JPH072776A - Angiotensin ii-antagonistic pyridine derivative - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To provide a new compound excellent in low toxicity, having an angiotensin II-antagonistic effect and useful for prevention and improvement of hypertension, heart failure, etc. CONSTITUTION:A compound of formula I {R<1> and R<2> are each a (substituted) 1 to 6C alkyl; R<3> H, hydroxyl group, a (substituted) 1 to 6C alkoxy or a (substituted) phenyl-1 to 4C alkoxy; R<4> is H, a (substituted) 1 to 6C alkyl or a 2 to 7C alkenyl-(substituted) 2 to 7C acyl; A is COOR<5> [R is H, CH2 OCOC(CH3)3 or a protected carboxyl] or a (protected) tetrazolyl}, e.g. 3- methoxy-2,6-dimethyl-4-[N-butyryl-N-[[2'--(tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl] methyl]amino{9147/28}pyridine. In addition, the compound of formula I can be synthesized by reacting a compound of formula II with a compound of formula III (X is a halogen, etc.).

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】［発明の背景］[Background of the Invention]

【産業上の利用分野】本発明はアンジオテンシンＩＩ拮
抗作用を有するピリジン誘導体、並びに、それらの少な
くとも一種を有効成分として含有してなる、高血圧およ
び心不全の治療および予防に有効な抗高血圧剤および心
不全治療剤に関する。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a pyridine derivative having angiotensin II antagonistic activity, and an antihypertensive agent for treating and preventing hypertension and heart failure, which comprises at least one of them as an active ingredient and heart failure treatment. Regarding agents.

【０００２】[0002]

【従来の技術】アンジオテンシンＩＩはアンジオテンシ
ン変換酵素によってアンジオテンシンＩより誘導される
ホルモンであり、ラット、イヌ、ヒトなどの哺乳動物に
おいては強力な昇圧物質として高血圧の原因物質の一つ
とされている。したがって、アンジオテンシン変換酵素
の働きを阻害する薬剤やアンジオテンシンＩＩ受容体に
拮抗作用を示す薬剤は、高血圧や鬱血性心不全の治療剤
としての効果が期待されている。既に、カプトプリルや
エナラプリルをはじめとするアンジオテンシン変換酵素
阻害剤が数多く開発され、抗高血圧剤および心不全治療
剤として臨床で用いられている。さらに、アンジオテン
シンＩＩ受容体拮抗剤についても多くの研究が進められ
ている。2. Description of the Related Art Angiotensin II is a hormone induced by angiotensin I by angiotensin converting enzyme, and is a potent pressor substance in mammals such as rats, dogs and humans and is one of the causative substances of hypertension. Therefore, a drug that inhibits the action of angiotensin converting enzyme or a drug that antagonizes the angiotensin II receptor is expected to be effective as a therapeutic agent for hypertension and congestive heart failure. A large number of angiotensin converting enzyme inhibitors such as captopril and enalapril have already been developed and clinically used as antihypertensive agents and heart failure therapeutic agents. Furthermore, much research has been conducted on angiotensin II receptor antagonists.

【０００３】アンジオテンシンＩＩの構造に類似したペ
プチド性アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤について
は、サーキュレーション・リサーチ誌２９巻６７３頁
（１９７１年）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケ
ミストリー３２巻、４６６頁、８９８頁、１３６６頁
（１９８９年）などに報告がなされている。また、非ペ
プチド性の誘導体については、イミダゾピリジン誘導体
（特開昭６２−２４０６８３号およびＥＰ４１５８８
６）、置換イミダゾール誘導体（特公昭６３−６４４２
８号、特開昭６３−２３８６８号、ＷＯ／９１−００２
８１、ＷＯ／９１−００２７７、ＥＰ４０３１５８およ
びＥＰ４０３１５９）、置換ピロール、ピラゾール、ト
リアゾール誘導体（特開平１−２８７０７１号、ＥＰ４
１１５０７、ＥＰ４１２５９４およびＥＰ４０９３３
２）、キナゾリノン誘導体（ＥＰ４１１７６６）、ピリ
ミドン誘導体（特開平３−４４３７７号およびＥＰ４１
９０４８）、ベンズイミダゾール誘導体（特開平３−５
４６４号、特開平３−２７３６２号、特開平３−６３２
６４および米国特許第４，８８０，８０４）、５〜７員
環に縮合したイミダゾール誘導体（ＥＰ４００９７４、
ＥＰ４０１０３０およびＥＰ４０７１０２）およびピリ
ジン誘導体（ＥＰ４５３２１０、ＥＰ４７５２０６およ
びＥＰ４９９４１５）がアンジオテンシンＩＩ受容体拮
抗剤として報告されている。ピリジン誘導体のうち、ピ
リジン環の３位に広義のアルコキシ基を有する化合物に
ついては、本発明者の一部によるＷＯ／９１−１９６９
７に開示されるもののみである。 ［発明の概要］Peptide angiotensin II receptor antagonists having a structure similar to that of angiotensin II are described in Circulation Research, 29, 673 (1971), Journal of Medicinal Chemistry, 32, 466, 898. , Page 1366 (1989). Further, regarding non-peptidic derivatives, imidazopyridine derivatives (JP-A-62-240683 and EP41588).
6), substituted imidazole derivatives (Japanese Patent Publication No. 63-6442)
No. 8, JP-A-63-23868, WO / 91-002.
81, WO / 91-00277, EP403158 and EP403159), substituted pyrrole, pyrazole and triazole derivatives (JP-A 1-287071, EP4).
11507, EP 41 594 and EP 40933
2), quinazolinone derivative (EP411766), pyrimidone derivative (JP-A-3-44377 and EP41).
9048), a benzimidazole derivative (JP-A-3-5).
No. 464, JP-A-3-27362, and JP-A-3-632.
64 and US Pat. No. 4,880,804), an imidazole derivative fused to a 5- to 7-membered ring (EP400974,
EP 401030 and EP 407102) and pyridine derivatives (EP 453210, EP 475206 and EP 499415) have been reported as angiotensin II receptor antagonists. Of the pyridine derivatives, compounds having a broadly defined alkoxy group at the 3-position of the pyridine ring are described in WO / 91-1969 by some of the present inventors.
7 are only disclosed. [Outline of the Invention]

【０００４】[0004]

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは強いアン
ジオテンシンＩＩ拮抗作用を有し、経口投与で持続的な
作用を示す新規なピリジン誘導体を探索した。その結
果、ある種のピリジン誘導体がそれらの性質を有するこ
とを見い出し、本発明を完成させた。従って、本発明は
アンジオテンシンＩＩ拮抗作用を有する新規なピリジン
誘導体を提供することを目的としている。また、本発明
は、アンジオテンシンＩＩ拮抗作用を有する新規なピリ
ジン誘導体を有効成分として含有してなる、抗高血圧剤
および心不全治療剤を提供することを目的としている。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present inventors searched for a novel pyridine derivative having a strong angiotensin II antagonistic action and exhibiting a sustained action upon oral administration. As a result, they found that certain pyridine derivatives have these properties and completed the present invention. Therefore, an object of the present invention is to provide a novel pyridine derivative having angiotensin II antagonistic activity. Another object of the present invention is to provide an antihypertensive agent and an agent for treating heart failure, which contain a novel pyridine derivative having angiotensin II antagonistic activity as an active ingredient.

【０００５】[0005]

【課題を解決するための手段】本発明によるピリジン誘
導体は、下記一般式（Ｉ）で表わされる化合物および薬
理学的に許容されるそれらの塩である。The pyridine derivative according to the present invention is a compound represented by the following general formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof.

【０００６】[0006]

【化２】 [Chemical 2]

【０００７】（上記式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一また
は異なっていてもよく，置換されていてもよいＣ_１−６
アルキル基を表わし、Ｒ^３は、水素原子、水酸基、置換
されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、または、置換
されていてもよいフェニルＣ_１−４アルコキシ基を表わ
し、Ｒ^４は、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−６
アルキル基、Ｃ_２−７アルケニル基、または、置換され
ていてもよいＣ_２−７アシル基を表わし、Ａは、基−Ｃ
ＯＯＲ^５（Ｒ^５は水素原子、基−ＣＨ_２ＯＣＯＣ（ＣＨ
_３）_３またはカルボキシル基の保護基を表す）または保
護されていてもよいテトラゾリル基を表す）(In the above formula, R ¹ and R ² may be the same or different and may be substituted C _1-6.
Represents an alkyl group, R ³ represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an optionally substituted C _1-6 alkoxy group, or an optionally substituted phenyl C _1-4 alkoxy group, and R ⁴ represents hydrogen. Atom, optionally substituted C _1-6
It represents an alkyl group, a C _2-7 alkenyl group, or an optionally substituted C _2-7 acyl group, and A represents a group —C.
OOR ⁵ (R ⁵ is a hydrogen atom, a group —CH ₂ OCOC (CH
₃ ) ₃ represents a protective group for ₃ or a carboxyl group) or represents an optionally protected tetrazolyl group)

【０００８】また本発明による抗高血圧剤および心不全
治療剤は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物または薬
学的に許容される塩を有効成分として含有してなるも
の、である。The antihypertensive agent and the therapeutic agent for heart failure according to the present invention are those containing the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient.

【０００９】前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、
ペプチド性の受容体拮抗剤にみられるアゴニスト作用が
なく、アンジオテンシンＩＩ受容体に選択的な拮抗作用
を示す。また、この化合物は低毒性で、経口吸収性や作
用の持続性に優れ、そのアンジオテンシンＩＩ拮抗活性
は従来の非ペプチド性のアンジオテンシンＩＩ拮抗剤の
それに比べて優れたものである。従って本発明によれ
ば、人体に安全な抗高血圧剤および心不全治療剤を提供
することができる。The compound represented by the general formula (I) is
It does not have the agonistic action found in peptide-type receptor antagonists, and shows a selective antagonism at the angiotensin II receptor. In addition, this compound has low toxicity, is excellent in oral absorbability, and has long-lasting action, and its angiotensin II antagonistic activity is superior to that of conventional non-peptide angiotensin II antagonists. Therefore, according to the present invention, it is possible to provide an antihypertensive agent and a heart failure therapeutic agent that are safe for the human body.

【００１０】［発明の具体的説明］一般式（Ｉ）の化合物 本明細書において、「Ｃ_１−６アルキル基」または「Ｃ
_１−６アルコキシ基」の一部としての「Ｃ_１−６アルキ
ル基」は、直鎖状または分枝鎖状いずれであってもよ
く、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基を意味する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Compound of Formula (I) In the present specification, "C _1-6 alkyl group" or "C"
_1-6 "C _1-6 alkyl group as a part of the alkoxy group", "may be either linear or branched, preferably means an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.

【００１１】また「Ｃ_２−７アルケニル基」は、１個ま
たは２個以上の炭素炭素二重結合を含み、直鎖状または
分枝鎖状いずれであってもよく、好ましくはＣ_２−４ア
ルケニル基を意味する。The "C _2-7 alkenyl group" contains one or more carbon-carbon double bonds, and may be linear or branched, preferably C _2-4. It means an alkenyl group.

【００１２】さらに、「Ｃ_２−７アシル」は、Ｃ_２−７
アルカノイル基、好ましくはＣ_{２− ５}アルカノイル基、
または、ベンゾイル基を表し、Ｃ_２−７アルカノイル基
のアルキル基部分は直鎖状または分枝鎖状いずれであっ
てもよい。Further, "C _2-7 acyl" means C _2-7
Alkanoyl group, preferably a _{C 2-5} alkanoyl group,
Alternatively, it represents a benzoyl group, and the alkyl group portion of the C _2-7 alkanoyl group may be linear or branched.

【００１３】さらにまたハロゲン原子とは、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を言うものとす
る。Further, the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.

【００１４】一般式（Ｉ）においてＲ^１、Ｒ^２およびＲ
^４が表すＣ_１−６アルキル基の好ましい例としては、メ
チル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、
ｎ‐ペンチル、ｎ‐ヘキシルなどが挙げられる。このア
ルキル基の一以上の水素原子は置換されていてもよく、
この置換基の好ましい例としては、シクロプロピル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ_３−７シクロア
ルキル基、メトキシ、エトキシなどのＣ_１−４アルコキ
シ基またはハロゲン原子などが挙げられる。置換された
アルキル基の好ましい例としては、シクロプロピルメチ
ル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２
‐シクロペンチルエチル、メトキシメチル、エトキシメ
チル、トリフルオロメチル、２‐フルオロエチル、ジフ
ルオロエチル、２，２，２‐トリフルオロエチルなどが
挙げられる。In the general formula (I), R ¹ , R ² and R
Preferred examples of the C _1-6 alkyl group represented by ⁴ include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl,
Examples include n-pentyl and n-hexyl. One or more hydrogen atoms of this alkyl group may be substituted,
Preferred examples of this substituent include a C _3-7 cycloalkyl group such as cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl, a C _1-4 alkoxy group such as methoxy and ethoxy, or a halogen atom. Preferred examples of the substituted alkyl group include cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, 2
-Cyclopentylethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl and the like.

【００１５】またＲ^３が表すＣ_１−６アルコキシ基の好
ましい例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ‐ブチルオキシ、イソブチルオ
キシ、ｓｅｃ‐ブチルオキシなどが挙げられる。このア
ルコキシ基の１以上の水素原子は置換されていてもよ
く、この置換基の好ましい例としては、ハロゲン原子、
Ｃ_３−７シクロアルキル基または低級アルキル基で置換
されていてもよいカルバモイル基などが挙げられる。置
換されたアルコキシ基の好ましい例としては、２，２，
２‐トリフルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、シク
ロプロピルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、Ｎ，Ｎ
‐ジメチルカルバモイルメトキシ、カルバモイルメトキ
シ基などが挙げられる。Preferable examples of the C _1-6 alkoxy group represented by R ³ include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy and the like. One or more hydrogen atoms of the alkoxy group may be substituted, and preferable examples of the substituent include a halogen atom,
Examples thereof include a carbamoyl group which may be substituted with a C _3-7 cycloalkyl group or a lower alkyl group. Preferred examples of the substituted alkoxy group are 2,2
2-trifluoroethoxy, difluoroethoxy, cyclopropylmethoxy, cyclohexylmethoxy, N, N
-Dimethylcarbamoylmethoxy, carbamoylmethoxy group and the like can be mentioned.

【００１６】さらに、Ｒ^２が表すフェニルＣ_１−４アル
コキシ基は、好ましくはベンジルオキシである。フェニ
ルＣ_１−４アルコキシ基のフェニル基部分およびアルコ
キシ基部分の１以上の水素原子は置換されていてもよ
く、この置換基の好ましい例としては、Ｃ_１−４アルキ
ル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ
基、水酸基などが挙げられる。置換されたフェニルＣ
_１−４アルコキシ基の好ましい例としては、４‐メチル
ベンジルオキシ、３‐メチルベンジルオキシ、２‐メチ
ルベンジルオキシ、４‐メトキシベンジルオキシ、４‐
クロルベンジルオキシ、４‐フルオロベンジルオキシ、
４‐ニトロベンジルオキシ、４‐ヒドロキシベンジルオ
キシ基、フェネチルオキシ基などが挙げられる。Further, the phenyl C _1-4 alkoxy group represented by R ² is preferably benzyloxy. One or more hydrogen atoms in the phenyl group portion and the alkoxy group portion of the phenyl C _1-4 alkoxy group may be substituted, and preferable examples of the substituent include C _1-4 alkyl group and C _1-4 alkoxy. Groups, halogen atoms, nitro groups, hydroxyl groups and the like. Substituted Phenyl C
Preferred examples of _1-4 alkoxy groups include 4-methylbenzyloxy, 3-methylbenzyloxy, 2-methylbenzyloxy, 4-methoxybenzyloxy, 4-
Chlorobenzyloxy, 4-fluorobenzyloxy,
4-nitrobenzyloxy, 4-hydroxybenzyloxy group, phenethyloxy group and the like can be mentioned.

【００１７】Ｒ^４が表すＣ_２−７アルケニル基の好まし
い例としては、アリル、ビニル、１‐プロペニル、イソ
プロペニル、２‐ブテニル、１，３‐ブタジエニルなど
が挙げられる。Preferred examples of the C _2-7 alkenyl group represented by R ⁴ include allyl, vinyl, 1-propenyl, isopropenyl, 2-butenyl, 1,3-butadienyl and the like.

【００１８】Ｒ^４が表すＣ_２−７アシル基の好ましい例
としては、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブ
チリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ベンゾ
イルなどが挙げられる。このアシル基の１以上の水素原
子は置換されていてもよく、例えばベンゾイル基につい
ての好ましい置換基の例としては、Ｃ_１−４アルキル
基、Ｃ_１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基な
どが挙げられる。置換されたアシル基の好ましい例とし
ては、４‐メチルベンゾイル、４‐メトキシベンゾイ
ル、２‐メトキシベンゾイル、４‐フルオロベンゾイ
ル、４‐ニトロベンゾイル基などが挙げられる。Preferred examples of the C _2-7 acyl group represented by R ⁴ include acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl and benzoyl. One or more hydrogen atoms of this acyl group may be substituted, and examples of preferred substituents for the benzoyl group include C _1-4 alkyl group, C _1-4 alkoxy group, halogen atom, nitro group and the like. Is mentioned. Preferred examples of the substituted acyl group include 4-methylbenzoyl group, 4-methoxybenzoyl group, 2-methoxybenzoyl group, 4-fluorobenzoyl group, 4-nitrobenzoyl group and the like.

【００１９】ＡにおいてＲ^５が表すカルボキシル基の保
護基の好ましい例としては、メチル、エチル、ｔ‐ブチ
ル、ベンジル、ジフェニルメチル、ｐ‐メトキシベンジ
ルなどが挙げられる。Preferred examples of the protective group for the carboxyl group represented by R ^{5 in} A include methyl, ethyl, t-butyl, benzyl, diphenylmethyl, p-methoxybenzyl and the like.

【００２０】本発明による化合物においてはテトラゾー
ル環に由来する互換異性体が存在し得るが、そのいずれ
の異性体およびそれらの混合物もまた本発明に包含され
るものである。In the compounds according to the present invention, compatible isomers derived from the tetrazole ring may exist, and any isomer thereof and a mixture thereof are also included in the present invention.

【００２１】本発明による化合物の好ましい化合物群と
しては、Ｒ^１およびＲ^３がＣ_１〜４アルキル基であり、
Ｒ^２が水素原子またはＣ_１〜４アルコキシ基であり、Ｒ
^４がＣ_２〜５アルカノイル基またはＣ_１〜４アルキル基
であり、Ａがテトラゾリル基であるもの、が挙げられ
る。A preferred group of compounds according to the invention is that R ¹ and R ³ are C _1-4 alkyl groups,
R ² is a hydrogen atom or a C _1-4 alkoxy group, R 2
⁴ is a _{C 2 to 5} alkanoyl or _{C 1 to 4} alkyl groups, those wherein A is tetrazolyl group, and the like.

【００２２】特に好ましい化合物としては、３‐メトキ
シ‐２，６‐ジメチル‐４‐〔Ｎ‐ブチリル‐Ｎ‐
〔〔２′‐（テトラゾール‐５‐イル）ビフェニル‐４
‐イル〕メチル〕アミノ〕ピリジン、３‐メトキシ‐
２，６‐ジメチル‐４‐〔Ｎ‐ｎ‐ブチル‐Ｎ‐
〔〔２′‐（テトラゾール‐５‐イル）ビフェニル‐４
‐イル〕メチル〕アミノ〕ピリジン、２，６‐ジメチル
‐４‐〔Ｎ‐ブチリル‐Ｎ‐〔〔２′‐（テトラゾール
‐５‐イル）ビフェニル‐４‐イル〕メチル〕アミノ〕
ピリジンおよび２，６‐ジメチル‐４‐〔Ｎ‐ｎ‐ブチ
ル‐Ｎ‐〔〔２′‐（テトラゾール‐５‐イル）ビフェ
ニル‐４‐イル〕メチル〕アミノ〕ピリジンなどが挙げ
られる。A particularly preferred compound is 3-methoxy-2,6-dimethyl-4- [N-butyryl-N-
[[2 '-(Tetrazol-5-yl) biphenyl-4
-Yl] methyl] amino] pyridine, 3-methoxy-
2,6-Dimethyl-4- [Nn-butyl-N-
[[2 '-(Tetrazol-5-yl) biphenyl-4
-Yl] methyl] amino] pyridine, 2,6-dimethyl-4- [N-butyryl-N-[[2 '-(tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] amino]
Pyridine and 2,6-dimethyl-4- [Nn-butyl-N-[[2 '-(tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] amino] pyridine and the like can be mentioned.

【００２３】本発明による化合物はその薬理学的に許容
される塩とすることかできる。このような塩としては、
医学上許容される非毒性塩が挙げられる。好ましい例と
してはナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩の
ようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、フッ
化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩の
ようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸
塩、リン酸塩などの無機酸塩、メタンスルホン酸塩、ト
リフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩の
ような低級アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、ｐ‐トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホ
ン酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石
酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩のような有機酸塩およ
びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸
塩などが挙げられる。The compound according to the present invention may be a pharmaceutically acceptable salt thereof. As such salt,
Examples include medically acceptable non-toxic salts. Preferred examples are alkali metal or alkaline earth metal salts such as sodium salt, potassium salt or calcium salt, halogenated salts such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide and hydroiodide. Inorganic acid salts such as hydrogenates, nitrates, perchlorates, sulfates and phosphates, lower alkylsulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate and ethanesulfonate, benzenesulfonate Salts, aryl sulfonates such as p-toluene sulfonate, fumarate, succinate, citrate, tartrate, oxalate, maleates and organic and glutamate, aspartate Examples thereof include amino acid salts such as salts.

【００２４】一般式（Ｉ）の化合物の合成 本発明による化合物は次に示すａ）〜ｃ）の方法により
合成することかできる。 ａ） 一般式（Ｉ）の化合物は下記一般式（ＩＩ）： Synthesis of compound of general formula (I) The compound according to the present invention can be synthesized by the following methods a) to c). a) The compound of the general formula (I) has the following general formula (II):

【化３】 （上記式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記一般式
（Ｉ）で定義したものと同じ意味を表わす）で表される
化合物と、下記一般式（III ）：[Chemical 3] (Wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ have the same meanings as defined in the above general formula (I)) and the following general formula (III):

【化４】 （上記式中、Ｘはハロゲン原子またはスルホニルオキシ
基を表わし、Ａは一般式（Ｉ）で定義したものと同じ意
味を表す）で表されるビフェニル誘導体とを、反応に関
与しない溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミ
ド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エ
タノール、アセトン、ジメチルスルホキシド、トルエ
ン、ヘキサンなどの有機溶媒またはこれらの溶媒と水と
の混合溶媒）中で、塩基存在下、−７８〜２００℃、好
ましくは−７８〜１２０℃、の温度範囲で、３０分から
４８時間、好ましくは１時間から２４時間、反応させ、
必要に応じて保護基を除去することにより得ることがで
きる。[Chemical 4] (In the above formula, X represents a halogen atom or a sulfonyloxy group, and A represents the same meaning as defined in the general formula (I)), and a biphenyl derivative represented by a solvent not involved in the reaction (for example, In an organic solvent such as N, N-dimethylformamide, dioxane, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, acetone, dimethylsulfoxide, toluene, hexane or a mixed solvent of these solvents and water) in the presence of a base at -78 to 200 ° C. At a temperature range of −78 to 120 ° C. for 30 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours,
It can be obtained by removing a protecting group if necessary.

【００２５】一般式（III ）の化合物のＸの置換基の好
ましい例としては、ハロゲン原子、メタンスルホニルオ
キシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンス
ルホニルオキシなどのアルキルスルホニルオキシ基およ
びベンゼンスルホニルオキシ、ｐ‐トルエンスルホニル
オキシなどのアリールスルホニルオキシ基などが挙げら
れる。また、Ａ中のテトラゾリル基の保護基の好ましい
例としては、トリフェニルメチル、２‐シアノエチルな
どが挙げられる。Preferred examples of the substituent of X in the compound of the general formula (III) include a halogen atom, an alkylsulfonyloxy group such as methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy and trifluoromethanesulfonyloxy, and benzenesulfonyloxy, p-toluene. An arylsulfonyloxy group such as sulfonyloxy and the like can be mentioned. Further, preferred examples of the protective group for the tetrazolyl group in A include triphenylmethyl and 2-cyanoethyl.

【００２６】上記反応に用いられる塩基の好ましい例と
しては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアル
カリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金
属炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水
素化金属、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ‐ジイ
ソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミ
ンなどの有機アミンなどが挙げられる。Preferred examples of the base used in the above reaction include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, Examples thereof include metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, organic amines such as triethylamine, pyridine, N, N-diisopropylamine and N, N-diisopropylethylamine.

【００２７】ｂ） 一般式（Ｉ）の化合物は下記一般式
（IV）：B) The compound of the general formula (I) has the following general formula (IV):

【化５】 （上記式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は一般式（Ｉ）で定
義したものと同じ意味を表わし、Ｙはハロゲン原子また
はニトロ基を表わす）で表される化合物と、下記一般式
（Ｖ）：[Chemical 5] (Wherein R ¹ , R ² and R ³ have the same meanings as defined in formula (I), and Y represents a halogen atom or a nitro group), and a compound represented by the following general formula ( V):

【化６】 （上記式中、Ｒ^４およびＡは一般式（Ｉ）で定義したも
のと同じ意味を表す）で表わされるビフェニル誘導体ま
たは反応性の塩とを、方法ａ）と同様の反応条件で反応
させ、必要に応じて保護基を除去することにより得るこ
とができる。上記一般式（Ｖ）で表される化合物の反応
性の塩の好ましい例としては、ナトリウム、カリウム、
リチウムなどのアルカリ金属塩が挙げられる。[Chemical 6] (Wherein R ⁴ and A have the same meanings as defined in the general formula (I)) and a biphenyl derivative or a reactive salt thereof are reacted under the same reaction conditions as in Method a), It can be obtained by removing a protecting group if necessary. Preferred examples of the reactive salt of the compound represented by the general formula (V) include sodium, potassium,
Examples thereof include alkali metal salts such as lithium.

【００２８】ｃ） 一般式（Ｉ）の化合物であって、Ａ
がテトラゾリル基である化合物は、下記一般式（VI）の
化合物を次に示す方法により変換することによっても合
成することができる。C) a compound of the general formula (I), wherein A
The compound in which is a tetrazolyl group can also be synthesized by converting the compound of the following general formula (VI) by the method shown below.

【００２９】[0029]

【化７】 （上記式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は一般式
（Ｉ）で定義したものと同じ意味を表わし、Ｒ^６は水素
原子または低級（好ましくはＣ_１−６）アルキル基を表
わし、Ａ^* はテトラゾリル基を表わす）[Chemical 7] (In the above formula, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ have the same meanings as defined in formula (I), and R ⁶ represents a hydrogen atom or a lower (preferably C _1-6 ) alkyl group. And A ^* represents a tetrazolyl group)

【００３０】段階（ｉ）は、一般式（VI）の化合物にア
ンモニアを反応させてアミド化体を得る工程である。こ
の反応は通常、水、メタノール、エタノール、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなどの溶媒中、０〜１８０℃の
温度で、３０分〜２４時間で完了させることができる。Step (i) is a step of reacting the compound of the general formula (VI) with ammonia to obtain an amidated product. This reaction can usually be completed in a solvent such as water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran or dioxane at a temperature of 0 to 180 ° C. for 30 minutes to 24 hours.

【００３１】この場合，Ｒ^６が水素原子であるときに
は、反応に先立ち式（VI）の化合物を酸ハロゲン化物ま
たは活性エステル体とするのが好ましい。酸ハロゲン化
物としては酸塩化物および酸臭素化物を用いることがで
き、これらは一般式（VI）の化合物とチオニルクロリ
ド、チオニルブロミド、五塩化リン、オキシ塩化リン、
オキザリルクロリドなどの酸ハロゲン化物とを、反応に
関与しない溶媒（例えば、ベンゼン、クロロホルム、塩
化メチレン、四塩化炭素、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフランなど）の存在下あるいは非存在
下で、−４０〜１５０℃の温度で反応させることによっ
て得ることができる。また、活性エステルとしてはＮ‐
ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ‐ヒドロキシベンズトリ
アゾールなどを用いることができる。In this case, when R ⁶ is a hydrogen atom, the compound of formula (VI) is preferably an acid halide or an active ester compound prior to the reaction. Acid chlorides and acid bromides can be used as the acid halides, and these include compounds of general formula (VI) with thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride,
With an acid halide such as oxalyl chloride, in the presence or absence of a solvent that does not participate in the reaction (for example, benzene, chloroform, methylene chloride, carbon tetrachloride, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc.), It can be obtained by reacting at a temperature of 40 to 150 ° C. Also, as the active ester, N-
Hydroxysuccinimide, N-hydroxybenztriazole and the like can be used.

【００３２】段階（ii）は、一般式（VII)の化合物をア
ミドの脱水反応によりニトリル化体へ変換する工程であ
る。反応は、反応に関与しない溶媒の存在下または非存
在下で、脱水剤の存在下、−４０〜１５０℃の温度で、
３０分〜２４時間で完了させることができる。脱水剤と
しては、例えば、チオニルクロリド、五塩化リン、オキ
シ塩化リン、チオニルブロミドなどを用いることができ
る。Step (ii) is a step of converting the compound of the general formula (VII) into a nitrile compound by a dehydration reaction of an amide. The reaction is carried out in the presence or absence of a solvent not involved in the reaction, in the presence of a dehydrating agent, at a temperature of -40 to 150 ° C,
It can be completed in 30 minutes to 24 hours. As the dehydrating agent, for example, thionyl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, thionyl bromide and the like can be used.

【００３３】段階（iii)は、一般式（VIII）のニトリル
化合物にアジド誘導体を反応させて、テトラゾール環を
形成する工程である。反応は、一般式（VIII）の化合物
とアジド誘導体とを反応に関与しない溶媒（例えば、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンなど）の存在下で、室温か
ら２００℃、好ましくは５０〜１５０℃の温度で、３０
分〜１週間反応させることにより、完了させることがで
きる。上記テトラゾール環の形成反応において用いられ
るアジド誘導体としては、例えば、アジ化ナトリウム、
アジ化カリウム、アジ化トリメチルスズ、アジ化トリブ
チルスズなどを用いることができる。得られたテトラゾ
ール化合物は必要に応じてトリフェニルメチル基、ｐ‐
メトキシベンジル基、メトキシメチル基、メトキシエト
キシメチル基、２‐シアノエチル基などで保護し、精製
後脱保護することにより、一般式（IX）の化合物（一般
式（Ｉ）の化合物であって、Ａがテトラゾリル基を表わ
すもの）を得ることができる。Step (iii) is a step of reacting the nitrile compound of the general formula (VIII) with an azide derivative to form a tetrazole ring. The reaction is carried out at room temperature to 200 ° C., preferably 50 to 150 ° C., in the presence of a solvent (for example, benzene, toluene, xylene, etc.) that does not participate in the reaction of the compound of general formula (VIII) and the azide derivative, Thirty
It can be completed by reacting for a minute to a week. Examples of the azide derivative used in the tetrazole ring-forming reaction include sodium azide,
Potassium azide, trimethyltin azide, tributyltin azide and the like can be used. The obtained tetrazole compound may contain a triphenylmethyl group, p-
By protecting with a methoxybenzyl group, a methoxymethyl group, a methoxyethoxymethyl group, a 2-cyanoethyl group or the like, and deprotecting after purification, a compound of the general formula (IX) (a compound of the general formula (I), Represents a tetrazolyl group).

【００３４】前記一般式（ＩＩ）および（IV）で表わさ
れるピリジン誘導体は、仏特許ＦＲ１５１６４６３（１
９６８年）およびジャーナル・オブ・オルガニック・ケ
ミストリー４３巻２８４２頁（１９７８年）に記載され
る方法、並びにこれに準じて合成されるピロン化合物を
用いて、公知の方法、例えば、ヒェーミッシェス・ベリ
ヒテ５４巻１０８９頁（１９２１年）、ジャーナル・オ
ブ・オルガニック・ケミストリー２８巻７２５頁（１９
６３年）、ジャーナル・オブ・インディアン・ケミカル
・ソサエティー１０１巻９５０頁（１９７４年）、同１
０２巻４１頁（１９７５年）およびＬｉｅｂｉｇｓ Ａ
ｎｎ． Ｃｈｅｍ．１４６６頁（１９８２年）などに記
載の方法およびこれに準じた方法で合成することができ
る。The pyridine derivatives represented by the above general formulas (II) and (IV) are the same as those in French Patent FR1516463 (1).
968) and Journal of Organic Chemistry, Vol. 43, p. 2842 (1978), and the pyrone compounds synthesized according to this method, using known methods, for example, Hemisches Berichte 54. Volume 1089 (1921), Journal of Organic Chemistry 28, 725 (19).
63), Journal of Indian Chemical Society, 101, 950 (1974), ibid.
02, 41 (1975) and Liebigs A.
nn. Chem. It can be synthesized by the method described on page 1466 (1982) and the like, or a method analogous thereto.

【００３５】また、前記一般式（III ）および（Ｖ）で
表わされるビフェニル誘導体は、ＷＯ−８９／０６２３
３号、特開平１−１１７８７６号公報、ジャーナル・オ
ブ・オルガニック・ケミストリー５６巻２３９５頁（１
９９１年）およびＥＰ４７５２０６号に記載の方法およ
びこれに準じた方法で合成することができる。The biphenyl derivatives represented by the above general formulas (III) and (V) are WO-89 / 0623.
3, JP-A-1-117876, Journal of Organic Chemistry, Vol. 56, page 2395 (1
991) and EP475206, and methods similar thereto.

【００３６】上記ａ）〜ｃ）法で合成される一般式
（Ｉ）の化合物は、通常の精製方法、例えば再結晶、再
沈澱、溶媒抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー、吸着性樹脂によるカラムクロマトグラフィーなどで
精製することができる。The compound of the general formula (I) synthesized by the above-mentioned methods a) to c) can be purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation, solvent extraction, silica gel column chromatography, column chromatography using an adsorptive resin. Etc.

【００３７】化合物の用途／医薬組成物 一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、アンジオテンシン
ＩＩ拮抗作用を有する。従って、本発明による化合物は
アンジオテンシンＩＩが関与する疾患の治療及び予防に
有効である。具体的には、本発明による化合物は抗高血
圧剤および心不全治療剤として用いることができる。 Use of Compound / Pharmaceutical Composition The compound represented by the general formula (I) has angiotensin II antagonistic activity. Therefore, the compounds according to the present invention are effective in treating and preventing diseases associated with angiotensin II. Specifically, the compound according to the present invention can be used as an antihypertensive agent and a therapeutic agent for heart failure.

【００３８】本発明による一般式（Ｉ）で表わされる化
合物ならびにその薬理学的に許容される塩を有効成分と
する医薬組成物は、経口または非経口投与（例えば、筋
注、静注、皮下投与、直腸投与、経皮投与など）、好ま
しくは経口投与することができ、薬剤として経口または
非経口投与に適した種々の剤型で、ヒトおよびヒト以外
の動物に使用される。The pharmaceutical composition containing the compound represented by the general formula (I) and the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention as an active ingredient is orally or parenterally administered (for example, intramuscular injection, intravenous injection, subcutaneous injection). Administration, rectal administration, transdermal administration, etc.), preferably orally, and is used in humans and non-human animals in various dosage forms suitable for oral or parenteral administration as a drug.

【００３９】例えばその用途に応じて、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、トローチ錠などの経
口剤、静注および筋注などの注射剤、直腸投与剤、油脂
性坐剤、水溶性坐剤などのいずれかの製剤形態に調製す
ることができる。これらの各種製剤は、通常用いられて
いる賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、表面
活性剤、潤滑剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助
剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤などを用
いて常法により製造することができる。使用可能な無毒
性の上記添加剤としては、例えば乳糖、果糖、ブドウ
糖、でん粉、ゼラチン、炭酸マグネシウム、合成ケイ酸
マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはそ
の塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、シロッ
プ、ワセリン、グリセリン、エタノール、プロピレング
リコール、クエン酸、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、
リン酸ナトリウムなどが挙げられる。For example, tablets, capsules, granules, powders, pills, fine granules, oral preparations such as lozenges, injection preparations such as intravenous injection and intramuscular injection, rectal preparation, and oily and fat-like substances are used depending on the application. It can be prepared into any formulation such as suppositories and water-soluble suppositories. These various preparations include commonly used excipients, fillers, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants, lubricants, dispersants, buffers, preservatives, solubilizing agents, preservatives. , A flavoring agent, a soothing agent, a stabilizer and the like can be used for the production. Examples of non-toxic additives that can be used include lactose, fructose, glucose, starch, gelatin, magnesium carbonate, synthetic magnesium silicate, talc, magnesium stearate, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose or salts thereof, gum arabic, polyethylene glycol. , Syrup, petrolatum, glycerin, ethanol, propylene glycol, citric acid, sodium chloride, sodium sulfite,
Sodium phosphate etc. are mentioned.

【００４０】薬剤中における本発明の化合物の含有量は
その剤形に応じて異なるが、通常全組成物中１〜７０重
量％、好ましくは５〜５０重量％濃度である。製剤の具
体例は後記の製剤例に示される通りである。高血圧また
は心不全の治療および予防のための投与量は、用法、患
者の年齢、性別、症状の程度などを考慮して適宜決定さ
れるが、通常成人１日当り約０．１〜１０００ｍｇ、好
ましくは０．５〜２００ｍｇ程度とするのがよく、これ
を１日１回または数回に分けて投与することができる。The content of the compound of the present invention in the drug varies depending on the dosage form, but is usually 1 to 70% by weight, preferably 5 to 50% by weight in the total composition. Specific examples of the formulation are as shown in the formulation examples below. The dose for the treatment and prevention of hypertension or heart failure is appropriately determined in consideration of usage, age, sex of the patient, degree of symptoms, etc., but is usually about 0.1 to 1000 mg, preferably 0 per adult per day. The dose is preferably about 0.5 to 200 mg and can be administered once or several times a day.

【００４１】[0041]

【実施例】本発明を以下の実施例によってさらに詳細に
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。なお、以下の実施例中のＮＭＲデータは４０
０ＭＨｚＮＭＲによる測定データを用い、ＴＭＳを基準
としたδ値（ｐｐｍ）を示した。The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but the present invention is not limited to these examples. The NMR data in the following examples are 40
Using the measurement data by 0 MHz NMR, the δ value (ppm) based on TMS was shown.

【００４２】参考例１ ４‐クロロ‐３‐メトキシ‐２，６‐ジメチルピリジン ４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐２，６‐ジメチルピリ
ジン（２．５０ｇ）とオキシ塩化リン（２．５ｍｌ）と
の混合物を１３５℃の湯浴で１時間加熱攪拌した。反応
混合物をエーテルで希釈し、少量の水を加えて過剰の試
薬を分解した後、炭酸アルカリとする。エーテル層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を留去して無色油状の標記化合物（２．５０
ｇ、８９％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．４６（３Ｈ，
ｓ）、２．５１（３Ｈ，ｓ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、
７．０３（１Ｈ，ｓ）。 ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：１７３、１７１（Ｍ⁺ ）。 Reference Example 1 4-chloro-3-methoxy-2,6-dimethylpyridine 4-hydroxy-3-methoxy-2,6-dimethylpyridine (2.50 g) and phosphorus oxychloride (2.5 ml) The mixture was heated and stirred in a water bath at 135 ° C for 1 hour. The reaction mixture is diluted with ether, a small amount of water is added to decompose excess reagent, and then alkali carbonate is added. The ether layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated to give the colorless oily title compound (2.50
g, 89%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.46 (3H,
s), 2.51 (3H, s), 3.82 (3H, s),
7.03 (1H, s). EIMS m / z: 173, 171 (M ⁺ ).

【００４３】参考例２ ４‐アミノ‐３‐ヒドロキシ‐２，６‐ジメチルピリジ
ン 封管中の４‐クロロ‐３‐メトキシ‐２，６‐ジメチル
ピリジン（５００ｍｇ）のメタノール（１．５ｍｌ）溶
液に、銅粉（１９ｍｇ）と、塩化第１銅（３０ｍｇ）
と、濃アンモニア水（６ｍｌ）とを加え、１９５℃の油
浴で１７時間加熱攪拌した。反応混合物をセライトで濾
過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−濃アン
モニア水、３０：１０：１）で精製して、黒褐色カラメ
ルの標記化合物（３６３ｍｇ、９０％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：２．２４（３Ｈ，
ｓ）、２．２５（３Ｈ，ｓ）、６．３５（１Ｈ，ｓ）。 ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：１３８（Ｍ⁺ ）。 Reference Example 2 4-amino-3-hydroxy-2,6-dimethylpyridi
Copper powder (19 mg) and cuprous chloride (30 mg) in a solution of 4-chloro-3-methoxy-2,6-dimethylpyridine (500 mg) in methanol (1.5 ml) in a sealed tube.
And concentrated ammonia water (6 ml) were added, and the mixture was heated with stirring in an oil bath at 195 ° C. for 17 hours. The reaction mixture was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol-concentrated aqueous ammonia, 30: 10: 1) to give the title compound (363 mg, 90%) as a dark brown caramel. ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.24 (3H,
s), 2.25 (3H, s), 6.35 (1H, s). EIMS m / z: 138 (M ⁺ ).

【００４４】参考例３ ４‐Ｎ‐ｎ‐ブチリルアミノ‐３‐メトキシ‐２，６‐
ジメチルピリジン ａ） ４‐アミノ‐３‐ヒドロキシ‐２，６‐ジメチル
ピリジン（３６３ｍｇ）、無水炭酸カリウム（１．６７
ｇ）、テトラヒドロフラン（７．５ｍｌ）およびアセト
ン（２．５ｍｌ）の混合物を氷冷攪拌した。この中にｎ
‐ブチリルクロリド（１．１ｍｌ）のテトラヒドロフラ
ン（２．２ｍｌ）溶液を滴下し、０℃で１時間、室温で
１６時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応
を止め、酢酸エチルで抽出した。抽出液を炭酸ナトリウ
ム水溶液、続いて食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、溶媒を留去して褐色油状物の４‐Ｎ‐
ｎ‐ブチリルアミノ‐３‐ｎ‐ブチリルオキシ‐２，６
‐ジメチルピリジン（７９０ｍｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．００（３Ｈ，
ｔ）、１．０９（３Ｈ，ｔ）、１．７３（２Ｈ，ｓｅ
ｘ）、１．８５（２Ｈ，ｓｅｘ）、２．３２（３Ｈ，
ｓ）、２．３４（２Ｈ，ｔ）、２．５０（３Ｈ，ｓ）、
２．６５（２Ｈ，ｔ）、７．１６（１Ｈ，ｓ）、８．０
５（１Ｈ，ｓ）。 ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：２７９（Ｍ⁺ ＋１）、２０９、１３
９（ｂａｓｅ ｐｅａｋ）。 Reference Example 3 4-Nn-butyrylamino-3-methoxy-2,6-
Dimethylpyridine a) 4-Amino-3-hydroxy-2,6-dimethylpyridine (363 mg), anhydrous potassium carbonate (1.67
A mixture of g), tetrahydrofuran (7.5 ml) and acetone (2.5 ml) was stirred with ice cooling. N in this
A solution of -butyryl chloride (1.1 ml) in tetrahydrofuran (2.2 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour and at room temperature for 16 hours. The reaction was stopped with a saturated aqueous solution of ammonium chloride, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with an aqueous solution of sodium carbonate and then with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated to give 4-N- as a brown oil.
n-butyrylamino-3-n-butyryloxy-2,6
-Dimethylpyridine (790 mg) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.00 (3H,
t), 1.09 (3H, t), 1.73 (2H, se)
x), 1.85 (2H, sex), 2.32 (3H,
s), 2.34 (2H, t), 2.50 (3H, s),
2.65 (2H, t), 7.16 (1H, s), 8.0
5 (1H, s). EIMS m / z: 279 (M ⁺ +1), 209, 13
9 (base peak).

【００４５】ｂ） 上記ａ）で得られた化合物のメタノ
ール（１６ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（６００ｍｇ）を
加え、氷冷下で２．５時間攪拌した後、溶媒の３分の２
以上を減圧留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水洗
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
て、淡褐色カラメルの４‐Ｎ‐ｎ‐ブチリルアミノ‐３
‐ヒドロキシ‐２，６‐ジメチルピリジン（１２３ｍ
ｇ）を得た。B) Potassium carbonate (600 mg) was added to a solution of the compound obtained in the above a) in methanol (16 ml), and the mixture was stirred for 2.5 hours under ice cooling, and then 2/3 of the solvent was used.
The above was distilled off under reduced pressure. The residue was diluted with ethyl acetate, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to give light brown caramel 4-Nn-butyrylamino-3.
-Hydroxy-2,6-dimethylpyridine (123m
g) was obtained.

【００４６】ｃ） 上記ｂ）で得られたヒドロキシ体
を、ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中無水炭酸カリウ
ム（２５０ｍｇ）およびヨウ化メチル（０．１ｍｌ）で
メチル化し、常法に従い処理した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチ
ル、１：４）で精製して、無色粉末の標記化合物（５５
ｍｇ、３工程で９．４％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０３（３Ｈ，
ｔ）、１．７７（２Ｈ，ｓｅｘ）、２．４１（２Ｈ，
ｔ）、２．４６（３Ｈ，ｓ）、２．４８（３Ｈ，ｓ）、
３．７６（３Ｈ，ｓ）、７．７８（１Ｈ，ｂｒ）、８．
０６（１Ｈ，ｓ）。 ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：２２２（Ｍ⁺ ）、１５２，１３８
（ｂａｓｅ ｐｅａｋ）。C) The hydroxy derivative obtained in b) above was methylated with anhydrous potassium carbonate (250 mg) and methyl iodide (0.1 ml) in dimethylformamide (2 ml), and treated in a conventional manner. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate, 1: 4) to give the title compound (55
mg, 9.4% over 3 steps). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.03 (3H,
t), 1.77 (2H, sex), 2.41 (2H, sex)
t), 2.46 (3H, s), 2.48 (3H, s),
3.76 (3H, s), 7.78 (1H, br), 8.
06 (1H, s). EIMS m / z: 222 (M ⁺ ), 152, 138
(Base peak).

【００４７】参考例４ ４‐Ｎ‐ｎ‐ブチルアミノ‐３‐メトキシ‐２，６‐ジ
メチルピリジン （１） 封管中の４‐クロロ‐３‐メトキシ‐２，６‐
ジメチルピリジン（１００ｍｇ）のメタノール（１ｍ
ｌ）溶液に、ｎ‐ブチルアミン（０．０７５ｍｌ）を加
え、１６５〜１７０℃（浴温）で１６時間加熱攪拌し
た。放冷後、反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−
メタノール−濃アンモニア水、２００：１０：１）で精
製して、淡褐色油状の目的物（３８ｍｇ、３１％）を得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９７（３Ｈ，
ｔ）、１．４３（２Ｈ，ｓｅｘ）、１．６３（２Ｈ，
ｍ）、２．４１（３Ｈ，ｓ）、２．４２（３Ｈ，ｓ）、
３．１４（２Ｈ，ｄｔ）、３．６９（３Ｈ，ｓ）、４．
６２（１Ｈ，ｂｒ）、６．２６（１Ｈ，ｓ）。 ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：２０８（Ｍ⁺ ）、１９３、１６５
（ｂａｓｅ ｐｅａｋ）。 Reference Example 4 4-Nn-butylamino-3-methoxy-2,6-di
Methylpyridine (1) 4-chloro-3-methoxy-2,6-in sealed tubes
Dimethyl pyridine (100 mg) in methanol (1 m
l) n-Butylamine (0.075 ml) was added to the solution, and the mixture was heated with stirring at 165 to 170 ° C (bath temperature) for 16 hours. After allowing to cool, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform-
Purification with methanol-concentrated aqueous ammonia, 200: 10: 1) gave the desired product (38 mg, 31%) as a light brown oil. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.97 (3H,
t), 1.43 (2H, sex), 1.63 (2H, sex)
m), 2.41 (3H, s), 2.42 (3H, s),
3.14 (2H, dt), 3.69 (3H, s), 4.
62 (1H, br), 6.26 (1H, s). EIMS m / z: 208 (M ⁺ ), 193, 165
(Base peak).

【００４８】（２ａ） 封管中の４‐クロロ‐３‐メト
キシ‐２，６‐ジメチルピリジン（５０５ｍｇ）のメタ
ノール（５ｍｌ）溶液に、ｎ‐ブチルアミン（４．３ｍ
ｌ）を加え、１９０〜１９５℃（浴温）で２０時間加熱
攪拌した。放冷後、反応混合物を減圧濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム−メタノール−濃アンモニア水、１００：１０：
１）で精製して、淡褐色ガム状の４‐Ｎ‐ｎ‐ブチルア
ミノ‐３‐ヒドロキシ‐２，６‐ジメチルピリジンとｎ
‐ブチルアミンの錯体（８２９ｍｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９１（３Ｈ，
ｔ）、０．９４（３Ｈ，ｔ）、１．３２〜１．４６（４
Ｈ，ｍ）、１．５６〜１．６８（４Ｈ，ｍ）、２．３６
（３Ｈ，ｓ）、２．５０（３Ｈ，ｓ）、２．８５（２
Ｈ，ｔ）、３．１９（２Ｈ，ｄｔ）、６．１０（１Ｈ，
ｓ）。 ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：１９４（Ｍ⁺ ）。(2a) To a solution of 4-chloro-3-methoxy-2,6-dimethylpyridine (505 mg) in methanol (5 ml) in a sealed tube was added n-butylamine (4.3 m).
1) was added, and the mixture was heated with stirring at 190 to 195 ° C. (bath temperature) for 20 hours. After allowing to cool, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform-methanol-concentrated aqueous ammonia, 100: 10:
Purified in 1), 4-Nn-butylamino-3-hydroxy-2,6-dimethylpyridine in the form of a light brown gum and n
A complex of -butylamine (829 mg) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.91 (3H,
t), 0.94 (3H, t), 1.32 to 1.46 (4
H, m), 1.56 to 1.68 (4H, m), 2.36.
(3H, s), 2.50 (3H, s), 2.85 (2
H, t), 3.19 (2H, dt), 6.10 (1H,
s). EIMS m / z: 194 (M ⁺ ).

【００４９】（２ｂ） 上記（２ａ）で得られた化合物
の一部（８００ｍｇ）を無水酢酸（１６ｍｌ）とともに
１００℃で１．５時間加熱した後、減圧乾固した。残渣
をメタノール（２７ｍｌ）中炭酸カリウム（６９０ｍ
ｇ）とともに室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を
酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧
濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム−メタノール、１８５：１５）で精製
して、淡褐色ガムとして４‐（Ｎ‐アセチル‐Ｎ‐ｎ‐
ブチル）アミノ‐３‐ヒドロキシ‐２，６‐ジメチルピ
リジン（６０５ｍｇ、三行程で８８％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９３（３Ｈ，
ｔ）、１．３５（２Ｈ，ｓｅｘ）、１．４８（２Ｈ，
ｍ）、１．９８（３Ｈ，ｓ）、２．４７（３Ｈ，ｓ）、
２．５４（３Ｈ，ｓ）、３．２５（２Ｈ，ｄｔ）、３．
２〜３．３（１Ｈ，ｍ）、３．８５〜３．９５（１Ｈ，
ｍ）、６．７０（１Ｈ，ｓ）。(2b) A part (800 mg) of the compound obtained in the above (2a) was heated with acetic anhydride (16 ml) at 100 ° C. for 1.5 hours and then dried under reduced pressure. The residue is potassium carbonate (690m) in methanol (27ml).
Stirred with g) at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and filtered through Celite. After the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol, 185: 15) to give 4- (N-acetyl-Nn-
Butyl) amino-3-hydroxy-2,6-dimethylpyridine (605 mg, 88% over three steps) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.93 (3H,
t), 1.35 (2H, sex), 1.48 (2H, sex)
m), 1.98 (3H, s), 2.47 (3H, s),
2.54 (3H, s), 3.25 (2H, dt), 3.
2 to 3.3 (1H, m), 3.85 to 3.95 (1H,
m), 6.70 (1H, s).

【００５０】（２ｃ） 上記（２ｂ）で得られた化合物
（７８０ｍｇ）を、ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中
無水炭酸カリウム（７００ｍｇ）および沃化メチル
（０．３２ｍｌ）でメチル化（室温下、３時間）し、溶
媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン−酢酸エチル、１：３）で精製して、無
色油状物の４‐（Ｎ‐アセチル‐Ｎ‐ｎ‐ブチル）アミ
ノ‐３‐メトキシ‐２，６‐ジメチルピリジン（４００
ｍｇ、４８％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８９（３Ｈ，
ｔ）、１．２４〜１．３５（２Ｈ，ｍ）、１．３５〜
１．６０（２Ｈ，ｍ）、１．９２（３Ｈ，ｓ）、２．５
０（３Ｈ，ｓ）、２．５２（３Ｈ，ｓ）、３．２〜３．
３（１Ｈ，ｍ）、４．０〜４．１（１Ｈ，ｍ）、３．７
２（３Ｈ，ｓ）、６．７７（１Ｈ，ｓ）。 ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：２５０（Ｍ⁺ ）、２１９。(2c) Methylation of the compound (780 mg) obtained in (2b) above with anhydrous potassium carbonate (700 mg) and methyl iodide (0.32 ml) in dimethylformamide (6 ml) (3 hours at room temperature). After that, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate, 1: 3) to give 4- (N-acetyl-Nn-butyl) amino-3 as a colorless oil. -Methoxy-2,6-dimethylpyridine (400
mg, 48%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.89 (3H,
t), 1.24 to 1.35 (2H, m), 1.35
1.60 (2H, m), 1.92 (3H, s), 2.5
0 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.2 to 3.
3 (1H, m), 4.0-4.1 (1H, m), 3.7
2 (3H, s), 6.77 (1H, s). EIMS m / z: 250 (M ⁺ ), 219.

【００５１】（２ｄ） 窒素雰囲気下、上記（２ｃ）の
化合物（４００ｍｇ）を５０％含水エチレングリコール
（９ｍｌ）および水酸化カリウム（９２０ｍｇ）と１５
０℃（浴温）で１８時間加熱攪拌した後、反応混合物を
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム−メタノール−濃アンモニア水、２００：１０：
１）で精製して、淡褐色油状の目的物（２８０ｍｇ、８
４％）を得た。(2d) In a nitrogen atmosphere, the compound (400 mg) of the above (2c) was mixed with 50% hydrous ethylene glycol (9 ml) and potassium hydroxide (920 mg).
After heating and stirring at 0 ° C. (bath temperature) for 18 hours, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline,
After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off.
The residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform-methanol-concentrated aqueous ammonia, 200: 10:
After purification in 1), the desired product was obtained as a light brown oil (280 mg, 8
4%).

【００５２】参考例５ ４‐Ｎ‐ｎ‐ブチルアミノ‐２，６‐ジメチルピリジン 封管中の４‐クロロ‐２，６‐ジメチルピリジン（２８
０ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に、塩化第一銅
（２２０ｍｇ）、銅粉（２００ｍｇ）およびｎ‐ブチル
アミン（６ｍｌ）を加え、１９０〜１９５℃（浴温）で
２１時間加熱攪拌した。放冷後、反応混合物をセライト
で濾過し、濾液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノー
ル−濃アンモニア水、５０：１０：１）で精製して、無
色カラメル状の標記化合物（３５０ｍｇ、９９．４％）
を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９５（３Ｈ，
ｔ）、１．４２（２Ｈ，ｔｑ）、１．６４（２Ｈ，ｔ
ｔ）、２．４５（６Ｈ，ｓ）、３．１７（２Ｈ，ｄ
ｔ）、６．３３（２Ｈ，ｓ）。 ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：１７８（Ｍ⁺ ）、１３５（ｂａｓｅ
ｐｅａｋ）。 Reference Example 4 4- Nn -butylamino-2,6-dimethylpyridine 4-chloro-2,6-dimethylpyridine (28
To a solution of 0 mg) in methanol (5 ml) were added cuprous chloride (220 mg), copper powder (200 mg) and n-butylamine (6 ml), and the mixture was heated with stirring at 190 to 195 ° C (bath temperature) for 21 hours. After cooling, the reaction mixture was filtered through Celite, the filtrate was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol-concentrated aqueous ammonia, 50: 10: 1) to give a colorless caramel. Title compound (350mg, 99.4%)
Got ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.95 (3H,
t), 1.42 (2H, tq), 1.64 (2H, t
t), 2.45 (6H, s), 3.17 (2H, d)
t), 6.33 (2H, s). EIMS m / z: 178 (M ⁺ ), 135 (base)
peak).

【００５３】実施例１ ３‐メトキシ‐２，６‐ジメチル‐４‐〔Ｎ‐ブチリル
‐Ｎ‐〔〔２′‐（テトラゾール‐５‐イル）ビフェニ
ル‐４‐イル〕メチル〕アミノ〕ピリジン ａ） ４‐Ｎ‐ｎ‐ブチリルアミノ‐３‐メトキシ‐
２，６‐ジメチルピリジン（６６ｍｇ）のトルエン（１
ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％、２２ｍｇ）を
加え、アルゴン雰囲気下１０５〜１１０℃の油浴で１６
時間加熱攪拌し、その後室温まで冷却した。この溶液
に、４‐〔２′‐（Ｎ‐トリフェニルメチルテトラゾー
ル‐５‐イル）フェニル〕ベンジルブロミド（２７０ｍ
ｇ）のトルエン溶液（１．５ｍｌ）を加え、１０５〜１
１０℃（浴温）で２３時間加熱攪拌した。反応混合物を
酢酸エチルで希釈した後水を加えた。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒
を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン−酢酸エチル、１：１）で精製して、無色
ガム状の３‐メトキシ‐２，６‐ジメチル‐４‐〔Ｎ‐
ブチリル‐Ｎ‐〔〔２′‐（Ｎ‐トリフェニルメチルテ
トラゾール‐５‐イル）ビフェニル‐４‐イル〕メチ
ル〕アミノ〕ピリジン（１２７ｍｇ、６１％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８６（３Ｈ，
ｔ）、１．６６（２Ｈ，ｓｅｘ）、２．１０（２Ｈ，ｂ
ｒ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、２．４９（３Ｈ，ｓ）、
３．４９（３Ｈ，ｓ）、４．４０（１Ｈ，ｄ）、５．２
２（１Ｈ，ｄ）、６．５３（１Ｈ，ｓ）、７．０２（２
Ｈ，ｄ）、７．０３（２Ｈ，ｄ）、７．４４（１Ｈ，ｄ
ｔ）、７．４８（１Ｈ，ｄｔ）、７．８５（１Ｈ，ｄ
ｔ）。 ＳＩＭＳ ｍ／ｚ：６９９（Ｍ⁺ ＋１）、４５７。 Example 1 3-Methoxy-2,6-dimethyl-4- [N-butyryl
-N-[[2 '-(tetrazol-5-yl) biphenyl
Lu-4-yl] methyl] amino] pyridine a) 4-Nn-butyrylamino-3-methoxy-
2,6-Dimethylpyridine (66 mg) in toluene (1
Sodium hydride (60%, 22 mg) was added to the solution, and the solution was added to an oil bath at 105 to 110 ° C under an argon atmosphere for 16 minutes.
The mixture was heated and stirred for an hour, and then cooled to room temperature. To this solution was added 4- [2 '-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl) phenyl] benzyl bromide (270 m
Toluene solution (1.5 ml) of g) was added, and 105-1
The mixture was heated and stirred at 10 ° C (bath temperature) for 23 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and water was added. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate, 1: 1) to give colorless gum 3-methoxy-2,6-dimethyl-4- [N-
Butyryl-N-[[2 '-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] amino] pyridine (127 mg, 61%) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.86 (3H,
t), 1.66 (2H, sex), 2.10 (2H, b)
r), 2.35 (3H, s), 2.49 (3H, s),
3.49 (3H, s), 4.40 (1H, d), 5.2
2 (1H, d), 6.53 (1H, s), 7.02 (2
H, d), 7.03 (2H, d), 7.44 (1H, d
t), 7.48 (1H, dt), 7.85 (1H, d
t). SIMS m / z: 699 (M ⁺⁺ 1), 457.

【００５４】ｂ） 上記ａ）で得られた化合物（１１２
ｍｇ）の５０％含水酢酸（４ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下
５０℃（浴温）で４時間加熱攪拌した後、溶媒を減圧留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム−メタノール、１０：１）で精製して、
無色カラメル状の標記化合物（６９ｍｇ、９４％）を得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８３（３Ｈ，
ｔ）、１．５９（２Ｈ，ｓｅｘ）、２．１３（２Ｈ，
ｔ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）、２．４２（３Ｈ，ｓ）、
３．５７（３Ｈ，ｓ）、４．４５〜４．６（１Ｈ，ｂ
ｒ）、５．１５〜５．３（１Ｈ，ｂｒ）、６．６１（１
Ｈ，ｓ）、７．０９（２Ｈ，ｄ）、７．１８（２Ｈ，
ｄ）、７．４１（１Ｈ，ｄｄ）、７．５３（１Ｈ，ｄ
ｔ）、７．５９（１Ｈ，ｄｔ）、８．０１（１Ｈ，ｄ
ｄ）。 ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：４５６（Ｍ⁺ ）、３８５。B) The compound (112) obtained in the above a)
A 50% hydrous acetic acid (4 ml) solution of (mg) was heated and stirred at 50 ° C. (bath temperature) for 4 hours under a nitrogen atmosphere, and then the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol, 10: 1),
A colorless caramelized title compound (69 mg, 94%) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.83 (3H,
t), 1.59 (2H, sex), 2.13 (2H, sex)
t), 2.37 (3H, s), 2.42 (3H, s),
3.57 (3H, s), 4.45 to 4.6 (1H, b
r), 5.15 to 5.3 (1H, br), 6.61 (1
H, s), 7.09 (2H, d), 7.18 (2H,
d), 7.41 (1H, dd), 7.53 (1H, d
t), 7.59 (1H, dt), 8.01 (1H, d
d). EIMS m / z: 456 (M ⁺ ), 385.

【００５５】実施例２ ３‐メトキシ‐２，６‐ジメチル‐４‐〔Ｎ‐ｎ‐ブチ
ル‐Ｎ‐〔〔２′‐（テトラゾール‐５‐イル）ビフェ
ニル‐４‐イル〕メチル〕アミノ〕ピリジン ａ） アルゴン雰囲気下−７８℃で、４‐Ｎ‐ｎ‐ブチ
ルアミノ‐３‐メトキシ‐２，６‐ジメチルピリジン
（３５８ｍｇ）およびジイソプロピルアミン（０．７０
ｍｌ）のテトラヒドロフラン（９ｍｌ）溶液に、ｎ‐ブ
チルリチウムのヘキサン溶液（１．５Ｍ、２．２ｍｌ）
を滴下し、同温度で６０分間攪拌した。この溶液中に、
４‐〔２′‐（Ｎ‐トリフェニルメチルテトラゾール‐
５‐イル）フェニル〕ベンジルブロミド（１．４１ｇ）
のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を加え、−７８℃
で１時間、室温で１８時間攪拌した後、飽和アンモニウ
ム水溶液で反応を停止した。クロロホルムで希釈した反
応混合物を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム−メタノール−濃アンモニア水、４００：１
０：１）で精製して、無色カラメル状の３‐メトキシ‐
２，６‐ジメチル‐４‐〔Ｎ‐ｎ‐ブチル‐Ｎ‐
〔〔２′‐（Ｎ‐トリフェニルメチルテトラゾール‐５
‐イル）ビフェニル‐４‐イル〕メチル〕アミノ〕ピリ
ジン（６４５ｍｇ、５５％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８６（３Ｈ，
ｔ）、１．２２（２Ｈ，ｓｅｘ）、１．４３〜１．５１
（２Ｈ，ｍ）、２．３６（３Ｈ，ｓ）、２．４５（３
Ｈ，ｓ）、３．１５（２Ｈ，ｔ）、３．６７（３Ｈ，
ｓ）、４．４４（２Ｈ，ｓ）、６．４０（１Ｈ，ｓ）、
６．９０〜６．９３（６Ｈ，ｍ）、６．９６（２Ｈ，
ｄ），７．０６（２Ｈ，ｄ），７．２１〜７．３１（１
２Ｈ，ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｄｄ）、７．４４（１
Ｈ，ｄｔ）、７．４９（１Ｈ，ｄｔ），７．８９（１
Ｈ，ｄｄ）。 ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：６８４（Ｍ⁺ ）、６２８。 Example 2 3-Methoxy-2,6-dimethyl-4- [Nn-butyl
Le-N-[[2 '-(tetrazol-5-yl) biphe
Nyl-4-yl] methyl] amino] pyridine a) At −78 ° C. under an argon atmosphere, 4-Nn-butylamino-3-methoxy-2,6-dimethylpyridine (358 mg) and diisopropylamine (0.70)
ml) in tetrahydrofuran (9 ml), n-butyllithium in hexane (1.5 M, 2.2 ml).
Was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 60 minutes. In this solution,
4- [2 '-(N-triphenylmethyltetrazole-
5-yl) phenyl] benzyl bromide (1.41 g)
Tetrahydrofuran solution (5 ml) was added, and the temperature was -78 ° C.
After stirring for 1 hour at room temperature for 18 hours at room temperature, the reaction was stopped with a saturated aqueous ammonium solution. The reaction mixture diluted with chloroform was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform-methanol-concentrated aqueous ammonia, 400: 1).
0: 1) to give colorless caramelized 3-methoxy-
2,6-Dimethyl-4- [Nn-butyl-N-
[[2 '-(N-triphenylmethyltetrazole-5
-Yl) biphenyl-4-yl] methyl] amino] pyridine (645 mg, 55%) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.86 (3H,
t), 1.22 (2H, sex), 1.43 to 1.51
(2H, m), 2.36 (3H, s), 2.45 (3
H, s), 3.15 (2H, t), 3.67 (3H,
s), 4.44 (2H, s), 6.40 (1H, s),
6.90-6.93 (6H, m), 6.96 (2H,
d), 7.06 (2H, d), 7.21 to 7.31 (1
2H, m), 7.39 (1H, dd), 7.44 (1
H, dt), 7.49 (1H, dt), 7.89 (1
H, dd). EIMS m / z: 684 (M ⁺ ), 628.

【００５６】ｂ） 上記ａ）で得られた化合物（６００
ｍｇ）の５０％含水酢酸（２０ｍｌ）溶液を窒素雰囲気
下５０℃（浴温）で２時間加熱攪拌した後、溶媒を減圧
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水、４０：
１０：１）で精製して、無色カラメル状の標記化合物
（３２７ｍｇ、８４．３％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９１（３Ｈ，
ｔ）、１．３０（２Ｈ，ｓｅｘ）、１．５０〜１．６０
（２Ｈ，ｍ）、２．０４（３Ｈ，ｓ）、２．１１（３
Ｈ，ｓ）、２．３６（１Ｈ，ｓ）、３．２７（２Ｈ，
ｔ）、３．６１（３Ｈ，ｓ）、４．７５（２Ｈ，ｓ）、
６．３７（１Ｈ，ｓ）、６．８１（２Ｈ，ｄ）、６．９
７（２Ｈ，ｄ），７．８２〜７．８４（１Ｈ，ｍ）。 ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：４４２（Ｍ⁺ ）。B) Compound (600) obtained in the above a)
A 50% hydrous acetic acid (20 ml) solution of (mg) was heated and stirred at 50 ° C. (bath temperature) for 2 hours under a nitrogen atmosphere, and then the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform-methanol-concentrated aqueous ammonia, 40:
10: 1) to give the title compound (327 mg, 84.3%) as a colorless caramel. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.91 (3H,
t), 1.30 (2H, sex), 1.50 to 1.60
(2H, m), 2.04 (3H, s), 2.11 (3
H, s), 2.36 (1H, s), 3.27 (2H,
t), 3.61 (3H, s), 4.75 (2H, s),
6.37 (1H, s), 6.81 (2H, d), 6.9
7 (2H, d), 7.82 to 7.84 (1H, m). EIMS m / z: 442 (M ⁺ ).

【００５７】実施例３ ２，６‐ジメチル‐４‐〔Ｎ‐ブチリル‐Ｎ‐〔〔２′
‐（テトラゾール‐５‐イル）ビフェニル‐４‐イル〕
メチル〕アミノ〕ピリジン ａ） ４‐アミノ‐２，６‐ジメチルピリジン（４００
ｍｇ）、無水炭酸カリウム（９１０ｍｇ）、テトラヒド
ロフラン（６ｍｌ）およびアセトン（２ｍｌ）の混合物
を氷冷下攪拌した。この溶液にｎ‐ブチリルクロリド
（０．６ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を
滴下し、０℃で１時間、室温で０．５時間攪拌した。飽
和塩化アンモニウム水溶液で反応を止め、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を炭酸ナトリウム水溶液、続いて食塩
水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル−メタノール、１０：１）で精
製して、無色油状物の４‐Ｎ‐ｎ‐ブチリルアミノ‐
２，６‐ジメチルピリジン（１４０ｍｇ、２２％）を得
た。 Example 3 2,6-Dimethyl-4- [N-butyryl-N-[[2 '
-(Tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl]
Methyl] amino] pyridine a) 4-amino-2,6-dimethylpyridine (400
mg), anhydrous potassium carbonate (910 mg), tetrahydrofuran (6 ml) and acetone (2 ml) were stirred under ice cooling. A solution of n-butyryl chloride (0.6 ml) in tetrahydrofuran (1 ml) was added dropwise to this solution, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and at room temperature for 0.5 hour. The reaction was stopped with a saturated aqueous solution of ammonium chloride, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with aqueous sodium carbonate solution and then with brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-methanol, 10: 1) to give 4-Nn-butyrylamino-
2,6-Dimethylpyridine (140 mg, 22%) was obtained.

【００５８】ｂ） 上記ａ）で得られた化合物の一部
（６０ｍｇ）のトルエン（２ｍｌ）溶液に水素化ナトリ
ウム（６０％、２０ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下１
０５〜１１０℃の油浴で２２時間加熱攪拌し、その後室
温まで冷却した。この溶液に、４‐〔２′‐（Ｎ‐トリ
フェニルメチルテトラゾール‐５‐イル）フェニル〕ベ
ンジルブロミド（２６５ｍｇ）のトルエン溶液（１ｍ
ｌ）を加え、１０５〜１１０℃（浴温）で２０時間加熱
攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後水を加
えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、
１：１）で精製して、無色ガム状の２，６‐ジメチル‐
４‐〔Ｎ‐ブチリル‐Ｎ‐〔〔２′‐（Ｎ‐トリフェニ
ルメチルテトラゾール‐５‐イル）ビフェニル‐４‐イ
ル〕メチル〕アミノ〕ピリジン（７４ｍｇ、１７％）を
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８６（３Ｈ，
ｔ）、１．６５（２Ｈ，ｓｅｘ）、２．１１（２Ｈ，
ｔ）、２．４４（６Ｈ，ｓ）、４．７８（２Ｈ，ｓ）、
６．６１（２Ｈ，ｓ）、６．９０〜６．９５（７Ｈ，
ｍ）、６．９８（２Ｈ，ｄ）、７．０５（２Ｈ，ｄ）、
７．２２〜７．３４（８Ｈ，ｍ）、７．３８（１Ｈ，ｄ
ｄ）、７．４４（１Ｈ，ｄｔ）、７．４９（１Ｈ，ｄ
ｔ）、７．８６（１Ｈ，ｄｄ）。 ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：６１２（Ｍ⁺ −５６、ｂａｓｅ ｐ
ｅａｋ）。 ＳＩＭＳ ｍ／ｚ：６６９（Ｍ⁺ ＋１）。B) To a solution of a part (60 mg) of the compound obtained in the above a) in toluene (2 ml) was added sodium hydride (60%, 20 mg), and the mixture was mixed with argon gas under an atmosphere of 1
The mixture was heated and stirred in an oil bath of 05 to 110 ° C. for 22 hours, and then cooled to room temperature. To this solution was added 4- [2 '-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl) phenyl] benzyl bromide (265 mg) in toluene (1 m
1) was added, and the mixture was heated and stirred at 105 to 110 ° C. (bath temperature) for 20 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and water was added. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate,
1: 1) to give a colorless gum-like 2,6-dimethyl-
4- [N-Butyryl-N-[[2 '-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] amino] pyridine (74 mg, 17%) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.86 (3H,
t), 1.65 (2H, sex), 2.11 (2H, sex)
t), 2.44 (6H, s), 4.78 (2H, s),
6.61 (2H, s), 6.90 to 6.95 (7H,
m), 6.98 (2H, d), 7.05 (2H, d),
7.22 to 7.34 (8H, m), 7.38 (1H, d
d), 7.44 (1H, dt), 7.49 (1H, d
t), 7.86 (1H, dd). EIMS m / z: 612 (M ⁺ -56, base p
eak). SIMS m / z: 669 (M ⁺⁺ 1).

【００５９】ｃ） 上記ｂ）で得られた化合物（１３０
ｍｇ）の５０％含水酢酸（４ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下
５０℃（浴温）で加熱攪拌した後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム−メタノール、１０：１）で精製して、無色カ
ラメル状の標記化合物（８２ｍｇ、７１％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８４（３Ｈ，
ｔ）、１．５８（２Ｈ，ｓｅｘ）、２．１５（２Ｈ，
ｔ）、２．４２（６Ｈ，ｓ）、４．８５（２Ｈ，ｓ）、
６．７１（２Ｈ，ｓ）、７．０７（２Ｈ，ｄ）、７．１
１（２Ｈ，ｄ）、７．４２（１Ｈ，ｄｄ）、７．５１
（１Ｈ，ｄｔ）、７．５８（１Ｈ，ｄｔ）、７．９５
（１Ｈ，ｄｄ）。 ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：４２６（Ｍ⁺ ）、３９７、３５５、
１７８（ｂａｓｅ ｐｅａｋ）。 ＳＩＭＳ ｍ／ｚ：４２７（Ｍ⁺ ＋１）。C) Compound (130) obtained in b) above
A 50% hydrous acetic acid (4 ml) solution of (mg) was heated and stirred at 50 ° C. (bath temperature) in a nitrogen atmosphere, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol, 10: 1) to give the title compound (82 mg, 71%) as a colorless caramel. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.84 (3H,
t), 1.58 (2H, sex), 2.15 (2H, sex)
t), 2.42 (6H, s), 4.85 (2H, s),
6.71 (2H, s), 7.07 (2H, d), 7.1
1 (2H, d), 7.42 (1H, dd), 7.51
(1H, dt), 7.58 (1H, dt), 7.95
(1H, dd). EIMS m / z: 426 (M ⁺ ), 397, 355,
178 (base peak). SIMS m / z: 427 (M ⁺⁺ 1).

【００６０】実施例４ ２，６‐ジメチル‐４‐〔Ｎ‐ｎ‐ブチル‐Ｎ‐
〔〔２′‐（テトラゾール‐５‐イル）ビフェニル‐４
‐イル〕メチル〕アミノ〕ピリジン ａ） アルゴン雰囲気下−７８℃で、４‐Ｎ‐ｎ‐ブチ
ルアミノ‐２，６‐ジメチルピリジン（１２５ｍｇ）お
よびジイソプロピルアミン（０．３ｍｌ）のテトラヒド
ロフラン（３ｍｌ）溶液に、ｎ‐ブチルリチウムのヘキ
サン溶液（２．５Ｍ、０．４ｍｌ）を滴下し、氷浴上で
３０分攪拌した。これを再び−７８℃に冷却し、４‐
〔２′‐（Ｎ‐トリフェニルメチルテトラゾール‐５‐
イル）フェニル〕ベンジルブロミド（２６５ｍｇ）のテ
トラヒドロフラン（１．５ｍｌ）溶液を加え、−７８℃
で３０分、０℃で１時間、さらに室温で１８時間攪拌し
た。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム−メタノール−濃アンモニア水、１００：
２：１）で精製して、無色カラメル状の２，６‐ジメチ
ル‐４‐〔Ｎ‐ｎ‐ブチル‐Ｎ‐〔〔２′‐（Ｎ‐トリ
フェニルメチルテトラゾール‐５‐イル）ビフェニル‐
４‐イル〕メチル〕アミノ〕ピリジン（２１０ｍｇ、４
５．７％）を得て、出発化合物（５５ｍｇ、４４％）を
回収した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９５（３Ｈ，
ｔ）、１．３３（２Ｈ，ｔｑ）、１．６０（２Ｈ，
ｍ）、２．４４（６Ｈ，ｓ）、３．２７（２Ｈ，ｔ）、
４．４６（２Ｈ，ｓ）、６．２０（２Ｈ，ｓ）、６．８
８〜６．９５（９Ｈ，ｍ）、７．１２（２Ｈ，ｄ）、
７．２２〜７．３５（８Ｈ，ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｄ
ｄ）、７．４６（１Ｈ，ｄｔ）、７．５０（１Ｈ，ｄ
ｔ）、７．９２（１Ｈ，ｄｄ）。 ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：６５４（Ｍ⁺ ）、５９８（ｂａｓｅ
ｐｅａｋ）。 Example 4 2,6-Dimethyl-4- [Nn-butyl-N-
[[2 '-(Tetrazol-5-yl) biphenyl-4
-Yl] methyl] amino] pyridine a) A solution of 4-Nn-butylamino-2,6-dimethylpyridine (125 mg) and diisopropylamine (0.3 ml) in tetrahydrofuran (3 ml) at -78 ° C under an argon atmosphere. A n-butyllithium hexane solution (2.5 M, 0.4 ml) was added dropwise to the mixture, and the mixture was stirred on an ice bath for 30 minutes. Cool it again to -78 ° C,
[2 '-(N-triphenylmethyltetrazole-5-
A solution of (yl) phenyl] benzyl bromide (265 mg) in tetrahydrofuran (1.5 ml) was added, and the temperature was -78 ° C.
The mixture was stirred for 30 minutes at 0 ° C., 1 hour at 0 ° C., and 18 hours at room temperature. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform-methanol-concentrated aqueous ammonia, 100:
2: 1) and colorless caramelized 2,6-dimethyl-4- [Nn-butyl-N-[[2 '-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-
4-yl] methyl] amino] pyridine (210 mg, 4
5.7%) to give the starting compound (55 mg, 44%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.95 (3H,
t), 1.33 (2H, tq), 1.60 (2H,
m), 2.44 (6H, s), 3.27 (2H, t),
4.46 (2H, s), 6.20 (2H, s), 6.8
8 to 6.95 (9H, m), 7.12 (2H, d),
7.22 to 7.35 (8H, m), 7.39 (1H, d
d), 7.46 (1H, dt), 7.50 (1H, d
t), 7.92 (1H, dd). EIMS m / z: 654 (M ⁺ ), 598 (base)
peak).

【００６１】ｂ） 上記ａ）で得られた化合物（２４０
ｍｇ）の５０％含水酢酸（８ｍｌ）溶液を５０℃（浴
温）で加熱攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メ
タノール−濃アンモニア水、５０：１０：１）で精製し
て、無色カラメル状の標記化合物（１２４ｍｇ、８２
％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９４（３Ｈ，
ｔ）、１．３５（２Ｈ，ｓｅｘ）、１．５６〜１．６５
（２Ｈ，ｍ）、２．２４（６Ｈ，ｓ）、３．３９（２
Ｈ，ｔ）、４．６１（２Ｈ，ｓ）、６．４１（２Ｈ，
ｓ）、６．８０（２Ｈ，ｄ）、７．００（２Ｈ，ｄ）、
７．２５〜７．４０（３Ｈ，ｍ）、７．７３〜７．７８
（１Ｈ，ｍ）。 ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：４１２（Ｍ⁺ ）、３６９、３５６、
１７８（ｂａｓｅ ｐｅａｋ）。B) Compound (240) obtained in the above a)
A 50% hydrous acetic acid (8 ml) solution of (mg) was heated and stirred at 50 ° C. (bath temperature), and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol-concentrated aqueous ammonia, 50: 10: 1) to give the title compound as a colorless caramel (124 mg, 82).
%) Was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.94 (3H,
t), 1.35 (2H, sex), 1.56 to 1.65
(2H, m), 2.24 (6H, s), 3.39 (2
H, t), 4.61 (2H, s), 6.41 (2H,
s), 6.80 (2H, d), 7.00 (2H, d),
7.25 to 7.40 (3H, m), 7.73 to 7.78
(1H, m). EIMS m / z: 412 (M ⁺ ), 369, 356,
178 (base peak).

【００６２】製剤例１ 以上の全量をよく混和して打錠し、錠剤１０００個を製
造した。 Formulation Example 1 The above amounts were thoroughly mixed and tableted to produce 1000 tablets.

【００６３】製剤例２ 以上の全量をよく混和し、硬カプセルに充填し、カプセ
ル剤１０００カプセルを製造した。 Formulation Example 2 All the above amounts were mixed well and filled into hard capsules to produce 1000 capsules.

【００６４】製剤例３ 実施例１の化合物とブドウ糖を注射用蒸留水に溶解し、
全量を１０００ｍｌとし、これをグラスフィルターで濾
過したのち、１ｍｌずつアンプルに分注し、１０００本
のアンプル製剤とした。 Formulation Example 3 Dissolving the compound of Example 1 and glucose in distilled water for injection,
The total amount was 1000 ml, and this was filtered through a glass filter, then, 1 ml was dispensed into ampoules to give 1000 ampoule formulations.

【００６５】薬理試験例１ 摘出血管平滑筋におけるアンジオテンシンＩＩ収縮抑制
作用 体重２．５〜３．０ｋｇの雄性家兎より常法に従い胸部
大動脈ラセン標本を作成し、この標本を、通気し３７℃
に保温した栄養液を満たしたマグヌス管内に懸垂した。
標本にあらかじめアンジオテンシンＩＩ ３×１０^-9Ｍ
を数回適用して、安定したアンジオテンシンＩＩの収縮
反応を得て、その最大値を記録した。次に、１０^-6Ｍま
たは１０^-7Ｍの濃度の被験化合物を５分間投与した後、
アンジオテンシンＩＩ ３×１０^-9Ｍを適用した場合の
収縮反応を測定し、被験化合物投与前と投与後のアンジ
オテンシンＩＩ収縮反応を比較して収縮抑制率（％）を
算出した。その結果は表１に示される通りである。 Pharmacological Test Example 1 Inhibition of Angiotensin II Contraction in Isolated Vascular Smooth Muscle
A thoracic aortic helix sample was prepared from a male rabbit with a working weight of 2.5 to 3.0 kg according to a conventional method, and this sample was aerated at 37 ° C.
It was suspended in a Magnus tube filled with the nutrient solution kept warm.
Angiotensin II 3 × 10 ^-9 M was prepared in advance for the specimen.
Was applied several times to obtain a stable angiotensin II contractile response and the maximum value was recorded. Then, after administering a test compound at a concentration of 10 ⁻⁶ M or 10 ⁻⁷ M for 5 minutes,
The contraction reaction when angiotensin II 3 × 10 ⁻⁹ M was applied was measured, and the contraction inhibition rate (%) was calculated by comparing the contraction reaction before and after administration of the test compound. The results are shown in Table 1.

【００６６】 表 １ アンジオテンシンＩＩ収縮抑制率（％） 化合物の濃度 １０^-6Ｍ １０^-7Ｍ 実施例１の化合物 ８６．４ ５８．０ 実施例２の化合物 ２３．０ １３．３ 実施例３の化合物 ９６．２ ４２．０ 実施例４の化合物 ５６．３ ３５．０ Table 1 Angiotensin II contraction inhibition rate (%) Compound concentration 10 ⁻⁶ M 10 ⁻⁷ M Compound of Example 1 86.4 58.0 Compound of Example 2 23.0 13.3 Compound of Example 3 96.2 42.0 Compound of Example 4 56.3 35.0

【００６７】薬理試験例２ 単回投与による毒性試験 ｄｄｙ系マウス雄性５週令（平均体重約２０ｇ）に対し
て実施例１の化合物を経口投与した。その結果、ＬＤ₅₀
値は１０００ｍｇ／ｋｇ以上で、しかも、１０００ｍｇ
／ｋｇで何等特別の症状を示さず低毒性であった。 Pharmacological Test Example 2 Toxicity Test by Single Dosing The compound of Example 1 was orally administered to male ddy mice of 5 weeks old (average body weight: about 20 g). As a result, LD ₅₀
Value is 1000mg / kg or more, and 1000mg
It was of low toxicity without showing any special symptoms / kg.

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【手続補正書】[Procedure amendment]

【提出日】平成５年８月１８日[Submission date] August 18, 1993

【手続補正１】[Procedure Amendment 1]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】００２６[Correction target item name] 0026

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction content]

【００２６】上記反応に用いられる塩基の好ましい例と
しては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアル
カリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金
属炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水
素化金属、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ンなどの有機アミン、リチウムジイソプロピルアミド、
リチウムジシクロヘキシルアミド、カリウムジエチルア
ミドなどのアルカリ金属と第２級有機アミンとからなる
アルカリ金属アミドなどが挙げられる。Preferred examples of the base used in the above reaction include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, Metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, organic amines such as triethylamine, pyridine, N, N-diisopropylamine, N, N-diisopropylethylamine, lithium diisopropylamide,
Examples thereof include alkali metal amides composed of an alkali metal such as lithium dicyclohexylamide and potassium diethylamide and a secondary organic amine.

【手続補正２】[Procedure Amendment 2]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】００４９[Correction target item name] 0049

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction content]

【００４９】（２ｂ） 上記（２ａ）で得られた化合物
の一部（８００ｍｇ）を無水酢酸（１６ｍｌ）とともに
１００℃で１．５時間加熱した後、減圧乾固した。残渣
をメタノール（２７ｍｌ）中炭酸カリウム（６９０ｍ
ｇ）とともに室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を
酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧
濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム−メタノール、１８５：１５）で精製
して、淡褐色ガムとして４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ｎ−
ブチル）アミノ−３−ヒドロキシ−２，６−ジメチルピ
リジン（６０５ｍｇ、３工程で８８％）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９３（３Ｈ，
ｔ）、１．３５（２Ｈ，ｓｅｘ）、１．４８（２Ｈ，
ｍ）、１．９８（３Ｈ，ｓ）、２．４７（３Ｈ，ｓ）、
２．５４（３Ｈ，ｓ）、３．２５（２Ｈ，ｄｔ）、３．
２〜３．３（１Ｈ，ｍ）、３．８５〜３．９５（１Ｈ，
ｍ）、６．７０（１Ｈ，ｓ）。(2b) A part (800 mg) of the compound obtained in the above (2a) was heated with acetic anhydride (16 ml) at 100 ° C. for 1.5 hours and then dried under reduced pressure. The residue is potassium carbonate (690m) in methanol (27ml).
Stirred with g) at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and filtered through Celite. After the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol, 185: 15) to give 4- (N-acetyl-Nn-n) as a light brown gum.
Butyl) amino-3-hydroxy-2,6-dimethylpyridine (605 mg, 88% over 3 steps) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.93 (3H,
t), 1.35 (2H, sex), 1.48 (2H, sex)
m), 1.98 (3H, s), 2.47 (3H, s),
2.54 (3H, s), 3.25 (2H, dt), 3.
2 to 3.3 (1H, m), 3.85 to 3.95 (1H,
m), 6.70 (1H, s).

【手続補正３】[Procedure 3]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】００５８[Name of item to be corrected] 0058

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction content]

【００５８】ｂ） 上記ａ）で得られた化合物の一部
（６０ｍｇ）のトルエン（２ｍｌ）溶液に水素化ナトリ
ウム（６０％、２０ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下１
０５〜１１０℃の油浴で２２時間加熱攪拌し、その後室
温まで冷却した。この溶液に、４−〔２′−（Ｎ−トリ
フェニルメチルテトラゾール−５−イル）フェニル〕ベ
ンジルブロミド（２６５ｍｇ）のトルエン溶液（１ｍ
ｌ）を加え、１０５〜１１０℃（浴温）で２０時間加熱
攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後水を加
えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、
１：１）で精製して、無色ガム状の２，６−ジメチル−
４−〔Ｎ−ブチリル−Ｎ−〔〔２′−（Ｎ−トリフェニ
ルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル〕メチル〕アミノ〕ピリジン（７４ｍｇ、３５％）を
得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８６（３Ｈ，
ｔ）、１．６５（２Ｈ，ｓｅｘ）、２．１１（２Ｈ，
ｔ）、２．４４（６Ｈ，ｓ）、４．７８（２Ｈ，ｓ）、
６．６１（２Ｈ，ｓ）、６．９０〜６．９５（７Ｈ，
ｍ）、６．９８（２Ｈ，ｄ）、７．０５（２Ｈ，ｄ）、
７．２２〜７．３４（８Ｈ，ｍ）、７．３８（１Ｈ，ｄ
ｄ）、７．４４（１Ｈ，ｄｔ）、７．４９（１Ｈ，ｄ
ｔ）、７．８６（１Ｈ，ｄｄ）。 ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：６１２（Ｍ^＋−５６、ｂａｓｅ ｐ
ｅａｋ）。 ＳＩＭＳ ｍ／ｚ：６６９（Ｍ^＋＋１）。B) To a solution of a part (60 mg) of the compound obtained in the above a) in toluene (2 ml) was added sodium hydride (60%, 20 mg), and the mixture was mixed with argon gas under an atmosphere of 1
The mixture was heated and stirred in an oil bath of 05 to 110 ° C. for 22 hours, and then cooled to room temperature. To this solution, a solution of 4- [2 '-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl) phenyl] benzyl bromide (265 mg) in toluene (1 m
1) was added, and the mixture was heated and stirred at 105 to 110 ° C. (bath temperature) for 20 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and water was added. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate,
1: 1) to give a colorless gum-like 2,6-dimethyl-
4- [N-butyryl-N-[[2 '-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] amino] pyridine (74 mg, 35%) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.86 (3H,
t), 1.65 (2H, sex), 2.11 (2H, sex)
t), 2.44 (6H, s), 4.78 (2H, s),
6.61 (2H, s), 6.90 to 6.95 (7H,
m), 6.98 (2H, d), 7.05 (2H, d),
7.22 to 7.34 (8H, m), 7.38 (1H, d
d), 7.44 (1H, dt), 7.49 (1H, d
t), 7.86 (1H, dd). EIMS m / z: 612 (M ⁺ -56, base p
eak). SIMS m / z: 669 (M ⁺⁺ 1).

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 名 倉 純 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治製 菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 紺 野 不器夫 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治製 菓株式会社薬品総合研究所内 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Inventor Jun Kura 760 Meiji Seika Co., Ltd., Pharmaceutical Research Laboratory, 760 Shimooka-cho, Kohoku-ku, Yokohama-shi, Kanagawa Prefecture 760 Okamachi Meiji Seika Co., Ltd. Pharmaceutical Research Institute

Claims (5)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】下記一般式（Ｉ）で表わされるピリジン誘
導体および薬理学的に許容されるそれらの塩。 【化１】 （上記式中、 Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なっていてもよく，置
換されていてもよいＣ_１−６アルキル基を表わし、 Ｒ^３は、水素原子、水酸基、置換されていてもよいＣ
_１−６アルコキシ基、または、置換されていてもよいフ
ェニルＣ_１−４アルコキシ基を表わし、 Ｒ^４は、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−６アル
キル基、Ｃ_２−７アルケニル基、または、置換されてい
てもよいＣ_２−７アシル基を表わし、 Ａは、基−ＣＯＯＲ^５（Ｒ^５は水素原子、基−ＣＨ_２Ｏ
ＣＯＣ（ＣＨ_３）_３またはカルボキシル基の保護基を表
す）または保護されていてもよいテトラゾリル基を表
す）1. A pyridine derivative represented by the following general formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof. [Chemical 1] (In the above formula, R ¹ and R ² may be the same or different and represent an optionally substituted C _1-6 alkyl group, and R ³ is a hydrogen atom, a hydroxyl group or may be substituted. C
_{Represents a 1-6} alkoxy group or an optionally substituted phenyl C _1-4 alkoxy group, R ⁴ represents a hydrogen atom, an optionally substituted C _1-6 alkyl group, a C _2-7 alkenyl group Or a C _2-7 acyl group which may be substituted, A is a group —COOR ⁵ (R ⁵ is a hydrogen atom, a group —CH ₂ O
COC (CH ₃ ) ₃ or a carboxyl group-protecting group) or an optionally protected tetrazolyl group) 【請求項２】Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれＣ_１−６アルキ
ル基であり、Ｒ^３がＣ_１−６アルコキシであり、Ｒ^４が
アルカノイル基であり、Ａがカルボキシル基またはテト
ラゾリル基である、請求項１に記載の化合物。2. R ¹ and R ² are each a C _1-6 alkyl group, R ³ is a C _1-6 alkoxy, R ⁴ is an alkanoyl group, and A is a carboxyl group or a tetrazolyl group. The compound according to claim 1. 【請求項３】Ｒ^１およびがＲ^２メチル基であり、Ｒ^３が
メトキシ基であり、Ｒ^４がブチリル基であり、Ａがカル
ボキシル基またはテトラゾリル基である、請求項１に記
載の化合物。3. The compound according to claim 1, wherein R ¹ and R ^{2 are} methyl groups, R ³ is a methoxy group, R ⁴ is a butyryl group, and A is a carboxyl group or a tetrazolyl group. 【請求項４】請求項１〜３のいずれか一項に記載のピリ
ジン誘導体または薬理学的に許容されるそれらの塩を有
効成分として含有してなる、抗高血圧剤。4. An antihypertensive agent comprising the pyridine derivative according to any one of claims 1 to 3 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. 【請求項５】請求項１〜３のいずれか一項に記載のピリ
ジン誘導体または薬理学的に許容されるそれらの塩を有
効成分として含有してなる、心不全治療剤。5. A therapeutic agent for heart failure comprising the pyridine derivative according to any one of claims 1 to 3 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.