KR20190004275A - 글리코겐 및 히알루론산 또는 이의 염의 상승 작용 조합을 포함하는 안과 조성물 - Google Patents

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엘리자 리베라티
빈첸초 루소
로렐라 라니
쥬세페 산토
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아지엔드 키미쉐 리유나이트 안젤리니 프란체스코 에이.씨.알.에이.에프. 에스.피.에이
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Abstract

본 발명은 글리코겐 및 히알루론산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제의 상승 작용 조합을 포함하는 안과 조성물, 이의 제조 방법 및 안구 건조증의 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다.

Description

글리코겐 및 히알루론산 또는 이의 염의 상승 작용 조합을 포함하는 안과 조성물
본 발명은 글리코겐 및 히알루론산 또는 이의 염의 상승 작용 조합을 포함하는 안과 조성물, 이의 제조 방법 및 안구 건조증의 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 글리코겐 및 히알루론산(HA) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 치료 효과의 상승적 증가를 제공하는 양으로 존재하는 안과 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 안과 조성물은 잠재적인 표면 상피 손상에 의한 충분한 윤활 및 눈의 수분의 만성적 부족의 결과로 발생하는 눈의 불쾌감의 증상을 완화시키는데 유용하다.
눈물 막은 각막 및 결막 표면 상피에 부분적으로 점착하는 점액 겔층과 섞인 표면적 지질층 및 수성층으로 구성된 비교적 안정한 박막이다. 자연 눈물 막은 눈 표면의 윤활과 유지에 중요하다.
안구 건조증(DES)은 안구가 제대로 윤활하기에 충분한 눈물층을 유지할 수 없다는 것을 특징으로 하는 다인성 질환이다. DES는 눈물 막 안정성의 손실, 눈물 막의 삼투압 증가 및 안구 표면의 염증을 유발하는 눈물 막의 하나 이상의 구성 요소의 기능 장애를 특징으로 한다. 이 상태는 가려움, 자극, 이물감, 발적, 광포증 및 통증과 같은 눈의 불쾌감의 증상과 관련이 있다. 이러한 증상은 하루가 끝날 때 또는 독서, 운전 또는 컴퓨터 작업과 같은 시력 집중이 필요한 장기간의 경과 후에 종종 더 심하다.
DES는 다음 원인: 눈물 생성 감소, 과도한 눈물 증발, 눈물 층에 정상적으로 발견되는 점액 또는 지질 생성의 이상 중 하나로부터 초래될 수 있다. 눈물샘에 의한 눈물의 생성이 불량한 것은 연령, 호르몬 변화 또는 일차 쇼그렌 증후군, 류마티스 관절염 또는 루푸스와 같은 다양한 자가면역 질환의 결과일 수 있다. 눈물층의 증발 손실은 보통 불충분한 덮개 지질층의 결과이다. 항히스타민제, 항우울제, 베타 차단제 및 경구 피임약과 같은 일부 의약은 눈물 생성을 감소시킬 수 있다. 라식 및 기타 시력 교정 절차는 눈의 표면을 관통하고 각막 신경 민감도를 감소시킨 후 안구 건조증을 유발할 수 있다. 그 후에 눈은 윤활의 필요성과 부적절한 눈물 생산 결과를 감지하지 못한다.
DES는 치료되지 않고 교정되지 않은 경우 노출된 안구 조직의 손상 또는 극단적인 경우에는 각막 이식을 필요로 하는 각막 조직의 파열로 인해 영구적인 손상을 초래할 수 있다.
눈의 충분한 윤활과 수분의 만성 부족으로 인한 안구 불쾌감의 가장 일반적인 치료는 눈 전면에 액체의 양을 추가하는 눈물 대체물의 국소 투여에 의한 증상의 완화를 포함한다. 인공 눈물은 물 속의 높은 함량과 물리 화학적 특성(삼투압, pH, 점도, 습윤 능력)을 모방하여 자연 눈물을 대체하려고 한다. 전형적인 눈물 대체 조성물은 수용성, 수성 폴리머 조성물을 포함한다. 여러 폴리머가 국소 투여 가능한 안과 조성물에 사용되어 왔다. 이들 중에는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스 및 에틸 하이드록시에틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 폴리머가 포함된다. 또한 카복시바이닐 폴리머 및 폴리바이닐 알코올과 같은 합성 폴리머가 포함된다. 또 다른 것들은 잔탄검, 구아검, 덱스트란 및 히알루론산과 같은 다당류를 포함한다. 폴리머의 조합도 안과용 조성물에 사용되어 왔다. 폴리머의 특정 조합은 점도 및 일부 경우에 액체에서 겔로의 상 전이에 대한 상승 작용 효과를 제공하는 것으로 알려져 있다.
인공 눈물은 방울로서 눈에 전달되고 비루관을 통해 신속하게 배출된다. 이 문제를 극복하기 위해, 인공 눈물은 안구 표면과의 접촉 시간을 증가시키는 성분들로 구성된다. 이 성분은 점막 접착성을 갖도록 설계되었다. 하나의 문제는 성분의 높은 점도이다. 많은 경우에, 조성물이 충분히 높은 농도의 활성 성분을 함유하는 경우, 점성이 높아서 도포가 환자에게 불쾌감을 주며 높은 점도가 자극이나 흐려진 시력과 같은 문제를 일으킨다. 고 점성 재료의 단점을 극복하기 위한 시도에서 다양한 제제화 전략이 실행되었다.
하나의 전략은 눈의 표면에 남아있기 위해 점막 접착성에 의존하는 점성이 적은 제제의 사용이다. 히알루론산 나트륨은 점막 접착성을 가지며, 점막탄성 폴리머이며 항염증성을 가져서 DES에 흔한 표면 염증의 치료에 유용할 수 있다. 이는 고 분자량 폴리머이며 그 용액은 매우 점성이 있다. HA만을 사용하려는 시도는 DES를 치료하기에 충분히 높은 농도로 사용될 때 이 성분이 눈에 자극을 주는 경향이 있는 문제에 봉착하였다.
WO 2009/044423은, 조합하여 함께 투여될 때, 안구 건조증에 의해 영향을 받는 결막 점막의 정상 상태로의 복귀를 자극하는데 상승 작용 효과를 발휘할 수 있는 0.4%의 히알루론산 및 TSP(Tamarindus indica Seed Polysaccharide)로 알려진 0.2%의 다당류의 조합을 함유하는 눈물 대체물로 사용하기 위한 안과 용액을 개시하였다.
EP 1069885는 낮은 점도 및 낮은 교질 삼투압을 나타내며 각막에 기분 좋게 상쾌하고 윤활성을 주며 보습 효과를 제공하는 글리코겐 다당류를 기초로 한 안과용 보습제 및 윤활제를 개시하였다.
본 출원인은 DES의 치료 및/또는 예방을 위한 안과 조성물을 얻는 문제에 직면하였다.
특히, 본 출원인은 DES의 치료를 위해 낮은 점성, 점막 접착성 및 비자극성 인 안과 조성물을 얻는 문제에 직면하였다.
광범위한 연구 후에, 본 출원인은 놀랍게도, 히알루론산 나트륨 및 글리코겐을 함유하는 조성물은 눈의 충분한 윤활 및 수분의 만성 부족으로 인한 안구 불쾌감의 증상과 관련된 염증 매개 변수의 감소, 과도한 매트릭스 분해로부터 눈 보호 및 표면 상피 손상으로 인한 각막 재상피화 촉진에 있어서, 어느 한 성분만을 등가량으로 함유하는 조성물로부터 기대되는 효과 또는 두 성분의 특성의 조합으로부터 기대되는 효과보다 개선된 효과를 나타낸다.
이런 두 성분 사이의 관찰된 상승 작용 효과는 저농도, 전형적으로 약 0.15%의 히알루론산(일반적으로 히알루론산 나트륨) 및 3%의 글리코겐으로 존재하는 조성물의 제제화를 가능하게 한다.
히알루론산 나트륨과 글리코겐의 회합을 함유하는 조성물은 점막점착성, 유사 가소성 및 낮은 점성의 추가 이점을 갖는다.
따라서, 제 1 양태에서, 본 발명은 글리코겐 및 히알루론산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제의 상승 작용 조합을 포함하는 안과 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 1% 내지 6% w/w 범위의 양의 상기 글리코겐 및 0.05% 내지 0.3% w/w 범위의 양의 상기 히알루론산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
달리 명시하지 않는 한, 모든 백분율 w/w(% w/w)은 안과 조성물의 총 중량에 대한 중량으로 표현된다.
제 2 양태에서, 본 발명은 글리코겐 및 히알루론산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제의 상승 작용 조합을 포함하는 안구 건조증 치료에 사용하기 위한 안과 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 또한 글리코겐 및 히알루론산 또는 약학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제의 상승 작용 조합을 포함하는 치료적 유효량의 안과 조성물을 필요한 환자에게 도포하는 단계로 이루어지는 안구 건조증의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있다.
도 1은 실시예 3.1b에 따른 치료 후 인간 각막 상피(HCE) 표면의 2,000배, 10,000배 및 20,000배의 배율에서의 SEM 사진을 예시한다.
도 2는 실시예 3.2b에 따른 치료 후 HCE 슬라이스의 20배 배율에서의 광학 현미경 사진을 예시한다.
도 3은 실시예 3.2c에 따른 치료 후 HCE 표면의 2,000배 배율에서의 SEM 사진을 예시한다.
본 발명의 안과 조성물은 글리코겐 및 히알루론산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 상승 작용 조합을 포함한다.
본 발명의 안과 조성물에 사용되는 글리코겐은 동물 또는 식물에서 추출되거나 화학적으로 및 효소적으로 합성될 수 있는 천연 글리코겐으로부터 얻어진다. 연체 동물, 특히 홍합(Mytilus edulis and Mytilus gallus provincialis)은 저렴한 비용으로 다량으로 구입할 수 있고 합리적인 양의 글리코겐(평균 2.5중량% 내지 3.9중량%)을 포함하기 때문에 글리코겐의 특히 유용한 공급원이다. 글리코겐의 다른 천연 공급원은 조개류, 굴, 복족류의 일부 종 또는 슬리퍼 림펫(Crepidula fornicata)과 같은 바닷고둥과 같은 다른 이매패류 연체 동물뿐만 아니라 간이나 근육과 같은 글리코겐이 풍부한 척추 동물의 기관을 포함한다. 글리코겐의 또 다른 공급원은 특정 효소를 사용하여 글리코겐에서 변형될 수 있는 전분이다(EP1813678에 개시됨).
본 발명의 안과 조성물에 사용되는 글리코겐은 상기 추출 공정 및 화학적 또는 효소적 합성으로부터 수득된 그대로 사용되거나 후속 정제 과정에서 처리될 수있다. 상업적 글리코겐의 품질은 단백질 잔류물(ppm으로 표시되는 질소의 양으로 측정)과 환원당의 더 많거나 더 적은 양에 달려 있다.
본 발명의 목적을 위해, 낮은 환원당 및 질소 함량을 갖는 글리코겐의 사용이 바람직하다. 본 발명에서 바람직하게 사용되는 시판 제품의 예는 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)에 의해 생산되고 유통된 글리코겐이다.
바람직하게는, 본 발명에서 사용된 글리코겐은 F.D. Snell and Snell, "Colorimetric Methods of Analysis", New York, 1954, vol. III, p. 204에 의한 방법에 따라 측정된 1중량% 미만 및 더욱 바람직하게는 0.25중량% 미만의 환원당을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명에 사용된 글리코겐은 킬달 방법(Kjeldahl method)을 사용하여 측정된 1000ppm 미만 및 더욱 바람직하게는 100ppm 미만의 질소를 포함한다.
유리하게는, 본 발명에 사용된 글리코겐은 이탈리아, 로마의 A.C.R.A.F. S.p.A.에 의해 생산되고 유통되며 EP 654048 B1에 기술된 정제 과정에 따라 수득된 탈단백질 글리코겐의 상표명인 Polglumyt™ 글리코겐이다.
본 발명의 안과 조성물은 1% 내지 6% w/w, 바람직하게는 2% 내지 5% w/w, 더욱 바람직하게는 3% 내지 4% w/w 범위의 양의 글리코겐을 포함한다.
유리하게는, 본 발명의 안과 조성물은 약 3% w/w의 양의 글리코겐을 포함한다.
히알루론산은 교대로 β-1,4 및 β-1,3 글리코시드 결합을 통해 연결된 D-글루쿠론산(GlcUA) 및 N-아세틸-D-글루코사민(GlcNAc)의 교대하는 단위로 이루어진 비가지화 글리코사미노글리칸으로서 화학적으로 정의 가능하며, 이 구조는 이당류 단위를 나타내는 다음 화학식으로 나타낼 수 있다:
Figure pct00001
여기서 단위의 반복 쌍의 수 n은 다당류의 분자량이 50,000 내지 수백만 달톤(Da)으로 구성되는 수이다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서, 히알루론산의 평균 분자량(상응하는 나트륨 염 형태)은 100,000Da 내지 10,000,000Da, 더욱 바람직하게는 1,000,000Da 내지 5,000,000Da이다. 가장 바람직한 실시태양에서, 히알루론산의 평균 분자량(상응하는 나트륨 염의 형태)은 2,000,000Da 내지 3,000,000Da이다.
히알루론산은 인간의 탯줄, 수탉의 볏 또는 척추 동물의 결합 조직과 같은 다양한 공급원으로부터 분리될 수 있다. 히아루론산은 연쇄상 구균(streptococci)과 같은 박테리아에도 존재하므로 발효 과정을 통해 얻을 수도 있다.
히알루론산 또는 히알루론산의 염은 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 바람직하게는, 염은 약학적으로 허용가능한 염이다. 약학적으로 허용가능한 염의 예는 나트륨 또는 칼륨염과 같은 알칼리 금속염 또는 마그네슘 또는 칼슘염과 같은 알칼리 토금속염이다. 가장 바람직한 실시태양에서, 히알루론산 나트륨이 사용된다.
본 발명의 안과 조성물은 0.05% 내지 0.3% w/w, 바람직하게는 0.1% 내지 0.25% w/w 및 더욱 바람직하게는 0.15% 내지 0.2% w/w 범위의 양의 히알루론산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다..
유리하게는, 본 발명의 안과 조성물은 약 0.15% w/w 양의 히알루론산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명의 안과 조성물은 약 5:1 내지 약 40:1, 바람직하게는 약 10:1 내지 약 30:1, 더욱 바람직하게는 약 15:1 내지 약 25:1의 중량비로 글리코겐 및 히알루론산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
유리하게는, 본 발명의 안과 조성물은 약 20:1의 중량비로 글리코겐 및 히알루론산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
전형적으로, 본 발명에 따른 안과 조성물은 5 내지 100cP, 바람직하게는 10 내지 40cP, 더욱 더 바람직하게는 15 내지 30cP의 점도를 갖는다.
전형적으로, 본 발명에 따른 안과 조성물은 5mmHg 미만의 교질 삼투압을 갖는다. 바람직하게는 3mmHg 미만의 교질 삼투압을 갖는다.
본 발명에 따른 안과 조성물은 또한 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 완충제, 방부제, 장성 조절제, pH 조절제, 용해제, 안정화제, 착색제, 항산화제, 킬레이트제, 연화제, 습윤제 및/또는 윤활제와 같은 다른 통상적인 성분을 함유할 수 있다.
완충제는 바람직한 pH 범위를 유지하기에 적합한 약한 공액 산-염기쌍을 포함할 수 있다. 유용한 예는 중탄산염 완충액, 아세트산염 완충액, 구연산염 완충액, 인산염 완충액, 붕산염 완충액 또는 트로메타민(TRIS, 2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로페인다이올) 완충액 및 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 염기성 인산염, 이염기성 인산염 등 또는 트로메타민 및 트로메타 민 하이드로클로라이드의 조합이 사용될 수 있으며, 이들의 양은 본 발명에 따른 안과 조성물의 pH를 5 내지 9, 바람직하게는 6 내지 8로 조절하도록 선택될 것이다. 바람직하게는 완충액은 인산염 완충액 또는 트로메타민 완충액이다. 유리하게는, 본 발명에 따른 안과 조성물의 pH는 6.5 내지 7.5로 조절될 것이다.
방부제는 다양할 수 있으며, 안과 제제에서 미생물 오염을 방지하기에 적합한 임의의 화합물 또는 물질을 포함할 수 있다. 방부제는 과붕산염, 과탄산염 등과 같은 과염; 벤질 알코올, 클로로부탄올 등과 같은 알코올; 염화 벤즈알코늄 클로라이드, 브롬화 벤즈 알코늄, 폴리 쿼터늄과 같은 4차 암모늄염을 함유하는 방부제; 폴리헥사메틸렌 바이구아니딘(PHMB), 클로르헥시딘 등을 포함하는 구아니딘계 방부제; 티메로살, 아세트산 페닐제이수은 및 질산 페닐제이수은과 같은 수은 방부제; 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 아염소산염과 같은 금속 아염화물; 소르브산 및 소르브산 칼륨 및 혼합물과 같은 안과용으로 허용가능한 염; 안정화된 옥시클로로 복합체(예를 들어, Purite®)와 같은 산화 방부제를 포함하는 그룹으로부터 선택된다. Purite®는 Allergan, Inc.의 등록 상표이다. 방부제의 양은 사용된 특정 방부제에 따라 상대적으로 넓은 범위로 변한다. 방부제가 안과 용액에 첨가되지 않으면, 안과 용액은 1회용 점안제로 사용될 수 있으며, 안과 용액은 1회 투여로 소모된다. 그렇지 않으면, 안과 용액은 예를 들어 점안제를 분배하기 위해 용기의 노즐에 부착된 필터를 구비한 용기에 포함되거나 공기 없는 도포 시스템 장치에 포함된 수회 사용형 점안제로서 사용될 수 있다.
장성은 장성 향상제로 조절된다. 이러한 제제는, 예를 들어, 이온성 및/또는 비이온성 형태일 수 있다. 이온성 장성 향상제의 예는 예를 들어 다음 중 하나 이상인 알칼리 금속 또는 토금속 할로겐화물이다: 염화칼슘, 염화칼륨, 염화나트륨, 염화리튬, 브롬화칼륨, 브롬화나트륨, 요오드화나트륨, 인산나트륨, 인산칼륨, 황산나트륨 및 칼륨, 중탄산나트륨 및 칼륨 및 붕산. 비이온성 장성 향상제는, 예를 들어, 우레아, 글리세롤, 소르비톨, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 덱스트로스 또는 이들의 조합이다. 글리세린, 염화나트륨 및 만니톨이 가장 바람직한 장성 향상제이다. 장성제의 양은 등장성, 고장성 또는 저장성 액체가 요구되는지의 여부에 따라 변할수 있다. 본 발명의 조성물은 일반적으로 150-1500mOsm/Kg, 바람직하게는 150-500mOsm/Kg, 가장 바람직하게는 180-250mOsm/Kg 범위의 삼투압을 갖는다.
본 발명에 따른 안과 조성물은 성분들을 수성 매질에 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 탈이온수는 글리콜 및/또는 폴리올과 같은 소량의 다른 친수성 용매를 포함할 수 있는 바람직한 수성 매질이다. 조성물은 하나 이상의 성분의 용액을 제조한 다음 나머지 하나 이상의 성분을 첨가하거나, 각각 하나 이상의 성분을 포함하는 두 개 이상의 개별 용액을 제조한 다음 이런 용액을 모두 함께 혼합하여 제조될 수 있다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명의 안과 조성물은 미리 제조된 히알루론산 또는 이의 염, 바람직하게는 히알루론산 나트륨의 수용액에 글리코겐을 첨가한 다음 다른 통상적인 성분을 첨가함으로써 제조된다.
그러나, 통상적인 성분의 정확한 첨가 순서는 특별히 중요하지 않다. 비 제한적인 예로서, 완충제는 한 활성 성분만을 함유하는 용액의 제조 후 보다는 모든 활성 성분이 혼합된 후에 첨가될 수 있다. 일반적으로, 삼투압 및 pH의 조절은 제조의 최종 단계이지만, 본 발명의 다른 단계들 사이에서 일어나는 염, 산 및 염기의 중간 첨가는 발명자에 의해 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 생각된다. 용액을 고온, 바람직하게는 50℃ 내지 80℃, 보다 바람직하게는 60℃ 내지 80℃에서 30분 내지 수 시간 동안 가열하는 것과 같은 통상적인 방법에 의해 최종적으로 멸균되었다. 바람직하게는, 멸균 조성물은 70℃에서 1시간 동안 가열한 후 용액을 0.22㎛ PES 살균 필터(본 발명에 참조로 포함된 US20110195925A1에 개시됨)를 통해 여과함으로써 수득된다. 더욱 바람직하게는, 멸균 조성물은 0.22㎛ 살균 필터를 통해 용액을 여과함으로써 수득된다.
하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않으며 본 발명을 예시하는 역할을 한다.
실시예 1
안과 용액의 제조
하기 표 1에 열거된 성분을 실온에서 소정량의 물에 용해시켜 6개의 안약 용액 1 내지 6의 한 세트를 제조하였다. 모든 성분의 완전한 가용화 후, 용액을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 열처리 단계 후에, 수용액을 0.22㎛ PES 살균 필터를 통해 여과하여 살균된 용액을 제공하였다.
1 (i) 2 (i) 3 (i) 4 (i) 5 (c) 6 (c)
히알루론산 나트륨 0.15 0.15 0.10 0.15 0.15 -
Polglumyt 3 3 3 3 - 3
NaCl 0.65 - - 0.68 0.65 0.65
트로메타민 0.091 0.091 0.091 - 0.091 0.091
만니톨 - 3.5 3.5 - - -
Na2HPO4*12 H2O - - - 0.056 - -
NaH2PO4 - - - 0.004 - -
pH로 충분한 HCl 7.2 7.2 7.2 - 7.2 7.2
mL로 충분한 물 100 100 100 100 100 100
상기한 바와 같이 제조한 6개 안과 용액 1 내지 6은 하기 표 2에 요약된 특성을 가졌다.
1 (i) 2 (i) 3 (i) 4 (i) 5 (c) 6 (c)
pH 7.2 7.2 7.2 7.2 7.2 7.2
삼투압(mOsm/Kg) 234 232 231 235 234 233
점도(cP) 16 55 17 18 20 2
살균성 있음 있음 있음 있음 있음 있음
삼투압은 Knauer Automatic Osmometer 장치를 사용하여 측정하였다. 점도는 Bohlin Gemini 150 유량계를 사용하여 0.5Pa의 응력 및 25℃에서 측정하였다.
실시예 2
점막 접착성 의 측정
점막접착은 적어도 하나가 뮤신과 같은 생물학적 기질인 두 재료가 계면력에 의해 장기간 함께 유지되는 상태로 정의될 수 있다.
비강, 안구, 협측, 질 및 직장 막을 비롯한 인체의 점막은 표면이 뮤신으로 덮여있는 상피층을 특징으로 한다. 점액은 당단백질을 함유하며, 가장 중요한 것은 뮤신이다. 뮤신은 점막접착 제제에 함유된 거대 분자와의 상호 작용을 수립함으로써 접착 메커니즘에 관여한다. 점도의 측정에 근거한 유동학적 테스트는 제제-뮤신 상호 작용을 측정하는데 사용되는 간단한 생체외 방법이다. 이러한 테스트로부터, 제제와 뮤신 각각에 의해서만 구성된 시스템의 합과 비교하여 테스트 중인 제제와 뮤신의 혼합물에 의해 구성된 시스템의 점도 변화를 관찰함으로써 점막 접착력을 얻을 수 있다(Hassan, E. E., Gallo, J. M., "A simple rheological method for the in vitro assessment of mucin-polymer bioadhesive bond strength", Pharm. Res., v.7, n.5, p.491-495, 1990).
위장 돼지 뮤신(유형 II)(이탈리아, 밀리노, 시그마-알드리치)을 6.8 g/l NaCl, 2.2 g/l NaHCO3, 0.084 g/l CaCl2 2 H2O, 1.4 g/l KCl를 함유하는 모방된 눈물액에 4% w/w 내지 8% w/w로 현탁하고 1N HCl로 pH 7.4로 조절하였다.
점도 측정은 콘 플레이트 조합(CP1/60)이 장착된 회전 유량계(Rheostress 600, Haake, Enco, Italy)를 사용하여 수행하였다.
테스트는 본 발명의 안과 용액 1, 2 및 4로 수행하였다. 각각의 유동학적 테스트를 위해 다음 샘플을 제조하고 테스트하였다:
- 모방된 눈물액에서 4% w/w의 뮤신 분산액(샘플 A);
- 1:1 중량비로 모방된 눈물액과 혼합된 본 발명의 안과 용액(샘플 B);
- 1:1 중량비로 모방된 눈물액에서 8%의 뮤신 분산액과 혼합된 본 발명의 안과 용액(샘플 C).
각 샘플을 32℃에서 점도 측정을 하였다. 뮤신과 본 발명의 조성물간의 상호 작용은 하기와 같이 전단 속도(10-100 1/s)의 범위에서 생체접착 점도 성분 ㅿη에 의해 정량화되었다:
ㅿη = ηC-(ηB + ηA)
여기서: ηC는 샘플 C의 점도(Pa.s)이며, ηB는 샘플 B의 점도(Pa.s)이며, ηA는 샘플 A의 점도(Pa.s)이며, ㅿη은 생체접착 점도 성분이다.
본 발명의 조성물(샘플 B) 및 뮤신(샘플 A) 용액 단독의 점도의 합과 비교된 본 발명의 조성물과 뮤신의 혼합물(샘플 C)의 점도 증가는 양의 생체접착 점도 성분(ㅿη> 0)을 나타내며 따라서 조성물의 점막점착성을 나타낸다.
양의 생체접착 점도 성분은 본 발명의 조성물이 뮤신 분산액과 혼합될 때 및 거대분자 종의 사슬 사이에 상호 작용에 의존하는 혼합물 점도의 성장을 나타낸다.
다시 말하면, 성분(ㅿη)의 0보다 큰 값은 각각 개별적으로 취한 뮤신과 본 발명의 조성물에 의해 고려된 점도 영향의 단순 부가에 기초하여 예상된 값과 비교하여 뮤신과 본 발명의 조성물의 상호 작용에 의한 점도에 대한 여분의 기여를 나타낸다.
상이한 전단 속도에서 본 발명의 안과 용액 1, 2 및 4에 의한 각각의 유동 학적 테스트의 결과를 하기 표 3에 요약하였다.
전단 속도 (1/s) ㅿη 1 (i) (mPa*s) SD 1 (i) ㅿη2 (i) (mPa*s) SD 2 (i) ㅿη 4 (i) (mPa*s) SD 4 (i)
10 12.58 2.05 17.19 4.00 20.55 2.50
15 12.56 1.55 14.90 2.45 19.47 2.51
20 12.29 1.10 14.26 1.32 18.63 1.76
25 12.25 0.90 13.64 0.62 17.97 2.01
30 11.72 0.85 13.33 1.00 17.07 1.62
40 10.95 0.825 11.93 0.51 15.51 1.50
50 10.37 0.52 11.09 0.10 14.59 1.05
60 9.95 0.40 10.44 0.05 14.14 0.76
70 9.54 0.26 9.85 0.05 13.69 0.37
80 9.25 0.10 9.42 0.12 13.22 0.09
90 9.04 0.06 9.06 0.12 12.88 0.05
100 8.76 0.02 8.73 0.26 12.55 0.05
SD: 표준 편차
실시예 3
안구 불쾌감의 증상을 연구하기 위한 생체외 모델
히알루론산 나트륨과 글리코겐의 조합에 의해 제공되는 치료 효과에 대한 상승 작용 효과는 2개의 상이한 생체외 모델에 의해 기술된다: 건조한 눈의 증상을 연구하기 위한 모델 및 표면 상피 손상을 연구하기 위한 모델.
첫 번째 모델은 3D 인간 각막 건조증 및 과삼투압 모델이다. 관찰된 매개 변수는 염증 매개 변수 감소 및 과도한 기질 분해로부터 눈 보호에 있어 히알루론산 나트륨과 글리코겐의 상승 효과를 입증하였다.
표면 상피 손상을 연구하기 위한 모델은 기계적 손상에 대한 인간 각막 상피 반응을 관찰하는데 사용된 생체외 모델이다. 이 모델을 사용하여 표면 상피 손상으로 인한 각막 재상피화를 촉진시키는 본 발명의 조합의 상승 작용 효과를 입증하였다.
두 모델 모두 SkinEthic® Laboratories(프랑스, 니스)에서 제공한 3D 재건축 인간 각막 상피(HCE)를 사용하였다. HCE는 인간 각막 상피와 유사한 전체 형태를 가진 불멸화된 HCE 세포로 이루어진 모델이다.
실시예 3.1
안구 건조증의 증상을 연구하기 위한 모델
이 실시예에서, HCE는 인간 각막 건조 및 과다 삼투압(HYP-DRY HCE) 모델을 설정하는데 사용되었다.
HCE 조직을 16시간 동안 건조한 상태(0.6M 배지 속 소르비톨의 존재하에서 <40% 상대 습도, T°> 37℃)에서 모방하기 위해 통제된 환경 조건하에 두었다. 스트레스 기간이 끝나면 시료를 제품(30μL)으로 24시간 동안 처리하고 조직을 다양한 매개 변수(mRNA 발현, 조직학적 및 초미세구조 분석)에 대해 조사하였다. 테스트는 본 발명의 안과 용액 1 및 비교 안과 용액 5 및 6으로 수행하였다.
실시예 3.1a - 전사 분석
HCE에서 추출한 총 mRNA를 전사 분석(Real Time PCR)으로 분석하여 매트릭스 메탈로펩티다제-9(MMP-9) 및 인테그린-β1(ITG-β1)의 발현을 정량화하였다.
MMP-9는 안구 표면에 존재하는 가장 중요한 젤라티나제이다. 이 효소는 각막 상피 기저막의 구성 요소 및 각막 상피 장벽 기능을 유지하는 밀착 결합 단백질을 비롯한 다양한 기질을 용해시킨다. 높은 수준의 MMP-9는 안구 건조증 환자의 눈물샘에 투여된다. 눈물 MMP-9 활성 수준은 각막 질환의 중증도와 양의 상관 관계가 있었다. 증가된 MMP-9의 발현은 증가된 안구 표면 염증과 관련이 있었다.
ITG-β1은 대용량 인테그린 계열의 일원이다. 인테그린은 안구 건조증 환자의 안구 표면에 면역 세포를 옮기고 활성화시키는 핵심 구성요소이다. ITG-β1이 염증성 질환 치료의 표적으로서 작용할 수 있음이 입증되었다. α4β1-인테그린 길항제의 국소 도포는 질병 완화에 이르게 한다. α4β1의 봉쇄는 안구 건조증과 염증을 감소시켰다. ITG-β1의 증가는 안구 표면 속에서 면역 세포의 활성화를 나타내는 안구 건조증 및 염증의 신호이다.
하기 표 4에 나타낸 결과를 보정자(비처리 HCE 조직)와 비교하여 발현의 배수 변화를 나타내는 상대 양(RQ)으로 나타내었다.
MMP-9 ITG-β1
HCE 1 1
HYP-DRY HCE 2.82* 5.39*
용액 1 2.08* 4.8*
용액 5 2.71* 11.37*
용액 6 2.40* 6.28*
*이 값은 처리되지 않은 HCE(RQ=1)과 비교하여 RQ>2일 때 상향조절되고 RQ<0.5일 때 하향 조절되는 것으로 생각된다.
결과는 비교 용액 5가 HYP-DRY HCE에 비해 MMP-9의 수준을 변화시키지 않았으며(2.71 vs 2.82), 비교 용액 6은 HYP-DRY HCE에 비해 MMP-9의 수준을 약간만 감소시킬 수 있는(2.4 vs 2.82) 반면 본 발명의 용액 1은 MMP-9 발현의 최대 감소를 유도하여 과도한 매트릭스 분해로부터의 보호를 나타낸다(2.08 vs 2.82)는 것을 명백히 보여주었다.
그 결과는 비교 용액 5 및 6이 ITG-β1의 과발현을 유도하는 반면, 본 발명의 용액 1은 양성 대조군(HYP-DRY HCE)에 비해 가장 낮은 발현을 나타냄을 더 명백하게 보여주었다. ITG-β1의 감소는 안구 건조증 및 염증 감소에 긍정적인 신호이다.
실시예 3.1b - 초미세구조 분석
초미세구조 분석은 주사 전자 현미경(SEM)을 사용하여 수행하였다. SEM 제이스 시그마 전자 현미경으로 샘플을 관찰하였다. 2000배 확대를 수행하였다. 각막 상피에 기인하는 점수는 각막 평활도의 품질 평가에 기반하였다: 0(표준: 가장 매끄러운 표면), 1(약간), 2(강한) 및 3(심한: 표면 뒤틀림).
결과는 다음 표 5 및 도 1에 요약되어 있다.
SEM 점수
HCE 0
HYP-DRY HCE 3
용액 1 1
용액 5 0/1
용액 6 1
실시예 3.2
표면 상피 손상을 연구하기 위한 모델
이 실시예에서, HCE는 인간 각막 상처 치유의 모델을 설정하는데 사용되었다. HCE는 상피 표면에 4개의 대칭 손상을 입었고 1시간 후 손상 조직을 24시간 및 72시간 동안 제품(30μL)으로 처리하였다. 치료가 끝나면 조직을 다양한 매개 변수 (mRNA 발현, 면역 형광, 조직학적 및 초미세구조 분석)에 대해 조사하였다. 테스트는 본 발명의 안과 용액 1 및 비교 점안액 5 및 6으로 수행하였다.
실시예 3.2a - 전사 분석
HCE에서 추출한 총 mRNA를 전사 분석(Real Time PCR)으로 분석하여 매트릭스 메탈로펩티아제-1(MMP-1)의 발현을 정량화하였다.
매트릭스 메탈로단백질분해효소(MMPs)는 기질이 세포외 매트릭스 및 기저막의 대부분의 구성 요소를 포함하는 아연 의존 단백질분해효소의 그룹이다. 손상 후, 그리고 사이토카인의 방출에 반응하여, 각막의 몇몇 MMP는 전사 또는 활성화에 의해 상향 조절된다. MMP-1은 상피 이동의 주요 매개자다. 생체외 상처 입은 인간 각막 조직의 연구는 간질을 통한 재상피화 동안 주요 각막 상피 세포에서 MMP-1의 존재를 확인하였다.
하기 표 6에 나타낸 결과를 보정자(비처리 HCE 조직)와 비교하여 발현의 배수 변화를 나타내는 상대 양(RQ)으로 나타내었다.
24시간에서 MMP-1
HCE 1
손상된 HCE 8.89*
용액 1 2.73*
용액 5 1.68*
용액 6 1.84*
*이 값은 처리되지 않은 HCE(RQ=1)과 비교하여 RQ>2일 때 상향조절되고 RQ<0.5일 때 하향 조절되는 것으로 생각된다.
손상된 조직에서 MMP-1은 24시간에 상향 조절되어 재상피화 및 매트릭스 리모델링에 대한 첫 번째 세포의 긍정적인 반응을 나타내었다.
용액 5 및 6은 24시간에서 MMP-1의 수준을 강하게 감소시켰고, 따라서 감소된 재상피화 과정 및 매트릭스 리모델링을 나타내었다. 본 발명의 용액 1에 의해 촉진된 MMP-1의 높은 수준은 재상피화 및 매트릭스 리모델링을 위한 양성 표지이다.
실시예 3.2b - 조직학적 분석
노출 종료시, 조직을 완충된 10% 포르말린을 고정시킨 후 파라핀 블록에 넣고 5μm의 단면을 얻었다. 슬라이드를 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하고 광학 현미경하에서 분석하였다(20배). 치유의 진행을 평가하여 대조군 조직에서 치유 상태와 비교하였다. 이것은 치유 비율(좋음>보통>나쁨)을 기초로 한 분류를 사용하였다.
결과는 다음 표 7과 도 2에 요약되어 있다.
치유 비율
HCE -
손상된 HCE 나쁨
용액 1 좋음
용액 5 보통
용액 6 보통
실시예 3.2c - 초미세구조 분석
초미세구조 분석은 주사 전자 현미경(SEM)을 사용하여 수행하였다. SEM 제이스 시그마 전자 현미경으로 샘플을 관찰하였다. 2000배 확대를 수행하였다. 상처난 각막 상피에 기인하는 점수는 이동하는 상피 세포의 특성 변화에 기반하였다: 0(표준: 상처 표면의 부재), 1(각막 상피 세포층의 유지 및 재생), 2(완벽하지 않은 재생) 및 3(재상피화의 부재).
결과는 다음 표 8 및 도 3에 요약되어 있다.
SEM 점수
HCE -
손상된 HCE 2-3
용액 1 1
용액 5 3
용액 6 1

Claims (13)

  1. 글리코겐 및 히알루론산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제의 상승 작용 조합을 포함하는 안과 조성물로서, 상기 조성물은 1% 내지 6% w/w 범위의 양의 상기 글리코겐 및 0.05% 내지 0.3% w/w 범위의 양의 상기 히알루론산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 안과 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 2% 내지 5% w/w, 바람직하게는 3% 내지 4% w/w 범위의 양의 상기 글리코겐을 포함하는 안과 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 조성물은 약 3% w/w의 양의 상기 글리코겐을 포함하는 안과 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 0.1% 내지 0.25% w/w, 바람직하게는 0.15% 내지 0.2% w/w 범위의 양의 상기 히알루론산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 안과 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 조성물은 약 0.15% w/w 양의 상기 히알루론산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 안과 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 약 5:1 내지 약 40:1, 바람직하게는 약 10:1 내지 약 30:1, 더욱 바람직하게는 약 15:1 내지 약 25:1의 중량비로 글리코겐 및 히알루론산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 안과 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 조성물은 약 20:1의 중량비로 글리코겐 및 히알루론산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 안과 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 5 내지 100cP, 바람직하게는 10 내지 40cP, 더욱 바람직하게는 15 내지 30cP의 점도를 갖는 안과 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 5mmHg 미만, 바람직하게는 3mmHg 미만의 교질 삼투압을 갖는 안과 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 150-1500mOsm/Kg, 바람직하게는 150-500mOsm/Kg 및 가장 바람직하게는 180-250mOsm/Kg 범위의 삼투압을 갖는 안과 조성물.
  11. 글리코겐 및 히알루론산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제의 상승 작용 조합을 포함하는 안구 건조증 치료에 사용하기 위한 안과 조성물.
  12. 글리코겐 및 히알루론산 또는 약학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제의 상승 작용 조합을 포함하는 치료적 유효량의 안과 조성물을 필요한 환자에게 도포하는 단계로 이루어지는 안구 건조증의 치료 방법.
  13. 수성 매질에 글리코겐 및 히알루론산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 용해시키는 단계, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 첨가하는 단계, 상기 글리코겐의 농도를 1% 내지 6% w/w 범위로 조절하고 상기 히알루론산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 농도를 0.05% 내지 0.3% w/w의 범위로 조절하는 단계, 상기 안과 조성물의 pH를 6 내지 8 범위의 값으로 조절하는 단계, 상기 안과 조성물의 삼투압을 150 내지 1,500mOsm/Kg 범위의 값으로 조절하는 단계 및 상기 안과 조성물을 멸균하는 단계를 포함하는 제 1 항에 따른 안과 조성물의 제조 방법.
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