JPH083191A - 抗血栓性ペプチドおよびこれを固定化した医療用具 - Google Patents
抗血栓性ペプチドおよびこれを固定化した医療用具Info
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- JPH083191A JPH083191A JP6158014A JP15801494A JPH083191A JP H083191 A JPH083191 A JP H083191A JP 6158014 A JP6158014 A JP 6158014A JP 15801494 A JP15801494 A JP 15801494A JP H083191 A JPH083191 A JP H083191A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】一般式：H X Tyr Gln Cys Gln Pro Leu Asn Gl
n Thr Ser Tyr Leu Cys Val Cys Ala Glu Gly Phe Ala
Y Z （式中、X 及びY は単結合、又はArg 、Lys 、As
n、Asp 、Gln 、Glu 、His 、Gly 、Ile 、Pro 、Ala
、Ser からなる群より選択される単一のアミノ酸若し
くは上記アミノ酸を構成成分とする残基数２〜１０のペ
プチド断片を表し、Z は水酸基又はアミノ基を表わ
す。）で表わされるペプチド及び該ペプチドが固定化さ
れていることを特徴とする抗血栓性医療用具。 【効果】本発明のペプチドは、血液凝固に対する高い阻
害活性を有しており、医薬品用途または医療用具の抗血
栓化用途に適している。また、本発明のペプチドを固定
化した抗血栓性医療用具も、長期間血液と接触するあら
ゆる医療用具として好適なものである。
n Thr Ser Tyr Leu Cys Val Cys Ala Glu Gly Phe Ala
Y Z （式中、X 及びY は単結合、又はArg 、Lys 、As
n、Asp 、Gln 、Glu 、His 、Gly 、Ile 、Pro 、Ala
、Ser からなる群より選択される単一のアミノ酸若し
くは上記アミノ酸を構成成分とする残基数２〜１０のペ
プチド断片を表し、Z は水酸基又はアミノ基を表わ
す。）で表わされるペプチド及び該ペプチドが固定化さ
れていることを特徴とする抗血栓性医療用具。 【効果】本発明のペプチドは、血液凝固に対する高い阻
害活性を有しており、医薬品用途または医療用具の抗血
栓化用途に適している。また、本発明のペプチドを固定
化した抗血栓性医療用具も、長期間血液と接触するあら
ゆる医療用具として好適なものである。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗血栓性作用を有する
ペプチドに関するものである。さらに詳しくは、本発明
は、血液中の凝固因子に作用し、血液凝固に対する阻害
作用を示すペプチドおよびこれを固定化してなる抗血栓
性医療用具に関するものであり、さらに詳しくは医薬品
用途または医療用具の抗血栓化処理用途に使用するペプ
チドおよび血液と接触する医療用具に関する。
ペプチドに関するものである。さらに詳しくは、本発明
は、血液中の凝固因子に作用し、血液凝固に対する阻害
作用を示すペプチドおよびこれを固定化してなる抗血栓
性医療用具に関するものであり、さらに詳しくは医薬品
用途または医療用具の抗血栓化処理用途に使用するペプ
チドおよび血液と接触する医療用具に関する。
【０００２】
【従来の技術】トロンボモジュリンあるいはその類似ペ
プチドについては、以下に示す例を始め多くの研究がな
されてきた。Ｅｓｍｏｎら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．
２５６，８５９（１９８２））は、ウサギ肺から精製し
たトロンボモジュリンがトロンビンによりプロテインＣ
を活性化することを記載している。また、Ｓａｌｅｍら
（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５９，１２２４６（１９
８４））は、ヒト胎盤より分離したトロンボモジュリン
がトロンビンと結合しプロテインＣを活性化するのにカ
ルシウムイオンが必要であることを記載している。Ｚｕ
ｓｈｉら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４，１０３５
１（１９８９））は、ヒトトロンボモジュリン由来の１
１５個のアミノ酸残基からなるペプチドがトロンビンに
よりプロテインＣを活性化することを記載している。
プチドについては、以下に示す例を始め多くの研究がな
されてきた。Ｅｓｍｏｎら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．
２５６，８５９（１９８２））は、ウサギ肺から精製し
たトロンボモジュリンがトロンビンによりプロテインＣ
を活性化することを記載している。また、Ｓａｌｅｍら
（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５９，１２２４６（１９
８４））は、ヒト胎盤より分離したトロンボモジュリン
がトロンビンと結合しプロテインＣを活性化するのにカ
ルシウムイオンが必要であることを記載している。Ｚｕ
ｓｈｉら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４，１０３５
１（１９８９））は、ヒトトロンボモジュリン由来の１
１５個のアミノ酸残基からなるペプチドがトロンビンに
よりプロテインＣを活性化することを記載している。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】トロンボモジュリンあ
るいは上記のトロンボモジュリン由来のペプチドは血液
凝固阻害活性の安定性が十分ではなく、医薬品あるいは
医療用具の抗血栓化用途に使用するためには、血液凝固
阻害活性のより高活性で安定なペプチドの提供が望まれ
ている。
るいは上記のトロンボモジュリン由来のペプチドは血液
凝固阻害活性の安定性が十分ではなく、医薬品あるいは
医療用具の抗血栓化用途に使用するためには、血液凝固
阻害活性のより高活性で安定なペプチドの提供が望まれ
ている。
【０００４】本発明の目的は、医薬品用途又は医療用具
の抗血栓化用途に使用する、血液凝固作用に対して阻害
作用を有する安定なペプチドを提供することにある。そ
して本発明の他の目的は、それを固定化した抗血栓性医
療用具を提供することにある。
の抗血栓化用途に使用する、血液凝固作用に対して阻害
作用を有する安定なペプチドを提供することにある。そ
して本発明の他の目的は、それを固定化した抗血栓性医
療用具を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】即ち、本発明の要旨は、
（１）一般式： Ｈ−Ｘ−Tyr −Gln −Cys −Gln −Pro −Leu −Asn −
Gln −Thr −Ser −Tyr−Leu −Cys −Val −Cys −Ala
−Glu −Gly −Phe −Ala −Ｙ−Ｚ （式中、ＸおよびＹは単結合、またはArg 、Lys 、Asn
、Asp 、Gln 、Glu 、His 、Gly 、Ile 、Pro 、Ala
、Ser からなる群より選択される単一のアミノ酸また
はこれらのアミノ酸を構成成分とするアミノ酸残基数２
〜１０のペプチド断片をそれぞれ表わし、Ｚは水酸基ま
たはアミノ基を表わす。）で表わされるペプチド、
（２）ＸおよびＹが、共に酸性のペプチド断片、共に塩
基性のペプチド断片、または一方が中性のペプチド断片
で他方が酸性または塩基性のペプチド断片であり、か
つ、それぞれLys −Lys −Lys 、Lys −Lys −Lys −Ly
s −Lys 、Asp −Asp −Asp 、Asp −Asp −Asp −Asp
−Asp 、Asn −Asn −Asn 、Asn −Asn −Asn −Asn −
Asn 、Glu −Glu −Glu 、Glu −Glu −Glu −Glu −Gl
u 、Gln −Gln −Gln 、Gln −Gln −Gln −Gln −Gln
からなる群より選択されるペプチド断片またはそれを含
むペプチド断片である前記（１）記載のペプチド、
（３）基材として高分子材料を用いた医療用具であっ
て、使用に際して血液と接触する該医療用具の表面に前
記（１）又は（２）記載のペプチドが固定化されている
ことを特徴とする抗血栓性医療用具、（４）抗血栓性医
療用具が、ポリウレタンもしくはポリ塩化ビニール製の
血液バッグ，血液回路，もしくはカテーテル、ポリカー
ボネート，メチルメタクリレート，もしくはポリプロピ
レン製の注射器もしくは医療用容器、ポリアミド製の人
工血管、又はポリスルホン，セルロース，もしくはポリ
ビニルアルコール製の人工腎臓用血液処理膜である前記
（３）記載の抗血栓性医療用具、に関する。
（１）一般式： Ｈ−Ｘ−Tyr −Gln −Cys −Gln −Pro −Leu −Asn −
Gln −Thr −Ser −Tyr−Leu −Cys −Val −Cys −Ala
−Glu −Gly −Phe −Ala −Ｙ−Ｚ （式中、ＸおよびＹは単結合、またはArg 、Lys 、Asn
、Asp 、Gln 、Glu 、His 、Gly 、Ile 、Pro 、Ala
、Ser からなる群より選択される単一のアミノ酸また
はこれらのアミノ酸を構成成分とするアミノ酸残基数２
〜１０のペプチド断片をそれぞれ表わし、Ｚは水酸基ま
たはアミノ基を表わす。）で表わされるペプチド、
（２）ＸおよびＹが、共に酸性のペプチド断片、共に塩
基性のペプチド断片、または一方が中性のペプチド断片
で他方が酸性または塩基性のペプチド断片であり、か
つ、それぞれLys −Lys −Lys 、Lys −Lys −Lys −Ly
s −Lys 、Asp −Asp −Asp 、Asp −Asp −Asp −Asp
−Asp 、Asn −Asn −Asn 、Asn −Asn −Asn −Asn −
Asn 、Glu −Glu −Glu 、Glu −Glu −Glu −Glu −Gl
u 、Gln −Gln −Gln 、Gln −Gln −Gln −Gln −Gln
からなる群より選択されるペプチド断片またはそれを含
むペプチド断片である前記（１）記載のペプチド、
（３）基材として高分子材料を用いた医療用具であっ
て、使用に際して血液と接触する該医療用具の表面に前
記（１）又は（２）記載のペプチドが固定化されている
ことを特徴とする抗血栓性医療用具、（４）抗血栓性医
療用具が、ポリウレタンもしくはポリ塩化ビニール製の
血液バッグ，血液回路，もしくはカテーテル、ポリカー
ボネート，メチルメタクリレート，もしくはポリプロピ
レン製の注射器もしくは医療用容器、ポリアミド製の人
工血管、又はポリスルホン，セルロース，もしくはポリ
ビニルアルコール製の人工腎臓用血液処理膜である前記
（３）記載の抗血栓性医療用具、に関する。
【０００６】本明細書においてアミノ酸残基の略号は下
記の通りのものである。 Ala ：Ｌ−アラニン残基 Arg ：Ｌ−アルギニン残基 Asn ：Ｌ−アスパラギン残基 Asp ：Ｌ−アスパラギン酸残基 Cys ：Ｌ−システイン残基 Gln ：Ｌ−グルタミン残基 Glu ：Ｌ−グルタミン酸残基 Gly ：Ｌ−グリシン残基 His ：Ｌ−ヒスチジン残基 Ile ：Ｌ−イソロイシン残基 Leu ：Ｌ−ロイシン残基 Lys ：Ｌ−リジン残基 Met ：Ｌ−メチオニン残基 Phe ：Ｌ−フェニルアラニン残基 Pro ：Ｌ−プロリン残基 Ser ：Ｌ−セリン残基 Thr ：Ｌ−スレオニン残基 Trp ：Ｌ−トリプトファン残基 Tyr ：Ｌ−チロシン残基 Val ：Ｌ−バリン残基
記の通りのものである。 Ala ：Ｌ−アラニン残基 Arg ：Ｌ−アルギニン残基 Asn ：Ｌ−アスパラギン残基 Asp ：Ｌ−アスパラギン酸残基 Cys ：Ｌ−システイン残基 Gln ：Ｌ−グルタミン残基 Glu ：Ｌ−グルタミン酸残基 Gly ：Ｌ−グリシン残基 His ：Ｌ−ヒスチジン残基 Ile ：Ｌ−イソロイシン残基 Leu ：Ｌ−ロイシン残基 Lys ：Ｌ−リジン残基 Met ：Ｌ−メチオニン残基 Phe ：Ｌ−フェニルアラニン残基 Pro ：Ｌ−プロリン残基 Ser ：Ｌ−セリン残基 Thr ：Ｌ−スレオニン残基 Trp ：Ｌ−トリプトファン残基 Tyr ：Ｌ−チロシン残基 Val ：Ｌ−バリン残基
【０００７】また、本明細書においては、常法にしたが
ってペプチドのアミノ酸配列をそのＮ末端のアミノ酸残
基が左側に位置し、Ｃ末端のアミノ酸残基が右側に位置
するように記述する。
ってペプチドのアミノ酸配列をそのＮ末端のアミノ酸残
基が左側に位置し、Ｃ末端のアミノ酸残基が右側に位置
するように記述する。
【０００８】本発明のペプチドは、一般式：Ｈ−Ｘ−Ty
r −Gln −Cys −Gln −Pro −Leu−Asn −Gln −Thr
−Ser −Tyr −Leu −Cys −Val −Cys −Ala −Glu −
Gly−Phe −Ala −Ｙ−Ｚで表される。ここで、Ｘおよ
びＹは単結合、またはArg 、Lys 、Asn 、Asp 、Gln 、
Glu 、His 、Gly 、Ile 、Pro 、Ala 、Ser からなる群
より選択される単一のアミノ酸またはこれらのアミノ酸
を構成成分とするアミノ酸残基数２〜１０のペプチド断
片をそれぞれ表わし、Ｚは水酸基またはアミノ基を表わ
す。
r −Gln −Cys −Gln −Pro −Leu−Asn −Gln −Thr
−Ser −Tyr −Leu −Cys −Val −Cys −Ala −Glu −
Gly−Phe −Ala −Ｙ−Ｚで表される。ここで、Ｘおよ
びＹは単結合、またはArg 、Lys 、Asn 、Asp 、Gln 、
Glu 、His 、Gly 、Ile 、Pro 、Ala 、Ser からなる群
より選択される単一のアミノ酸またはこれらのアミノ酸
を構成成分とするアミノ酸残基数２〜１０のペプチド断
片をそれぞれ表わし、Ｚは水酸基またはアミノ基を表わ
す。
【０００９】ＸおよびＹが単結合でＺが水酸基である配
列番号：１のペプチドは十分な血液凝固の阻害作用を示
すが、このアミノ酸配列のペプチドのＮ末端および／ま
たはＣ末端側に、前記の一般式においてＸまたはＹで表
されている、Arg 、Lys 、Asn 、Asp 、Gln 、Glu 、Hi
s 、Gly 、Ile 、Pro 、Ala 、Ser からなる群より選ば
れる単一のアミノ酸またはこれらのアミノ酸を構成成分
とするペプチド断片を付加することによってより優れた
血液凝固阻害作用を示すものが得られる。これらの単一
のアミノ酸又はペプチド断片の付加は、Ｎ末端側、Ｃ末
端側のいずれでもよく、また両方であってもよい。ま
た、一方が単一のアミノ酸の付加で他方がペプチド断片
の付加であってもよい。この場合、付加するアミノ酸と
してArg 、Lys 、Asp 、Glu 、Asn 、Gln 等のアミノ酸
残基を用いる場合には、ペプチドをより親水化すること
ができ、血液への溶解性が高くなる。その結果、より血
液凝固阻害活性が高くなり好ましい。さらには、Lys 残
基のアミノ基あるいはAsp 残基のカルボキシル基等を利
用して、これを血液と接触する医療用容器類等の表面に
固定化することにより、優れた抗血栓性医療用具を製造
でき特に好ましい。
列番号：１のペプチドは十分な血液凝固の阻害作用を示
すが、このアミノ酸配列のペプチドのＮ末端および／ま
たはＣ末端側に、前記の一般式においてＸまたはＹで表
されている、Arg 、Lys 、Asn 、Asp 、Gln 、Glu 、Hi
s 、Gly 、Ile 、Pro 、Ala 、Ser からなる群より選ば
れる単一のアミノ酸またはこれらのアミノ酸を構成成分
とするペプチド断片を付加することによってより優れた
血液凝固阻害作用を示すものが得られる。これらの単一
のアミノ酸又はペプチド断片の付加は、Ｎ末端側、Ｃ末
端側のいずれでもよく、また両方であってもよい。ま
た、一方が単一のアミノ酸の付加で他方がペプチド断片
の付加であってもよい。この場合、付加するアミノ酸と
してArg 、Lys 、Asp 、Glu 、Asn 、Gln 等のアミノ酸
残基を用いる場合には、ペプチドをより親水化すること
ができ、血液への溶解性が高くなる。その結果、より血
液凝固阻害活性が高くなり好ましい。さらには、Lys 残
基のアミノ基あるいはAsp 残基のカルボキシル基等を利
用して、これを血液と接触する医療用容器類等の表面に
固定化することにより、優れた抗血栓性医療用具を製造
でき特に好ましい。
【００１０】このようなペプチド断片ＸまたはＹは、ア
ミノ酸残基数２〜１０、好ましくは２〜５からなり、そ
の好適な例としては、特に限定されるものではないが、
例えばLys −Lys −Lys 、Lys −Lys −Lys −Lys −Ly
s のような塩基性のペプチド、Asp −Asp −Asp 、Asp
−Asp −Asp −Asp −Asp 、Glu −Glu −Glu 、Glu−G
lu −Glu −Glu −Glu のような酸性のペプチド、およ
び Asn −Asn −Asn、Asn −Asn −Asn −Asn −Asn
、Gln −Gln −Gln 、Gln −Gln −Gln −Gln−Gln 等
の中性ペプチド等が挙げられる。
ミノ酸残基数２〜１０、好ましくは２〜５からなり、そ
の好適な例としては、特に限定されるものではないが、
例えばLys −Lys −Lys 、Lys −Lys −Lys −Lys −Ly
s のような塩基性のペプチド、Asp −Asp −Asp 、Asp
−Asp −Asp −Asp −Asp 、Glu −Glu −Glu 、Glu−G
lu −Glu −Glu −Glu のような酸性のペプチド、およ
び Asn −Asn −Asn、Asn −Asn −Asn −Asn −Asn
、Gln −Gln −Gln 、Gln −Gln −Gln −Gln−Gln 等
の中性ペプチド等が挙げられる。
【００１１】本発明におけるペプチド断片ＸまたはＹ
は、上記のように同一の複数のアミノ酸からなるペプチ
ド断片に限定されるものではなく、２種以上のアミノ酸
からなるペプチド断片であってもよい。例えば、これら
の例示のペプチドを含んで２種以上のアミノ酸からなる
ようなペプチド断片も本願におけるペプチド断片に含ま
れる。例えば、Lys −Lys −Lys −Ser −Asn −Ala −
Ile −Pro 、Asp −Gly−Arg −Ser −Ser −Lys −Lys
−Lys −Lys −Lys 、Lys −Lys −Lys −Lys−Lys −
Ser −Asn −Ala −Ile −Pro 等が挙げられる。また、
ペプチド断片としてアミノ酸残基数が１０を越えると、
合成が煩雑となり、また人体に対する抗原性が発現する
危険性があり、好ましくない。また、ペプチド断片Ｘ、
Ｙは同一のものであってもよく、異なるペプチド断片で
あってもよい。これらのペプチド断片Ｘおよび／または
Ｙの付加により、ペプチド全体の親水性が増せば、血液
凝固阻害活性の増大が期待できる。従って、ペプチド断
片ＸおよびＹが共に酸性または塩基性のペプチド断片で
ある場合、ＸまたはＹの一方が中性で他方が酸性または
塩基性のペプチド断片である場合が特に好ましい。
は、上記のように同一の複数のアミノ酸からなるペプチ
ド断片に限定されるものではなく、２種以上のアミノ酸
からなるペプチド断片であってもよい。例えば、これら
の例示のペプチドを含んで２種以上のアミノ酸からなる
ようなペプチド断片も本願におけるペプチド断片に含ま
れる。例えば、Lys −Lys −Lys −Ser −Asn −Ala −
Ile −Pro 、Asp −Gly−Arg −Ser −Ser −Lys −Lys
−Lys −Lys −Lys 、Lys −Lys −Lys −Lys−Lys −
Ser −Asn −Ala −Ile −Pro 等が挙げられる。また、
ペプチド断片としてアミノ酸残基数が１０を越えると、
合成が煩雑となり、また人体に対する抗原性が発現する
危険性があり、好ましくない。また、ペプチド断片Ｘ、
Ｙは同一のものであってもよく、異なるペプチド断片で
あってもよい。これらのペプチド断片Ｘおよび／または
Ｙの付加により、ペプチド全体の親水性が増せば、血液
凝固阻害活性の増大が期待できる。従って、ペプチド断
片ＸおよびＹが共に酸性または塩基性のペプチド断片で
ある場合、ＸまたはＹの一方が中性で他方が酸性または
塩基性のペプチド断片である場合が特に好ましい。
【００１２】また、上記の一般式において、Ｚは水酸基
またはアミノ基のいずれでもよい。即ち、Ｃ末端のアミ
ノ酸が通常のアミノ酸でもアミノ酸アミドでも血液凝固
阻害活性を有する。
またはアミノ基のいずれでもよい。即ち、Ｃ末端のアミ
ノ酸が通常のアミノ酸でもアミノ酸アミドでも血液凝固
阻害活性を有する。
【００１３】一般に、化学合成法あるいは遺伝子操作法
による生物学的合成法を用いた場合には、システイン残
基同士のジスルフィド結合がランダムに生じることが多
く、このような合成法の場合必ずしも高活性で安定なペ
プチドを得ることができない。天然のトロンボモジュリ
ンや従来の技術の項で述べたペプチドの場合、システイ
ン残基の数が多いため血液凝固阻害活性の安定性に問題
があった。そのため、本発明におけるペプチドのシステ
イン残基数は３残基であることが好ましい。
による生物学的合成法を用いた場合には、システイン残
基同士のジスルフィド結合がランダムに生じることが多
く、このような合成法の場合必ずしも高活性で安定なペ
プチドを得ることができない。天然のトロンボモジュリ
ンや従来の技術の項で述べたペプチドの場合、システイ
ン残基の数が多いため血液凝固阻害活性の安定性に問題
があった。そのため、本発明におけるペプチドのシステ
イン残基数は３残基であることが好ましい。
【００１４】本発明により提供されるペプチドの代表例
を次に示すが、本発明のペプチドはこれらに何ら限定さ
れるものではない。 式（１）Tyr Gln Cys Gln Pro Leu Asn Gln Thr Ser Ty
r Leu Cys Val Cys AlaGlu Gly Phe Ala （配列番号：
１） 式（２）Lys Lys Lys Tyr Gln Cys Gln Pro Leu Asn Gl
n Thr Ser Tyr Leu CysVal Cys Ala Glu Gly Phe Ala L
ys Lys Lys （配列番号：２） 式（３）Asn Asn Asn Tyr Gln Cys Gln Pro Leu Asn Gl
n Thr Ser Tyr Leu CysVal Cys Ala Glu Gly Phe Ala A
sp Asp Asp （配列番号：３） 式（４）Lys Lys Lys Tyr Gln Cys Gln Pro Leu Asn Gl
n Thr Ser Tyr Leu CysVal Cys Ala Glu Gly Phe Ala A
sp Gly Arg Ser Ser Lys Lys Lys （配列番号：４） 式（５）Lys Lys Lys Lys Asn Ala Ile Pro Tyr Gln Cy
s Gln Pro Leu Asn GlnThr Ser Tyr Leu Cys Val Cys A
la Glu Gly Phe Ala Lys Lys Lys （配列番号：５） 式（６）Lys Lys Lys Lys Lys Tyr Gln Cys Gln Pro Le
u Asn Gln Thr Ser TyrLeu Cys Val Cys Ala Glu Gly P
he Ala Asp Gly Arg Ser Ser Lys Lys Lys LysLys （配
列番号：６） 式（７）Lys Lys Lys Lys Lys Ser Asn Ala Ile Pro Ty
r Gln Cys Gln Pro LeuAsn Gln Thr Ser Tyr Leu Cys V
al Cys Ala Glu Gly Phe Ala Lys Lys Lys LysLys （配
列番号：７） 式（８）Glu Glu Glu Tyr Gln Cys Gln Pro Leu Asn Gl
n Thr Ser Tyr Leu CysVal Cys Ala Glu Gly Phe Ala G
lu Glu Glu （配列番号：８） 式（９）Asp Asp Asp Tyr Gln Cys Gln Pro Leu Asn Gl
n Thr Ser Tyr Leu CysVal Cys Ala Glu Gly Phe Ala G
lu Glu Glu （配列番号：９） 式（１０）Glu Glu Glu Tyr Gln Cys Gln Pro Leu Asn
Gln Thr Ser Tyr Leu Cys Val Cys Ala Glu Gly Phe Al
a Asp Asp Asp （配列番号：１０） 式（１１）Asp Glu Asp Tyr Gln Cys Gln Pro Leu Asn
Gln Thr Ser Tyr Leu Cys Val Cys Ala Glu Gly Phe Al
a Glu Asp Glu （配列番号：１１） 式（１２）Lys Lys Lys Lys Lys Tyr Gln Cys Gln Pro
Leu Asn Gln Thr Ser Tyr Leu Cys Val Cys Ala Glu Gl
y Phe Ala His Lys Lys Lys Lys Lys （配列番号：１
２） 式（１３）Lys Lys Lys Tyr Gln Cys Gln Pro Leu Asn
Gln Thr Ser Tyr Leu Cys Val Cys Ala Glu Gly Phe Al
a Lys Lys Lys −NH2 （配列番号：１３） 式（１４）Asn Asn Asn Tyr Gln Cys Gln Pro Leu Asn
Gln Thr Ser Tyr Leu Cys Val Cys Ala Glu Gly Phe Al
a Asp Asp Asp −NH2 （配列番号：１４） 式（１５）Lys Lys Lys Asn Ala Ile Pro Tyr Gln Cys
Gln Pro Leu Asn Gln Thr Ser Tyr Leu Cys Val Cys Al
a Glu Gly Phe Ala Lys Lys Lys −NH2 （配列番号：１
５）
を次に示すが、本発明のペプチドはこれらに何ら限定さ
れるものではない。 式（１）Tyr Gln Cys Gln Pro Leu Asn Gln Thr Ser Ty
r Leu Cys Val Cys AlaGlu Gly Phe Ala （配列番号：
１） 式（２）Lys Lys Lys Tyr Gln Cys Gln Pro Leu Asn Gl
n Thr Ser Tyr Leu CysVal Cys Ala Glu Gly Phe Ala L
ys Lys Lys （配列番号：２） 式（３）Asn Asn Asn Tyr Gln Cys Gln Pro Leu Asn Gl
n Thr Ser Tyr Leu CysVal Cys Ala Glu Gly Phe Ala A
sp Asp Asp （配列番号：３） 式（４）Lys Lys Lys Tyr Gln Cys Gln Pro Leu Asn Gl
n Thr Ser Tyr Leu CysVal Cys Ala Glu Gly Phe Ala A
sp Gly Arg Ser Ser Lys Lys Lys （配列番号：４） 式（５）Lys Lys Lys Lys Asn Ala Ile Pro Tyr Gln Cy
s Gln Pro Leu Asn GlnThr Ser Tyr Leu Cys Val Cys A
la Glu Gly Phe Ala Lys Lys Lys （配列番号：５） 式（６）Lys Lys Lys Lys Lys Tyr Gln Cys Gln Pro Le
u Asn Gln Thr Ser TyrLeu Cys Val Cys Ala Glu Gly P
he Ala Asp Gly Arg Ser Ser Lys Lys Lys LysLys （配
列番号：６） 式（７）Lys Lys Lys Lys Lys Ser Asn Ala Ile Pro Ty
r Gln Cys Gln Pro LeuAsn Gln Thr Ser Tyr Leu Cys V
al Cys Ala Glu Gly Phe Ala Lys Lys Lys LysLys （配
列番号：７） 式（８）Glu Glu Glu Tyr Gln Cys Gln Pro Leu Asn Gl
n Thr Ser Tyr Leu CysVal Cys Ala Glu Gly Phe Ala G
lu Glu Glu （配列番号：８） 式（９）Asp Asp Asp Tyr Gln Cys Gln Pro Leu Asn Gl
n Thr Ser Tyr Leu CysVal Cys Ala Glu Gly Phe Ala G
lu Glu Glu （配列番号：９） 式（１０）Glu Glu Glu Tyr Gln Cys Gln Pro Leu Asn
Gln Thr Ser Tyr Leu Cys Val Cys Ala Glu Gly Phe Al
a Asp Asp Asp （配列番号：１０） 式（１１）Asp Glu Asp Tyr Gln Cys Gln Pro Leu Asn
Gln Thr Ser Tyr Leu Cys Val Cys Ala Glu Gly Phe Al
a Glu Asp Glu （配列番号：１１） 式（１２）Lys Lys Lys Lys Lys Tyr Gln Cys Gln Pro
Leu Asn Gln Thr Ser Tyr Leu Cys Val Cys Ala Glu Gl
y Phe Ala His Lys Lys Lys Lys Lys （配列番号：１
２） 式（１３）Lys Lys Lys Tyr Gln Cys Gln Pro Leu Asn
Gln Thr Ser Tyr Leu Cys Val Cys Ala Glu Gly Phe Al
a Lys Lys Lys −NH2 （配列番号：１３） 式（１４）Asn Asn Asn Tyr Gln Cys Gln Pro Leu Asn
Gln Thr Ser Tyr Leu Cys Val Cys Ala Glu Gly Phe Al
a Asp Asp Asp −NH2 （配列番号：１４） 式（１５）Lys Lys Lys Asn Ala Ile Pro Tyr Gln Cys
Gln Pro Leu Asn Gln Thr Ser Tyr Leu Cys Val Cys Al
a Glu Gly Phe Ala Lys Lys Lys −NH2 （配列番号：１
５）
【００１５】ペプチドは公知の方法によって合成され
る。例えば、化学的合成法としては固相合成法、又は段
階的伸張法、フラグメント縮合法のような液相合成法等
が用いられるが、固相合成法により行うのが操作上簡便
である。［Journal of the American Chemical Society
８５ ２１４９（１９６３）；日本生化学会編「生化
学実験講座１ タンパク質の化学IV 化学修飾とペプチ
ド合成」（昭和５２年１１月１５日（株）東京化学同人
発行）；日本生化学会編「続生化学実験講座２タンパク
質の化学（下）」（昭和６２年５月２０日（株）東京化
学同人発行）参照］。また、遺伝子操作による生物学的
な合成法も可能である。
る。例えば、化学的合成法としては固相合成法、又は段
階的伸張法、フラグメント縮合法のような液相合成法等
が用いられるが、固相合成法により行うのが操作上簡便
である。［Journal of the American Chemical Society
８５ ２１４９（１９６３）；日本生化学会編「生化
学実験講座１ タンパク質の化学IV 化学修飾とペプチ
ド合成」（昭和５２年１１月１５日（株）東京化学同人
発行）；日本生化学会編「続生化学実験講座２タンパク
質の化学（下）」（昭和６２年５月２０日（株）東京化
学同人発行）参照］。また、遺伝子操作による生物学的
な合成法も可能である。
【００１６】こうして得られる本発明のペプチドは、ヒ
ト血漿の凝固を顕著に阻害することができる。従って、
医療において、血液に微量添加することにより、または
血液と接触する医療用具の接触面を本発明のペプチドで
処理することにより、血液の凝固を防止するのに有用で
ある。即ち、使用に際して血液と接触する表面に本発明
のペプチドを固定化することにより、血液の凝固を防止
するのに有用な抗血栓性医療用具とすることができる。
ト血漿の凝固を顕著に阻害することができる。従って、
医療において、血液に微量添加することにより、または
血液と接触する医療用具の接触面を本発明のペプチドで
処理することにより、血液の凝固を防止するのに有用で
ある。即ち、使用に際して血液と接触する表面に本発明
のペプチドを固定化することにより、血液の凝固を防止
するのに有用な抗血栓性医療用具とすることができる。
【００１７】また、本発明において血液の凝固性は公知
の方法、即ち、活性化部分トロンボプラスチン時間、血
漿カルシウム再加時間又は全血凝固時間の測定により評
価することができる。具体的には、活性化部分トロンボ
プラスチン時間は、ヒト血漿１００μｌ（ペプチドの効
果を測定する際には１５ｎモルのペプチドを加える。）
をガラス製試験管に入れ、３７℃で１０分間インキュベ
ーションした後、活性化部分トロンボプラスチン（オー
ソ社製）１００μｌを加え、更に３分間インキュベーシ
ョンし、２５ｍＭ塩化カルシウム液１００μｌを加えた
後、凝固するまでの時間を測定することで求めることが
できる。また、血漿カルシウム再加時間は、ヒト血漿１
００μｌ（ペプチドの効果を測定する際には１５ｎモル
のペプチドを加える。）をガラス製試験管に加え、３７
℃で１０分間インキュベーションし、２５ｍＭ塩化カル
シウム液１００μｌを加えた後、凝固するまでの時間を
測定することで求めることができる。全血凝固時間は、
採血直後のヒト全血１ｍｌ（ペプチドの効果を測定する
際には１５０ｎモルのペプチドを加える。）をガラス製
試験管に入れ、凝固するまでの時間を測定することによ
り求めることができる。
の方法、即ち、活性化部分トロンボプラスチン時間、血
漿カルシウム再加時間又は全血凝固時間の測定により評
価することができる。具体的には、活性化部分トロンボ
プラスチン時間は、ヒト血漿１００μｌ（ペプチドの効
果を測定する際には１５ｎモルのペプチドを加える。）
をガラス製試験管に入れ、３７℃で１０分間インキュベ
ーションした後、活性化部分トロンボプラスチン（オー
ソ社製）１００μｌを加え、更に３分間インキュベーシ
ョンし、２５ｍＭ塩化カルシウム液１００μｌを加えた
後、凝固するまでの時間を測定することで求めることが
できる。また、血漿カルシウム再加時間は、ヒト血漿１
００μｌ（ペプチドの効果を測定する際には１５ｎモル
のペプチドを加える。）をガラス製試験管に加え、３７
℃で１０分間インキュベーションし、２５ｍＭ塩化カル
シウム液１００μｌを加えた後、凝固するまでの時間を
測定することで求めることができる。全血凝固時間は、
採血直後のヒト全血１ｍｌ（ペプチドの効果を測定する
際には１５０ｎモルのペプチドを加える。）をガラス製
試験管に入れ、凝固するまでの時間を測定することによ
り求めることができる。
【００１８】本発明のペプチドを固定化する抗血栓性医
療用具の基材としては、公知の医療材料である合成樹脂
等の高分子材料であれば問題なく、特に表面に水酸基、
アミノ基、カルボキシル基を有しているものが好まし
い。また、表面にこれらの官能基を有しないものに、表
面処理により水酸基、アミノ基、カルボキシル基を導入
したものも使用することができる。このような医療用具
としては、例えば、ポリウレタン類やポリ塩化ビニール
類で製造された血液バッグ、血液回路、カテーテル等；
ポリカーボネート類、メチルメタクリレート等のアクリ
ル類、またはポリプロピレン等のポリオレフィン類で製
造された注射器、医療用容器等；ナイロン等のポリアミ
ド類で製造された人工血管等；ポリスルホン類、セルロ
ース、セルロースアセテート等のセルロース類、エチレ
ン−ビニルアルコール等のポリビニルアルコール類で製
造された人工腎臓等の血液処理膜等を挙げることができ
る。
療用具の基材としては、公知の医療材料である合成樹脂
等の高分子材料であれば問題なく、特に表面に水酸基、
アミノ基、カルボキシル基を有しているものが好まし
い。また、表面にこれらの官能基を有しないものに、表
面処理により水酸基、アミノ基、カルボキシル基を導入
したものも使用することができる。このような医療用具
としては、例えば、ポリウレタン類やポリ塩化ビニール
類で製造された血液バッグ、血液回路、カテーテル等；
ポリカーボネート類、メチルメタクリレート等のアクリ
ル類、またはポリプロピレン等のポリオレフィン類で製
造された注射器、医療用容器等；ナイロン等のポリアミ
ド類で製造された人工血管等；ポリスルホン類、セルロ
ース、セルロースアセテート等のセルロース類、エチレ
ン−ビニルアルコール等のポリビニルアルコール類で製
造された人工腎臓等の血液処理膜等を挙げることができ
る。
【００１９】上記の抗血栓性医療用具の基材の表面処理
は、公知の方法により行うことができる。例えば、酸素
ガス、または窒素ガスおよびアンモニアガスを含む気体
中でプラズマ処理する方法、または過マンガン酸塩を含
む硫酸溶液等で化学処理する方法が挙げられる。プラズ
マ処理する方法は、医療用具を短時間で大量に処理する
ことができ、さらにガス中で処理するために医療用具を
清浄に保つことができるため好ましい。化学処理する方
法は、複雑な形状を有するもの、容器内面などのプラズ
マ処理できないものをも処理することができ、適用範囲
が広い。一般に、使用に際して血液と接触する医療用材
料は、チューブ、中空糸およびボトルなどの複雑な形状
をしたものが多く、化学処理する方法が有利である。
は、公知の方法により行うことができる。例えば、酸素
ガス、または窒素ガスおよびアンモニアガスを含む気体
中でプラズマ処理する方法、または過マンガン酸塩を含
む硫酸溶液等で化学処理する方法が挙げられる。プラズ
マ処理する方法は、医療用具を短時間で大量に処理する
ことができ、さらにガス中で処理するために医療用具を
清浄に保つことができるため好ましい。化学処理する方
法は、複雑な形状を有するもの、容器内面などのプラズ
マ処理できないものをも処理することができ、適用範囲
が広い。一般に、使用に際して血液と接触する医療用材
料は、チューブ、中空糸およびボトルなどの複雑な形状
をしたものが多く、化学処理する方法が有利である。
【００２０】酸素ガス中でプラズマ処理した場合には、
主に水酸基が表面に導入され、窒素ガスおよびアンモニ
アガス中でプラズマ処理した場合には、主にアミノ基が
表面に導入され、過マンガン酸塩を含む硫酸溶液等で化
学処理した場合には、主に水酸基とカルボキシル基が導
入される。
主に水酸基が表面に導入され、窒素ガスおよびアンモニ
アガス中でプラズマ処理した場合には、主にアミノ基が
表面に導入され、過マンガン酸塩を含む硫酸溶液等で化
学処理した場合には、主に水酸基とカルボキシル基が導
入される。
【００２１】このように処理すれば、両末端にエポキシ
基を有する試薬、エポキシ基を有するシランカップリン
グ剤等を介して、基材表面にペプチドを固定化すること
ができる。基材表面に水酸基が存在する場合には、両末
端にエポキシ基を有する試薬やエポキシ基を有するシラ
ンカップリング剤を用いることにより共有結合で固定化
でき、基材表面にアミノ基やカルボキシル基が存在する
場合には、両末端にエポキシ基を有する試薬を用いるこ
とにより同様に共有結合で固定化することが可能であ
る。即ち、具体的にはシランカップリング剤を用いる場
合には、通常エポキシ基を有するシランカップリング剤
（例えば、（３−グリシドキシプロピル）トリメトキシ
シラン）の０．５〜５％溶液（水または有機溶媒溶液）
に高分子材料を１〜３０分接触させ、それを１分〜２日
間加熱乾燥後、架橋していないシランカップリング剤を
洗浄除去し、エポキシ基を導入した高分子材料を作製す
る。また、両末端にエポキシ基を有する試薬を用いる場
合には、両末端にエポキシ基を有する試薬（例えば、
１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル）の１〜
２０％水溶液（ｐＨ１０〜１３）に高分子材料を１時間
〜２日間接触させ、そのあと洗浄し、エポキシ基を導入
した高分子材料を作製する。
基を有する試薬、エポキシ基を有するシランカップリン
グ剤等を介して、基材表面にペプチドを固定化すること
ができる。基材表面に水酸基が存在する場合には、両末
端にエポキシ基を有する試薬やエポキシ基を有するシラ
ンカップリング剤を用いることにより共有結合で固定化
でき、基材表面にアミノ基やカルボキシル基が存在する
場合には、両末端にエポキシ基を有する試薬を用いるこ
とにより同様に共有結合で固定化することが可能であ
る。即ち、具体的にはシランカップリング剤を用いる場
合には、通常エポキシ基を有するシランカップリング剤
（例えば、（３−グリシドキシプロピル）トリメトキシ
シラン）の０．５〜５％溶液（水または有機溶媒溶液）
に高分子材料を１〜３０分接触させ、それを１分〜２日
間加熱乾燥後、架橋していないシランカップリング剤を
洗浄除去し、エポキシ基を導入した高分子材料を作製す
る。また、両末端にエポキシ基を有する試薬を用いる場
合には、両末端にエポキシ基を有する試薬（例えば、
１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル）の１〜
２０％水溶液（ｐＨ１０〜１３）に高分子材料を１時間
〜２日間接触させ、そのあと洗浄し、エポキシ基を導入
した高分子材料を作製する。
【００２２】このようにして作製した高分子材料に０．
００１〜２％ペプチド水溶液（ｐＨ１０〜１２）を１時
間〜２日間接触させ、ペプチドのアミノ基またはカルボ
キシル基と高分子材料に導入されたエポキシ基とを共有
結合し、ペプチド固定化材料を得る。本発明のペプチド
の固定化量は、特に限定されるものではないが、通常１
ｃｍ2 当たり０．０１ｎモル〜２０ｎモルであり、好ま
しくは０．１ｎモル〜５ｎモルである。
００１〜２％ペプチド水溶液（ｐＨ１０〜１２）を１時
間〜２日間接触させ、ペプチドのアミノ基またはカルボ
キシル基と高分子材料に導入されたエポキシ基とを共有
結合し、ペプチド固定化材料を得る。本発明のペプチド
の固定化量は、特に限定されるものではないが、通常１
ｃｍ2 当たり０．０１ｎモル〜２０ｎモルであり、好ま
しくは０．１ｎモル〜５ｎモルである。
【００２３】また、本発明のペプチドを固定化したもの
として、抗血栓性医療用具について述べたが、本発明に
おいてはこれに限定されるものではなく、使用に際して
血液と接触することのある医療用の各種の素材に本発明
のペプチドを固定化して抗血栓性材料としたものも本発
明の態様に含まれる。この場合、抗血栓性材料はそのま
まで、あるいは所望の形状に加工して適宜使用すること
ができる。
として、抗血栓性医療用具について述べたが、本発明に
おいてはこれに限定されるものではなく、使用に際して
血液と接触することのある医療用の各種の素材に本発明
のペプチドを固定化して抗血栓性材料としたものも本発
明の態様に含まれる。この場合、抗血栓性材料はそのま
まで、あるいは所望の形状に加工して適宜使用すること
ができる。
【００２４】
【実施例】以下、本発明を実施例、比較例および参考例
に基づいて説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。
に基づいて説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。
【００２５】実施例１ Tyr −Gln −Cys −Gln −Pro −Leu −Asn −Gln −Th
r −Ser −Tyr −Leu −Cys −Val −Cys −Ala −Glu
−Gly −Phe −Ala （配列番号：１）を以下に示す方法
で合成した。
r −Ser −Tyr −Leu −Cys −Val −Cys −Ala −Glu
−Gly −Phe −Ala （配列番号：１）を以下に示す方法
で合成した。
【００２６】ペプチドの合成は自動ペプチド合成装置
（米国アプライド・バイオシステムズ社製）を用いて固
相合成法により合成した。ベンジルオキシベンジルアル
コールタイプ樹脂にＦｍｏｃ−Ａｌａを結合させたＦｍ
ｏｃ−Ａｌａ−レジン（島津社製）を０．２９ｇ用い、
これに表１に示す一連の操作に従って、目的とするペプ
チドのＣ末端側からＮ末端方向に向かって対応する順序
で結合させた。尚、本実施例及び以下の実施例、比較例
において用いたアミノ酸は、全てＬ−アミノ酸で、α位
アミノ基をＦｍｏｃ基で保護されたものであり、更に他
の置換基の保護を必要とするアミノ酸については、Ａｒ
ｇは４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンス
ルホニル（Ｍｔｒ）基、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｓｅ
ｒはｔ−ブチル（ｔＢｕ）基、Ｌｙｓはｔ−ブトキシカ
ルボニル（Ｂｏｃ）基でそれぞれ保護されたもの（ペプ
チド研究所製）を用いた。
（米国アプライド・バイオシステムズ社製）を用いて固
相合成法により合成した。ベンジルオキシベンジルアル
コールタイプ樹脂にＦｍｏｃ−Ａｌａを結合させたＦｍ
ｏｃ−Ａｌａ−レジン（島津社製）を０．２９ｇ用い、
これに表１に示す一連の操作に従って、目的とするペプ
チドのＣ末端側からＮ末端方向に向かって対応する順序
で結合させた。尚、本実施例及び以下の実施例、比較例
において用いたアミノ酸は、全てＬ−アミノ酸で、α位
アミノ基をＦｍｏｃ基で保護されたものであり、更に他
の置換基の保護を必要とするアミノ酸については、Ａｒ
ｇは４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンス
ルホニル（Ｍｔｒ）基、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｓｅ
ｒはｔ−ブチル（ｔＢｕ）基、Ｌｙｓはｔ−ブトキシカ
ルボニル（Ｂｏｃ）基でそれぞれ保護されたもの（ペプ
チド研究所製）を用いた。
【００２７】
【表１】
【００２８】全てのアミノ酸についての反応操作が終了
した後、得られた樹脂をグラスフィルター上でジクロロ
メタン及びメタノールを用いて順次洗浄し、次いで真空
乾燥することにより約６００ｍｇの乾燥樹脂を得た。バ
イアル瓶中で乾燥樹脂６００ｍｇとトリフルオロ酢酸１
０ｍｌ、水０．５ｍｌ、チオアニソール０．５ｍｌ、エ
タンジオール０．２５ｍｌおよびフェノール０．７５ｇ
を混合した。室温で２０時間放置後混合物をグラスフィ
ルターで濾過し、濾液にジエチルエーテルを加え遠心分
離することにより白い沈殿物を得た。得られた沈殿物を
真空乾燥した後、２規定の酢酸水溶液で抽出し、抽出液
を凍結乾燥することによりペプチドを得た。
した後、得られた樹脂をグラスフィルター上でジクロロ
メタン及びメタノールを用いて順次洗浄し、次いで真空
乾燥することにより約６００ｍｇの乾燥樹脂を得た。バ
イアル瓶中で乾燥樹脂６００ｍｇとトリフルオロ酢酸１
０ｍｌ、水０．５ｍｌ、チオアニソール０．５ｍｌ、エ
タンジオール０．２５ｍｌおよびフェノール０．７５ｇ
を混合した。室温で２０時間放置後混合物をグラスフィ
ルターで濾過し、濾液にジエチルエーテルを加え遠心分
離することにより白い沈殿物を得た。得られた沈殿物を
真空乾燥した後、２規定の酢酸水溶液で抽出し、抽出液
を凍結乾燥することによりペプチドを得た。
【００２９】得られたペプチドを分取用高速液体クロマ
トグラフ［装置：ミリポアウォーターズ社製］で精製し
た。得られたペプチドについてＦＡＢ法マススペクトル
により求めた分子量は２２３８であった（理論値：２２
３８．５）。
トグラフ［装置：ミリポアウォーターズ社製］で精製し
た。得られたペプチドについてＦＡＢ法マススペクトル
により求めた分子量は２２３８であった（理論値：２２
３８．５）。
【００３０】このペプチドの活性化部分トロンボプラス
チン時間（以下、ＡＰＴＴと略す）を測定した結果、５
１．２秒であった（また血漿カルシウム再加時間は２３
２秒であった。）。この結果は下記参考例１の結果と比
較すると、本発明のペプチド（配列番号：１）が血液凝
固を顕著に阻害することを示している。なお、ＡＰＴＴ
は、当該ペプチド１５ｎモルとヒト血漿１００μｌとを
ガラス製試験管に入れ、３７℃で１０分間インキュベー
ションした後、活性化部分トロンボプラスチン（オーソ
社製）１００μｌを加え、更に３分間インキュベーショ
ンし、２５ｍＭ塩化カルシウム液１００μｌを加えた
後、凝固するまでの時間を測定して求めた。また、血漿
カルシウム再加時間は、当該ペプチド１５ｎモルとヒト
血漿１００μｌをガラス製試験管に入れ、３７℃で１０
分間インキュベーションし、２５ｍＭ塩化カルシウム液
１００μｌを加えた後、凝固するまでの時間を測定して
求めた。以下の実施例、参考例、比較例においても同じ
方法で測定した。
チン時間（以下、ＡＰＴＴと略す）を測定した結果、５
１．２秒であった（また血漿カルシウム再加時間は２３
２秒であった。）。この結果は下記参考例１の結果と比
較すると、本発明のペプチド（配列番号：１）が血液凝
固を顕著に阻害することを示している。なお、ＡＰＴＴ
は、当該ペプチド１５ｎモルとヒト血漿１００μｌとを
ガラス製試験管に入れ、３７℃で１０分間インキュベー
ションした後、活性化部分トロンボプラスチン（オーソ
社製）１００μｌを加え、更に３分間インキュベーショ
ンし、２５ｍＭ塩化カルシウム液１００μｌを加えた
後、凝固するまでの時間を測定して求めた。また、血漿
カルシウム再加時間は、当該ペプチド１５ｎモルとヒト
血漿１００μｌをガラス製試験管に入れ、３７℃で１０
分間インキュベーションし、２５ｍＭ塩化カルシウム液
１００μｌを加えた後、凝固するまでの時間を測定して
求めた。以下の実施例、参考例、比較例においても同じ
方法で測定した。
【００３１】参考例１ 本発明のペプチドを添加していないヒト血漿のＡＰＴＴ
は、２６．３秒であった。また血漿カルシウム再加時間
は、１２４秒であった。全血凝固時間は７分であった。
なお、全血凝固時間は、採血直後のヒト全血１ｍｌと当
該ペプチドをガラス製試験管に入れ、凝固するまでの時
間を測定することで求めた。以下の実施例においても同
じ方法で測定した。
は、２６．３秒であった。また血漿カルシウム再加時間
は、１２４秒であった。全血凝固時間は７分であった。
なお、全血凝固時間は、採血直後のヒト全血１ｍｌと当
該ペプチドをガラス製試験管に入れ、凝固するまでの時
間を測定することで求めた。以下の実施例においても同
じ方法で測定した。
【００３２】実施例２ Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−レジン（島津社製）の代わりに、ベ
ンジルオキシベンジルアルコールタイプ樹脂にＦｍｏｃ
−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）を結合させたＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂ
ｏｃ）−レジン（島津社製）を使用した以外は実施例１
と同様の方法で、下記の配列番号：２のペプチドを合成
した。ＦＡＢ法マススペクトルにより求めた分子量は３
００８であった（理論値：３００７．５）。 Lys −Lys −Lys −Tyr −Gln −Cys −Gln −Pro −Le
u −Asn −Gln −Thr −Ser −Tyr −Leu −Cys −Val
−Cys −Ala −Glu −Gly −Phe −Ala −Lys −Lys −
Lys （配列番号：２）
ンジルオキシベンジルアルコールタイプ樹脂にＦｍｏｃ
−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）を結合させたＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂ
ｏｃ）−レジン（島津社製）を使用した以外は実施例１
と同様の方法で、下記の配列番号：２のペプチドを合成
した。ＦＡＢ法マススペクトルにより求めた分子量は３
００８であった（理論値：３００７．５）。 Lys −Lys −Lys −Tyr −Gln −Cys −Gln −Pro −Le
u −Asn −Gln −Thr −Ser −Tyr −Leu −Cys −Val
−Cys −Ala −Glu −Gly −Phe −Ala −Lys −Lys −
Lys （配列番号：２）
【００３３】このペプチド１５ｎモルをヒト血漿１００
μｌに加え、ＡＰＴＴを測定したところ、６４．２秒で
あり血漿カルシウム再加時間は２４９．５秒、全血凝固
時間は１０．５分であった。この結果は配列番号：１の
ペプチドの両端にLys-Lys-Lys を付加することにより、
血液凝固阻害活性がさらに増強されたことを示す。
μｌに加え、ＡＰＴＴを測定したところ、６４．２秒で
あり血漿カルシウム再加時間は２４９．５秒、全血凝固
時間は１０．５分であった。この結果は配列番号：１の
ペプチドの両端にLys-Lys-Lys を付加することにより、
血液凝固阻害活性がさらに増強されたことを示す。
【００３４】実施例３ Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−レジン（島津社製）の代わりに、ベ
ンジルオキシベンジルアルコールタイプ樹脂にＦｍｏｃ
−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）を結合させたＦｍｏｃ−Ａｓｐ
（ＯｔＢｕ）−レジン（島津社製）を使用した以外は実
施例１と同様の方法で、下記のペプチドを合成した。Ｆ
ＡＢ法マススペクトルにより求めた分子量は２９２６で
あった（理論値：２９２６．０）。 Asn −Asn −Asn −Tyr −Gln −Cys −Gln −Pro −Le
u −Asn −Gln −Thr −Ser −Tyr −Leu −Cys −Val
−Cys −Ala −Glu −Gly −Phe −Ala −Asp −Asp −
Asp （配列番号：３）
ンジルオキシベンジルアルコールタイプ樹脂にＦｍｏｃ
−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）を結合させたＦｍｏｃ−Ａｓｐ
（ＯｔＢｕ）−レジン（島津社製）を使用した以外は実
施例１と同様の方法で、下記のペプチドを合成した。Ｆ
ＡＢ法マススペクトルにより求めた分子量は２９２６で
あった（理論値：２９２６．０）。 Asn −Asn −Asn −Tyr −Gln −Cys −Gln −Pro −Le
u −Asn −Gln −Thr −Ser −Tyr −Leu −Cys −Val
−Cys −Ala −Glu −Gly −Phe −Ala −Asp −Asp −
Asp （配列番号：３）
【００３５】このペプチド１５ｎモルをヒト血漿１００
μｌに加え、ＡＰＴＴを測定したところ、６３．１秒で
あった。この結果は、配列番号：１のペプチドの両端に
中性のペプチドと酸性のペプチドを付加しても、全体と
して酸性ペプチドとなれば親水性が増し、血液凝固阻害
活性はさらに増強されることを示す。
μｌに加え、ＡＰＴＴを測定したところ、６３．１秒で
あった。この結果は、配列番号：１のペプチドの両端に
中性のペプチドと酸性のペプチドを付加しても、全体と
して酸性ペプチドとなれば親水性が増し、血液凝固阻害
活性はさらに増強されることを示す。
【００３６】実施例４ 実施例２で合成したペプチドをオートクレーブ滅菌（１
２１℃，２０分間）した後、ペプチド１５ｎモルをヒト
血漿１００μｌに加え、ＡＰＴＴを測定したところ、６
３．０秒であり血漿カルシウム再加時間は２４５．０
秒、全血凝固時間は１０．５分であった。この結果は、
本発明のペプチド（配列番号：２）が１２１℃、２０分
間の条件下でも血液凝固阻害活性をほぼ完全に保持して
いることを示す。この性質は、本発明のペプチドを血液
と接触させる前に滅菌処理することを可能とするもので
あり、また使用前の滅菌処理を不可欠とする医療用具に
固定化して使用する場合にも極めて有利な特長といえ
る。
２１℃，２０分間）した後、ペプチド１５ｎモルをヒト
血漿１００μｌに加え、ＡＰＴＴを測定したところ、６
３．０秒であり血漿カルシウム再加時間は２４５．０
秒、全血凝固時間は１０．５分であった。この結果は、
本発明のペプチド（配列番号：２）が１２１℃、２０分
間の条件下でも血液凝固阻害活性をほぼ完全に保持して
いることを示す。この性質は、本発明のペプチドを血液
と接触させる前に滅菌処理することを可能とするもので
あり、また使用前の滅菌処理を不可欠とする医療用具に
固定化して使用する場合にも極めて有利な特長といえ
る。
【００３７】比較例１ Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−レジン（島津社製）の代わりに、ベ
ンジルオキシベンジルアルコールタイプ樹脂にＦｍｏｃ
−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）を結合させたＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂ
ｏｃ）−レジン（島津社製）を使用した以外は実施例１
と同様の方法で、下記のペプチドを合成した。ＦＡＢ法
マススペクトルにより求めた分子量は３３７８であった
（理論値：３３７７．９）。 Lys −Lys −Cys −Asn −Ala −Ile −Pro −Tyr −Gl
n −Cys −Gln −Pro −Leu −Asn −Gln −Thr −Ser
−Tyr −Leu −Cys −Val −Cys −Ala −Glu −Gly −
Phe −Ala −Lys −Lys −Lys （配列番号：１６）
ンジルオキシベンジルアルコールタイプ樹脂にＦｍｏｃ
−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）を結合させたＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂ
ｏｃ）−レジン（島津社製）を使用した以外は実施例１
と同様の方法で、下記のペプチドを合成した。ＦＡＢ法
マススペクトルにより求めた分子量は３３７８であった
（理論値：３３７７．９）。 Lys −Lys −Cys −Asn −Ala −Ile −Pro −Tyr −Gl
n −Cys −Gln −Pro −Leu −Asn −Gln −Thr −Ser
−Tyr −Leu −Cys −Val −Cys −Ala −Glu −Gly −
Phe −Ala −Lys −Lys −Lys （配列番号：１６）
【００３８】このペプチド１５ｎモルをヒト血漿１００
μｌに加え、ＡＰＴＴを測定したところ、２８．１秒で
あり血漿カルシウム再加時間は１２８秒、全血凝固時間
は７．５分であった。このペプチドは、分子内に４個の
Cys 残基を持つため、ランダムにジスルフィド結合が生
じ、血液凝固阻害活性に不利なコンフォーメーションを
多く形成したものと考えられる。
μｌに加え、ＡＰＴＴを測定したところ、２８．１秒で
あり血漿カルシウム再加時間は１２８秒、全血凝固時間
は７．５分であった。このペプチドは、分子内に４個の
Cys 残基を持つため、ランダムにジスルフィド結合が生
じ、血液凝固阻害活性に不利なコンフォーメーションを
多く形成したものと考えられる。
【００３９】比較例２ Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−レジン（島津社製）の代わりに、ベ
ンジルオキシベンジルアルコールタイプ樹脂にＦｍｏｃ
−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）を結合させたＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂ
ｏｃ）−レジン（島津社製）を使用した以外は実施例１
と同様の方法で、下記のペプチドを合成した。ＦＡＢ法
マススペクトルにより求めた分子量は３７１１であった
（理論値：３７１１．２）。 Lys −Lys −Cys −Ile −Pro −Tyr −Gln −Cys −Gl
n −Pro −Leu −Asn −Gln −Thr −Ser −Tyr −Leu
−Cys −Val −Cys −Ala −Glu −Gly −Phe −Ala −
Asp −Gly −Arg −Ser −Cys −Lys −Lys −Lys （配
列番号：１７） このペプチド１５ｎモルをヒト血漿１００μｌに加え、
ＡＰＴＴを測定したところ、２６．６秒であった。この
ペプチドも、配列番号：１６のペプチドと同様に分子内
に５個のCys 残基を持つため、ランダムにジスルフィド
結合が生じ、血液凝固阻害活性に不利なコンフォーメー
ションを多く形成したものと考えられる。
ンジルオキシベンジルアルコールタイプ樹脂にＦｍｏｃ
−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）を結合させたＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂ
ｏｃ）−レジン（島津社製）を使用した以外は実施例１
と同様の方法で、下記のペプチドを合成した。ＦＡＢ法
マススペクトルにより求めた分子量は３７１１であった
（理論値：３７１１．２）。 Lys −Lys −Cys −Ile −Pro −Tyr −Gln −Cys −Gl
n −Pro −Leu −Asn −Gln −Thr −Ser −Tyr −Leu
−Cys −Val −Cys −Ala −Glu −Gly −Phe −Ala −
Asp −Gly −Arg −Ser −Cys −Lys −Lys −Lys （配
列番号：１７） このペプチド１５ｎモルをヒト血漿１００μｌに加え、
ＡＰＴＴを測定したところ、２６．６秒であった。この
ペプチドも、配列番号：１６のペプチドと同様に分子内
に５個のCys 残基を持つため、ランダムにジスルフィド
結合が生じ、血液凝固阻害活性に不利なコンフォーメー
ションを多く形成したものと考えられる。
【００４０】実施例５ 内径１０ｍｍの塩化ビニル製のチューブ内面を、０．４
％過マンガン酸カリウムを含む濃硫酸溶液で処理（２５
℃で５分間浸漬）した後、蒸留水で３０分間洗浄した。
この処理により、チューブ内面には水酸基が導入された
ことがＸ線光電子分光法（ＥＳＣＡ法）で確認された。
次に、２％（３−グリシドキシプロピル）トリメトキシ
シラン水溶液をチューブ内面に２５℃で５分間接触させ
た後、５０℃で２時間乾燥させ、蒸留水で２時間洗浄し
た。実施例２で得られた配列番号：２のペプチド１０ｍ
ｇを蒸留水１０ｍｌに溶解しｐＨを１１に調整して得た
液をチューブ内に入れ、３７℃で１２時間放置して、ペ
プチド固定化チューブを得た。このチューブを１０ｃｍ
の長さに切り、その片端を閉じて試験用のチューブを作
製した。その中に健常人の新鮮血２ｍｌを注ぎ、２５℃
において３０秒毎に血液の状態を観察し、血液の流動性
が失われる時間（凝固時間）を測定したところ、約２４
分であった。この結果と比較例３の結果とを比較する
と、本発明のペプチド固定化チューブの血液凝固阻害能
は顕著であるといえる。
％過マンガン酸カリウムを含む濃硫酸溶液で処理（２５
℃で５分間浸漬）した後、蒸留水で３０分間洗浄した。
この処理により、チューブ内面には水酸基が導入された
ことがＸ線光電子分光法（ＥＳＣＡ法）で確認された。
次に、２％（３−グリシドキシプロピル）トリメトキシ
シラン水溶液をチューブ内面に２５℃で５分間接触させ
た後、５０℃で２時間乾燥させ、蒸留水で２時間洗浄し
た。実施例２で得られた配列番号：２のペプチド１０ｍ
ｇを蒸留水１０ｍｌに溶解しｐＨを１１に調整して得た
液をチューブ内に入れ、３７℃で１２時間放置して、ペ
プチド固定化チューブを得た。このチューブを１０ｃｍ
の長さに切り、その片端を閉じて試験用のチューブを作
製した。その中に健常人の新鮮血２ｍｌを注ぎ、２５℃
において３０秒毎に血液の状態を観察し、血液の流動性
が失われる時間（凝固時間）を測定したところ、約２４
分であった。この結果と比較例３の結果とを比較する
と、本発明のペプチド固定化チューブの血液凝固阻害能
は顕著であるといえる。
【００４１】比較例３ 本発明のペプチドによる表面処理をしていない内径１０
ｍｍの塩化ビニル製のチューブを１０ｃｍの長さに切
り、その片端を閉じて試験用のチューブを作製した。そ
の中に健常人の新鮮血２ｍｌを注ぎ、実施例５と同様の
方法で凝固時間を測定したところ、約１４分であった。
ｍｍの塩化ビニル製のチューブを１０ｃｍの長さに切
り、その片端を閉じて試験用のチューブを作製した。そ
の中に健常人の新鮮血２ｍｌを注ぎ、実施例５と同様の
方法で凝固時間を測定したところ、約１４分であった。
【００４２】
【発明の効果】本発明のペプチドは、血液凝固に対する
高い阻害活性を有しており、この活性は滅菌条件下でも
極めて安定であり、医薬品用途または医療用具の抗血栓
化用途に適している。また、本発明の上記ペプチドを固
定化してなる抗血栓性医療用具も、高い抗凝固活性と安
定性を有しており、カテーテル、血液回路、血液バッ
グ、血液透析膜、人工血管等のように、長期にわたって
血液と接触して使用されるあらゆる医療用具として好適
なものである。
高い阻害活性を有しており、この活性は滅菌条件下でも
極めて安定であり、医薬品用途または医療用具の抗血栓
化用途に適している。また、本発明の上記ペプチドを固
定化してなる抗血栓性医療用具も、高い抗凝固活性と安
定性を有しており、カテーテル、血液回路、血液バッ
グ、血液透析膜、人工血管等のように、長期にわたって
血液と接触して使用されるあらゆる医療用具として好適
なものである。
【００４３】
【配列表】配列番号：１ 配列の長さ：２０ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Tyr Gln Cys Gln Pro Leu Asn Gln Thr Ser Tyr Leu Cys Val Cys Ala 1 5 10 15 Glu Gly Phe Ala 20
【００４４】配列番号：２ 配列の長さ：２６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Lys Lys Lys Tyr Gln Cys Gln Pro Leu Asn Gln Thr Ser Tyr Leu Cys 1 5 10 15 Val Cys Ala Glu Gly Phe Ala Lys Lys Lys 20 25
【００４５】配列番号：３ 配列の長さ：２６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Asn Asn Asn Tyr Gln Cys Gln Pro Leu Asn Gln Thr Ser Tyr Leu Cys 1 5 10 15 Val Cys Ala Glu Gly Phe Ala Asp Asp Asp 20 25
【００４６】配列番号：４ 配列の長さ：３１ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Lys Lys Lys Tyr Gln Cys Gln Pro Leu Asn Gln Thr Ser Tyr Leu Cys 1 5 10 15 Val Cys Ala Glu Gly Phe Ala Asp Gly Arg Ser Ser Lys Lys Lys 20 25 30
【００４７】配列番号：５ 配列の長さ：３１ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Lys Lys Lys Lys Asn Ala Ile Pro Tyr Gln Cys Gln Pro Leu Asn Gln 1 5 10 15 Thr Ser Tyr Leu Cys Val Cys Ala Glu Gly Phe Ala Lys Lys Lys 20 25 30
【００４８】配列番号：６ 配列の長さ：３５ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Lys Lys Lys Lys Lys Tyr Gln Cys Gln Pro Leu Asn Gln Thr Ser Tyr 1 5 10 15 Leu Cys Val Cys Ala Glu Gly Phe Ala Asp Gly Arg Ser Ser Lys Lys 20 25 30 Lys Lys Lys 35
【００４９】配列番号：７ 配列の長さ：３５ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Lys Lys Lys Lys Lys Ser Asn Ala Ile Pro Tyr Gln Cys Gln Pro Leu 1 5 10 15 Asn Gln Thr Ser Tyr Leu Cys Val Cys Ala Glu Gly Phe Ala Lys Lys 20 25 30 Lys Lys Lys 35
【００５０】配列番号：８ 配列の長さ：２６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Glu Glu Glu Tyr Gln Cys Gln Pro Leu Asn Gln Thr Ser Tyr Leu Cys 1 5 10 15 Val Cys Ala Glu Gly Phe Ala Glu Glu Glu 20 25
【００５１】配列番号：９ 配列の長さ：２６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Asp Asp Asp Tyr Gln Cys Gln Pro Leu Asn Gln Thr Ser Tyr Leu Cys 1 5 10 15 Val Cys Ala Glu Gly Phe Ala Glu Glu Glu 20 25
【００５２】配列番号：１０ 配列の長さ：２６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Glu Glu Glu Tyr Gln Cys Gln Pro Leu Asn Gln Thr Ser Tyr Leu Cys 1 5 10 15 Val Cys Ala Glu Gly Phe Ala Asp Asp Asp 20 25
【００５３】配列番号：１１ 配列の長さ：２６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Asp Glu Asp Tyr Gln Cys Gln Pro Leu Asn Gln Thr Ser Tyr Leu Cys 1 5 10 15 Val Cys Ala Glu Gly Phe Ala Glu Asp Glu 20 25
【００５４】配列番号：１２ 配列の長さ：３１ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Lys Lys Lys Lys Lys Tyr Gln Cys Gln Pro Leu Asn Gln Thr Ser Tyr 1 5 10 15 Leu Cys Val Cys Ala Glu Gly Phe Ala His Lys Lys Lys Lys Lys 20 25 30
【００５５】配列番号：１３ 配列の長さ：２６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 特徴を表わす記号：modified site 存在位置：２６ 他の情報：Lys-NH2 配列 Lys Lys Lys Tyr Gln Cys Gln Pro Leu Asn Gln Thr Ser Tyr Leu Cys 1 5 10 15 Val Cys Ala Glu Gly Phe Ala Lys Lys Xaa 20 25
【００５６】配列番号：１４ 配列の長さ：２６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 特徴を表わす記号：modified site 存在位置：２６ 他の情報：Asp-NH2 配列 Asn Asn Asn Tyr Gln Cys Gln Pro Leu Asn Gln Thr Ser Tyr Leu Cys 1 5 10 15 Val Cys Ala Glu Gly Phe Ala Asp Asp Xaa 20 25
【００５７】配列番号：１５ 配列の長さ：３０ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 特徴を表わす記号：modified site 存在位置：３０ 他の情報：Lys-NH2 配列 Lys Lys Lys Asn Ala Ile Pro Tyr Gln Cys Gln Pro Leu Asn Gln Thr 1 5 10 15 Ser Tyr Leu Cys Val Cys Ala Glu Gly Phe Ala Lys Lys Xaa 20 25 30
【００５８】配列番号：１６ 配列の長さ：３０ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Lys Lys Cys Asn Ala Ile Pro Tyr Gln Cys Gln Pro Leu Asn Gln Thr 1 5 10 15 Ser Tyr Leu Cys Val Cys Ala Glu Gly Phe Ala Lys Lys Lys 20 25 30
【００５９】配列番号：１７ 配列の長さ：３３ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Lys Lys Cys Ile Pro Tyr Gln Cys Gln Pro Leu Asn Gln Thr Ser Tyr 1 5 10 15 Leu Cys Val Cys Ala Glu Gly Phe Ala Asp Gly Arg Ser Cys Lys Lys 20 25 30 Lys
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｂ０１Ｄ 71/40 9538−4Ｄ 71/50 9538−4Ｄ 71/54 9538−4Ｄ 71/64 9538−4Ｄ 71/68 9538−4Ｄ Ｃ０７Ｋ 14/745 17/08 // Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＣＢ
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式： Ｈ−Ｘ−Tyr −Gln −Cys −Gln −Pro −Leu −Asn −
Gln −Thr −Ser −Tyr−Leu −Cys −Val −Cys −Ala
−Glu −Gly −Phe −Ala −Ｙ−Ｚ （式中、ＸおよびＹは単結合、またはArg 、Lys 、Asn
、Asp 、Gln 、Glu 、His 、Gly 、Ile 、Pro 、Ala
、Ser からなる群より選択される単一のアミノ酸また
はこれらのアミノ酸を構成成分とするアミノ酸残基数２
〜１０のペプチド断片をそれぞれ表わし、Ｚは水酸基ま
たはアミノ基を表わす。）で表わされるペプチド。 - 【請求項２】 ＸおよびＹが、共に酸性のペプチド断
片、共に塩基性のペプチド断片、または一方が中性のペ
プチド断片で他方が酸性または塩基性のペプチド断片で
あり、かつ、それぞれLys −Lys −Lys 、Lys −Lys −
Lys −Lys −Lys 、Asp −Asp −Asp 、Asp −Asp −As
p −Asp −Asp 、Asn −Asn −Asn 、Asn −Asn −Asn
−Asn −Asn 、Glu −Glu −Glu 、Glu −Glu −Glu −
Glu −Glu 、Gln −Gln −Gln 、Gln −Gln −Gln −Gl
n −Gln からなる群より選択されるペプチド断片または
それを含むペプチド断片である請求項１記載のペプチ
ド。 - 【請求項３】 基材として高分子材料を用いた医療用具
であって、使用に際して血液と接触する該医療用具の表
面に請求項１又は２記載のペプチドが固定化されている
ことを特徴とする抗血栓性医療用具。 - 【請求項４】 抗血栓性医療用具が、ポリウレタンもし
くはポリ塩化ビニール製の血液バッグ，血液回路，もし
くはカテーテル、ポリカーボネート，メチルメタクリレ
ート，もしくはポリプロピレン製の注射器もしくは医療
用容器、ポリアミド製の人工血管、又はポリスルホン，
セルロース，もしくはポリビニルアルコール製の人工腎
臓用血液処理膜である請求項３記載の抗血栓性医療用
具。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6158014A JPH083191A (ja) | 1994-06-15 | 1994-06-15 | 抗血栓性ペプチドおよびこれを固定化した医療用具 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6158014A JPH083191A (ja) | 1994-06-15 | 1994-06-15 | 抗血栓性ペプチドおよびこれを固定化した医療用具 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH083191A true JPH083191A (ja) | 1996-01-09 |
Family
ID=15662390
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6158014A Pending JPH083191A (ja) | 1994-06-15 | 1994-06-15 | 抗血栓性ペプチドおよびこれを固定化した医療用具 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH083191A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10476354B2 (en) | 2011-09-16 | 2019-11-12 | Persimmon Technologies Corp. | Robot drive with isolated optical encoder |
| JPWO2020261990A1 (ja) * | 2019-06-28 | 2020-12-30 | ||
| CN112794879A (zh) * | 2015-06-23 | 2021-05-14 | 首都医科大学 | Glu-Leu-Phe-Tyr-Val五肽的合成及应用 |
-
1994
- 1994-06-15 JP JP6158014A patent/JPH083191A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10476354B2 (en) | 2011-09-16 | 2019-11-12 | Persimmon Technologies Corp. | Robot drive with isolated optical encoder |
| CN112794879A (zh) * | 2015-06-23 | 2021-05-14 | 首都医科大学 | Glu-Leu-Phe-Tyr-Val五肽的合成及应用 |
| CN112794879B (zh) * | 2015-06-23 | 2022-09-02 | 首都医科大学 | Glu-Leu-Phe-Tyr-Val五肽的合成及应用 |
| JPWO2020261990A1 (ja) * | 2019-06-28 | 2020-12-30 |
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