JPH08208750A - 非架橋型陰イオン交換樹脂 - Google Patents
非架橋型陰イオン交換樹脂Info
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- JPH08208750A JPH08208750A JP7317066A JP31706695A JPH08208750A JP H08208750 A JPH08208750 A JP H08208750A JP 7317066 A JP7317066 A JP 7317066A JP 31706695 A JP31706695 A JP 31706695A JP H08208750 A JPH08208750 A JP H08208750A
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- exchange resin
- cholesterol
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- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 腹部膨満感、便秘等の副作用を低減し、脂溶
性ビタミンを吸着するという従来の欠点および患者の服
用負担が大きいという欠点を解決し、さらに使用時に懸
濁して服用する不便を解決し、錠剤、顆粒剤、カプセル
剤等の形態で容易に服用できるコレステロール低下剤と
して用いられる非架橋型陰イオン交換樹脂を提供する。 【解決手段】 一般式(I) 【化1】 〔式中、R1はベンジル基または炭素数1〜20のアル
キル基、R2およびR3は同一または異なり、各々炭素数
1〜4の低級アルキル基、R4は水素原子または低級ア
ルキル基、Xは生理学的に許容される対イオン、nは1
〜3、pは平均重合度10〜10,000で示される構
造単位〕からなる非架橋型陰イオン交換樹脂。
性ビタミンを吸着するという従来の欠点および患者の服
用負担が大きいという欠点を解決し、さらに使用時に懸
濁して服用する不便を解決し、錠剤、顆粒剤、カプセル
剤等の形態で容易に服用できるコレステロール低下剤と
して用いられる非架橋型陰イオン交換樹脂を提供する。 【解決手段】 一般式(I) 【化1】 〔式中、R1はベンジル基または炭素数1〜20のアル
キル基、R2およびR3は同一または異なり、各々炭素数
1〜4の低級アルキル基、R4は水素原子または低級ア
ルキル基、Xは生理学的に許容される対イオン、nは1
〜3、pは平均重合度10〜10,000で示される構
造単位〕からなる非架橋型陰イオン交換樹脂。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は血液中のコレステロ
ールを著しく低下させる陰イオン交換樹脂に関するもの
である。
ールを著しく低下させる陰イオン交換樹脂に関するもの
である。
【0002】
【従来の技術】血液中のコレステロールを低下させるこ
とがアテローム性動脈硬化症の予防のために有効である
ことが知られており、特に血液中のコレステロールの低
下と心・冠動脈疾患の発生率の抑制との相関およびこれ
らの疾患予防に対する陰イオン交換樹脂の有効性は、米
国Lipid Research Clinics P
rogramの調査によって明らかにされている。陰イ
オン交換樹脂を血液中のコレステロールを低下させるた
めのコレステロール低下剤として応用した例としては、
スチリルメチルトリメチルアンモニウムクロライドの重
合体であるコレスチラミンおよびスチリルメチルトリメ
チルアンモニウムクロライドを含有する組成物(米国特
許第3,499,960号公報、同特許第3,780,
171号公報、特開昭53−10386号公報)が公知
となっている。さらにコレスチラミンよりも有効性の高
い、イミダゾールとハロメチルオキシシランの共重合体
(特開平2−124819号公報)等がある。また4級
化アルキルアンモニウムを含むアクリルポリマーおよび
その組成物について特開平2−212505号公報が開
示されている。しかし同公報に開示されている交換容量
は1.98〜3.66meqCl-/gであり、コレス
チラミン2.9meqCl-/g(米国特許3,78
0,171号公報)と比較して十分に大きいとはいえな
い。また前記特開平2−212505号公報に示される
化合物は架橋単位を必須要件としているものである。従
って、本発明に示す非架橋アクリルポリマーがコレステ
ロール低下作用を示すことは全く開示されておらず、そ
れを示唆する記載もない。
とがアテローム性動脈硬化症の予防のために有効である
ことが知られており、特に血液中のコレステロールの低
下と心・冠動脈疾患の発生率の抑制との相関およびこれ
らの疾患予防に対する陰イオン交換樹脂の有効性は、米
国Lipid Research Clinics P
rogramの調査によって明らかにされている。陰イ
オン交換樹脂を血液中のコレステロールを低下させるた
めのコレステロール低下剤として応用した例としては、
スチリルメチルトリメチルアンモニウムクロライドの重
合体であるコレスチラミンおよびスチリルメチルトリメ
チルアンモニウムクロライドを含有する組成物(米国特
許第3,499,960号公報、同特許第3,780,
171号公報、特開昭53−10386号公報)が公知
となっている。さらにコレスチラミンよりも有効性の高
い、イミダゾールとハロメチルオキシシランの共重合体
(特開平2−124819号公報)等がある。また4級
化アルキルアンモニウムを含むアクリルポリマーおよび
その組成物について特開平2−212505号公報が開
示されている。しかし同公報に開示されている交換容量
は1.98〜3.66meqCl-/gであり、コレス
チラミン2.9meqCl-/g(米国特許3,78
0,171号公報)と比較して十分に大きいとはいえな
い。また前記特開平2−212505号公報に示される
化合物は架橋単位を必須要件としているものである。従
って、本発明に示す非架橋アクリルポリマーがコレステ
ロール低下作用を示すことは全く開示されておらず、そ
れを示唆する記載もない。
【0003】これらの陰イオン交換樹脂は胆汁酸を吸着
固定するため、以下に詳述するコレステロールから胆汁
酸への異化が促進され、その結果血液中のコレステロー
ルが低下すると考えられている。
固定するため、以下に詳述するコレステロールから胆汁
酸への異化が促進され、その結果血液中のコレステロー
ルが低下すると考えられている。
【0004】胆汁酸は肝臓でコレステロールを前駆体と
して合成され、総胆管から腸管に分泌され脂溶性物質と
共に吸収され、肝臓に回収されることにより腸と肝臓を
循環している。従って、胆汁酸は全身循環に入ることな
く、腸肝循環と呼ばれるサイクルの中で一定量に保たれ
ている(胆汁酸プール)。腸管内で陰イオン交換樹脂と
胆汁酸が結合し排せつされると、胆汁酸プール量が減少
する結果、肝細胞ではCholesterol 7 α
−hydroxylaseが活性化されて胆汁酸を生合
成する。この時に肝臓中のコレステロール濃度が減少す
る。肝臓中のコレステロール濃度の減少を補うために、
肝細胞膜上にLDLレセプターが発現し、血液中のLD
Lコレステロールが肝臓に回収される。この結果、血液
中のコレステロールが低下する。以上のような作用機序
で陰イオン交換樹脂がコレステロール低下作用を発現す
ると考えられている。
して合成され、総胆管から腸管に分泌され脂溶性物質と
共に吸収され、肝臓に回収されることにより腸と肝臓を
循環している。従って、胆汁酸は全身循環に入ることな
く、腸肝循環と呼ばれるサイクルの中で一定量に保たれ
ている(胆汁酸プール)。腸管内で陰イオン交換樹脂と
胆汁酸が結合し排せつされると、胆汁酸プール量が減少
する結果、肝細胞ではCholesterol 7 α
−hydroxylaseが活性化されて胆汁酸を生合
成する。この時に肝臓中のコレステロール濃度が減少す
る。肝臓中のコレステロール濃度の減少を補うために、
肝細胞膜上にLDLレセプターが発現し、血液中のLD
Lコレステロールが肝臓に回収される。この結果、血液
中のコレステロールが低下する。以上のような作用機序
で陰イオン交換樹脂がコレステロール低下作用を発現す
ると考えられている。
【0005】そこで今日、高コレステロール血症の治療
薬として代表されるものに以下の薬剤が知られている。
例えば、コレスチラミンは家族性高コレステロール血症
の治療薬の第一選択薬剤で広く臨床で使用されている。
しかしながら、疎水性相互作用の影響で、脂溶性のビタ
ミン類を吸着するため、服用が長期にわたる場合はビタ
ミンK、D等の脂溶性ビタミンが不足し補給を余儀なく
されるという欠点を持つ。さらにコレスチラミン製剤等
の従来のコレステロール低下剤は用時懸濁調製して服用
しなければならない不便さがある。またコレスチラミン
は胆汁酸に対する有効吸着量が十分でないために患者の
服用負担(1日8g〜16g)が大きいという欠点を持
つ。これは患者にとって苦痛である。また架橋したポリ
マーは膨潤して体積膨脹することが知られている。この
性質がしばしば腹部膨満感、便秘等の副作用として臨床
上で観察される。さらに先に述べた服用上の問題点か
ら、医師の指示通りに服用しない患者が生じるというコ
ンプライアンスの問題がある。
薬として代表されるものに以下の薬剤が知られている。
例えば、コレスチラミンは家族性高コレステロール血症
の治療薬の第一選択薬剤で広く臨床で使用されている。
しかしながら、疎水性相互作用の影響で、脂溶性のビタ
ミン類を吸着するため、服用が長期にわたる場合はビタ
ミンK、D等の脂溶性ビタミンが不足し補給を余儀なく
されるという欠点を持つ。さらにコレスチラミン製剤等
の従来のコレステロール低下剤は用時懸濁調製して服用
しなければならない不便さがある。またコレスチラミン
は胆汁酸に対する有効吸着量が十分でないために患者の
服用負担(1日8g〜16g)が大きいという欠点を持
つ。これは患者にとって苦痛である。また架橋したポリ
マーは膨潤して体積膨脹することが知られている。この
性質がしばしば腹部膨満感、便秘等の副作用として臨床
上で観察される。さらに先に述べた服用上の問題点か
ら、医師の指示通りに服用しない患者が生じるというコ
ンプライアンスの問題がある。
【0006】以上のような問題点を解決するための既存
の技術として、熊本大学の杉井らは脂肪族4級アンモニ
ウム塩とポリスチレン主鎖との間にスペーサーとしての
ω−オキソブチル鎖を導入し、胆汁酸のイオン交換基に
対するアクセシビリティとスペーサーの疎水相互が作用
の改善によって吸着親和性を高め、胆汁酸の糞中排せつ
量を増加させた(J.Pharmacobio−Dy
n.,13,130〜135,1990)。しかし、未
だこのイオン交換樹脂の胆汁酸吸着力は弱く、血液中の
コレステロールの低下は十分ではない。また、カチオン
化セルロース等の既存の水溶性の4級化ポリマーは粘膜
刺激性が高く、内服薬剤としては実用性を満足しない。
の技術として、熊本大学の杉井らは脂肪族4級アンモニ
ウム塩とポリスチレン主鎖との間にスペーサーとしての
ω−オキソブチル鎖を導入し、胆汁酸のイオン交換基に
対するアクセシビリティとスペーサーの疎水相互が作用
の改善によって吸着親和性を高め、胆汁酸の糞中排せつ
量を増加させた(J.Pharmacobio−Dy
n.,13,130〜135,1990)。しかし、未
だこのイオン交換樹脂の胆汁酸吸着力は弱く、血液中の
コレステロールの低下は十分ではない。また、カチオン
化セルロース等の既存の水溶性の4級化ポリマーは粘膜
刺激性が高く、内服薬剤としては実用性を満足しない。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、従来
のイオン交換樹脂を利用したコレステロール低下剤が、
架橋型イオン交換樹脂の持つ腹部膨満感、便秘等の副作
用を低減し、脂溶性ビタミンを吸着するという欠点およ
び患者の服用負担が大きいという欠点を解決し、さらに
使用時に懸濁して服用する不便を解決し、錠剤、顆粒
剤、カプセル剤等の形態で容易に服用できるコレステロ
ール低下剤として用いられる非架橋型陰イオン交換樹脂
を提供することにある。
のイオン交換樹脂を利用したコレステロール低下剤が、
架橋型イオン交換樹脂の持つ腹部膨満感、便秘等の副作
用を低減し、脂溶性ビタミンを吸着するという欠点およ
び患者の服用負担が大きいという欠点を解決し、さらに
使用時に懸濁して服用する不便を解決し、錠剤、顆粒
剤、カプセル剤等の形態で容易に服用できるコレステロ
ール低下剤として用いられる非架橋型陰イオン交換樹脂
を提供することにある。
【0008】
【課題を解決するための手段】本発明者らは先に挙げた
課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、陰イオ
ン交換樹脂の脂肪族4級アンモニウム塩のアルカリ基を
長鎖アルキル基およびベンジル基等に置換することによ
り、既存の陰イオン交換樹脂より胆汁酸吸着の選択性を
増強し、かつ粘膜刺激性を低下することを見出した。ま
た線状樹脂を利用することにより単位重量あたりの胆
汁酸有効吸着量を増強し得ることを見出した。さらに
単位重量あたりの胆汁酸吸着量が大きいほど、血液中の
コレステロールを減少させていることを見出した。これ
らの知見に基づいて本発明をなすに至った。
課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、陰イオ
ン交換樹脂の脂肪族4級アンモニウム塩のアルカリ基を
長鎖アルキル基およびベンジル基等に置換することによ
り、既存の陰イオン交換樹脂より胆汁酸吸着の選択性を
増強し、かつ粘膜刺激性を低下することを見出した。ま
た線状樹脂を利用することにより単位重量あたりの胆
汁酸有効吸着量を増強し得ることを見出した。さらに
単位重量あたりの胆汁酸吸着量が大きいほど、血液中の
コレステロールを減少させていることを見出した。これ
らの知見に基づいて本発明をなすに至った。
【0009】本発明は下記一般式(I)で示される構造
単位から構成される非架橋型陰イオン交換樹脂である。
一般式(I)
単位から構成される非架橋型陰イオン交換樹脂である。
一般式(I)
【化2】 〔式中、R1はベンジル基または炭素数1〜20のアル
キル基、R2およびR3は同一または異なり、各々炭素数
1〜4の低級アルキル基、R4は水素原子または低級ア
ルキル基、Xは生理学的に許容される対イオン、nは1
〜3、pは平均重合度10〜10,000で示される構
造単位〕からなる非架橋型陰イオン交換樹脂に関する。
キル基、R2およびR3は同一または異なり、各々炭素数
1〜4の低級アルキル基、R4は水素原子または低級ア
ルキル基、Xは生理学的に許容される対イオン、nは1
〜3、pは平均重合度10〜10,000で示される構
造単位〕からなる非架橋型陰イオン交換樹脂に関する。
【0010】
【発明の実施の形態】さらに詳細に上記一般式について
説明する。R1はベンジル基または炭素1〜20からな
る直鎖状または分岐状のメチルからエイコシルまでのア
ルキル基、R2およびR3は同一または異なる炭素数1〜
4のメチル、エチル、プロピル、ブチルからなる直鎖状
または分岐上の低級アルキル基、R4は水素原子または
炭素数1〜4のメチル、エチル、プロピル、ブチルから
なる直鎖状または分岐状の低級アルキル基、X-の生理
学的に許容される対イオンとしては重炭酸塩、炭酸塩、
ギ酸塩、酢酸塩、硫酸塩、プロピオン酸塩、マロン酸
塩、スクシン酸塩、フマル酸塩、アスコルビン酸塩、ス
ルホン酸塩、リン酸塩、ハライドまたはグルクロン酸
塩、またはアスパラギン酸、グルタミン酸で代表される
アミノ酸のアニオンのような生理学的に許容される対イ
オンが挙げられる。その中で好ましいのは硫酸塩、リン
酸塩またはCl-、Br- 等で示されるハライドイオンで
ある。
説明する。R1はベンジル基または炭素1〜20からな
る直鎖状または分岐状のメチルからエイコシルまでのア
ルキル基、R2およびR3は同一または異なる炭素数1〜
4のメチル、エチル、プロピル、ブチルからなる直鎖状
または分岐上の低級アルキル基、R4は水素原子または
炭素数1〜4のメチル、エチル、プロピル、ブチルから
なる直鎖状または分岐状の低級アルキル基、X-の生理
学的に許容される対イオンとしては重炭酸塩、炭酸塩、
ギ酸塩、酢酸塩、硫酸塩、プロピオン酸塩、マロン酸
塩、スクシン酸塩、フマル酸塩、アスコルビン酸塩、ス
ルホン酸塩、リン酸塩、ハライドまたはグルクロン酸
塩、またはアスパラギン酸、グルタミン酸で代表される
アミノ酸のアニオンのような生理学的に許容される対イ
オンが挙げられる。その中で好ましいのは硫酸塩、リン
酸塩またはCl-、Br- 等で示されるハライドイオンで
ある。
【0011】次に、本発明の製造方法の一例を述べる。
例えばR1としてベンジル基を導入した場合の一般的な
製法は、アクリロイルオキシエチルN,Nジメチルアミ
ンまたはメタクリロイルオキシエチルN,Nジメチルア
ミン等の不飽和N,Nジメチルアミンに塩化ベンジル、
臭化ベンジル等のアラルキルハライドおよびアルキルハ
ライドをアセトン、メタノール、エタノール、ジエチル
エーテル、イソプロピルエーテル等の有機溶媒中で反応
させる。得られた4級モノマーを常法により水またはエ
タノール、メタノール等の極性溶媒中、アゾビスイソブ
チロニトリル(AIBN)、過硫酸アンモニウムレドッ
クス開始剤(例えば過硫酸アンモニウム−亜硫酸水素ナ
トリウム)等のラジカル開始剤の存在下でラジカル重合
し、アセトン、ジオキサン等の適当な有機溶媒中で沈殿
させ、風乾または真空乾燥またはスプレードライまたは
凍結乾燥して陰イオン交換樹脂を得る。
例えばR1としてベンジル基を導入した場合の一般的な
製法は、アクリロイルオキシエチルN,Nジメチルアミ
ンまたはメタクリロイルオキシエチルN,Nジメチルア
ミン等の不飽和N,Nジメチルアミンに塩化ベンジル、
臭化ベンジル等のアラルキルハライドおよびアルキルハ
ライドをアセトン、メタノール、エタノール、ジエチル
エーテル、イソプロピルエーテル等の有機溶媒中で反応
させる。得られた4級モノマーを常法により水またはエ
タノール、メタノール等の極性溶媒中、アゾビスイソブ
チロニトリル(AIBN)、過硫酸アンモニウムレドッ
クス開始剤(例えば過硫酸アンモニウム−亜硫酸水素ナ
トリウム)等のラジカル開始剤の存在下でラジカル重合
し、アセトン、ジオキサン等の適当な有機溶媒中で沈殿
させ、風乾または真空乾燥またはスプレードライまたは
凍結乾燥して陰イオン交換樹脂を得る。
【0012】本発明の化合物である陰イオン交換樹脂を
治療に用いる場合、一般に医薬組成物の形でもって使用
される。そのため適宜医薬上許容される賦形剤と配合処
方でもって医薬組成物を提供するものである。
治療に用いる場合、一般に医薬組成物の形でもって使用
される。そのため適宜医薬上許容される賦形剤と配合処
方でもって医薬組成物を提供するものである。
【0013】本発明の陰イオン交換樹脂を用いいた医薬
組成物は、既に公知または周知の方法において錠剤、顆
粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、
液剤等の剤型にすることができる。例えば、錠剤および
顆粒剤等の固形製剤を処方する場合、賦形剤として、乳
糖、白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビット等の糖
類、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、デキ
ストリン等のデンプン類、微結晶セルロース、アラビア
ゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケイ酸、ケイ
酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、
ケイ酸マグネシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウ
ム、硫酸カルシウム等が、崩壊剤としてはカルボキシメ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキ
シプロピルセルロース、結晶セルロースエチルセルロー
ス、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカル
メロースナトリウム等が、結合剤としてポリビニルピロ
リドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセ
ルロース等が、滑沢剤としてタルク、ステアリン酸、ス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等
が、その他としてポリエチレングリコール類、プロピレ
ングリコール類、色素等を適宜配合処方することにより
製剤化することができる。
組成物は、既に公知または周知の方法において錠剤、顆
粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、
液剤等の剤型にすることができる。例えば、錠剤および
顆粒剤等の固形製剤を処方する場合、賦形剤として、乳
糖、白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビット等の糖
類、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、デキ
ストリン等のデンプン類、微結晶セルロース、アラビア
ゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケイ酸、ケイ
酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、
ケイ酸マグネシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウ
ム、硫酸カルシウム等が、崩壊剤としてはカルボキシメ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキ
シプロピルセルロース、結晶セルロースエチルセルロー
ス、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカル
メロースナトリウム等が、結合剤としてポリビニルピロ
リドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセ
ルロース等が、滑沢剤としてタルク、ステアリン酸、ス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等
が、その他としてポリエチレングリコール類、プロピレ
ングリコール類、色素等を適宜配合処方することにより
製剤化することができる。
【0014】また、カプセル剤の処方としては硬カプセ
ルおよび軟カプセルに使用する基剤としてゼラチン、グ
リセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、ショ
糖、アラビアゴム等の可塑剤、あるいは色素類または酸
化チタン等の着色料、パラオキシ安息香酸のメチル、エ
チル、プロピルエステル(パラベン類)等の保存剤、香
料およびその他の賦形剤等を適宜処方することにより製
剤化できる。
ルおよび軟カプセルに使用する基剤としてゼラチン、グ
リセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、ショ
糖、アラビアゴム等の可塑剤、あるいは色素類または酸
化チタン等の着色料、パラオキシ安息香酸のメチル、エ
チル、プロピルエステル(パラベン類)等の保存剤、香
料およびその他の賦形剤等を適宜処方することにより製
剤化できる。
【0015】また、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液
剤の処方としては可溶化剤または乳化剤として水、エタ
ノール、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリ
コール、プロピレングリコール、モノステアリン酸グリ
セリン、ステアリン酸ポリオキシル、ラウロマクロゴー
ル、ソルビタンオレエート、ポリソルベート80、ショ
糖脂肪酸エステル等の非イオン活性剤、ステアリルトリ
エタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム等のアニオ
ン活性剤、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム
等のカチオン活性剤あるいはレシチン等の両性活性剤、
懸濁化剤または分散剤としては上述した非イオン活性
剤、アニオン活性剤およびカチオン活性剤等の界面活性
剤、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等の
ポリビニル系化合物、カルボキシメチルセルロースナト
リウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の
セルロース誘導体、その他アラビアゴム、ゼラチン等、
粘稠剤としてケイ酸アルミニウムマグネシウム、コロイ
ド性含水ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ベントナイ
ト、カオリン、微結晶セルロース等、保存剤としてパラ
ベン類、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム
等、フレーバー剤および甘味剤としてフルクトース、転
化糖、ココア、クエン酸、アスコルビン酸、果汁等およ
びその他の賦形剤等を適宜処方することにより製剤化で
きる。
剤の処方としては可溶化剤または乳化剤として水、エタ
ノール、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリ
コール、プロピレングリコール、モノステアリン酸グリ
セリン、ステアリン酸ポリオキシル、ラウロマクロゴー
ル、ソルビタンオレエート、ポリソルベート80、ショ
糖脂肪酸エステル等の非イオン活性剤、ステアリルトリ
エタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム等のアニオ
ン活性剤、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム
等のカチオン活性剤あるいはレシチン等の両性活性剤、
懸濁化剤または分散剤としては上述した非イオン活性
剤、アニオン活性剤およびカチオン活性剤等の界面活性
剤、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等の
ポリビニル系化合物、カルボキシメチルセルロースナト
リウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の
セルロース誘導体、その他アラビアゴム、ゼラチン等、
粘稠剤としてケイ酸アルミニウムマグネシウム、コロイ
ド性含水ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ベントナイ
ト、カオリン、微結晶セルロース等、保存剤としてパラ
ベン類、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム
等、フレーバー剤および甘味剤としてフルクトース、転
化糖、ココア、クエン酸、アスコルビン酸、果汁等およ
びその他の賦形剤等を適宜処方することにより製剤化で
きる。
【0016】このようにして得られた各種製剤は、本発
明で得られた陰イオン交換樹脂を0.01g〜3.0g
を含有する単位投与形にて処方される。なお、本製剤を
患者に投与すると量としては1日当たり0.1g〜9g
の範囲、好ましくは0.1〜5gの範囲であり、1日に
1〜3回の割合で投与してよい。また、本製剤は血清中
コレステロール濃度の低下を生じるに十分な日数または
それ以上の継続した期間投与が必要である。
明で得られた陰イオン交換樹脂を0.01g〜3.0g
を含有する単位投与形にて処方される。なお、本製剤を
患者に投与すると量としては1日当たり0.1g〜9g
の範囲、好ましくは0.1〜5gの範囲であり、1日に
1〜3回の割合で投与してよい。また、本製剤は血清中
コレステロール濃度の低下を生じるに十分な日数または
それ以上の継続した期間投与が必要である。
【0017】
【実施例】以下に本発明の実施例(実施例、試験例)を
示し、本発明をさらに具体的に説明し、その効果を明ら
かにするが、勿論本発明はこれらの実施例のみに限定さ
れるものではない。
示し、本発明をさらに具体的に説明し、その効果を明ら
かにするが、勿論本発明はこれらの実施例のみに限定さ
れるものではない。
【0018】実施例1 還流冷却器、滴加ロートを付けた2口フラスコ中にアク
リロイルオキシエチルN,Nジメチルアミン85.9g
(0.6モル)、アセトン160g、重合防止剤として
ハイドロキノンモノメチルエーテル0.1gを加え均一
に混合した。クロロメタンをバブリング導入し、撹拌し
ながら室温で一夜放置した。反応物をアセトン500m
lで洗浄して、アクリロイルオキシエチルトリメチルア
ンモニウムクロライドの結晶を得た。得られたアクリロ
イルオキシエチルトリメチルアンモニウムクロライドの
結晶150gを還流冷却器を取り付けた3口セパラブル
フラスコで精製水280gに溶解し、5時間窒素置換し
た。反応温度を65℃に保ち、重合開始剤として2,
2′アゾビス(2−アミジノプロパン)塩酸塩0.01
gを添加し、約20時間反応後、反応物をアセトン中で
再沈し、陰イオン交換樹脂を得た。この陰イオン交換樹
脂の物理的性質を表2に示す。
リロイルオキシエチルN,Nジメチルアミン85.9g
(0.6モル)、アセトン160g、重合防止剤として
ハイドロキノンモノメチルエーテル0.1gを加え均一
に混合した。クロロメタンをバブリング導入し、撹拌し
ながら室温で一夜放置した。反応物をアセトン500m
lで洗浄して、アクリロイルオキシエチルトリメチルア
ンモニウムクロライドの結晶を得た。得られたアクリロ
イルオキシエチルトリメチルアンモニウムクロライドの
結晶150gを還流冷却器を取り付けた3口セパラブル
フラスコで精製水280gに溶解し、5時間窒素置換し
た。反応温度を65℃に保ち、重合開始剤として2,
2′アゾビス(2−アミジノプロパン)塩酸塩0.01
gを添加し、約20時間反応後、反応物をアセトン中で
再沈し、陰イオン交換樹脂を得た。この陰イオン交換樹
脂の物理的性質を表2に示す。
【0019】実施例2 還流冷却器、滴加ロートを付けた2口フラスコ中にメタ
クリロイルオキシエチルN,Nジメチルアミン94.3
g(0.6モル)、アセトン160g、重合防止剤とし
てハイドロキノンモノメチルエーテル0.1gを加え均
一に混合した。クロロメタンをバブリング導入し、撹拌
しながら室温で一夜放置した。反応物をアセトン500
mlで洗浄して、メタクリロイルオキシエチルトリメチ
ルアンモニウムクロライドの結晶を得た。
クリロイルオキシエチルN,Nジメチルアミン94.3
g(0.6モル)、アセトン160g、重合防止剤とし
てハイドロキノンモノメチルエーテル0.1gを加え均
一に混合した。クロロメタンをバブリング導入し、撹拌
しながら室温で一夜放置した。反応物をアセトン500
mlで洗浄して、メタクリロイルオキシエチルトリメチ
ルアンモニウムクロライドの結晶を得た。
【0020】得られたメタクリロイルオキシエチルトリ
メチルアンモニウムクロライドの結晶150gを還流冷
却器を取り付けた3口セパラブルフラスコで精製水28
0gに溶解し、5時間窒素置換した。反応温度を65℃
に保ち、重合開始剤として2,2′アゾビス(2−アミ
ジノプロパン)塩酸塩0.01gを添加し、約20時間
反応後、反応物をアセトン中で再沈し、陰イオン交換樹
脂を得た。この陰イオン交換樹脂の物理的性質を表2に
示す。
メチルアンモニウムクロライドの結晶150gを還流冷
却器を取り付けた3口セパラブルフラスコで精製水28
0gに溶解し、5時間窒素置換した。反応温度を65℃
に保ち、重合開始剤として2,2′アゾビス(2−アミ
ジノプロパン)塩酸塩0.01gを添加し、約20時間
反応後、反応物をアセトン中で再沈し、陰イオン交換樹
脂を得た。この陰イオン交換樹脂の物理的性質を表2に
示す。
【0021】実施例3 還流冷却器、滴加ロートを付けた2口フラスコ中にアク
リロイルオキシエチルN,Nジメチルアミン85.9g
(0.6モル)、アセトン160g、重合防止剤として
ハイドロキノンモノメチルエーテル0.1gを加え均一
に混合した。塩化ベンジル75.9g(0.6モル)を
約15分で滴加し、撹拌しながら室温で一夜放置した。
反応物をアセトン500mlで洗浄して、アクリロイル
オキシエチルN,Nジメチルベンジルアンモニウムクロ
ライドの結晶を得た。
リロイルオキシエチルN,Nジメチルアミン85.9g
(0.6モル)、アセトン160g、重合防止剤として
ハイドロキノンモノメチルエーテル0.1gを加え均一
に混合した。塩化ベンジル75.9g(0.6モル)を
約15分で滴加し、撹拌しながら室温で一夜放置した。
反応物をアセトン500mlで洗浄して、アクリロイル
オキシエチルN,Nジメチルベンジルアンモニウムクロ
ライドの結晶を得た。
【0022】得られたアクリロイルオキシエチルN,N
ジメチルベンジルアンモニウムクロライドの結晶150
gを還流冷却器を取り付けた3口セパラブルフラスコで
精製水280gに溶解し、5時間窒素置換した。反応温
度を65℃に保ち、重合開始剤として2,2′アゾビス
(2−アミジノプロパン)塩酸塩0.01gを添加し、
約20時間反応後、反応物をアセトン中で再沈し、陰イ
オン交換樹脂を得た。この陰イオン交換樹脂の物理的性
質を表2に示す。
ジメチルベンジルアンモニウムクロライドの結晶150
gを還流冷却器を取り付けた3口セパラブルフラスコで
精製水280gに溶解し、5時間窒素置換した。反応温
度を65℃に保ち、重合開始剤として2,2′アゾビス
(2−アミジノプロパン)塩酸塩0.01gを添加し、
約20時間反応後、反応物をアセトン中で再沈し、陰イ
オン交換樹脂を得た。この陰イオン交換樹脂の物理的性
質を表2に示す。
【0023】実施例4 還流冷却器、滴加ロートを付けた2口フラスコ中にメタ
クリロイルオキシエチルN,Nジメチルアミン94.3
g(0.6モル)、アセトン152g、重合防止剤とし
てハイドロキノンモノメチルエーテル0.1gを加え均
一に混合した。塩化ベンジル75.9g(0.6モル)
を約15分で滴加し、撹拌しながら室温で一夜放置す
る。反応物をアセトン500mlで洗浄して、メタクリ
ロイルオキシエチルN,Nジメチルベンジルアンモニウ
ムクロライドの結晶を得た。
クリロイルオキシエチルN,Nジメチルアミン94.3
g(0.6モル)、アセトン152g、重合防止剤とし
てハイドロキノンモノメチルエーテル0.1gを加え均
一に混合した。塩化ベンジル75.9g(0.6モル)
を約15分で滴加し、撹拌しながら室温で一夜放置す
る。反応物をアセトン500mlで洗浄して、メタクリ
ロイルオキシエチルN,Nジメチルベンジルアンモニウ
ムクロライドの結晶を得た。
【0024】得られたメタクリロイルオキシエチルN,
Nジメチルベンジルアンモニウムクロライドの結晶15
0gを還流冷却器を取り付けた3口セパラブルフラスコ
で精製水280gに溶解し、5時間窒素置換した。反応
温度を65℃に保ち、重合開始剤として2,2′アゾビ
ス(2−アミジノプロパン)塩酸塩0.01gを添加
し、約20時間反応後、反応物をアセトン中で再沈し、
陰イオン交換樹脂を得た。この陰イオン交換樹脂の物理
的性質を表2に示す。
Nジメチルベンジルアンモニウムクロライドの結晶15
0gを還流冷却器を取り付けた3口セパラブルフラスコ
で精製水280gに溶解し、5時間窒素置換した。反応
温度を65℃に保ち、重合開始剤として2,2′アゾビ
ス(2−アミジノプロパン)塩酸塩0.01gを添加
し、約20時間反応後、反応物をアセトン中で再沈し、
陰イオン交換樹脂を得た。この陰イオン交換樹脂の物理
的性質を表2に示す。
【0025】実施例5 還流冷却器、滴加ロートを付けた2口フラスコ中にアク
リロイルオキシエチルN,Nジメチルアミン85.9g
(0.6モル)、アセトン164g、重合防止剤として
ハイドロキノンモノメチルエーテル0.1gを加え均一
に混合した。lクロロヘキサン72.4g(0.6モ
ル)を約15分で滴加し、撹拌しながら室温で一夜放置
した。反応物をアセトン500mlで洗浄して、アクリ
ロイルオキシエチルN,Nジメチルヘキシルアンモニウ
ムクロライドの結晶を得た。
リロイルオキシエチルN,Nジメチルアミン85.9g
(0.6モル)、アセトン164g、重合防止剤として
ハイドロキノンモノメチルエーテル0.1gを加え均一
に混合した。lクロロヘキサン72.4g(0.6モ
ル)を約15分で滴加し、撹拌しながら室温で一夜放置
した。反応物をアセトン500mlで洗浄して、アクリ
ロイルオキシエチルN,Nジメチルヘキシルアンモニウ
ムクロライドの結晶を得た。
【0026】得られたアクリロイルオキシエチルN,N
ジメチルヘキシルアンモニウムクロライドの結晶150
gを還流冷却器を取り付けた3口セパラブルフラスコで
精製水280gに溶解し、5時間窒素置換した。反応温
度を65℃に保ち、重合開始剤として2,2′アゾビス
(2−アミジノプロパン)塩酸塩0.01gを添加し、
約20時間反応後、反応物をアセトン中で再沈し、陰イ
オン交換樹脂を得た。この陰イオン交換樹脂の物理的性
質を表2に示す。
ジメチルヘキシルアンモニウムクロライドの結晶150
gを還流冷却器を取り付けた3口セパラブルフラスコで
精製水280gに溶解し、5時間窒素置換した。反応温
度を65℃に保ち、重合開始剤として2,2′アゾビス
(2−アミジノプロパン)塩酸塩0.01gを添加し、
約20時間反応後、反応物をアセトン中で再沈し、陰イ
オン交換樹脂を得た。この陰イオン交換樹脂の物理的性
質を表2に示す。
【0027】実施例6 還流冷却器、滴加ロートを付けた2口フラスコ中にメタ
クリロイルオキシエチルN,Nジメチルアミン94.3
g(0.6モル)、アセトン155g、重合防止剤とし
てハイドロキノンモノメチルエーテル0.1gを加え均
一に混合した。lクロロヘキサン72.4g(0.6モ
ル)を約15分で滴加し、撹拌しながら室温で一夜放置
した。反応物をアセトン500mlで洗浄して、メタク
リロイルオキシエチルN,Nジメチルヘキシルアンモニ
ウムクロライドの結晶を得た。
クリロイルオキシエチルN,Nジメチルアミン94.3
g(0.6モル)、アセトン155g、重合防止剤とし
てハイドロキノンモノメチルエーテル0.1gを加え均
一に混合した。lクロロヘキサン72.4g(0.6モ
ル)を約15分で滴加し、撹拌しながら室温で一夜放置
した。反応物をアセトン500mlで洗浄して、メタク
リロイルオキシエチルN,Nジメチルヘキシルアンモニ
ウムクロライドの結晶を得た。
【0028】得られたメタクリロイルオキシエチルN,
Nジメチルヘキシルアンモニウムクロライドの結晶15
0gを還流冷却器を取り付けた3口セパラブルフラスコ
で精製水280gに溶解し、5時間窒素置換した。反応
温度を65℃に保ち、重合開始剤として2,2′アゾビ
ス(2−アミジノプロパン)塩酸塩0.01gを添加
し、約20時間反応後、反応物をアセトン中で再沈し、
陰イオン交換樹脂を得た。この陰イオン交換樹脂の物理
的性質を表2に示す。
Nジメチルヘキシルアンモニウムクロライドの結晶15
0gを還流冷却器を取り付けた3口セパラブルフラスコ
で精製水280gに溶解し、5時間窒素置換した。反応
温度を65℃に保ち、重合開始剤として2,2′アゾビ
ス(2−アミジノプロパン)塩酸塩0.01gを添加
し、約20時間反応後、反応物をアセトン中で再沈し、
陰イオン交換樹脂を得た。この陰イオン交換樹脂の物理
的性質を表2に示す。
【0029】実施例7 還流冷却器、滴加ロートを付けた2口フラスコ中にアク
リロイルオキシエチルN,Nジメチルアミン85.9g
(0.6モル)、イソプロピルエーテル86g、重合防
止剤としてハイドロキノンモノメチルエーテル0.1g
を加え均一に混合した。lブロモドテカン149.5g
(0.6モル)を約15分で滴加し、撹拌しながら室温
で一夜放置した。反応物をイソプロピルエーテル500
mlで洗浄して、アクリロイルオキシエチルN,Nジメ
チルドデシルアンモニウムブロマイドの結晶を得た。
リロイルオキシエチルN,Nジメチルアミン85.9g
(0.6モル)、イソプロピルエーテル86g、重合防
止剤としてハイドロキノンモノメチルエーテル0.1g
を加え均一に混合した。lブロモドテカン149.5g
(0.6モル)を約15分で滴加し、撹拌しながら室温
で一夜放置した。反応物をイソプロピルエーテル500
mlで洗浄して、アクリロイルオキシエチルN,Nジメ
チルドデシルアンモニウムブロマイドの結晶を得た。
【0030】得られたアクリロイルオキシエチルN,N
ジメチルドデシルアンモニウムブロマイドの結晶150
gを還流冷却器を取り付けた3口セパラブルフラスコで
精製水280gに溶解し、5時間窒素置換した。反応温
度を65℃に保ち、重合開始剤として2,2′アゾビス
(2−アミジノプロパン)塩酸塩0.01gを添加し、
約20時間反応後、反応物をアセトン中で再沈し、陰イ
オン交換樹脂を得た。この陰イオン交換樹脂の物理的性
質を表2に示す。
ジメチルドデシルアンモニウムブロマイドの結晶150
gを還流冷却器を取り付けた3口セパラブルフラスコで
精製水280gに溶解し、5時間窒素置換した。反応温
度を65℃に保ち、重合開始剤として2,2′アゾビス
(2−アミジノプロパン)塩酸塩0.01gを添加し、
約20時間反応後、反応物をアセトン中で再沈し、陰イ
オン交換樹脂を得た。この陰イオン交換樹脂の物理的性
質を表2に示す。
【0031】実施例8 還流冷却器、滴加ロートを付けた2口フラスコ中にメタ
クリロイルオキシエチルN,Nジメチルアミン94.3
g(0.6モル)、イソプロピルエーテル78g、重合
防止剤としてハイドロキノンモノメチルエーテル0.1
gを加え均一に混合した。lブロモドテカン149.5
g(0.6モル)を約15分で滴加し、撹拌しながら室
温で一夜放置した。反応物をイソプロピルエーテル50
0mlで洗浄して、メタクリロイルオキシエチルN,N
ジメチルドデシルアンモニウムブロマイドの結晶を得
た。
クリロイルオキシエチルN,Nジメチルアミン94.3
g(0.6モル)、イソプロピルエーテル78g、重合
防止剤としてハイドロキノンモノメチルエーテル0.1
gを加え均一に混合した。lブロモドテカン149.5
g(0.6モル)を約15分で滴加し、撹拌しながら室
温で一夜放置した。反応物をイソプロピルエーテル50
0mlで洗浄して、メタクリロイルオキシエチルN,N
ジメチルドデシルアンモニウムブロマイドの結晶を得
た。
【0032】得られたメタクリロイルオキシエチルN,
Nジメチルドデシルアンモニウムブロマイドの結晶15
0gを還流冷却器を取り付けた3口セパラブルフラスコ
で精製水280gに溶解し、5時間窒素置換した。反応
温度を65℃に保ち、重合開始剤として2,2′アゾビ
ス(2−アミジノプロパン)塩酸塩0.01gを添加
し、約20時間反応後、反応物をアセトン中で再沈し、
陰イオン交換樹脂を得た。この陰イオン交換樹脂の物理
的性質を表2に示す。
Nジメチルドデシルアンモニウムブロマイドの結晶15
0gを還流冷却器を取り付けた3口セパラブルフラスコ
で精製水280gに溶解し、5時間窒素置換した。反応
温度を65℃に保ち、重合開始剤として2,2′アゾビ
ス(2−アミジノプロパン)塩酸塩0.01gを添加
し、約20時間反応後、反応物をアセトン中で再沈し、
陰イオン交換樹脂を得た。この陰イオン交換樹脂の物理
的性質を表2に示す。
【0033】実施例9 還流冷却器、滴加ロートを付けた2口フラスコ中にアク
リロイルオキシエチルN,Nジメチルアミン85.9g
(0.6モル)、イソプロピルエーテル63g、重合防
止剤としてハイドロキノンモノメチルエーテル0.1g
を加え均一に混合した。lクロロオクタデカン173.
4g(0.6モル)を約15分で滴加し、撹拌しながら
室温で一夜放置した。反応物をイソプロピルエーテル5
00mlで洗浄して、アクリロイルオキシエチルN,N
ジメチルオクタデシルアンモニウムクロライドの結晶を
得た。
リロイルオキシエチルN,Nジメチルアミン85.9g
(0.6モル)、イソプロピルエーテル63g、重合防
止剤としてハイドロキノンモノメチルエーテル0.1g
を加え均一に混合した。lクロロオクタデカン173.
4g(0.6モル)を約15分で滴加し、撹拌しながら
室温で一夜放置した。反応物をイソプロピルエーテル5
00mlで洗浄して、アクリロイルオキシエチルN,N
ジメチルオクタデシルアンモニウムクロライドの結晶を
得た。
【0034】得られたアクリロイルオキシエチルN,N
ジメチルオクタデシルアンモニウムクロライドの結晶1
50gを還流冷却器を取り付けた3口セパラブルフラス
コで精製水280gに溶解し、5時間窒素置換した。反
応温度を65℃に保ち、重合開始剤として2,2′アゾ
ビス(2−アミジノプロパン)塩酸塩0.01gを添加
し、約20時間反応後、反応物をアセトン中で再沈し、
陰イオン交換樹脂を得た。この陰イオン交換樹脂の物理
的性質を表2に示す。
ジメチルオクタデシルアンモニウムクロライドの結晶1
50gを還流冷却器を取り付けた3口セパラブルフラス
コで精製水280gに溶解し、5時間窒素置換した。反
応温度を65℃に保ち、重合開始剤として2,2′アゾ
ビス(2−アミジノプロパン)塩酸塩0.01gを添加
し、約20時間反応後、反応物をアセトン中で再沈し、
陰イオン交換樹脂を得た。この陰イオン交換樹脂の物理
的性質を表2に示す。
【0035】実施例10 還流冷却器、滴加ロートを付けた2口フラスコ中にメタ
クリロイルオキシエチルN,Nジメチルアミン94.3
g(0.6モル)、イソプロピルエーテル54g、重合
防止剤としてハイドロキノンモノメチルエーテル0.1
gを加え均一に混合した。lクロロオクタデカン17
3.4g(0.6モル)を約15分で滴加し、撹拌しな
がら室温で一夜放置した。反応物をイソプロピルエーテ
ル500mlで洗浄して、メタクリロイルオキシエチル
N,Nジメチルオクタデシルアンモニウムクロライドの
結晶を得た。
クリロイルオキシエチルN,Nジメチルアミン94.3
g(0.6モル)、イソプロピルエーテル54g、重合
防止剤としてハイドロキノンモノメチルエーテル0.1
gを加え均一に混合した。lクロロオクタデカン17
3.4g(0.6モル)を約15分で滴加し、撹拌しな
がら室温で一夜放置した。反応物をイソプロピルエーテ
ル500mlで洗浄して、メタクリロイルオキシエチル
N,Nジメチルオクタデシルアンモニウムクロライドの
結晶を得た。
【0036】得られたメタクリロイルオキシエチルN,
Nジメチルオクタデシルアンモニウムクロライドの結晶
150gを還流冷却器を取り付けた3口セパラブルフラ
スコで精製水280gに溶解し、5時間窒素置換した。
反応温度を65℃に保ち、重合開始剤として2,2′ア
ゾビス(2−アミジノプロパン)塩酸塩0.01gを添
加し、約20時間反応後、反応物をアセトン中で再沈
し、陰イオン交換樹脂を得た。この陰イオン交換樹脂の
物理的性質を表2に示す。
Nジメチルオクタデシルアンモニウムクロライドの結晶
150gを還流冷却器を取り付けた3口セパラブルフラ
スコで精製水280gに溶解し、5時間窒素置換した。
反応温度を65℃に保ち、重合開始剤として2,2′ア
ゾビス(2−アミジノプロパン)塩酸塩0.01gを添
加し、約20時間反応後、反応物をアセトン中で再沈
し、陰イオン交換樹脂を得た。この陰イオン交換樹脂の
物理的性質を表2に示す。
【0037】比較例1 実施例1で得られたアクリロイルオキシエチルトリメチ
ルアンモニウムクロライドの結晶150gおよびポリエ
チレングリコール10000ビスメタクリレート(以
下、PEG−10000BMと略する)2.6g(0.
3モル%)を還流冷却器を取り付けた3口セパラブルフ
ラスコで精製水280gに溶解し、5時間窒素置換し
た。反応温度を65℃に保ち、重合開始剤として2,
2′アゾビス(2−アミジノプロパン)塩酸塩0.01
gを添加し、約20時間反応後、反応物をアセトン中で
再沈し、沈殿物約50gを精製水5000ml中で一夜
放置し、得られたゲルを凍結乾燥して100メッシュか
ら200メッシュの粒度の陰イオン交換樹脂を得た。こ
の陰イオン交換樹脂の物理的性質を表3に示す。
ルアンモニウムクロライドの結晶150gおよびポリエ
チレングリコール10000ビスメタクリレート(以
下、PEG−10000BMと略する)2.6g(0.
3モル%)を還流冷却器を取り付けた3口セパラブルフ
ラスコで精製水280gに溶解し、5時間窒素置換し
た。反応温度を65℃に保ち、重合開始剤として2,
2′アゾビス(2−アミジノプロパン)塩酸塩0.01
gを添加し、約20時間反応後、反応物をアセトン中で
再沈し、沈殿物約50gを精製水5000ml中で一夜
放置し、得られたゲルを凍結乾燥して100メッシュか
ら200メッシュの粒度の陰イオン交換樹脂を得た。こ
の陰イオン交換樹脂の物理的性質を表3に示す。
【0038】比較例2 実施例2で得られたメタクリロイルオキシエチルトリメ
チルアンモニウムクロライドの結晶150gおよびPE
G−10000BM2.6g(0.3モル%)を加え
て、以下実施例11に準じて操作することにより得られ
たゲルを、凍結乾燥して100メッシュから200メッ
シュの粒度の陰イオン交換樹脂を得た。この陰イオン交
換樹脂の物理的性質を表3に示す。
チルアンモニウムクロライドの結晶150gおよびPE
G−10000BM2.6g(0.3モル%)を加え
て、以下実施例11に準じて操作することにより得られ
たゲルを、凍結乾燥して100メッシュから200メッ
シュの粒度の陰イオン交換樹脂を得た。この陰イオン交
換樹脂の物理的性質を表3に示す。
【0039】比較例3 実施例3で得られたアクリロイルオキシエチルN,Nジ
メチルベンジルアンモニウムクロライドの結晶150g
およびPEG−10000BM2.6g(0.3モル
%)を加えて、以下実施例11に準じて操作することに
より得られたゲルを、凍結乾燥して100メッシュから
200メッシュの粒度の陰イオン交換樹脂を得た。この
陰イオン交換樹脂の物理的性質を表3に示す。
メチルベンジルアンモニウムクロライドの結晶150g
およびPEG−10000BM2.6g(0.3モル
%)を加えて、以下実施例11に準じて操作することに
より得られたゲルを、凍結乾燥して100メッシュから
200メッシュの粒度の陰イオン交換樹脂を得た。この
陰イオン交換樹脂の物理的性質を表3に示す。
【0040】比較例4 実施例4で得られたメタクリロイルオキシエチルN,N
ジメチルベンジルアンモニウムクロライドの結晶150
gおよびPEG−10000BM2.6g(0.3モル
%)を加えて、以下実施例11に準じて操作することに
より得られたゲルを、凍結乾燥して100メッシュから
200メッシュの粒度の陰イオン交換樹脂を得た。この
陰イオン交換樹脂の物理的性質を表3に示す。
ジメチルベンジルアンモニウムクロライドの結晶150
gおよびPEG−10000BM2.6g(0.3モル
%)を加えて、以下実施例11に準じて操作することに
より得られたゲルを、凍結乾燥して100メッシュから
200メッシュの粒度の陰イオン交換樹脂を得た。この
陰イオン交換樹脂の物理的性質を表3に示す。
【0041】比較例5 実施例5で得られたアクリロイルオキシエチルN,Nジ
メチルヘキシルアンモニウムクロライドの結晶150g
およびPEG−10000BM2.6g(0.3モル
%)を加えて、以下実施例11に準じて操作することに
より得られたゲルを、凍結乾燥して100メッシュから
200メッシュの粒度の陰イオン交換樹脂を得た。この
陰イオン交換樹脂の物理的性質を表3に示す。
メチルヘキシルアンモニウムクロライドの結晶150g
およびPEG−10000BM2.6g(0.3モル
%)を加えて、以下実施例11に準じて操作することに
より得られたゲルを、凍結乾燥して100メッシュから
200メッシュの粒度の陰イオン交換樹脂を得た。この
陰イオン交換樹脂の物理的性質を表3に示す。
【0042】比較例6 実施例6で得られたメタクリロイルオキシエチルN,N
ジメチルヘキシルアンモニウムクロライドの結晶150
gおよびPEG−10000BM2.6g(0.3モル
%)を加えて、以下実施例11に準じて操作することに
より得られたゲルを、凍結乾燥して100メッシュから
200メッシュの粒度の陰イオン交換樹脂を得た。この
陰イオン交換樹脂の物理的性質を表3に示す。
ジメチルヘキシルアンモニウムクロライドの結晶150
gおよびPEG−10000BM2.6g(0.3モル
%)を加えて、以下実施例11に準じて操作することに
より得られたゲルを、凍結乾燥して100メッシュから
200メッシュの粒度の陰イオン交換樹脂を得た。この
陰イオン交換樹脂の物理的性質を表3に示す。
【0043】比較例7 実施例7で得られたアクリロイルオキシエチルN,Nジ
メチルドデシルアンモニウムブロマイドの結晶150g
およびPEG−10000BM2.6g(0.3モル
%)を加えて、以下実施例11に準じて操作することに
より得られたゲルを、凍結乾燥して100メッシュから
200メッシュの粒度の陰イオン交換樹脂を得た。この
陰イオン交換樹脂の物理的性質を表3に示す。
メチルドデシルアンモニウムブロマイドの結晶150g
およびPEG−10000BM2.6g(0.3モル
%)を加えて、以下実施例11に準じて操作することに
より得られたゲルを、凍結乾燥して100メッシュから
200メッシュの粒度の陰イオン交換樹脂を得た。この
陰イオン交換樹脂の物理的性質を表3に示す。
【0044】比較例8 実施例8で得られたメタクリロイルオキシエチルN,N
ジメチルドデシルアンモニウムブロマイドの結晶150
gおよびPEG−10000BM2.6g(0.3モル
%)を加えて、以下実施例11に準じて操作することに
より得られたゲルを、凍結乾燥して100メッシュから
200メッシュの粒度の陰イオン交換樹脂を得た。この
陰イオン交換樹脂の物理的性質を表3に示す。
ジメチルドデシルアンモニウムブロマイドの結晶150
gおよびPEG−10000BM2.6g(0.3モル
%)を加えて、以下実施例11に準じて操作することに
より得られたゲルを、凍結乾燥して100メッシュから
200メッシュの粒度の陰イオン交換樹脂を得た。この
陰イオン交換樹脂の物理的性質を表3に示す。
【0045】比較例9 実施例9で得られたアクリロイルオキシエチルN,Nジ
メチルオクタデシルアンモニウムクロライドの結晶15
0gおよびPEG−10000BM2.6g(0.3モ
ル%)を加えて、以下実施例11に準じて操作すること
により得られたゲルを、凍結乾燥して100メッシュか
ら200メッシュの粒度の陰イオン交換樹脂を得た。こ
の陰イオン交換樹脂の物理的性質を表3に示す。
メチルオクタデシルアンモニウムクロライドの結晶15
0gおよびPEG−10000BM2.6g(0.3モ
ル%)を加えて、以下実施例11に準じて操作すること
により得られたゲルを、凍結乾燥して100メッシュか
ら200メッシュの粒度の陰イオン交換樹脂を得た。こ
の陰イオン交換樹脂の物理的性質を表3に示す。
【0046】比較例10 実施例10で得られたメタクリロイルオキシエチルN,
Nジメチルオクタデシルアンモニウムクロライドの結晶
150gおよびPEG−10000BM2.6g(0.
3モル%)を加えて、以下実施例11に準じて操作する
ことにより得られたゲルを、凍結乾燥して100メッシ
ュから200メッシュの粒度の陰イオン交換樹脂を得
た。この陰イオン交換樹脂の物理的性質を表3に示す。
Nジメチルオクタデシルアンモニウムクロライドの結晶
150gおよびPEG−10000BM2.6g(0.
3モル%)を加えて、以下実施例11に準じて操作する
ことにより得られたゲルを、凍結乾燥して100メッシ
ュから200メッシュの粒度の陰イオン交換樹脂を得
た。この陰イオン交換樹脂の物理的性質を表3に示す。
【0047】実施例11 還流冷却器、滴加ロートを付けた2口フラスコにアクリ
ロイルオキシエチルN,Nジメチルアミン85.9g
(0.6モル)、アセトン160g、重合防止剤として
ハイドロキノンモノメチルエーテル0.1gを加え均一
に混合した。塩化ベンジル75.9g(0.6モル)を
約15分で滴加し、撹拌しながら室温で一夜放置した。
反応生成物をアセトン500mlで洗浄して、アクリロ
イルオキシエチルN,Nジメチルベンジルアンモニウム
クロライドの結晶を得た。
ロイルオキシエチルN,Nジメチルアミン85.9g
(0.6モル)、アセトン160g、重合防止剤として
ハイドロキノンモノメチルエーテル0.1gを加え均一
に混合した。塩化ベンジル75.9g(0.6モル)を
約15分で滴加し、撹拌しながら室温で一夜放置した。
反応生成物をアセトン500mlで洗浄して、アクリロ
イルオキシエチルN,Nジメチルベンジルアンモニウム
クロライドの結晶を得た。
【0048】得られたアクリロイルオキシエチルN,N
ジメチルベンジルアンモニウムクロライドの結晶150
gを還流冷却器を取り付けた3口セパラブルフラスコで
精製水280gに溶解し、40℃で加熱撹拌しながら5
時間窒素置換した。反応温度を40℃に保ち、重合開始
剤として過硫酸アンモニウム0.03gおよび亜硫酸水
素ナトリウム0.015gを添加し、約20時間反応
後、反応物をアセトン中で再沈し、陰イオン交換樹脂を
得た。
ジメチルベンジルアンモニウムクロライドの結晶150
gを還流冷却器を取り付けた3口セパラブルフラスコで
精製水280gに溶解し、40℃で加熱撹拌しながら5
時間窒素置換した。反応温度を40℃に保ち、重合開始
剤として過硫酸アンモニウム0.03gおよび亜硫酸水
素ナトリウム0.015gを添加し、約20時間反応
後、反応物をアセトン中で再沈し、陰イオン交換樹脂を
得た。
【0049】以下に本発明を試験例によって具体的に説
明する。試験例1 胆汁酸吸着実験による物理的性質 表1に示した組成の人モデル胆汁酸を予め均一に混合し
た後、これを精密に秤量し、精製水50mlを正確に加
え、それぞれ0.5、0.6、0.7、0.8、0.
9、1.0、1.25、1.5、1.75、2.0、
3.0、4.0mM相当濃度の混合液とした。この溶液
に20mgの樹脂を12時間インキュベートした後、限
外濾過膜およびメンブランフィルターを用いて遊離胆汁
酸を分離し、遊離胆汁酸濃度を酵素法(胆汁酸テストW
AKO)で測定することにより実施例1〜10および比
較例1〜10の樹脂に吸着した胆汁酸量を計算し、ラン
グミュアプロットから単位重量あたりの吸着飽和量を求
めさせた。さらにヒルプロットより半飽和濃度とヒル係
数を求め、吸着サイトの胆汁酸に対する親和性と協同効
果を求めた。結果を表2および表3に示す。
明する。試験例1 胆汁酸吸着実験による物理的性質 表1に示した組成の人モデル胆汁酸を予め均一に混合し
た後、これを精密に秤量し、精製水50mlを正確に加
え、それぞれ0.5、0.6、0.7、0.8、0.
9、1.0、1.25、1.5、1.75、2.0、
3.0、4.0mM相当濃度の混合液とした。この溶液
に20mgの樹脂を12時間インキュベートした後、限
外濾過膜およびメンブランフィルターを用いて遊離胆汁
酸を分離し、遊離胆汁酸濃度を酵素法(胆汁酸テストW
AKO)で測定することにより実施例1〜10および比
較例1〜10の樹脂に吸着した胆汁酸量を計算し、ラン
グミュアプロットから単位重量あたりの吸着飽和量を求
めさせた。さらにヒルプロットより半飽和濃度とヒル係
数を求め、吸着サイトの胆汁酸に対する親和性と協同効
果を求めた。結果を表2および表3に示す。
【0050】
【表1】ヒトモデル胆汁酸塩組成
【0051】
【表2】胆汁酸吸着性能一覧表
【0052】飽和吸着量の単位はmmol/g、吸着半
飽和濃度の単位はmmol/litterであり、各々
胆汁酸の吸着キャパシティおよび吸着親和性を示す。ヒ
ル係数は吸着サイトの協同性を示す。
飽和濃度の単位はmmol/litterであり、各々
胆汁酸の吸着キャパシティおよび吸着親和性を示す。ヒ
ル係数は吸着サイトの協同性を示す。
【0053】
【表3】胆汁酸吸着性能一覧表(架橋単位を含む場合)
【0054】飽和吸着量の単位はmmol/g、吸着半
飽和濃度の単位はmmol/litterであり、各々
胆汁酸の吸着キャパシティおよび吸着親和性を示す。ヒ
ル係数は吸着サイトの協同性を示す。
飽和濃度の単位はmmol/litterであり、各々
胆汁酸の吸着キャパシティおよび吸着親和性を示す。ヒ
ル係数は吸着サイトの協同性を示す。
【0055】試験例2 コレステロール負荷給餌NZW
ウサギによるコレステロール上昇抑制試験 実施例および比較例の樹脂についてNZW系雄性ウサギ
におけるコレステロール上昇抑制効果を以下の通り実験
した。
ウサギによるコレステロール上昇抑制試験 実施例および比較例の樹脂についてNZW系雄性ウサギ
におけるコレステロール上昇抑制効果を以下の通り実験
した。
【0056】体重1.8kgから2.3kgのNZW系
雄性ウサギに0.67%のコレステロール添加した標準
固形餌を1週間給餌し、各群の血漿コレステロール値が
ほぼ等しくなるように群分けし、その後2週間、毎日実
施例1〜7および比較例1〜5の樹脂について投与(5
00mg/kg)を続けた。この時、0.67%コレス
テロール添加した標準固形餌を毎日与え(40g/k
g)続けた。2週間後のコレステロール上昇抑制効果を
非投与群を対照として、抑制率を求めた。なお、対照薬
としてコレスチラミン(500mg/kg)を用いた。
結果を表4に示す。
雄性ウサギに0.67%のコレステロール添加した標準
固形餌を1週間給餌し、各群の血漿コレステロール値が
ほぼ等しくなるように群分けし、その後2週間、毎日実
施例1〜7および比較例1〜5の樹脂について投与(5
00mg/kg)を続けた。この時、0.67%コレス
テロール添加した標準固形餌を毎日与え(40g/k
g)続けた。2週間後のコレステロール上昇抑制効果を
非投与群を対照として、抑制率を求めた。なお、対照薬
としてコレスチラミン(500mg/kg)を用いた。
結果を表4に示す。
【0057】
【表4】コレステロール上昇抑制試験の結果
【0058】試験例3 単回投与毒性試験 7週齢ウィスター系雄性ラットを体重が平均化するよう
に適宜8匹ずつ群分け(5群)し、精製水に溶解した実
施例3の樹脂を各々250、500、1000、200
0、4000mg/kg相当量を投与し、急性毒性を2
週間観察した。死亡例を表5に示す。
に適宜8匹ずつ群分け(5群)し、精製水に溶解した実
施例3の樹脂を各々250、500、1000、200
0、4000mg/kg相当量を投与し、急性毒性を2
週間観察した。死亡例を表5に示す。
【0059】
【表5】単回投与毒性試験結果
【0060】試験例4 コレステロール負荷給餌NZW
ウサギによるコレステロール上昇抑制の用量反応試験 実施例3の樹脂(化合物)を用いて、NZW系雄性ウサ
ギにおけるコレステロール上昇抑制効果の用量反応を以
下の通り試験した。
ウサギによるコレステロール上昇抑制の用量反応試験 実施例3の樹脂(化合物)を用いて、NZW系雄性ウサ
ギにおけるコレステロール上昇抑制効果の用量反応を以
下の通り試験した。
【0061】体重1.8kgから2.5kgのNZW系
雄性ウサギに0.67%コレステロール添加標準固形餌
を1週間給餌し、各群の血漿コレステロール値がほぼ等
しくなるように群分けし、その後、2週間、毎日実施例
3の樹脂を投与した。投与量は、実施例3の樹脂につい
ては、31.25mg/kg、62.5mg/kg、1
25mg/kg、500mg/kgとし、対照薬のコレ
スチラミンは、125mg/kg、250mg/kg、
500mg/kg、1000mg/kgとした。
雄性ウサギに0.67%コレステロール添加標準固形餌
を1週間給餌し、各群の血漿コレステロール値がほぼ等
しくなるように群分けし、その後、2週間、毎日実施例
3の樹脂を投与した。投与量は、実施例3の樹脂につい
ては、31.25mg/kg、62.5mg/kg、1
25mg/kg、500mg/kgとし、対照薬のコレ
スチラミンは、125mg/kg、250mg/kg、
500mg/kg、1000mg/kgとした。
【0062】これらの樹脂投与期間中、0.67%のコ
レステロールを添加した標準固形餌(40g/kg)を
毎日与え続けた。2週間後のコレステロール上昇抑制効
果を非投与群を対照として抑制率を求めることにより評
価し用量反応曲線を作成した。結果を表6および図1に
示す。
レステロールを添加した標準固形餌(40g/kg)を
毎日与え続けた。2週間後のコレステロール上昇抑制効
果を非投与群を対照として抑制率を求めることにより評
価し用量反応曲線を作成した。結果を表6および図1に
示す。
【0063】
【表6】コレステロール上昇抑制に用量反応試験結果
(ED50) この結果、コレスチラミンに対し約5.6倍の効果があ
ることが判明した。
(ED50) この結果、コレスチラミンに対し約5.6倍の効果があ
ることが判明した。
【0064】
【発明の効果】本発明の樹脂(化合物)は、胆汁酸に対
する吸着飽和量が著しく高く、しかもより親和性に優れ
ているので胆汁酸の除去が促進される。また、顕著なコ
レステロール上昇抑制の作用を示し、さらに急性毒性に
おいても何ら問題はなく極めて安全性の高い優れたもの
である。従って、本発明の樹脂はコレステロール濃度の
低下並びにアテローム性動脈硬化症等の症状に有効であ
り、コレステロール低下作用を目的とするコレステロー
ル低下剤として好ましく用いられ、医薬品として有用で
ある。
する吸着飽和量が著しく高く、しかもより親和性に優れ
ているので胆汁酸の除去が促進される。また、顕著なコ
レステロール上昇抑制の作用を示し、さらに急性毒性に
おいても何ら問題はなく極めて安全性の高い優れたもの
である。従って、本発明の樹脂はコレステロール濃度の
低下並びにアテローム性動脈硬化症等の症状に有効であ
り、コレステロール低下作用を目的とするコレステロー
ル低下剤として好ましく用いられ、医薬品として有用で
ある。
【図1】 コレステロール上昇抑制の用量反応曲線を示
す。
す。
●:実施例3の樹脂、○:コレスチラミン。
Claims (2)
- 【請求項1】 一般式(I) 【化1】 〔式中、R1はベンジル基または炭素数1〜20のアル
キル基、R2およびR3は同一または異なり、各々炭素数
1〜4の低級アルキル基、R4は水素原子または低級ア
ルキル基、Xは生理学的に許容される対イオン、nは1
〜3、pは平均重合度10〜10,000で示される構
造単位〕からなる非架橋型陰イオン交換樹脂。 - 【請求項2】 前記R 1がベンジル基、R2がメチル基、
R3がメチル基、R4が水素、Xが塩素、nが2である請
求項1に記載の非架橋型イオン交換樹脂。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7317066A JP2737052B2 (ja) | 1995-11-13 | 1995-11-13 | 非架橋型陰イオン交換樹脂 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7317066A JP2737052B2 (ja) | 1995-11-13 | 1995-11-13 | 非架橋型陰イオン交換樹脂 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP5512332A Division JP2712056B2 (ja) | 1992-01-14 | 1993-01-11 | コレステロール低下剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH08208750A true JPH08208750A (ja) | 1996-08-13 |
JP2737052B2 JP2737052B2 (ja) | 1998-04-08 |
Family
ID=18084049
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP7317066A Expired - Lifetime JP2737052B2 (ja) | 1995-11-13 | 1995-11-13 | 非架橋型陰イオン交換樹脂 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2737052B2 (ja) |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999024072A1 (fr) * | 1997-11-10 | 1999-05-20 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Agent a liberation prolongee pour medicaments et composition pharmaceutique a liberation prolongee |
JPH11228449A (ja) * | 1997-11-10 | 1999-08-24 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | 薬剤用徐放化剤及びそれを含有した徐放性医薬組成物 |
WO2007145308A1 (ja) | 2006-06-16 | 2007-12-21 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | 糸球体疾患の予防及び/または治療剤 |
WO2008018556A1 (en) | 2006-08-09 | 2008-02-14 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Tablet |
EP2335709A1 (en) | 2004-03-26 | 2011-06-22 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Insulin resistance improving agent |
JP2011224453A (ja) * | 2010-04-19 | 2011-11-10 | Japan Organo Co Ltd | 乾燥カチオン交換樹脂の製造方法およびその製造方法で製造された乾燥カチオン交換樹脂 |
JP2018520990A (ja) * | 2015-05-19 | 2018-08-02 | ダイイチサンキョウヨーロッパ ゲーエムベーハー | 抗fgfr4抗体および胆汁酸捕捉剤の組み合わせ |
US10995143B2 (en) | 2016-02-10 | 2021-05-04 | Daiichi Sankyo Europe Gmbh | Combination of human anti-FGFR4 antibody and Sorafenib |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS52125114A (en) * | 1977-04-22 | 1977-10-20 | Sumitomo Chem Co Ltd | Preparation of aqueous solution of cationic vinyl monomer |
-
1995
- 1995-11-13 JP JP7317066A patent/JP2737052B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS52125114A (en) * | 1977-04-22 | 1977-10-20 | Sumitomo Chem Co Ltd | Preparation of aqueous solution of cationic vinyl monomer |
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WO1999024072A1 (fr) * | 1997-11-10 | 1999-05-20 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Agent a liberation prolongee pour medicaments et composition pharmaceutique a liberation prolongee |
JPH11228449A (ja) * | 1997-11-10 | 1999-08-24 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | 薬剤用徐放化剤及びそれを含有した徐放性医薬組成物 |
AU733802B2 (en) * | 1997-11-10 | 2001-05-24 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Sustainedly releasing agents for medicines and sustainedly released medicinal compositions containing the same |
US6277366B1 (en) | 1997-11-10 | 2001-08-21 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Release-sustaining agent for drugs and sustained-release pharmaceutical composition |
EP2335709A1 (en) | 2004-03-26 | 2011-06-22 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Insulin resistance improving agent |
WO2007145308A1 (ja) | 2006-06-16 | 2007-12-21 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | 糸球体疾患の予防及び/または治療剤 |
WO2008018556A1 (en) | 2006-08-09 | 2008-02-14 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Tablet |
JP2011224453A (ja) * | 2010-04-19 | 2011-11-10 | Japan Organo Co Ltd | 乾燥カチオン交換樹脂の製造方法およびその製造方法で製造された乾燥カチオン交換樹脂 |
JP2018520990A (ja) * | 2015-05-19 | 2018-08-02 | ダイイチサンキョウヨーロッパ ゲーエムベーハー | 抗fgfr4抗体および胆汁酸捕捉剤の組み合わせ |
US10765738B2 (en) | 2015-05-19 | 2020-09-08 | Daiichi Sankyo Europe Gmbh | Combination of anti-FGFR4-antibody and bile acid sequestrant |
US11648310B2 (en) | 2015-05-19 | 2023-05-16 | Bioinvent International Ab | Combination of anti-FGFR4-antibody and bile acid sequestrant |
US10995143B2 (en) | 2016-02-10 | 2021-05-04 | Daiichi Sankyo Europe Gmbh | Combination of human anti-FGFR4 antibody and Sorafenib |
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---|---|
JP2737052B2 (ja) | 1998-04-08 |
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