塩、例えば酢酸、リンゴ酸、マ レイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、メタンスルホン酸、 ｐ‐トルエンスルホン酸、パルモ酸（palmoate）、サリチル酸およびステアリン 酸塩があるが、それらに限定されない。シュウ酸のような他の酸はそれら自体薬 学上許容されないが、本発明による化合物およびそれらの薬学上許容される塩を 得る上で中間体として有用である。 本発明のもう一つの態様は、トポイソメラーゼ阻害量の式（Ｉ）の化合物を患 者に投与することからなる、哺乳動物細胞でトポイソメラーゼＩ型を阻害する方 法、および有効抗腫瘍量の式（Ｉ）の化合物を腫瘍保有哺乳動物に投与すること からなる、哺乳動物で腫瘍を治療する方法である。また、別の態様は活性成分と して式（Ｉ）の化合物を含有した医薬処方剤に関する。式（Ｉ）の化合物と、こ こで開示されたような合成に用いられる関連新規化学中間体の製造方法もまた、 本発明の範囲内にある。 発明の具体的説明 化合物 アルキルおよびアルコキシに関して本明細書において用いられる“低級”とい う用語は１〜６の炭素、特に１〜３の炭素を意味し、アルケニルに関しては３〜 ６の炭素を意味する（但し、二重結合は窒素に結合した炭素と結合していない） 。ここで用いられる“アリール”という用語は芳香環置換基、例えばフェニル、 ナフチル、フリル、ピリジル、Ｎ‐メチルピロリルまたはイミダゾリルを意味す る。基“（ＣＨ2）t”には分岐が可能な分岐アルキレン鎖も含まれる。 本明細書において用いられる“Ｎ‐テトラヒドロキノリル”および“Ｎ‐テト ラヒドロイソキノリル”という用語は下記のように定義される： ラクトン環、即ち環Ｅは、式（Ｉ）の化合物の対応Ｅ開環形のアルカリ金属ま たはアルカリ土類金属塩を形成するために、アルカリ金属またはアルカリ土類金 属塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カルシウムで開いてもよい。水に 対するその良好な溶解度のために、Ｅ開環形は慣用的な再結晶化技術で有利に精 製することができる。したがって、上記Ｅ開環形は、例えば酸、例えば塩酸との 処理により式（Ｉ）の化合物を形成して、精製形の式（Ｉ）の化合物を製造する ために、中間体として使用できる。 前記のように、カンプトテシン部分は２０位に不斉炭素原子を有し、２つのエ ナンチオマー形、即ち“Ｒ”および“Ｓ”配置を可能にしている。本発明には双 方のエナンチオマー形およびこれら形の組合せが含まれる。簡便化のため、２０ 位で特定の配置が構造式中に示されていない場合には、双方のエナンチオマー形 とそれらの混合物が表されているとする。特に断らないかぎり、命名慣行“（Ｒ ,Ｓ）”はＲおよびＳエナンチオマーのラセミ（ほぼ等部分）混合物を表し、“ Ｒ”および“Ｓ”は本質的に光学上純粋なＲおよびＳエナンチオマーを各々表す 。本発明には式（Ｉ）の化合物の他の形、例えば溶媒和物、水和物、多形体等も 含まれる。 本発明による化合物の１つのサブグループは、式（Ｉ）において、 ｎが整数１または２を表し、 ｉ）Ｒ1が水素、低級アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ3-7）シクロ アルキル低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級 アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、または（ＣＨ2）tＡｒを表し （ここで、 ｔは０〜５であり、 Ａｒは、フェニル、フリル、ピリジル、Ｎ‐メチルピロリル、イミダゾリルを 表し、またはヒドロキシ、メトキシ、ハロゲンおよびアミノから選択される一以 上の置換基を有するフェニル、フリル、ピリジル、Ｎ‐メチルピロリル、イミダ ゾリルを表す）、 Ｒ2がジフェニルメチルまたは（ＣＨ2）tＡｒを表すか、または ii）Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ‐テトラ ヒドロキノリルまたはＮ‐テトラヒドロイソキノリルを表す 化合物およびその薬学上許容される塩である。 本発明による化合物のもう１つのサブグループは、式（Ｉ）において、 ｎが整数１または２を表し、 ｉ）Ｒ1が水素、（Ｃ1-3）アルキルまたはアミノ（Ｃ1-3）アルキルを表し、 Ｒ2がジフェニルメチルまたは（ＣＨ2）tＡｒを表し、 （ここで、 ｔは１〜３であり、 Ａｒはフェニル、２‐フリル、２‐ピリジル、４‐ピリジル、２‐Ｎ‐メチル ピロリル、４‐イミダゾリルを表し、またはヒドロキシ、メトキシ、ハロゲンお よびアミノから選択される１〜２の置換基を有するフェニル、２‐フリル、２‐ ピリジル、４‐ピリジル、２‐Ｎ‐メチルピロリル、４‐イミダゾリルを表す） 、または ii）Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ‐テトラ ヒドロイソキノリルを表す 化合物およびその薬学上許容される塩である。 式（Ｉ）の化合物の一つの具体的なグループにおいて、Ａｒはフェニル、フリ ル、ピリジル、Ｎ‐メチルピロリル、イミダゾリルを表すか、またはヒドロキシ 、メトキシ、ハロゲンおよびアミノから独立して選択される一または二つの置換 基で置換されたフェニルを表す。典型的なＡｒ基にはフェニルおよび置換フェニ ル、２‐フリル、２‐ピリジル、４‐ピリジル、２‐Ｎ‐メチルピロリルと４‐ イミダゾリルがある。式（Ｉ）の化合物の具体的なサブグループにおいて、Ａｒ は置換フェニルまたは４‐ピリジルである。 化合物のもう一つのサブグループにおいて、Ｒ1は水素、低級アルキル、低級 アルキルアミノ低級アルキル、または‐（ＣＨ2）tＡｒを表し、特に水素または 低級アルキルを表す。 式（Ｉ）の化合物のもう一つのサブグループにおいて、ｔは１、２または３、 特に１であり、ｎは１または２、特に２である。 式（Ｉ）の具体的化合物としては：例No 化合物名 １）７‐（Ｎ‐エチル‐Ｎ‐４‐ピリジルメチル）アミノメチレン‐１０，１ １‐エチレンジオキシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン ２）７‐（４‐アミノベンジル）アミノメチレン‐１０，１１‐エチレンジオ キシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン ３）７‐（３‐メトキシ‐４‐ヒドロキシベンジル）アミノメチレン‐１０， １１‐エチレンジオキシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン ４）７‐ベンジルアミノメチレン‐１０，１１‐エチレンジオキシ‐２０（Ｓ ）‐カンプトテシン ５）７‐（Ｎ‐テトラヒドロイソキノリノ）メチレン‐１０，１１‐エチレン ジオキシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン ６）７‐ジベンジルアミノメチレン‐１０，１１‐エチレンジオキシ‐２０（ Ｓ）‐カンプトテシン ７）７‐（Ｎ‐メチル）ベンジルアミノメチレン‐１０，１１‐エチレンジオ キシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン ８）７‐フリルアミノメチレン‐１０，１１‐エチレンジオキシ‐２０（Ｓ） ‐カンプトテシン ９）７‐（３‐フェニルプロピル）アミノメチレン‐１０，１１‐エチレンジ オキシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン １０）７‐（３，４‐ジメトキシベンジル）アミノメチレン‐１０，１１‐エ チレンジオキシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン １１）７‐（Ｎ‐エチル，（２‐クロロ‐６‐フルオロベンジル））アミノメ チレン‐１０，１１‐エチレンジオキシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン １２）７‐（３，４‐ジフルオロベンジル）アミノメチレン‐１０，１１‐エ チレンジオキシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン １３）７‐ジフェニルメチルアミノメチレン‐１０，１１‐エチレンジオキシ ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン １４）７‐（（Ｒ）１‐フェニルエチル）アミノメチレン‐１０，１１‐エチ レンジオキシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン １５）７‐（（Ｓ）１‐フェニルエチル）アミノメチレン‐１０，１１‐エチ レンジオキシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン １６）７‐〔２‐（Ｎ‐メチル‐２‐ピロール）エチル〕アミノメチレン‐１ ０，１１‐エチレンジオキシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン １７）７‐（Ｎ‐ベンジル-Ｎ‐（２‐ジメチルアミノエチル）アミノメチレ ン‐１０，１１‐エチレンジオキシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン １８）７‐〔２‐（４‐イミダゾリル）エチル〕アミノメチレン‐１０，１１ ‐エチレンジオキシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン １９）７‐（２‐ピリジルメチル）アミノメチレン‐１０，１１‐エチレンジ オキシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン ２０）７‐ベンジルアミノメチレン‐１０，１１‐メチレンジオキシ‐２０（ Ｓ）‐カンプトテシン ２１）７‐（３，４‐ジメトキシベンジル）アミノメチレン‐１０，１１‐メ チレンジオキシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン およびそれらの薬学上許容される塩および溶媒和物が挙げられる。 式（Ｉ）の特に具体的な化合物は： ７‐（Ｎ‐エチル‐Ｎ‐４‐ピリジルメチル）アミノメチレン‐１０，１１‐ エチレンジオキシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン ７‐（４‐アミノベンジル）アミノメチレン‐１０，１１‐エチレンジオキシ ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン ７‐（３‐メトキシ‐４‐ヒドロキシベンジル）アミノメチレン‐１０，１１ ‐エチレンジオキシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン およびそれらの薬学上許容される塩および溶媒和物である。化合物の製造 一般化された方法（Ａ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、スキームＩのＳＴＥ Ｐ２で示された操作により製造される。 スキームＩのＳＴＥＰ１において、Ｘが脱離基（J.March,Advanced Organic C hemistry,3rd.Ed.,page 179,John Wiley & Sons,New York(1985)で示されている ）、例えばクロロのようなハロゲンである式（II）の化合物は、引用することに より本明細書の開示の一部とされる１９９０年１月１６日付でWallらに発行され た米国特許第４，８９４，４５６号（以下 ４５６特許という）に示された方法 に従い式（III）の化合物と反応させられ、式（IV）の化合物を生じる。 ＳＴＥＰ１の反応は、好ましくは酸または塩基触媒の存在下で行われる。酸触 媒は、好ましくは強鉱酸、例えば塩酸、硝酸、硫酸およびリン酸、あるいは強有 機酸、例えばＣ1-8アルカン酸およびＣ1-12アリールスルホン酸、特にｐ‐トル エンスルホン酸である。塩基触媒は、好ましくは無機塩基、例えば炭酸ナトリウ ムおよびカリウム、炭酸水素ナトリウムおよびカリウム、あるいは有機塩基、例 えば立体障害のある塩基、例えばトリエチルアミンおよびジイソプロピルアミン である。 この反応は溶媒を用いず、あるいは極性または非極性溶媒の存在下で行っても よい。好ましい極性溶媒はＣ1-6アルコール、Ｃ1-6エーテルおよびジメチルホル ムアミドである。好ましい非極性溶媒は４〜１０の炭素原子を有する分岐または 直鎖アルキル炭化水素と、６〜２０の炭素原子を有する芳香族炭化水素、特にト ルエンである。反応は通常加熱還流しながら行われる。 ＳＴＥＰ２（方法Ａ）において、式（IV）の化合物は、Ｒ1およびＲ2が式（Ｉ ）で定義された同義である式（Ｖ）の化合物による脱離基Ｘの置換により、式（ Ｉ）の化合物に変換される。この置換反応は、好ましくは、溶媒系、例えば水、 （Ｃ1-4）アルカノール、（Ｃ2-4）アルキレンジオール、１‐ヒドロキシ‐２‐ メトキシエタン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ‐メチルピロリジノン 、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチル スルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、ジオキサンまたはこれら溶媒の組合せの 中で、過剰のアミン、即ち過剰の式（Ｖ）の化合物の存在下、塩基、例え ば炭酸カリウムと共にまたはそれなしで、および／または触媒としてＮａＩと共 に実施される。 この方法は、Ｒ1が水素以外である式（Ｉ）の化合物を製造する上で、特に有 用である。 式（Ｖ）の化合物は市販され、化学文献で示されているか、あるいは有機化学 業界で知られる方法および物質を用いて有機化学業者により容易に製造される。 もう一つの一般化された方法（Ｂ）によれば、式（Ｉ）の化合物はスキームＩ ＡのＳＴＥＰ２ａで示された操作により製造される。 ＳＴＥＰ１ａにおいて、式（II）の化合物は、Ｒ1およびＲ2が式（Ｉ）で定義 された同表である式（Ｖ）の化合物による脱離基Ｘ（経路Ｉの定義どおり）の置 換により、式（IIＡ）の化合物に変換される。この置換反応は、好ましくは、溶 媒系、例えば水、（Ｃ1-4）アルカノール、（Ｃ2-4）アルキレンジオール、１‐ ヒドロキシ‐２‐メトキシエタン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ‐メ チルピロリジノン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（Ｔ ＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、ジオキサンまたはこれ ら溶媒の組合せ（混和しうる範囲内で）の中で、過剰のアミン、即ち過剰の式（ Ｖ）の化合物の存在下、塩基、例えば炭酸カリウムと共にまたはそれなしで、お よび／または触媒としてＮａＩと共に実施される。 ＳＴＥＰ２ａ（方法Ｂ）において、式（IIＡ）の化合物はスキームＩ、ＳＴＥ Ｐ１で前記された場合と同様にして式（III）の化合物と反応させられ、式（Ｉ ）の化合物を生じる。 Ｒ1が水素である式（Ｉ）の化合物を製造する上で特に有用な、更に別の一般 化された方法（Ｃ）は、スキームＩＢのＳＴＥＰ３ｂで示されている。 ＳＴＥＰ１ｂにおいて、式（Ｖａ）の化合物（“Ｈａｌ”はハロゲン、即ちフ ルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）、例えばトリフルオロアセトアミ ドは極性非プロトン溶媒、例えばアセトニトリル中、極性非プロトン溶媒に可溶 性の塩基、例えば溶媒がアセトニトリルならば炭酸セシウムの存在下で式（II） の化合物と反応させて、式（IIｂ）の化合物を生じる。 ＳＴＥＰ２ｂにおいて、式（IIｂ）の化合物はスキームＩ、ＳＴＥＰ１で示さ れた場合と同様にして式（III）の化合物と反応させられ、式（IVｂ）の化合物 を生じる。 ＳＴＥＰ３ｂ（方法Ｃ）において、式（IVｂ）の化合物は鉱酸、例えば塩酸の ような酸Ｈ+Ｂ-で処理されて、式（Ｉｂ）の化合物、即ち式（Ｉ）の化合物の塩 を生じる。式（Ｉｂ）の化合物は当業界の標準的な方法により水酸化または炭酸 アルカリ金属、例えば水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基で処理 されて、対応する遊離塩基を生じる。例えば、式（Ｉｂ）の化合物は約５〜約１ ００℃の温度範囲で約１〜約４時間にわたり炭酸カリウムの水溶液と共に攪拌さ れる。次いで遊離塩基は必要であれば慣用的手段により薬学上許容される塩に変 換することができる。 式（II）および（III）の化合物は欧州特許公報ＥＰ０ ５４０ ０９９ Ａ １に記載された操作に従い製造される。 式（IIａ）、（IIｂ）および（IVｂ）の新規中間化合物は本発明に含まれるも のである。 本発明による式（Ｉ）の化合物は慣用的操作を用いて本発明の他の化合物に変 換してもよい。 このため、例えば、Ｒ1が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物は慣用的技術を用 いてアルキル化される。反応は適切なアルキル化剤、例えばアルキルハライド、 アルキルトシレートまたはジアルキルサルフェートを用いて行われる。アルキル 化反応は、好ましくは、アミド、例えばジメチルホルムアミド、またはエーテル 、例えばテトラヒドロフランのような有機溶媒中、好ましくは塩基の存在下で行 われる。適切な塩基には、例えば水素化ナトリウムのような水素化アルカリ金属 、炭酸ナトリウムのような炭酸アルカリ金属、あるいはカリウムメトキシド、エ トキシドまたはｔ‐ブトキシドがある。アルキル化反応は、好ましくは約２５〜 約１００℃の温度で行われる。 また、Ｒ1が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物は還元アルキル化により式（Ｉ ）の他の化合物に変換してもよい。適切なアルデヒドまたはケトンによる還元ア ルキル化は、水素化ホウ素または水素化シアノホウ素アルカリ土類金属を用いて 行われる。反応媒体は、好ましくは、場合により水の存在下における、アルコー ル、例えばメタノールまたはエタノール、あるいはエーテル、例えばジオキサン またはテトラヒドロフランである。反応は０〜１００℃、好ましくは約５〜約５ ０℃範囲の温度で行われることが好ましい。 また、Ｒ1が低級アルケニル基を表す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1が低級アルキル 基を表す式（Ｉ）の他の化合物に変換してもよい。還元は、好ましくは、水素と 、例えば炭の上に担持させてもよい、金属触媒、例えばラネーニッケル、あるい は貴金属触媒、例えばパラジウム、白金、酸化白金またはロジウムの存在下で行 われる。反応はアルコール、例えばエタノールのような溶媒中、好ましくは約− １０〜約＋５０℃、好ましくは約２０〜約３０℃の温度で行われる。 本発明による式（Ｉ）の化合物またはその塩は、保護基を除去する反応に式（ Ｉ）の保護誘導体またはその塩を付すことにより製造される。 このため、式（Ｉ）の化合物またはその塩の製造における初期段階では、分子 中の１以上の感受性基を保護して望ましくない副反応を妨げることが必要および ／または望ましいであろう。 式（Ｉ）の化合物の製造に用いられる保護基は常法で用いられているものであ ってよい。例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry",Ed.J.F.W.McOm ie(Plenum Press,1973)または"Protective Groups in Organic Synthesis",Theo dora W.Greene(John Wiley and Sons,1981)参照。 慣用的なアミノ保護基には、例えばベンジル、ジフェニルメチルまたはトリフ ェニルメチル基のようなアラルキル基、Ｎ‐ベンジルオキシカルボニルまたはｔ ‐ブトキシカルボニルのようなアシル基がある。このため、Ｒ1が水素を表す一 般式（Ｉ）の化合物は対応保護化合物の脱保護により製造してもよい。 ヒドロキシ基は、例えばベンジル、ジフェニルメチルまたはトリフェニルメチ ル基のようなアラルキル基、アセチルのようなアシル基、、トリメチルシリルま たはｔ‐ブチルジメチルシリル基のようなケイ素保護基により、あるいはテトラ ヒドロピラン誘導体として保護される。 存在する保護基の除去は慣用的な操作により行われる。このため、ベンジルの ようなアラルキル基は触媒（例えば、パラジウム炭）の存在下で水素付加分解に より開裂され、Ｎ‐ベンジルオキシカルボニルのようなアシル基は例えば酢酸中 臭化水素での加水分解によるか、または還元、例えば接触還元により除去され、 ケイ素保護基は例えばフッ化物イオンでの処理または酸性条件下の加水分解によ り除去され、テトラヒドロピラン基は酸性条件下で加水分解により開裂される。 明らかなように、前記いずれの方法においても、前記のように分子中でいかな る感受性基も保護しておくことが必要であるかまたは望ましい。このため、一般 式（Ｉ）の保護誘導体またはその塩の脱保護を行う反応工程は、前記方法のいず れかの後で実施される。 このため、本発明の別の態様によれば、下記反応： （i）保護基の除去、および （ii）式（Ｉ）の化合物またはその塩からその薬学上許容される塩への変換 が必要および／または所望であればいずれかの方法の後に適切な順序で実施され る。 本発明の化合物を塩、例えば酸付加塩として単離することが望まれる場合には 、これは一般式（Ｉ）の遊離塩基を適切な溶媒（例えば、水性アルコール）中に おいて、好ましくは当量で、適切な酸または硫酸クレアチニンで処理することに より実施できる。 製造順序のうち最後の主要工程として用いられるだけでなく、本発明の化合物 の製造で前記された一般化された方法は、必要化合物の製造に際して中間段階で 望ましい基の導入に用いてもよい。したがって、このような多段階方法において 、反応の順序は反応条件が最終生成物で望まれる分子中に存在する基に影響を与 えないように選択されるべきであることは明らかであろう。 式（Ｉ）の化合物の生物活性はＳエナンチオマーにあり、Ｒエナンチオマーは ほとんどまたは全く活性を有しない。このため、式（Ｉ）の化合物のＳエナンチ オマーはラセミ混合物のようなＲおよびＳの混合物よりも通常好ましい。しかし ながら、Ｒエナンチオマーが例えば他の化合物の対照試験または合成にとり望ま れるのであれば、それは好ましくは’５１２特許の開示に従い製造された式（II I）の化合物のＲエナンチオマーを用いて前記操作により製造することができる 。 反応スキームＩまたはスキームＩＡで製造された式（Ｉ）の化合物は、当業界 の常法、例えばクロマトグラフィー、蒸留または結晶化により精製される。開裂性複合体インビトロアッセイ 下記表Ａのデータは、式（Ｉ）の化合物の相対的トポイソメラーゼＩ型阻害活 性について示している。Hsiang,Y.et al.,J.Biol.Chem.,260:14873-14878(1985) に記載された方法に従い行われたこのアッセイは、癌の動物モデルにおけるトポ イソメラーゼ阻害剤、例えばカンプトテシンおよびそのアナログのインビボ抗腫 瘍活性とよく相関している。Hsiang,et al.,Cancer Research,49:4385-4389(198 9)およびJaxel,et al.,Cancer Research,49:1465-1469(1989)参照。 ２０００ｎＭ以上の濃度で観察しうる活性を示す化合物（表Ａで“＋”）は弱 〜中度の活性と考えられ、５００ｎＭ以下の濃度で活性を示すもの（表Ａで“＋ ＋＋＋”）は非常に活性である。“ＩＣ50”という用語は、ＤＮＡ基質の５０％ がトポイソメラーゼＩにより捕捉された式（Ｉ）の化合物の濃度を意味する。 用途 このような活性に関して、式（Ｉ）の化合物は、口腔および咽頭（唇、舌、口 、咽頭）、食道、胃、小腸、大腸、直腸、肝臓および胆道、膵臓、喉頭、肺臓、 骨、結合組織、皮膚、結腸、***、子宮頸部、子宮体内膜、卵巣、前立腺、精巣 、膀胱、腎臓および他の尿組織、目、脳および中枢神経系、甲状腺および他の内 分泌腺、白血病（リンパ球、顆粒球、単球）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫 、多発性骨髄腫等の癌のような哺乳動物（ヒトを含む）腫瘍および癌性増殖の広 域スペクトルに対して活性である。ここで“腫瘍”、“癌”および“癌性増殖” という用語は同義で用いられている。 抗腫瘍剤として有効であるために要求される式（Ｉ）の化合物の量は勿論治療 される個別の哺乳動物に応じて変わり、最終的には医療または獣医従事者の裁量 に委ねられる。考慮されるファクターには、治療される症状、投与経路、処方の 性質、哺乳動物の体重、表面積、年齢、一般的状態および投与される具体的な化 合物がある。しかしながら、適切な有効抗腫瘍用量は約０．１〜約２００mg／kg 体重／日の範囲、好ましくは約１〜約１００mg／kg／日の範囲である。全１日量 は１回分の用量、多数回分の用量、例えば２〜６回／日として、または選択され た期間にわたり静脈内注入により与えられる。上記範囲より上または下の投与量 も本発明の範囲内であり、所望および必要であれば個別の患者に投与される。 例えば、７５kg哺乳動物の場合、用量範囲は約７５〜約７５００mg／日であり 、典型的用量は約８００mg／日である。別個の多数回分用量が指示されるならば 、治療では典型的には式（Ｉ）の化合物２００mgが１日４回与えられる。処方 本発明の処方剤は、医療用の場合、活性化合物、即ち式（Ｉ）の化合物を、そ のための許容されるキャリアおよび場合により他の治療活性成分と一緒に含んで なる。キャリアは、処方の他の成分と適合してそのレシピエントにとり有害でな いという意味で、薬学上許容されねばならない。 したがって、本発明は式（Ｉ）の化合物をそのための薬学上許容されるキャリ アと一緒に含んでなる医薬処方剤を更に提供する。 処方剤には経口、直腸または非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）投与 に適するものがある。経口または非経口投与に適したものが好ましい。 処方剤は好ましくは単位剤形で供与され、製薬業界で周知のいずれかの方法に より製造される。すべての方法は活性化合物を１種以上の補助成分からなるキャ リアと一緒にする工程を含む。一般的に、処方剤は活性化合物を液体キャリアま たは微細固体キャリアと均一かつ完全に混合して、その後必要であれば製品を望 ましい単位剤形に成形することにより製造される。 経口投与に適した本発明の処方剤は、各々が既定量の活性化合物を含有したカ プセル、カシェ剤、錠剤またはロゼンジのような別個の単位として；粉末または 顆粒として；あるいは水性液体または非水性液体中の懸濁液または溶液、例えば シロップ、エリキシル、エマルジョンまたはドロート（draught）として供与さ れる。 錠剤は、場合により１種以上の補助成分と共に圧縮または成形により作られる 。 圧縮錠剤は、場合により補助成分、例えば結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面 活性または分散剤と混合された活性化合物を易流動形、例えば粉末または顆粒と して適切な機械の中で圧縮することにより製造される。成形錠剤は粉末活性化合 物といずれか適切なキャリアとの混合物を適切な機械の中で成形することにより 製造される。 シロップまたは懸濁液は糖、例えばスクロースの濃縮水溶液に活性化合物を加 えることにより製造され、それには補助成分も加えてよい。このような補助成分 には香味剤、糖の結晶化を遅らせる剤、または他の成分の溶解度を増加させる剤 、例えばグリセロールまたはソルビトールのような多価アルコールがある。 直腸または膣投与用の処方剤は、慣用的キャリア、例えばカカオ脂またはWite psol S55（坐薬基剤に関するDynamite Nobel Chemical,Germanyの商標名）を含 有した坐薬として供与してもよい。 経皮投与の場合、本発明による化合物はクリーム、ゲル、軟膏、ローションま たは経皮パッチとして処方される。このような組成物は、例えば適切な増粘剤、 ゲル化剤、乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤および／または着色剤を添加して、 水性または油性基剤で処方される。 非経口投与に適した処方剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合 物の無菌水性製剤であることが好ましい。このような処方剤は、受容者の血液と 等張である、式（Ｉ）の化合物の薬学上および薬理学上許容される酸付加塩の溶 液または懸濁液であることが適切である。このため、このような処方剤は、蒸留 水、蒸留水または塩水中５％デキストロースと、これらの溶媒中で適度な溶解度 を有する式（Ｉ）の化合物の薬学上および薬理学上許容される酸付加塩、例えば 塩酸塩を含有していることが好ましい。有用な処方剤には式（Ｉ）の化合物を含 有した濃縮溶液または固体物もあり、これは適切な溶媒との希釈で上記の非経口 投与に適した溶液を与える。 前記成分に加えて、本発明の処方剤は医薬処方業界で利用される１種以上の任 意補助成分、例えば希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑 沢剤、懸濁剤、保存剤（酸化防止剤を含む）等を更に含有していてもよい。 例 下記例は本発明を説明するものであるが、限定的に解釈されるべきではない。 これらの例で用いられる記号および慣例は現行化学文献、例えばthe journal of the American Chemical Societyで用いられる場合と一致する。ここで用いられ る“室温”という用語は約２５℃を意味する。 一般操作 フラスコに（Ｓ）‐７‐クロロメチル‐１０，１１‐エチレンジオキシカンプ トテシン（２５〜１５０mg、０．０６〜０．３３mmol）、触媒ヨウ化ナトリウム （１〜１５mg、９９．９９％Aldrich）および無水１，４‐ジオキサン（２〜５ ０ml）を入れる。アミンを加え（２〜５当量、溶媒なし）、攪拌スラリーを油浴 中７５〜９５℃で加熱した。反応は薄層クロマトグラフィーにより出発物質の消 失についてモニターした。混合液は、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し て、残渣をエーテルで摩砕することにより後処理する。吸引濾過で集められた固 体物をシリカゲルクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣ（Rainin Dynamax 60A カラム、水中２％トリフルオロ酢酸（７０〜８０％）および４：１アセトニトリ ル：ＴＨＦ（２０〜３０％）で溶出、２５４ｎｍでモニター）により精製して、 各々遊離塩基またはトリフルオロ酢酸塩として生成物アミンを得る。 例１ ７‐（Ｎ‐エチル‐Ｎ‐４‐ピリジルメチル）アミノメチレン‐１０，１１‐エ チレンジオキシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン（化合物１） （Ａ）６′‐アミノ‐３′，４′‐エチレンジオキシ‐２‐クロロアセトフェノ ン １リットル３首丸底フラスコに磁気攪拌棒、温度計、塩化カルシウム充填乾燥 管装備の還流コンデンサーおよび窒素導入口を供えた。反応容器に乾燥塩化メチ レン（１００ml）および１，４‐ベンゾジオキサン‐６‐アミン（１５．１２ｇ 、１００mmol）を入れた。反応容器を０℃に冷却し、その後内部温度を１０℃以 下に維持しながら塩化メチレン中三塩化ホウ素の１Ｍ溶液４００mlをゆっくり加 えた。塩化アルミニウム（１３．３４ｇ、１００mmol）を３回に分けて速やかに 加え、その後クロロアセトニトリル（７ml、１１０mmol）を加えた。反応液を０ ℃で３０分間攪拌し、その後４０℃で１６時間加熱した。反応液を熱源から除き 、室温まで冷却させ、その後氷１kg／１Ｎ ＨＣｌ ５００mlの混合液中にいれ て反応停止させた。混合液を固体物が観察されなくなるまで攪拌した。塩化メチ レン層を除去し、水層を塩化メチレンで２回抽出した。有機層を合わせ、塩水で 洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、脱色炭で処理し、セライトパッド で濾過し、固体残渣に濃縮した。固体物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化さ せて、６′‐アミノ‐３′，４′‐エチレンジオキシ‐２‐クロロアセトフェノ ン８．３ｇ（３６．５％）を得た。 ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ２２８（Ｍ＋Ｈ＋） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．１４（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ） ，４．５７（ｓ，２Ｈ），４．３（ｍ，２Ｈ），４．２（ｍ，２Ｈ），１．６（ ｓ，broad，２Ｈ） 分析（Ｃ10Ｈ10ＣｌＮＯ3） （Ｂ）７‐クロロメチル‐１０，１１‐エチレンジオキシ‐２０（Ｓ）‐カンプ トテシン 攪拌棒、還流コンデンサーおよびDean Starkトラップを供えた２５０ml丸底フ ラスコ中に２′‐アミノ‐４′，５′‐エチレンジオキシ‐２‐クロロアセトフ ェノン１．８２ｇ（８．０mmol）、乾燥トルエン４０mlおよび（Ｓ）三環式ケト ラクトン２．０ｇ（７．６mmol）を加えた。反応液を窒素下で攪拌し、０．５時 間還流した。反応液を冷却し、その後ｐ‐トルエンスルホン酸１００mg（０．５ ３mmol）を加えた。次いで反応液を３６時間加熱還流した。反応液を冷却し、固 体物を濾取し、トルエンで洗浄し、その後固体物を無水エタノールで十分に洗浄 した。残留する緑褐色固体物を真空下室温で乾燥させ、純度９７％以上の物質２ ．６７ｇ（７７．２％）得た。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１ Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ）， ４．９７（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｓ，４Ｈ），２．２３（ｓ，２Ｈ），１．６ （ｍ，２Ｈ），０．６８（ｍ，３Ｈ） ＭＳ Ｍ＋Ｈ＝４５５ ＨＲＭＳ：計算値455.1009；実測値455.1000 分析（Ｃ23Ｈ19Ｎ2ＣｌＯ6） （Ｃ）７‐（Ｎ‐エチル‐Ｎ‐４‐ピリジルメチル）アミノメチレン‐１０，１ １‐エチレンジオキシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン フラスコに（Ｓ）‐７‐クロロメチル‐１０，１１‐エチレンジオキシカンプ トテシン（０．６０ｇ、１．３mmol）、触媒ヨウ化ナトリウム（２０mg、９９． ９９％Aldrich）および無水１，４‐ジオキサン（１２０ml）を入れる。４‐（ エチルアミノメチル）ピリジン（０．５４ｇ、４．０mmol）を加え、攪拌スラ リーを油浴中７５〜９５℃で加熱した。反応は薄層クロマトグラフィーにより出 発物質の消失についてモニターした。混合液は、ロータリーエバポレーターで溶 媒を除去して、残渣をエーテルで摩砕することにより後処理する。吸引濾過で集 められた固体物を逆相ＨＰＬＣ（Rainin Dynamax 60Aカラム、水中２％トリフル オロ酢酸（７０〜８０％）および４：１アセトニトリル：ＴＨＦ（２０〜３０％ ）で溶出、２５４ｎｍでモニター）により精製して、トリフルオロ酢酸塩として 生成物アミンを得る。 ｍｐ１７８‐１８０℃ ＦＡＢ ＭＳ ＭＨ+５５５ １Ｈ ＮＭＲ（ｄ6‐ＤＭＳＯ）：δ８．５８（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１ Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ）， ５．４２（ｓ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，４Ｈ），４．１ ５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７９（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），１． ８６（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ） 例２ ７‐（４‐アミノベンジル）アミノメチル‐１０，１１‐エチレンジオキシ‐（ ２０Ｓ）‐カンプトテシン（化合物２） フラスコに７‐クロロメチル‐１０，１１‐エチレンジオキシ‐（２０Ｓ）‐ カンプトテシン（２５２mg、０．５５５mmol）、ＮａＩ（４２mg、０．３０７mm ol）および無水１，４‐ジオキサン（２〜５０ml）を入れる。４‐アミノベンジ ルアミン（１９２ml、２０７mg、１．７mmol）を加え、攪拌スラリーを油浴中７ ５〜９５℃で加熱する。反応は薄層クロマトグラフィーにより出発物質の消失に ついてモニターする。混合液は、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去して、 残渣をエーテルで摩砕することにより後処理する。粗製生成物を吸引濾過で集め 、フラッシュクロマトグラフィー（６：５：１ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ3／ＭｅＯ Ｈ で溶出）により精製してアミン生成物を得、これをｔ‐ブチルメチルエーテルか らの再結晶化で更に精製して、純粋生成物１００．６mg（収率３４％）を得た。 ＴＬＣ塩を２％水性トリフルオロ酢酸に溶解して凍結乾燥することにより形成さ せて、明黄色固体物として生成物ＴＦＡ塩（１４１．４mg）を得た。 ｍｐ２８０℃（分解） １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）：δ０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝ ７．１），１．７８‐１．９５（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｂｓ，１Ｈ），４．４ ５（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｂｓ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），６．６３（ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３０），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３０），７．２７（ ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｂｓ， ２Ｈ） 低分解ｍｓ（Ｍ＋１）：５４１．３（計算値５４１） 分析Ｃ30Ｈ28Ｎ4Ｏ8・２ＴＦＡ・２．５Ｈ2Ｏ 例３ ７‐（３‐メトキシ‐４‐ヒドロキシベンジル）アミノメチレン‐１０，１１‐ エチレンジオキシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン（化合物３） フラスコに（Ｓ）‐７‐クロロメチル‐１０，１１‐エチレンジオキシカンプ トテシン（２５０mg、０．５４９mmol）、触媒ヨウ化ナトリウム（２０mg、９９ ．９９％Aldrich）および無水１，４‐ジオキサン（２５ml）を入れる。４‐ヒ ドロキシ‐３‐メトキシベンジルアミン（２５４mg、１．６６mmol、ニート）を 加え、攪拌スラリーを油浴中７５〜９５℃で１８時間加熱した。反応は薄層クロ マ トグラフィーにより出発物質の消失についてモニターした。混合液は、ロータリ ーエバポレーターで溶媒を除去して、残渣をエーテルで摩砕することにより後処 理する。吸引濾過で集められた固体物を逆相ＨＰＬＣ（Rainin Dynamax 60Aカラ ム、水中２％トリフルオロ酢酸（７０〜８０％）および４：１アセトニトリル： ＴＨＦ（２０〜３０％）で溶出、２５４ｎｍでモニター）により精製して、トリ フルオロ酢酸塩として生成物アミン２１４mg（６８％）を得る。 ＭＳ（ＦＡＢ）（Ｍ＋Ｈ）+５７２．３ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１ Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．４２（ｓ，２Ｈ）， ４．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３５（ｂｒｓ，１ Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｔ，２Ｈ） 例４〜２１ 式（Ｉ）の下記化合物は、式（II）、（III）および（Ｖ）の適切な中間化合 物を用いて例１と同様にして、スキームＩで示された操作により製造する。 ４）７‐ベンジルアミノメチレン‐１０，１１‐エチレンジオキシ‐２０（Ｓ ）‐カンプトテシン（トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩として） 呼称質量スペクトル：ＭＨ＋５２６ ｍｐ＝＞３００℃（分解） ５）７‐（Ｎ‐テトラヒドロイソキノリノ）メチレン‐１０，１１‐エチレン ジオキシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン（ＴＦＡ塩として） 呼称質量スペクトル：ＭＨ＋５５２ ｍｐ＝２６５‐２７０℃ ６）７‐ジベンジルアミノメチレン‐１０，１１‐エチレンジオキシ‐２０（ Ｓ）‐カンプトテシン（ＴＦＡ塩として） 呼称質量スペクトル：ＭＨ＋６３０ ｍｐ＝１８０℃（分解） ７）７‐（Ｎ‐メチル）ベンジルアミノメチレン‐１０，１１‐エチレンジオ キシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン（ＴＦＡ塩として） 呼称質量スペクトル：ＭＨ＋５４０ ｍｐ＝２０５℃（分解） ８）７‐フリルアミノメチレン‐１０，１１‐エチレンジオキシ‐２０（Ｓ） ‐カンプトテシン（ＴＦＡ塩として） 呼称質量スペクトル：ＭＨ＋５１６ ｍｐ＝１８５℃（分解） ９）７‐（３‐フェニルプロピル）アミノメチレン‐１０，１１‐エチレンジ オキシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン（ＴＦＡ塩として） 呼称質量スペクトル：ＭＨ＋５５４ ｍｐ＝２８０℃（分解） １０）７‐（３，４‐ジメトキシベンジル）アミノメチレン‐１０，１１‐エ チレンジオキシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン（ＴＦＡ塩として） 呼称質量スペクトル：ＭＨ＋５８６ ｍｐ＝１９０℃ １１）７‐（Ｎ‐エチル，（２‐クロロ‐６‐フルオロベンジル））アミノメ チレン‐１０，１１‐エチレンジオキシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン（ＴＦＡ 塩として） 呼称質量スペクトル：ＭＨ＋６０６ ｍｐ＝１７２℃（分解） １２）７‐（３，４‐ジフルオロベンジル）アミノメチレン‐１０，１１‐エ チレンジオキシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン（ＴＦＡ塩として） 呼称質量スペクトル：ＭＨ＋５６２ ｍｐ＝２７４‐２７７℃ １３）７‐ジフェニルメチルアミノメチレン‐１０，１１‐エチレンジオキシ ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン（ＴＦＡ塩として） 呼称質量スペクトル：ＭＨ＋６０２ ｍｐ＝２５０℃（分解） １４）７‐（（Ｒ）１‐フェニルエチル）アミノメチレン‐１０，１１‐エチ レンジオキシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン（ＴＦＡ塩として） 呼称質量スペクトル：ＭＨ＋５４０ ｍｐ＝２６５‐２７０℃ １５）７‐（（Ｓ）１‐フェニルエチル）アミノメチレン‐１０，１１‐エチ レンジオキシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン（ＴＦＡ塩として） 呼称質量スペクトル：ＭＨ＋５５２ ｍｐ＝２６５‐２７０℃ １６）７‐〔２‐（Ｎ‐メチル‐２‐ピロール）エチル〕アミノメチレン‐１ ０，１１‐エチレンジオキシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン（ＴＦＡ塩として） 呼称質量スペクトル：ＭＨ＋５５２ ｍｐ＝１６０℃（分解） １７）７‐（Ｎ‐ベンジル‐Ｎ‐（２‐ジエチルアミノエチル）アミノメチレ ン‐１０，１１‐エチレンジオキシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン（ＴＦＡ塩と して） 呼称質量スペクトル：ＭＨ＋５９７ ｍｐ＝１７０‐１７３℃ １８）７‐〔２‐（４‐イミダゾリル）エチル〕アミノメチレン‐１０，１１ ‐エチレンジオキシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン（ＴＦＡ塩として） 呼称質量スペクトル：ＭＨ＋５３０ ｍｐ＝１９０℃ １９）７‐（２‐ピリジルメチル）アミノメチレン‐１０，１１‐エチレンジ オキシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン（ＴＦＡ塩として） 呼称質量スペクトル：ＭＨ＋５２７ ｍｐ＝＞３００℃ ２０）７‐ベンジルアミノメチレン‐１０，１１‐メチレンジオキシ‐２０（ Ｓ）‐カンプトテシン（塩酸塩として） 呼称質量スペクトル：ＭＨ＋５１２ ｍｐ＝＞２５６℃（分解） ２１）７‐（３，４‐ジメトキシベンジル）アミノメチレン‐１０，１１‐メ チレンジオキシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン（塩酸塩として） 呼称質量スペクトル：ＭＨ＋４７２ ｍｐ＝２２５℃（分解） 例２２ 医薬処方 （Ａ）経皮系 シリコーン液および活性化合物、即ち式（Ｉ）の化合物を一緒に混合し、コロ イド性二酸化ケイ素と反応させて、粘度を増加させる。次いで物質を後でヒート シールされるポリマーラミネート中に分配するが、これはポリエステルリリース ライナー、シリコーンまたはアクリルポリマーからなる皮膚接触粘着剤、ポリオ レフィン（例えば、ポリエチレン）、ポリビニルアセテートまたはポリウレタン であるコントロール膜と、ポリエステルマルチラミネートからなる不透過性バッ キング膜から構成されている。記載された系は１０平方cmパッチである。 （Ｂ）経口錠剤 活性化合物およびデンプンを水で造粒し、乾燥させる。ステアリン酸マグネシ ウムを乾燥顆粒に加え、混合物を十分に混和する。混和された混合物を錠剤に圧 縮する。 （Ｃ）坐剤 不活性成分を混合して溶融させる。次いで活性化合物を溶融混合物中に配合し 、型に注ぎ、冷却させる。 （Ｄ）注射剤 活性化合物および緩衝剤を約５０℃でプロピレングリコールに溶解させる。次 いで注射用水を攪拌しながら加え、得られた溶液を濾過し、アンプル中に充填し 、密封し、オートクレーブにより滅菌する。 （Ｅ）カプセル 微粉砕活性化合物をラクトースおよびステアリン酸エステルと混合し、ゼラチ ンカプセル中に充填する。Detailed Description of the Invention                       Water-soluble derivative of camptothecin   The present invention relates to a water-soluble Camptothecin derivative substituted at the 7-position, It relates to their use in the treatment of tumors and methods for their production.                               Background of the Invention   Camptothecin, a natural cytotoxic alkaloid, inhibits topoisomerase I It is a drug and an effective antitumor agent. That is Wall, et al. (J. Am. Chem. Soc., 88, 3 888 (1966)) for the first time from the leaves and bark of the Chinese plant Camptotheca accuminata Isolated.   As shown below, camptothecin has a quinoline (A and B) with a pyrrolidine ring (C ), Which is condensed with the α-pyridone ring (D), which is further condensed with the lactone ring (E ) Is a condensed ring system constituted by condensation with. It has an asymmetric carbon at position 20 and allows for two enantiomeric forms. Shi However, the natural compound is found in the "S" configuration as described above.   Cytotoxic agents are often used to suppress or eradicate tumors, ie they Is a chemotherapeutic agent. Camptothecin Cytotoxic Activity Inhibits Topoisomerase It is considered to be directly related to the efficacy of camptothecin as an agent [topoisomer See A. Lehninger, Principles of Biochemistry for a detailed description of the enzyme function. , 813, Worth Publishers, New York (1982); L.F. Liu, 'DNA Topoisomerases', CRC C ritical Review in Biochemistry, 1-24,15 (1983); H. Vosberg, 'DNA Topoisomera ses: Enzymes that Control DNA Conformation ', Current Topics in Microbiolo gy and Immunology, 19, Springer-Verlag, Berlin (1985)]. Especially campto Tesin is a therapeutic agent for leukemia (L-1210) and certain solid tumors in experimental animals. It was shown to be effective. For example, Chem. Rev. 23, 385 (1973) and Cancer Trea. See t. Rep., 60, 1007 (1967).   Unfortunately, camptothecin has been shown to be a clinically effective antitumor agent. Was not satisfied. Camptothecin is essentially insoluble in physiologically compatible aqueous media. It is soluble and well-suited for antitumor therapy, namely for parenteral administration Must be modified to be soluble. It forms its sodium salt Can be made soluble by opening the lactone with sodium hydroxide. (F.M.Muggia, et al., Cancer Chemotherapy Reports, pt. 1,56, No. 4,515 (1972) reference). However, in M.C.Wani, et al., J.Med.Chem., 23,554 (1980), ring E Report that the .ALPHA.-hydroxylactone moiety of is an absolute requirement for antitumor activity ing.   A modification of camptothecin made to improve its solubility in water and An example of induction is known. Many of these derivatives are leukemia (L-1210) models. Although active in in vitro and early animal studies used, they were found to be transplanted solid tumors. It was not as expected in a long-term animal model with ulcers.   US Pat. No. 4,399,282 to Miyasaka et al. And a group of camptothecin derivatives substituted at position 7 with alkoxymethyl Is disclosed. In addition, US Pat. No. 4,399,276 to Miyasaka et al. Putotecin-7-aldehyde and certain related aldehyde derivatives, such as aceter , Oximes and hydrazones. More recently, Vishnuva US Pat. No. 4,943,579 to jjala et al. is a European patent application 0 32 to Boehm et al. 1 122 A2, a series of water-soluble camptothecins with substituents on the A ring Disclosed are derivatives. Other examples of derivatives of camptothecin include Miyasnka et al. Patents 4,473,692 and 4,545,880 and W. Kingsbury, et al., J. Med. Chem., 34, 98 (1991). All of these references It has not reported a compound having a stronger antitumor activity than tothecin itself.   Wani and co-workers have not installed 10,11-methylenedioxycamptothecin. It was reported to be more potent than recombinant camptothecin (M.C.Wani, et al., J.Med.Ch See em., 29,2358 (1986) and 30,2317 (1987)). However, its water solubility As poor as camptothecin, it limits its clinical utility considerably.   We now have good topoisomerase I inhibitory activity in vitro, and Found a water-soluble analogue of camptothecin with significant antitumor activity in vivo did.                               Summary of the invention   One embodiment of the present invention is a water-soluble camptothecin analog of the following formula (I) Are pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof. [In the above formula   n represents the integer 1 or 2,   i) R1Is hydrogen, lower alkyl, (C3-7) Cycloalkyl, (C3-7) Cyclo Alkyl lower alkyl, lower alkenyl, hydroxy lower alkyl, amino lower Alkyl, lower alkyl amino lower alkyl, amino lower alkyl, lower alcohol Xy lower alkyl, or (CH2)tRepresents Ar (here,   t is 0 to 5,   Ar is phenyl, furyl, pyridyl, N-methylpyrrolyl, imidazolyl Represented or independently selected from hydroxy, methoxy, halogen and amino Phenyl, furyl, pyridyl, N-methylpyrrolyl having one or more substituents , Represents imidazolyl),   R2Is diphenylmethyl or (CH2)tRepresents Ar, or   ii) R1And R2Together with the nitrogen to which they are attached, N-tetra Represents hydroquinolyl or N-tetrahydroisoquinolyl]   Pharmaceutically acceptable salts include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, diphosphorus. Acids, hydrobromic acid and nitrates, or salts with organic acids such as acetic acid, malic acid, malic acid. Leic acid, fumaric acid, tartaric acid, succinic acid, citric acid, lactic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, palmoate, salicylic acid and stearin Acid salts include, but are not limited to. Other acids such as oxalic acid are drugs themselves Although not academically acceptable, the compounds according to the present invention and their pharmaceutically acceptable salts are It is useful as an intermediate for obtaining.   Another aspect of the invention is the treatment of a topoisomerase inhibiting amount of a compound of formula (I). To inhibit topoisomerase type I in mammalian cells, which comprises administering to humans Method and administering an effective anti-tumor amount of a compound of formula (I) to a tumor-bearing mammal A method of treating a tumor in a mammal comprising: In another embodiment, the active ingredient is To a pharmaceutical formulation containing a compound of formula (I). A compound of formula (I) Also provided are methods of making related novel chemical intermediates used in the synthesis as disclosed herein. Within the scope of the invention.                             Detailed explanation of the invention Compound   As used herein with respect to alkyl and alkoxy, "lower" The term means 1 to 6 carbons, especially 1 to 3 carbons, and for alkenyl 3 to Means 6 carbons (however, the double bond is not bonded to the carbon bonded to the nitrogen) . The term "aryl" as used herein refers to an aromatic ring substituent such as phenyl, Means naphthyl, furyl, pyridyl, N-methylpyrrolyl or imidazolyl It Group "(CH2)tThe "" also includes branched alkylene chains capable of branching.   As used herein, "N-tetrahydroquinolyl" and "N-teto The term "lahydroisoquinolyl" is defined as follows:   The lactone ring, ring E, is the corresponding E-opened form of the alkali metal or ring metal of the compound of formula (I). Or an alkaline earth metal salt to form an alkaline earth metal salt. It may be opened with a genus base such as sodium hydroxide or calcium hydroxide. in water Due to its good solubility in contrast, the E-opened form is advantageously purified by conventional recrystallization techniques. Can be manufactured. Thus, the E ring-opened form is for example an acid such as hydrochloric acid Forming a compound of formula (I) upon treatment to produce a purified form of compound of formula (I) Therefore, it can be used as an intermediate.   As mentioned above, the camptothecin moiety has an asymmetric carbon atom at the 20-position and has two asymmetric carbon atoms. It allows the enantiomeric forms, ie the "R" and "S" configurations. The present invention Both enantiomeric forms and combinations of these forms are included. 20 for simplicity If no particular configuration at the position is shown in the structural formula, both enantiomeric forms are And their mixture are represented. Unless otherwise noted, naming conventions "(R , S) "represents a racemic (roughly equal portion) mixture of R and S enantiomers, R "and" S "represent essentially optically pure R and S enantiomers, respectively. . The invention also includes other forms of the compounds of formula (I) such as solvates, hydrates, polymorphs and the like. included.   One subgroup of compounds according to the invention is represented by formula (I):   n represents the integer 1 or 2,   i) R1Is hydrogen, lower alkyl, (C3-7) Cycloalkyl, (C3-7) Cyclo Alkyl lower alkyl, lower alkenyl, hydroxy lower alkyl, amino lower Alkyl, lower alkoxy lower alkyl, or (CH2)tRepresents Ar (here,   t is 0 to 5,   Ar is phenyl, furyl, pyridyl, N-methylpyrrolyl, imidazolyl One or more selected from hydroxy, methoxy, halogen and amino Phenyl, furyl, pyridyl, N-methylpyrrolyl, imida having the above substituents Represents zolyl),   R2Is diphenylmethyl or (CH2)tRepresents Ar, or   ii) R1And R2But together with the nitrogen to which they are attached, N-tetra Represents hydroquinolyl or N-tetrahydroisoquinolyl The compounds and their pharmaceutically acceptable salts.   Another subgroup of compounds according to the invention is in formula (I):   n represents the integer 1 or 2,   i) R1Is hydrogen, (C1-3) Alkyl or amino (C1-3) Represents alkyl,   R2Is diphenylmethyl or (CH2)tRepresents Ar, (here,   t is 1 to 3,   Ar is phenyl, 2-furyl, 2-pyridyl, 4-pyridyl, 2-N-methyl Represents pyrrolyl, 4-imidazolyl, or hydroxy, methoxy, halogen or And phenyl having 1-2 substituents selected from amino and amino, 2-furyl, 2- Represents pyridyl, 4-pyridyl, 2-N-methylpyrrolyl, 4-imidazolyl) , Or   ii) R1And R2But together with the nitrogen to which they are attached, N-tetra Represents hydroisoquinolyl The compounds and their pharmaceutically acceptable salts.   In one specific group of compounds of formula (I), Ar is phenyl, free Or pyridyl, N-methylpyrrolyl, imidazolyl or hydroxy One or two substitutions independently selected from, methoxy, halogen and amino Represents phenyl substituted with a group. Typical Ar groups include phenyl and substituted phenyl. 2-furyl, 2-pyridyl, 4-pyridyl, 2-N-methylpyrrolyl and 4- There is imidazolyl. In a specific subgroup of compounds of formula (I), Ar Is a substituted phenyl or 4-pyridyl.   In another sub-group of compounds, R1Is hydrogen, lower alkyl, lower Alkylamino lower alkyl, or-(CH2)tRepresents Ar, especially hydrogen or Represents lower alkyl.   In another subgroup of compounds of formula (I), t is 1, 2 or 3, In particular 1 and n is 1 or 2, especially 2.   Specific compounds of formula (I) include:Example No Compound name   1) 7- (N-ethyl-N-4-pyridylmethyl) aminomethylene-10,1 1-ethylenedioxy-20 (S) -camptothecin   2) 7- (4-aminobenzyl) aminomethylene-10,11-ethylenedio Xy-20 (S) -camptothecin   3) 7- (3-methoxy-4-hydroxybenzyl) aminomethylene-10, 11-ethylenedioxy-20 (S) -camptothecin   4) 7-benzylaminomethylene-10,11-ethylenedioxy-20 (S ) -Camptothecin   5) 7- (N-tetrahydroisoquinolino) methylene-10,11-ethylene Dioxy-20 (S) -camptothecin   6) 7-dibenzylaminomethylene-10,11-ethylenedioxy-20 ( S) -Camptothecin   7) 7- (N-methyl) benzylaminomethylene-10,11-ethylenedio Xy-20 (S) -camptothecin   8) 7-furylaminomethylene-10,11-ethylenedioxy-20 (S) -Camptothecin   9) 7- (3-phenylpropyl) aminomethylene-10,11-ethylenedi Oxy-20 (S) -camptothecin   10) 7- (3,4-dimethoxybenzyl) aminomethylene-10,11-e Tolylenedioxy-20 (S) -camptothecin   11) 7- (N-ethyl, (2-chloro-6-fluorobenzyl)) aminometh Tylene-10,11-ethylenedioxy-20 (S) -camptothecin   12) 7- (3,4-difluorobenzyl) aminomethylene-10,11-e Tolylenedioxy-20 (S) -camptothecin   13) 7-diphenylmethylaminomethylene-10,11-ethylenedioxy -20 (S) -camptothecin   14) 7-((R) 1-phenylethyl) aminomethylene-10,11-ethyl Rangeoxy-20 (S) -camptothecin   15) 7-((S) 1-phenylethyl) aminomethylene-10,11-ethyl Rangeoxy-20 (S) -camptothecin   16) 7- [2- (N-methyl-2-pyrrole) ethyl] aminomethylene-1 0,11-ethylenedioxy-20 (S) -camptothecin   17) 7- (N-benzyl-N- (2-dimethylaminoethyl) aminomethyle -10,11-ethylenedioxy-20 (S) -camptothecin   18) 7- [2- (4-imidazolyl) ethyl] aminomethylene-10,11 -Ethylenedioxy-20 (S) -camptothecin   19) 7- (2-pyridylmethyl) aminomethylene-10,11-ethylenedi Oxy-20 (S) -camptothecin   20) 7-benzylaminomethylene-10,11-methylenedioxy-20 ( S) -Camptothecin   21) 7- (3,4-dimethoxybenzyl) aminomethylene-10,11-me Tolylenedioxy-20 (S) -camptothecin And their pharmaceutically acceptable salts and solvates.   Particularly specific compounds of formula (I) are:   7- (N-ethyl-N-4-pyridylmethyl) aminomethylene-10,11- Ethylenedioxy-20 (S) -camptothecin   7- (4-aminobenzyl) aminomethylene-10,11-ethylenedioxy -20 (S) -camptothecin   7- (3-Methoxy-4-hydroxybenzyl) aminomethylene-10,11 -Ethylenedioxy-20 (S) -camptothecin And pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof.Compound production   According to the generalized method (A), the compound of formula (I) is It is produced by the procedure indicated by P2.   In STEP 1 of Scheme I, X is a leaving group (J. March, Advanced Organic C hemistry, 3rd.Ed., page 179, John Wiley & Sons, New York (1985) ), For example a compound of formula (II) which is a halogen such as chloro, is referred to Published to Wall et al. On Jan. 16, 1990, which is more fully incorporated herein by reference. US Pat. No. 4,894,456 (hereinafter referred to as the 456 patent) According to the formula (III) to give a compound of formula (IV).   The reaction of STEP1 is preferably carried out in the presence of an acid or base catalyst. Acid touch The medium is preferably a strong mineral acid such as hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, or a strong acid. Organic acid, eg C1-8Alkanoic acid and C1-12Aryl sulfonic acids, especially p-tolu It is ensulfonic acid. The base catalyst is preferably an inorganic base such as sodium carbonate. And potassium, sodium and potassium bicarbonate, or organic bases, eg For example sterically hindered bases such as triethylamine and diisopropylamine. Is.   This reaction can be carried out without solvent or in the presence of polar or non-polar solvent. Good. Preferred polar solvent is C1-6Alcohol, C1-6Ether and dimethylform Muamide. Preferred non-polar solvents are branched or having 4 to 10 carbon atoms or Straight-chain alkyl hydrocarbons and aromatic hydrocarbons having 6 to 20 carbon atoms, in particular It is Ruen. The reaction is usually carried out with heating under reflux.   In STEP 2 (Method A), the compound of formula (IV) is R1And R2Is the formula (I Substitution of the leaving group X with a compound of formula (V) having the same meaning as defined in It is converted to the compound of I). This displacement reaction is preferably a solvent system such as water, (C1-4) Alkanol, (C2-4) Alkylenediol, 1-hydroxy-2- Methoxyethane, dimethylacetamide (DMAC), N-methylpyrrolidinone , Dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF), dimethyl Of sulfoxide (DMSO), toluene, dioxane or combinations of these solvents In the presence of an excess of amine, ie an excess of a compound of formula (V), a base, eg For example with or without potassium carbonate and / or with NaI as catalyst Will be carried out.   This method is1In producing a compound of formula (I) in which is other than hydrogen, It is for.   Compounds of formula (V) are commercially available and shown in the chemical literature or alternatively in organic chemistry. Easily manufactured by organic chemists using methods and materials known in the art.   According to another generalized method (B), compounds of formula (I) are represented by scheme I It is manufactured by the operation shown in STEP 2a of A.   In STEP 1a, the compound of formula (II) is R1And R2Is defined by formula (I) Of the leaving group X (as defined in pathway I) by the compound of formula (V) By this, it is converted to the compound of formula (IIA). This displacement reaction is preferably A medium, such as water, (C1-4) Alkanol, (C2-4) Alkylene diol, 1- Hydroxy-2-methoxyethane, dimethylacetamide (DMAC), N-me Cylpyrrolidinone, dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (T HF), dimethyl sulfoxide (DMSO), toluene, dioxane or this In a solvent combination (within a miscible range), an excess of amine, ie an excess of formula ( V) in the presence of a compound, with or without a base such as potassium carbonate. And / or with NaI as catalyst.   In STEP 2a (Method B), the compound of formula (IIA) is represented by Scheme I, STE P1 is reacted with a compound of formula (III) in the same manner as described above for P1, ).   R1Yet another general formula particularly useful in preparing compounds of formula (I) wherein is hydrogen The modified method (C) is shown in STEP 3b of Scheme IB.   In STEP 1b, the compound of formula (Va) (“Hal” is halogen, Luoro, chloro, bromo or iodo), eg trifluoroacetamyi Is soluble in polar aprotic solvents, such as acetonitrile in polar aprotic solvents Formula (II) in the presence of cesium carbonate if the base is a volatile base, eg, the solvent is acetonitrile. Reacting with a compound of formula (IIb) yields a compound of formula (IIb).   In STEP 2b, the compound of formula (IIb) is shown in Scheme I, STEP 1. And a compound of formula (IVb) Cause   In STEP 3b (Method C), the compound of formula (IVb) is a mineral acid such as hydrochloric acid. Acid H like+B-A compound of formula (Ib), ie a salt of a compound of formula (I), treated with Cause Compounds of formula (Ib) may be hydroxylated or carbonated by standard methods in the art. Treated with an alkali metal, eg base such as sodium hydroxide or potassium carbonate To give the corresponding free base. For example, the compound of formula (Ib) is about 5 to about 1 Stir with an aqueous solution of potassium carbonate in the temperature range of 00 ° C. for about 1 to about 4 hours. Be done. The free base is then converted, if necessary, into a pharmaceutically acceptable salt by conventional means. Can be exchanged.   The compounds of formulas (II) and (III) are described in European Patent Publication EP 0 540 099 A It is manufactured according to the procedure described in 1.   The novel intermediate compounds of formula (IIa), (IIb) and (IVb) are also included in the present invention. Of.   The compounds of formula (I) according to the present invention are converted into other compounds of the present invention using conventional procedures. You may change.   Therefore, for example, R1Compounds of formula (I) in which represents a hydrogen atom are prepared using conventional techniques. Are alkylated. The reaction may be carried out with a suitable alkylating agent such as an alkyl halide, It is carried out with an alkyl tosylate or dialkyl sulphate. Alkyl The reaction is preferably an amide, such as dimethylformamide, or an ether. , In an organic solvent such as tetrahydrofuran, preferably in the presence of a base. Will be Suitable bases include alkali metal hydrides such as sodium hydride. , Alkali metal carbonates such as sodium carbonate, or potassium methoxide, There is toxoxide or t-butoxide. The alkylation reaction is preferably about 25- It is performed at a temperature of about 100 ° C.   Also, R1A compound of formula (I) in which is a hydrogen atom can be prepared by reductive alkylation ) May be converted to other compounds. Reduction with an appropriate aldehyde or ketone Rukylation using borohydride or cyanoborohydride alkaline earth metal Done. The reaction medium is preferably an alcohol, optionally in the presence of water. Such as methanol or ethanol, or ether such as dioxane Or tetrahydrofuran. The reaction is 0 to 100 ° C., preferably about 5 to about 5 It is preferred to operate at a temperature in the range of 0 ° C.   Also, R1A compound of formula (I) in which is a lower alkenyl group is R1Is lower alkyl It may be converted into other compounds of formula (I) representing a group. The reduction is preferably with hydrogen , For example supported on charcoal, metal catalysts, eg Raney nickel, or Is carried out in the presence of a noble metal catalyst such as palladium, platinum, platinum oxide or rhodium. Will be The reaction is carried out in a solvent such as alcohol, eg ethanol, preferably about − It is carried out at a temperature of 10 to about + 50 ° C, preferably about 20 to about 30 ° C.   The compound of the formula (I) or a salt thereof according to the present invention can be used in the reaction of removing a protecting group with It is prepared by attaching the protected derivative of I) or a salt thereof.   Therefore, at an early stage in the production of the compound of formula (I) or its salt, the molecule It is necessary to protect one or more sensitive groups in / Or would be desirable.   The protecting groups used in the preparation of compounds of formula (I) are those conventionally used. You can For example, "Protective Groups in Organic Chemistry", Ed.J.F.W.McOm ie (Plenum Press, 1973) or "Protective Groups in Organic Synthesis", Theo See dora W. Greene (John Wiley and Sons, 1981).   Conventional amino protecting groups include, for example, benzyl, diphenylmethyl or trif Aralkyl groups such as phenylmethyl group, N-benzyloxycarbonyl or t -There are acyl groups such as butoxycarbonyl. Therefore, R1Is a hydrogen Compounds of general formula (I) may be prepared by deprotection of the corresponding protected compound.   Hydroxy groups are, for example, benzyl, diphenylmethyl or triphenylmethyl. Groups such as aralkyl groups, acyl groups such as acetyl, trimethylsilyl, etc. Or a silicon protecting group such as a t-butyldimethylsilyl group, or Protected as a hydropyran derivative.   Removal of the protecting groups present is carried out by conventional procedures. Because of this, benzyl Such aralkyl groups undergo hydrogenolysis in the presence of a catalyst (eg palladium on charcoal). More cleaved, acyl groups such as N-benzyloxycarbonyl can be converted to Removed by hydrolysis with hydrogen bromide or by reduction, for example catalytic reduction, Silicon protecting groups can be prepared, for example, by treatment with fluoride ions or hydrolysis under acidic conditions. The tetrahydropyran group is cleaved by hydrolysis under acidic conditions.   Obviously, in any of the above methods, It may be necessary or desirable to also protect sensitive groups. For this reason, the general The reaction step for deprotecting the protected derivative of formula (I) or a salt thereof can be carried out by any of the above methods. It will be carried out after somebody.   Therefore, according to another aspect of the present invention, the following reaction: (I) removal of protecting groups, and (Ii) Conversion of a compound of formula (I) or a salt thereof to a pharmaceutically acceptable salt thereof Are carried out in any suitable order after any method if necessary and / or desired It   When it is desired to isolate a compound of the invention as a salt, for example an acid addition salt, , Which is prepared by dissolving the free base of general formula (I) in a suitable solvent (eg, aqueous alcohol). In a suitable amount, preferably with an appropriate acid or creatinine sulfate. Can be implemented more.   In addition to being used as the last major step in the manufacturing sequence, The generalized method described above for the preparation of It may be used for introducing a desired group. Therefore, in such a multi-step method , The order of the reaction affects the groups present in the molecule where the reaction conditions are desired in the final product. It will be clear that it should be chosen so that it does not.   The biological activity of the compounds of formula (I) is in the S enantiomer and the R enantiomer is Has little or no activity. Therefore, the S enantiomer of the compound of formula (I) Omers are usually preferred over mixtures of R and S such as racemic mixtures. However While the R enantiomer is desirable, for example, for controlled studies or synthesis of other compounds. If so, it is preferably of formula (II) prepared according to the disclosure of the '512 patent. It can be prepared by the above-mentioned procedure using the R enantiomer of the compound of I). .   Compounds of formula (I) prepared in Reaction Scheme I or Scheme IA are commercially available It is purified by a conventional method such as chromatography, distillation or crystallization.Cleavable complex in vitro assay   The data in Table A below shows the relative topoisomerase type I inhibitory activity of compounds of formula (I). It shows about sex. Hsiang, Y. et al., J. Biol. Chem., 260: 14873-14878 (1985). This assay, performed according to the method described in In vivo antitumor of isomerase inhibitors such as camptothecin and its analogs Correlates well with ulcer activity. Hsiang, et al., Cancer Research, 49: 4385-4389 (198 9) and Jaxel, et al., Cancer Research, 49: 1465-1469 (1989).   Compounds showing observable activity at concentrations above 2000 nM (“+” in Table A) are weak ~ Moderate activity, showing activity at concentrations below 500 nM ("+" in Table A) +++ ") is very active." IC50The term "indicates 50% of the DNA substrate Means the concentration of the compound of formula (I) captured by topoisomerase I. Use   With regard to such activity, the compounds of formula (I) can be used in the oral and pharyngeal (lips, tongue, mouth , Pharynx), esophagus, stomach, small intestine, large intestine, rectum, liver and biliary tract, pancreas, larynx, lung, Bone, connective tissue, skin, colon, breast, cervix, endometrium, ovary, prostate, testis Inside the bladder, kidneys and other urine tissues, eyes, brain and central nervous system, thyroid and other Secretory gland, leukemia (lymphocyte, granulocyte, monocyte), Hodgkin's disease, non-Hodgkin's lymphoma , A wide range of mammalian (including human) tumors and cancerous growths, such as cancers such as multiple myeloma Active against the spectrum. Where "tumor", "cancer" and "cancerous growth" The term is used synonymously.   The amount of compound of formula (I) required to be effective as an anti-tumor agent is, of course, therapeutic. Will depend on the particular mammal being treated and will ultimately be at the discretion of the medical or veterinarian. Entrusted to. Factors considered include the condition being treated, the route of administration and the formulation. Nature, weight of mammal, surface area, age, general condition and specifics administered There is a compound. However, a suitable effective antitumor dose is about 0.1 to about 200 mg / kg. It is in the range of body weight / day, preferably in the range of about 1 to about 100 mg / kg / day. Total daily dose Is selected as a single dose, multiple doses, eg 2-6 doses / day, or selected Given intravenously over a period of time. Dosages above or below the above range Are also within the scope of this invention and are administered to individual patients as desired and needed.   For example, for a 75 kg mammal, the dose range would be about 75 to about 7500 mg / day. The typical dose is about 800 mg / day. If separate multiple doses are indicated Treatment is typically given 200 mg of the compound of formula (I) four times daily.Prescription   In the case of medical use, the formulation of the present invention contains an active compound, that is, a compound of formula (I). For use with an acceptable carrier and optionally other therapeutically active ingredients Become. The carrier must be compatible with the other ingredients of the formulation and not deleterious to the recipient. In the sense that it must be pharmaceutically acceptable.   Accordingly, the present invention provides compounds of formula (I) with pharmaceutically acceptable carriers therefor. Further provided is a pharmaceutical formulation comprising a.   Oral, rectal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular and intravenous) administration for prescription There is something suitable for. Those suitable for oral or parenteral administration are preferred.   The formulations are preferably presented in unit dosage form and may be provided by any of the methods well known in the pharmacy art. Manufactured by. In all methods, the active compound is a capsule consisting of one or more auxiliary ingredients. Including the step of combining with the rear. In general, the formulations contain the active compound in a liquid carrier. Or evenly and thoroughly mixed with a fine solid carrier, and then the product if desired. Manufactured by molding into a better unit dosage form.   Formulations of the present invention suitable for oral administration each contain a predetermined amount of active compound. As a separate unit such as a pouch, cachet, tablet or lozenge; powder or As granules; or suspensions or solutions in aqueous or non-aqueous liquids, eg Donated as a syrup, elixir, emulsion or draught Be done.   A tablet is made by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients. . Compressed tablets are optionally provided with auxiliary ingredients such as binders, lubricants, inert diluents, interfacial agents. The active compound is mixed with the active or dispersant in free-flowing form, for example as powder or granules And then compressed in a suitable machine. Molded tablets are powder activated By molding a mixture of the product with any suitable carrier in a suitable machine Manufactured.   A syrup or suspension is prepared by adding the active compound to a concentrated aqueous solution of sugar, for example sucrose. It is produced by means of a bleaching process, to which auxiliary components may be added. Such auxiliary ingredients Include flavoring agents, agents that delay crystallization of sugar, or agents that increase the solubility of other ingredients , Polyhydric alcohols such as glycerol or sorbitol.   Formulations for rectal or vaginal administration include conventional carriers, such as cocoa butter or Wite. Contains psol S55 (Trademark of Dynamite Nobel Chemical, Germany for suppository bases) You may donate it as a suppository.   For transdermal administration, the compounds according to the invention may be used as creams, gels, ointments, lotions. Or as a transdermal patch. Such a composition may, for example, be a suitable thickener, Add gelling agents, emulsifiers, stabilizers, dispersants, suspensions and / or colorants, It is formulated with an aqueous or oily base.   Formulations suitable for parenteral administration are preferably those that are isotonic with the blood of the recipient. It is preferably a sterile aqueous preparation of the product. Such prescriptions are intended to Isotonic solutions of pharmaceutically and pharmacologically acceptable acid addition salts of compounds of formula (I) Suitably it is a liquid or a suspension. For this reason, such formulations are 5% dextrose in water, distilled water or salt water and moderate solubility in these solvents A pharmaceutically and pharmacologically acceptable acid addition salt of a compound of formula (I) having It preferably contains a hydrochloride. Useful formulations include compounds of formula (I). There may also be concentrated solutions or solids that have been diluted with a suitable solvent to It provides a solution suitable for administration.   In addition to the above ingredients, the formulations of the present invention include one or more ingredients used in the pharmaceutical formulation industry. Ingredients such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surfactants, thickeners, lubricants It may further contain a lubricant, a suspending agent, a preservative (including an antioxidant) and the like.                                   An example   The following examples illustrate the invention but should not be construed as limiting. The symbols and conventions used in these examples are found in current chemical literature, such as the journal of  Consistent with that used in the American Chemical Society. Used here The term "room temperature" means about 25 ° C.                                 General operation   Add (S) -7-chloromethyl-10,11-ethylenedioxycamp to the flask. Tothecin (25-150 mg, 0.06-0.33 mmol), catalytic sodium iodide (1-15 mg, 99.99% Aldrich) and anhydrous 1,4-dioxane (2-5 0 ml). Add amine (2-5 eq, no solvent) and stir stirred oil bath Heated at 75-95 ° C. The reaction was performed by thin layer chromatography to remove the starting material Monitored for loss. Remove the solvent from the mixture using a rotary evaporator. Work up by triturating the residue with ether. The solid collected by suction filtration Silica gel chromatography or reverse phase HPLC (Rainin Dynamax 60A Column, 2% trifluoroacetic acid in water (70-80%) and 4: 1 acetonitril. Purification by elution with THF (20-30%), monitoring at 254 nm): The product amine is obtained as the free base or trifluoroacetic acid salt, respectively.                                   Example 1 7- (N-ethyl-N-4-pyridylmethyl) aminomethylene-10,11-e Tolylenedioxy-20 (S) -camptothecin (Compound 1) (A) 6'-amino-3 ', 4'-ethylenedioxy-2-chloroacetopheno The   1 liter 3 neck round bottom flask with magnetic stir bar, thermometer, calcium chloride filled and dried A tube equipped reflux condenser and nitrogen inlet were provided. Dry methyl chloride in the reaction vessel Ren (100 ml) and 1,4-benzodioxan-6-amine (15.12 g) , 100 mmol). The reaction vessel was cooled to 0 ° C, and then the internal temperature was 10 ° C or higher. Slowly add 400 ml of a 1M solution of boron trichloride in methylene chloride while maintaining the bottom. I got it. Aluminum chloride (13.34 g, 100 mmol) in 3 portions Addition followed by chloroacetonitrile (7 ml, 110 mmol). 0 for reaction The mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes and then heated at 40 ° C for 16 hours. Remove reaction solution from heat source Allow to cool to room temperature, then pour into a mixture of 1 kg ice / 500 ml 1N HCl. To stop the reaction. The mixture was stirred until no solid was observed. Methyl chloride The ren layer was removed and the aqueous layer was extracted twice with methylene chloride. Combine the organic layers and with brine Washed, dried over magnesium sulfate, filtered, treated with decolorizing charcoal, Celite pad Filtered through and concentrated to a solid residue. The solid was recrystallized from ethyl acetate / hexane. Let's give 6'-amino-3 ', 4'-ethylenedioxy-2-chloroacetopheno Yielded 8.3 g (36.5%). MS (CI): m / z 228 (M + H +) 1H NMR (CDCl3): Δ 7.14 (s, 1H), 6.15 (s, 1H) , 4.57 (s, 2H), 4.3 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 1.6 ( s, broad, 2H) Analysis (CTenHTenClNO3) (B) 7-Chloromethyl-10,11-ethylenedioxy-20 (S) -camp Totesin   250 ml round bottom flask equipped with stir bar, reflux condenser and Dean Stark trap 2'-Amino-4 ', 5'-ethylenedioxy-2-chloroacetophine in Rasco 1.82 g (8.0 mmol) of enone, 40 ml of dry toluene and (S) tricyclic keto 2.0 g (7.6 mmol) of lactone was added. Stir reaction under nitrogen for 0.5 h It was refluxed for a while. The reaction mixture was cooled, and then 100 mg (0.5 3 mmol) was added. The reaction was then heated to reflux for 36 hours. Cool the reaction mixture and allow it to solidify. The body is collected by filtration, washed with toluene, and then the solid is thoroughly washed with absolute ethanol. did. The remaining green-brown solid was dried under vacuum at room temperature to yield a substance with a purity of 97% or more. ． 67 g (77.2%) was obtained. 1H NMR (DMSO-d6): δ7.47 (s, 1H), 7.32 (s, 1) H), 6.98 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.19 (s, 4H), 2.23 (s, 2H), 1.6 (M, 2H), 0.68 (m, 3H) MS M + H = 455 HRMS: calculated value 455.10909; measured value 455.1000. Analysis (Ctwenty threeH19N2ClO6) (C) 7- (N-ethyl-N-4-pyridylmethyl) aminomethylene-10,1 1-ethylenedioxy-20 (S) -camptothecin   Add (S) -7-chloromethyl-10,11-ethylenedioxycamp to the flask. Tothecin (0.60 g, 1.3 mmol), catalytic sodium iodide (20 mg, 99. Charge 99% Aldrich) and anhydrous 1,4-dioxane (120 ml). 4- ( Ethylaminomethyl) pyridine (0.54 g, 4.0 mmol) was added and stirred slurry. The Lee was heated in an oil bath at 75-95 ° C. The reaction was performed by thin layer chromatography. The disappearance of emissive material was monitored. Melt the mixed solution with a rotary evaporator. The medium is removed and the residue is worked up by trituration with ether. Collected by suction filtration Reversed phase HPLC (Rainin Dynamax 60A column, 2% trifru in water). Oroacetic acid (70-80%) and 4: 1 acetonitrile: THF (20-30% ) And purified at 254 nm) to give the trifluoroacetate salt. The product amine is obtained. mp178-180 ° C FAB MS MH+555 1H NMR (d6-DMSO): δ 8.58 (d, 2H), 7.83 (s, 1 H), 7.58 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.46 (s, 4H), 4.1 5 (brs, 2H), 3.79 (brs, 2H), 2.65 (m, 2H), 1. 86 (m, 2H), 1.16 (t, 3H), 0.87 (t, 3H)                                   Example 2 7- (4-aminobenzyl) aminomethyl-10,11-ethylenedioxy- ( 20S) -Camptothecin (Compound 2)   Add 7-chloromethyl-10,11-ethylenedioxy- (20S)-to the flask. Camptothecin (252 mg, 0.555 mmol), NaI (42 mg, 0.307 mm ol) and anhydrous 1,4-dioxane (2-50 ml). 4-aminobenz Luamine (192 ml, 207 mg, 1.7 mmol) was added and the stirred slurry was placed in an oil bath for 7 Heat at 5-95 ° C. The reaction was reduced by thin layer chromatography to the disappearance of the starting materials. To monitor. Remove the solvent from the mixture using a rotary evaporator, The residue is worked up by trituration with ether. Collect the crude product by suction filtration , Flash chromatography (6: 5: 1 EtOAc / CHCl3/ MeO H Elution) to give the amine product, which may be t-butyl methyl ether. Further purification by recrystallization from them gave 100.6 mg (34% yield) of pure product. Formed by dissolving TLC salt in 2% aqueous trifluoroacetic acid and lyophilizing. To give the product TFA salt (141.4 mg) as a light yellow solid. mp280 ° C (decomposition) 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): Δ 0.85 (t, 3H, J = 7.1), 1.78-1.95 (m, 2H), 4.27 (bs, 1H), 4.4 5 (s, 2H), 4.65 (bs, 1H), 5.42 (s, 2H), 6.63 ( d, 1H, J = 8.30), 7.21 (d, 1H, J = 8.30), 7.27 ( s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 9.05 (bs, 2H) Low resolution ms (M + 1): 541.3 (calculated value 541) Analysis C30H28NFourO8・ 2TFA ・ 2.5H2O                                   Example 3 7- (3-Methoxy-4-hydroxybenzyl) aminomethylene-10,11- Ethylenedioxy-20 (S) -camptothecin (Compound 3)   Add (S) -7-chloromethyl-10,11-ethylenedioxycamp to the flask. Tothecin (250 mg, 0.549 mmol), catalytic sodium iodide (20 mg, 99 ． Charge 99% Aldrich) and anhydrous 1,4-dioxane (25 ml). 4-hi Droxy-3-methoxybenzylamine (254 mg, 1.66 mmol, neat) In addition, the stirred slurry was heated in an oil bath at 75-95 ° C for 18 hours. The reaction is thin layer Ma The disappearance of starting material was monitored by topography. The mixture is a rotary -The solvent is removed with an evaporator and the residue is triturated with ether to work up. Make sense. The solid collected by suction filtration was analyzed by reverse phase HPLC (Rainin Dynamax 60A 2% trifluoroacetic acid in water (70-80%) and 4: 1 acetonitrile: Purified by elution with THF (20-30%), monitoring at 254 nm) 214 mg (68%) of the product amine are obtained as the fluoroacetate. MS (FAB) (M + H)+572.3 1H NMR (DMSO-d6): δ 7.74 (s, 1H), 7.63 (s, 1 H), 7.28 (s, 1H), 7.24 (brs, 1H), 6.95 (d, 1H) , J = 8 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.42 (s, 2H), 4.68 (brs, 1H), 4.46 (brs, 2H), 4.35 (brs, 1) H), 3.78 (s, 3H), 1.86 (m, 2H), 0.85 (t, 2H)                               Examples 4-21   The following compounds of formula (I) are suitable intermediate compounds of formulas (II), (III) and (V) The compound is prepared in the same manner as in Example 1 by the procedure shown in Scheme I.   4) 7-benzylaminomethylene-10,11-ethylenedioxy-20 (S ) -Camptothecin (as trifluoroacetic acid (TFA) salt) Nominal mass spectrum: MH + 526 mp => 300 ° C (decomposition)   5) 7- (N-tetrahydroisoquinolino) methylene-10,11-ethylene Dioxy-20 (S) -camptothecin (as TFA salt) Nominal mass spectrum: MH + 552 mp = 265-270 ° C   6) 7-dibenzylaminomethylene-10,11-ethylenedioxy-20 ( S) -Camptothecin (as TFA salt) Nominal mass spectrum: MH + 630 mp = 180 ° C (decomposition)   7) 7- (N-methyl) benzylaminomethylene-10,11-ethylenedio Xy-20 (S) -camptothecin (as TFA salt) Nominal mass spectrum: MH + 540 mp = 205 ° C (decomposition)   8) 7-furylaminomethylene-10,11-ethylenedioxy-20 (S) -Camptothecin (as TFA salt) Nominal mass spectrum: MH + 516 mp = 185 ° C (decomposition)   9) 7- (3-phenylpropyl) aminomethylene-10,11-ethylenedi Oxy-20 (S) -camptothecin (as TFA salt) Nominal mass spectrum: MH + 554 mp = 280 ° C (decomposition)   10) 7- (3,4-dimethoxybenzyl) aminomethylene-10,11-e Tolylenedioxy-20 (S) -camptothecin (as TFA salt) Nominal mass spectrum: MH + 586 mp = 190 ° C   11) 7- (N-ethyl, (2-chloro-6-fluorobenzyl)) aminometh Tylene-10,11-ethylenedioxy-20 (S) -camptothecin (TFA As salt) Nominal mass spectrum: MH + 606 mp = 172 ° C (decomposition)   12) 7- (3,4-difluorobenzyl) aminomethylene-10,11-e Tolylenedioxy-20 (S) -camptothecin (as TFA salt) Nominal mass spectrum: MH + 562 mp = 274-277 ° C   13) 7-diphenylmethylaminomethylene-10,11-ethylenedioxy -20 (S) -camptothecin (as TFA salt) Nominal mass spectrum: MH + 602 mp = 250 ° C (decomposition)   14) 7-((R) 1-phenylethyl) aminomethylene-10,11-ethyl Rangeoxy-20 (S) -camptothecin (as TFA salt) Nominal mass spectrum: MH + 540 mp = 265-270 ° C   15) 7-((S) 1-phenylethyl) aminomethylene-10,11-ethyl Rangeoxy-20 (S) -camptothecin (as TFA salt) Nominal mass spectrum: MH + 552 mp = 265-270 ° C   16) 7- [2- (N-methyl-2-pyrrole) ethyl] aminomethylene-1 0,11-ethylenedioxy-20 (S) -camptothecin (as TFA salt) Nominal mass spectrum: MH + 552 mp = 160 ° C (decomposition)   17) 7- (N-benzyl-N- (2-diethylaminoethyl) aminomethyle -10,11-ethylenedioxy-20 (S) -camptothecin (TFA salt do it) Nominal mass spectrum: MH + 597 mp = 170-173 ° C   18) 7- [2- (4-imidazolyl) ethyl] aminomethylene-10,11 -Ethylenedioxy-20 (S) -camptothecin (as TFA salt) Nominal mass spectrum: MH + 530 mp = 190 ° C   19) 7- (2-pyridylmethyl) aminomethylene-10,11-ethylenedi Oxy-20 (S) -camptothecin (as TFA salt) Nominal mass spectrum: MH + 527 mp => 300 ℃   20) 7-benzylaminomethylene-10,11-methylenedioxy-20 ( S) -Camptothecin (as the hydrochloride salt) Nominal mass spectrum: MH + 512 mp => 256 ° C (decomposition)   21) 7- (3,4-dimethoxybenzyl) aminomethylene-10,11-me Tolylenedioxy-20 (S) -camptothecin (as hydrochloride) Nominal mass spectrum: MH + 472 mp = 225 ° C (decomposition)                                 Example 22 Pharmaceutical prescription (A) Transdermal system   The silicone fluid and the active compound, ie the compound of formula (I), are mixed together and Reacts with idic silicon dioxide to increase viscosity. Then heat the material later Distribute into the polymer laminate to be sealed, which is a polyester release Liner, skin contact adhesive made of silicone or acrylic polymer, polio Reffin (eg polyethylene), polyvinyl acetate or polyurethane Is a control membrane and an impermeable bag made of polyester multi-laminate. Composed of a King membrane. The system described is a 10 square cm patch. (B) Oral tablet   The active compound and starch are granulated with water and dried. Stearic acid magnesi Um is added to the dry granules and the mixture is mixed well. Press the blended mixture into tablets Contract. (C) Suppository   The inert ingredients are mixed and melted. The active compound is then incorporated into the molten mixture , Pour into mold and let cool. (D) Injection   The active compound and buffer are dissolved in propylene glycol at about 50 ° C. Next Water for injection with stirring, and the resulting solution is filtered and filled into an ampoule. , Seal and sterilize by autoclaving. (E) Capsules   Finely ground active compound is mixed with lactose and stearic acid ester to give a gelatin Fill in capsules.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ルッツィオ，ミカエル ヨセフ アメリカ合衆国ノースカロライナ州、ダラ ム、ガトリン、コート、15 (72)発明者 マイアズ，ピーター レスリー アメリカ合衆国ノースカロライナ州、チャ ペル、ヒル、スウィートン、クリーク、ロ ード、3801─────────────────────────────────────────────────── ─── Continued front page    (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, M C, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG , CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AT, AU, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CZ, DE, DK, ES, FI, G B, GE, HU, JP, KG, KP, KR, KZ, LK , LU, LV, MD, MG, MN, MW, NL, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SI, S K, TJ, TT, UA, US, UZ, VN (72) Inventor Luzio, Michael Joseph             Dara, North Carolina, United States             Mu, Gatlin, Coat, 15 (72) Inventor Mias, Peter Leslie             Cha, North Carolina, United States             Pell, Hill, Sweeton, Creek, Ro             3801

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １． 下記式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩または溶媒和物。 〔上記式中、 ｎは整数１または２を表し、 ｉ）Ｒ1は水素、低級アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ3-7）シクロ アルキル低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級 アルキル、低級アルキルアミノ低級アルキル、アミノ低級アルキル、低級アルコ キシ低級アルキルまたは（ＣＨ2）tＡｒ （ここで、 ｔは０〜５であり、 Ａｒはフェニル、フリル、ピリジル、Ｎ‐メチルピロリル、イミダゾリルを表 すか、またはヒドロキシ、メトキシ、ハロゲンおよびアミノから独立して選択さ れる一以上の置換基を有するフェニル、フリル、ピリジル、Ｎ‐メチルピロリル またはイミダゾリルを表す）を表し、 Ｒ2はジフェニルメチルまたは（ＣＨ2）tＡｒを表すか、または ii）Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ‐テトラ ヒドロキノリルまたはＮ‐テトラヒドロイソキノリルを表す〕 ２． Ａｒがフェニル、フリル、ピリジル、Ｎ‐メチルピロリル、イミダゾリ ルを表すか、またはヒドロキシ、メトキシ、ハロゲンおよびアミノから独立して 選択される一または二つの置換基で置換されたフェニルを表す、請求項１に記載 の化合物。 ３． Ａｒがフェニルもしくは置換フェニル、２‐フリル、２‐ピリジル、４ ‐ピリジル、２‐Ｎ‐メチルピロリル、または４‐イミダゾリルを表す、請求項 １または２に記載の化合物。 ４． Ａｒが置換フェニルまたは４‐ピリジルを表す、請求項１〜３のいずれ か一項に記載の化合物。 ５． Ｒ1が水素、低級アルキル、低級アルキルアミノ低級アルキル、または ‐（ＣＨ2）tＡｒを表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。 ６． Ｒ1が水素または低級アルキルを表す、請求項１〜５のいずれか一項に 記載の化合物。 ７． ｔが１、２、または３である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化 合物。 ８． ｔが１である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。 ９． ｎが１または２である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。 １０． ｎが１である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。 １１． ７‐（Ｎ‐エチル‐４‐ピリジルメチル）アミノメチレン‐１０，１ １‐エチレンジオキシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン、 ７‐（４‐アミノベンジル）アミノメチレン‐１０，１１‐エチレンジオキシ ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン、 ７‐（３‐メトキシ‐４‐ヒドロキシベンジル）アミノメチレン‐１０，１１ ‐エチレンジオキシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン、またはそれらの薬学上許容 される塩または溶媒和物である、化合物。 １２． ｎが整数１または２を表し、 ｉ）Ｒ1が水素、低級アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ3-7）シクロ アルキル低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級 アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、または（ＣＨ2）tＡｒ（ここで、ｔは ０〜５であり、Ａｒはフェニル、フリル、ピリジル、Ｎ‐メチルピロリル、また はイミダゾリルを表すか、またはヒドロキシ、メトキシ、ハロゲンおよびアミノ から選択される一以上の置換基を有するフェニル、フリル、ピリジル、Ｎ‐メチ ルピロリルまたはイミダゾリルを表す）を表し、 Ｒ2がジフェニルメチルまたは（ＣＨ2）tＡｒを表すか、あるいは ii）Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ‐テトラ ヒドロキノリルまたはＮ‐テトラヒドロイソキノリルを表す、請求項１に記載の 化合物。 １３． ｎが整数１または２を表し、 ｉ）Ｒ1が水素、（Ｃ1-3）アルキルまたはアミノ（Ｃ1-3）アルキルを表し、 Ｒ2がジフェニルメチルまたは（ＣＨ2）tＡｒ（ここで、ｔは１〜３であり、 Ａｒはフェニル、２‐フリル、２‐ピリジル、４‐ピリジル、２‐Ｎ‐メチルピ ロリル、４‐イミダゾリを表すか、またはヒドロキシ、メトキシ、ハロゲンおよ びアミノから選択される１〜２の置換基を有するフェニル、２‐フリル、２‐ピ リジル、４‐ピリジル、２‐Ｎ‐メチルピロリルまたは４‐イミダゾリルを表す ）を表すか、あるいは ii）Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ‐テトラ ヒドロイソキノリルを表す、請求項１に記載の化合物。 １４． Ｒ配置である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。 １５． Ｓ配置である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。 １６． 治療に用いられる、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。 １７． 請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容 される塩または溶媒和物を薬学上許容される担体とともに含んでなる、医薬組成 物。 １８． 請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物の有効なトポイソメラ ーゼＩ阻害量と酵素とを接触させることを含んでなる、トポイソメラーゼＩ酵素 の阻害方法。 １９． 請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物の抗腫瘍有効量を哺乳 動物に投与することを含んでなる、哺乳動物における腫瘍の治療方法。 ２０． 腫瘍治療用薬剤の製造のための、請求項１〜１４のいずれか一項に記 載の化合物の使用。 ２１． ７‐（Ｎ‐エチル‐Ｎ‐４‐ピリジルメチル）アミノメチレン‐１０ ，１１‐エチレンジオキシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン ７‐（４‐アミノベンジル）アミノメチレン‐１０，１１‐エチレンジオキシ ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン ７‐（３‐メトキシ‐４‐ヒドロキシベンジル）アミノメチレン‐１０，１１ ‐エチレンジオキシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン ７‐ベンジルアミノメチレン‐１０，１１‐エチレンジオキシ‐２０（Ｓ）‐ カンプトテシン ７‐（Ｎ‐テトラヒドロイソキノリノ）メチレン‐１０，１１‐エチレンジオ キシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン ７‐ジベンジルアミノメチレン‐１０，１１‐エチレンジオキシ‐２０（Ｓ） ‐カンプトテシン ７‐（Ｎ‐メチル）ベンジルアミノメチレン‐１０，１１‐エチレンジオキシ ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン ７‐フリルアミノメチレン‐１０，１１‐エチレンジオキシ‐２０（Ｓ）‐カ ンプトテシン ７‐（３‐フェニルプロピル）アミノメチレン‐１０，１１‐エチレンジオキ シ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン ７‐（３，４‐ジメトキシベンジル）アミノメチレン‐１０，１１‐エチレン ジオキシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン ７‐（Ｎ‐エチル，（２‐クロロ‐６‐フルオロベンジル））アミノメチレン ‐１０，１１‐エチレンジオキシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン ７‐（３，４‐ジフルオロベンジル）アミノメチレン‐１０，１１‐エチレン ジオキシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン ７‐ジフェニルメチルアミノメチレン‐１０，１１‐エチレンジオキシ‐２０ （Ｓ）‐カンプトテシン ７‐（（Ｒ）１‐フェニルエチル）アミノメチレン‐１０，１１‐エチレンジ オキシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン ７‐（（Ｓ）１‐フェニルエチル）アミノメチレン‐１０，１１‐エチレンジ オキシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン ７‐〔２‐（Ｎ‐メチル‐２‐ピロール）エチル〕アミノメチレン‐１０，１ １‐エチレンジオキシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン ７‐（Ｎ‐ベンジル‐Ｎ‐（２‐ジメチルアミノエチル）アミノメチレン‐１ ０，１１‐エチレンジオキシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン ７‐〔２‐（４‐イミダゾリル）エチル〕アミノメチレン‐１０，１１‐エチ レンジオキシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン ７‐（２‐ピリジルメチル）アミノメチレン‐１０，１１‐エチレンジオキシ ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン ７‐ベンジルアミノメチレン‐１０，１１‐メチレンジオキシ‐２０（Ｓ）‐ カンプトテシン、または ７‐（３，４‐ジメトキシベンジル）アミノメチレン‐１０，１１‐メチレン ジオキシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン である、請求項１に記載の化合物。 ２２． 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩若 しくは溶媒和物の製造方法であって、 （Ａ）下記式（IV）の化合物： （上記式中、Ｘは脱離基である）を、下記式（Ｖ）の化合物： ＨＮＲ1Ｒ2 （Ｖ） （上記式中、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）で定義されたとおりである）と反応させる か、 （Ｂ）下記式（IIＡ）の化合物： （上記式中、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）で定義されたとおりである）を、下記式（ III）の化合物： と反応させるか、または （Ｃ）Ｒ1が水素である式（Ｉ）の化合物の製造の場合、下記式（IVｂ）の化 合物： （上記式中Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒ2は式（Ｉ）で定義されたとおりである ）を酸と反応させて、式（Ｉ）の化合物の塩を得、 必要および／または所望であれば、こうして得られた化合物を： ｉ）得られた式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは保護誘導体 を式（Ｉ）の他の化合物に変換する、および／または ii）保護基を除去する、および／または iii）式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物をその生理学上許容さ れる塩または溶媒和物に変換する、 ことからなる更に一以上の反応に付すことからなる、方法。 ２３． Ｅ環が開いている、請求項１に記載の化合物。 ２４． 下記式（IIＡ）の化合物： 〔上記式中 ｎは整数１または２を表し、 ｉ）Ｒ1は水素、低級アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ3-7）シクロ アルキル低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級 アルキル、低級アルキルアミノ低級アルキル、アミノ低級アルキル、低級アルコ キシ低級アルキル、または（ＣＨ2）tＡｒ（ここで、ｔは０〜５であり、Ａｒは フェニル、フリル、ピリジル、Ｎ‐メチルピロリル、イミダゾリルを表すか、ま たはヒドロキシ、メトキシ、ハロゲンおよびアミノから独立して選択される１以 上の置換基を有するフェニル、フリル、ピリジル、Ｎ‐メチルピロリル、イミダ ゾリルを表す）を表し、 Ｒ2はジフェニルメチルまたは（ＣＨ2）tＡｒを表すか、あるいは ii）Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ‐テトラ ヒドロキノリルまたはＮ‐テトラヒドロイソキノリルを表す〕 あるいはその塩または溶媒和物。 ２５． 下記式（IIｂ）の化合物またはその塩若しくは溶媒和物。 〔上記式中、ｎは整数１または２を表し、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒ1は水素 、低級アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル低級アル キル、低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、低級ア ルキルアミノ低級アルキル、アミノ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル 、または（ＣＨ2）tＡｒ（ここで、ｔは０〜５であり、Ａｒはフェニル、フリル 、ピリジル、Ｎ‐メチルピロリル、イミダゾリルを表すか、またはヒドロキシ、 メトキシ、ハロゲンおよびアミノから独立して選択される１以上の置換基を有す るフェニル、フリル、ピリジル、Ｎ‐メチルピロリル、イミダゾリルを表す）を 表す〕 ２６． 下記式（IVｂ）の化合物またはその塩若しくは溶媒和物。 〔上記式中、ｎは整数１または２を表し、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒ2はジフ ェニルメチル、または（ＣＨ2）tＡｒ（Ｃこで、ｔは０〜５であり、Ａｒはフ ェニル、フリル、ピリジル、Ｎ‐メチルピロリル、イミダゾリルを表すか、また はヒドロキシ、メトキシ、ハロゲンおよびアミノから独立して選択される一以上 の置換基を有するフェニル、フリル、ピリジル、Ｎ‐メチルピロリル、イミダゾ リルを表す）である〕[Claims] 1. A compound of the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. [In the above formula, n represents an integer 1 or 2, i) R 1 is hydrogen, lower alkyl, (C 3-7 ) cycloalkyl, (C 3-7 ) cycloalkyl lower alkyl, lower alkenyl, hydroxy lower alkyl , Amino lower alkyl, lower alkyl amino lower alkyl, amino lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl or (CH 2 ) t Ar (where t is 0 to 5, Ar is phenyl, furyl, pyridyl, N-methylpyrrolyl, Represents imidazolyl or represents phenyl, furyl, pyridyl, N-methylpyrrolyl or imidazolyl having one or more substituents independently selected from hydroxy, methoxy, halogen and amino), R 2 is diphenylmethyl or (CH 2) or represents t Ar or ii) R 1 and R 2, and they are attached That nitrogen and together represent a N- tetrahydroquinolyl or N- tetrahydroisoquinolyl] 2. Ar according to claim 1, wherein Ar represents phenyl, furyl, pyridyl, N-methylpyrrolyl, imidazolyl or phenyl substituted with one or two substituents independently selected from hydroxy, methoxy, halogen and amino. The described compound. 3. A compound according to claim 1 or 2, wherein Ar represents phenyl or substituted phenyl, 2-furyl, 2-pyridyl, 4-pyridyl, 2-N-methylpyrrolyl, or 4-imidazolyl. 4. The compound according to any one of claims 1 to 3, wherein Ar represents a substituted phenyl or 4-pyridyl. 5. R 1 is hydrogen, lower alkyl, lower alkylamino-lower alkyl, or - (CH 2) represents a t Ar, A compound according to any one of claims 1 to 4. 6. The compound according to any one of claims 1 to 5, wherein R 1 represents hydrogen or lower alkyl. 7. The compound according to any one of claims 1 to 6, wherein t is 1, 2, or 3. 8. The compound according to any one of claims 1 to 7, wherein t is 1. 9. The compound according to any one of claims 1 to 8, wherein n is 1 or 2. 10. The compound according to any one of claims 1 to 9, wherein n is 1. 11. 7- (N-ethyl-4-pyridylmethyl) aminomethylene-10,1 1-ethylenedioxy-20 (S) -camptothecin, 7- (4-aminobenzyl) aminomethylene-10,11-ethylenedioxy- 20 (S) -Camptothecin, 7- (3-methoxy-4-hydroxybenzyl) aminomethylene-10,11-ethylenedioxy-20 (S) -camptothecin, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof Is a compound. 12. n represents an integer 1 or 2, i) R 1 is hydrogen, lower alkyl, (C 3-7 ) cycloalkyl, (C 3-7 ) cycloalkyl lower alkyl, lower alkenyl, hydroxy lower alkyl, amino lower alkyl, Lower alkoxy lower alkyl, or (CH 2 ) t Ar (where t is 0-5, Ar represents phenyl, furyl, pyridyl, N-methylpyrrolyl, or imidazolyl, or hydroxy, methoxy, halogen and amino) Represents phenyl, furyl, pyridyl, N-methylpyrrolyl or imidazolyl having one or more substituents selected from R 2 and R 2 represents diphenylmethyl or (CH 2 ) t Ar, or ii) R 1 and R 2 together with the nitrogen to which they are attached, N- tetrahydroquinolyl or N- tetra It represents a Doroisokinoriru A compound according to claim 1. 13. n represents an integer 1 or 2, i) R 1 represents hydrogen, (C 1-3 ) alkyl or amino (C 1-3 ) alkyl, R 2 represents diphenylmethyl or (CH 2 ) t Ar (wherein , T is 1-3, Ar represents phenyl, 2-furyl, 2-pyridyl, 4-pyridyl, 2-N-methylpyrrolyl, 4-imidazolyl or is selected from hydroxy, methoxy, halogen and amino Phenyl having 1-2 substituents, 2-furyl, 2-pyridyl, 4-pyridyl, 2-N-methylpyrrolyl or 4-imidazolyl) or ii) R 1 and R 2 are The compound according to claim 1, which represents N-tetrahydroisoquinolyl together with the nitrogen to which it is attached. 14. 14. The compound according to any one of claims 1-13, which is in the R configuration. 15. 14. A compound according to any one of claims 1-13, which is in the S configuration. 16. 15. A compound according to any one of claims 1-14 for use in therapy. 17． A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 14 or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof together with a pharmaceutically acceptable carrier. 18. 15. A method of inhibiting a Topoisomerase I enzyme comprising contacting the enzyme with an effective Topoisomerase I inhibitory amount of a compound according to any one of claims 1-14. 19. A method of treating tumors in a mammal comprising administering to the mammal an anti-tumor effective amount of a compound according to any one of claims 1-14. 20. Use of a compound according to any one of claims 1 to 14 for the manufacture of a medicament for treating tumors. 21. 7- (N-Ethyl-N-4-pyridylmethyl) aminomethylene-10,11-ethylenedioxy-20 (S) -camptothecin 7- (4-aminobenzyl) aminomethylene-10,11-ethylenedioxy- 20 (S) -Camptothecin 7- (3-Methoxy-4-hydroxybenzyl) aminomethylene-10,11-ethylenedioxy-20 (S) -Camptothecin 7-Benzylaminomethylene-10,11-ethylenedioxy-20 (S) -Camptothecin 7- (N-tetrahydroisoquinolino) methylene-10,11-ethylenedioxy-20 (S) -camptothecin 7-dibenzylaminomethylene-10,11-ethylenedioxy-20 (S) -Camptothecin 7- (N-methyl) benzylaminomethylene-10,11-ethyle N-dioxy-20 (S) -camptothecin 7-furylaminomethylene-10,11-ethylenedioxy-20 (S) -camptothecin 7- (3-phenylpropyl) aminomethylene-10,11-ethylenedioxy-20 (S ) -Camptothecin 7- (3,4-dimethoxybenzyl) aminomethylene-10,11-ethylenedioxy-20 (S) -camptothecin 7- (N-ethyl, (2-chloro-6-fluorobenzyl)) aminomethylene -10,11-Ethylenedioxy-20 (S) -camptothecin 7- (3,4-difluorobenzyl) aminomethylene-10,11-ethylenedioxy-20 (S) -camptothecin 7-diphenylmethylaminomethylene-10 , 11-Ethylenedioxy-20 (S) -camptothecin 7-(( ) 1-Phenylethyl) aminomethylene-10,11-ethylenedioxy-20 (S) -camptothecin 7-((S) 1-phenylethyl) aminomethylene-10,11-ethylenedioxy-20 (S)- Camptothecin 7- [2- (N-methyl-2-pyrrole) ethyl] aminomethylene-10,1 1-ethylenedioxy-20 (S) -camptothecin 7- (N-benzyl-N- (2-dimethylaminoethyl) ) Aminomethylene-10,11-ethylenedioxy-20 (S) -camptothecin 7- [2- (4-imidazolyl) ethyl] aminomethylene-10,11-ethylenedioxy-20 (S) -camptothecin 7- (2-Pyridylmethyl) aminomethylene-10,11-ethylenedioxy-20 (S) -camptothecin 7-benzyl The compound is minomethylene-10,11-methylenedioxy-20 (S) -camptothecin, or 7- (3,4-dimethoxybenzyl) aminomethylene-10,11-methylenedioxy-20 (S) -camptothecin. The compound according to 1. 22. A method for producing a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof according to claim 1, wherein (A) a compound of formula (IV): (Wherein X is a leaving group) is a compound of formula (V): HNR 1 R 2 (V) (wherein R 1 and R 2 are as defined in formula (I)). Or (B) a compound of formula (IIA): (Wherein R 1 and R 2 are as defined in formula (I)) and the compound of formula (III): Or (C) for the preparation of a compound of formula (I) wherein R 1 is hydrogen, a compound of formula (IVb): (Wherein Hal is halogen and R 2 is as defined in formula (I) above) is reacted with an acid to give a salt of a compound of formula (I), if necessary and / or desired. For example, converting the compound thus obtained: i) converting the compound of formula (I) thus obtained, or a salt, solvate or protected derivative thereof, into another compound of formula (I), and / or ii) protection Removing a group and / or iii) converting the compound of formula (I) or a salt or solvate thereof into a physiologically acceptable salt or solvate thereof, which is subjected to one or more further reactions Consisting of a method. 23. The compound of claim 1, wherein the E ring is open. 24. Compound of formula (IIA): [In the above formula, n represents an integer 1 or 2, i) R 1 is hydrogen, lower alkyl, (C 3-7 ) cycloalkyl, (C 3-7 ) cycloalkyl lower alkyl, lower alkenyl, hydroxy lower alkyl, Amino lower alkyl, lower alkyl amino lower alkyl, amino lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, or (CH 2 ) t Ar (where t is 0 to 5, Ar is phenyl, furyl, pyridyl, N-methylpyrrolyl, Represents imidazolyl or represents phenyl, furyl, pyridyl, N-methylpyrrolyl, imidazolyl having one or more substituents independently selected from hydroxy, methoxy, halogen and amino), R 2 is diphenylmethyl or (CH 2) or represents t Ar, or ii) R 1 and R 2, which are attached Together with oxygen, N- tetrahydroquinolyl or N--tetrahydroisoquinoline represents an isoquinolylmethyl] or its salt or solvate. 25. A compound of the following formula (IIb) or a salt or solvate thereof. [In the above formula, n represents an integer 1 or 2, Hal is halogen, R 1 is hydrogen, lower alkyl, (C 3-7 ) cycloalkyl, (C 3-7 ) cycloalkyl lower alkyl, lower alkenyl. , Hydroxy lower alkyl, amino lower alkyl, lower alkyl amino lower alkyl, amino lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, or (CH 2 ) t Ar (where t is 0 to 5 and Ar is phenyl, furyl or pyridyl). , N-methylpyrrolyl, imidazolyl, or phenyl, furyl, pyridyl, N-methylpyrrolyl, imidazolyl having one or more substituents independently selected from hydroxy, methoxy, halogen and amino. ． A compound of the following formula (IVb) or a salt or solvate thereof. [In the above formula, n represents an integer 1 or 2, Hal is halogen, R 2 is diphenylmethyl, or (CH 2 ) t Ar (C, where t is 0 to 5, Ar is phenyl, Furyl, pyridyl, N-methylpyrrolyl, imidazolyl, or phenyl, furyl, pyridyl, N-methylpyrrolyl, imidazolyl having one or more substituents independently selected from hydroxy, methoxy, halogen and amino)) is there〕
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