JPH08127590A - ３´−グルコシルアデノシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ＩｎｓＰ₃ 受容体に作用してＣａ²⁺濃度を上
昇させる活性を有するアデノホスチン類の新規な合成中
間体を提供することを目的とする。 【解決手段】 式（Ｉ）で示されるアデノホスチン中間
体化合物。 【化１】 （式中、Ｒ¹ 及びＲ² はアシル基；Ｒ³ 及びＲ⁵ は置換
可ベンジル基、トリアルキルシリル基、アルコキシアル
キル基、アルコキシアルコキシアルキル基；Ｒ⁴ は置換
基可トリフェニルメチル基、トリアルキルシリル基；Ｒ
⁶ 、Ｒ⁷ 及びＲ⁸ はアシル基）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、イノシトール１，４，
５−トリスホスフェート（ＩｎｓＰ₃)受容体に作用して
細胞内カルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有する
アデノホスチン（adenophostin）類の合成における重要
中間体に関する。

【０００２】

【従来の技術】Ｃａ²⁺が細胞内情報伝達物質として神経
伝達や筋収縮及び細胞の増殖、分化に重要であることは
広く認められている。この細胞内へのＣａ²⁺の動員に、
イノシトール１，４，５−トリスホスフェート（Ｉｎｓ
Ｐ₃)は重要な役割を有している（Nature, 341 巻, 197-
205 頁（1989年))。すなわち、ＩｎｓＰ₃ は細胞膜のリ
ン脂質より生体内で生成し（同誌 312巻、 315〜321 頁
（1984年）、生成されたＩｎｓＰ₃ は小胞体に存在する
ＩｎｓＰ₃ 受容体に結合し（同誌 342巻、32〜38頁（19
89年）、その結果小胞体に貯蔵されているＣａ²⁺濃度を
上昇させる（同誌342巻、87〜89頁（1989年）。

【０００３】本発明者の高橋らは、ＩｎｓＰ₃ と同様に
ＩｎｓＰ₃ 受容体に作用してＣａ²⁺濃度を上昇させる活
性を有する化合物として、式（II）のアデノホスチン
（Adenophostin）類をPenicillium brevicompactum SAN
K 11991 及びSANK 12177株の培養物より見い出した〔特
開平５−１９４５８０号公報、J. Antibiot. 47 巻、 95
-100頁（1994年）〕。

【０００４】

【化３】

【０００５】（式中、Ｒが水素原子を表すものはアデノ
ホスチンＡであり、Ｒがアセチル基のものはアデノホス
チンＢである） しかしながら、上記特開平５−１９４５８０号公報に記
載の醗酵法によってアデノホスチン類を大量生産するこ
とは困難であるので、本発明者らはアデノホスチン類の
全合成を試みた。

【０００６】アデノホスチン類は上記式（II）に示すよ
うに、アデノシンの３´水酸基がグルコースにα配位で
グリコシル結合した特徴的な構造を有しているが、これ
までアデノシンの３´水酸基がグルコースによってグリ
コシル化された化合物の化学合成については知られてい
ない。F.W. Lichtenthalerらはリボヌクレオシドの５´
水酸基のグリコシル化について報告し〔Angew. Chem, 9
0 巻, 819-821 頁（1978年）〕、また鈴木らはアデノシ
ンの酵素的なグリコシル化によって５´水酸基がグリコ
シル化された化合物が優先的に得られることを報告して
いる（ビタミン、44巻、 196〜 200（1971年）が、いず
れもアデノシンの３´水酸基のグリコシル化ではない。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明はアデノホスチ
ン類の全合成を可能にする中間体として有用、かつ、新
規な３´−水酸基がグリコシル化されたアデノシン誘導
体を提供する。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記の課
題を解決すべく鋭意研究の結果、アデノシンの３´水酸
基がグルコシル化された式（Ｉ）の化合物の合成に成功
し、これを中間体としてアデノホスチン類の全合成を可
能にした。

【０００９】

【化４】

【００１０】〔式中、Ｒ¹ 及びＲ² は同一又は異なって
アシル基を表し、Ｒ³ 及びＲ⁵ は同一又は異なって、置
換基を有していてもよいベンジル基、トリアルキルシリ
ル基、アルコキシアルキル基又はアルコキシアルコキシ
アルキル基を表し、Ｒ⁴ は置換基を有していてもよいト
リフェニルメチル基又はトリアルキルシリル基を表し、
Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は同一又は異なってアシル基を表
す〕 上記式中、Ｒ¹ 及びＲ² のアシル基としては、アルカノ
イル基、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ソブチリル、ペンタノイル、ピバロイルのようなＣ₂ 〜
Ｃ₈ のアルキルカルボニル基；クロロアセチル、ジクロ
ロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチ
ルのようなハロゲン化アルキルカルボニル基；メトキシ
アセチルのようなアルコキシアルキルカルボニル基、
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルのようなハ
ロゲン化アルコキシカルボニル基、並びに芳香族アシル
基、例えばベンゾイル、ブロモベンゾイル、クロロベン
ゾイル；トリメチルベンゾイル、トルオイル；アニソイ
ル、ニトロベンゾイル、２−（メトキシカルボニル）ベ
ンゾイルのようなハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ニトロ又は低級アルコキシカルボニルが置換して
いてもよいベンゾイル基、Ｒ¹ とＲ² が一緒になって示
すフタロイル基等が挙げられ、好ましくはアセチル及び
ベンゾイルである。

【００１１】Ｒ³ 及びＲ⁵ の置換基を有していてもよい
ベンジル基としては、ベンジル、４−ブロモベンジル、
４−クロロベンジル、４−フェニルベンジル、メトキシ
ベンジル、ジメトキシベンジル、ニトロベンジルのよう
なハロゲン、フェニル、低級アルコキシ又はニトロが置
換していてもよいベンジル等が；トリアルキルシリル基
としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソ
プロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、
メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリル
等が；アルコキシアルキル基としては、メトキシメチ
ル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキ
シメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、ベン
ジルオキシメチル等が；アルコキシアルコキシアルキル
基としては、２−メトキシエトキシメチル、２−エトキ
シエトキシメチル等が挙げられる。好ましいＲ³ 及びＲ
⁵ はベンジル、４−ニトロベンジル、４−メトキシベン
ジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル、２−メトキシエトキシメチル及びメトキシメ
チルである。

【００１２】Ｒ⁴ の置換基を有してもよいトリフェニル
メチル基としては、トリフェニルメチル、４−メトキシ
トリフェニルメチル、４，４’−ジメトキシトリフェニ
ルメチル、４，４’，４”−トリメトキシトリフェニル
メチル、４−シアノトリフェニルメチルのような低級ア
ルコキシ又はシアノが置換していてもよいトリフェニル
メチル基が挙げられ；トリアルキルシリル基としては前
記Ｒ³ 及びＲ⁵ で例示したものが挙げられる。好ましい
Ｒ⁴ はトリフェニルメチル、４−メトキシトリフェニル
メチル、４，４’−ジメトキシトリフェニルメチル及び
ｔ−ブチルジメチルシリルである。

【００１３】Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 及びＲ⁸ のアシル基としては、
前記Ｒ¹ 及びＲ² で例示したものが挙げられ、好ましく
はアセチル及びベンゾイルである。

【００１４】式（Ｉ）のうち好ましい化合物は表１〜表
５に例示することができ、対応するＲ¹ 及びＲ² がアセ
チルである化合物及び／又は対応するＲ⁶ 、Ｒ⁷ 及びＲ
⁸ がベンゾイルである化合物も等しく好ましい。表中、
及び下記参考例におけるＲ¹〜Ｒ⁸ の略語は次の基を表
す。

【００１５】Ｂｚ＝ベンゾイル Ａｃ＝アセチル Ｂｎ＝ベンジル ＰＮＢｎ＝４−ニトロベンジル ＭＰＭ＝４−メトキシベンジル ＤＭＰＭ＝３，４−ジメトキシベンジル ＴＢＤＭＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル ＭＥＭ＝２−メトキシエトキシメチル ＭＯＭ＝メトキシメチル Ｔｒ＝トリフェニルメチル ＭＭＴｒ＝４−メトキシトリフェニルメチル ＤＭＴｒ＝４，４’−ジメトキシトリフェニルメチル

【００１６】

【表１】

【００１７】

【表２】

【００１８】

【表３】

【００１９】

【表４】

【００２０】

【表５】

【００２１】上記表中、本発明の中間体として最も好ま
しい化合物は、次の化合物番号のものである。１、２、
６、７、１１、１２、４１、４２、４６、４７、５１、
５２、６１、６２、６３、６７、６８、６９、７３、７
４、７５、８５、８６、８７、９１、９２、９３、９
７、９８、９９、１０９、１２１、１３３、１３４、１
３５、１３６及び１３７。

【００２２】式（Ｉ）の化合物は、アデノシン誘導体
（III)にグルコース誘導体（IV）を縮合させることによ
り製造される。

【００２３】

【化５】

【００２４】（式中、Ｒ¹ 乃至Ｒ⁸ は前述のものと同意
義を表し、Ｘは脱離基を表す） 脱離基としては、アルカノイルオキシ基、イミドエーテ
ル基、アルキルチオ基又はハロゲン原子が挙げられ、こ
れら脱離基の種類により、次の好適な反応条件を選択し
て実施することができる。

【００２５】Ｘがアルカノイルオキシ基である場合は、
例えばアセチルオキシ基であり、クロロホルム、１，２
−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素溶媒中、
活性化剤としてＦｅＣｌ₃ 等のルイス酸の存在下に、−
２０〜５０℃で１時間〜１日間反応させる。

【００２６】Ｘがイミドエーテル基である場合は、例え
ばトリクロロアセトイミドエーテル基、Ｎ−メチルアセ
トイミドエーテル基であり、エーテル、ニトロメタンの
ような溶媒中で、活性化剤としてトシル酸又はトリメチ
ルシリルトリフレートのような酸触媒の存在下に−２０
〜５０℃で１〜２４時間反応させる。

【００２７】Ｘがアルキルチオ基である場合は、例えば
メチルチオ基であり、エーテル；１，２−ジクロロエタ
ン、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素又はト
ルエンのような芳香族炭化水素溶媒中で、活性化剤とし
てメチルトリフレート、臭化第二銅とＢｕ₄ ＮＦ、又は
銀トリフレートと臭素とテトラメチル尿素の存在下に、
−２０〜５０℃で１時間〜５日間反応させる。

【００２８】Ｘがフッ素原子である場合は、ベンゼン、
アセトニトリルのような溶媒中で、活性化剤としてＳｎ
Ｃｌ₂ 、又はＡｇＢＦ₄ と（シクロペンタジエニル)₂Ｚ
ｒＣｌ₂ の存在下に、−２０〜５０℃で１〜４８時間反
応させる。

【００２９】Ｘが塩素又は臭素原子である場合は、ジク
ロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水
素、ＤＭＦ、エーテル、ニトロメタンのような溶媒中
で、活性化剤としてＨｇＢｒ₂ 、Ａｇ₂ ＣＯ₃ 、銀トリ
フレートとコリジン、Ｅｔ₄ ＮＢｒ、又はＡｇＣｌＯ₄
とコリジンの存在下に、さらに必要に応じてモレキュラ
シーブを使用して−５０〜１００℃で５時間〜７日間反
応させる。

【００３０】反応終了後、反応液をセライトを用いてろ
過し、濾液をクロロホルム等の不活性有機溶剤で希釈
し、０．０１N ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ₃ 水、飽和食塩
水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を留
去することにより目的物を得ることができる。

【００３１】必要に応じて、シリカゲルクロマトグラフ
ィーを用いて精製することもできる。

【００３２】上記(III) の化合物は、Ｒ³ 及びＲ⁴ の種
類により、次のＡ−１乃至４の方法で製造される。

【００３３】（Ａ−１法）Ｒ³ が置換基を有していても
よいベンジル基であり、Ｒ⁴ が置換基を有していてもよ
いトリフェニルメチル基又はトリアルキルシリル基であ
る化合物（III −１）は次の反応式に示す方法で製造さ
れる。

【００３４】

【化６】

【００３５】ここに原料の化合物（１−１）において、
Ｒ³ がベンジルである化合物は、J.Org. Chem. 37, 339
8 (1972）に、Ｒ³ が４−メトキシベンジルである化合
物は、Chem. Lett. 189 (1982)に、またＲ³ が３，４−
ジメトキシベンジルである化合物は、Chem. Lett. 1005
(1986）に記載されている方法により製造できる。

【００３６】第１工程は、それ自体３工程からなり、化
合物（１−１）に、ピリジン中、トリメチルシリルク
ロリドと−２０〜５０℃で、３０分〜５時間反応させ、
この反応混合物にベンゾイルクロリド又はアセチルク
ロリド等を、−２０〜５０℃で、３０分〜１０時間反応
させ、次にこの反応混合物に少量の水を加え、−２０
〜５０℃で５分〜２時間反応させる。

【００３７】反応終了後、溶剤を留去し、残渣に塩化メ
チレンのような不活性溶剤を加え、５％ＮａＨＣＯ₃
水、水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶
媒を留去することにより目的物を得ることができる。

【００３８】必要に応じて、シリカゲルクロマトグラフ
ィーを用いて精製することもできる。

【００３９】第２工程は、ピリジン又はＤＭＦ等の溶媒
中で化合物（１−２）にトリチルクロリド、４−メトキ
シフェニルジフェニルメチルクロリド、ジ（４−メトキ
シフェニル）フェニルメチルクロリド、ｔ−ブチルジメ
チルシリルクロリド等を０〜１００℃で３０分〜７日間
反応させる。また、必要に応じて、イミダゾール類を活
性化剤として共存させてもよい。

【００４０】反応終了後、少量の水を加え、溶媒を留去
する。残渣に酢酸エチルのような溶剤を加え、５％Ｎａ
ＨＣＯ₃ 水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去することにより行うことができる。

【００４１】必要に応じて、シリカゲルクロマトグラフ
ィーを用いて精製することもできる。

【００４２】（Ａ−２法）Ｒ³ がトリアルキルシリル基
であり、Ｒ⁴ が置換基を有していてもよいトリフェニル
メチル基である化合物（III −２）は、次の反応式に示
す方法で製造される。

【００４３】

【化７】

【００４４】第３工程及び第４工程は、アデノシン（１
−３）を原料としてそれぞれ第１工程及び第２工程と同
様の反応条件でＲ¹ 、Ｒ² 及びＲ⁴ を導入し、第５工程
は、ピリジン又はＤＭＦ等の溶媒中で化合物（１−５）
にｔ−ブチルジメチルシリルクロリド等を−２０〜５０
℃で１時間〜５日間反応させてＲ³ を導入する。また、
第５工程では必要に応じて、イミダゾール類を活性化剤
として共存させてもよい。

【００４５】（Ａ−３法）Ｒ³ 及びＲ⁴ がトリアルキル
シリル基である化合物（III −３）は、次の反応式に示
す方法で製造される。

【００４６】

【化８】

【００４７】第６工程は、ピリジン又はＤＭＦ等の溶媒
中で化合物（１−４）にｔ−ブチルジメチルシリルクロ
リド等を−２０〜５０℃で１〜７日間反応させる。ま
た、必要に応じて、イミダゾール類を活性化剤として共
存させてもよい。

【００４８】（Ａ−４法）Ｒ³ がアルコキシアルキル基
又はアルコキシアルコキシアルキル基であり、Ｒ⁴ が置
換基を有していてもよいトリフェニルメチル基又はトリ
アルキルシリル基である化合物（III −４）は、次の反
応式に示す方法で製造される。

【００４９】

【化９】

【００５０】第７工程は、ピリジン中で化合物（１−
４）にテトライソプロピルジシロキサンジクロリドを−
２０〜５０℃で２時間〜３日間反応させる。

【００５１】第８工程は、ジクロロメタン等の溶媒中で
化合物（１−６）にジイソプロピルエチルアミンのよう
な塩基の存在下にメトキシメチルクロリド又はメトキシ
エトキシメチルクロリド等を−２０〜５０℃で５時間〜
５日間反応させ、Ｒ³ を導入する。

【００５２】第９工程は、ＴＨＦ溶媒中で化合物（１−
７）にテトラブチルアンモニウムフロリド等を−２０〜
５０℃で１０分間〜５日間反応させる。

【００５３】第１０工程は、化合物（１−８）に第２工
程と同様の条件で反応させることによりＲ⁴ を導入す
る。

【００５４】他方の原料である式（IV）の化合物は、Ｘ
の脱離基の種類により、次のＢ−１〜５の方法で製造さ
れる。

【００５５】（Ｂ−１法）Ｘがアルカノイルオキシ基で
ある化合物（IV−１）は、次の反応式で示す方法で製造
される。

【００５６】

【化１０】

【００５７】第１１工程は、出発物質がペンタアセチル
グルコース（２−１）である場合には、J. Am. Chem. S
oc. 74, 1498 (1952) に公知の方法で実施される。第１
１工程は、溶媒を使用せずに化合物（２−１）にピペリ
ジンを２５±５℃で５分〜２時間作用させる。

【００５８】第１２工程は、化合物（２−２）に置換基
を有していてもよいベンジルブロミド又はクロリド、ｔ
−ブチルジメチルシリルクロリド、メトキシエトキシメ
チルクロリド又はメトキシメチルクロリド等を、Ａｇ₂
Ｏ、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下
に−２０〜５０℃で１０時間〜１０日間反応させる。第
１３工程は、アセトン−水−酢酸の混合溶媒中で化合物
（２−３）を還流下に１分間〜１時間処理する。

【００５９】第１４工程は、ピリジン溶媒中で化合物
（２−４）に無水酢酸等を−２０〜５０℃で１時間〜２
日間反応させる。

【００６０】（Ｂ−２法）Ｘがイミドエーテル基である
化合物（IV−２）は、次の反応式で示す方法で製造され
る。

【００６１】

【化１１】

【００６２】第１５工程は、ジクロロメタン溶媒中で、
水素化ナトリウムのような塩基の存在下に、化合物（２
−４）にトリクロロアセトニトリル等を−２０〜５０℃
で５分間〜１０時間反応させる。

【００６３】（Ｂ−３法）Ｘがアルキルチオ基である化
合物（IV−３）は、次の反応式で示す方法で製造され
る。

【００６４】

【化１２】

【００６５】第１６工程は、無水酢酸を用いて第１４工
程と同様に実施される。

【００６６】第１７工程は、クロロホルム、１，２−ジ
クロロエタンのようなハロゲン化炭化水素溶媒中で、化
合物（２−５）にＢｕ₃ ＳｎＳＭｅ等を−２０〜５０℃
で１〜２４時間反応させる。

【００６７】（Ｂ−４法）Ｘがフッ素原子である化合物
（IV−４）は、次の反応式で示す方法で製造される。

【００６８】

【化１３】

【００６９】第１８工程は、ＴＨＦ、ジクロロメタンの
ような溶媒中で、化合物（２−４）にＥｔ₂ ＮＳＦ₃ を
−２０〜５０℃で１〜２４時間反応させる。

【００７０】（Ｂ−５法）Ｘが塩素又は臭素原子である
化合物（IV−５）は、次の反応式で示す方法で製造され
る。

【００７１】

【化１４】

【００７２】第１９工程は、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、酢酸のような溶媒中で、化合物（２−５）にＨＢ
ｒ、ＴｉＢｒ₄ 、ＨＣｌ、ＴｉＣｌ₄ 等を０〜１００℃
で１〜２４時間反応させる。

【００７３】本発明の式（Ｉ）の化合物は、例えば次の
反応式に示す方法によりアデノホスチンＡを合成するこ
とができる。具体的には後記参考例を参照のこと。

【００７４】

【化１５】

【００７５】

【化１６】

【００７６】

【実施例１】 （１）２´−Ｏ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−
ジベンゾイルアデノシン（１） ２´−Ｏ−（４−メトキシベンジル）アデニン〔H. Tak
aku et al., Chem. Lett., 189 (1982）〕２．０２２g
(５．２２mmol）をピリジンと共沸させて乾燥した後
に、ピリジン５０mlに溶解して氷水浴中で撹拌した。こ
れに塩化トリメチルシラン３．３９ml（２６．１mmol）
を加えて３０分間撹拌した後に、塩化ベンゾイル３．１
３ml（２６．１mmol）を加え、室温で撹拌した。２時間
後に、氷水浴中で冷却しながら水５mlを加えた。２０分
後に溶媒を留去し、残渣を塩化メチレン２００mlに溶か
し、５％ＮａＨＣＯ₃ 水２００mlで２回洗浄してから有
機層をＭｇＳＯ₄ で乾燥させた。溶媒を留去した後に、
残渣を２００g(２３０−４００mesh）のシリカゲルカラ
ムにアプライし、１〜３％メタノール−塩化メチレンで
溶出して目的物０．８４６g を得た。単離しきれなかっ
た目的物を含む分画を６０g(２３０−４００mesh）のシ
リカゲルカラムに再度アプライして、１％メタノール−
塩化メチレンで溶出して目的物（１）０．９９３９g を
得た。したがって目的物の合計１．８３９９g(５９％）
を得た。

【００７７】¹H-NMR(270MHz, CDCl₃, TMS)δ: 8.51(s,
1H, H-8); 8.06(s, 1H, H-2); 7.87(d, J=7.26Hz, 4H,
Bz); 7.52(t, J=7.26Hz, 2H, Bz); 7.38(t, J=7.26Hz,
4H,Bz); 6.98(d, J=8.58Hz, 2H, MPM); 6.76(d, J=8.58
Hz, 2H, MPM); 5.91(d, J=7.26Hz, 1H, H-1'); 5.52(d,
J=11.21Hz, 1H, OH); 4.87(dd, J=7.26Hz, J=4.62Hz,
1H, H-2'); 4.52-4.32(m, 4H, H-3', H-4', PhCH₂ ); 3.
95-3.65(m, 2H, H-5'); 3.75(s, 3H, CH₃ O); 2.60(brs,
1H, OH). IR(CHCl₃): 3300, 3000, 2925, 1705, 1599, 1579 MS: m/z 596(〔M+H 〕⁺) （２）２´−Ｏ−（４−メトキシベンジル）−５´−Ｏ
−（４−メトキシフェニルジフェニルメチル）−Ｎ，Ｎ
−ジベンゾイルアデノシン（２） 化合物（１）０．９９３９g(１．６６９mmol）をピリジ
ンと共沸させて乾燥した後に、ピリジン２０mlに溶か
し、４−メトキシフェニルジフェニルメチルクロリド
０．７７３g(２．５mmol) を加えて室温で攪拌した。６
６時間後に水１mlを加えて反応を停止させ、溶媒を留去
した。残渣を酢酸エチル１００mlに溶かし、５％ＮａＨ
ＣＯ₃ 水１００mlで２回洗浄した後に、ＭｇＳＯ₄ で乾
燥した。溶媒を留去した後に，１００ｇ（７０−２３０
ｍｅｓｈ）のシリカゲルカラムにアプライし、ヘキサン
−酢酸エチル（１：１、ｖ／ｖ）で溶出して目的物
（２）１．３２０６g(９１％）を得た。

【００７８】¹H-NMR(270MHz, CDCl₃, TMS)δ: 8.55(s,
1H, H-8); 8.14(s, 1H, H-2); 7.88-6.75(m, 28H, Ar);
6.13(d, J=4.62Hz, 1H, H-1'); 4.75-4.59(m, 3H, H-
2', PhCH₂ ); 4.35-4.30(m, 1H, H-3'); 4.24-4.20(m, 1
H, H-4'); 3.77(s, 3H, CH₃ O); 3.76(s, 3H, CH₃ O); 3.
50-3.28(m, 2H, H-5'); 2.61(d, J=5.28Hz, 1H, OH). IR(CHCl₃): 3000, 2925, 1700, 1599, 1575, 1510 FAB-MS: m/z 868(〔M+H 〕⁺) （３）２´−Ｏ−（４−メトキシベンジル）−５´−Ｏ
−（４−メトキシフェニルジフェニルメチル）−３´−
Ｏ−（３″，４″、６″−トリ−Ｏ−アセチル−２″−
Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｎ，Ｎ−
ジベンゾイルアデノシン（３） 化合物（２）３４７mg（０．４mmol）と３，４，６−ト
リ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコ
ピラノシルブロミド〔S. Brennan et al., J.Chem. So
c. (C) 1742 (1970)〕５５０．７mg（１．２mmol）をク
ロロホルム４mlに溶かし、モレキュラーシーブ（４Ａ）
２g と、２，４，６−トリメチルピリジン１６０μl
(１．２mmol）及びＡｇＣｌＯ₄ ２４９mg（１．２mmo
l）を加えて、室温で撹拌した。２４時間後にセライト
でろ過し、クロロホルム１００mlで希釈し、０．０１N
ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ₃ 水、飽和食塩水の１００mlづ
つで洗浄した後に、ＭｇＳＯ₄ で乾燥した。溶媒を留去
した後に残渣を１００g(７０−２３０mesh）のシリカゲ
ルカラムにアプライし、ヘキサン−酢酸エチル（３：
２、v/v)で溶出して目的物（３）２４０．５mg（４８
％）を得た。

【００７９】¹H-NMR(270MHz, CDCl₃, TMS)δ: 8.37(s,
1H, H-8); 8.03(s, 1H, H-2); 7.87-6.67(m, 33H, Ar);
6.09(d, J=6.60Hz, 1H, H-1'); 5.45(t, J=9.24Hz, 1
H, H-3"); 5.37(d, J=3.30Hz, 1H, H-1"); 5.04-4.98
(m, 2H, H-2', H-4"); 4.66-4.32(m, 6H, H-3', H-4',
PhCH₂ ); 4.15-4.08(m, 2H, H-6"); 3.89(m, 1H, H-5");
3.77(s, 3H, CH₃ O); 3.72(s, 3H, CH₃ O); 3.62-3.57(m,
1H, H-2"); 3.57-3.27(m, 2H, H-5'); 2.01(m, 9H, A
c). IR(KBr): 3062, 3032, 2937, 1752, 1706, 1600, 1576 FAB-MS: m/z 1246（〔M+H 〕⁺)

【００８０】

【実施例２】 （１）Ｎ，Ｎ−ジベンゾイルアデノシン（５） アデノシン（４）５．３４ｇ（２０mmol）をピリジンで
共沸して乾燥させた後に、ピリジン２００mlに溶かし、
氷水浴中で撹拌した。塩化トリメチルシラン１５．６ml
（１２０mmol）を加えて３０分間撹拌した後に、塩化ベ
ンゾイル１４．４ml（１２０mmol）を加え、氷水浴をは
ずして２時間撹拌した。反応後、再び氷水浴中で撹拌
し、水２０mlを加えて撹拌した。３０分後に溶媒を留去
し、残渣を水２００mlに溶かし、酢酸エチル１００mlづ
つで４回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去した後に、残渣を４００ｇ（７０−２３０mesh）の
シリカゲルカラムにアプライし、３〜６％メタノール−
塩化メチレンで溶出して、目的物（５）７．８４ｇ（８
２％）を得た。

【００８１】¹H-NMR(270MHz, CDCl₃, TMS)δ：8.60(s,
1H, H-8); 8.18-7.32(m, 11H, Ph,H-6); 5.89(d, 1H, J
=6.60Hz, H-1'); 4.90-4.82(m, 1H, H-2'); 4.34(d, 1
H, J=4.62Hz, H-3'); 4.29(s, 1H, H-4'); 3.95-3.65
(m, 2H, H-5') ．（２）５´−Ｏ−（４−メトキシフェニルジフェニルメ
チル）−Ｎ，Ｎ−ジベンゾイルアデノシン（６） 化合物（５）４．２７７ｇ（８．９９mmol）をピリジン
９０mlに溶かし、４−メトキシフェニルジフェニルメチ
ルクロリド４．１６７ｇ（１３．４９mmol）を加えて室
温で撹拌した。２０時間後に水２mlを加えて、１０分間
撹拌した後に溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル３００
mlに溶かし、５％ＮａＨＣＯ₃ 水３００mlづつで３回洗
浄した後に、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥した。溶媒を留去した
後に、残渣を１５０ｇ（７０−２３０mesh）のシリカゲ
ルカラムにアプライし、ヘキサン−酢酸エチル（１：
２、v/v)で溶出して、目的物（６）５．１９ｇ（７７
％）を得た。

【００８２】¹H-NMR(270MHz, CDCl₃, TMS)δ：8.60(s,
1H, H-8); 8.32(s, 1H, H-2); 7.87-6.73(m, 24H, Ph);
6.01(d, 1H, J=5.69MHz, H-1'); 5.10(brs, 1H, OH);
4.83-4.78(m, 1H, H-2'); 4.41-4.35(m, 2H, H-3', H-
4'); 3.76(s, 3H, CH₃O); 3.50-3.23(m, 2H, H-5'); 2.
97(brs, 1H, OH). IR(KBr): 3436, 3060, 2933, 1706, 1599, 1576, 1510,
1449 MS: m/z 748 （〔M+H 〕⁺) （３）２´−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−５´
−Ｏ−（４−メトキシフェニルジフェニルメチル）−
Ｎ，Ｎ−ジベンゾイルアデノシン（７） 化合物（６）２．９０５ｇ（３．８８５mmol）をピリジ
ン８mlに溶かし、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
１．７５６ｇ（１１．６５mmol）を加え、室温で撹拌し
た。２日後に酢酸エチル３００mlで希釈し、５％ＮａＨ
ＣＯ₃ 水２００mlづつで２回洗浄した後に、ＭｇＳＯ₄
で乾燥した。溶媒を留去した後に、残渣を３００ｇ（７
０−２３０mesh）のシリカゲルカラムにアプライし、ヘ
キサン−酢酸エチル（７：３、v/v)で溶出して、目的物
（７）０．８７５５ｇを得た。

【００８３】¹H-NMR(270MHz, CDCl₃, TMS)δ：8.56(s,
1H, H-8); 8.26(s, 1H, H-2); 7.87-6.79(m, 24H, Ph);
6.07(d, 1H, J=5.45Hz, H-1'); 5.01-4.96(m, 1H, H-
2');4.35-4.25(m, 2H, H-3', H-4'); 3.77(s, 3H, CH
₃O); 3.56-3.33(m, 2H, H-5');2.66(d, 1H, J=3.85Hz,
OH); 0.82(s, 9H, tBu); -0.03(s, 3H, CH₃ -Si); -0.21
(s, 3H, CH₃ -Si). IR(KBr): 3538, 3061, 2952, 2930, 2858, 1708, 1600,
1576, 1510, 1449 MS: m/z 862 （〔M+H 〕⁺)（４）２´−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−５´
−Ｏ−（４−メトキシフェニルジフェニルメチル）−３
´−Ｏ−（３″，４″，６″−トリ−Ｏ−アセチル−
２″−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−
Ｎ，Ｎ−ジベンゾイルアデノシン（８） 化合物（７）８６mg（０．１mmol）と３，４，６−トリ
−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピ
ラノシルブロミド〔S. Brennan et al., J. Chem. Soc.
(C) 1742 (1970)〕１３８mg（０．３mmol）をクロロホ
ルム１mlに溶かし、モレキュラーシーブ（４Ａ）０．５
ｇと２，４，６−トリメチルピリジン４０μl （０．３
mmol）及びＡｇＣｌＯ₄ ６２mg（０．３mmol）を加え
て、室温で撹拌した。５日後にセライトでろ過し、クロ
ロホルム５０mlで希釈し、０．０１N ＨＣｌ、５％Ｎａ
ＨＣＯ₃ 水及び飽和食塩水のそれぞれ５０mlづつで洗浄
した後に、ＭｇＳＯ₄ で乾燥した。溶媒を留去した後
に、残渣を２０ｇ（７０−２３０mesh）のシリカゲルカ
ラムにアプライし、ヘキサン−酢酸エチル（２：１、v/
v)で溶出して目的物（８）４３．６mg（３５％）を得
た。

【００８４】¹H-NMR(270MHz, CDCl₃, TMS)δ：8.48(s,
1H, H-8); 8.11(s, 1H, H-2); 7.86-6.78(m, 29H, Ph);
6.01(d, 1H, J=6.33Hz, H-1'); 5.48(t, 1H, J=9.68H
z, H-3"); 5,46(d, 1H, J=3.77Hz, H-1"); 5.19-5.14
(m, 1H, H-2'); 5.00(t, 1H, J=9.68Hz, H-4"); 4.75
(d, 1H, J=11.67Hz, PhCH); 4.57(d, 1H, J=11.67Hz, P
hCH); 4.45-4.30(m, 2H, H-3', H-4'); 4.18-4.08(m, 2
H, H-6"); 3.95-3.85(m, 1H, H-5"); 3.77(s, 3H, CH
₃O); 3.66-3.60(m, 2H, H-2", H-5'a); 3.40-3.33(m,1
H, H-5'b); 2.01(s, 3H, Ac); 1.99(s, 3H, Ac); 1.98
(s, 3H, Ac); 0.72(s, 9H, tBu); -0.13(s, 3H, CH₃ -S
i); -0.31(s, 3H, CH₃ -Si). IR(KBr): 3062, 3033, 2953, 2931, 2858, 1752, 1703,
1600, 1576, 1510, 1450 MS: m/z 1240（〔M+H 〕⁺)

【００８５】

【参考例１】 （１）２´−Ｏ−（４−メトキシベンジル）−３´−Ｏ
−（３″，４″，６″−トリ−Ｏ−アセチル−２″−Ｏ
−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｎ，Ｎ−ジ
ベンゾイルアデノシン（９） 実施例１で得られた化合物（３）２４０mg（０．１９２
mmol）をクロロホルム７５mlに溶かし、氷水浴中で撹拌
した。ここにトリフルオロ酢酸１．５mlを加え、１０分
間撹拌した後に、５％ＮａＨＣＯ₃ 水１００mlを加え
た。有機層を５％ＮａＨＣＯ₃ 水１００mlで洗浄した後
に、ＭｇＳＯ₄ で乾燥した。溶媒を留去した後に、残渣
を６０g(７０−２３０mesh）のシリカゲルカラムにアプ
ライし、酢酸エチル−ヘキサン［（１：１、v/v)及び
（２：１、v/v)］で溶出して目的物（９）１２９．３mg
（６９％）を得た。

【００８６】¹H-NMR(270MHz, CDCl₃, TMS)δ: 8.40(s,
1H, H-8); 7.90(s, 1H, H-2); 7.88-6.64(m, 19H, Ar);
5.94(d, J=8.17Hz, 1H, H-1'); 5.61-5.45(m, 3H, H-
1", H-3", OH); 5.03-4.93(m, 2H, H-2', H-4"); 4.73-
3.62(m, 12H, H-3', 4', 5',2", 5", 6", PhCH ₂); 3.69
(s, 3H, CH₃ O); 2.12(s, 3H, Ac); 2.04(s, 6H, Ac). IR(KBr): 2937, 1750, 1712, 1600, 1579, 1514 FAB-MS: m/z 974(〔M+H 〕⁺) （２）３′−Ｏ−（３″，４″，６″−トリ−Ｏ−アセ
チル−２″−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシ
ル）−Ｎ，Ｎ−ジベンゾイルアデノシン（１０） 化合物（９）１２６mg（０．１２９mmol）を塩化メチレ
ン１．３mlに溶かし、水０．１４mlと２，３−ジクロロ
−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン５０mg
（０．２２mmol）を加えて室温で撹拌した。４１時間後
に不溶物をろ過し、塩化メチレンで洗浄した。ろ液と洗
浄液を合わせて５％ＮａＨＣＯ₃ 水と飽和食塩水１００
mlづつで洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥した。溶媒を留去し
た後に、残渣を２０g(７０−２３０mesh）のシリカゲル
カラムにアプライし、酢酸エチル−ヘキサン（２：１、
v/v)で溶出して、目的物（１０）８８．３mg（８０％）
を得た。

【００８７】¹H-NMR(270MHz, CDCl₃, TMS)δ: 8.59(s,
1H, H-8); 8.10(s, 1H, H-2); 7.90-7.25(m, 15H, Ar);
5.79(d, J=7.59Hz, 1H, H-1'); 5.70(d, J=10.88Hz, 1
H, OH); 5.54(t, J=9.73Hz, 1H, H-3"); 5.05-4.95(m,
3H, H-2', 1", 4"); 4.72(d,J=11.55Hz, 1H, PhCH ₂);
4.61(d, J=11.55Hz, 1H, PhCH₂ ); 4.43(d, J=5.28Hz,1
H, H-3'); 4.32-3.70(m, 8H, H-4', 5', 2", 5", 6", O
H); 2.08(s, 3H, Ac);2.07(s, 3H, Ac); 2.05(s, 3H, A
c). IR(KBr): 3468, 2935, 1751, 1713, 1600, 1578 FAB-MS: m/z 854(〔M+H 〕^＋） （３）５′−Ｏ−〔ジ（４−メトキシフェニル）フェニ
ルメチル〕−３′−Ｏ−〔６″−Ｏ−ジ（４−メトキシ
フェニル）フェニルメチル−２″−Ｏ−ベンジル−α−
Ｄ−グルコピラノシル〕−Ｎ−〔ジ（４−メトキシフェ
ニル）フェニルメチル〕アデノシン（１１） 化合物（１０）８７．５ｍｇ（０．１０２mmol）をピリ
ジン１mlに溶かし、２９％アンモニア水４mlを加えて室
温で撹拌した。２６時間後に溶媒を留去し、ピリジンに
よる共沸を３回行った。残渣をピリジン２mlに溶かし、
ジ（４−メトキシフェニル）フェニルメチルクロリド１
２１mg（０．３５９mmol）を加えて室温で撹拌した。９
時間後に溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル１００mlに溶
かして、５％ＮａＨＣＯ₃ 水１００mlづつで３回洗浄し
た。Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥後、溶媒を留去し、残渣を２０
g(７０−２３０mesh）のシリカゲルカラムにアプライ
し、０．５〜２％メタノール−塩化メチレンで溶出して
目的物（１１）９９．４mg（６８％）を得た。

【００８８】¹H-NMR(270MHz, 6mg in 0.5ml of CDCl₃,
TMS)δ: 7.96(s, 1H, H-8); 7.83(s, 1H, H-2); 7.37-
6.66(m, 44H, Ar); 6.06(d, J=6.93Hz, 1H, H-1'); 4.8
2-3.10(m, 35H, H-2', 3', 4', 5', 1", 2", 3", 4",
5", 6", CH ₃O, OH, PhCH ₂). IR(KBr): 3412, 2929, 1607, 1509, 1465 FAB-MS: m/z 1426（〔M+H 〕⁺) （４）５′−Ｏ−〔ジ（４−メトキシフェニル）フェニ
ルメチル〕−２′−Ｏ−（Ｏ，Ｏ´−キシリルホスホ
ノ）−３´−Ｏ−〔２″−Ｏ−ベンジル−３″，４″−
Ｏ−ビス（Ｏ，Ｏ´−キシリルホスホノ）−６″−Ｏ−
〔ジ（４−メトキシフェニル）フェニルメチル〕〕−Ｎ
−〔ジ（４−メトキシフェニル）フェニルメチル〕アデ
ノシン（１２） 化合物（１１）５８．５mg（０．０４１mmol）に１Ｈ−
テトラゾール２０mg（０．２８７mmol）を加え、ピリジ
ンと共沸させて乾燥した。残渣をアセトニトリル１mlに
溶かし、２−ジエチルアミノ−１，３，２−ベンゾジオ
キサホスフェパン〔Y. Watanabe et al., Tetrahedron
Lett,, 31, 255 (1990) 〕を加え、室温で撹拌した。３
０分後に反応液を−４０℃に冷却し、アセトニトリル１
mlに溶かしたメタクロロ過安息香酸６４mg（０．３６９
mmol）を加えて、室温にもどしながら２０分間撹拌し
た。反応液を塩化メチレン１００mlで希釈した後に、１
０％Ｎａ₂ Ｓ₂ Ｏ₅ 水、０．０１N ＨＣｌ及び５％Ｎａ
ＨＣＯ₃ 水の１００mlづつで洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾
燥した。溶媒を留去し、残渣を１０g(７０−２３０mes
h）のシリカゲルカラムにアプライし、０．５〜１．５
％メタノール−塩化メチレンで溶出して目的物（１２）
７５．９mg（９３％）を得た。

【００８９】¹H-NMR(270MHz, CDCl₃, TMS)δ: 7.94(s,
1H, H-8); 7.88(s, 1H, H-2); 7.50-6.65(m, 56H, Ar);
6.42(d, J=6.94Hz, 1H, H-1'); 5.91(m, 1H, H-2');
5.48-4.13(m, 21H, H-3', 4', 5', 1", 3", 4", PhC
H₂ ); 3.75-3.24(m, 22H, H-2", 5", 6", CH₃ O). IR(KBr): 2928, 1607, 1509, 1465 FAB-MS: m/z 1972（〔M+H 〕⁺) （５）アデノホスチンＡ（１３） 化合物（１２）３６．４mg（０．０１８４mmol）を８０
％酢酸３mlに溶かし、１時間放置した後に溶媒を留去
し、エタノールで数回共沸した。残渣をエタノール３ml
と水１mlに溶かし、Ｐｄ−黒３mgを加えて、水素雰囲気
下（１気圧）で撹拌した。２４時間後に、セライトでろ
過し、希アンモニア水とエタノールで洗い込んだ。ろ液
と洗浄液を合わせて溶媒を留去し、残渣を水と酢酸エチ
ル２０mlづつで分液して水層を濃縮した後に凍結乾燥し
てアデノホスチンＡ（１３）１２．２mg（９２％）を得
た。

【００９０】¹H-NMR(270MHz, D₂O, 内部標準としてDOH
(4.7ppm) ）δ：８．２２（ｓ， １Ｈ， Ｈ−８）；
８．１１（ｓ， １Ｈ， Ｈ−２）； ６．１９（ｄ，
Ｊ＝６．４Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ−１’）； ５．２７
（ｄ， Ｊ＝３．３Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ−１”）；
５．１８（ｍ， １Ｈ， Ｈ−２’）； ４．５５
（ｍ， １Ｈ， Ｈ−３’）； ４．４３−４．３２
（ｍ， ２Ｈ， Ｈ−４’， Ｈ−３”）； ３．９６
−３．６０（ｍ， ７Ｈ， Ｈ−５’， ２”，
４”， ５”， ６”）． ＩＲ（ＫＢｒ）： ３１７４， １６５６， １４０
２， １０４４， ９３９ ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／ｚ ６６８（［Ｍ−Ｈ］⁻）；
ｍ／ｚ ６７０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 丹沢 和比古 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 高橋 秀次 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記の構造式（Ｉ）で示されるアデノホス
   チン類中間体化合物。 【化１】 （式中、Ｒ¹ 及びＲ² は同一又は異なってアシル基を表
   し、Ｒ³ 及びＲ⁵ は同一又は異なって、置換基を有して
   いてもよいベンジル基、トリアルキルシリル基、アルコ
   キシアルキル基又はアルコキシアルコキシアルキル基を
   表し、Ｒ⁴ は置換基を有していてもよいトリフェニルメ
   チル基又はトリアルキルシリル基を表し、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 及
   びＲ⁸ は同一又は異なってアシル基を表す）
2. 【請求項２】Ｒ¹ 及びＲ² はベンゾイル基又はアセチル
   基を表し、Ｒ³ 及びＲ⁵ は同一又は異なって、ベンジル
   基、４−ニトロベンジル基、４−メトキシベンジル基、
   ３，４−ジメトキシベンジル基、ｔ−ブチルジメチルシ
   リル基、メトキシメチル基又は２−メトキシエトキシメ
   チル基を表し、Ｒ⁴ はトリフェニルメチル基、４−メト
   キシトリフェニルメチル基、４，４’−ジメトキシトリ
   フェニルメチル基又はｔ−ブチルジメチルシリル基を表
   し、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 及びＲ⁸ はベンゾイル基又はアセチル基
   を表す、請求項１の化合物。
3. 【請求項３】式（III)で示されるアデノシン誘導体に式
   （IV）で示されるグルコース誘導体を縮合させる請求項
   １のアデノホスチン中間体化合物（Ｉ）の製造法。 【化２】 （式中、Ｒ¹ 及びＲ² は同一又は異なってアシル基を表
   し、Ｒ³ 及びＲ⁵ は同一又は異なって、置換基を有して
   いてもよいベンジル基、トリアルキルシリル基、アルコ
   キシアルキル基又はアルコキシアルコキシアルキル基を
   表し、Ｒ⁴ は置換基を有していてもよいトリフェニルメ
   チル基又はトリアルキルシリル基を表し、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 及
   びＲ⁸ は同一又は異なってアシル基を表し、Ｘは脱離基
   を表す）