JPH0816110B2

JPH0816110B2 - マクロライド化合物

Info

Publication number: JPH0816110B2
Application number: JP1016519A
Authority: JP
Inventors: マイクル・ビンセント・ジヨン・ラムゼー; デリク・ノーマン・エバンズ; デリク・ロナルド・サザランド; エドワード・パトリツク・タイレー; ジヨン・バリー・ウオード; ニール・ポーター; ヘイゼル・メアリー・ノウブル; リチヤード・アラン・フレツトン; デイビツド・ノウブル
Original assignee: アメリカン・サイアナミツド・カンパニー
Priority date: 1988-01-28
Filing date: 1989-01-27
Publication date: 1996-02-21
Anticipated expiration: 2011-02-21
Also published as: HU203242B; NZ227759A; DK170859B1; DK38589A; IE62842B1; EP0327270A3; PT89536A; IE890259L; DE68913565D1; KR890011889A; ATE102624T1; HUT49355A; HU905944D0; EP0327270A2; ES2061969T3; CA1320950C; JPH01224375A; GB8801908D0; AU618063B2; ZA89671B

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規な抗生物質およびその製法に関するも
のである。

このように、一見地においては、本発明は式（１）の化合物およびその塩を提供する。

上記式中、 R¹は、メチル、エチルまたはイソプロピル基であり、 R²は水素原子または基OR⁴（式中OR⁴はヒドロキシル基
または25個までの炭素原子を有する置換されたヒドロキ
シル基である）を示しそしてR³は、水素原子を示すかま
たはR²およびR³は、これらが結合している炭素原子と一
緒になってＣ＝CH₂，Ｃ＝０またはＣ＝NOR⁵（式
中R⁵は水素原子またはC_1-8アルキル基でありそして基
Ｃ＝NOR⁵はＥ配置にある）を示す。

式（１）の化合物が中間体として使用される場合は、
基R²はしばしば保護されたヒドロキシ基でありそして本
発明は特にこのような保護された化合物を包含する。

酸性基を含有する式（１）の化合物を使用して形成す
ることのできる塩は、塩基との塩例えばナトリウムおよ
びカリウム塩のようなアルカリ金属塩を包含する。

式（１）の化合物のR²が置換されたヒドロキシル基で
ある場合は、それはアシルオキシ基〔例えば式−OCOR⁶,
-OCO₂R⁶または−OCSOR⁶（式中R⁶は脂肪族、芳香脂肪族
または芳香族基例えばアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、アルアルキルまたはアリール基で
ある）の基〕、ホルミルオキシ基、基−OR⁷〔式中R⁷はR
⁶に対して定義した通りである〕、基−OSO₂R⁸〔式中、R
⁸はC_1-4アルキルまたはC_6-10アリール基である〕、シリ
ルオキシ基、環状または非環状アセタールオキシ基、基
OCO(CH₂)_nCO₂R⁹（式中R⁹は水素原子またはR⁶に対して定
義したような基でありそしてｎは０、１または２を示
す）または基R¹⁰R¹¹NCO₂（式中R¹⁰およびR¹¹はそれぞれ
独立して水素原子またはC_1-4アルキル基を示す）である
ことができる。

R⁶またはR⁷がアルキル基である場合は、これらは例え
ばC_1-8アルキル基例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、またはｎ−ヘプチルであることができる。アルキル
基は、また置換されていてもよい。R⁶が置換されたアル
キル基である場合は、それは、例えば１個またはそれ以
上の例えば２個または３個のハロゲン原子（例えば塩素
または臭素原子）、カルボキシ、C_1-4アルコキシ（例え
ばメトキシ、エトキシ）、フェノキシまたはシリルオキ
シ基によって置換され得る。R⁷が置換されたアルキル基
である場合は、それは１個またはそれ以上のハロゲン原
子（例えば塩素または臭素原子）、C_1-4アルコキシ（例
えばメトキシまたはエトキシ）またはシクロアルキル例
えばシクロプロピル基によって置換され得る。

R⁶またはR⁷がアルケニルまたはアルキニル基である場
合は、これらは例えばC_2-8アルケニル例えばアリルまた
はC_2-8アルキニル基であることができる。

R⁶またはR⁷がシクロアルキル基である場合は、これら
は例えばC_3-12シクロアルキル例えばC_3-7シクロアルキ
ル例えばシクロペンチル基であることができる。

R⁶またはR⁷がアルアルキル基である場合は、これらは
好適にはアルキル部分中に１〜６個の炭素原子を有しそ
してアリール基は炭素環式または複素環式でありそして
好適には４〜15個の炭素原子を有するもの例えばフェニ
ルであることができる。このような基の例は、フェンC
_1-6アルキル例えばベンジル基を包含する。

R⁶またはR⁷がアリール基である場合は、これらは炭素
環式または複素環式でありそして好適には４〜15個の炭
素原子を有しそして例えばフェニル基であることができ
る。

R²が基−OSO₂R⁸である場合は、それは例えばメチルス
ルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニル基である
ことができる。

R²が環状アセタールオキシ基である場合は、それは例
えば５〜７個の環員を有しそして例えばテトラヒドロピ
ラニルオキシ基であることができる。

R²がシリルオキシ基を示すかまたはR⁶がシリルオキシ
置換分を含有する場合は、シリル基は、アルキル、アル
ケニル、アルコキシ、シクロアルキル、アルアルキル、
アリールおよびアリールオキシ基が選択された同一また
は異なる３個の基を有することができる。このような基
は、R⁶に対して前述した通りでありそして特にメチル、
ｔ−ブチルおよびフェニル基を包含する。このようなシ
リルオキシ基の特定の例は、トリメチルシリルオキシお
よびｔ−ブチルジメチルシリルオキシである。

R²が基−OCO(CH₂)_nCO₂R⁹を示す場合は、それは例えば
基OCOCO₂R⁹またはOCOCH₂CH₂CO₂R⁹（式中R⁹は水素原子ま
たはC_1-4アルキル例えばメチルまたはエチル基である）
であることができる。

R²が基R¹⁰R¹¹NCO₂−を示す場合は、R¹⁰およびR¹¹は例
えばそれぞれ独立して水素原子またはメチルまたはエチ
ル基を示すことができる。

式（１）の化合物において。R⁵は例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルまたはｔ−
ブチル基を示しそして好適にはメチル基である。

式（１）の化合物の重要な群は、R¹がメチル、エチル
またはイソプロピル基を示し、R²が基OR⁴（式中OR⁴はヒ
ドロキシ基または25個までの炭素原子を有する置換され
たヒドロキシ基である）を示しそしてR³が水素原子を示
す化合物である。R²がヒドロキシ、アセトキシまたはエ
トキシ基を示すこのような化合物が、特に好適である。

式（１）の化合物の他の重要な群は、R¹がメチル、エ
チルまたはイソプロピル基でありそしてR²およびR³がこ
れらが結合している炭素原子と一緒になって基Ｃ＝NO
R⁵（式中R⁵はC_1-8アルキル基である）を形成する化合物
である。R⁵がメチル基を示すこのような化合物が、特に
好適である。

式（１）の化合物において、基R¹は好適にはイソプロ
ピル基である。

前述したように、本発明の化合物は抗生物質としてお
よび（または）他の活性な化合物の製造に対する中間体
として使用することができる。本発明の化合物を中間体
として使用する場合は、R²基は保護されたヒドロキシル
基であることができる。理解されるように、このような
基は更に他の反応の部位を避けるために最小の追加的な
官能性を有しそしてそれからヒドロキシル基を選択的に
再生できるようなものでなければならない。保護された
ヒドロキシル基の例は、よく知られておりそして例えば
テオドラW.グリーンによって“Protective Groups in O
rganic Syntheses"（Wiley-Interscience,New York 198
1）におよびJ.F.Wマックオミーによって“Protective G
roups in Organic Chemistry（Plenum Press,London,19
73）に記載されている。

R²保護ヒドロキシ基の例は、フェノキシアセトキシ、
シリルオキシアセトキシ（例えばトリメチルシリルオキ
シアセトキシおよびｔ−ブチルジメチルシリルオキシア
セトキシ）およびトリメチルシリルオキシおよびｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシのようなシリルオキシを包含
する。このような基を含有する本発明の化合物は、主と
して、中間体として使用される。アセトキシのような他
の基も保護されたヒドロキシ基として役立つけれども、
このような基はまた最終活性化合物中に存在させること
ができる。

本発明の化合物は、抗生物質としての活性度例えば線
虫に対する駆虫活性そして特に抗内部寄生虫および抗外
部寄生虫活性を有している。

それ故に、本発明の化合物は、内部寄生虫および（ま
たは）外部寄生虫感染にかかった動物およびヒトの治療
に使用される。

外部寄生虫および内部寄生虫は、ヒトおよび種々な動
物に感染しそして特に豚、羊、牛、山羊および家禽（例
えばにわとりおよび七面鳥）、馬、うさぎ、猟鳥、かご
の鳥のような飼育動物および犬、猫、モルモット、エジ
プト産野ネズミおよびハムスターのような家庭内動物に
流行している。貧血、栄養不良および体重損失を招く家
畜類の寄生虫感染は、世界を通じての経済的損失の大き
な原因である。

このような動物および（または）ヒトに感染する内部
寄生虫の属の例は、アンシロストマ（Ancylostoma）、
アスカリジア（Ascaridia）、アスカリス（Ascaris）、
アスピクラリス（Aspicularis）、ブルギア（Brugi
a）、ブノストマム（Bunostomum）、カピラリア（Capil
laria）、チャベルチア（Chabertia）、クーペリア（Co
operia）、ジクチオカウルス（Dictyocaulus）、ジロフ
ィラリア（Dirofilaria）、ドラクンキュルス（Dracunc
ulus）、エンテロビウス（Enterobius）、ハエモンチュ
ス（Haemonchus）、ヘテラキス（Heterakis）、ロア（L
oa）、ネカトール（Necator）、ネマトジルス（Nematod
irus）、ネマトスピロイデス（Nematospiroides）、
〔ヘリゴモソイデス（Heligomosoides）〕、ニポストロ
ンギルス（Nippstrongylus）、オエソファゴストマム
（Oesophagostomum）、オンコセルカ（Onchocerca）、
オステルタジア（Ostertagia）、オキシウリス（Oxyuri
s）、パラスカリス（Parascaris）、ストロンギルス（S
trongylus）、ストロンギロイデス（Strongyloides）、
シファシア（Syphacia）、トキアスカリス（Toxascari
s）、トキソカラ（Toxocara）、トリコネマ（Trichonem
a）、トリコストロンギルス（Trichostrongylus）、ト
リチネラ（Trichinella）、トリチュリス（Trichuri
s）、トリオドントホラス（Triodontophorus）、ウンシ
ナリア（Uncinaria）およびウチレリア（Wuchereria）
である。

動物および（または）ヒトに感染する外部寄生虫の例
は、刺し昆虫、アオバエ、ノミ、シラミ、ダニ（mite
s）、吸う昆虫、ダニ（ticks）および他の双翅虫のよう
な節足外部寄生虫である。

動物および（または）ヒトに感染するこのような外部
寄生虫の属の例は、アンビロマ（Ambylomma）、ボーフ
ィルス（Boophilus）、チョリオプテス（Choriopte
s）、クリホアー（Culliphore）、デモデックス（Demod
ex）、ダマリニア（Damalinia）、デルマトビア（Derma
tobia）、ガステロフィルス（Gasterophilus）、ハエマ
トビア（Haematobia）、ハエマトピヌス（Haematopinu
s）、ハエモフィサリス（Haemophysalis）、ハイアロマ
（Hyalomma）、ハイポデルマ（Hypoderma）、イキゾデ
ス（Ixodes）、リノグナチュス（Linognathus）、ルシ
リア（Lucillia）、メロファグス（Melophagus）、オエ
ストルス（Oestrus）、オトビウス（Otobius）、オトデ
クテス（Otodectes）、プソレルゲーテス（Psorergate
s）、プソロプテス（Psoroptes）、リピセアルス（Phip
icephalus）、サルコプテス（Sarcoptes）、ストモキシ
ス（Stomoxys）およびタバヌス（Tabanus）である。

本発明の化合物は、広範囲の内部寄生虫および外部寄
生虫に対して試験管内および生体内において有効である
ことが判った。本発明の化合物の抗生物質としての活性
は、例えば、自由に生活している線虫例えばカエノルハ
ビジチスエレガンス（Caenorhabiditis elegans）に
対する活性によって証明される。特に、本発明物等は、
本発明の化合物はネマトスピロイデスジュビウス（Ne
matospiroides dubius）のような寄生線虫に対して活性
であるということを知った。

本発明の化合物は、また、例えばキャンジダアルビカ
ンス（Candida albicans）およびキャンジダグラブラタ
（Candida glabrata）のようなキャンジダ菌種の株およ
びサッカロミセスカールスベルゲンシス（Saccharomy
ces carlsbergensis）のような酵母に対する抗カビ剤と
して使用される。

本発明の化合物は、また、農業、園芸、林業、公衆衛
生および貯蔵品における昆虫、ダニおよび線虫害虫を攻
撃するのに使用される。殻類（例えば小麦、大麦、トウ
モロコシおよび米）、綿、煙草、植物（例えば大豆）、
果物（例えばリンゴ、ブドウおよび柑橘類）、ならびに
根作物（例えばテンサイ、馬鈴薯）を包含する植物作物
および土壌の害虫も有利に処理することができる。この
ような害虫の特定の例は、アフィスファバエ（Aphis
fabae）、アウラコルサムサーキュムフレキシウム（A
ulacorthum circumflexum）、マイザスパーシカエ（M
yzus persicae）、ネホテテックスシンクチセプス（N
ephotettix cincticeps）、ニルパルバタルゲンス（N
ilparvata lugens）、パノニチュスウルミ（Panonych
us ulmi）、ホロドンヒュムリ（Phorodon humuli）、
フィロコプトルタオレイボラ（Phyllocoptruta oleiv
ora）、テトラニチュスウルチカエ（Tetranychus urt
icae）およびトリアレウロイデス（Trialeuroides）属
の害虫のような果物ダニおよびアブラムシ、アフェレン
コイデス（Aphelencoides）、グロボデラ（Globoder
a）、ヘテロデラ（Heterodera）、メロイドギン（Meloi
dogyne）およびパナグレルス（Panagrellus）属の線虫
のような線虫、ヘリオチス（Heliothis）、プルテラ（P
lutella）およびスポドプテラ（Spodoptera）のような
鱗翅類の昆虫、アントノムスグランジス（Anthonomus
grandis）およびシトフィルスグラナリウス（Sitoph
ilus granarius）のようなコクゾウムシ、トリボリウム
カスタニウム（Tribolium castaneum）のような殻粉
甲虫、ムスカドメスチカ（Musca domestica）のよう
なハエ、火アリ（fire ants）、リーフマイナー（leaf
miners）、ピアープシラム（Pear psylla）、スリッ
プスタバシ（Thrips tabaci）、ブラテラゲルマニカ
（Blatella germanica）およびペリプラネタアメリカ
ナ（Periphaneta americana）のようなアブラムシおよ
びアエデスアエギプチ（Aedes aegypti）のような蚊
である。

それ故に、本発明によれば、抗生物質として使用でき
る前述したような式（Ｉ）の化合物が提供される。特
に、化合物は、内部寄生虫、外部寄生虫および（また
は）カビ感染にかかった動物およびヒトの治療におよび
昆虫、ダニおよび線虫害虫を攻撃するための殺虫剤とし
て農業、園芸または林業に使用することができる。化合
物は、また、一般に、他の環境例えば貯蔵所、建物また
は他の公衆の場所または害虫の場所における害虫を攻撃
または抑制するための殺虫剤として使用することもでき
る。一般に、化合物は、宿主（動物またはヒトまたは植
物または野菜）またはその場所にまたは害虫それ自体に
適用することができる。

本発明の化合物は、家畜またはヒトの医薬として使用
するために何れかの在来の方法で投与するために処方す
ることができる。そしてそれ故に、本発明はその範囲に
家畜またはヒトの医薬に使用するのに適した本発明の化
合物を含有する薬学的組成物を包含する。このような組
成物は、１またはそれ以上の適当な担体または賦形剤の
助けによって在来の方法で使用のために与えることがで
きる。本発明の組成物は、特に非経口的（乳腺内投与を
包含する）、経口的、直腸的、局処的、移植用、眼用、
鼻用または性尿器用使用のために処方した形態のものを
包含する。

本発明の化合物は、注射によって家畜またはヒトの医
薬として使用するために処方することができそしてもし
必要ならば保存剤を添加したアンプルまたは他の単位−
投与容器または多数回−投与容器中の単位投与形態で与
えることができる。注射用の組成物は、油性または水性
ベヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液の形態にありそ
して懸濁剤、安定剤、可溶化剤および（または）分散剤
のような処方剤を含有することができる。このようにす
る代りに、活性成分は、使用前に適当なベヒクル例えば
滅菌された発熱性物質を含有していない水で再構成でき
る滅菌された粉末形態にあることができる。油性ベヒク
ルは、多価アルコールおよびそれらのエステル例えばグ
リセロールエステル、脂肪酸、植物油例えば落花生油、
または綿実油、鉱物油例えば液状パラフィンおよびオレ
イン酸エチルおよび他の同様な化合物を包含する。プロ
ピレングリコールのような他のベヒクルもまた使用する
ことができる。

家畜の医薬用の組成物は、また、長時間作用するまた
は急速に放出する基剤中の乳腺内製剤として処方するこ
ともできそして場合によっては濃化剤または懸濁剤例え
ば軟質または硬質パラフィン、みつろう、12−ヒドロキ
システアリン、水素添加ヒマシ油、ステアリン酸アルミ
ニウムまたはモノステアリン酸グリセリルを含有する水
性または油性ベヒクル中の滅菌された溶液または懸濁液
であることができる。在来の非イオン性、陽イオン性ま
たは陰イオン性表面活性剤を、組成物中に単独でまたは
組み合せて使用することができる。

本発明の化合物は、また、例えば場合によっては香味
剤および着色剤と一緒にした溶液、シロップまたは懸濁
液、または使用前に水または他の適当なベヒクルで再構
成される乾燥粉末の形態の経口投与に適した形態で家畜
またはヒトに使用するために与えることもできる。錠
剤、カプセル、ロゼンジ、ピル、大丸薬（bolus）、粉
末、ペースト、顆粒、ブレット（bullet）またはプレミ
ックス製剤のような固体組成物もまた使用することがで
きる。

経口的使用のための団体および液状組成物は、当該技
術においてよく知られている方法によって製造すること
ができる。このような組成物は、また、固体または液状
形態の１またはそれ以上の薬学的に許容し得る担体およ
び賦形剤を含有することができる。固体の投与形態に使
用される適当な薬学的に許容し得る担体の例は、結合剤
（例えば予備ゲル化したトウモロコシ澱粉、ポリビニル
ピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロー
ズ）、充填剤（例えばラクヒース、微小結晶性セルロー
ズまたは燐酸カルシウム）、滑沢剤（例えばステアリン
酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例え
ば馬鈴薯澱粉またはナリトウムスターチグリコレート）
または湿潤剤（例えば硫酸ラウリルナトリウム）を包含
する。錠剤は、当該技術においてよく知られている方法
によって被覆することができる。

液状投与形態に使用される適当な薬学的に許容し得る
添加剤の例は、懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、
メチルセルローズまたは水素添加可食脂肪）、乳化剤
（例えばレシチンまたはアラビアゴム）、非水性ベヒク
ル（例えばアーモンド油、油状エステルまたはエチルア
ルコール）および保存剤（例えばメチルまたはプロピル
ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）、安定
化剤および可溶化剤を包含する。

経口投与用のペーストは、当該技術においてよく知ら
れている方法によって処方することができる。ペースト
処方に対して使用される適当な薬学的に許容し得る添加
剤の例は、懸濁剤またはゲル化剤例えばジステアリン酸
アルミニウムまたは水素添加ヒマシ油、分散剤例えばポ
リソルベート、非水性ベヒクル例えば落花生油または油
状エステル、安定剤および可溶化剤を包含する。本発明
の化合物は、また、例えば毎日の動物飼料または飲料水
の一部として動物の毎日の固体または液体の摂取食物に
化合物を混入することによって家畜医薬として投与する
こともできる。

本発明の化合物は、また、薬学的に許容し得る担体ま
たは賦形剤と一緒にした活性成分の溶液、懸濁液または
分散液のような液状水薬の形態で家畜医薬として経口的
に投与することもできる。

本発明の化合物は、また、例えば家畜またはヒトの医
薬に使用される在来の坐剤の基剤を含有する坐剤として
または例えば在来のペッサリー基剤を含有するペッサリ
ーとして処方することもできる。

本発明の化合物は、軟膏、クリーム、ローション、シ
ャンプ、粉末、ペッサリー、噴霧剤、浸液、エアゾル滴
下剤（例えば点眼剤または点鼻剤）またはポアーオン
（pour-on）として家畜およびヒトの医薬に使用される
局処投与用に処方することができる。軟膏およびクリー
ムは、例えば適当な濃化剤および（または）ゲル化剤を
添加して水性または油性基剤を使用して処方することが
できる。眼に投与するための軟膏は、滅菌された成分を
使用して滅菌した方法で製造することができる。ポアー
オンは、例えば、場合によっては処方剤例えば安定剤お
よび可溶化剤とともに有機溶剤を含有する油中で家畜に
使用するために処方することができる。

ローションは、水性または油性基剤を使用して処方す
ることができそして一般にまた１またはそれ以上の乳化
剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、濃化剤または着色剤を含
有する。

粉末は、何れかの適当な粉末基剤の助けによって形成
することができる。滴下剤は、１またはそれ以上の分散
剤、安定剤、可溶化剤または懸濁剤を含有する水性また
は非水性基剤を使用して処方することができる。これら
は、また、保存剤を含有することができる。

吸入による局処投与に対しては、本発明の化合物は、
エアゾルスプレーまたは吹込み剤の形態で家畜またはヒ
トの医薬として使用することができる。

本発明の化合物は、他の薬学的に活性な成分と組み合
せて投与することができる。

家畜およびヒトの医薬に使用される本発明の化合物の
全体の１日当りの投与量は、体重1kg当り１〜2000μｇ
好適には50〜1000μg/kgでありそしてこれらの量は例え
ば１日当り１〜４回に分割した投与量で投与することが
できる。

本発明の化合物は、園芸または農業の使用のために何
れかの在来の方法で処方することができそしてそれ故に
本発明はその範囲に園芸または農業の使用に適した本発
明の化合物を含有する組成物を包含する。このような処
方は、乾燥または液状型例えば粉剤基剤または濃厚物を
包含する粉剤（dust）、可溶性または湿潤性粉末を包含
する粉末、微小顆粒および分散性顆粒を包含する顆粒、
ペレット、流動物、稀乳濁液または乳化性濃厚物を包含
する乳濁液、根浸液および種子浸液のような浸液、種子
ドレッシング、種子ペレット、油濃厚物、油溶液、注入
剤例えば幹注入剤、噴霧液、くん液および霧剤を包含す
る。

一般に、このような処方は、適当な担体または稀釈剤
と一緒に化合物を含有する。このような担体は、液体ま
たは固体でありそして化合物を適用すべき場所に分散す
ることによって化合物を適用するかまたは使用者によっ
て分散性製剤に製造できる処方物を提供するように企図
される。このような処方は、当該技術においてよく知ら
れておりそして例えば担体または稀釈剤例えば固体担
体、溶剤または表面活性剤と一緒に活性成分を混合（ま
たは）粉砕することによるような在来の方法によって製
造することができる。

粉剤、顆粒および粉末のような処方に使用される適当
な固体担体は、例えば、珪藻土、タルク、高陵石、モン
モリナイト、プロフィライトまたはアタプルガイトの
ような天然の鉱物質充填剤から選択することができる。
もし必要ならば、高度に分散した珪酸または高度に分散
した吸収重合体を組成物に包含させることができる。使
用し得る顆粒化した吸着担体は、多孔性（例えば軽石、
粉砕したレンガ、海泡石またはベントナイト）または非
多孔性（例えば方解石または砂）である。使用できるそ
して有機または無機である適当な予備顆粒化物質は、白
雲石および粉砕された植物残留物を包含する。

担体または稀釈剤として使用される適当な溶剤は、芳
香族炭化水素、脂肪族炭化水素、アルコールおよびグリ
コールまたはそのエーテル、エステル、ケトン、酸アミ
ド、強極性溶剤、場合によってはエポキシ化された植物
油および水を包含する。良好な乳化、分散および（また
は）湿潤性を有する在来の非イオン性、陽イオン性また
は陰イオン性表面活性剤例えばエトキシル化アルキルフ
ェノールおよびアルコール、アルキルベンゼンスルホン
酸、リグノスルホン酸またはスルホコハク酸のアルカリ
金属またはアルカリ土類金属塩または重合体フェノール
のスルホネートも、また、単独でまたは組み合せて組成
物に使用することができる。

もし必要ならば、安定剤、抗ケーキ化剤、泡止め剤、
粘度調整剤、結合剤および粘着剤、光安定剤ならびに肥
料、成育刺激剤または他の活性物質を、組成物に含有さ
せることができる。本発明の化合物は、また、他の殺虫
剤、殺ダニ剤および殺線虫剤と混合して処方することも
できる。

処方において、活性物質の濃度は、一般に0.01〜99重
量％そしてより好適には0.01〜40重量％の間にある。

商業的製品は、一般に、例えば使用に際して0.001〜
0.0001重量％の適当な濃度に稀釈される濃厚な組成物と
して提供される。

本発明の化合物は、以下に説明する方法によって製造
することができる。以下の式において、別に説明しない
限りは、R¹,R²およびR³は式（１）に定義した通りであ
る。

このように、本発明の更に他の見地によれば、式
（２）〔式中、Ｌは、ハロゲン原子（例えば臭素、塩素または
沃素原子）、基R¹²OC（＝Ｓ）Ｏ−（式中R¹²はC_1-6アル
キル、フェニルのようなアリールまたはｐ−トリルのよ
うな（C_1-6アルキル）アリールである）または基R¹³O₂C
C（＝Ｏ）Ｏ−（式中R¹³はC_1-4アルキル例えばメチルま
たはエチルである）のような還元によって例えばホモリ
チック還元によって除去できる原子または基を示す〕の化合物を還元することからなる式（１）の化合物の製
法（Ａ）が提供される。

還元は、過酸化物、アゾビスイソブチロニトリルまた
は光のようなラジカル誘起剤の存在下においてアルキル
錫水素化物（例えばトリ−ｎ−ブチル錫水素化物）のよ
うな還元剤を使用して行うことができる。

反応は、通常、炭化水素例えばヘキサン、ベンゼンま
たはトルエンのような適当な溶剤中で有利に行うことが
できる。このような溶剤の組み合わせもまた使用するこ
とができる。

反応は、０〜200℃好適には20〜130℃の温度で実施す
ることができる。

式（２）の化合物のＬがハロゲン原子を示す場合は、
化合物は正確な構造（2a）を有しそして式（２）の化合物のＬが基R¹²OC（＝Ｓ）
Ｏ−またはR¹³O₂CC（＝Ｏ）Ｏ−を示す場合は、化合物
は正確な構造（2b）を有す。

式（2a）の中間体は新規な化合物でありそして本発明
の他の見地を形成する。

理解されるように、R²が置換されたヒドロキシル基で
ある式（１）のある化合物は、方法（Ａ）によって製造
することはできない。それ故に、更に、置換されたヒド
ロキシル基を形成するのに役立つ試薬との反応によって
R²がヒドロキシル基である式（１）の相当する化合物か
らR²が置換されたヒドロキシル基である式（１）の化合
物を製造することからなる方法（Ｂ）が提供される。反
応は、一般に、アシル化、ホルミル化、スルホニル化、
エーテル化、シリル化またはアセタール形成である。

このように、例えば、アシル化は、式R⁶COOHの酸また
は酸ハライド（例えば酸クロライド）、無水物または活
性化エステルのようなその反応性誘導体、または炭酸R⁶
OCOOHまたはチオ炭酸R⁶OCSOHの反応性誘導体のようなア
シル化剤を使用して行うことができる。

もし必要ならば、酸ハライドおよび無水物を使用する
アシル化は、アシル化反応中に遊離するハロゲン化水素
を結合する第３級アミン（例えばトリエチルアミン、ジ
メチルアニリンまたはピリジン）、無機塩基（例えば炭
酸カルシウムまたは重炭酸ナトリウム）および低級1,2
−アルキレンオキサイド（例えばエチレンオキサイドま
たはプロピレンオキサイド）のようなオキシランの如き
酸結合剤の存在下において行うことができる。

酸を使用するアシル化は、望ましくは、縮合剤例えば
N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＮ−エ
チル−Ｎ′γ−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド
のようなカルボジイミド、カルボニルジイミダゾールの
ようなカルボニル化合物またはＮ−エチル−５−フェニ
ルイソキサゾリウムパークロレートのようなイソキサゾ
リウム塩の存在下で行われる。

活性化エステルは、有利には、例えば前述したような
縮合剤の存在下において１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールを使用して反応系中で形成する。このようにする代
りに、活性化エステルを予め形成することもできる。

アシル化反応は、有利には−20℃〜＋100℃例えば−1
0℃〜＋50℃の範囲の温度で非水性反応媒質中で行うこ
とができる。

ホルミル化は、標準反応条件下でギ酸の活性化誘導体
例えばＮ−ホルミルイミダゾールまたはギ酸酢酸無水物
を使用して行うことができる。

スルホニル化は、スルホニルハライド例えばクロライ
ドR⁸SO₂Clのようなスルホン酸R⁸SO₃Hの反応性誘導体を
使用して行うことができる。スルホニル化は、好適には
前述したような適当な酸結合剤の存在下において行われ
る。

エーテル化は、R⁷Y〔式中R⁷は前述した通りでありそ
してＹは塩素、臭素または沃素原子またはメシルオキシ
またはトシルオキシのようなヒドロカルビルスルホニル
オキシまたはジクロロアセトキシのようなハロアルカノ
イルオキシ基の如き除去基を示す〕の試薬を使用して行
うことができる。反応は、メチルマグネシウムハライド
例えばメチルマグネシウムアイオダイドのようなグリニ
ヤール試薬を使用するまたはトリアルキルシリルメチル
マグネシウムハライド例えばトリメチルシリルメチルマ
グネシウムクロライドを使用するマグネシウムアルコキ
シドの形成次いで試薬R⁷Xによる処理によって実施する
ことができる。

このようにする代りに、反応は、酸化銀、過塩素酸
銀、炭酸銀またはサリチル酸銀のような銀塩またはこれ
らの混合物の存在下において行うことができそしてこの
系は特にエーテル化をハロゲン化アルキル（例えば沃化
メチル）を使用して実施する場合に適当である。

エーテル化は、有利には、エーテル例えばジエチルエ
ーテルのような溶剤中で行うことができる。

アセタール形成は、環状または非環状ビニルエーテル
との反応によって実施することができる。この方法は、
特に、試薬としてジヒドロピランを使用してテトラヒド
ロピラニルエーテルを生成するのにまたは試薬としてア
ルキルビニルエーテルを使用して１−エトキシエーテル
のような１−アルコキシアルキルエーテルを生成するの
に有用である。反応は、望ましくは、強酸触媒例えば硫
酸のような鉱酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような
有機スルホン酸の存在下において非−ヒドロキシル性の
実質的に水を含有していない溶剤中で実施される。

シリル化は、ジメチルホルムアミドのような溶剤を使
用して有利にはイミダゾール、トリエチルアミンまたは
ピリジンのような塩基の存在下においてハロゲン化シリ
ル（例えば塩化シリル）と反応させることによって行う
ことができる。

式（２）の化合物は、式（３）の相当する５−ヒドロキシ化合物から製造することがで
きる。

このように、式（2a）の化合物は、式（３）の化合物
を適当なハロゲン化剤で処理することによって製造する
ことができる。例えば、塩素化は、トリアルキルアミン
（例えばジイソプロピルエチルアミン）およびジメチル
アミノピリジンの存在下において試薬(R¹⁴O)₂P(=O)Cl
（式中R¹⁴はハロゲン化アルキル基例えばCCl₃CH₂−であ
る）で処理することによって達成することができる。こ
のようにする代りに、塩素化は、ニトリル（例えばアセ
トニトリル）のような溶剤中においてトリアリールホス
フィン（例えばトリフェニルホスフィン）および四塩化
炭素を使用して行うことができる。

ＬがR¹²OC(=S)O−を示す式（2b）の化合物は、低温度
例えば０℃で適当な溶剤例えばジクロロメタンのような
ハロゲン化炭化水素中で式（３）の化合物を試薬R¹²OC
(=S)Clで処理することによって製造することができる。

ＬがR¹³O₂CC(=O)O−を示す式（2b）の化合物は、炭酸
カルシウムのようなアルカリ金属炭酸塩の存在下におい
てそしてエーテル例えばジエチルエーテルのような溶剤
中において式（３）の化合物を試薬R¹³O₂CC(=O)Clで処
理することによって製造することができる。

R²が水素原子または基OR⁴でありそしてR³が水素原子
であるかまたはR²およびR³がこれらが結合している炭素
原子と一緒になってＣ＝Ｏを示す式（３）の化合物
は、英国特許明細書No.2176182Aに記載されている。

R²およびR³がこれらが結合している炭素原子と一緒に
なってＣ＝CH₂を示す式（３）の化合物は、相当する
既知の23−ケト化合物（即ちR²およびR³がこれらが結合
している炭素原子と一緒になってＣ＝Ｏを示す式
（３）の化合物）を適当なウイッチヒ試薬例えば式(R^a)
₃P=CH₂（式中R^aはC_1-6アルキルまたはアリール例えばフ
ェニルのような単一環式アリールを示す）のホスホラン
と反応させることによって製造することができる。適当
な反応溶剤は、テトラヒドロフランまたはジエチルエー
テルのようなエーテルまたはジメチルスルホキシドのよ
うな双極性非プロトン性溶剤を包含する。反応は適当な
温度例えば０℃で実施することができる。

R²およびR³がこれらが結合している炭素原子と一緒に
なってＣ＝NOR⁵〔式中R⁵は式（１）において定義した
通りである〕を示す式（３）の化合物は、試薬H₂NOR
⁵（式中R⁵は上述した通りである）との反応によって相
当する23−ケト化合物から製造することができる。

反応は、有利には、−20〜＋100℃の範囲の温度例え
ば−10〜＋50℃で行うことができる。塩例えば塩酸塩の
ような酸付加塩の形態の試薬H₂NOR⁵を使用することが有
利である。このような塩を使用する場合は、反応は酸結
合剤の存在下において実施することができる。

使用することのできる溶剤は、アルコール（例えばメ
タノールまたはエタノール）、アミド（例えばN,N−ジ
メチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドまた
はヘキサメチルホスホラミド）、エーテル（例えばテト
ラヒドロフランまたはジオキサンのような環式エーテル
およびジメトキシエタンまたはジエチルエーテルのよう
な非環式エーテル）、ニトリル（例えばアセトニトリ
ル）、スルホン（例えばスルホラン）およびハロゲン化
炭化水素（例えば塩化メチレン）のような炭化水素なら
びに、２種またはそれ以上のこのような溶剤の混合物を
包含する。水もまた共溶剤として使用することができ
る。

水性条件を使用する場合は、反応は有利には適当な
酸、塩基または緩衝剤で緩衝化することができる。

適当な酸は、塩酸または硫酸のような鉱酸および酢酸
のようなカルボン酸を包含する。適当な塩基は、重炭酸
ナトリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩および重炭酸
塩、水酸化ナトリウムのような水酸化物および酢酸ナト
リウムのようなアルカリ金属のカルボン酸塩を包含す
る。適当な緩衝剤は、酢酸ナトリウム／酢酸である。

本発明を、更に以下の中間体および実施例によって説
明する。以下の例において、化合物はファクターＡ（Fa
ctor A）の誘導体と称される。ファクターＡはR¹がイソ
プロピルであり、R²がヒドロキシ基でありそしてR³が水
素である式（３）の化合物である。温度は、すべて℃で
ある。

中間体１（ａ）５−アセトキシ−23（Ｅ）−メトキシイミノファ
クターＡ水（15ml）中の無水の酢酸ナトリウム（2.8g）の溶液
を、メタノール中の５−アセトキシ−23−ケトファクタ
ーＡ（3.13g,UK2176182Aの例（８）の溶液に加え次いで
メトキシアミン塩酸塩（3.01g）を加える。得られた溶
液を20℃で1.5時間撹拌し、酢酸エチルでうすめ次に順
次に0.5N塩酸、水および食塩水で洗滌する。乾燥した有
機相を殆んど蒸発乾涸し次に灰白色のホーム状物メルク
キーセルゲル60 230〜400メッシュ（600ml）上のクロマ
トグラフィーによって精製する。カラムを、ヘキサン：
酢酸エチル（4:1）で溶離して無色のホーム状物として
標記化合物（2.14g）を得た。▲〔α〕²¹ _D▼＋128°
（ｃ＝1.35,CHCl₃）。λ_max（EtOH）244nm（ε_max27,25
0）。ν_max（CHBr₃）3560、3480（OH）、1733（アセテ
ート）、1715（Ｃ＝Ｏ）、995（C-O）。δ（CDCl₃）
は、5.5〜5.6（m;2H）、3.84（s;3H）、3.29（dl5;H）,
2.16（s;3H）を包含する。

（ｂ）23（Ｅ）−メトキシイミノファクターＡメタノール中の中間体１（ａ）の生成物（1.88g）の
溶液を、氷浴中で冷却し、1N水性水酸化ナトリウム（5.
6ml）を加えそして溶液を氷浴中で1.5時間撹拌する。溶
液を酢酸エチルでうすめそして順次に0.5N水性塩酸、水
および食塩水で洗滌する。乾燥した有機相を蒸発しそし
て得られたホーム状物をメルクキーセルゲル60 230〜40
0メッシュ（400ml）上のクロマトグラフィーによって精
製する。カラムをヘキサン：酢酸エチル（2:1）で溶離
して無色のホーム状物（1.429g）を得た。ヘキサンから
結晶化させて、純粋な標記化合物を得た。融点203°。
▲〔α〕²¹ _D▼＋132°（ｃ＝1.21,CHCl₃）。λ_max（EtO
H）244nm（ε_max29200）。ν_max(CHBr₃)3540（OH）、17
08（Ｃ＝Ｏ）、992（C-O）。δ（CDCl₃）は、4.29（t7;
1H）、3.84（s;3H）、3.29（dl5;H）を包含する。

中間体２５−エピ−クロロ,23（Ｅ）−メトキシイミノファクタ
ーＡ乾燥アセトニトリル（2ml）および四塩化炭素（0.15m
l）中の中間体１（ｂ）（150mg）の溶液を、窒素下にお
いて、トリフェニルホスフィン（82mg）で処理する。１
時間後に、溶液を酢酸エチル（50ml）に注加しそして次
に有機相を水および食塩水で洗滌する。乾燥した有機相
を蒸発してゴム状物（189mg）を得る。これを、ジクロ
ロメタン（1ml）に溶解しそしてヘキサン：酢酸エチル
（4:1）中でつくったメルクキーセルゲル60 230〜400メ
ッシュシリカ（16g）のカラムに適用する。カラムを加
圧下同じ溶剤系で溶離してホーム状物として標記化合物
（96mg）を得た。▲λ^EtOH _max▼245（ε_max27,500）。
ν_max(CHBr₃)3500cm^-1（OH）および1718cm^-1（ラクト
ン）。δ（CDCl₃）は、0.91（d,6Hz;3H）、0.96（d,6H
z;3H）、1.00（d,6Hz;3H）、1.04（d,6Hz;3H）、1.94
（s;3H）、3.12（m;1H）、3.29（d,14Hz;1H）、3.83
（s;3H）、4.17（s;1H）、4.40（s;1H）および5.56（s;
1H）を包含する。

中間体３５−エピ−クロロファクターＡ（ａ）窒素下の乾燥アセトニトリル（35ml）中のファク
ターＡ（3.0g）を、四塩化炭素（4.7ml）およびトリフ
ェニルホスフィン（2.57g）で処理する。1.5時間後に、
中間体２における操作によって得られた粗製混合物をク
ロマトグラフィー精製して、黄色のホーム状物として標
記化合物（1.34g）を得た。▲〔α〕²¹ _D▼＋145（ｃ＝
0.5,CHCl₃）。239（ε35,500）および245.5nm（ε_max3
6,500）。ν_max(CHBr₃)3500cm^-1（OH）および1720cm^-1
（ラクトン）。δ（CDCl₃）は、0.79（d,6Hz;3H）、0.9
6（d,6Hz;3H）、1.00（d,6Hz;3H）、1.05（d,6Hz;3
H）、1.05（d,6Hz;3H）、1.95（s;3H）、3.12（m;1
H）、3.52（s;1H）、3.79（dq;11および2Hz;1H）、4.16
（s;1H）、4.40（s;1H）および5.55（s;1H）を包含す
る。

（ｂ）乾燥テトラヒドロフラン（10ml）中のファクター
Ａ（1.2g）を、窒素下において、N,N−ジイソプロピル
エチルアミン（3.41ml）および４−ジメチルアミノピリ
ジン（347mg）の存在下において2,2,2−トリクロロエチ
ルホスホロクロリデート（3.2g）で処理する。3.5時
間後に、得られた混合物をエーテル（100ml）でうすめ
そして次に有機溶液を順次にＮ塩酸、飽和重炭酸塩、水
および食塩水で洗滌する。有機相の乾燥および蒸発によ
って、ゴム状物（3.74g）を得、これを溶離剤としてヘ
キサン：酢酸エチル（4:1）および（3:1）を使用してメ
ルクキーセルゲル60（300g）上でクロマトグラフィー処
理することによって精製して標記化合物（554mg）を得
た。NMRスペクトルは、前記（ａ）に記載した操作によ
って製造した試料と同様である。

中間体４５−エピ−クロロ,23−ケトファクターＡ窒素下において乾燥テトラヒドロフラン（5ml）中の2
3−ケトファクターＡ（UK2176182A中の例21,646mg）
を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン（1.84ml）およ
び４−ジメチルアミノピリジン（375mg）次いで2,2,2−
トリクロロエチルホスホロクロリデート（4.01g）で
処理する。1.5時間後に、混合物を上記中間体３（ｂ）
の操作によって処理しそして精製してホーム状物として
標記化合物（446mg）を得た。▲〔α〕²¹ _D▼＋154°（s
0.9,CHCl₃）。▲λ^EtOH _max▼246（ε_max23,000）。ν
_max(CHBr₃)3550cm^-1および3480cm^-1（OH）および1716cm
^-1(CO₂R）。δ（CDCl₃）は0.81（d,6Hz;3H）、0.97（d,
6Hz;3H）、1.02（d,6Hz;3H）、1.52（s;3H）、1.71（s;
3H）、1.96（s;3H）、3.14（m;1H）、3.48（s;1H）、3.
71（d,10Hz;1H）、4.17（s;1H）、4.40（s;1H）および
2.48（s;2H）を包含する。

中間体５５−エピ−クロロ,23−デスオキシファクターＡ窒素下において、2,2,2−トリクロロエチルホスホロ
クロリデート（2.67g）を、乾燥テトラヒドロフラン（1
6ml）中の23−デスオキシファクターＡ（UK2176182Aの
例27,978mg）、N,N−ジイソプロピルエチルアミン（2.8
5ml）および４−ジメチルアミノピリジン（290mg）の撹
拌溶液に加える。1.5時間後に、混合物を前述した中間
体３（ｂ）の操作によって処理しそして精製して、標記
化合物（514mg）を得た。▲λ^EtOH _max▼244.6nm（ε_max
18,200）。δ（CDCl₃）は0.68（d,5Hz;3H）、0.94（d,6
Hz;3H）、1.01（d,6Hz;3H）、1.05（d,6Hz;3H）、1.52
（s;3H）、1.59（s;3H）、1.95（s;3H）、3.12（m;1
H）、3.42（d,9Hz;1H）、3.66（s;3H）、4.17（s;1H）
および4.40（s;1H）を包含する。

中間体６５−メチルオキザレート,23−デスオキシファクターＡ 23−デスオキシファクターＡ（120mg）、炭酸カルシ
ウム（60mg）およびメチルオキザリルクロライド（108m
g）の混合物を、59時間撹拌しその後2N塩酸：エーテル
（1:1,40ml）間に分配する。有機相を分離し、水および
食塩水で洗滌し、乾燥し次に蒸発してホーム状物（110m
g）を得、次にこれをキーセルゲル60 230〜400メッシュ
シリカ（25g）上のフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製する。カラムをヘキサン：酢酸エチル（5:1）
で溶離して標記化合物（24mg）を得た。ν_max(CHBr₃)34
70cm^-1（OH）、1770および1740cm^-1(OCOCO₂Me)および17
08cm^-1(CO₂R)。δ（CDCl₃）は0.69（d,5Hz;3H）、0.94
（d,6Hz;3H）、0.99（d,6Hz;3H）、1.03（d,6Hz;3H）、
1.81（s;3H）、3.38（m;1H）、3.42（d,10Hz;1H）、3.9
1（s;3H）および5.60（m;2H）を包含する。

中間体７５−ｐ−トリルチオノカーボネート,23−アセトキシ
ファクターＡ乾燥ジクロロメタン（25ml）中の23−アセトキシファ
クターＡ（UK2176182Aの例11,200mg）の***液（０〜５
℃）に、窒素下において、ピリジン（0.3ml）次いでｐ
−トリルチオノクロロホルメート（0.1ml）を加える。
４時間後に、反応混合物をジクロロメタン:2N塩酸の間
に分配する。有機相を分離しそして次に2N塩酸、飽和水
性重炭酸塩および食塩水で洗滌する。乾燥した有機相を
蒸発し次に残留物を溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル
（3:1）を使用してキーセルゲル60（75g）上でクロマト
グラフィー処理することにより精製する。適当なフラク
ションを合して標記化合物（120mg）を得た。

246.5nm（ε_max32,700）。ν_max(CHBr₃)3500cm^-1、3460
cm^-1（OH）、1720cm^-1(CO₂R)。および828cm^-1（トリ
ル）。δ（CDCl₃）は0.71（d,6Hz;3H）、0.96（d,6Hz;3
H）、1.00（d,6Hz;3H）、1.06（d,6Hz;3H）、1.86（s;3
H）、2.03（s;3H）、2.37（s;3H）、3.40（m;1H）、3.9
1（d,10Hz;1H）、4.28（d,5Hz;1H）、4.90（m;1H）、6.
09（d,5Hz;1H）、7.02（d,8Hz;2H）および7.20（d,8Hz;
2H）を包含する。

実施例１５−デスオキシ,23−メトキシイミノファクターＡ還流乾燥トルエン（3ml）中の中間体２（87mg）およ
び2,2′−３−ビス（２−メチルプロピオニトリル（3m
g）の溶液を、窒素下において、トリ−ｎ−ブチル錫水
素化物（192mg）で処理する。15分後に、溶液を冷却し
そして蒸発して油を得る。これをヘキサン：酢酸エチル
（4:1）中の溶液としてキーセルゲル60の床を通して
過する。液を蒸発し次いでそのようにして得られたホ
ーム状物を分取用HLPC精製して標記化合物（10mg）を得
た。▲〔α〕²¹ _D▼＋141°（ｃ＝0.3,CHCl₃）。▲λ
^EtOH _max▼245nm（ε_max28,000）。ν_max(CHBr₃)3480cm
^-1（OH）および1700cm^-1(CO₂R)。δ（CDCl₃）は、0.92
（d,6Hz;3H）、0.96（d,6Hz;3H）、0.99（d,6Hz;3H）、
1.05（d,6Hz;3H）、1.76（s;3H）、3.11（m;1H）、3.29
（d,14Hz;1H）、1.92（d,14Hz;1H）、3.84（s;3H）およ
び3.81（d,6Hz;1H）を包含する。

実施例２５−デスオキシファクターＡベンゼン（5ml）中の中間体３（255mg）を、還流温度
でトリ−ｎ−ブチル錫水素化物（0.54ml）および2,2′
−３−ビス（２−メチルプロピオニトリル）（5mg）の
溶液に加える。15分後に、生成物を前記実施例１の方法
によって処理および精製して白色のホーム状物として標
記化合物（43mg）を得た。δ（CDCl₃）は0.81（d,6Hz;3
H）、0.95（d,6Hz;3H）、1.00（d,6Hz;3H）、1.06（d,6
Hz;3H）、1.76（s;3H）、3.09（m;1H）および5.2〜5.5
（m;3H）を包含する。

実施例３５−デスオキシ,23−アセトキシファクターＡトルエン（30ml）中の中間体７（250mg）および2,2′
−３−ビス（２−メチルプロピオニトリル）（50mg）の
還流溶液を、２回にわけて加えたトルエン（25ml）中の
トリ−ｎ−ブチル錫水素化物（0.75ml）で処理する。７
時間後に、生成物を前記実施例１の方法によって処理お
よび精製して標記化合物（30mg）を得た。ν_max(CHBr₃)
3500cm^-1（OH）および1720cm^-1(CO₂R)。δ（CDCl₃）
は、0.69（d,6Hz;3H）、1.74（s;3H）、2.03（s;3H）、
3.08（m;1H）、3.79（m;2H）、4.90（m;1H）および5.33
（m;2H）を包含する。

実施例４５−デスオキシ,23−ケトファクターＡベンゼン（2ml）中の中間体４（157mg）を、45分にわ
たって、ベンゼン（5ml）中のトリ−ｎ−ブチル錫水素
化物（0.3ml）および2,2′−３−ビス（２−メチルプロ
ピオニトリル）（4mg）の還流溶液で処理する。生成物
を、前記実施例１の方法によって処理および精製して白
色のホーム状物として標記化合物（25mg）を得た。▲
〔α〕²¹ _D▼＋128°（ｃ＝0.2,CHCl₃）。▲λ^EtOH _max▼
244.6nm（ε_max24,100）。ν_max(CHBr₃)3500cm^-1（OH）
および1712cm^-1（ラクトン＋ケトン）。δ（CDCl₃）
は、0.86（d,6Hz;3H）、0.96（d,6Hz;3H）、0.99（d,6H
z;3H）、1.06（d,6Hz;3H）、1.76（s;3H）、2.51（s;2
H）、3.09（m;1H）および3.80（d,5Hz;1H）を包含す
る。

実施例５ 5,23−ビスデスオキシファクターＡ（ａ）ベンゼン（5ml）中の中間体５（208mg）を（2,
2′−３−ビス（２−メチルプロピオニトリル）（5mg）
の存在下において、トルエン中のトリ−ｎ−ブチル錫水
素化物（0.45ml）の還流溶液に加える。還流温度で15分
後に、生成物を前記実施例１によって処理および精製し
て白色ホーム状物として標記化合物（15mg）を得た。▲
〔α〕²¹ _D▼＋172°（ｃ＝0.3,CH₂Cl₃）。▲λ^EtOH _max
▼236.4nm（ε_max25,800）および245nm（ε_max29,50
0）。ν_max(CHBr₃)3500cm^-1（OH）および1720cm^-1（ラ
クトン）。δ（CDCl₃）は0.68（d,5Hz;3H）、0.94（d,6
Hz;3H）、0.99（d,6Hz;3H）、1.04（d,6Hz;3H）、1.76
（s;3H）、3.08（m;1H）、3.42（d,10Hz;1H）および3.8
1（d,6Hz;1H）を包含する。

（ｂ）トルエン（2ml）中の中間体６（13mg）および2,
2′−３−ビス（２−メチルプロピオニトリル）（1mg）
の還流溶液を、窒素下において、トリ−ｎ−ブチル錫水
素化物（25mg）で処理する。１時間後に、前記実施例１
におけるように処理および精製して標記化合物（収率18
％）を得た。生成物は、クロマトグラフ的に、前記
（ａ）部において製造した化合物と同様である。

実施例６５−デスオキシ,23−エトキシファクターＡ乾燥エーテル（8ml）中の５−デスオキシファクター
Ａ（61mg）、炭酸銀（474mg）、沃化エチル（0.16ml）
および過塩素酸銀（356mg）を、周囲温度で16時間撹拌
する。混合物をキーセルグアー（Kieselghur）の床を通
して過しそして合した液と洗液をコリジン（1.5m
l）およびメタノール（1ml）とともに撹拌する。１時間
後に、溶液を水、2N HClおよび食塩水で洗滌する。乾燥
した有機相を蒸発してホーム状物を得、これを分取用HP
LCによって精製して白色のホーム状物として標記化合物
（18mg）を得る。▲〔α〕²¹ _D▼＋182°（ｃ＝0.5,CHCl
₃）。▲λ^EtOH _max▼244.8nm（ε_max28,000）。ν_max(CH
Br₃)3490cm^-1（OH）および1704cm^-1（ラクトン）。δ
（CDCl₃）は0.76（d,6Hz;3H）、0.94（d,6Hz;3H）、0.9
9（d,6Hz;3H）、1.04（d,6Hz;3H）、1.14（t,7Hz;3
H）、1.75（s;3H）、3.08（m;1H）、3.26（m;1H）、3.6
4（m;1H）、3.47（q,3Hz;1H）および5.2〜5.5（m;3H）
を包含する。

以下は、本発明による処方の実施例である。以下に使
用される“活性成分”なる語は、本発明の化合物を意味
する。

多数回投与用の非経口的注射液実施例１活性成分を、ポリソルベート80およびグリセロールホ
ルマールに溶解する。ベンジルアルコールを加えそして
注射用水で最終容量にする。生成物を在来の方法例えば
滅菌過によってまたはオートクレーブ中で加熱するこ
とによって滅菌しそして無菌的に分包する。

実施例２活性成分をベンジルアルコールおよびグリセリルトリ
アセテートに溶解する。プロピレングリコールを加え次
に最終容量にする。生成物を在来の薬学的方法例えば滅
菌過によって滅菌しそして無菌的に分包する。

実施例３活性成分をエタノールおよび表面活性剤に溶解しそし
て最終容量にする。生成物を在来の薬学的方法例えば滅
菌過によって滅菌しそして無菌的に分包する。

＊ICIの商標名。

実施例４活性成分をミグリオール840に溶解する。非イオン性
表面活性剤およびベンジルアルコールを大部分の水に溶
解する。在来の手段を使用して均質化しながら油性溶液
を水溶液に加えることによって乳濁液を製造する。最終
容量にする。無菌的に製造しそして無菌的に分包する。

＊ICIの商標名。

＊＊ダイナミットノベルの商標名。

活性成分をトリクロロエタンと混合しそしてエアゾル
容器に充填する。頂部空間をガス状噴射剤で一掃しそし
てバルブを所定位置にクリンプする。必要な重量の液状
噴射剤を加圧下でバルブを通して充填する。アクチュエ
ーターおよびダスト−キャップを具備させる。

錠剤製法−湿式顆粒化 mg 活性成分 250.0 ステアリン酸マグネシウム 4.5 とうもろこし澱粉 22.5 ナトリウムスターチグリコレート 9.0 硫酸ラウリルナトリウム 4.5 微小結晶性セルローズ 450mgの錠剤芯重量にする量 10％澱粉ペーストの十分な量を活性成分に加えて顆粒
用の適当な湿潤塊状物を製造する。顆粒を製造しそして
トレーまたは流動床乾燥器を使用して乾燥する。ふるい
に通し、残留成分を加えそして圧縮して錠剤にする。

もし必要ならば、水性または非水性溶剤系を使用して
ヒドロキシプロピルメチルセルローズまたは他の同様な
フィルム−形成物質を使用して錠剤芯をフィルム被覆す
る。可塑剤および適当な着色剤をフィルム−被覆溶液に
包含させることができる。

小さな／家庭内動物に使用される家畜用錠剤製法−乾式
顆粒化 mg 活性成分 50.0 ステアリン酸マグネシウム 7.5 75.0mgの錠剤芯重量にする微小結晶性セルローズ活性成分をステアリン酸マグネシウムおよび微小結晶
性セルローズと混合する。混合物を圧縮してスラッグに
する。スラッグを回転顆粒器に通すことによってスラッ
グを破壊して自由に流動する顆粒を製造する。圧縮して
錠剤にする。

もし必要ならば、前述したようにして錠剤芯をフィル
ム−被覆することができる。

家畜乳腺内注射液撹拌しながら、落花生油、白みつろうおよびポリソル
ベート60を160℃に加熱する。160℃に２時間維持しそし
て撹拌しながら室温に冷却する。無菌的に活性成分をベ
ヒクルに加えそして高速度混合機を使用して分散する。
コロイドミルを通して通過させることによって精砕す
る。生成物を滅菌プラスチック注射器に無菌的に充填す
る。

家畜用の徐放体大丸薬適当な混合技術を使用して活性成分をコロイド二酸化
珪素および微小結晶性セルローズと混合して担体全体中
の活性成分の満足な分散を達成する。徐放デバイスに入
れそして（１）活性成分の一定の放出および（２）活性
成分のパルス放出を与える。

家畜用の経口飲料液活性成分をポリソルベート85、ベンジルアルコールお
よびプロピレングリコールに溶解する。もし必要なら
ば、水の一部を加えそして燐酸塩緩衝液でpHを6.0〜6.5
に調整する。水で最終容量にする。生成物を飲料液容器
に充填する。

家畜用の経口ペーストジステアリン酸アルミニウムを分別ヤシ油およびポリ
ソルベート85に加熱によって分散する。室温に冷却しそ
してサッカリンナトリウムを油性ベクヒルに分散する。
活性成分を基剤に分散する。プラスチック注射器に充填
する。

家畜用の飼料内投与のための顆粒活性成分を硫酸カルシウムと混合する。湿式顆粒法を
使用して顆粒を製造する。トレーまたは流動床乾燥器を
使用して乾燥する。適当な容器に充填する。

家畜用ポアーオン（pour-on）活性成分をジメチルスルホキシドおよびメチルイソブ
チルケトンに溶解する。顔料を加えそしてプロピレング
リコールで最終容量にする。ポアーオン容器に充填す
る。

乳化性濃厚物活性成分 50g 陰イオン性乳化剤 40g （例えばフェニルスルホネートCALX）非イオン性乳化剤 60g （例えばシンペロニックNP13）^＊芳香族溶剤（例えばソルベン100）１にする量すべての成分を混合し、溶解するまで撹拌する。

＊ICIの商標名顆粒（ａ）活性成分 50g ウッドレジン 40g 石膏顆粒（20〜60メッシュ）（例えばアグゾルブ100A） 1kgにする量（ｂ）活性成分 50g シンペロニックNP13^＊ 40g 石膏顆粒（20〜60メッシュ） 1kgにする量すべての成分を揮発性溶剤例えば塩化メチレンに溶解
しそして混合機中の顆粒タンブリングに加える。乾燥し
て溶剤を除去する。

＊ICIの商標名。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/365 ＡＥＣＡＦＪＣ０７Ｆ 7/18 Ａ (72)発明者デリク・ロナルド・サザランドイギリス国バツキンガムシヤー州チヤルフオントセントジヤイルズ．ミルトンフイールズ41 (72)発明者エドワード・パトリツク・タイレーイギリス国ミドルセツクス州ピナー，ビレツジウエイ．サウスクロウス22 (72)発明者ジヨン・バリー・ウオードイギリス国ハートフオードシヤー州コーレイウツド．セントピーターズウエイ16 (72)発明者ニール・ポーターイギリス国ミドルセツクス州ピナー．ジヨージフイフスアベニユー111 (72)発明者ヘイゼル・メアリー・ノウブルイギリス国バツキンガムシヤー州エイルズベリー．ストツクマンデビル．ウエンドーバーロード130 (72)発明者リチヤード・アラン・フレツトンイギリス国ミドルセツクス州ライスリツプ．セントエドマンズアベニユー12 (72)発明者デイビツド・ノウブルイギリス国バツキンガムシヤー州エイルズベリー．ストツクマンデビル・ウエンドーバーロード130

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式の化合物またはその塩。上記式中、 R¹は、メチル、エチルまたはイソプロピル基であり、 R²は、水素原子または基OR⁴（OR⁴はヒドロキシル基また
は25個までの炭素原子を有する置換されたヒドロキシル
基である）を示しそして R³は、水素原子を示すかまたはR²およびR³は、これらが
結合している炭素原子と一緒になってＣ＝CH₂、Ｃ
＝０またはＣ＝NOR⁵（式中R⁵は水素原子またはC_1〜8
アルキル基でありそしてＣ＝NOR⁵はＥ配置にある）を
示す。
【請求項２】R¹がイソプロピル基である請求項１記載の
化合物。
【請求項３】R²が水素原子、ヒドロキシ、アセトキシま
たはエトキシ基でありそしてR³が水素原子であるかまた
はR²およびR³が一緒になって＝CH₂、＝０または＝NOR⁵
を示す請求項１記載の化合物。
【請求項４】R²およびR³が一緒になって＝NOCH₃を示す
請求項１記載の化合物。
【請求項５】R¹がイソプロピル基であり、R²が水素原
子、ヒドロキシ、アセトキシまたはエトキシ基でありそ
してR³が水素原子であるかまたはR²およびR³が一緒にな
って＝CH₂、＝０または＝NOCH₃を示す請求項１記載の化
合物。
【請求項６】（ａ）式（式中、Ｌは還元によって除去できる原子または基を示
す）の化合物を還元するか、または（ｂ）R²が置換されたヒドロキシル基である化合物の製
造において、R²がヒドロキシル基である式（１）の相当
する化合物のヒドロキシル基を置換されたヒドロキシル
基に変換する試薬と反応させることからなる請求項１記
載の化合物の製法。
【請求項７】Ｌがハロゲン原子である請求項６記載の式
（２）の化合物。