JPH08245379A - Antiviral agent - Google Patents

Abstract

PURPOSE: To obtain an antiviral agent, containing a new diterpene derivative and having especially anti-HIV actions. CONSTITUTION: This medicine contains about 0.01-99.99% diterpene derivative (or its stereoisomer) of formula I [R<1> is H or a 1-20C acyloxy; R<2> and R<5> are each H or pivalyl and R<3> and R<4> are each H when R<1> is H; R<2> to R<5> are each H, a 1-20C acyl, a (substituted)benzoyl, etc., when R<1> is the 1-20C acyloxy] as an active ingredient. For example, the derivative of formula II [R<11> is H or a 1-20C acyloxy; R<12> is pivalyl when R<11> is H and R<12> is a 1-20C acyl, a (substituted)benzoyl, etc., when R<11> is the 1-20C acyloxy] is obtained by reacting a diterpene derivative of formula III with a halogen compound of the formula R<13> X [<13> is a 1-20C acyl, a (substituted)benzoyl, etc.] in the presence of a base such as pyridine in or without a solvent such as diethyl ether at 0-200 deg.C (preferably 10-120 deg.C) for 1hr to several days (preferably 2hr to 2 days).

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は新規なジテルペン誘導体
を含有する抗ウイルス剤に関する。本発明のジテルペン
誘導体を含有する抗ウイルス剤によると後天性免疫不全
症候群（ＡＩＤＳ、Acquired Immunodeficiency syndro
me）などに代表されるウイルス性疾患の発症を予防ある
いは治療することができる。TECHNICAL FIELD The present invention relates to an antiviral agent containing a novel diterpene derivative. According to the antiviral agent containing the diterpene derivative of the present invention, the acquired immunodeficiency syndro (AIDS) is acquired.
The onset of viral diseases represented by me) can be prevented or treated.

【０００２】[0002]

【従来の技術】本発明に用いられる化合物の類縁体は、
多くの植物が含有する。本発明に用いられる化合物の類
縁体を含有する植物として、トウダイグサ科（Euporbia
ceae）の植物などをあげることができる。トウダイグサ
科の植物としては、ユーホルビア・カンスイ（Euphorbi
a kansui Liou)のほか、ホルトソウ（Euphorbialathy
ris L.)、ハナキリン（Euphorbia Millii）などをあ
げることができる。The analogs of the compounds used in the present invention are:
Contains many plants. As a plant containing an analogue of the compound used in the present invention, Euphorbia (Euporbiaceae)
ceae) plants and the like. Euphorbi cansui ( Euphorbi cansui)
a kansui Liou), as well as Euphorbialathy
ris L.), Hanakirin ( Euphorbia Millii ) and the like.

【０００３】本発明者らの一部は、本発明に用いられる
化合物の類縁体を、ユーホルビア・カンスイを起源とす
る生薬甘遂（Euphorbia kansui radix）から単離し、
構造決定し報告している。また、甘遂から単離し構造決
定した化合物より誘導した化合物の構造についても報告
している。（ピュア・アンド・アプライド・ケミストリ
ー（Pure and Applied Chemistry），41（１−２）， 1
75−99（1975）；テトラヘドロン・レターズ（Tetrahed
ron Letters)，1697−700 （1975）；同誌、2527（197
4）；同誌、3673−3676（1971））。Some of the inventors of the present invention isolated an analog of the compound used in the present invention from a herbal medicine ( Euphorbia kansui radix) originating from Euphorbia kansui ,
The structure has been determined and reported. We also report the structure of the compound derived from the compound whose structure has been determined by isolating it from sweet potato. (Pure and Applied Chemistry, 41 (1-2), 1
75-99 (1975); Tetrahedron Letters (Tetrahed)
ron Letters), 1697-700 (1975); ibid, 2527 (197).
4); ibid, 3673-3676 (1971)).

【０００４】一方、抗ウイルス剤として、既にアシクロ
ビル（抗ヘルペス剤）、アマンタジン（抗インフルエン
ザ剤）、アジドチミジン（抗ヒト免疫不全ウイルス（Ｈ
ＩＶ、Human immunodeficiency virus）剤）などが知ら
れている。On the other hand, as antiviral agents, acyclovir (anti-herpes agent), amantadine (anti-influenza agent), azidothymidine (anti-human immunodeficiency virus (H
IV, Human immunodeficiency virus) agents, etc. are known.

【０００５】[0005]

【発明が解決しようとする課題】現在、ウイルス性疾患
に対して満足のいく治療薬はなく、新たな抗ウイルス剤
の開発が望まれており、特に抗ＨＩＶ作用をもつ薬剤の
開発が急務となっている。At present, there is no satisfactory therapeutic drug for viral diseases, and there is a demand for the development of a new antiviral agent. In particular, the development of a drug having an anti-HIV action is an urgent need. Has become.

【０００６】[0006]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
に関し鋭意検討を重ねた結果、ジテルペン誘導体が優れ
た抗ウイルス活性を持つことを見い出し、本発明を完成
した。Means for Solving the Problems As a result of intensive studies on the above problems, the present inventors have found that the diterpene derivative has excellent antiviral activity and completed the present invention.

【０００７】すなわち本発明の特徴は、一般式［Ｉ］ ［式中、Ｒ¹ は水素原子または炭素数１〜20のアシルオ
キシ基を示し、Ｒ¹ が水素原子であるときは、Ｒ² 、Ｒ
⁵ は同一または相異なって水素原子かピバリル基を示
し、Ｒ³ 、Ｒ⁴ は水素原子を示し、一方、Ｒ¹ が炭素数
１〜20のアシルオキシ基であるときは、Ｒ² 〜Ｒ⁵ は同
一または相異なって水素原子、炭素数１〜20のアシル
基、置換もしくは無置換のベンゾイル基、置換もしくは
無置換のベンジル基、トリチル基、ＣＯＯＲ⁶ 基、ＣＯ
ＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基、または、任意の２つが互いに結合して−
ＣＲ⁹ Ｒ¹⁰−基もしくは−ＣＯ−基を示す。ＣＯＯＲ⁶
基、ＣＯＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基においてＲ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ は同一
または相異なって水素原子、炭素数１〜５の低級アルキ
ル基を示す。−ＣＲ⁹ Ｒ¹⁰−基においてＲ⁹ 、Ｒ¹⁰は同
一または相異なって水素原子、炭素数１〜５の低級アル
キル基、置換もしくは無置換のフェニル基を示すか、互
いに連結してｎが４、５である−（ＣＨ₂ ）_n−基を示
す。］で表されるジテルペン誘導体を有効成分として含
有することを特徴とする抗ウイルス剤にある。That is, the feature of the present invention is that the general formula [I] [In the formula, R ¹ represents a hydrogen atom or an acyloxy group having 1 to 20 carbon atoms, and when R ¹ is a hydrogen atom, R ² , R ^2
5 are the same or different and represent a hydrogen atom or a pivalyl group, R ³ and R ⁴ represent a hydrogen atom, while when R ¹ is an acyloxy group having 1 to 20 carbon atoms, R ^{2 to} R ⁵ are Identical or different, hydrogen atom, acyl group having 1 to 20 carbon atoms, substituted or unsubstituted benzoyl group, substituted or unsubstituted benzyl group, trityl group, COOR ⁶ group, CO
NR ⁷ R ⁸ group, or any two of them are bonded to each other-
CR ⁹ R ¹⁰ - a group or a -CO- group. COOR ⁶
In the group, CONR ⁷ R ⁸ , R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. In the —CR ⁹ R ¹⁰ — group, R ⁹ and R ¹⁰ are the same or different and each represent a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a substituted or unsubstituted phenyl group, or they are linked to each other and n is 4 , it is 5 - a group - (CH _{2) n.} ] It exists in the antiviral agent characterized by containing the diterpene derivative represented by these as an active ingredient.

【０００８】以下、本発明を具体的に説明する。上記一
般式［Ｉ］において炭素数１〜20のアシルオキシ基とし
ては、例えばホルミルオキシ基、アセトキシ基、プロパ
ノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基、ペンタノイルオ
キシ基、ヘキサノイルオキシ基、ピバロイルオキシ基、
２，３−ジメチルブタノイルオキシ基、２，４−オクタ
ジエノイルオキシ基、ｎ−デカノイルオキシ基、２，４
−デカジエノイルオキシ基、２，４−ウンデカジエノイ
ルオキシ基、ドデカノイルオキシ基、２，４，６，８，
10−テトラデカペンタエノイルオキシ基、ヘキサデカノ
イルオキシ基、オクタデカノイルオキシ基などをあげる
ことができる。The present invention will be specifically described below. Examples of the acyloxy group having 1 to 20 carbon atoms in the above general formula [I] include formyloxy group, acetoxy group, propanoyloxy group, butanoyloxy group, pentanoyloxy group, hexanoyloxy group, pivaloyloxy group,
2,3-dimethylbutanoyloxy group, 2,4-octadienoyloxy group, n-decanoyloxy group, 2,4
-Decadienoyloxy group, 2,4-undecadienoyloxy group, dodecanoyloxy group, 2,4,6,8,
Examples thereof include a 10-tetradecapentaenoyloxy group, a hexadecanoyloxy group, and an octadecanoyloxy group.

【０００９】炭素数１〜20のアシル基としては、例えば
ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル
基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基、ピバロイル基、
２，３−ジメチルブタノイル基、２，４−オクタジエノ
イル基、ｎ−デカノイル基、２，４−デカジエノイル
基、２，４−ウンデカジエノイル基、ドデカノイル基、
２，４，６，８，10−テトラデカペンタエノイル基、ヘ
キサデカノイル基、オクタデカノイル基などをあげるこ
とができる。Examples of the acyl group having 1 to 20 carbon atoms include formyl group, acetyl group, propanoyl group, butanoyl group, pentanoyl group, hexanoyl group, pivaloyl group,
2,3-dimethylbutanoyl group, 2,4-octadienoyl group, n-decanoyl group, 2,4-decadienoyl group, 2,4-undecadienoyl group, dodecanoyl group,
Examples thereof include a 2,4,6,8,10-tetradecapentaenoyl group, a hexadecanoyl group, and an octadecanoyl group.

【００１０】置換もしくは無置換のベンジル基として
は、例えばベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｐ−メ
チルベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基などをあげる
ことができる。炭素数１〜５の低級アルキル基として
は、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基をあげることができる。置換もしくは無置換のフ
ェニル基としては、例えばフェニル基、ｐ−クロロフェ
ニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｐ−メトキシフェニル
基などをあげることができる。Examples of the substituted or unsubstituted benzyl group include benzyl group, p-chlorobenzyl group, p-methylbenzyl group and p-methoxybenzyl group. Examples of the lower alkyl group having 1 to 5 carbon atoms include methyl group, ethyl group, propyl group and isopropyl group. Examples of the substituted or unsubstituted phenyl group include phenyl group, p-chlorophenyl group, p-methylphenyl group, p-methoxyphenyl group and the like.

【００１１】本発明に用いられる化合物は以下のように
して製造することができる。製法（１） 一般式［II］ ［式中、Ｒ¹¹は水素原子または炭素数１〜20のアシルオ
キシ基を示し、Ｒ¹¹が水素原子であるときは、Ｒ¹²はピ
バリル基を示し、一方、Ｒ¹¹が炭素数１〜20のアシルオ
キシ基であるときは、Ｒ¹²は炭素数１〜20のアシル基、
置換もしくは無置換のベンゾイル基、置換もしくは無置
換のベンジル基、トリチル基、ＣＯＯＲ⁶基、ＣＯＮＲ
⁷ Ｒ⁸ 基を示す。ＣＯＯＲ⁶ 基、ＣＯＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基にお
いてＲ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ は同一または相異なって水素原
子、炭素数１〜５の低級アルキル基を示す。］で表され
るジテルペン誘導体と一般式[III] ［式中、Ｒ¹³は炭素数１〜20のアシル基、置換もしくは
無置換のベンゾイル基、置換もしくは無置換のベンジル
基、トリチル基、ＣＯＯＲ⁶ 基、ＣＯＮＲ⁷ Ｒ⁸基を示
し、Ｘはハロゲン原子を示す。ＣＯＯＲ⁶ 基、ＣＯＮＲ
⁷ Ｒ⁸ 基においてＲ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ は同一または相異な
って水素原子、炭素数１〜５の低級アルキル基を示
す。］で表されるハロゲン化合物とを反応させて、一般
式［IV］ ［式中、Ｒ¹¹は水素原子または炭素数１〜20のアシルオ
キシ基を示し、Ｒ¹¹が水素原子であるときは、Ｒ¹²、Ｒ
¹⁴はピバリル基を示し、Ｒ¹⁵は水素原子かピバリル基を
示し、一方、Ｒ¹¹が炭素数１〜20のアシルオキシ基であ
るときは、Ｒ¹²は炭素数１〜20のアシル基、置換もしく
は無置換のベンゾイル基、置換もしくは無置換のベンジ
ル基、トルチル基、ＣＯＯＲ⁶ 基、ＣＯＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基を
示し、Ｒ¹⁴は炭素数１〜20のアシル基、置換もしくは無
置換のベンゾイル基、置換もしくは無置換のベンジル
基、トリチル基、ＣＯＯＲ⁶ 基、ＣＯＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基を示
し、Ｒ¹⁵は水素原子、炭素数１〜20のアシル基、置換も
しくは無置換のベンジル基、トリチル基、ＣＯＯＲ
⁶ 基、ＣＯＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基を示す。ＣＯＯＲ⁶ 基、ＣＯＮ
Ｒ⁷ Ｒ⁸ 基においてＲ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ は同一または相異
なって水素原子、炭素数１〜５の低級アルキル基を示
す。ただし、Ｒ¹²、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵は同時にアセチル基では
ない。］で表されるジテルペン誘導体を製造する。The compound used in the present invention can be produced as follows. Manufacturing method (1) Formula [II] [In the formula, R ¹¹ represents a hydrogen atom or an acyloxy group having 1 to 20 carbon atoms, and when R ¹¹ is a hydrogen atom, R ¹² represents a pivalyl group, while R ¹¹ represents a carbon atom. When it is an acyloxy group having 1 to 20 carbon atoms, R ¹² is an acyl group having 1 to 20 carbon atoms,
Substituted or unsubstituted benzoyl group, substituted or unsubstituted benzyl group, trityl group, COOR ⁶ group, CONR
⁷ R ⁸ group is shown. In the COOR ⁶ group and the CONR ⁷ R ⁸ group, R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. And a diterpene derivative represented by the general formula [III] [wherein, R ¹³ is an acyl group having 1 to 20 carbon atoms, a substituted or unsubstituted benzoyl group, a substituted or unsubstituted benzyl group, a trityl group, COOR ⁶ Group, a CONR ⁷ R ⁸ group, and X represents a halogen atom. COOR ⁶ groups, CONR
R ^6, R ^7, R ⁸ in ⁷ R ⁸ radicals are identical or different and a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. A halogen compound represented by the general formula [IV] [wherein R ¹¹ represents a hydrogen atom or an acyloxy group having 1 to 20 carbon atoms, and when R ¹¹ is a hydrogen atom, R ^{11 12} , R
¹⁴ represents a pivalyl group, R ¹⁵ represents a hydrogen atom or a pivalyl group, while when R ¹¹ is an acyloxy group having 1 to 20 carbon atoms, R ¹² is an acyl group having 1 to 20 carbon atoms, a substituted or Unsubstituted benzoyl group, substituted or unsubstituted benzyl group, toltyl group, COOR ⁶ group, CONR ⁷ R ⁸ group, R ¹⁴ represents an acyl group having 1 to 20 carbon atoms, substituted or unsubstituted benzoyl group, substituted Alternatively, it represents an unsubstituted benzyl group, a trityl group, a COOR ⁶ group, or a CONR ⁷ R ⁸ group, and R ¹⁵ is a hydrogen atom, an acyl group having 1 to 20 carbon atoms, a substituted or unsubstituted benzyl group, a trityl group, COOR
⁶ groups and CONR ⁷ R ⁸ groups are shown. COOR ⁶ groups, CON
In the R ⁷ R ⁸ group, R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. However, R ¹² , R ¹⁴ , and R ¹⁵ are not acetyl groups at the same time. ] The diterpene derivative represented by these is manufactured.

【００１２】製法（１）で示される反応は、塩基存在
下、溶媒中または無溶媒で行う。反応時間は１時間〜数
日間であり、好ましくは２時間〜２日間である。反応温
度は０℃〜 200℃であり、好ましくは10℃〜 120℃であ
る。The reaction represented by the production method (1) is carried out in the presence of a base in a solvent or without a solvent. The reaction time is 1 hour to several days, preferably 2 hours to 2 days. The reaction temperature is 0 ° C to 200 ° C, preferably 10 ° C to 120 ° C.

【００１３】塩基としては、ピリジン、トリエチルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピ
リジンなどの有機塩基、水酸化カリウム等のアルカリ金
属の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアル
カリ金属の炭酸塩、水素化ナトリウム等のアルカリ金属
の水素化物、酸化銀等の金属酸化物などが用いられる。Examples of the base include organic bases such as pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline and 4-dimethylaminopyridine, alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide and alkali metal such as sodium carbonate and potassium carbonate. Carbonates, alkali metal hydrides such as sodium hydride, and metal oxides such as silver oxide are used.

【００１４】溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル
類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチル
ケトン、シクロヘキサノン等のケトン類、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ
ロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水
素、アセトニトリル、イソブチロニトリル等のニトリル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど
が用いられる。As the solvent, diethyl ether, diisopropyl ether, dioxane, tetrahydrofuran,
Ethers such as diethylene glycol dimethyl ether, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, cyclohexanone, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene, acetonitrile, isobutyronitrile, etc. Nitriles, dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like are used.

【００１５】反応に供される試剤の量は、通常一般式
［II］のジテルペン誘導体１当量に対して一般式[III]
のハロゲン化物１当量から大過剰、塩基は１当量からは
大過剰である。The amount of the reagent used in the reaction is usually the general formula [III] with respect to 1 equivalent of the diterpene derivative of the general formula [II].
The halide is 1 equivalent to a large excess, and the base is 1 equivalent to a large excess.

【００１６】製法（２） 一般式［Ｖ］ ［式中、Ｒ¹⁶は炭素数１〜20のアシルオキシ基を示し、
Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸は同一または相異なって水素原子、炭素数１
〜５の低級アルキル基、置換もしくは無置換のフェニル
基を示すか、互いに連結してｎが４、５である−（ＣＨ
₂ ）_n −基を示す。］で表されるジテルペン誘導体と一
般式[III] ［式中、Ｒ¹³は炭素数１〜20のアシル基、置換もしくは
無置換のベンゾイル基、置換もしくは無置換のベンジル
基、トリチル基、ＣＯＯＲ⁶ 基、ＣＯＮＲ⁷ Ｒ⁸基を示
し、Ｘはハロゲン原子を示す。ＣＯＯＲ⁶ 基、ＣＯＮＲ
⁷ Ｒ⁸ 基においてＲ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ は同一または相異な
って水素原子、炭素数１〜５の低級アルキル基を示
す。］で表されるハロゲン化物とを反応させて、一般式
［VI］ ［式中、Ｒ¹⁶は炭素数１〜20のアシルオキシ基を示し、
Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸は同一または相異なって水素原子、炭素数１
〜５の低級アルキル基、置換もしくは無置換のフェニル
基を示すか、互いに連結してｎが４、５である−（ＣＨ
₂ ）_n −基を示す。Ｒ¹⁹は、２，３−ジメチルブタノイ
ル基を除く炭素数１〜20のアシル基、置換もしくは無置
換のベンジル基、トリチル基、ＣＯＯＲ⁶ 基、ＣＯＮＲ
⁷ Ｒ⁸ 基を示す。ＣＯＯＲ⁶ 基、ＣＯＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基にお
いてＲ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ は同一または相異なって水素原
子、炭素数１〜５の低級アルキル基を示す。］で表され
るジテルペン誘導体を製造する。 Manufacturing method (2) Formula [V] [In the formula, R ¹⁶ represents an acyloxy group having 1 to 20 carbon atoms,
R ¹⁷ and R ¹⁸ are the same or different and each is a hydrogen atom and has 1 carbon atom.
~ 5 lower alkyl group, substituted or unsubstituted phenyl group, or linked to each other, n is 4, 5-(CH
₂ ) Indicates an _n -group. And a diterpene derivative represented by the general formula [III] [wherein, R ¹³ is an acyl group having 1 to 20 carbon atoms, a substituted or unsubstituted benzoyl group, a substituted or unsubstituted benzyl group, a trityl group, COOR ⁶ Group, a CONR ⁷ R ⁸ group, and X represents a halogen atom. COOR ⁶ groups, CONR
R ^6, R ^7, R ⁸ in ⁷ R ⁸ radicals are identical or different and a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. ] The compound represented by the general formula [VI] [wherein R ¹⁶ represents an acyloxy group having 1 to 20 carbon atoms,
R ¹⁷ and R ¹⁸ are the same or different and each is a hydrogen atom and has 1 carbon atom.
~ 5 lower alkyl group, substituted or unsubstituted phenyl group, or linked to each other, n is 4, 5-(CH
₂ ) Indicates an _n -group. R ¹⁹ is an acyl group having 1 to 20 carbon atoms excluding 2,3-dimethylbutanoyl group, a substituted or unsubstituted benzyl group, trityl group, COOR ⁶ group, CONR
⁷ R ⁸ group is shown. In the COOR ⁶ group and the CONR ⁷ R ⁸ group, R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. ] The diterpene derivative represented by these is manufactured.

【００１７】製法（２）で示される反応は、塩基存在
下、溶媒中もしくは無溶媒で行う。反応時間は、１時間
〜数日間であり好ましくは２時間〜２日間である。反応
温度は０℃〜 200℃であり、好ましくは、10℃〜 120℃
である。The reaction represented by the production method (2) is carried out in the presence of a base in a solvent or without a solvent. The reaction time is 1 hour to several days, preferably 2 hours to 2 days. The reaction temperature is 0 ° C to 200 ° C, preferably 10 ° C to 120 ° C.
Is.

【００１８】塩基としては、ピリジン、トリエチルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピ
リジンなどの有機塩基、水酸化カリウム等のアルカリ金
属の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアル
カリ金属の炭酸塩、水素化ナトリウム等のアルカリ金属
の水素化物、酸化銀等の金属酸化物などが用いられる。Examples of the base include organic bases such as pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline and 4-dimethylaminopyridine, alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, and alkali metal hydroxides such as sodium carbonate and potassium carbonate. Carbonates, alkali metal hydrides such as sodium hydride, and metal oxides such as silver oxide are used.

【００１９】溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル
類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチル
ケトン、シクロヘキサノン等のケトン類、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ
ロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水
素、アセトニトリル、イソブチロニトリル等のニトリル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど
が用いられる。As the solvent, diethyl ether, diisopropyl ether, dioxane, tetrahydrofuran,
Ethers such as diethylene glycol dimethyl ether, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, cyclohexanone, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene, acetonitrile, isobutyronitrile, etc. Nitriles, dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like are used.

【００２０】反応に供される試剤の量は、通常一般式
［Ｖ］のジテルペン誘導体１当量に対して一般式[III]
のハロゲン化物１当量から大過剰、塩基は１当量から大
過剰である。The amount of the reagent used in the reaction is usually the general formula [III] for 1 equivalent of the diterpene derivative of the general formula [V].
The halide is 1 equivalent to a large excess, and the base is 1 equivalent to a large excess.

【００２１】製法（３） 一般式[VII] ［式中、Ｒ²⁰は炭素数１〜20のアシルオキシ基を示し、
Ｒ²¹、Ｒ²²は、同一または相異なって、水素原子、炭素
数１〜20のアシル基、置換もしくは無置換のベンゾイル
基、置換もしくは無置換のベンジル基、トリチル基、Ｃ
ＯＯＲ⁶ 基、ＣＯＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基を示す。ＣＯＯＲ⁶ 基、
ＣＯＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基においてＲ⁶ 、Ｒ⁷、Ｒ⁸ は同一また
は相異なって水素原子、炭素数１〜５の低級アルキル基
を示す。］で表されるジテルペン誘導体を脱トリチル化
して一般式[VIII] ［式中、Ｒ²⁰は炭素数１〜20のアシルオキシ基を示し、
Ｒ²¹、Ｒ²²は、同一または相異なって、水素原子、炭素
数１〜20のアシル基、置換もしくは無置換のベンゾイル
基、置換もしくは無置換のベンジル基、トリチル基、Ｃ
ＯＯＲ⁶ 基、ＣＯＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基を示す。ＣＯＯＲ⁶ 基、
ＣＯＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基においてＲ⁶ 、Ｒ⁷、Ｒ⁸ は同一また
は相異なって水素原子、炭素数１〜５の低級アルキル基
を示す。］で表されるジテルペン誘導体を製造する。 Manufacturing method (3) Formula [VII] [In the formula, R ²⁰ represents an acyloxy group having 1 to ²⁰ carbon atoms,
R ²¹ and R ²² are the same or different and each is a hydrogen atom, an acyl group having 1 to 20 carbon atoms, a substituted or unsubstituted benzoyl group, a substituted or unsubstituted benzyl group, a trityl group, C
An OOR ⁶ group and a CONR ⁷ R ⁸ group are shown. ⁶ COOR groups,
In the CONR ⁷ R ⁸ group, R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. ] The diterpene derivative represented by] is detritylated to give a compound of the general formula [VIII] [wherein R ²⁰ represents an acyloxy group having 1 to ²⁰ carbon atoms,
R ²¹ and R ²² are the same or different and each is a hydrogen atom, an acyl group having 1 to 20 carbon atoms, a substituted or unsubstituted benzoyl group, a substituted or unsubstituted benzyl group, a trityl group, C
An OOR ⁶ group and a CONR ⁷ R ⁸ group are shown. ⁶ COOR groups,
In the CONR ⁷ R ⁸ group, R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. ] The diterpene derivative represented by these is manufactured.

【００２２】製法（３）で示される脱トリチル化におい
て、加水分解により脱トリチル化する反応は、酸触媒存
在下、溶媒中で行う。反応時間は、１時間〜数日間であ
り好ましくは２時間〜24時間である。反応温度は０℃〜
200℃であり、好ましくは、10℃〜50℃である。In the detritylation shown in the production method (3), the reaction of detritylation by hydrolysis is carried out in a solvent in the presence of an acid catalyst. The reaction time is 1 hour to several days, preferably 2 hours to 24 hours. Reaction temperature is 0 ℃
It is 200 ° C, and preferably 10 ° C to 50 ° C.

【００２３】酸触媒としてはｐ−トルエンスルホン酸、
酢酸などの有機酸、塩酸、硫酸、過塩素酸などの鉱酸な
どが用いられる。溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等の
エーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼ
ン等のハロゲン化炭化水素、アセトニトリル、イソブチ
ロニトリル等のニトリル類、水などが用いられる。As the acid catalyst, p-toluenesulfonic acid,
Organic acids such as acetic acid, mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, perchloric acid, etc. are used. Examples of the solvent include alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, dioxane, tetrahydrofuran and diethylene glycol dimethyl ether, halogenated carbonization such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene and dichlorobenzene. Hydrogen, acetonitrile, nitriles such as isobutyronitrile, water, etc. are used.

【００２４】反応に供される試剤の量は、通常一般式[V
II] のジテルペン誘導体１当量に対して酸は１×10^-7当
量から 0.5当量である。The amount of the reagent used in the reaction is usually represented by the general formula [V
The acid is 1 × 10 ⁻⁷ to 0.5 equivalent based on 1 equivalent of the diterpene derivative [II].

【００２５】製法（４） 一般式［VI］ ［式中、Ｒ¹⁶は炭素数１〜20のアシルオキシ基を示し、
Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸は同一または相異なって水素原子、炭素数１
〜５の低級アルキル基、置換もしくは無置換のフェニル
基を示すか、互いに連結してｎが４、５である−（ＣＨ
₂ ）_n −基を示す。Ｒ¹⁹は、２，３−ジメチルブタノイ
ル基を除く炭素数１〜20のアシル基、置換もしくは無置
換のベンゾイル基、置換もしくは無置換のベンジル基、
トリチル基、ＣＯＯＲ⁶ 基、ＣＯＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基を示す。
ＣＯＯＲ⁶ 基、ＣＯＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基においてＲ⁶ 、Ｒ⁷ 、
Ｒ⁸ は同一または相異なって水素原子、炭素数１〜５の
低級アルキル基を示す。］で表されるジテルペン誘導体
より脱−ＣＲ¹⁷Ｒ¹⁸−基して、一般式［IX］ ［式中、Ｒ¹⁶は炭素数１〜20のアシルオキシ基を示し、
Ｒ¹⁹は、２，３−ジメチルブタノイル基を除く炭素数１
〜20のアシル基、置換もしくは無置換のベンゾイル基、
置換もしくは無置換のベンジル基、トリチル基、ＣＯＯ
Ｒ⁶ 基、ＣＯＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基を示す。ＣＯＯＲ⁶ 基、ＣＯ
ＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基においてＲ⁶ 、Ｒ⁷、Ｒ⁸ は同一または相
異なって水素原子、炭素数１〜５の低級アルキル基を示
す。］で表されるジテルペン誘導体を製造する。 Manufacturing method (4) Formula [VI] [In the formula, R ¹⁶ represents an acyloxy group having 1 to 20 carbon atoms,
R ¹⁷ and R ¹⁸ are the same or different and each is a hydrogen atom and has 1 carbon atom.
~ 5 lower alkyl group, substituted or unsubstituted phenyl group, or linked to each other, n is 4, 5-(CH
₂ ) Indicates an _n -group. R ¹⁹ is an acyl group having 1 to 20 carbon atoms excluding a 2,3-dimethylbutanoyl group, a substituted or unsubstituted benzoyl group, a substituted or unsubstituted benzyl group,
A trityl group, a COOR ⁶ group, and a CONR ⁷ R ⁸ group are shown.
In the COOR ⁶ group and the CONR ⁷ R ⁸ group, R ⁶ , R ⁷ ,
R ⁸ is the same or different and represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. From the diterpene derivative represented by the formula: -CR ¹⁷ R ¹⁸ -group, the general formula [IX] [in the formula, R ¹⁶ represents an acyloxy group having 1 to 20 carbon atoms,
R ¹⁹ is a carbon number 1 excluding the 2,3-dimethylbutanoyl group.
~ 20 acyl group, a substituted or unsubstituted benzoyl group,
Substituted or unsubstituted benzyl group, trityl group, COO
R ⁶ group and CONR ⁷ R ⁸ group are shown. COOR ⁶ groups, CO
In the NR ⁷ R ⁸ group, R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. ] The diterpene derivative represented by these is manufactured.

【００２６】製法（４）で示される反応は、酸触媒存在
下、溶媒中で行う。反応時間は、１時間〜数日間であり
好ましくは２時間〜５日間である。反応温度は０℃〜 2
00℃でり、好ましくは、10℃〜50℃である。The reaction represented by the production method (4) is carried out in a solvent in the presence of an acid catalyst. The reaction time is 1 hour to several days, preferably 2 hours to 5 days. Reaction temperature is 0 ℃ ~ 2
The temperature is 00 ° C, preferably 10 ° C to 50 ° C.

【００２７】酸触媒としてはｐ−トルエンスルホン酸、
酢酸などの有機酸、塩酸、硫酸、過塩素酸などの鉱酸な
どが用いられる。溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等の
エーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼ
ン等のハロゲン化炭化水素、アセトニトリル、イソブチ
ロニトリル等のニトリル類、水などが用いられる。As the acid catalyst, p-toluenesulfonic acid,
Organic acids such as acetic acid, mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, perchloric acid, etc. are used. Examples of the solvent include alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, dioxane, tetrahydrofuran and diethylene glycol dimethyl ether, halogenated carbonization such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene and dichlorobenzene. Hydrogen, acetonitrile, nitriles such as isobutyronitrile, water, etc. are used.

【００２８】反応に供される試剤の量は、通常一般式
［VI］のジテルペン誘導体１当量に対して酸は１×10^-7
当量から 0.5当量である。The amount of the reagent to be used in the reaction is usually 1 × 10 ^-7 for the acid per equivalent of the diterpene derivative of the general formula [VI].
Equivalent to 0.5 equivalent.

【００２９】製法（５） 一般式［Ｘ］ ［式中、Ｒ²³は水素原子、炭素数１〜20のアシルオキシ
基を示す。］で表されるジテルペン誘導体と一般式 [II
I] ［式中、Ｒ¹³は炭素数１〜20のアシル基、置換もしくは
無置換のベンゾイル基、置換もしくは無置換のベンジル
基、トリチル基、ＣＯＯＲ⁶ 基、ＣＯＮＲ⁷ Ｒ⁸基を示
し、Ｘはハロゲン原子を示す。ＣＯＯＲ⁶ 基、ＣＯＮＲ
⁷ Ｒ⁸ 基においてＲ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ は同一または相異な
って水素原子、炭素数１〜５の低級アルキル基を示
す。］で表されるハロゲン化物とを反応させて、一般式
［XI］ ［式中、Ｒ²³は水素原子または炭素数１〜20のアシルオ
キシ基を示し、Ｒ²³が水素原子であるときは、Ｒ²⁴は水
素原子かピバリル基を示し、Ｒ²⁵は水素原子を示し、Ｒ
²⁶はピバリル基を示し、一方、Ｒ²³が炭素数１〜20のア
シルオキシ基であるときは、Ｒ²⁴、Ｒ²⁵は同一または相
異なって水素原子、炭素数１〜20のアシル基、置換もし
くは無置換のベンゾイル基、置換もしくは無置換のベン
ジル基、トリチル基、ＣＯＯＲ⁶ 基、ＣＯＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基
を示し、Ｒ²⁶は炭素数１〜20のアシル基、置換もしくは
無置換のベンジル基、トリチル基、ＣＯＯＲ⁶ 基、ＣＯ
ＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基を示す。ＣＯＯＲ⁶ 基、ＣＯＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基
においてＲ⁶ 、Ｒ⁷、Ｒ⁸ は同一または相異なって水素
原子、炭素数１〜５の低級アルキル基を示す。］で表さ
れるジテルペン誘導体を製造する。 Manufacturing method (5) General formula [X] [In formula, R < ²³ > shows a hydrogen atom and a C1-C20 acyloxy group. ] The diterpene derivative represented by
I] [In the formula, R ¹³ represents an acyl group having 1 to 20 carbon atoms, a substituted or unsubstituted benzoyl group, a substituted or unsubstituted benzyl group, a trityl group, a COOR ⁶ group, a CONR ⁷ R ⁸ group, and X Represents a halogen atom. COOR ⁶ groups, CONR
R ^6, R ^7, R ⁸ in ⁷ R ⁸ radicals are identical or different and a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. ] In the formula [XI] [wherein R ²³ represents a hydrogen atom or an acyloxy group having 1 to 20 carbon atoms, and when R ²³ is a hydrogen atom, R ^{23 24} represents a hydrogen atom or a pivalyl group, R ²⁵ represents a hydrogen atom, R
²⁶ represents a pivalyl group. On the other hand, when R ²³ is an acyloxy group having 1 to 20 carbon atoms, R ²⁴ and R ²⁵ are the same or different and each is a hydrogen atom, an acyl group having 1 to 20 carbon atoms, a substituted or Unsubstituted benzoyl group, substituted or unsubstituted benzyl group, trityl group, COOR ⁶ group, CONR ⁷ R ⁸ group, R ²⁶ represents an acyl group having 1 to 20 carbon atoms, substituted or unsubstituted benzyl group, trityl Group, COOR ⁶ group, CO
The NR ⁷ R ⁸ group is shown. In the COOR ⁶ group and the CONR ⁷ R ⁸ group, R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. ] The diterpene derivative represented by these is manufactured.

【００３０】製法（５）で示される反応は、塩基存在
下、溶媒中もしくは無溶媒で行う。反応時間は、１時間
〜数日間であり好ましくは２時間〜２日間である反応温
度は０℃〜 200℃であり、好ましくは、10℃〜 120℃で
ある。The reaction represented by the production method (5) is carried out in the presence of a base in a solvent or without a solvent. The reaction time is 1 hour to several days, preferably 2 hours to 2 days. The reaction temperature is 0 ° C to 200 ° C, preferably 10 ° C to 120 ° C.

【００３１】塩基としては、ピリジン、トリエチルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピ
リジンなどの有機塩基、水酸化カリウム等のアルカリ金
属の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアル
カリ金属の炭酸塩、水素化ナトリウム等のアルカリ金属
の水素化物、酸化銀等の金属酸化物などが用いられる。Examples of the base include organic bases such as pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline and 4-dimethylaminopyridine, alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide and alkali metal such as sodium carbonate and potassium carbonate. Carbonates, alkali metal hydrides such as sodium hydride, and metal oxides such as silver oxide are used.

【００３２】溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル
類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチル
ケトン、シクロヘキサノン等のケトン類、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ
ロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水
素、アセトニトリル、イソブチロニトリル等のニトリル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど
が用いられる。As the solvent, diethyl ether, diisopropyl ether, dioxane, tetrahydrofuran,
Ethers such as diethylene glycol dimethyl ether, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, cyclohexanone, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene, acetonitrile, isobutyronitrile, etc. Nitriles, dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like are used.

【００３３】反応に供される試剤の量は、通常一般式
［Ｘ］のジテルペン誘導体１当量に対して一般式[III]
のハロゲン化物１当量から大過剰、塩基は１当量から大
過剰である。The amount of the reagent used in the reaction is usually the general formula [III] for 1 equivalent of the diterpene derivative of the general formula [X].
The halide is 1 equivalent to a large excess, and the base is 1 equivalent to a large excess.

【００３４】製法（６） 一般式[XII] ［式中、Ｒ²³は炭素数１〜20のアシルオキシ基を示
す。］で表されるジテルペン誘導体と一般式[XIII] ［式中、Ｒ³⁰、Ｒ³¹は同一または相異なって水素原子、
炭素数１〜５の低級アルキル基、置換もしくは無置換の
フェニル基を示すか、互いに連結してｎが４、５である
−（ＣＨ₂ ）_n −基を示す。］で表されるカルボニル化
合物とを反応させて、一般式[XIV] ［式中、Ｒ²³は炭素数１〜20のアシルオキシ基を示し、
Ｒ²⁶、Ｒ²⁷は水素原子または互いに結合して−ＣＲ³⁰Ｒ
³¹０−基を示し、Ｒ²⁸、Ｒ²⁹は互いに結合して−ＣＲ³⁰
Ｒ³¹０−基を示す。−ＣＲ³⁰Ｒ³¹０−基においてＲ³⁰、
Ｒ³¹は同一または相異なって水素原子、炭素数１〜５の
低級アルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基を示
すか、互いに連結してｎが４、５である−（ＣＨ₂ ）_n
−基を示す。］で表されるジテルペン誘導体を製造す
る。 Manufacturing method (6) General formula [XII] [In formula, R < ²³ > shows a C1-C20 acyloxy group. ] And a diterpene derivative represented by the general formula [XIII] [wherein R ³⁰ and R ³¹ are the same or different and are hydrogen atoms,
A lower alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a substituted or unsubstituted phenyl group, or a — (CH ₂ ) _n — group in which n is 4 or 5 are linked to each other. ] And a carbonyl compound represented by the general formula [XIV] [in the formula, R ²³ represents an acyloxy group having 1 to 20 carbon atoms,
R ²⁶ and R ²⁷ are hydrogen atoms or bonded to each other to -CR ³⁰ R
³¹ 0-group is shown, and R ²⁸ and R ²⁹ are bonded to each other to -CR ^30.
An R ³¹ 0-group is shown. R ³⁰ In -CR ³⁰ R ³¹ 0- group,
R ^{31 s} are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a substituted or unsubstituted phenyl group, or they are linked to each other and n is 4, 5 — (CH ₂ ) _n
Represents a group. ] The diterpene derivative represented by these is manufactured.

【００３５】製法（６）で示される反応は、酸触媒存在
下、溶媒中もしくは無溶媒で行う。反応時間は、１時間
〜数日間であり好ましくは１時間〜10時間である。反応
温度は０℃〜 200℃であり、好ましくは、10℃〜50℃で
ある。The reaction represented by the production method (6) is carried out in the presence or absence of an acid catalyst in a solvent. The reaction time is 1 hour to several days, preferably 1 hour to 10 hours. The reaction temperature is 0 ° C to 200 ° C, preferably 10 ° C to 50 ° C.

【００３６】酸触媒としてはｐ−トルエンスルホン酸、
酢酸などの有機酸、塩酸、硫酸、過塩素酸などの鉱酸な
どが用いられる。溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等の
エーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼ
ン等のハロゲン化炭化水素、アセトニトリル、イソブチ
ロニトリル等のニトリル類、水などが用いられる。As the acid catalyst, p-toluenesulfonic acid,
Organic acids such as acetic acid, mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, perchloric acid, etc. are used. Examples of the solvent include alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, dioxane, tetrahydrofuran and diethylene glycol dimethyl ether, halogenated carbonization such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene and dichlorobenzene. Hydrogen, acetonitrile, nitriles such as isobutyronitrile, water, etc. are used.

【００３７】反応に供される試剤の量は、通常一般式[X
II] のジテルペン誘導体１当量に対して一般式[XIII]の
カルボニル化合物１当量から大過剰、酸は１×10^-7当量
から５当量である。The amount of reagent used in the reaction is usually represented by the general formula [X
II] to 1 equivalent of the diterpene derivative, the carbonyl compound of the general formula [XIII] is 1 equivalent to a large excess, and the acid is 1 × 10 ⁻⁷ equivalent to 5 equivalents.

【００３８】一般式［Ｉ］で表される化合物は複数の不
斉炭素を持ち、従って多くの立体異性体が存在する。本
発明の抗ウイルス剤には、これらの立体異性体全てを用
いることができる。一般式［Ｉ］で表される化合物の立
体配置の具体例として、下記一般式［XV］で表されるイ
ンゲノール類をあげることができる。 ［式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁵ は前記と同様の意味を示す。］The compound represented by the general formula [I] has a plurality of asymmetric carbon atoms, and therefore many stereoisomers exist. All of these stereoisomers can be used for the antiviral agent of the present invention. Specific examples of the configuration of the compound represented by the general formula [I] include ingenols represented by the following general formula [XV]. [In the formula, R ^{1 to} R ⁵ have the same meanings as described above. ]

【００３９】本発明に用いられる化合物のうち、一般式
［XV］で表されるインゲノール類の具体例として表１に
示す化合物をあげることができる。Among the compounds used in the present invention, the compounds shown in Table 1 can be mentioned as specific examples of the ingenols represented by the general formula [XV].

【００４０】[0040]

【表１】 [Table 1]

【００４１】本発明によるジテルペン誘導体は、有用な
薬理学的性質、特に抗ウイルス作用を有しており、本発
明による成分を含有する医薬組成物は、ウイルスに感染
したまたは感染する恐れのある人間の、予防的または治
療的処置に有用である。The diterpene derivatives according to the invention have useful pharmacological properties, in particular antiviral action, and pharmaceutical compositions containing the components according to the invention are suitable for humans infected or susceptible to infection with viruses. Are useful for prophylactic or therapeutic treatment of

【００４２】ウイルスとしては例えば、ＤＮＡ型ウイル
スでは、ヘルペスウイルス科（Herpesviridae)の単純ヘ
ルペスウイルス１型（Herpes simplex virus type 1)、
単純ヘルペスウイルス２型（Herpes simplex virus typ
e 2)、ヒトサイトメガロウイルス（Human cytomegalovi
rus)、エプスタイン−バールウイルス（Epstein-Barr v
irus）、水痘帯状疱疹ウイルス（Varicella zoster vir
us）、ヘルペスウイルス６型（Human herpes virus
6）、アデノウイルス科（Adenoviridae）のヒトアデノ
ウイルス（Human adenovirus）、ヘパドナウイルス科
（Hepadnaviridae）のＢ型肝炎ウイルス（Hepatitis B
virus)、パポーバウイルス科（Papovaviridae)のヒトパ
ピローマウイルス（Human papilloma virus)などがあげ
られる。As the virus, for example, in the case of DNA type virus, Herpes simplex virus type 1 of Herpesviridae,
Herpes simplex virus typ 2
e 2), Human cytomegalovi
rus), Epstein-Barr v
irus), Varicella zoster vir
us), Human herpes virus type 6
6), Human adenovirus of the Adenoviridae family, and Hepatitis B virus of the Hepadnaviridae family.
virus), human papilloma virus of the Papovaviridae (Papovaviridae), and the like.

【００４３】またＲＮＡ型ウイルスでは、トガウイルス
科（Togaviridae)の風疹ウイルス（Rubella virus)、日
本脳炎ウイルス（Japanese encephalitis virus)、Ｃ型
肝炎ウイルス（Hepatitis C virus)、パラミクソスイル
ス科（Paramyxoviridae)のはしかウイルス（Measles vi
rus)、ＲＳウイルス（Respiratory syncytial virus)、
おたふくかぜウイルス（Humps virus)、オルソミクソウ
イルス科（Orthomyxoviridae）のインフルエンザウイル
ス（Influenza virus)、ラプドウイルス科（Rhabdoviri
dae)の狂犬病ウイルス（Rabies virus）、レトロウイル
ス科（Retroviridae）のＴ細胞白血病ウイルス（Human
T-lymphotropic virus) 、ヒト免疫不全ウイルス（Huma
n immunodeficiency virus）、ピコルナウイルス科（Pi
cornaviridae）のヒトポリオウイルス（Human polio vi
rus)、Ａ型肝炎ウイルス（Hepatitis A virus)などをあ
げることができる。その中で特にヒト免疫不全ウイルス
（ＨＩＶ、Human Immunodeficiency Virus）に有効であ
る。Among RNA type viruses, Rubella virus of the Togaviridae family, Japanese encephalitis virus, Hepatitis C virus, Paramyxoviridae family. No measles virus (Measles vi
rus), RS virus (Respiratory syncytial virus),
Humps virus, Orthomyxoviridae influenza virus (Influenza virus), Rhapdoviridae (Rhabdoviri)
Rabies virus of dae), T-cell leukemia virus (Human of Retroviridae)
T-lymphotropic virus), human immunodeficiency virus (Huma
n immunodeficiency virus), Picornavirus family (Pi
cornaviridae) human polio virus (Human polio vi
rus), hepatitis A virus, and the like. Among them, it is particularly effective against human immunodeficiency virus (HIV, Human Immunodeficiency Virus).

【００４４】以上のようにして得られた本発明による抗
ウイルス剤を使用する場合、経口投与、非経口投与（皮
下、静脈、筋肉、胸骨注射など）または直腸投与などに
供することができる。投与量は、感染したウイルスの種
類、対象となる人間の症状、年齢、投与方法によっても
異なるが、通常有効成分量として0.01〜500 mg／kg／日
程度である。有効成分は、適当な製剤用担体と混合して
調製した製剤の形で投与される。製剤の形としては錠
剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、注射剤、点眼
剤、眼軟膏剤または坐剤などが用いられる。製剤に含ま
れる有効成分量は、約0.01〜99.99 ％程度である。ま
た、本発明による抗ウイルス剤は、別の薬剤と混合して
投与することができる。When the antiviral agent according to the present invention obtained as described above is used, it can be used for oral administration, parenteral administration (subcutaneous, intravenous, intramuscular, sternum injection, etc.) or rectal administration. The dose is usually 0.01 to 500 mg / kg / day as the amount of the active ingredient, although it varies depending on the type of infected virus, the symptoms of the target human, the age and the administration method. The active ingredient is administered in the form of a preparation prepared by mixing with an appropriate pharmaceutical carrier. As the form of the preparation, tablets, granules, fine granules, powders, capsules, injections, eye drops, eye ointments or suppositories are used. The amount of active ingredient contained in the preparation is about 0.01-99.99%. In addition, the antiviral agent according to the present invention can be administered as a mixture with another drug.

【００４５】[0045]

【発明の効果】本発明によるジテルペン誘導体は、抗ウ
イルス作用を有し抗ウイルス剤として有用である。The diterpene derivative according to the present invention has an antiviral action and is useful as an antiviral agent.

【００４６】[0046]

【実施例】次に、実施例によって本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるもの
ではない。EXAMPLES Next, the present invention will be specifically described by way of examples, but the present invention is not limited to these examples.

【００４７】［参考例１］ 甘遂よりのインゲノール及び13−オキシインゲノールの
単離精製 中華人民共和国内で市販の甘遂50kgに対してエタノール
約60Ｌを用い、以下の抽出操作を行った。すなわち、ブ
レンダーの容器に甘遂を投入し、甘遂が浸る程度までエ
タノールを加えて粉砕し、ポリタンクに移した。ポリタ
ンクへ残りのエタノールを加えて室温で１週間静置し
た。静置中、数回震蕩し、抽出効率の向上を図った。静
置後の混合物を吸引濾過し、エタノール抽出液を得た。
このエタノール抽出液を減圧下濃縮するとエタノール抽
出物 810ｇが得られた。Reference Example 1 Isolation and Purification of Ingenol and 13-Oxyingenol from Sweetening 50 kg of sweetening commercially available in the People's Republic of China was subjected to the following extraction procedure using about 60 L of ethanol. That is, the agitator was put in a container of a blender, ethanol was added to such an extent that the agitator was soaked, crushed, and transferred to a plastic tank. The remaining ethanol was added to a plastic tank and left at room temperature for 1 week. While still standing, it was shaken several times to improve the extraction efficiency. The mixture after standing was suction filtered to obtain an ethanol extract.
The ethanol extract was concentrated under reduced pressure to obtain 810 g of an ethanol extract.

【００４８】このエタノール抽出物のうち74.4ｇを用
い、分画操作を行った。まず、エタノール抽出物を液々
分配で分画した。すなわちメタノール−ヘキサン２層中
で分配してヘキサン層を取り出し、残ったメタノールヘ
水と酢酸エチルを加えて分配し、酢酸エチル層と水−メ
タノール層とを取出した。酢酸エチル層を減圧下濃縮
し、褐色の粘稠油状物 17.78ｇを得た。これをシリカゲ
ル・カラム・クロマトグラフィー（ＷＡＫＯＧＥＬ Ｃ
−３００、和光純薬社製、展開溶媒：メタノール−クロ
ロホルム系、メタノール濃度０％、１％、２％、５％、
10％、50％で順次展開）により６画分に分画した。Fractionation was carried out using 74.4 g of this ethanol extract. First, the ethanol extract was fractionated by liquid-liquid partition. That is, the mixture was partitioned in two layers of methanol-hexane, the hexane layer was taken out, the remaining methanolic water and ethyl acetate were added and partitioned, and the ethyl acetate layer and the water-methanol layer were taken out. The ethyl acetate layer was concentrated under reduced pressure to give a brown viscous oil (17.78 g). This is a silica gel column chromatography (WAKOGEL C
-300, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., developing solvent: methanol-chloroform system, methanol concentration 0%, 1%, 2%, 5%,
It was fractionated into 6 fractions by 10% and 50% sequentially.

【００４９】このうち第４画分(2.158ｇ）のＮＭＲを測
定するとインゲノール誘導体や13−オキシインゲノール
誘導体に特徴的なδ６ppm 付近のオレフィンプロトンの
ピークを観察できた。そこで、第４画分を加水分解した
後、13−オキシインゲノールを単離精製することとし
た。すなわち、第４画分をメタノール50mLに溶解し、10
％ＮａＯＨ水溶液５mLを加えて室温で１時間攪拌した。
反応混合物を水中へ注ぎクロロホルムで抽出した。クロ
ロホルム層を１ＮＮａＯＨ水溶液、飽和食塩水で順次洗
浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥した。ＭｇＳＯ₄ を濾別後、減
圧下濃縮し、残渣1.690 ｇを得た。When the NMR of the 4th fraction (2.158 g) was measured, a peak of olefin protons around δ6 ppm, which was characteristic of ingenol derivatives and 13-oxyingenol derivatives, could be observed. Therefore, it was decided to hydrolyze the fourth fraction and then isolate and purify 13-oxyingenol. That is, the fourth fraction was dissolved in 50 mL of methanol,
5% aqueous NaOH solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
The reaction mixture was poured into water and extracted with chloroform. The chloroform layer was washed successively with a 1N NaOH aqueous solution and saturated brine, and dried over MgSO ₄ . After removing MgSO ₄ by filtration, the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain 1.690 g of a residue.

【００５０】これをシリカゲル・カラム・クロマトグラ
フィー（ＷＡＫＯＧＥＬ Ｃ−３００ 和光純薬社製、
展開溶媒：メタノール−クロロホルム系、メタノール濃
度０％、１％、２％、３％、５％、８％、16％で順次展
開）により分画した。メタノール濃度５％付近で溶出し
た画分より13−オキシインゲノール 298mgが得られた。This was subjected to silica gel column chromatography (WAKOGEL C-300 manufactured by Wako Pure Chemical Industries,
Developing solvent: methanol-chloroform system, methanol concentration 0%, 1%, 2%, 3%, 5%, 8%, 16%). From the fraction eluted at a methanol concentration of around 5%, 298 mg of 13-oxyingenol was obtained.

【００５１】前記の画分の直後からメタノール濃度８％
付近までで溶出した画分 292mgを逆相カラム・クロマト
グラフィー（ＹＭＣ ＧＥＬ ＯＤＳ−ＡＱ１２０−Ｓ
５０、展開溶媒：水−メタノール系、水分濃度50％、25
％、12.5％、５％、 2.5％、０％、クロロホルムで順次
展開）により分画した。水分濃度50％〜25％付近で溶出
した画分よりインゲノール 149.4mgが得られ、同じく５
％付近で溶出した画分より13−オキシインゲノール48.4
mgが得られた。Immediately after the above fractions, the methanol concentration was 8%.
292 mg of the fraction eluted up to the vicinity was subjected to reverse phase column chromatography (YMC GEL ODS-AQ120-S
50, developing solvent: water-methanol system, water concentration 50%, 25
%, 12.5%, 5%, 2.5%, 0%, and then developed with chloroform). 149.4 mg of ingenol was obtained from the fraction eluted at a water concentration of 50% to 25%.
% Of 13-oxyingenol 48.4
mg was obtained.

【００５２】［参考例２］ 13−オキシインゲノール 20−トリチルエーテル（化合
物番号１）の合成 13−オキシインゲノール48.6mg、トリチルクロライド 2
65.5mg、４−ジメチルアミノピリジン 118.6mgをＤＭＦ
５mlに溶解し、 100℃で１時間攪拌した。反応混合物を
ＮＨ₄ Ｃｌ飽和水溶液中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸層を飽和食塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し
た。ＭｇＳＯ₄ を濾別後、減圧下濃縮すると残渣 441.1
mgが得られた。Reference Example 2 Synthesis of 13-oxyingenol 20-trityl ether (Compound No. 1) 13-oxyingenol 48.6 mg, trityl chloride 2
65.5 mg, 4-dimethylaminopyridine 118.6 mg were added to DMF.
It was dissolved in 5 ml and stirred at 100 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was poured into saturated aqueous NH ₄ Cl solution and extracted with ethyl acetate. The acetic acid layer was washed with saturated saline and then dried over MgSO ₄ . MgSO ₄ was filtered off and the residue was concentrated under reduced pressure to give a residue of 441.1
mg was obtained.

【００５３】これをシリカゲル・カラム・クロマトグラ
フィー（ＷＡＫＯＧＥＬ Ｃ−３００ 和光純薬社製、
展開溶媒：メタノール−クロロホルム系、メタノール濃
度０％、１％、２％、４％、８％、16％で順次展開）に
より分画した。メタノール濃度１％付近で溶出した画分
を捕集し、減圧下濃縮すると、13−オキシインゲノール
20−トリチルエーテル（化合物番号１）57.5mgが得ら
れた（収率81％）。This was subjected to silica gel column chromatography (WAKOGEL C-300 manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.,
Developing solvent: methanol-chloroform system, methanol concentration 0%, 1%, 2%, 4%, 8%, 16%). The fraction eluted at a methanol concentration of around 1% was collected and concentrated under reduced pressure to give 13-oxyingenol.
57.5 mg of 20-trityl ether (Compound No. 1) was obtained (yield 81%).

【００５４】粘稠油状物〜固体¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δppm) 7.44−7.23（15Ｈ，ｍ），6.06（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.4H
z)，5.85（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1.5Hz)，4.30（１Ｈ，ｓ），
4.15（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝12.1，4.4Hz)，4.00（１Ｈ，
ｓ），3.70（２Ｈ，ｓ），3.10（１Ｈ，ｍ），2.75（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝16.4，3.3Hz)，2.53（１Ｈ，ｍ），2.20
（３Ｈ，ｍ），1.83（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝1.5Hz)，1.25（22
Ｈ，ｓ），1.09（３Ｈ，ｓ），0.96（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.
1Hz)，0.83（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.5Hz)Viscous oil to solid ¹ H-NMR (CDCl ₃ , δ ppm) 7.44-7.23 (15 H, m), 6.06 (1 H, d, J = 4.4 H)
z), 5.85 (1H, d, J = 1.5Hz), 4.30 (1H, s),
4.15 (1H, dd, J = 12.1, 4.4Hz), 4.00 (1H,
s), 3.70 (2H, s), 3.10 (1H, m), 2.75 (1
H, dd, J = 16.4, 3.3Hz), 2.53 (1H, m), 2.20
(3H, m), 1.83 (3H, d, J = 1.5Hz), 1.25 (22
H, s), 1.09 (3H, s), 0.96 (3H, d, J = 7.
1Hz), 0.83 (3H, t, J = 6.5Hz)

【００５５】ＩＲ（顕微反射法／アルミ板蒸着，cm^-1） ３４１９，２９５４，２９２５，２８５４，１７３７，
１７２４，１５９３，１４９０IR (microscopic reflection method / aluminum plate deposition, cm ⁻¹ ) 3419, 2954, 2925, 2854, 1737,
1724, 1593, 1490

【００５６】［参考例３］ 13−オキシインゲノール−３−ピバレート 20−トリチ
ルエーテル（化合物番号２）の合成 13−オキシインゲノール 20−トリチルエーテル48.0m
g、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン 0.5ml、ピバリルクロラ
イド 0.5mlの混合物を50℃で24時間攪拌した。反応混合
物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル
層を１ＮＨＣｌ水溶液、１ＮＮａＯＨ水溶液、飽和食塩
水で順次洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥した。ＭｇＳＯ₄ を
濾別後、減圧下濃縮すると残渣 290.3mgが得られた。Reference Example 3 Synthesis of 13-oxyingenol-3-pivalate 20-trityl ether (Compound No. 2) 13-oxyingenol 20-trityl ether 48.0 m
A mixture of g, N, N-dimethylaniline 0.5 ml and pivalyl chloride 0.5 ml was stirred at 50 ° C. for 24 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with diethyl ether. The ether layer was washed successively with a 1N HCl aqueous solution, a 1N NaOH aqueous solution and a saturated saline solution, and dried over MgSO ₄ . After removing MgSO ₄ by filtration, the residue was concentrated under reduced pressure to obtain 290.3 mg of a residue.

【００５７】これをシリカゲル・カラム・クロマトグラ
フィー（ＷＡＫＯＧＥＬ Ｃ−３００ 和光純薬社製、
展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン系、酢酸エチル濃度５
％、10％、20％で順次展開）により５画分に分画した。
このうち第２画分をシリカゲル薄層クロマトグラフィー
（展開溶媒：１％メタノール−クロロホルム）により分
画した。Ｒｆ値 0.8程度の画分22.7mgが、13−オキシイ
ンゲノール−３−ピバレート 20−トリチルエーテル
（化合物番号２）であった（収率43％）。This was subjected to silica gel column chromatography (WAKOGEL C-300 manufactured by Wako Pure Chemical Industries,
Developing solvent: ethyl acetate-hexane system, ethyl acetate concentration 5
%, 10%, 20% in sequence) to obtain 5 fractions.
Of these, the second fraction was fractionated by silica gel thin layer chromatography (developing solvent: 1% methanol-chloroform). 22.7 mg of a fraction having an Rf value of about 0.8 was 13-oxyingenol-3-pivalate 20-trityl ether (Compound No. 2) (yield 43%).

【００５８】粘稠油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δppm) 7.43−7.22（15Ｈ，ｍ），6.00（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1.4H
z)，5.92（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.5Hz)，5.47（１Ｈ，ｓ），
4.27（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝2.8Hz)，4.18（１Ｈ，ｍ），3.85
（１Ｈ，ｍ），3.70（１Ｈ，ｍ），3.61（１Ｈ，ｍ），
2.80−2.55（２Ｈ，ｍ），2.60−2.15（３Ｈ，ｍ），1.
75（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝1.4Hz)，1.25（19Ｈ，ｓ），1.22
（12Ｈ，ｓ），1.08（３Ｈ，ｓ），0.98（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝7.1Hz)，0.88（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.0Hz)Viscous oil ¹ H-NMR (CDCl ₃ , δ ppm) 7.43-7.22 (15 H, m), 6.00 (1 H, d, J = 1.4 H)
z), 5.92 (1H, d, J = 4.5Hz), 5.47 (1H, s),
4.27 (1H, d, J = 2.8Hz), 4.18 (1H, m), 3.85
(1H, m), 3.70 (1H, m), 3.61 (1H, m),
2.80-2.55 (2H, m), 2.60-2.15 (3H, m), 1.
75 (3H, d, J = 1.4Hz), 1.25 (19H, s), 1.22
(12H, s), 1.08 (3H, s), 0.98 (3H, d, J
= 7.1Hz), 0.88 (3H, t, J = 7.0Hz)

【００５９】ＩＲ（顕微反射法／アルミ板蒸着，cm^-1） ３４６１，２９５８，２９２７，２８５６，１７２６，
１１５７IR (microscopic reflection method / aluminum plate deposition, cm ⁻¹ ) 3461, 2958, 2927, 2856, 1726,
1157

【００６０】［参考例４］ 13−オキシインゲノール−３−ピバレート（化合物番号
３）の合成 13−オキシインゲノール−３−ピバレート 20−トリチ
ルエーテル（化合物番号２）22.7mgをメタノールに溶解
し、ｐ−トルエンスルホン酸２mgを加えて室温で８時間
攪拌した。反応混合物を水中へ注ぎ、ジエチルエーテル
で抽出した。エーテル層を１ＮＮａＯＨ水溶液、飽和食
塩水で順次洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥した。ＭｇＳＯ₄
を濾別後、減圧下濃縮すると残渣24.3mgが得られた。Reference Example 4 Synthesis of 13-oxyingenol-3-pivalate (Compound No. 3) 22.7 mg of 13-oxyingenol-3-pivalate 20-trityl ether (Compound No. 2) was dissolved in methanol, 2 mg of p-toluenesulfonic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with diethyl ether. The ether layer was washed successively with 1N NaOH aqueous solution and saturated brine, and dried over MgSO ₄ . MgSO ₄
After filtering off, the residue was concentrated under reduced pressure to give a residue of 24.3 mg.

【００６１】これをシリカゲル・カラム・クロマトグラ
フィー（ＷＡＫＯＧＥＬ Ｃ−３００ 和光純薬社製、
展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン系、酢酸エチル濃度10
％、50％で順次展開）により分画し、13−オキシインゲ
ノール−３−ピバレート（化合物番号３） 8.7mgを得た
（収率53％）。This was subjected to silica gel column chromatography (WAKOGEL C-300 manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.,
Developing solvent: ethyl acetate-hexane system, ethyl acetate concentration 10
%, 50% sequentially) to obtain 8.7 mg of 13-oxyingenol-3-pivalate (Compound No. 3) (yield 53%).

【００６２】粘稠油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δppm) 6.02（２Ｈ，ｍ），5.40（１Ｈ，ｓ），4.16（２Ｈ，br
oad ｓ），4.12（１Ｈ，ｍ），4.06（２Ｈ，ｍ），3.46
（１Ｈ，ｓ），2.80−2.55（２Ｈ，ｍ），2.21（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝7.3Hz)，2.16（１Ｈ，ｍ），1.78（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝1.3Hz)，1.25（19Ｈ，ｓ），1.24（９Ｈ，ｓ），1.
20（３Ｈ，ｓ），1.07（３Ｈ，ｓ），0.98（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝7.0Hz)，0.88（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.5Hz)Viscous oil ¹ H-NMR (CDCl ₃ , δppm) 6.02 (2H, m), 5.40 (1H, s), 4.16 (2H, br)
oads), 4.12 (1H, m), 4.06 (2H, m), 3.46
(1H, s), 2.80-2.55 (2H, m), 2.21 (2H,
t, J = 7.3Hz), 2.16 (1H, m), 1.78 (3H, d,
J = 1.3Hz), 1.25 (19H, s), 1.24 (9H, s), 1.
20 (3H, s), 1.07 (3H, s), 0.98 (3H, d,
J = 7.0Hz), 0.88 (3H, t, J = 6.5Hz)

【００６３】ＩＲ（顕微反射法／アルミ板蒸着，cm^-1） ３４２３，２９５８，２９２５，２８５６，１７２４，
１７１３，１１６０IR (microscopic reflection method / aluminum plate deposition, cm ⁻¹ ) 3423, 2958, 2925, 2856, 1724,
1713,1160

【００６４】［参考例５］ 13−オキシインゲノール−３，20−ジピバレート（化合
物番号４）の合成 13−オキシインゲノール43.1mg、ピバリルクロライド１
ml、ピリジン２mlの混合物を室温で20時間攪拌した。反
応混合物を水中へ注ぎ酢酸エチルで抽出した。酢酸層を
１ＮＨＣｌ水溶液、１ＮＮａＯＨ水溶液、飽和食塩水で
順次洗浄しＭｇＳＯ₄ で乾燥した。ＭｇＳＯ₄ を濾別
後、減圧下濃縮すると残渣 548.2mgが得られた。[Reference Example 5] Synthesis of 13-oxyingenol-3,20-dipivalate (Compound No. 4) 13-oxyingenol 43.1 mg, pivalyl chloride 1
ml and pyridine 2 ml mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The acetic acid layer was washed successively with a 1N HCl aqueous solution, a 1N NaOH aqueous solution and a saturated saline solution, and dried over MgSO ₄ . After MgSO ₄ was filtered off, the residue was concentrated under reduced pressure to obtain 548.2 mg of residue.

【００６５】これをシリカゲル・カラム・クロマトグラ
フィー（ＷＡＫＯＧＥＬ Ｃ−３００ 和光純薬社製、
展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン系、酢酸エチル濃度５
％、10％、20％で順次展開）により分画し、13−オキシ
インゲノール３，20−ジピバレート（化合物番号４）1
9.1mgを得た（収率33.6％）。This was subjected to silica gel column chromatography (WAKOGEL C-300 manufactured by Wako Pure Chemical Industries,
Developing solvent: ethyl acetate-hexane system, ethyl acetate concentration 5
%, 10%, 20%), and 13-oxyingenol 3,20-dipivalate (Compound No. 4) 1
9.1 mg was obtained (yield 33.6%).

【００６６】粘稠油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δppm) 6.08（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.8Hz)，6.03（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1.
4Hz)，5.41（１Ｈ，ｓ），4.76（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.8H
z），4.48（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.8Hz），4.07（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝12.1，4.8Hz)，3.84（１Ｈ，broad ｓ），3.48
（１Ｈ，ｓ），2.72（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝16.7，2.8Hz)，
2.60（１Ｈ，ｍ），2.21（３Ｈ，ｍ），1.76（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝1.4Hz)，1.25（19Ｈ，ｓ），1.23（12Ｈ，
ｓ），1.18（９Ｈ，ｓ），1.06（３Ｈ，ｓ），0.98（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.2Hz)，0.88（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.5Hz)Viscous oil ¹ H-NMR (CDCl ₃ , δppm) 6.08 (1H, d, J = 4.8Hz), 6.03 (1H, d, J = 1.
4Hz), 5.41 (1H, s), 4.76 (1H, d, J = 12.8H
z), 4.48 (1H, d, J = 12.8Hz), 4.07 (1H, d
d, J = 12.1, 4.8Hz), 3.84 (1H, broads), 3.48
(1H, s), 2.72 (1H, dd, J = 16.7,2.8Hz),
2.60 (1H, m), 2.21 (3H, m), 1.76 (3H,
d, J = 1.4Hz), 1.25 (19H, s), 1.23 (12H,
s), 1.18 (9H, s), 1.06 (3H, s), 0.98 (3
H, d, J = 7.2Hz), 0.88 (3H, t, J = 6.5Hz)

【００６７】ＩＲ（顕微反射法／アルミ板蒸着，cm^-1） ３５０４，２９６０，２９２９，２８５６，１７２７，
１７１０，１１５９IR (microscopic reflection method / aluminum plate deposition, cm ⁻¹ ) 3504, 2960, 2929, 2856, 1727,
1710,1159

【００６８】［参考例６］ 13−オキシインゲノール−３，20−ビス（ジメチルカー
バメート）（化合物番号５）の合成 13−オキシインゲノール14.6mg、塩化ジメチルカルバモ
イル 0.1mL、炭酸カリウム 102.8mgをアセトニトリル10
mLで懸濁液とし、20時間加熱還流した。反応混合物を水
中へ注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。酢酸エチル層を
飽和食塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ₄ で乾燥した。ＭｇＳＯ
₄ を濾別後、減圧下濃縮すると残渣19.0mgが得られた。Reference Example 6 Synthesis of 13-oxyingenol-3,20-bis (dimethylcarbamate) (Compound No. 5) 13-oxyingenol 14.6 mg, dimethylcarbamoyl chloride 0.1 mL, potassium carbonate 102.8 mg were acetonitrile. Ten
The suspension was made into mL and heated under reflux for 20 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried over MgSO ₄ . MgSO
After filtering ₄ off, the residue was concentrated under reduced pressure to obtain 19.0 mg of residue.

【００６９】これをシリカゲル薄層クロマトグラフィー
（展開溶媒：１％メタノール−クロロホルム）により分
画した。Ｒｆ値 0.4程度の画分 2.8mgを、再度シリカゲ
ル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：50％酢酸エチル
−ヘキサン２回展開）により分画した。Ｒｆ値 0.4程度
の画分 1.3mgが目的とする13−オキシインゲノール−
３，20−ビス（ジメチルカーバメート）（化合物番号
５）であった（収率７％）。This was fractionated by silica gel thin layer chromatography (developing solvent: 1% methanol-chloroform). 2.8 mg of a fraction having an Rf value of about 0.4 was again fractionated by silica gel thin layer chromatography (developing solvent: 50% ethyl acetate-hexane developed twice). The fraction of 1.3 mg with an Rf value of about 0.4 is the target 13-oxyingenol-
It was 3,20-bis (dimethylcarbamate) (Compound No. 5) (yield 7%).

【００７０】粘稠油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δppm) 6.22（１Ｈ，ｍ），5.95（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1.2Hz)，5.48
（１Ｈ，broad ｓ），4.90（１Ｈ，ｓ），4.66（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝12.3Hz），4.45（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.3Hz），3.
90（１Ｈ，ｍ）， 3.0−2.8(７Ｈ，ｍ）， 2.7−2.3(２
Ｈ，ｍ），2.22（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.5Hz)，1.91（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝1.2Hz)，1.30（３Ｈ，ｓ），1.26（19Ｈ，
ｓ），1.11（３Ｈ，ｓ），0.96（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.9H
z)，0.88（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.3Hz)Viscous oil ¹ H-NMR (CDCl ₃ , δ ppm) 6.22 (1 H, m), 5.95 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 5.48
(1H, broad s), 4.90 (1H, s), 4.66 (1H,
d, J = 12.3Hz), 4.45 (1H, d, J = 12.3Hz), 3.
90 (1H, m), 3.0-2.8 (7H, m), 2.7-2.3 (2
H, m), 2.22 (2H, t, J = 7.5Hz), 1.91 (3H,
d, J = 1.2Hz), 1.30 (3H, s), 1.26 (19H,
s), 1.11 (3H, s), 0.96 (3H, d, J = 6.9H
z), 0.88 (3H, t, J = 6.3Hz)

【００７１】ＩＲ（顕微反射法／アルミ板蒸着，cm^-1） ２９５８，２９２６，２８５４，１８１７，１７２２，
１７１１IR (microscopic reflection method / aluminum plate deposition, cm ⁻¹ ) 2958, 2926, 2854, 1817, 1722,
1711

【００７２】［参考例７］ 13−オキシインゲノール−20−ベンジルエーテル（化合
物番号９）の合成 13−オキシインゲノール19.2mg、ベンジルブロマイド2
3.7mg、酸化銀17.0mgをＤＭＦ１mLに溶解し、室温で２
日間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈
し、これを、水、飽和食塩水で順次洗浄しＭｇＳＯ₄ で
乾燥した。ＭｇＳＯ₄ を炉別後、減圧下濃縮すると残渣
30.0mgが得られた。Reference Example 7 Synthesis of 13-oxyingenol-20-benzyl ether (Compound No. 9) 13-oxyingenol 19.2 mg, benzyl bromide 2
3.7 mg and 17.0 mg of silver oxide were dissolved in 1 mL of DMF, and 2
It was stirred for a day. The reaction mixture was diluted with diethyl ether, washed successively with water and saturated brine, and dried over MgSO ₄ . After separating MgSO ₄ from the furnace, concentrate it under reduced pressure to leave a residue.
30.0 mg was obtained.

【００７３】これをシリカゲル・カラム・クロマトグラ
フィー（展開溶媒：50％酢酸エチル−ヘキサン）により
分画し、13−オキシインゲノール−20−ベンジルエーテ
ル（化合物番号９） 3.8mgを得た（収率17％）。This was fractionated by silica gel column chromatography (developing solvent: 50% ethyl acetate-hexane) to obtain 3.8 mg of 13-oxyingenol-20-benzyl ether (Compound No. 9) (yield 17%).

【００７４】粘稠油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ（200MHz／ＣＤＣｌ₃ ，δppm) 7.37（５Ｈ，ｍ），6.01（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝3.5Hz)，5.90
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1.4Hz)，4.79（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.6H
z），4.65（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.6Hz），4.32（１Ｈ，
ｓ），4.15（２Ｈ，ｍ），4.04（１Ｈ，ｓ），3.96（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝12.3，5.5Hz)，3.78（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.
0Hz)，2.96（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.0Hz)，2.67（１Ｈ，
ｍ），2.40（１Ｈ，ｍ），2.20（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.5H
z)，2.10（１Ｈ，ｍ），1.75（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝1.4Hz)，
1.25（19Ｈ，ｓ），1.20（３Ｈ，ｓ），1.06（３Ｈ，
ｓ），0.95（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.2Hz)，0.88（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝6.2Hz)Viscous oil ¹ H-NMR (200 MHz / CDCl ₃ , δ ppm) 7.37 (5 H, m), 6.01 (1 H, d, J = 3.5 Hz), 5.90
(1H, d, J = 1.4Hz), 4.79 (1H, d, J = 11.6H)
z), 4.65 (1H, d, J = 11.6Hz), 4.32 (1H,
s), 4.15 (2H, m), 4.04 (1H, s), 3.96 (1
H, dd, J = 12.3,5.5Hz), 3.78 (1H, d, J = 9.
0Hz), 2.96 (1H, d, J = 9.0Hz), 2.67 (1H,
m), 2.40 (1H, m), 2.20 (2H, t, J = 7.5H
z), 2.10 (1H, m), 1.75 (3H, d, J = 1.4Hz),
1.25 (19H, s), 1.20 (3H, s), 1.06 (3H,
s), 0.95 (3H, d, J = 7.2Hz), 0.88 (3H, t,
J = 6.2Hz)

【００７５】ＩＲ（顕微反射法／アルミ板蒸着，cm^-1） ３４５６，２９５４，２９２６，１７２６，１４５６，
１３８１，１１４６，１１１７IR (microscopic reflection method / aluminum plate deposition, cm ⁻¹ ) 3456, 2954, 2926, 1726, 1456,
1381, 1146, 1117

【００７６】［参考例８］ 13−オキシインゲノール−20−ピバレート（化合物番号
11）の合成 13−オキシインゲノール15.1mg、ピバリルクロライド 1
42.4mg、ピリジン196.0mg をジクロロメタン３mLに溶解
し、室温で14時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで
希釈し、これを、水、飽和食塩水で順次洗浄しＭｇＳＯ
₄ で乾燥した。ＭｇＳＯ₄ を炉別後、減圧下濃縮すると
残渣30.0mgが得られた。Reference Example 8 13-Oxyingenol-20-pivalate (Compound No.
Synthesis of 11) 13-oxyingenol 15.1 mg, pivalyl chloride 1
42.4 mg and 196.0 mg of pyridine were dissolved in 3 mL of dichloromethane, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, and this was washed with water and saturated brine successively, and MgSO 4.
Dried at ₄ . The MgSO ₄ was filtered off and then concentrated under reduced pressure to obtain 30.0 mg of residue.

【００７７】これをシリカゲル・カラム・クロマトグラ
フィー（展開溶媒：メタノール−クロロホルム系、メタ
ノール濃度０％、１％で順次展開）により分画し、13−
オキシインゲノール−20−ピバレート（化合物番号11）
11.8mgを得た（収率67％）。This was fractionated by silica gel column chromatography (developing solvent: methanol-chloroform system, sequentially developing with a methanol concentration of 0% and 1%) to give 13-
Oxyingenol-20-pivalate (Compound No. 11)
11.8 mg was obtained (yield 67%).

【００７８】粘稠油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ（200MHz／ＣＤＣｌ₃ ，δppm) 6.06（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.1Hz)，5.91（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝0.
8Hz)，4.69（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.0Hz），4.54（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝13.0Hz），4.43（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.3Hz)，4.08
（１Ｈ，ｓ），4.04（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝15.4，4.1Hz)，
3.67（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝10.7Hz），3.00（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
10.7Hz），2.73（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝16.6，2.6Hz)，2.58
（１Ｈ，ｍ），2.43（１Ｈ，ｍ），2.20（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝7.6Hz)，2.19（１Ｈ，ｍ），1.85（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝0.
8Hz)，1.25（19Ｈ，ｓ），1.21（３Ｈ，ｓ），1.19（９
Ｈ，ｓ），1.08（３Ｈ，ｓ），0.97（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.
2Hz)，0.89（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.8Hz)Viscous oil ¹ H-NMR (200 MHz / CDCl ₃ , δ ppm) 6.06 (1 H, d, J = 4.1 Hz), 5.91 (1 H, d, J = 0.
8Hz), 4.69 (1H, d, J = 13.0Hz), 4.54 (1H,
d, J = 13.0Hz), 4.43 (1H, d, J = 6.3Hz), 4.08
(1H, s), 4.04 (1H, dd, J = 15.4,4.1Hz),
3.67 (1H, d, J = 10.7Hz), 3.00 (1H, d, J =
10.7Hz), 2.73 (1H, dd, J = 16.6, 2.6Hz), 2.58
(1H, m), 2.43 (1H, m), 2.20 (2H, t, J
= 7.6Hz), 2.19 (1H, m), 1.85 (3H, d, J = 0.
8Hz), 1.25 (19H, s), 1.21 (3H, s), 1.19 (9
H, s), 1.08 (3H, s), 0.97 (3H, d, J = 7.
2Hz), 0.89 (3H, t, J = 5.8Hz)

【００７９】ＩＲ（顕微反射法／アルミ板蒸着，cm^-1） ３４４０，２９５８，２９２７，２８５４，１７２８，
１４６２，１３８１，１２８２，１１４７，１１１７IR (microscopic reflection method / aluminum plate deposition, cm ⁻¹ ) 3440, 2958, 2927, 2854, 1728,
1462, 1381, 1282, 1147, 1117

【００８０】［参考例９］ 13−オキシインゲノール−20−（メチルカーボネート）
（化合物番号13）の合成 13−オキシインゲノール16.4mg、メチルクロロホルメー
ト96.0mg、ピリジン159.8mg をジクロロメタン２mLに溶
解し、室温で20時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル
で希釈し、これを、水、１ＮＨＣｌ水溶液、１ＮＮａＯ
Ｈ水溶液、飽和食塩水で順次洗浄しＭｇＳＯ₄ で乾燥し
た。ＭｇＳＯ₄ を炉別後、減圧下濃縮すると残渣16.8mg
が得られた。Reference Example 9 13-oxyingenol-20- (methyl carbonate)
Synthesis of (Compound No. 13) 16.4 mg of 13-oxyingenol, 96.0 mg of methyl chloroformate, and 159.8 mg of pyridine were dissolved in 2 mL of dichloromethane, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, which was diluted with water, 1N HCl aqueous solution, 1N NaO.
It was washed successively with an aqueous solution of H and a saturated saline solution and dried over MgSO ₄ . After separating MgSO ₄ from the furnace and concentrating under reduced pressure, the residue was 16.8 mg.
was gotten.

【００８１】これを高速液体クロマトグラフィー（カラ
ム：ＴＳＫｇｅｌ ＯＨ−１２０、展開溶媒：50％酢酸
エチル−ヘキサン、検出条件：ＵＶ300nm)により分画
し、13−オキシインゲノール−20−（メチルカーボネー
ト）（化合物番号13） 3.0mgを得た（収率17％）。This was fractionated by high performance liquid chromatography (column: TSKgel OH-120, developing solvent: 50% ethyl acetate-hexane, detection condition: UV300 nm) to obtain 13-oxyingenol-20- (methyl carbonate) ( Compound No. 13) 3.0 mg was obtained (yield 17%).

【００８２】粘稠油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ（200MHz／ＣＤＣｌ₃ ，δppm) 6.13（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝4.2Hz)，5.92（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝1.5Hz)，4.78（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.3Hz），4.59（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.3Hz），4.45（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.7Hz)，
4.10（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），4.03（１Ｈ，ｍ），3.78（３
Ｈ，ｓ），3.73（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝11.4Hz），2.79
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.4Hz），2.72（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝1
6.4，2.8Hz)，2.40（２Ｈ，ｍ），2.20（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝7.5Hz)，2.19（１Ｈ，ｍ），1.86（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝1.
5Hz)，1.25（19Ｈ，ｓ），1.21（３Ｈ，ｓ），1.07（３
Ｈ，ｓ），0.97（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.0Hz)，0.88（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝6.5Hz)Viscous oil ¹ H-NMR (200 MHz / CDCl ₃ , δ ppm) 6.13 (1 H, br.d, J = 4.2 Hz), 5.92 (1 H, d,
J = 1.5Hz), 4.78 (1H, d, J = 12.3Hz), 4.59 (1
H, d, J = 12.3Hz), 4.45 (1H, d, J = 6.7Hz),
4.10 (1H, br.s), 4.03 (1H, m), 3.78 (3
H, s), 3.73 (1H, br.d, J = 11.4Hz), 2.79
(1H, d, J = 11.4Hz), 2.72 (1H, dd, J = 1
6.4, 2.8Hz), 2.40 (2H, m), 2.20 (2H, t, J
= 7.5Hz), 2.19 (1H, m), 1.86 (3H, d, J = 1.
5Hz), 1.25 (19H, s), 1.21 (3H, s), 1.07 (3
H, s), 0.97 (3H, d, J = 7.0Hz), 0.88 (3H,
(t, J = 6.5Hz)

【００８３】ＩＲ（顕微反射法／アルミ板蒸着，cm^-1） ３４３１，２９５６，２９２６，２８５４，１７４３，
１７３０，１４４４，１３８３，１２７５，１１４７，
１１１７IR (microscopic reflection method / aluminum plate vapor deposition, cm ⁻¹ ) 3431, 2956, 2926, 2854, 1743,
1730, 1444, 1383, 1275, 1147,
1117

【００８４】［参考例10］ 13−オキシインゲノール−５，20−アセトニド（化合物
番号17）の合成 13−オキシインゲノール 154.2mgを、ｐ−トルエンスル
ホン酸・一水和物−アセトン溶液（0.47mg／mL）10mLに
溶解し、室温で10分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチ
ルで希釈し、これを、１ＮＮａＯＨ水溶液、飽和食塩水
で順次洗浄しＭｇＳＯ₄ で乾燥した。ＭｇＳＯ₄ を炉別
後、減圧下濃縮すると残渣 162.3mgが得られた。Reference Example 10 Synthesis of 13-oxyingenol-5,20-acetonide (Compound No. 17) 154.2 mg of 13-oxyingenol was added to p-toluenesulfonic acid monohydrate-acetone solution (0.47). mg / mL), and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with 1N NaOH aqueous solution and saturated brine, and dried over MgSO ₄ . The MgSO ₄ was filtered off and then concentrated under reduced pressure to obtain 162.3 mg of residue.

【００８５】これをシリカゲル・カラム・クロマトグラ
フィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン系、酢酸エチ
ル濃度30％、80％で順次展開）により分画し、13−オキ
シインゲノール−５，20−アセトニド（化合物番号17）
91.5mgを得た（収率55％）。This was fractionated by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate-hexane system, developing sequentially with ethyl acetate concentration of 30% and 80%), and 13-oxyingenol-5,20-acetonide ( Compound No. 17)
91.5 mg was obtained (yield 55%).

【００８６】粘稠油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ（200MHz／ＣＤＣｌ₃ ，δppm) 5.89（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1.4Hz)，5.77（１Ｈ，ｍ），4.28
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.5Hz)，4.18（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），4.
04（１Ｈ，ｍ），3.93（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），3.57（１
Ｈ，ｓ），2.74（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝16.6，3.1Hz)，2.58
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.5Hz)，2.57（１Ｈ，ｍ），2.20（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.4Hz)，2.14（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝16.6，6.
3Hz)，1.86（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝1.4Hz)，1.41（３Ｈ，
ｓ），1.35（３Ｈ，ｓ），1.25（19Ｈ，ｓ），1.23（３
Ｈ，ｓ），1.07（３Ｈ，ｓ），0.95（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.
0Hz)，0.88（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.3Hz)Viscous oil ¹ H-NMR (200 MHz / CDCl ₃ , δ ppm) 5.89 (1 H, d, J = 1.4 Hz), 5.77 (1 H, m), 4.28
(1H, d, J = 4.5Hz), 4.18 (2H, br.s), 4.
04 (1H, m), 3.93 (1H, br.s), 3.57 (1
H, s), 2.74 (1H, dd, J = 16.6, 3.1Hz), 2.58
(1H, d, J = 4.5Hz), 2.57 (1H, m), 2.20 (2
H, t, J = 7.4Hz), 2.14 (1H, dd, J = 16.6, 6.
3Hz), 1.86 (3H, d, J = 1.4Hz), 1.41 (3H,
s), 1.35 (3H, s), 1.25 (19H, s), 1.23 (3
H, s), 1.07 (3H, s), 0.95 (3H, d, J = 7.
0Hz), 0.88 (3H, t, J = 6.3Hz)

【００８７】ＩＲ（顕微反射法／アルミ板蒸着，cm^-1） ３４４４，２９５４，２９２６，２８５４，１７３８，
１７２８，１４６２，１４５４，１３７９，１２２３，
１１５７，１１１９，１０７２IR (microscopic reflection method / aluminum plate deposition, cm ⁻¹ ) 3444, 2954, 2926, 2854, 1738,
1728, 1462, 1454, 1379, 1223
1157, 1119, 1072

【００８８】［参考例11］ 13−オキシインゲノール−３，４：５，20−ジアセトニ
ド（化合物番号16）の合成 13−オキシインゲノール48.9mgを、ｐ−トルエンスルホ
ン酸・一水和物 108.3mgをアセトン10mLに溶解し、室温
で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、
これを、１ＮＮａＯＨ水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し
ＭｇＳＯ₄ で乾燥した。ＭｇＳＯ₄ を炉別後、減圧下濃
縮すると残渣48.7mgが得られた。Reference Example 11 Synthesis of 13-oxyingenol-3,4: 5,20-diacetonide (Compound No. 16) 48.9 mg of 13-oxyingenol was added to p-toluenesulfonic acid monohydrate 108.3. mg was dissolved in 10 mL of acetone, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Dilute the reaction mixture with ethyl acetate,
This was washed successively with a 1N NaOH aqueous solution and saturated saline and dried over MgSO ₄ . The MgSO ₄ was filtered off and concentrated under reduced pressure to give a residue of 48.7 mg.

【００８９】これをシリカゲル・カラム・クロマトグラ
フィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン系、酢酸エチ
ル濃度２％、５％、10％で順次展開）により分画し、13
−オキシインゲノール−３，４：５，20−ジアセトニド
（化合物番号16）27.3mgを得た（収率49％）。This was fractionated by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate-hexane system, successively developing with ethyl acetate concentrations of 2%, 5% and 10%), 13
-Oxyingenol-3,4: 5,20-diacetonide (Compound No. 16) 27.3 mg was obtained (yield 49%).

【００９０】粘稠油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ（200MHz／ＣＤＣｌ₃ ，δppm) 5.94（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1.5Hz)，5.68（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
3.6, 2.0Hz），4.87（１Ｈ，ｓ），4.26（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝14.1，1.8Hz)，4.10（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.1Hz），3.
94（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），3.54（１Ｈ，ｍ），2.72（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝16.3，2.8Hz)，2.61（１Ｈ，ｍ），2.21
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.5Hz)，2.14（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝16.
3，10.2Hz），1.86（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝1.5Hz)，1.55（３
Ｈ，ｓ），1.51（３Ｈ，ｓ），1.41（３Ｈ，ｓ），1.33
（３Ｈ，ｓ），1.25（19Ｈ，ｓ），1.22（３Ｈ，ｓ），
1.06（３Ｈ，ｓ），0.98（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.0Hz)，0.88
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)Viscous oil ¹ H-NMR (200 MHz / CDCl ₃ , δ ppm) 5.94 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 5.68 (1 H, dd, J =)
3.6, 2.0Hz), 4.87 (1H, s), 4.26 (1H, dd,
J = 14.1, 1.8Hz), 4.10 (1H, d, J = 14.1Hz), 3.
94 (1H, br.s), 3.54 (1H, m), 2.72 (1
H, dd, J = 16.3, 2.8Hz), 2.61 (1H, m), 2.21
(2H, t, J = 7.5Hz), 2.14 (1H, dd, J = 16.
3, 10.2Hz), 1.86 (3H, d, J = 1.5Hz), 1.55 (3
H, s), 1.51 (3H, s), 1.41 (3H, s), 1.33
(3H, s), 1.25 (19H, s), 1.22 (3H, s),
1.06 (3H, s), 0.98 (3H, d, J = 7.0Hz), 0.88
(3H, t, J = 6.4Hz)

【００９１】ＩＲ（顕微反射法／アルミ板蒸着，cm^-1） ２９８０，２９２７，２８５４，１７３８，１７３２，
１４６２，１４５２，１３８１，１２２３，１２１１，
１１６３，１１４６IR (microscopic reflection method / aluminum plate deposition, cm ⁻¹ ) 2980, 2927, 2854, 1738, 1732,
1462, 1452, 1381, 1223, 1211
1163,1146

【００９２】［参考例12］ 13−オキシインゲノール−５，20−アセトニド−３−オ
クタデカノエート（化合物番号18）の合成 13−オキシインゲノール−５，20−アセトニド12.5mg、
オクタデカノイルクロライド 0.3mL、ピリジン１mLをジ
クロロメタン３mLに溶解し、室温で20時間攪拌した。反
応混合物を酢酸エチルで希釈し、これを、水、１ＮＨＣ
ｌ水溶液、１ＮＮａＯＨ水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
しＭｇＳＯ₄ で乾燥した。ＭｇＳＯ₄ を濾別後、減圧下
濃縮すると残渣 192.2mgが得られた。Reference Example 12 Synthesis of 13-oxyingenol-5,20-acetonide-3-octadecanoate (Compound No. 18) 13-oxyingenol-5,20-acetonide 12.5 mg,
Octadecanoyl chloride (0.3 mL) and pyridine (1 mL) were dissolved in dichloromethane (3 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, which was diluted with water, 1NHC.
1 aqueous solution, 1N NaOH aqueous solution, and saturated saline solution in that order, and dried over MgSO ₄ . The MgSO ₄ was filtered off and then concentrated under reduced pressure to obtain 192.2 mg of residue.

【００９３】これをシリカゲル・カラム・クロマトグラ
フィー（展開溶媒：10％酢酸エチル−ヘキサン）を２回
繰り返すことにより分画し、13−オキシインゲノール−
５，20−アセトニド−３−オクタデカノエート（化合物
番号18）15.2mgを得た（収率83％）。This was fractionated by repeating silica gel column chromatography (developing solvent: 10% ethyl acetate-hexane) twice, and 13-oxyingenol-
15.2 mg of 5,20-acetonide-3-octadecanoate (Compound No. 18) was obtained (yield 83%).

【００９４】粘稠油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ（200MHz／ＣＤＣｌ₃ ，δppm) 6.03（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1.5Hz)，5.76（１Ｈ，ｍ），5.55
（１Ｈ，ｓ），4.28〜3.98（４Ｈ，ｍ），3.17（１Ｈ，
ｓ），2.77〜2.60（２Ｈ，ｍ），2.36（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
7.3Hz)，2.22（１Ｈ，ｍ），2.20（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.4H
z)，1.77（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝1.5Hz)，1.46（３Ｈ，ｓ），
1.42（３Ｈ，ｓ），1.25（49Ｈ，ｓ），1.20（３Ｈ，
ｓ），1.06（３Ｈ，ｓ），0.99（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.0H
z)，0.88（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)Viscous oil ¹ H-NMR (200 MHz / CDCl ₃ , δ ppm) 6.03 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 5.76 (1 H, m), 5.55
(1H, s), 4.28 to 3.98 (4H, m), 3.17 (1H,
s), 2.77 to 2.60 (2H, m), 2.36 (2H, t, J =
7.3Hz), 2.22 (1H, m), 2.20 (2H, t, J = 7.4H
z), 1.77 (3H, d, J = 1.5Hz), 1.46 (3H, s),
1.42 (3H, s), 1.25 (49H, s), 1.20 (3H,
s), 1.06 (3H, s), 0.99 (3H, d, J = 7.0H
z), 0.88 (6H, t, J = 6.4Hz)

【００９５】ＩＲ（顕微反射法／アルミ板蒸着，cm^-1） ３３９８，２９５３，２９２６，２８５０，１７３２，
１７１３，１４６８，１３８３，１３７５，１３６９，
１２３０，１２００，１１５９，１１２０，１０６６，
１０１６IR (microscopic reflection method / aluminum plate deposition, cm ⁻¹ ) 3398, 2953, 2926, 2850, 1732,
1713, 1468, 1383, 1375, 1369,
1230, 1200, 1159, 1120, 1066
1016

【００９６】［参考例13］ 13−オキシインゲノール−３−オクタデカノエート（化
合物番号６）の合成 13−オキシインゲノール−５，20−アセトニド−３−オ
クタデカノエート10.0mgを過塩素酸メタノール溶液（70
％過塩素酸0.34mL／メタノール 100mL）２mLに溶解し、
室温で20時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル
で希釈し、これを、水、１ＮＮａＯＨ水溶液、飽和食塩
水で順次洗浄しＭｇＳＯ₄ で乾燥した。ＭｇＳＯ₄ を濾
別後、減圧下濃縮すると残渣16.1mgが得られた。Reference Example 13 Synthesis of 13-oxyingenol-3-octadecanoate (Compound No. 6) 13-oxyingenol-5,20-acetonide-3-octadecanoate 10.0 mg was perchlorinated. Acid methanol solution (70
% Perchloric acid 0.34mL / methanol 100mL) 2mL,
The mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was diluted with diethyl ether, which was washed successively with water, 1N NaOH aqueous solution and saturated brine, and dried over MgSO ₄ . After filtering off MgSO ₄ , concentration under reduced pressure gave 16.1 mg of residue.

【００９７】これを高速液体クロマトグラフィー（カラ
ム：ＴＳＫｇｅｌ ＯＨ−１２０、展開溶媒：50％酢酸
エチル−ヘキサン、検出条件ＵＶ300nm)により分画し、
13−オキシインゲノール−３−オクタデカノエート（化
合物番号６） 6.3mgを得た（収率66％）。This was fractionated by high performance liquid chromatography (column: TSKgel OH-120, developing solvent: 50% ethyl acetate-hexane, detection condition UV300 nm),
6.3 mg of 13-oxyingenol-3-octadecanoate (Compound No. 6) was obtained (yield 66%).

【００９８】粘稠油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ（200MHz／ＣＤＣｌ₃ ，δppm) 6.02（２Ｈ，ｍ），5.44（１Ｈ，ｓ），4.21〜4.02（５
Ｈ，ｍ），3.50（１Ｈ，ｓ），2.79〜2.52（２Ｈ，
ｍ），2.41（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz)，2.22（１Ｈ，
ｍ），2.21（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz)，1.79（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝1.4Hz)，1.25（48Ｈ，ｓ），1.20（３Ｈ，ｓ），1.
07（３Ｈ，ｓ），0.97（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.0Hz)，0.88
（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)Viscous oil ¹ H-NMR (200 MHz / CDCl ₃ , δ ppm) 6.02 (2 H, m), 5.44 (1 H, s), 4.21 to 4.02 (5
H, m), 3.50 (1H, s), 2.79 to 2.52 (2H,
m), 2.41 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.22 (1H,
m), 2.21 (2H, t, J = 7.3Hz), 1.79 (3H, d,
J = 1.4Hz), 1.25 (48H, s), 1.20 (3H, s), 1.
07 (3H, s), 0.97 (3H, d, J = 7.0Hz), 0.88
(6H, t, J = 6.4Hz)

【００９９】ＩＲ（顕微反射法／アルミ板蒸着，cm^-1） ２９２６，２８５４，１７４０，１４６６，１３８１，
１１６９，１１１９IR (microscopic reflection method / aluminum plate deposition, cm ⁻¹ ) 2926, 2854, 1740, 1466, 1381
1169, 1119

【０１００】以下に、同様の方法で合成した化合物の物
性値を示す。The physical properties of the compounds synthesized by the same method are shown below.

【０１０１】［参考例14］ 13−オキシインゲノール−３−ドデカノエート（化合物
番号７）Reference Example 14 13-Oxyingenol-3-dodecanoate (Compound No. 7)

【０１０２】粘稠油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ（200MHz／ＣＤＣｌ₃ ，δppm) 6.07〜6.00（２Ｈ，ｍ），5.45（１Ｈ，ｓ），4.26〜4.
02（５Ｈ，ｍ），3.51（１Ｈ，ｓ），2.78〜2.54（２
Ｈ，ｍ），2.41（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.4Hz)，2.23（１Ｈ，
ｍ），2.21（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.4Hz)，1.79（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝1.3Hz)，1.26（19Ｈ，ｓ），1.25（18Ｈ，ｓ），1.
20（３Ｈ，ｓ），1.07（３Ｈ，ｓ），0.97（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝7.0Hz)，0.88（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.5Hz)Viscous oil ¹ H-NMR (200 MHz / CDCl ₃ , δppm) 6.07 to 6.00 (2 H, m), 5.45 (1 H, s), 4.26 to 4.
02 (5H, m), 3.51 (1H, s), 2.78 to 2.54 (2
H, m), 2.41 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.23 (1H,
m), 2.21 (2H, t, J = 7.4Hz), 1.79 (3H, d,
J = 1.3Hz), 1.26 (19H, s), 1.25 (18H, s), 1.
20 (3H, s), 1.07 (3H, s), 0.97 (3H, d,
J = 7.0Hz), 0.88 (6H, t, J = 6.5Hz)

【０１０３】ＩＲ（顕微反射法／アルミ板蒸着，cm^-1） ３４６２，２９５４，２９３１，２８５４，１７４０，
１７３０，１４６６，１３８１，１１７１，１１１９IR (microscopic reflection method / aluminum plate deposition, cm ⁻¹ ) 3462, 2954, 2931, 2854, 1740,
1730, 1466, 1381, 1171, 1119

【０１０４】［参考例15］ 13−オキシインゲノール−20−ベンゾエート（化合物番
号８）Reference Example 15 13-Oxyingenol-20-benzoate (Compound No. 8)

【０１０５】粘稠油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ（200MHz／ＣＤＣｌ₃ ，δppm) 8.04（２Ｈ，ｄ−like），7.58（１Ｈ，ｔ−like），7.
45（２Ｈ，ｔ−like），6.17（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.4,
1.1Hz），5.93（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1.4Hz)，4.96（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝12.8Hz），4.81（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.8Hz），4.
48（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.2Hz)，4.11（１Ｈ，ｓ），4.08
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝10.3，4.4Hz)，3.77（１Ｈ，ｍ），
3.00（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝10.5Hz），2.75（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝16.6，3.2Hz)，2.47（２Ｈ，ｍ），2.21（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝7.5Hz)，2.19（１Ｈ，ｍ），1.86（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
1.4Hz)，1.25（19Ｈ，ｓ），1.23（３Ｈ，ｓ），1.08
（３Ｈ，ｓ），0.98（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.2Hz)，0.88（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.5Hz)Viscous oil ¹ H-NMR (200 MHz / CDCl ₃ , δppm) 8.04 (2H, d-like), 7.58 (1H, t-like), 7.
45 (2H, t-like), 6.17 (1H, dd, J = 4.4,
1.1Hz), 5.93 (1H, d, J = 1.4Hz), 4.96 (1H,
d, J = 12.8Hz), 4.81 (1H, d, J = 12.8Hz), 4.
48 (1H, d, J = 4.2Hz), 4.11 (1H, s), 4.08
(1H, dd, J = 10.3, 4.4Hz), 3.77 (1H, m),
3.00 (1H, d, J = 10.5Hz), 2.75 (1H, dd, J
= 16.6, 3.2Hz), 2.47 (2H, m), 2.21 (2H, t,
J = 7.5Hz), 2.19 (1H, m), 1.86 (3H, d, J =
1.4Hz), 1.25 (19H, s), 1.23 (3H, s), 1.08
(3H, s), 0.98 (3H, d, J = 7.2Hz), 0.88 (3
(H, t, J = 6.5Hz)

【０１０６】ＩＲ（顕微反射法／アルミ板蒸着，cm^-1） ３４１９，２９５４，２９２６，２８５４，１７２２，
１４５２，１３７７，１２７１，１１４６，１１１５IR (microscopic reflection method / aluminum plate deposition, cm ⁻¹ ) 3419, 2954, 2926, 2854, 1722,
1452, 1377, 1271, 1146, 1115

【０１０７】［参考例16］ 13−オキシインゲノール−３−ヘキサノエート（化合物
番号10）Reference Example 16 13-Oxyingenol-3-hexanoate (Compound No. 10)

【０１０８】粘稠油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ（200MHz／ＣＤＣｌ₃ ，δppm) 6.03（２Ｈ，ｍ），5.45（１Ｈ，ｓ），4.23〜4.10（４
Ｈ，ｍ），4.05（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝2.9Hz)，3.51（１Ｈ，
ｓ），2.79〜2.34（２Ｈ，ｍ），2.41（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
7.5Hz)，2.22（１Ｈ，ｍ），2.21（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.5H
z)，1.79（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），1.79（７Ｈ，ｍ），1.25
（18Ｈ，ｓ），1.20（３Ｈ，ｓ），1.07（３Ｈ，ｓ），
0.97（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.2Hz)，0.89（６Ｈ，ｍ）Viscous oil ¹ H-NMR (200 MHz / CDCl ₃ , δ ppm) 6.03 (2 H, m), 5.45 (1 H, s), 4.23 to 4.10 (4
H, m), 4.05 (1H, d, J = 2.9Hz), 3.51 (1H,
s), 2.79 to 2.34 (2H, m), 2.41 (2H, t, J =
7.5Hz), 2.22 (1H, m), 2.21 (2H, t, J = 7.5H
z), 1.79 (3H, br.s), 1.79 (7H, m), 1.25
(18H, s), 1.20 (3H, s), 1.07 (3H, s),
0.97 (3H, d, J = 7.2Hz), 0.89 (6H, m)

【０１０９】ＩＲ（顕微反射法／アルミ板蒸着，cm^-1） ３４６６，２９５６，２９３３，２８５４，１７３６，
１４６６，１３８１，１１７３，１１２０IR (microscopic reflection method / aluminum plate deposition, cm ⁻¹ ) 3466, 2956, 2933, 2854, 1736,
1466, 1381, 1173, 1120

【０１１０】［参考例17］ 13−オキシインゲノール−３−ベンゾエート（化合物番
号12）Reference Example 17 13-Oxyingenol-3-benzoate (Compound No. 12)

【０１１１】粘稠油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ（200MHz／ＣＤＣｌ₃ ，δppm) 8.03（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，7.62（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.
3Hz)，7.48（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz)，6.10（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝1.2Hz)，6.06（１Ｈ，ｍ），5.74（１Ｈ，ｓ），4.
40（１Ｈ，ｍ），4.22〜4.06（４Ｈ，ｍ），3.61（１
Ｈ，ｓ），2.73（２Ｈ，ｍ），2.22（１Ｈ，ｍ），2.21
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.5Hz)，1.85（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝1.2H
z)，1.25（19Ｈ，ｓ），1.16（３Ｈ，ｓ），1.06（３
Ｈ，ｓ），1.04（３Ｈ，ｍ），0.88（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.
8Hz)Viscous oil ¹ H-NMR (200 MHz / CDCl ₃ , δppm) 8.03 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.
3Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.3Hz), 6.10 (1H, d,
J = 1.2Hz), 6.06 (1H, m), 5.74 (1H, s), 4.
40 (1H, m), 4.22-4.06 (4H, m), 3.61 (1
H, s), 2.73 (2H, m), 2.22 (1H, m), 2.21
(2H, t, J = 7.5Hz), 1.85 (3H, d, J = 1.2H
z), 1.25 (19H, s), 1.16 (3H, s), 1.06 (3
H, s), 1.04 (3H, m), 0.88 (3H, t, J = 6.
8Hz)

【０１１２】ＩＲ（顕微反射法／アルミ板蒸着，cm^-1） ３４６９，２９５３，２９２６，２８５４，１７３８，
１７２２，１６０１，１４５２，１３８３，１２７５，
１１７６，１１１７IR (microscopic reflection method / aluminum plate deposition, cm ^-1 ) 3469, 2953, 2926, 2854, 1738,
1722, 1601, 1452, 1383, 1275,
1176, 1117

【０１１３】［参考例18］ インゲノール−３，20−ジピバレート（化合物番号14）Reference Example 18 Ingenol-3,20-dipivalate (Compound No. 14)

【０１１４】粘稠油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ（200MHz／ＣＤＣｌ₃ ，δppm) 6.11（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.4Hz)，6.03（１Ｈ，ｂｒ．
ｓ），5.42（１Ｈ，ｓ），4.76（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.8H
z），4.46（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.8Hz），4.42（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝6.7Hz)，4.10（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝11.4，4.4H
Z)，3.81（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)，3.63（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝6.4Hz)，3.39（１Ｈ，ｓ），2.49（１Ｈ，ｍ），2.26
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝15.1, 8.7, 2.5Hz）1.75（１Ｈ，
ｄｔ，Ｊ＝15.1，5.7Hz)，1.75（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），1.
24（９Ｈ，ｓ），1.17（９Ｈ，ｓ），1.07（３Ｈ，
ｓ），1.05（３Ｈ，ｓ），0.97（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.2H
z)，0.95（１Ｈ，ｍ），0.69（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝8.0Hz)Viscous oil ¹ H-NMR (200 MHz / CDCl ₃ , δ ppm) 6.11 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 6.03 (1 H, br.
s), 5.42 (1H, s), 4.76 (1H, d, J = 12.8H
z), 4.46 (1H, d, J = 12.8Hz), 4.42 (1H,
d, J = 6.7Hz), 4.10 (1H, dd, J = 11.4, 4.4H
Z), 3.81 (1H, d, J = 6.4Hz), 3.63 (1H, d, J
= 6.4Hz), 3.39 (1H, s), 2.49 (1H, m), 2.26
(1H, ddd, J = 15.1, 8.7, 2.5Hz) 1.75 (1H,
dt, J = 15.1, 5.7 Hz), 1.75 (3H, br.s), 1.
24 (9H, s), 1.17 (9H, s), 1.07 (3H,
s), 1.05 (3H, s), 0.97 (3H, d, J = 7.2H
z), 0.95 (1H, m), 0.69 (1H, q, J = 8.0Hz)

【０１１５】ＩＲ（顕微反射法／アルミ板蒸着，cm^-1） ３４４４，２９７４，２９３５，２８７２，１７３２，
１７１１，１４８１，１４６０，１３９８，１３８１，
１３６７，１２８４，１１８８，１１６３IR (microscopic reflection method / aluminum plate vapor deposition, cm ⁻¹ ) 3444, 2974, 2935, 2872, 1732,
1711, 1481, 1460, 1398, 1381
1367, 1284, 1188, 1163

【０１１６】［参考例19］ インゲノール−20−ピバレート（化合物番号15）Reference Example 19 Ingenol-20-pivalate (Compound No. 15)

【０１１７】粘稠油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ（200MHz／ＣＤＣｌ₃ ，δppm) 6.10（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝4.5Hz)，5.96（１Ｈ，
ｍ），4.71（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.8Hz），4.52（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝12.8Hz），4.42（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.7Hz)，4.10
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝11.7，3.7Hz)，4.03（１Ｈ，ｓ），
3.64（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝10.1Hz），2.97（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
10.1Hz），2.32（２Ｈ，ｍ），2.23（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.
7Hz)，1.85（３Ｈ，ｓ），1.76（１Ｈ，ｍ），1.18（９
Ｈ，ｓ），1.11（３Ｈ，ｓ），1.07（３Ｈ，ｓ），0.98
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.2Hz)，0.95（１Ｈ，ｍ），0.72（１
Ｈ，ｍ）Viscous oil ¹ H-NMR (200 MHz / CDCl ₃ , δ ppm) 6.10 (1 H, br.d, J = 4.5 Hz), 5.96 (1 H,
m), 4.71 (1H, d, J = 12.8Hz), 4.52 (1H,
d, J = 12.8Hz), 4.42 (1H, d, J = 6.7Hz), 4.10
(1H, dd, J = 11.7, 3.7Hz), 4.03 (1H, s),
3.64 (1H, d, J = 10.1Hz), 2.97 (1H, d, J =
10.1Hz), 2.32 (2H, m), 2.23 (1H, d, J = 6.
7Hz), 1.85 (3H, s), 1.76 (1H, m), 1.18 (9
H, s), 1.11 (3H, s), 1.07 (3H, s), 0.98
(3H, d, J = 7.2Hz), 0.95 (1H, m), 0.72 (1
H, m)

【０１１８】ＩＲ（顕微反射法／アルミ板蒸着，cm^-1） ３４４０，２９５８，２９３５，２８７１，１７２６，
１７１３，１４８１，１４６２，１３９６，１３８１，
１３６７，１２８２，１１５７IR (microscopic reflection method / aluminum plate deposition, cm ⁻¹ ) 3440, 2958, 2935, 2871, 1726,
1713, 1481, 1462, 1396, 1381
1367, 1282, 1157

【０１１９】［参考例20］ 13−オキシインゲノール−５，20−アセトニド−３−ド
デカノエート（化合物番号19）Reference Example 20 13-oxyingenol-5,20-acetonide-3-dodecanoate (Compound No. 19)

【０１２０】粘稠油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ（200MHz／ＣＤＣｌ₃ ，δppm) 6.03（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1.4Hz)，5.76（１Ｈ，ｍ），5.54
（１Ｈ，ｓ），4.29〜3.99（４Ｈ，ｍ），3.18（１Ｈ，
ｓ），2.78〜2.60（２Ｈ，ｍ），2.36（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
7.2Hz)，2.22（１Ｈ，ｍ），2.21（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.4H
z)，1.77（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝1.4Hz)，1.44（３Ｈ，ｓ），
1.41（３Ｈ，ｓ），1.25（37Ｈ，ｓ），1.20（３Ｈ，
ｓ），1.06（３Ｈ，ｓ），0.99（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.2H
z)，0.88（６Ｈ，ｍ）Viscous oil ¹ H-NMR (200 MHz / CDCl ₃ , δ ppm) 6.03 (1 H, d, J = 1.4 Hz), 5.76 (1 H, m), 5.54
(1H, s), 4.29 to 3.99 (4H, m), 3.18 (1H,
s), 2.78 to 2.60 (2H, m), 2.36 (2H, t, J =
7.2Hz), 2.22 (1H, m), 2.21 (2H, t, J = 7.4H
z), 1.77 (3H, d, J = 1.4Hz), 1.44 (3H, s),
1.41 (3H, s), 1.25 (37H, s), 1.20 (3H, s)
s), 1.06 (3H, s), 0.99 (3H, d, J = 7.2H
z), 0.88 (6H, m)

【０１２１】ＩＲ（顕微反射法／アルミ板蒸着，cm^-1） ３４０６，２９５６，２９３１，２８５４，１７３８，
１７１１，１４６６，１３８１，１２２１，１２００，
１１６３，１１２０，１０６８IR (microscopic reflection method / aluminum plate deposition, cm ⁻¹ ) 3406, 2956, 2931, 2854, 1738,
1711, 1466, 1381, 1221, 1200,
1163, 1120, 1068

【０１２２】［参考例21］ 13−オキシインゲノール−５，20−アセトニド−３−ヘ
キサノエート（化合物番号20）Reference Example 21 13-Oxyingenol-5,20-acetonide-3-hexanoate (Compound No. 20)

【０１２３】粘稠油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ（200MHz／ＣＤＣｌ₃ ，δppm) 6.04（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），5.75（１Ｈ，ｍ），5.55（１
Ｈ，ｓ），4.34〜3.98（４Ｈ，ｍ），3.18（１Ｈ，
ｓ），2.80〜2.60（２Ｈ，ｍ），2.37（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
7.5Hz)，2.22（１Ｈ，ｍ），2.21（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.5H
z)，1.77（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），1.47（３Ｈ，ｓ），1.41
（３Ｈ，ｓ），1.33（７Ｈ，ｍ），1.25（18Ｈ，ｓ），
1.20（３Ｈ，ｓ），1.08（３Ｈ，ｓ），0.99（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝7.2Hz)，0.89（６Ｈ，ｍ）Viscous oil ¹ H-NMR (200 MHz / CDCl ₃ , δppm) 6.04 (1 H, br.s), 5.75 (1 H, m), 5.55 (1
H, s), 4.34 to 3.98 (4H, m), 3.18 (1H,
s), 2.80 to 2.60 (2H, m), 2.37 (2H, t, J =
7.5Hz), 2.22 (1H, m), 2.21 (2H, t, J = 7.5H
z), 1.77 (3H, br.s), 1.47 (3H, s), 1.41
(3H, s), 1.33 (7H, m), 1.25 (18H, s),
1.20 (3H, s), 1.08 (3H, s), 0.99 (3H,
d, J = 7.2Hz), 0.89 (6H, m)

【０１２４】ＩＲ（顕微反射法／アルミ板蒸着，cm^-1） ３４０６，２９５６，２９２７，２８５４，１７３８，
１７１１，１４６２，１３８１，１２４２，１２２１，
１２００，１１６９，１１２２，１０９５，１０６６IR (microscopic reflection method / aluminum plate vapor deposition, cm ⁻¹ ) 3406, 2956, 2927, 2854, 1738,
1711, 1462, 1381, 1242, 1221
1200, 1169, 1122, 1095, 1066

【０１２５】［参考例22］ 13−オキシインゲノール−５，20−アセトニド−３−ベ
ンゾエート（化合物番号21）Reference Example 22 13-Oxyingenol-5,20-acetonide-3-benzoate (Compound No. 21)

【０１２６】粘稠油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ（200MHz／ＣＤＣｌ₃ ，δppm) 8.02（２Ｈ，ｄ−like），7.60（１Ｈ，ｔ−like），7.
47（２Ｈ，ｔ−like），6.11（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1.6Hz)，
5.80（１Ｈ，ｓ），5.79（１Ｈ，ｍ），4.31〜4.06（４
Ｈ，ｍ），3.27（１Ｈ，ｓ），2.78（１Ｈ，ｍ），2.73
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝16.8，2.8Hz)，2.26（１Ｈ，ｍ），
2.22（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.5Hz)，1.83（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝1.
6Hz)，1.50（３Ｈ，ｓ），1.47（３Ｈ，ｓ），1.25（19
Ｈ，ｓ），1.18（３Ｈ，ｓ），1.07（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.
7Hz)，1.06（３Ｈ，ｓ），0.89（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)Viscous oil ¹ H-NMR (200 MHz / CDCl ₃ , δppm) 8.02 (2H, d-like), 7.60 (1H, t-like), 7.
47 (2H, t-like), 6.11 (1H, d, J = 1.6Hz),
5.80 (1H, s), 5.79 (1H, m), 4.31 to 4.06 (4
H, m), 3.27 (1H, s), 2.78 (1H, m), 2.73
(1H, dd, J = 16.8, 2.8Hz), 2.26 (1H, m),
2.22 (2H, t, J = 7.5Hz), 1.83 (3H, d, J = 1.
6Hz), 1.50 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.25 (19
H, s), 1.18 (3H, s), 1.07 (3H, d, J = 4.
7Hz), 1.06 (3H, s), 0.89 (3H, t, J = 6.4Hz)

【０１２７】ＩＲ（顕微反射法／アルミ板蒸着，cm^-1） ３４５４，２９５４，２９２７，２８５４，１７２６，
１４５２，１３８１，１３７３，１２７３，１２２３，
１１８８，１１６１，１１０９，１０９７，１０６８IR (microscopic reflection method / aluminum plate deposition, cm ⁻¹ ) 3454, 2954, 2927, 2854, 1726,
1452, 1381, 1373, 1273, 1223
1188, 1161, 1109, 1097, 1068

【０１２８】［参考例23］ 13−オキシインゲノール−３，４−カルボニルジオキシ
ド−20−（メチルカーボネート）（化合物番号22）Reference Example 23 13-Oxyingenol-3,4-carbonyldioxide-20- (methyl carbonate) (Compound No. 22)

【０１２９】粘稠油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ（200MHz／ＣＤＣｌ₃ ，δppm) 6.25（１Ｈ，ｍ），6.00（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1.6Hz)，5.21
（１Ｈ，ｓ），4.78（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.2Hz），4.59
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.2Hz），4.03（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.9H
z)，3.80（３Ｈ，ｓ），3.75（１Ｈ，ｍ），2.99（１
Ｈ，ｄ−like），2.76（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝16.4，2.6H
z)，2.51（１Ｈ，ｍ），2.21（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.4Hz)，
2.02（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝16.4，8.8Hz)，1.93（３Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ），1.25（22Ｈ，ｓ），1.09（３Ｈ，ｓ），0.94
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.0Hz)，0.88（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.7Hz)Viscous oil ¹ H-NMR (200 MHz / CDCl ₃ , δ ppm) 6.25 (1 H, m), 6.00 (1 H, d, J = 1.6 Hz), 5.21
(1H, s), 4.78 (1H, d, J = 12.2Hz), 4.59
(1H, d, J = 12.2Hz), 4.03 (1H, d, J = 9.9H
z), 3.80 (3H, s), 3.75 (1H, m), 2.99 (1
H, d-like), 2.76 (2H, dd, J = 16.4, 2.6H
z), 2.51 (1H, m), 2.21 (2H, t, J = 7.4Hz),
2.02 (2H, dd, J = 16.4, 8.8Hz), 1.93 (3H, b
r. s), 1.25 (22H, s), 1.09 (3H, s), 0.94
(3H, d, J = 7.0Hz), 0.88 (3H, t, J = 6.7Hz)

【０１３０】ＩＲ（顕微反射法／アルミ板蒸着，cm^-1） ３４６２，２９５６，２９２６，２８５４，１８１３，
１７５１，１４４４，１３７７，１２７９，１１１９，
１０３２IR (microscopic reflection method / aluminum plate deposition, cm ⁻¹ ) 3462, 2956, 2926, 2854, 1813,
1751, 1444, 1377, 1279, 1119,
1032

【０１３１】［実施例１］ ＨＩＶ−１に対する抗ウイルス試験 20mMのヘペス緩衝液、10％の牛胎仔血清と20μｇ／mLの
ゲンタマイシンを含むＲＰＭＩ１６４０培地中でＭＴ−
４細胞（ＨＩＶの感染を受けると死滅する。）３×10⁴
個に、細胞１個当たり0.02個のＨＩＶ−１を感染させ、
直ちに本発明化合物を含む検体を所定量添加し、37℃で
培養した。培養後５日後に生細胞をＭＴＴ法により測定
し、ＭＴ−４細胞の細胞死を50％防ぐのに要する化合物
濃度（ＥＣ₅₀）を求めた。また、ＨＩＶ−１を感染させ
ずに上記と同様に培養し、ＭＴ−４細胞の50％が死滅す
る化合物濃度（ＣＣ₅₀）を求めた。更に、ＥＣ₅₀及びＣ
Ｃ₅₀からＳ．Ｉ．（＝ＣＣ₅₀／ＥＣ₅₀）を求めた。得ら
れた結果を表２に示す。Example 1 Antiviral Test Against HIV-1 MT-in RPMI1640 medium containing 20 mM Hepes buffer, 10% fetal bovine serum and 20 μg / mL gentamicin.
4 cells (killed when infected with HIV) 3 × 10 ⁴
Infected with 0.02 HIV-1 cells per cell,
Immediately, a predetermined amount of the sample containing the compound of the present invention was added, and the mixture was cultured at 37 ° C. Five days after the culture, the living cells were measured by the MTT method to determine the compound concentration (EC ₅₀ ) required to prevent the cell death of MT-4 cells by 50%. Further, the cells were cultured in the same manner as above without being infected with HIV-1, and the compound concentration (CC ₅₀ ) at which 50% of MT-4 cells were killed was determined. In addition, EC ₅₀ and C
C ₅₀ to S. I. (= CC ₅₀ / EC ₅₀ ) was determined. The obtained results are shown in Table 2.

【０１３２】[0132]

【表２】 [Table 2]

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 69/025 9546−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 69/025 Ａ 69/03 69/03 69/76 9546−4Ｈ 69/76 Ｚ (72)発明者 藤原 将寿 福島県福島市蓬莱町34−92 (72)発明者 横田 智之 福島県福島市飯坂町平野字北下里20−１ (72)発明者 徳久 賢治 神奈川県厚木市岡田一丁目10−39−302 (72)発明者 渡辺 博幸 山口県新南陽市土井二丁目東ソー水源池第 ４社宅208号─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code Internal reference number FI Technical display location C07C 69/025 9546-4H C07C 69/025 A 69/03 69/03 69/76 9546-4H 69 / 76 Z (72) Inventor Masatoshi Fujiwara 34-92 Horai-cho, Fukushima-shi, Fukushima Prefecture (72) Inventor Tomoyuki Yokota 20-1 Kitashitasato, Hirano, Iizaka-cho, Fukushima-shi, Fukushima Prefecture (72) Kenji Tokuhisa Kenji Kanagawa 1-chome, Okada 10-39-302, Atsugi-shi (72) Inventor Hiroyuki Watanabe 2-chome, Tosui, Doi 2-chome, Doi 2-chome, Shinnanyo City, Yamaguchi Prefecture

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 一般式［Ｉ］ ［式中、Ｒ¹ は水素原子または炭素数１〜20のアシルオ
キシ基を示し、Ｒ¹ が水素原子であるときは、Ｒ² 、Ｒ
⁵ は同一または相異なって水素原子かピバリル基を示
し、Ｒ³ 、Ｒ⁴ は水素原子を示し、一方、Ｒ¹ が炭素数
１〜20のアシルオキシ基であるときは、Ｒ² 〜Ｒ⁵ は同
一または相異なって水素原子、炭素数１〜20のアシル
基、置換もしくは無置換のベンゾイル基、置換もしくは
無置換のベンジル基、トリチル基、ＣＯＯＲ⁶ 基、ＣＯ
ＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基、または、任意の２つが互いに結合して−
ＣＲ⁹ Ｒ¹⁰−基もしくは−ＣＯ−基を示す。ＣＯＯＲ⁶
基、ＣＯＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基においてＲ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ は同一
または相異なって水素原子、炭素数１〜５の低級アルキ
ル基を示す。−ＣＲ⁹ Ｒ¹⁰−基においてＲ⁹ 、Ｒ¹⁰は同
一または相異なって水素原子、炭素数１〜５の低級アル
キル基、置換もしくは無置換のフェニル基を示すか、互
いに連結してｎが４、５である−（ＣＨ₂ ）_n−基を示
す。］で表されるジテルペン誘導体を有効成分として含
有することを特徴とする抗ウイルス剤。1. The general formula [I] [In the formula, R ¹ represents a hydrogen atom or an acyloxy group having 1 to 20 carbon atoms, and when R ¹ is a hydrogen atom, R ² , R ^2
5 are the same or different and represent a hydrogen atom or a pivalyl group, R ³ and R ⁴ represent a hydrogen atom, while when R ¹ is an acyloxy group having 1 to 20 carbon atoms, R ^{2 to} R ⁵ are Identical or different, hydrogen atom, acyl group having 1 to 20 carbon atoms, substituted or unsubstituted benzoyl group, substituted or unsubstituted benzyl group, trityl group, COOR ⁶ group, CO
NR ⁷ R ⁸ group, or any two of them are bonded to each other-
CR ⁹ R ¹⁰ - a group or a -CO- group. COOR ⁶
In the group, CONR ⁷ R ⁸ , R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. In the —CR ⁹ R ¹⁰ — group, R ⁹ and R ¹⁰ are the same or different and each represent a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a substituted or unsubstituted phenyl group, or they are linked to each other and n is 4 , it is 5 - a group - (CH _{2) n.} ] The antiviral agent characterized by containing the diterpene derivative represented by these as an active ingredient.