JPH0789990A - ペプチドアミド - Google Patents
ペプチドアミドInfo
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Abstract
−プロリンであり、Rはアミノ酸L−アルギニンであ
り、Xはプロリン以外のタンパク質原アミノ酸またはプ
ロリンを含むこれらのアミノ酸より成るジペプチドであ
り、Nは窒素であり、そしてR1およびR2は同一かまた
は異なりそして水素または4個までの炭素原子を有する
低級アルキル鎖である)で示されるペプチドアミド、そ
れらの製造方法およびそれらの医薬としてのまたは診断
目的のための使用が記載される。
Description
よびそれらの製造方法に関する。記載される化合物は血
餅の血中形成、すなわち血液凝固を妨げることができ
る。それ故、これらのペプチドは治療および診断上重要
である。
る化合物が知られている。特にそのような物質としてペ
プチド誘導体およびタンパク質がある。特に、治療に用
いられている抗トロンビンIIIおよび診断に用いられて
いるペプチドクロロメチルケトンはこのグループに属す
る。これらの物質の効能はトロンビンの阻害に基づいて
いる、すなわちフィブリノーゲンはもはやフィブリンに
分解されず、またF XIIIは活性化されない。しかしな
がら様々な診断目的に対しては、血餅形成カスケードを
十分活性化してトロンビンを形成するかあるいはトロン
ビンを試験混合物に直接添加し、しかし血餅は形成させ
ないことが重要である。このことは、トロンビンによっ
て既に形成されているフィブリンの血餅形成を妨げるこ
とができる血餅形成阻害剤を用いなければならないこと
を意味している。
下にフィブリン血餅形成を妨げることが重要である。こ
れは、例えば播種性血管内凝固の場合の細動脈閉塞を妨
げるとき、あるいはリジン療法で血餅形成の局所的活性
化を保ちながらフィブリン血餅再形成を妨げるときなど
である。
るように、血餅形成因子XIIIの試験系は血餅形成阻害剤
の添加により確立することができる。添加される血餅阻
害剤はトロンビンは阻害しないが可溶性フィブリン鎖の
会合を妨げる。使用ペプチドはGly−Pro−Arg
−Proなるペプチド配列を有する。しかしながら、血
餅形成を完全に避けるには比較的多量のこのペプチドを
添加しなければならないという欠点がある。このテトラ
ペプチドの治療への使用にも同じことがいえる。
11回米シンポジウム(The XIth American Symposium
on Peptides)において多くの他の活性ペプチド誘導体が
発表された(略語は更にあとで説明する)。
築ブロックとして環式アミン誘導体を取り込んだことに
基づいている。
術に比べ一般と活性の高いペプチドを見出すことにあっ
た。
−プロリンであり、Rはアミノ酸L−アルギニンであ
り、Xはプロリン以外のタンパク質原アミノ酸、または
プロリンを含むこれらのアミノ酸より成るジペプチドで
あり、Nは窒素であり、そしてR1およびR2は同一かま
たは異なりそして水素または4個までの炭素原子を有す
る低級アルキル鎖である)で示されるペプチドアミド。
PA−NH2、GPRPS−NH2、GPRPK−N
H2、GPRPF−NH2、GPRPG−NH2、GPR
PW−NH2、GPRPY−NH2、GPRPV−N
H2、GPRPI−NH2、GPRPD−NH2、GPR
PE−NH2、GPRPG−NH(エチル)、GPRP
G−N(エチル)2、GPRPS−NH(イソプロピ
ル)、GPRPW−N(メチル)2、GPRPG−NH
(ブチル)、GPRPPP−NH2、GPRPGG−N
H2、GPRPPR−NH2、GPRPRP−NH2、G
PRPPP−NH(イソプロピル)、GPRPAG−N
H2およびGPRPGG−NH2。
しくはL−型として存在するがD−型として存在しても
よい。
られた方法により製造され、そして非アルキル化アミド
(R1およびR2が水素であるもの)の合成には固相法が
用いられる。好ましくはこの場合にInt. J. Peptide Pr
otein Res., 34,215〜221,1989に記載の
手順が用いられる。
なアミド係留官能部(acid-labileamide anchor functi
onality)をもって誘導体化された1%架橋ポリスチレン
/ジビニルベンゼン共重合体上で合成した。初期アミノ
基形成は樹脂1gあたり0.3〜0.8mmolの範囲であ
る。
で個々の保護されたアミノ酸を繰り返しカップリングさ
せて行った。アミノ酸はそれらの化学構造に応じて、N
−アルファ窒素において、そして適切な場合には第三官
能部において保護される。窒素官能部(N−アルファ)
はFmoc基により、アルコール性側部基はtert−ブチ
ルエーテルとして、側鎖のカルボキシル基はtert−ブチ
ルエステルとして、またグアニジン基はMtrまたはP
mc基により保護された。
成る半自動式または完全自動式ペプチドシンセザイザー
で行った: −樹脂洗浄(15ml/g樹脂) 溶媒DMF(またはジクロロメタンまたはN−メチルピ
ロリドン) −DMF中20%ピペリジンを用いたFmoc基の分解
除去 −DMF(またはN−メチルピロリドン)による樹脂洗
浄 −縮合剤例えばカルボジイミドを用いる(そして適切な
場合にはHOBtを添加する)かまたはこの代わりに混
合または対称無水物または活性エステルを用いることに
よりアミノ酸をカップリングさせる −カップリング完了後、過剰試薬を洗浄除去する(DM
F)。
として用いられた。次いでペプチドをトリフルオロ酢酸
(好ましくは90%)の混合物を用い、またスカベンジ
ャー例えばエタンジチオール、水、レゾルシノール、ア
ニソールまたはチオアニソール(単独またはスカベンジ
ャー混合物として)の存在下に室温または40°までの
温度で1〜2時間分解除去した。そのペプチドをエーテ
ル中で沈殿させることにより結晶化させ、そしてゲル浸
透により精製した。ペプチド純度はHPLCおよびアミ
ノ酸分析により求めた。
アミドは溶液中で行われる古典的方法により合成した。
まず固相法と同じ方法を用いて保護された(Boc−ま
たはZ−)アミノ酸を適切なアルキルアミンにカップリ
ングした。中間体はそれらの物理的特徴に応じて、再結
晶、抽出および再沈殿により精製した。N−末端保護基
を、Bocの場合には氷酢酸中1.2N HClまたはジ
クロロメタン中50%を用いた酸分解により、またZの
場合には水素添加分解により分解除去した後、前述の如
く次のアミノ酸をカップリングする。アルギニンの場合
には単にプロトン化されるにすぎないグアニジノ基には
通常保護基は用いなかった。
り精製した。この目的にはゲルパーミエーション、およ
び例外としてそのほかRP−18材料でのHPLC精製
も適切な方法であった。HPLCおよびアミノ酸分析お
よび13C−NMR分光法を用いて化合物の均質性および
構造を分析した。
試験した。このために阻害剤を血漿検体に添加しそして
トロンビン添加後、検体が血餅を形成するまでの時間を
測定した。代表的な結果を実施例に詳述する。
チドは既知の化合物に比べ顕著に増大した阻害能を有す
る。ペンタペプチドアミドの場合には、驚くべきこと
に、特に小さなアミノ酸例えばグリシンおよびアラニン
がC−末端アミノ酸として有利であることがわかった。
しかしながら、従来技術によれば環状構造例えばプロリ
ンまたはピペリジン誘導体がこの場合好適とされてい
る。
造 1gのFmoc−アミド係留樹脂(アミノ基0.47mmo
l/g)を15mlのDMFで3回洗浄し、そしてFmo
c基をDMF中20%ピペリジン(1×3分;1×10
分)を用いて分解除去した。その樹脂を各々DMFおよ
びイソプロパノールを用いて2回洗浄した。次いで、2
mmolのFmoc−Alaを15mlのDMF中で前記樹脂
と共に3mmolのHOBtおよび2.2mmolのDICと1
時間インキュベートした。次いで過剰の試薬を濾去しそ
してその樹脂を各々DMFおよびイソプロパノールを用
いて2回洗浄した。ニンヒドリン試験を用いて転化完了
度を点検しそして完了していない場合にはカップリング
を繰り返した。他のアミノ酸のカップリングにもこの方
法を用いた。Argの場合にはPmc保護基を用いた。
Boc−アミノ酸を最後のアミノ酸として用いた。ペプ
チド−樹脂をメタノールおよびジエチルエーテルで洗浄
しそして真空乾燥した。樹脂を90%TFAおよび10
%エタンジチオールの混合物20mlを用いて35℃で1
時間処理した。溶存ペプチドをエーテル中で析出させ、
そして0.5%酢酸中RSephadex−G25でのクロマトグ
ラフィーにかけた。プールされたペプチドを凍結乾燥し
たところ、HPLCによれば95%純度であった。アミ
ノ酸分析は68%のペプチド含量を示した。
阻害剤(ペプチド)を25マイクロリットルの血漿に添
加した。フィブリノーゲンからフィブリンへの転化を2
5マイクロリットルのトロンビン(50IU/ml)の添
加により開始させた。その混合物の血餅形成は濁度を血
餅形成分析装置(コンピューターに接続されたACL3
00)で測定することによりモニターした。
ルのペプチド溶液および50マイクロリットルのトロン
ビン溶液を各々100マイクロリットルの血漿に添加し
そして前述の如く測定した。血餅形成開始は、血漿検体
の場合のプロトロンビン測定のために装置の製造元(In
strumentation Laboratory、ミラノ)により規定された
のと同じ量だけ散乱光が増加した時点とみなした。
ミド(R1=R2=H)である。列挙した数値は血餅形成
時間を秒単位で示したものである。
Claims (8)
- 【請求項1】 式I GPRP−X−NR1−R2 (式中、Gはアミノ酸グリシンであり、Pはアミノ酸L
−プロリンであり、Rはアミノ酸L−アルギニンであ
り、Xはプロリン以外のタンパク質原アミノ酸またはプ
ロリンを含むこれらのアミノ酸より成るジペプチドであ
り、Nは窒素であり、そしてR1およびR2は同一かまた
は異なりそして水素または4個までの炭素原子を有する
低級アルキル鎖である)で示されるペプチドアミド。 - 【請求項2】 XがGlyまたはAlaより成る群より
選択され、そしてR1およびR2が水素である請求項1記
載のペプチドアミド。 - 【請求項3】 アミノ酸がL型で存在する請求項1記載
のペプチドアミド。 - 【請求項4】 アミノ酸がL型で存在する請求項2記載
のペプチドアミド。 - 【請求項5】 ペプチドアミドGPRPA−NH2、G
PRPS−NH2、GPRPK−NH2、GPRPF−N
H2、GPRPG−NH2、GPRPW−NH2、GPR
PY−NH2、GPRPV−NH2、GPRPI−N
H2、GPRPD−NH2、GPRPE−NH2、GPR
PG−NH(エチル)、GPRPG−N(エチル)2、
GPRPS−NH(イソプロピル)、GPRPW−N
(メチル)2、GPRPG−NH(ブチル)、GPRP
PP−NH2、GPRPGG−NH2、GPRPPR−N
H2、GPRPRP−NH2、GPRPPP−NH(イソ
プロピル)、GPRPAG−NH2およびGPRPGG
−NH2。 - 【請求項6】 保護されたアミノ酸、アミノ酸誘導体ま
たはペプチドセグメントを溶液中または固相で相互にカ
ップリングさせ、そして保護基を分解除去することによ
り、そして固相の場合には支持体樹脂から分解除去する
ことにより構造(I)を有するペプチドを得ることより
成る請求項1記載のペプチドアミドの製造方法。 - 【請求項7】 医薬として用いるための請求項1記載の
ペプチドアミド。 - 【請求項8】 請求項1記載のペプチドの診断目的のた
めのまたは診断剤としての使用。
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