JPH08113555A - ２−アミノ−３−ハロゲノ−１，４−ナフトキノン誘導体及びその医薬用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式〔Ｉ〕 具体的には、例えば で示される２−アミノ−３−ハロゲノ−１，４−ナフト
キノン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有してな
る細胞接着阻害剤。 【発明の効果】 これらの化合物は、細胞接着阻害作用
を有することから現在臨床で用いられている抗炎症剤と
は作用機序の異なる抗炎症剤、虚血再潅流傷害治療剤、
臓器移植拒絶反応抑制剤、自己免疫疾患治療剤、癌転移
抑制剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、２−アミノ−３−ハロ
ゲノ−１，４−ナフトキノン誘導体からなる細胞接着阻
害剤及び新規な２−アミノ−３−ハロゲノ−１，４−ナ
フトキノン誘導体に関する。更に詳しくは細胞接着阻害
作用に基づいた各種疾患の予防及び治療、例えば炎症、
虚血再潅流傷害、臓器移植拒絶反応、膠原病や慢性関節
リウマチ等の自己免疫疾患、癌の転移抑制等の予防及び
治療に有用な２−アミノ−３−ハロゲノ−１，４−ナフ
トキノン誘導体を有効成分とする医薬、及びそれら抗炎
症剤を始めとする各種疾患治療剤に有用な新規２−アミ
ノ−３−ハロゲノ−１，４−ナフトキノン誘導体に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】炎症は外界からの刺激に対する組織の防
御反応であり、その過程は大きく三期に分けて考えられ
ている。炎症第Ｉ期では、物理的化学的刺激によって細
胞、組織に変成や壊死等の障害が起こされる。この時ヒ
スタミン、セロトニン、プロスタグランジン等の化学物
質の生成や放出が起こる。又、形態上の変化を伴わずと
もこれら化学物質の生成や放出が起こり、これが炎症反
応発現の引きがねとなる場合がある。放出された化学物
質は血管反応、即ち局所の循環障害を起こす。それは、
まず組織内の小動脈が一過性に収縮し、続いて動脈は持
続的に拡張状態となり、これに伴って毛細管や静脈側の
受動的拡張が起こる。従って、この部位の血流が増して
充血状態となり、皮膚や粘膜直下の炎症であれば発赤と
いう症状として認められる。次に、血管の透過性が亢進
して血液成分が組織中に浸出して、炎症性浮腫をきた
す。これは刺激後１５〜３０分持続する即時反応期（第
１相）と、数時間から数日持続する遅延反応期（第２
相）に分けられる。

【０００３】炎症第II期では、体液の遊出に続いて細静
脈から白血球が組織中に遊走を始め、これに組織球や形
質細胞が加わる。この過程は、血管内皮細胞と血流中の
各種細胞とが接着し、その後組織中に浸潤してくるもの
である。この細胞浸潤は炎症の最も重要な所見である。
初期には好中球が主流を占めるが、これに数時間遅れて
単球が浸出を始め、更に炎症が長引くとリンパ球や形質
細胞が多数見られるようになる。この時期には血管の変
化、血流の停滞を契機として血栓が形成され、程度が強
ければ局所壊死も起こる。

【０００４】炎症第III期は炎症に対する組織修復段階
で、毛細管の新生と繊維芽細胞の増殖が新しくみられ
る。これらは肉芽組織と呼ばれ、清掃作用、修復作用を
示し、壊死組織の吸収を行って、組織修復が進行する。
さらに組織中に膠原繊維が増加し、繊維化が進み、しだ
いに毛細血管や細胞成分が減少、消失して瘢痕となって
治癒する。

【０００５】炎症過程の第II期にみられる白血球等の接
着、浸潤等の現象は、虚血再潅流傷害、臓器移植拒絶反
応、膠原病や慢性関節リウマチ等の自己免疫疾患あるい
は癌の転移においても観察される現象である。そして、
これら白血球、リンパ球や癌細胞等の血管内皮細胞や臓
器等の細胞に対する接着現象がこれら各種疾患に重大な
影響を与えており、症状進行の一因ともなっている。そ
の細胞間の相互作用を司る接着分子には、インテグリン
ファミリー、Ｉｇスーパーファミリー、セレクチンファ
ミリー、ＣＤ４４ファミリー、カドヘリンファミリーと
呼ばれる一連の分子群が存在している。このうち、イン
テグリンは、分子量１２０〜１８０ｋＤａのαサブユニ
ットと、９０〜１１０ｋＤａのβサブユニットが非共有
結合的に会合した膜蛋白で、αサブユニットはＣＤ１１
ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ４９ａ等少なくとも１４種類、β
サブユニットは少なくとも８種類の存在が知られてい
る。

【０００６】白血球、リンパ球や癌細胞等に発現したこ
れらの接着分子は、それら細胞等が血管内皮細胞や細胞
外マトリックスと呼ばれるフィブロネクチン、ラミニ
ン、コラーゲン、プロテオグリカンなどからなる構造体
へ接着するのを媒介する。その結果、炎症過程では好中
球やマクロファージが後毛細血管で血管内皮細胞に接着
し、組織中に浸潤する。虚血再潅流傷害も、好中球が同
様のメカニズムにより、組織中に浸潤し組織に障害を与
える〔プロシ−ディング・オブ・ナショナル・アカデミ
ー・オブ・サイエンス ＵＳＡ、８７巻、２６４３頁
（１９９０年）[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 264
3(1990)]〕。臓器移植拒絶反応においては、抗原提示細
胞とＴ細胞が主要組織適合抗原とＴ細胞リセプターを介
して接着すると同時に、ＩＣＡＭ−１／ＬＦＡ−１又は
ＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４などの接着分子間で接着する
ことによる刺激（コスチィミュレートリーシグナル）に
より、Ｂリンパ球による抗体産生誘導やキラーＴ細胞や
ナチュラルキラー細胞を介しての組織障害が引き起こさ
れる〔トランスプランテーション、５５巻、７６６頁
（１９９３年）[Transplantation, 55, 766(1993)]，サ
イエンス、２５５巻、１１２５頁（１９９２年）[Scien
ce, 255, 1125(1992)]〕。膠原病や慢性関節リウマチ等
の自己免疫疾においてはリンパ球上にＶＬＡ−４が、好
中球上にＬＦＡ−１、ＭＡＣ−１と呼ばれる特定の接着
分子が発現し、白血球が血管内皮細胞や関節滑膜上のこ
れらのインテグリンを介して接着遊走することが組織障
害の一因と考えられている〔ジャ−ナル・オブ・イミュ
ノロジ−、１４７巻、４１６７頁（１９９１）[J. Immu
nol., 147, 4167(1991)]〕。又、原発癌組織から血管内
に侵入した癌細胞が血管内皮細胞や細胞外マトリックス
に接着することにより、癌が遠隔転移する〔ジャパニー
ズ・ジャーナル・オブ・キャンサーリサーチ、８３巻、
１３１７頁（１９９２年），[Jpn. J. Cancer Res., 8
3, 1317(1992)]〕。従って、白血球、リンパ球や癌細胞
等と血管内皮細胞の接着を抑制することができるならば
炎症、虚血再潅流傷害、臓器移植拒絶反応、自己免疫疾
患や癌転移を抑えることができ、抗炎症剤、虚血再潅流
傷害治療剤、臓器移植拒絶反応治療剤、自己免疫疾患治
療剤、癌転移抑制剤としての使用が可能である。

【０００７】本発明はこれら疾患の予防や治療に有効な
医薬の提供を目的としたものであるが、本発明に係る化
合物群のうち、あるものは新規であり、あるものは公知
である。この種のナフトキノン類は従来より染料、染料
原料あるいは抗菌剤、殺菌剤等としての用途がよく知ら
れている。例示すれば以下の通りである。

【化１９】 （殺菌剤：特公昭４５−１２６０号公報）

【化２０】 （抗菌剤：特開昭５０−１０００４１号公報）

【化２１】 （農園芸用殺菌剤：特開昭５４−１１９０２７号公報）

【化２２】 （ポジ形像形成用組成物：特開昭６３−２９７５４号公
報）

【化２３】 （漁網防汚剤：特開平１−１７５９０３号公報）

【０００８】しかし、上記刊行物にはこれら化合物が炎
症治療を始め、細胞接着阻害作用による種々の疾患の治
療に有用である旨を示唆する記載はない。

【０００９】また、抗炎症治療薬に係る１，４−ナフト
キノン誘導体としては下記のごとき化合物が知られてい
る。特開昭６０−１５８１４９号公報には

【化２４】 等の化合物がシクロオキシゲナーゼヤリポキシゲナーゼ
ルートを経るアラキドン酸の代謝を抑制し、もって抗炎
症剤として有用であることが記載され、特開昭６１−１
３０２５３号公報には

【化２５】 等の化合物がプロスタグランジン生合成の遮断作用や調
節作用を有し、もって抗炎症剤として有用であることが
記載され、特開昭６１−２０４１６２号公報には

【化２６】 等の化合物がプロスタグランジン生合成の遮断作用や調
節作用を有し、もって抗炎症剤として有用であることが
記載され、特開昭６２−２６２１９号公報には

【化２７】 等の化合物が肌荒れ、日やけ、やけど、湿疹等の炎症の
生じた皮膚の回復を早める皮膚外用剤として有用である
ことが記載され、特表昭６３−５０１２８８号公報には

【化２８】 等の化合物が５−リポキシゲナーゼ及びロイコトリエン
を抑制し、もって気管支喘息、気管支炎、肺炎等の治療
薬として有用であることが記載され、特開昭６２−１８
７４３９号公報には

【化２９】 （ここでＲは水素原子、−ＣＨＯ基、−ＣＯＣＨ₃基、
−ＣＯＯアルキル基、フェニル基等を意味する。）で示
される化合物が、ヒスタミン開放の阻止、リポキシゲナ
ーゼの阻害等の作用があることから、喘息、アレルギー
性疾患、炎症の処置に有用であることが記載されてい
る。

【００１０】上記１，４−ナフトキノン誘導体系抗炎症
剤のうち特開昭６１−１３０２５３号公報、特開昭６１
−２０４１６２号公報、特開昭６２−２６２１９号公報
及び特表昭６３−５０１２８８号公報記載の化合物は、
その２位及び３位にハロゲン原子及びアミノ基を有さな
い点で本発明に係る化合物群と構造的に異なっており、
又特開昭６０−１５８１４９号公報記載の化合物はアミ
ノ基又は置換アミノ基を有する点では本発明に係る化合
物群と類似するものの、ハロゲン原子を有さない点で構
造的に異なる。

【００１１】特開昭６２−１８７４３９号公報記載の化
合物は、２位及び３位にハロゲン原子及び置換アミノ基
を有する点では類似するものの、５位若しくは８位又は
その両方を水酸基で置換することまで示唆するものでは
ない。

【００１２】更に、これら公知の１，４−ナフトキノン
誘導体系抗炎症剤は、それら試験例から明らかな通り、
ヒスタミンの開放阻止や、シクロオキシゲナーゼやリポ
キシゲナーゼ等の活性を阻害することによるアラキドン
酸の代謝を抑制するものであって、いわゆる第Ｉ期の炎
症症状に対応しようとするものである。これに対し、本
発明のものは細胞の接着阻害を作用機序とするものであ
って、第II期の炎症治療は勿論、それら細胞接着が関与
する疾患の治療、例えば虚血再潅流傷害治療、臓器移植
拒絶反応抑制、膠原病や慢性関節リウマチ等の自己免疫
疾治療あるいは癌転移抑制等にも有効である点で異な
る。

【００１３】

【発明が解決しようとする課題】上記のごとく、公知の
抗炎症剤は炎症第Ｉ期におけるアラキドン酸カスケード
の抑制によるものであるから、炎症の初期症状に対して
は有効であるが、炎症反応が進行して、白血球、リンパ
球等が遊走してくる段階ではあまり効果は期待できない
と考えられる。

【００１４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、ある種の２−アミ
ノ−３−ハロゲノ−１，４−ナフトキノン誘導体が、白
血球や癌細胞の血管内皮細胞への接着を阻害することを
見出し、本発明を完成した。

【００１５】従来の技術に比べ、本発明は細胞接着阻害
を作用機序としたものであるから、炎症の第II期におい
て白血球、リンパ球等が遊走した後も有効であると同時
に、細胞接着が関与する虚血再潅流傷害、臓器移植拒絶
反応、膠原病や慢性関節リウマチ等の自己免疫疾等ある
いは癌の転移の予防や治療に対してもその有用性が期待
される。

【００１６】即ち、本発明は、下記一般式〔Ｉ〕で示さ
れる２−アミノ−３−ハロゲノ−１，４−ナフトキノン
誘導体からなる医薬、具体的には細胞接着阻害剤、抗炎
症剤、虚血再潅流傷害治療剤、臓器移植拒絶反応抑制
剤、膠原病や慢性関節リウマチ等の自己免疫疾治療剤、
癌転移抑制剤に関するものであり、また別の発明はこの
ような医薬として有用な新規２−アミノ−３−ハロゲノ
−１，４−ナフトキノン誘導体に関するものである。よ
り詳しくは、下記（１）乃至（２３）に示す通りであ
る。

【００１７】（１） 一般式〔Ｉ〕

【化１】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²は同一又は異なってもよく水
素原子又は水酸基を表し；Ｒ³は低級アルキル基，炭素
数３乃至７のシクロアルキル基，低級アルキル基で置換
されてもよいアミノ基置換低級アルキル基，アシル基，
窒素原子がアミノ保護基で保護されてもよい４−ピペリ
ジニル基，

【化２】（ここでＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷はそれぞれ同一又は異
なって水素原子、水酸基、ハロゲン原子、低級アルキル
基、炭素数３乃至７のシクロアルキル基、低級アルコキ
シ基、ハロゲン置換低級アルキル基、ヒドロキシ置換低
級アルキル基、低級アルキル基若しくはフェニル基で置
換されてもよいアミノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基
又はＲ⁵乃至Ｒ⁷のうち隣接する２つが一緒になってメチ
レンジオキシ基若しくは

【化３】を表す。）又は

【化４】（ここでＲ⁸、Ｒ⁹はそれぞれ同一又は異なって
水素原子又は低級アルキル基を表す。）を表し；Ｒ⁴は
水素原子を表すか，Ｒ³と同時にアシル基を表すか又は
Ｒ³及び結合する窒素原子と共に

【化５】｛ここでＲ¹⁰は低級アルキル基、低級アルコキ
シ基で置換されたフェニル基、ピリジル基、ピリミジニ
ル基、

【化６】（ここでＸはハロゲン原子を表す。）又は

【化７】（ここでＡは酸素原子、カルボニル基、ＮＨ
基、

【化８】

【化９】

【化１０】又は単結合を表し、Ｂは水素原子、水酸基若
しくはアシルオキシ基で置換されてもよい低級アルキル
基、炭素数３乃至７のシクロアルキル基、低級アルコキ
シ基、低級アルキル基で置換されてもよいアミノ基、ア
ゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホ
リノ基、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されてもよ
いフェニル基又はハロゲン原子を表し、ｎは０又は１乃
至３の整数を表す。）を表し、ＹはＣＨ基、窒素原子又
は

【化１１】（ここでＸは前記と同様の意味を表す。）を
表すか、Ｙ−Ｒ¹⁰で酸素原子又は硫黄原子を表し、ｒ、
ｔはそれぞれ１乃至３の整数を表す。｝を表し；Ｘは前
記と同様の意味を表す。〕で示される２−アミノ−３−
ハロゲノ−１，４−ナフトキノン誘導体又はその薬理上
許容される塩を含有してなる細胞接着阻害剤。

【００１８】（２） Ｒ¹、Ｒ²が水素原子であり、
Ｒ³、Ｒ⁴及びそれらが結合する窒素原子と共に

【化１２】（ここでＲ¹¹は低級アルキル基で置換されて
もよいアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピ
ペリジノ基又はモルホリノ基を表し、ｒ、ｔはそれぞれ
前記と同様の意味を表す。）又は

【化１３】〔ここでＲ¹¹’は炭素数３乃至７のシクロア
ルキル基又は

【化１４】（ここでＡ’は酸素原子又はカルボニル基を
表し、Ｂ’は水酸基若しくはアシルオキシ基で置換され
た低級アルキル基、低級アルキル基で置換されてもよい
アミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジ
ノ基又はモルホリノ基を表し、ｎ’は１乃至３の整数を
表す。）を表し、ｒ、ｔはそれぞれ前記と同様の意味を
表す。〕である上記（１）記載の２−アミノ−３−ハロ
ゲノ−１，４−ナフトキノン誘導体又はその薬理上許容
される塩を含有してなる細胞接着阻害剤。

【００１９】（３） ２−クロロ−３−［４−（１−ピ
ロリジニル）ピペリジノ］−１，４−ナフトキノン、２
−クロロ−３−（４−ピペリジノピペリジノ）−１，４
−ナフトキノン、２−クロロ−３−（４−モルホリノピ
ペリジノ）−１，４−ナフトキノン、２−クロロ−３−
（シクロペンチルピペラジニル）−１，４−ナフトキノ
ン、２−クロロ−３−［４−［２−（２−ヒドロキシエ
トキシ）エチル］ピペラジニル］−１，４−ナフトキノ
ン、２−クロロ−３−［４−（１−ピロリジニル）カル
ボニルメチルピペラジニル］−１，４−ナフトキノン、
２−クロロ−３−（４−イソプロピルアミノカルボニル
メチルピペラジニル）−１，４−ナフトキノンから選ば
れる上記（２）記載の２−アミノ−３−ハロゲノ−１，
４−ナフトキノン誘導体又はその薬理上許容される塩を
含有してなる細胞接着阻害剤。

【００２０】（４） 上記（１）記載の２−アミノ−３
−ハロゲノ−１，４−ナフトキノン誘導体又はその薬理
上許容される塩を含有してなる、炎症第II期の細胞接着
を阻害することによる抗炎症剤。

【００２１】（５） 上記（２）記載の２−アミノ−３
−ハロゲノ−１，４−ナフトキノン誘導体又はその薬理
上許容される塩を含有してなる、炎症第II期の細胞接着
を阻害することによる抗炎症剤。

【００２２】（６） 上記（３）記載の２−アミノ−３
−ハロゲノ−１，４−ナフトキノン誘導体又はその薬理
上許容される塩を含有してなる、炎症第II期の細胞接着
を阻害することによる抗炎症剤。

【００２３】（７） 上記（１）記載の２−アミノ−３
−ハロゲノ−１，４−ナフトキノン誘導体又はその薬理
上許容される塩を含有してなる虚血再潅流傷害治療剤。

【００２４】（８） 上記（２）記載の２−アミノ−３
−ハロゲノ−１，４−ナフトキノン誘導体又はその薬理
上許容される塩を含有してなる虚血再潅流傷害治療剤。

【００２５】（９） 上記（３）記載の２−アミノ−３
−ハロゲノ−１，４−ナフトキノン誘導体又はその薬理
上許容される塩を含有してなる虚血再潅流傷害治療剤。

【００２６】（１０） 上記（１）記載の２−アミノ−
３−ハロゲノ−１，４−ナフトキノン誘導体又はその薬
理上許容される塩を含有してなる臓器移植拒絶反応抑制
剤。

【００２７】（１１） 上記（２）記載の２−アミノ−
３−ハロゲノ−１，４−ナフトキノン誘導体又はその薬
理上許容される塩を含有してなる臓器移植拒絶反応抑制
剤。

【００２８】（１２） 上記（３）記載の２−アミノ−
３−ハロゲノ−１，４−ナフトキノン誘導体又はその薬
理上許容される塩を含有してなる臓器移植拒絶反応抑制
剤。

【００２９】（１３） 上記（１）記載の２−アミノ−
３−ハロゲノ−１，４−ナフトキノン誘導体又はその薬
理上許容される塩を含有してなる自己免疫疾患治療剤。

【００３０】（１４） 上記（２）記載の２−アミノ−
３−ハロゲノ−１，４−ナフトキノン誘導体又はその薬
理上許容される塩を含有してなる自己免疫疾患治療剤。

【００３１】（１５） 上記（３）記載の２−アミノ−
３−ハロゲノ−１，４−ナフトキノン誘導体又はその薬
理上許容される塩を含有してなる自己免疫疾患治療剤。

【００３２】（１６） 上記（１）記載の２−アミノ−
３−ハロゲノ−１，４−ナフトキノン誘導体又はその薬
理上許容される塩を含有してなる癌転移抑制剤。

【００３３】（１７） 上記（２）記載の２−アミノ−
３−ハロゲノ−１，４−ナフトキノン誘導体又はその薬
理上許容される塩を含有してなる癌転移抑制剤。

【００３４】（１８） 上記（３）記載の２−アミノ−
３−ハロゲノ−１，４−ナフトキノン誘導体又はその薬
理上許容される塩を含有してなる癌転移抑制剤。

【００３５】（１９） 一般式〔II〕

【化１５】〔式中、Ｒ¹’、Ｒ²’は同時に水酸基を表す
か，どちらか一方が水酸基、他方が水素原子を表し；Ｒ
³’は低級アルキル基，炭素数３乃至７のシクロアルキ
ル基，低級アルキル基で置換されてもよいアミノ基置換
低級アルキル基，アシル基，窒素原子がアミノ保護基で
保護されてもよい４−ピペリジニル基，

【化２】（ここでＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷はそれぞれ前記と同様
の意味を表す。但し、Ｒ⁵乃至Ｒ⁷が全て水素原子である
場合を除く。）又は

【化４】（ここでＲ⁸、Ｒ⁹はそれぞれ前記と同様の意味
を表す。）を表し；Ｒ⁴’は水素原子を表すか、Ｒ³’と
同時にアシル基を表すか又はＲ³’及びそれらが結合す
る窒素原子と共に

【化１６】｛ここでＲ¹⁰’は低級アルキル基、低級アル
コキシ基で置換されたフェニル基、ピリジル基、ピリミ
ジニル基又は

【化７】（ここでＡ、Ｂ、ｎはそれぞれ前記と同様の意
味を表す。）を表し、Ｙ’はＣＨ基又は窒素原子を表
し、ｒ、ｔはそれぞれ前記と同様の意味を表す。｝を表
し；Ｘは前記と同様の意味を表す。〕で示される２−ア
ミノ−３−ハロゲノ−１，４−ナフトキノン誘導体又は
その薬理上許容される塩。

【００３６】（２０） Ｒ³’、Ｒ⁴’及びそれらが結合
する窒素原子が

【化１６】（ここでＲ¹⁰’、Ｙ’、ｒ、ｔはそれぞれ前
記と同様の意味を表す。）である上記（１９）記載の２
−アミノ−３−ハロゲノ−１，４−ナフトキノン誘導体
又はその薬理上許容される塩。

【００３７】（２１） 一般式〔III〕

【化１７】〔式中、Ｒ³”は窒素原子がアミノ保護基で
保護されてもよい４−ピペリジニル基，

【化１８】（ここでＲ⁵”、Ｒ⁶”、Ｒ⁷”はそれぞれ同
一又は異なって水素原子、ヒドロキシ置換低級アルキル
基、ピペリジノ基、モルホリノ基、又はＲ⁵”乃至Ｒ⁷”
のうち隣接する２つが一緒になってメチレンジオキシ基
若しくは

【化３】を表す。但し、Ｒ⁵”乃至Ｒ⁷”が全て水素原子
である場合を除く。）又は

【化４】（ここでＲ⁸、Ｒ⁹はそれぞれ前記と同様の意味
を表す。）を表し；Ｒ⁴”は水素原子を表すか，Ｒ³”及
びそれらが結合する窒素原子と共に

【化１２】（ここでＲ¹¹、ｒ、ｔはそれぞれ前記と同様
の意味を表す。）又は

【化１３】（ここでＲ¹¹’、ｒ、ｔはそれぞれ前記と同
様の意味を表す。）を表し；Ｘは前記と同様の意味を表
す。〕で示される２−アミノ−３−ハロゲノ−１，４−
ナフトキノン誘導体又はその薬理上許容される塩。

【００３８】（２２） Ｒ³”、Ｒ⁴”及びそれらが結合
する窒素原子が

【化１２】（ここでＲ¹¹、ｒ、ｔはそれぞれ前記と同様
の意味を表す。）又は

【化１３】（ここでＲ¹¹’、ｒ、ｔはそれぞれ前記と同
様の意味を表す。）である上記（２１）記載の２−アミ
ノ−３−ハロゲノ−１，４−ナフトキノン誘導体又はそ
の薬理上許容される塩。

【００３９】（２３） ２−クロロ−３−［４−（１−
ピロリジニル）ピペリジノ］−１，４−ナフトキノン、
２−クロロ−３−（４−ピペリジノピペリジノ）−１，
４−ナフトキノン、２−クロロ−３−（４−モルホリノ
ピペリジノ）−１，４−ナフトキノン、２−クロロ−３
−（シクロペンチルピペラジニル）−１，４−ナフトキ
ノン、２−クロロ−３−［４−［２−（２−ヒドロキシ
エトキシ）エチル］ピペラジニル］−１，４−ナフトキ
ノンから選ばれる上記（２２）記載の２−アミノ−３−
ハロゲノ−１，４−ナフトキノン誘導体又はその薬理上
許容される塩。

【００４０】ここで「低級アルキル基」とは、炭素数１
乃至６の直鎖又は分枝していても良い低級アルキル基で
あり、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−
ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソ
ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、
２−ペンチル基、３−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イ
ソヘキシル基又は２−ヘキシル基等が挙げられ、好まし
くはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピ
ル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−ペンチ
ル基、３−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基又は２−ヘキシ
ル基等である。又Ｒ¹⁰又はＲ¹⁰’として好ましくはイソ
プロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒ
ｔ−ブチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基又は２
−ヘキシル基等である。

【００４１】又、「炭素数３乃至７のシクロアルキル
基」とは、炭素数３乃至７の環状アルキル基であり、例
えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基又はシクロヘプチル基等が挙げ
られ、好ましくはシクロペンチル基又はシクロヘキシル
基である。

【００４２】又、「低級アルキル基で置換されてもよい
アミノ基」とは、無置換又は低級アルキル基で一若しく
は二置換されたアミノ基であり、その低級アルキル基の
例としては、前記「低級アルキル基」で示したものが挙
げられる。

【００４３】具体的にはアミノ基、メチルアミノ基、エ
チルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ
基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピル
アミノ基、ジイソプロピルアミノ基又はメチルエチルア
ミノ基等が挙げられ、好ましくはアミノ基、メチルアミ
ノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基又はジエチル
アミノ基等であり、特に好ましくはジメチルアミノ基又
はジエチルアミノ基等である。

【００４４】又、「低級アルキル基で置換されてもよい
アミノ基置換低級アルキル基」とは、前記「低級アルキ
ル基で置換されてもよいアミノ基」で示したもので置換
された低級アルキル基であり、その低級アルキル基の例
としては、前記「低級アルキル基」で示したものが挙げ
られ、低級アルキル基に対する「低級アルキル基で置換
されてもよいアミノ基」の置換位置については特に制限
されるものではない。

【００４５】具体的にはアミノメチル基、２−アミノエ
チル基、１−アミノエチル基、３−アミノプロピル基、
２−アミノプロピル基、１−アミノプロピル基、ジメチ
ルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、ジメチル
アミノエチル基、ジエチルアミノエチル基、ジメチルア
ミノプロピル基又はジエチルアミノプロピル基等が挙げ
られ、好ましくはアミノメチル基、２−アミノエチル
基、ジメチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル
基、ジメチルアミノエチル基又はジエチルアミノエチル
基等であり、特に好ましくはジメチルアミノエチル基又
はジエチルアミノエチル基等である。

【００４６】又、「アシル基」とは、炭素数１乃至６の
直鎖若しくは分枝していても良いアシル基又は置換され
ていても良いベンゼン環を有するアシル基であり、例え
ばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチロイ
ル基、バレロイル基、ピバロイル基又はベンゾイル基等
が挙げられ、好ましくはホルミル基、アセチル基、プロ
ピオニル基又はピバロイル基等であり、特に好ましくは
ホルミル基又はアセチル基等である。

【００４７】又、「低級アルコキシ基」とは、炭素数１
乃至６の直鎖又は分枝してもよい低級アルコキシ基であ
り、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ
基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ
基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−
ペントキシ基、イソペントキシ基、ｔｅｒｔ−ペントキ
シ基、ネオペントキシ基、ｎ−ヘキソキシ基又はイソヘ
キソキシ基等が挙げられ、好ましくは炭素数１乃至４の
メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロ
ポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−
ブトキシ基又はｔｅｒｔ−ブトキシ基等であり、特に好
ましくはメトキシ基又はエトキシ基等である。

【００４８】又、「窒素原子がアミノ保護基で保護され
てもよい４−ピペリジニル基」とは、４−ピペリジニル
基の窒素原子がアミノ保護基で置換された４−ピペリジ
ニル基又は無置換の４−ピペリジニル基であり、アミノ
保護基としては通常用いられるものならいかなる保護基
でもよく、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカル
ボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカ
ルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシ
カルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−アミルオキシカ
ルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
ル基、１，１−ジメチル−２−クロロエトキシカルボニ
ル基、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエトキシカ
ルボニル基、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロ
ロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、９−
（２，７−ジブロモ）フルオレニルメトキシカルボニル
基等のカルバメート，ベンジル基、ｐ−メトキシベンジ
ル基等のアラルキル基，ホルミル基、アセチル基、プロ
ピオニル基、ブチロイル基、バレロイル基、ピバロイル
基、クロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフ
ルオロアセチル基、ベンゾイル基等のアシル基等が挙げ
られるが、好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキ
シカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブト
キシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロ
ロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基
等のカルバメート，ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル
基等のアラルキル基等で、特に好ましくはエトキシカル
ボニル基又はベンジル基等である。

【００４９】具体的には４−ピペリジニル基、４−（１
−メトキシカルボニル）ピペリジニル基、４−（１−エ
トキシカルボニル）ピペリジニル基、４−（１−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジニル基、４−（１−
ベンジルオキシカルボニル）ピペリジニル基又は４−
（１−ベンジル）ピペリジニル基等が挙げられ、好まし
くは４−ピペリジニル基、４−（１−メトキシカルボニ
ル）ピペリジニル基、４−（１−エトキシカルボニル）
ピペリジニル基又は４−（１−ベンジル）ピペリジニル
基等が挙げられ、特に好ましくは４−（１−エトキシカ
ルボニル）ピペリジニル基又は４−（１−ベンジル）ピ
ペリジニル基等が挙げられる。

【００５０】又、「ハロゲン原子」とは、具体的にはフ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子等が挙げ
られ、好ましくはフッ素原子、塩素原子又は臭素原子で
あり、特に好ましくはＸとしては塩素原子又は臭素原子
であり、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷又はＢとしてはフッ素原子又は
塩素原子である。

【００５１】又、「ハロゲン置換低級アルキル基」と
は、前記「ハロゲン原子」で示したもので置換された低
級アルキル基であり、その低級アルキル基の例として
は、前記「低級アルキル基」で示したものが挙げられ、
低級アルキル基に対するハロゲン原子の置換位置につい
ては特に制限されるものではない。

【００５２】具体的にはフルオロメチル基、ジフルオロ
メチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジ
クロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル
基、ヨードメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−
ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル
基、２−クロロエチル基、２，２−ジクロロエチル基、
２，２，２−トリクロロエチル基、２−ブロモエチル
基、２−ヨードエチル基、３−フルオロプロピル基、
３，３，３−トリフルオロプロピル基、３−クロロプロ
ピル基、３，３，３−トリクロロプロピル基、３−ブロ
モプロピル基、４−フルオロブチル基、５−フルオロペ
ンチル基又は６−フルオロヘキシル基等が挙げられ、好
ましくはフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリ
フルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル
基、トリクロロメチル基、２−フルオロエチル基、２，
２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエ
チル基、２−クロロエチル基、２，２−ジクロロエチル
基又は２，２，２−トリクロロエチル基等であり、特に
好ましくはトリフルオロメチル基又はトリクロロメチル
基等である。

【００５３】又、「ヒドロキシ置換低級アルキル基」と
は、水酸基で置換された低級アルキル基であり、その低
級アルキル基の例としては、前記「低級アルキル基」で
示したものが挙げられ、低級アルキル基に対する水酸基
の置換位置については特に制限されるものではない。

【００５４】具体的にはヒドロキシメチル基、２−ヒド
ロキシエチル基、１−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロ
キシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、１−ヒド
ロキシプロピル基、２，３−ジヒドキシプロピル基、４
−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシブチル基、２−
ヒドロキシブチル基、１−ヒドロキシブチル基、４，３
−ジヒドロキシブチル基、５−ヒドロキシペンチル基、
４−ヒドロキシペンチル基、３−ヒドロキシペンチル
基、２−ヒドロキシペンチル基、６−ヒドロキシヘキシ
ル基、５−ヒドロキシヘキシル基、４−ヒドロキシヘキ
シル基、３−ヒドロキシヘキシル基又は２−ヒドロキシ
ヘキシル基等が挙げられ、好ましくは炭素数１乃至４の
ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒ
ドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、２，
３−ジヒドキシプロピル基又は４−ヒドロキシブチル基
等であり、特に好ましくはヒドロキシメチル基、２−ヒ
ドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基又は２，
３−ジヒドキシプロピル基等である。

【００５５】又、「低級アルキル基若しくはフェニル基
で置換されてもよいアミノ基」とは、低級アルキル基又
はフェニル基で一又は二置換されたアミノ基あるいは無
置換のアミノ基であり、その低級アルキル基の例として
は前記「低級アルキル基」で示したものが挙げらる。

【００５６】具体的にはアミノ基、メチルアミノ基、エ
チルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ
基、ブチルアミノ基、フェニルアミノ基、ジメチルアミ
ノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソ
プロピルアミノ基又はＮ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ
基等が挙げられ、好ましくはアミノ基、フェニルアミノ
基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピル
アミノ基又はジイソプロピルアミノ基等であり、特に好
ましくはフェニルアミノ基又はジメチルアミノ基、ジエ
チルアミノ基等である。

【００５７】又、「低級アルコキシ基で置換されたフェ
ニル基」とは、低級アルコキシ基で１乃至３置換された
フェニル基であり、そのアルコキシ基の例としては前記
「低級アルコキシ基」で示したものが挙げられ、フェニ
ル基に対する低級アルコキシ基の置換位置は特に制限さ
れるものではない。

【００５８】具体的には、２−メトキシフェニル基、３
−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−
エトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、４−エ
トキシフェニル基、２−プロポキシフェニル基、３−プ
ロポキシフェニル基、４−プロポキシフェニル基、２，
３−ジメトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニ
ル基、３，５−ジメトキシフェニル基、２，３−ジエト
キシフェニル基、３，４−ジエトキシフェニル基、３，
５−ジエトキシフェニル基、２，３−ジプロポキシフェ
ニル基、３，４−ジプロポキシフェニル基、３，５−ジ
プロポキシフェニル基、２，３，４−トリメトキシフェ
ニル基、３，４，５−トリメトキシフェニル基、２，
３，４−トリエトキシフェニル基又は３，４，５−トリ
エトキシフェニル基等が挙げられ、好ましくは２−メト
キシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキ
シフェニル基、２−エトキシフェニル基、３−エトキシ
フェニル基、４−エトキシフェニル基、２，３−ジメト
キシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，
５−ジメトキシフェニル基、２，３−ジエトキシフェニ
ル基、３，４−ジエトキシフェニル基、３，５−ジエト
キシフェニル基、３，４，５−トリメトキシフェニル基
又は３，４，５−トリエトキシフェニル基等であり、特
に好ましくは２−メトキシフェニル基、３−メトキシフ
ェニル基、４−メトキシフェニル基、３，４−ジメトキ
シフェニル基又は３，５−ジメトキシフェニル基等であ
る。

【００５９】又、「アシルオキシ基」とは、炭素数１乃
至６の直鎖若しくは分枝していても良いアシルオキシ基
又は置換されていても良いベンゼン環を有するアシルオ
キシ基であり、例えばホルミルオキシ基、アセチルオキ
シ基、プロピオニルオキシ基、ブチロイルオキシ基、バ
レロイルオキシ基、ピバロイルオキシ基又はベンゾイル
オキシ基等が挙げられ、好ましくはアセチルオキシ基、
プロピオニルオキシ基又はピバロイルオキシ基等であ
り、特に好ましくはアセチルオキシ基等である。

【００６０】又、「水酸基若しくはアシルオキシ基で置
換されてもよい低級アルキル基」とは、水酸基又はアシ
ルオキシ基で置換された炭素数１乃至６の直鎖又は分枝
しても良い低級アルキル基あるいは無置換の低級アルキ
ル基であり、水酸基が低級アルキル基に置換する場合
は、前記「ヒドロキシ置換低級アルキル基」で示したも
のが挙げられる。又、アシルオキシ基の例としては、前
記「アシルオキシ基」で示したものが挙げられ、該基が
低級アルキル基に置換する場合は、前記「ヒドロキシ置
換低級アルキル基」で示したものの「ヒドロキシ」を
「アシルオキシ」に言い換えればよい。低級アルキル基
に対する水酸基又はアシルオキシ基の置換位置について
は特に制限されるものではない。

【００６１】又、「水酸基若しくはアシルオキシ基で置
換された低級アルキル基」とは、水酸基又はアシルオキ
シ基で必ず置換された炭素数１乃至６の直鎖又は分枝し
ても良い低級アルキル基である。

【００６２】又、「水酸基若しくはハロゲン原子で置換
されてもよいフェニル基」とは、水酸基若しくはハロゲ
ン原子で一乃至三置換されたフェニル基又は無置換のフ
ェニル基であり、そのハロゲン原子の例としては前記
「ハロゲン原子」で示したものが挙げられ、水酸基若し
くはハロゲン原子のフェニル基に対する置換位置は特に
制限されるものではない。

【００６３】具体的にはフェニル基、２−ヒドロキシフ
ェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシ
フェニル基、３，４−ジヒドロキシフェニル基、３，５
−ジヒドロキシフェニル基、３，４，５−トリヒドロキ
シフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロ
フェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェ
ニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル
基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４
−ブロモフェニル基、２−ヨードフェニル基、３−ヨー
ドフェニル基、４−ヨードフェニル基、３，４−ジフル
オロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、３，
４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル
基、３，４−ジブロモフェニル基、３，５−ジブロモフ
ェニル基、３，４−ジヨードフェニル基又は３，５−ジ
ヨードフェニル基等が挙げられ、好ましくはフェニル
基、２−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニ
ル基、４−ヒドロキシフェニル基、２−フルオロフェニ
ル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル
基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４
−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロ
モフェニル基又は４−ブロモフェニル基等であり、特に
好ましくはフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、２
−クロロフェニル基又は３−クロロフェニル基である。

【００６４】又、「薬理上許容される塩」とは、上記一
般式〔Ｉ〕乃至〔III〕で示される２−アミノ−３−ハ
ロゲノ−１，４−ナフトキノン誘導体と無毒の塩を形成
するものであればいかなるものでもよく、例えば、塩
酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸塩、シュウ
酸、マロン酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、
酒石酸、酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸等の有機酸
塩等を挙げることができる。又、場合によっては含水物
あるいは水和物であってもよい。

【００６５】次に、本発明化合物の製造方法を説明す
る。

【化３０】

【００６６】一般式〔VI〕で示される２，３−ジハロゲ
ノ−１，４−ナフトキノン（Ｒ¹、Ｒ²及びＸはそれぞれ
前記と同様の意味を表す。）と一般式〔Ｖ〕で示される
アミン化合物（Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ前記と同様の意味
を表す。）をメタノール、エタノール、プロパノール、
テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルホ
ルムアミド、エチレングリコールモノメチルエーテル等
あるいはこれらの混合溶媒中で加熱還流させることによ
り、一般式〔Ｉ〕（Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＸはそれぞ
れ前記と同様の意味を表す。）で示される２−アミノ−
３−ハロゲノ−１，４−ナフトキノン誘導体が製造でき
る。

【００６７】

【医薬品への適応】かくして得られた一般式〔Ｉ〕で示
される本発明化合物は細胞接着阻害作用に基づく抗炎症
作用、虚血再潅流傷害抑制作用、臓器移植拒絶反応抑制
作用、自己免疫疾患抑制作用、癌転移抑制作用等を有す
る。本発明化合物を抗炎症剤、虚血再潅流傷害治療剤、
臓器移植拒絶反応抑制剤、自己免疫疾患抑制剤又は癌転
移抑制剤として用いる場合、通常全身的、あるいは局所
的に、経口または非経口で投与される。

【００６８】投与量は年齢、体重、症状、治療効果、投
与方法、処理時間等により異なるが、通常成人ひとり当
たり抗炎症剤の場合は１回に１０ｍｇ乃至１ｇの範囲
で、虚血再潅流傷害抑制剤の場合は０．０１ｍｇ乃至１
０ｍｇの範囲で、臓器移植拒絶反応抑制剤の場合は１ｍ
ｇ乃至１ｇの範囲で、自己免疫疾患抑制剤の場合は０．
０１ｍｇ乃至１００ｍｇの範囲で、癌転移抑制剤の場合
は０．１ｍｇ乃至１００ｍｇの範囲で、１日１回から数
回経口あるいは非経口投与される。

【００６９】本発明化合物を経口投与のための固体組成
物にする場合、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤等の剤形が可
能である。このような固体組成物においては、一つ又は
それ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈
剤、分散剤又は吸着剤等、例えば乳糖、マンニトール、
ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶性セル
ロース、デンプン、ポリビニルヒドリン、メタケイ酸ア
ルミン酸マグネシウム又は無水ケイ酸末等と混合され
る。又、組成物は常法に従って、希釈剤以外の添加剤を
混合させてもよい。

【００７０】錠剤又は丸剤に調製する場合は、必要によ
り白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース又は
ヒドロキシメチルセルロースフタレート等の胃溶性ある
いは腸溶性物質のフィルムで皮膜してもよいし、又２以
上の層で皮膜してもよい。さらに、ゼラチン又はエチル
セルロースのような物質のカプセルにしてもよい。

【００７１】経口投与のための液体組成物にする場合
は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶解剤、懸濁剤、シロ
ップ剤又はエリキシル剤等の剤形が可能である。用いる
希釈剤としては、例えば精製水、エタノール、植物油又
は乳化剤等がある。又、この組成物は希釈剤以外に浸潤
剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤、芳香剤又は防腐剤等のよ
うな補助剤を混合させてもよい。

【００７２】非経口のための注射剤に調製する場合は、
無菌の水性若しくは非水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤
又は乳化剤を用いる。水溶性の溶液剤、可溶化剤、懸濁
剤としては例えば、注射用蒸留水、生理食塩水シクロデ
キストリン及びその誘導体、トリエタノールアミン、ジ
エタノールアミン、モノエタノールアミン、トリエチル
アミン等の有機アミン類あるいは無機アルカリ溶液等が
ある。

【００７３】水溶性の溶液剤にする場合、例えばプロピ
レングリコール、ポリエチレングリコールあるいはオリ
ーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール
類等を用いてもよい。又、可溶化剤として、例えばポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油、庶糖脂肪酸エステル等の
界面活性剤（混合ミセル形成）、又はレシチンあるいは
水添レシチン（リポソーム形成）等も用いられる。又、
植物油等非水溶性の溶解剤と、レシチン、ポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンポリオキシ
プロピレングリコール等から成るエマルジョン製剤にす
ることもできる。

【００７４】非経口投与のためのその他の組成物として
は、一つまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公
知の方法により処方される外用液剤、軟膏のような塗布
剤、座剤又はペッサリー等にしてもよい。

【００７５】なお、上記一般式〔Ｉ〕で示される化合物
は、後述の試験例から明らかな通り、それぞれに優れた
細胞接着活性を示すが、とりわけＲ¹、Ｒ²が水素原子で
表され、且つＲ³、Ｒ⁴及びそれらが結合する窒素原子と
共に

【化１２】（ここでＲ¹¹、ｒ、ｔはそれぞれ前記と同様
の意味を表す。）又は

【化１３】（ここでＲ¹¹’、ｒ、ｔはそれぞれ前記と同
様の意味を表す。）で表さる化合物は、卓越した活性、
吸収性等、医薬として要求される様々の優れた特性を示
し、好ましい化合物であるといえる。

【００７６】更に好ましいＲ¹¹の具体例としてはピロリ
ジニル基、ピペリジノ基又はモルホリノ基であり、
Ｒ¹¹’の具体例としては炭素数３乃至７、特に好ましく
は５乃至６のシクロアルキル基又は

【化１４】（ここでＡ’、Ｂ’、ｎ’は前記と同様の意
味を表す。）である。更に好ましい

【化１４】としては

【化３１】 （ここでＲ¹²は水酸基若しくはアシルオキシ基で置換さ
れた低級アルキル基を表し、ｎ’は前記と同様の意味を
表す。）又は

【化３２】 （ここでＲ¹³は低級アルキル基で置換されてもよいアミ
ノ基、ピロリジニル基、ピペリジノ基又はモルホリノ基
を表し、ｎ’は前記と同様の意味を表す。）である。
又、ｒ及びｔの好ましい値はそれぞれ２である。

【００７７】Ｒ³、Ｒ⁴及びそれらが結合する窒素原子を
より具体的に示せば、ピロリジニルピペリジノ基、ピペ
リジノピペリジノ基、モルホリノピペリジノ基、シクロ
ペンチルピペラジニル基、シクロヘキシルピペラジニ
ル、ヒドロキシエトキシエチルピペラジニル基、イソプ
ロピルアミノカルボニルメチルピペラジニル基、ピロリ
ジニルカルボニルメチルピペラジニル基、ピペリジノカ
ルボニルメチルピペラジニル基、モルホリノカルボニル
メチルピペラジニル基等を挙げることができる。これら
化合物を例示すれば、以下の通りである。

【００７８】２−クロロ−３−［４−（１−ピロリジニ
ル）ピペリジノ］−１，４−ナフトキノン、２−クロロ
−３−（４−ピペリジノピペリジノ）−１，４−ナフト
キノン、２−クロロ−３−（４−モルホリノピペリジ
ノ）−１，４−ナフトキノン、２−クロロ−３−（シク
ロペンチルピペラジニル）−１，４−ナフトキノン、２
−クロロ−３−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキ
シ）エチル］ピペラジニル］−１，４−ナフトキノン、
２−クロロ−３−（４−（イソプロピルアミノカルボニ
ルメチルピペラジニル）−１，４−ナフトキノン、２−
クロロ−３−［４−（１−ピロリジニル）カルボニルメ
チルピペラジニル］−１，４−ナフトキノン。

【００７９】

【実施例】次に、本発明に係る一般式〔Ｉ〕で示される
化合物及びその製造方法を、実施例によって具体的に説
明する。しかしながら、本発明はこれら実施例によって
限定されるものではないことは勿論である。

【００８０】実施例１ ２−クロロ−３−（４−ピペリジノピペリジノ）−１，
４−ナフトキノン 塩酸塩

【化３３】 ２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン(908mg)及び
４−ピペリジノピペリジン(1.43g)をエタノール(40ml)
中で３時間過熱還流させた。反応混合物を冷却後、減圧
下でエタノールを留去して得られた残渣を酢酸エチルに
溶解させ、この時生成する不溶物を除去した。得られた
酢酸エチル溶液を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチ
ル層を減圧濃縮して得られた油状物を少量のエタノール
に溶解させ、次いで４規定塩化水素を含有するジオキサ
ン溶液で酸性とした。この酸性溶液にエーテルを加える
ことにより、表記化合物(1.38g,収率87%)を赤色結晶と
して得た。 融点 ２３０〜２３２℃

【００８１】実施例２ ２−クロロ−５，８−ジヒドロキシ−３−（３−フルオ
ロフェニルアミノ）−１，４−ナフトキノン

【化３４】 実施例１と同様にして、２，３−ジクロロ−５，８−ジ
ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン(518mg)及び３−フ
ルオロアニリン(500mg)より、表記化合物(510mg,収率76
%)を暗紫色結晶として得た。但し、塩化水素−ジオキサ
ンを用いる塩酸塩化の工程は省略した。 融点 ２１４〜２１５℃

【００８２】実施例３ ２−クロロ−３−（４−シクロプロピルピペラジノ）−
１，４−ナフトキノン塩酸塩

【化３５】 実施例１と同様にして、２，３−ジクロロ−１，４−ナ
フトキノン(454mg)、１−シクロプロピルピペラジン(27
7mg)より、表記化合物(661mg,収率94%)を橙色結晶とし
て得た。但し、酸補足剤としてトリエチルアミン(0.28m
l)を用いた。融点 ２０７℃（分解）

【００８３】実施例４ ２−ブロモ−３−（４−シクロプロピルピペラジノ）−
１、４−ナフトキノン塩酸塩

【化３６】 実施例３と同様にして、２，３−ジブロモ−１，４−ナ
フトキノン(632mg)、１−シクロプロピルピペラジン(27
7mg)及びトリエチルアミン(0.28ml)より、表記化合物(7
24mg,収率91%)を橙色結晶として得た。 融点 ２１０℃（分解）

【００８４】実施例１乃至実施例４と同様にして、実施
例５乃至実施例１８６の化合物を得た。これらの化合物
を表１乃至表１７に示した。なお、表中の実施例番号欄
の＊印は、当該化合物が本発明出願前に公知であること
を示す。

【００８５】

【表１】

【００８６】

【表２】

【００８７】

【表３】

【００８８】

【表４】

【００８９】

【表５】

【００９０】

【表６】

【００９１】

【表７】

【００９２】

【表８】

【００９３】

【表９】

【００９４】

【表１０】

【００９５】

【表１１】

【００９６】

【表１２】

【００９７】

【表１３】

【００９８】

【表１４】

【００９９】

【表１５】

【０１００】

【表１６】

【０１０１】

【表１７】

【０１０２】（試験例）次に、本発明化合物の細胞接着
阻害作用について試験した。 試験例１ 好中球の接着分子（ＣＤ１１ｂ）発現に対する被検物質
の阻害効果 バ−チらの方法〔プロシ−ディング・オブ・ナショナル
・アカデミー・オブ・サイエンス ＵＳＡ、８８巻、３
５５頁（１９９１年）[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 8
8, 355(1991)]〕により試験した。末梢血より分離した
ヒト好中球を、４×１０⁶ｃｅｌｌ／ｍｌの濃度でハン
クス液に懸濁し、氷冷下で１００μｌづつ分注した。被
検物質をハンクス液に溶解し、好中球懸濁液に１００μ
ｌづつ添加した後、氷冷下で３０分間インキュベーショ
ンした。好中球の懸濁液にホルミルメチオニル−ロイシ
ル−フェニルアラニン（ｆＭＬＰ）を１０μｌ添加し
（終濃度１０ｎＭ）、３７℃で２０分間インキュベーシ
ョンして好中球を活性化した。フルオレセインイソチオ
シアネートにより蛍光ラベルした抗ＣＤ１１ｂ抗体４０
ｍｇ／ｍｌの濃度のものを１０μｌ加え、氷冷下で３０
分間インキュベーションした。ハンクス液で未結合の抗
体を洗浄した後、自動細胞解析装置を用いて蛍光値を測
定した。下記式より、被検物質の各用量（０．１〜２０
μＭ）における阻害率を求め、用量−阻害曲線より被検
物質の５０％阻害率（ＩＣ₅₀）を算出した。

【数１】 F_x：被検物質処理した好中球のＣＤ１１ｂの蛍光値 F_max：ｆＭＬＰ刺激により発現した好中球のＣＤ１１ｂ
の蛍光値 F₀：未刺激の好中球上のＣＤ１１ｂの蛍光値

【０１０３】表１８乃至表２０に試験例１の結果を示
す。

【表１８】

【０１０４】

【表１９】

【０１０５】

【表２０】

【０１０６】試験例２ 活性化ヒト血管内皮細胞と末梢血より分離したヒト好中
球の接着に対する被検物質の阻害効果 ハーランらの方法[Adhesion-its role in inflammatory
disease, Freeman and Company p189 (1992)]により試
験した。培養ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を１
０％ウシ胎児血清を含む１９９培地にて２４ウェルプレ
ートにコンフルエントになるまで培養した。これにリコ
ンビナントヒトインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）
１００単位／ｍｌ濃度を含む５００μｌの培地を添加
し、３７℃，５％ＣＯ₂インキュベーター内で１８時間
培養することにより活性化した。一方、好中球をヒト末
梢血より分離後ハンクス液に２×１０⁷ｃｅｌｌｓ／ｍ
ｌの濃度で懸濁し、５−カルボキシフルオレセイン ジ
アセトキシメチルエステルを１０ｎＭの濃度になるよう
に加えた後、３７℃で３０分間インキュベーションして
蛍光ラベルした。活性化ＨＵＶＥＣを、カルシウム及び
マグネシウムを含まないリン酸緩衝生理的食塩水にて２
回洗浄後、蛍光ラベルした好中球懸濁液４×１０⁶ｃｅ
ｌｌｓ／ｍｌのものを２５０μｌ及び被検物質を溶解し
たハンクス液２５０μｌを加え、さらにｆＭＬＰを終濃
度１００μＭとなるよう１０μｌ添加し、３７℃で３０
分間インキュベーションした。未接着の細胞をハンクス
液で洗浄し、蛍光光度計で各ウェルの蛍光値を測定し
た。下記式より、被検物質の各用量（０．５〜２０μ
Ｍ）における阻害率を求め、用量−阻害曲線より被検物
質の５０％阻害率（ＩＣ₅₀）を算出した。

【数２】 F_x’：被検物質処理した好中球１ウェル当たりの蛍光値 F_max’：ＩＬ−１β／ｆＭＬＰ刺激により接着した好中
球１ウェル当たりの蛍光値 F₀’：未刺激のウェルに接着した好中球１ウェル当たり
の蛍光値

【０１０７】表２１に試験例２の結果を示す。

【表２１】

【０１０８】試験例３ チオグリコレート誘発腹膜炎に対する被検物質の抑制効
果 ラスキーらの方法〔サイエンス、２５８巻、４３６〜９
６９頁（１９９２年）[Science, 258, 436-969(199
2)]〕により試験した。６週齢の日本チャールズリバー
社産ドンリュウ系雄性ラットを、各群６乃至８匹に群分
けし、陽性及び陰性対照群には０．５％メチルセルロー
スを、被検物質投与群には被検物質を溶解した０．５％
メチルセルロースを２５ｍｌ／ｋｇの容量で経口投与し
た。経口投与１時間後に陽性対照群及び被検物質投与群
にチオグリコレートの水溶液を１個体当たり１４５ｍｇ
／５ｍｌ腹腔内に注入した。チオグリコレート投与５時
間後にラットを放血致死させ、その直後に０．５％ウシ
血清アルブミン及び１０単位／ｍｌのヘパリンナトリウ
ムを含む５ｍｌのリン酸緩衝生理的食塩水で腹腔内を洗
浄し、腹腔に浸出した白血球を回収した。自動血球測定
装置を用いて洗浄液中の白血球数を測定した。下記式よ
り、被検物質のチオグリコレートによる白血球浸潤に対
する抑制率を算出した。

【数３】 F_x”：被検物質群の浸出細胞数（平均値） F_max”：陽性対照群の浸出細胞数（平均値） F₀”：陰性対照群の浸出細胞数（平均値）

【０１０９】表２２に試験例３の結果を示す。

【表２２】

【０１１０】試験例４ ラット腸間膜微小循環測定法による被検物質の細胞接着
阻害活性 末松らの方法〔アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジ
オロジー、２６６巻、Ｈ２４１０〜Ｈ２４１５頁（１９
４４年）[Am. J. Physiol., 266, H2410-H2415(199
4)]〕により試験した。ウィスター系雄性ラット（体重
２００ｇ〜４００ｇ）を用い、ネンブタール麻酔下に正
中開腹を施し回盲部腸間膜を腹腔外に露出させ、微小循
環観察ステージ上に慎重に展開して、３７℃の恒温槽で
加温したクレブスリンガー液を腸間膜上に滴下しながら
生体顕微鏡で２５〜５０ミクロン程度の太さの分岐のな
い後毛細血管静脈の微小循環動態を観察し、同時にＣＣ
Ｄカメラによりその映像をビデオに録画した。又、顕微
鏡内に赤血球速度コリレーターを装着しておき、観察し
ている静脈の赤血球速度をリアルタイムでモニターし
た。観察大腿動，静脈にカテーテルを留置し、動脈の血
圧と心拍数をモニターしながら、静脈カテーテルから麻
酔液の追加投与を行った。被検物質及び白血球の刺激剤
として用いたｆＭＬＰ（終濃度１００μＭ）はいずれも
クレブスリンガー液に直接溶解して滴下した。観察開始
１０分後にｆＭＬＰを滴下開始し、さらに１０分後にｆ
ＭＬＰの刺激により白血球が血管内皮に粘着を開始した
のを確認後、被検物質を滴下開始した。それから３０分
間観察を継続した。実験終了後に、ビデオを再生し、各
時間毎の１視野における粘着細胞（３０秒以上その部位
に留まる細胞）数をカウントした。被検物質滴下開始３
０分後の粘着細胞数をコントロールの値に比べて有意に
抑制するものを細胞接着阻害活性有りと判断した。

【０１１１】表２３に試験例４の結果を示す。

【表２３】

【０１１２】

【発明の効果】上記試験結果から明らかなように、本発
明化合物が細胞接着阻害作用を有することから、現在臨
床で用いられている抗炎症剤とは作用機序の異なる抗炎
症剤、虚血再潅流傷害治療剤、臓器移植拒絶反応抑制
剤、自己免疫疾患治療剤として有用である。又、癌転移
抑制剤としての使用も期待される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＢＹ Ｃ０７Ｄ 211/30 211/58 213/74 239/28 241/04 295/10 Ａ 295/12 Ａ 295/18 Ａ 295/20 Ａ

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²は同一又は異なってもよく水素原子又
   は水酸基を表し；Ｒ³は低級アルキル基，炭素数３乃至
   ７のシクロアルキル基，低級アルキル基で置換されても
   よいアミノ基置換低級アルキル基，アシル基，窒素原子
   がアミノ保護基で保護されてもよい４−ピペリジニル
   基， 【化２】 （ここでＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷はそれぞれ同一又は異なって水
   素原子、水酸基、ハロゲン原子、低級アルキル基、炭素
   数３乃至７のシクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハ
   ロゲン置換低級アルキル基、ヒドロキシ置換低級アルキ
   ル基、低級アルキル基若しくはフェニル基で置換されて
   もよいアミノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基又はＲ⁵
   乃至Ｒ⁷のうち隣接する２つが一緒になってメチレンジ
   オキシ基若しくは 【化３】 を表す。）又は 【化４】 （ここでＲ⁸、Ｒ⁹はそれぞれ同一又は異なって水素原子
   又は低級アルキル基を表す。）を表し；Ｒ⁴は水素原子
   を表すか，Ｒ³と同時にアシル基を表すか又はＲ³及びそ
   れらが結合する窒素原子と共に 【化５】 ｛ここでＲ¹⁰は低級アルキル基、低級アルコキシ基で置
   換されたフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、 【化６】 （ここでＸはハロゲン原子を表す。）又は 【化７】 （ここでＡは酸素原子、カルボニル基、ＮＨ基、 【化８】 【化９】 【化１０】 又は単結合を表し、Ｂは水素原子、水酸基若しくはアシ
   ルオキシ基で置換されてもよい低級アルキル基、炭素数
   ３乃至７のシクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級
   アルキル基で置換されてもよいアミノ基、アゼチジニル
   基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、水
   酸基若しくはハロゲン原子で置換されてもよいフェニル
   基又はハロゲン原子を表し、ｎは０又は１乃至３の整数
   を表す。）を表し、ＹはＣＨ基、窒素原子又は 【化１１】 （ここでＸは前記と同様の意味を表す。）を表すか、Ｙ
   −Ｒ¹⁰で酸素原子又は硫黄原子を表し、ｒ、ｔはそれぞ
   れ１乃至３の整数を表す。｝を表し；Ｘは前記と同様の
   意味を表す。〕で示される２−アミノ−３−ハロゲノ−
   １，４−ナフトキノン誘導体又はその薬理上許容される
   塩を含有してなる細胞接着阻害剤。
2. 【請求項２】 Ｒ¹、Ｒ²が水素原子であり、Ｒ³、Ｒ⁴及
   びそれらが結合する窒素原子と共に 【化１２】 （ここでＲ¹¹は低級アルキル基で置換されてもよいアミ
   ノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基
   又はモルホリノ基を表し、ｒ、ｔはそれぞれ前記と同様
   の意味を表す。）又は 【化１３】 〔ここでＲ¹¹’は炭素数３乃至７のシクロアルキル基又
   は 【化１４】 （ここでＡ’は酸素原子又はカルボニル基を表し、Ｂ’
   は水酸基若しくはアシルオキシ基で置換された低級アル
   キル基、低級アルキル基で置換されてもよいアミノ基、
   アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基又はモ
   ルホリノ基を表し、ｎ’は１乃至３の整数を表す。）を
   表し、ｒ、ｔはそれぞれ前記と同様の意味を表す。〕で
   ある請求項１記載の２−アミノ−３−ハロゲノ−１，４
   −ナフトキノン誘導体又はその薬理上許容される塩を含
   有してなる細胞接着阻害剤。
3. 【請求項３】 ２−クロロ−３−［４−（１−ピロリジ
   ニル）ピペリジノ］−１，４−ナフトキノン、２−クロ
   ロ−３−（４−ピペリジノピペリジノ）−１，４−ナフ
   トキノン、２−クロロ−３−（４−モルホリノピペリジ
   ノ）−１，４−ナフトキノン、２−クロロ−３−（シク
   ロペンチルピペラジニル）−１，４−ナフトキノン、２
   −クロロ−３−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキ
   シ）エチル］ピペラジニル］−１，４−ナフトキノン、
   ２−クロロ−３−［４−（１−ピロリジニル）カルボニ
   ルメチルピペラジニル］−１，４−ナフトキノン、２−
   クロロ−３−（４−イソプロピルアミノカルボニルメチ
   ルピペラジニル）−１，４−ナフトキノンから選ばれる
   請求項２記載の２−アミノ−３−ハロゲノ−１，４−ナ
   フトキノン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有し
   てなる細胞接着阻害剤。
4. 【請求項４】 請求項１記載の２−アミノ−３−ハロゲ
   ノ−１，４−ナフトキノン誘導体又はその薬理上許容さ
   れる塩を含有してなる、炎症第II期の細胞接着を阻害す
   ることによる抗炎症剤。
5. 【請求項５】 請求項２記載の２−アミノ−３−ハロゲ
   ノ−１，４−ナフトキノン誘導体又はその薬理上許容さ
   れる塩を含有してなる、炎症第II期の細胞接着を阻害す
   ることによる抗炎症剤。
6. 【請求項６】 請求項３記載の２−アミノ−３−ハロゲ
   ノ−１，４−ナフトキノン誘導体又はその薬理上許容さ
   れる塩を含有してなる、炎症第II期の細胞接着を阻害す
   ることによる抗炎症剤。
7. 【請求項７】 請求項１記載の２−アミノ−３−ハロゲ
   ノ−１，４−ナフトキノン誘導体又はその薬理上許容さ
   れる塩を含有してなる虚血再潅流傷害治療剤。
8. 【請求項８】 請求項２記載の２−アミノ−３−ハロゲ
   ノ−１，４−ナフトキノン誘導体又はその薬理上許容さ
   れる塩を含有してなる虚血再潅流傷害治療剤。
9. 【請求項９】 請求項３記載の２−アミノ−３−ハロゲ
   ノ−１，４−ナフトキノン誘導体又はその薬理上許容さ
   れる塩を含有してなる虚血再潅流傷害治療剤。
10. 【請求項１０】 請求項１記載の２−アミノ−３−ハロ
    ゲノ−１，４−ナフトキノン誘導体又はその薬理上許容
    される塩を含有してなる臓器移植拒絶反応抑制剤。
11. 【請求項１１】 請求項２記載の２−アミノ−３−ハロ
    ゲノ−１，４−ナフトキノン誘導体又はその薬理上許容
    される塩を含有してなる臓器移植拒絶反応抑制剤。
12. 【請求項１２】 請求項３記載の２−アミノ−３−ハロ
    ゲノ−１，４−ナフトキノン誘導体又はその薬理上許容
    される塩を含有してなる臓器移植拒絶反応抑制剤。
13. 【請求項１３】 請求項１記載の２−アミノ−３−ハロ
    ゲノ−１，４−ナフトキノン誘導体又はその薬理上許容
    される塩を含有してなる自己免疫疾患治療剤。
14. 【請求項１４】 請求項２記載の２−アミノ−３−ハロ
    ゲノ−１，４−ナフトキノン誘導体又はその薬理上許容
    される塩を含有してなる自己免疫疾患治療剤。
15. 【請求項１５】 請求項３記載の２−アミノ−３−ハロ
    ゲノ−１，４−ナフトキノン誘導体又はその薬理上許容
    される塩を含有してなる自己免疫疾患治療剤。
16. 【請求項１６】 請求項１記載の２−アミノ−３−ハロ
    ゲノ−１，４−ナフトキノン誘導体又はその薬理上許容
    される塩を含有してなる癌転移抑制剤。
17. 【請求項１７】 請求項２記載の２−アミノ−３−ハロ
    ゲノ−１，４−ナフトキノン誘導体又はその薬理上許容
    される塩を含有してなる癌転移抑制剤。
18. 【請求項１８】 請求項３記載の２−アミノ−３−ハロ
    ゲノ−１，４−ナフトキノン誘導体又はその薬理上許容
    される塩を含有してなる癌転移抑制剤。
19. 【請求項１９】 一般式〔II〕 【化１５】 〔式中、Ｒ¹’、Ｒ²’は同時に水酸基を表すか，どちら
    か一方が水酸基、他方が水素原子を表し；Ｒ³’は低級
    アルキル基，炭素数３乃至７のシクロアルキル基，低級
    アルキル基で置換されてもよいアミノ基置換低級アルキ
    ル基，アシル基，窒素原子がアミノ保護基で保護されて
    もよい４−ピペリジニル基， 【化２】（ここでＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷はそれぞれ前記と同様
    の意味を表す。但し、Ｒ⁵乃至Ｒ⁷が全て水素原子である
    場合を除く。）又は 【化４】（ここでＲ⁸、Ｒ⁹はそれぞれ前記と同様の意味
    を表す。）を表し；Ｒ⁴’は水素原子を表すか、Ｒ³’と
    同時にアシル基を表すか又はＲ³’及びそれらが結合す
    る窒素原子と共に 【化１６】 ｛ここでＲ¹⁰’は低級アルキル基、低級アルコキシ基で
    置換されたフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基又
    は 【化７】（ここでＡ、Ｂ、ｎはそれぞれ前記と同様の意
    味を表す。）を表し、Ｙ’はＣＨ基又は窒素原子を表
    し、ｒ、ｔはそれぞれ前記と同様の意味を表す。｝を表
    し；Ｘは前記と同様の意味を表す。〕で示される２−ア
    ミノ−３−ハロゲノ−１，４−ナフトキノン誘導体又は
    その薬理上許容される塩。
20. 【請求項２０】 Ｒ³’、Ｒ⁴’及びそれらが結合する窒
    素原子が 【化１６】（ここでＲ¹⁰’、Ｙ’、ｒ、ｔはそれぞれ前
    記と同様の意味を表す。）である請求項１９記載の２−
    アミノ−３−ハロゲノ−１，４−ナフトキノン誘導体又
    はその薬理上許容される塩。
21. 【請求項２１】 一般式〔III〕 【化１７】 〔式中、Ｒ³”は窒素原子がアミノ保護基で保護されて
    もよい４−ピペリジニル基， 【化１８】 （ここでＲ⁵”、Ｒ⁶”、Ｒ⁷”はそれぞれ同一又は異な
    って水素原子、ヒドロキシ置換低級アルキル基、ピペリ
    ジノ基、モルホリノ基、又はＲ⁵”乃至Ｒ⁷”のうち隣接
    する２つが一緒になってメチレンジオキシ基若しくは 【化３】を表す。但し、Ｒ⁵”乃至Ｒ⁷”が全て水素原子
    である場合を除く。）又は 【化４】（ここでＲ⁸、Ｒ⁹はそれぞれ前記と同様の意味
    を表す。）を表し；Ｒ⁴”は 水素原子を表すか，Ｒ³”
    及びそれらが結合する窒素原子と共に 【化１２】（ここでＲ¹¹、ｒ、ｔはそれぞれ前記と同様
    の意味を表す。）又は 【化１３】（ここでＲ¹¹’、ｒ、ｔはそれぞれ前記と同
    様の意味を表す。）を表し；Ｘは前記と同様の意味を表
    す。〕で示される２−アミノ−３−ハロゲノ−１，４−
    ナフトキノン誘導体又はその薬理上許容される塩。
22. 【請求項２２】 Ｒ³”、Ｒ⁴”及びそれらが結合する窒
    素原子が 【化１２】（ここでＲ¹¹、ｒ、ｔはそれぞれ前記と同様
    の意味を表す。）又は 【化１３】（ここでＲ¹¹’、ｒ、ｔはそれぞれ前記と同
    様の意味を表す。）である請求項２１記載の２−アミノ
    −３−ハロゲノ−１，４−ナフトキノン誘導体又はその
    薬理上許容される塩。
23. 【請求項２３】 ２−クロロ−３−［４−（１−ピロリ
    ジニル）ピペリジノ］−１，４−ナフトキノン、２−ク
    ロロ−３−（４−ピペリジノピペリジノ）−１，４−ナ
    フトキノン、２−クロロ−３−（４−モルホリノピペリ
    ジノ）−１，４−ナフトキノン、２−クロロ−３−（シ
    クロペンチルピペラジニル）−１，４−ナフトキノン、
    ２−クロロ−３−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキ
    シ）エチル］ピペラジニル］−１，４−ナフトキノンか
    ら選ばれる請求項２２記載の２−アミノ−３−ハロゲノ
    −１，４−ナフトキノン誘導体又はその薬理上許容され
    る塩。