JPH0794447B2 - キナゾリン誘導体 - Google Patents

キナゾリン誘導体

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JPH0794447B2
JPH0794447B2 JP63207570A JP20757088A JPH0794447B2 JP H0794447 B2 JPH0794447 B2 JP H0794447B2 JP 63207570 A JP63207570 A JP 63207570A JP 20757088 A JP20757088 A JP 20757088A JP H0794447 B2 JPH0794447 B2 JP H0794447B2
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義邦 伊藤
弘道 澤田
千義 笠原
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藤沢薬品工業株式会社
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Description

【発明の詳細な説明】 この発明は新規なキナゾリン誘導体に関するものであ
る。
この発明の新規なキナゾリン誘導体は、次の一般式で表
すことができる。
［式中、R1及びR2は各々が水素、ハロゲン、低級アルコ
キシ又はハロ（低級）アルキル、 R3はハロゲン、低級アルコキシ、ハロ（低級）アルキル
及び低級アルキルより成る群から選ばれた１個又は２個
の置換基で置換されたフェニル（低級）アルキル、 R4はカルボキシ又は保護されたカルボキシ、 Ｙはカルボニル、チオカルボニル又はスルホニル、そし
て Ｚは低級アルキレンをそれぞれ意味する］ 目的化合物（Ｉ）の適当な塩は、ふつうの医薬的に許容
される塩であり次のようなものを含有しうる。すなわち
無機塩基塩、たとえばアルカリ金属塩（たとえばナトリ
ウム塩、カリウム塩、等）、アルカリ土類金属塩（たと
えばカルシウム塩、マグネシウム塩、等）、アンモニウ
ム塩；有機塩基塩、たとえば有機アミン塩（たとえばト
リエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノー
ルアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシ
ルアミン塩、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン塩、
等）；塩基性アミノ酸（たとえばアルギニン）との塩；
その他。
この発明によれば、目的のキナリゾン誘導体（Ｉ）及び
その塩は以下に示すようなプロセスで製造することがで
きる。
［式中、R1、R2、R3、R4、Ｙ及びＺはそれぞれ前に定義
したとおりであり、R4 aは保護されたカルボキシであ
り、そしてＸは脱離基である］ 上のプロセスにおける出発物質（II）、（IV）及び（XV
I）は新規のもの及び既知のものを含んでおり、新規の
化合物はたとえば次の方法で製造することができる。
［式中、R1、R2、R3、R4、Ｘ、Ｙ及びＺは既に定義され
たものである。］ この明細書の前述の及び後述の記載において、定義の範
囲内に包含される種々の適当な例が以下に詳しく説明さ
れる。
この明細書で用いられる「低級」という用語は、別段の
指示のない限り１〜６個の炭素原紙を意味するものとす
る。
適当な「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素その
他を包含しうる。
適当な「低級アルコシキ」は直鎖又は分枝のものを包含
し、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、
イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、等であり、なか
でも更に好ましいのはC1〜C4アルコシキであり、そして
最も好ましいのはメトキシである。
適当な「ハロ（低級）アルキル」は、モノハロ（低級）
アルキル（たとえばクロロメチル、ブロモメチル、クロ
ロプロピル、等）、ジハロ（低級）アルキル（たとえば
1,2−ジクロロエチル、1,2−ジブロモエチル、2,2−ジ
クロロエチル、等）、トリハロ（低級）アルキル（たと
えばトリフルオロメチル、1,2,2−トリクロロエチル、
等）を包含することができ、この中で更に好ましいのは
トリハロ（C1〜C4）アルキルであり、最も好ましいのは
トリフルオロメチルである。
適当な「フェニル（低級）アルキル」はベンジル、フェ
ネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニル
ペンチル、フェニルヘキシル、等を包含することができ
る。
「低級アルキル」は、たとえばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソプチル、ｔ−ブチル、
ペンチル、ヘキシル、等である。
「ハロゲン、低級アルコキシ、ハロ（低級）アルキル及
び低級アルキルより成る群から選ばれた１個又は２個の
置換基で置換されたフェニル（低級）アルキル」の好ま
しい例は、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキル
及びトリハロ（C1〜C4）アルキルより成る群から選ばれ
た１個又は２個の置換基で置換されたフェニル（C1〜
C4）アルキルであり、そして最も好ましい例は４−クロ
ロベンジル、2,3−（又は2,4−又は2,5−又は2,6−又は
3,4−又は3,5−）ジクロロベンジル、４−クロロ−２−
フルオロベンジル、４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル、２−フルオロ−３−（又は４−）ヨードベンジル、
４−ブロモ−３−クロロベンジル、４−メトキシベンジ
ル、４−メチルベンジル、４−クロロ−３−メトキシ
（又は３−トリフルオロメチル）ベンジル、３−クロロ
−４−ヨード（又は４−メトキシ）ベンジル及び3,5−
ビス（トリフルオロメチル）ベンジルである。
適当な「保護されたカルボキシ」は、エステル化された
カルボキシ基、たとえば低級アルコキシカルボニル（た
とえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、等）、ニトロ
基を有していても良いモノ（又はジ又はトリ）フェニル
（低級）アルコキシカルボニル（たとえばベンジルオキ
シカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、
フェネチルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカ
ルボニル、トリチルオキシカルボニル、等）、その他で
あって良く、それらのうちさらに好ましい例はC1〜C4ア
ルコキシカルボニルであり、そして最も好ましいものは
エトキシカルボニルである。
適当な「低級アルキレン」は、たとえばメチレン、エチ
レン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレ
ン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、エチルエチレ
ン、プロピレン、等のような直鎖式の又は分枝状のもの
を包含し得、これらのうちさらに好ましい例はC1〜C4ア
ルキレンであり、そして最も好ましいものはメチレンお
よびメチルメチレンである。
適当な「脱離基」はヒドロキシ及び酸残基を包含し得、
そして「酸残基」の適当な例はハロゲン（たとえば塩
素、臭素、ヨウ素、等）、スルホニルオキシ（たとえば
メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、
トルエンスルホニルオキシ、等）、その他であり得、そ
のうちで好ましい例はハロゲンである。
この発明のキナゾリン誘導体（Ｉ）を製造する方法は、
以下にくわしく説明される。
（１）プロセス１ 化合物（Ｉ）又はその塩は、化合物（II）又はその塩を
化合物（III）又はその塩と反応させることにより製造
することができる。
化合物（II）及び（III）の適当な塩は、化合物（Ｉ）
について述べたものと同様のものであって良い。
このプロセスで用いられる化合物（III）の好ましい例
はハロ（低級）アルカン酸の低級アルキルエステル（た
とえばクロロ酢酸メチル、ブロモ酢酸メチル、クロロ酢
酸エチル、ブロモ酢酸エチル、ブロモ酢酸プロピル、ク
ロロ酢酸ｔ−ブチル、３−クロロプロピオン酸エチル、
３−ブロモプロピオン酸エチル、２−クロロプロピオン
酸エチル、２−ブロモプロピオン酸エチル、等）、スル
ホン酸の低級アルコキシカルボニル（低級）アルキルエ
ステル（たとえばメタンスルホン酸エトキシカルボニル
メチルエステル、メタンスルホン酸１−エトキシカルボ
ニルエチルエステル、ベンゼンスルホン酸エトキシカル
ボニルメチルエステル、ベンゼンスルホン酸１−エトキ
シカルボニルエチルエステル、トルエンスルホン酸エト
キシカルボニルメチルエステル、トルエンスルホン酸１
−エトキシカルボニルエチルエステル、等）その他であ
り得る。
この反応は次のような有機又は無機の塩基の存在下で行
うことができる。すなわちアルカリ金属（たとえばリチ
ウム、ナトリウム、カリウム、等）、アルカリ土類金属
（たとえばカルシウム、等）、アルカリ金属の水素化物
（たとえば水素化ナトリウム、等）、アルカリ土類金属
の水素化物（たとえば水素化カルシウム、等）、アルカ
リ金属の水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、等）、アルカリ金属の炭酸塩（たとえば炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、等）、アルカリ金属の炭酸
水素塩（たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、等）、アルカリ金属のアルコキサイド（たとえばナ
トリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、カリ
ウムｔ−ブトキサイド、等）、アルカリ金属アルカン酸
（たとえば酢酸ナトリウム、等）、トリアルキルアミン
（たとえばトリエチルアミン、等）、ピリジン化合物
（たとえばピリジン、ルチジン、ピコリン、４−ジメチ
ルアミノピリジン、等）、キノリン、その他。
通常、この反応はたとえばジクロロメタン、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ピリジン、N,N−ジメ
チルホルムアミド等、もしくいはそれらの混合物のよう
な、反応に悪い影響を及ぼさない溶媒中で行なわれる。
反応の温度は臨界的なものでなく、そして反応は通常冷
却下から加熱下の間で行なわれる。
（２）プロセス２ 化合物（Ｉ）又はその塩は、化合物（IV）又はその塩を
化合物（Ｖ）又はその塩と反応させることにより製造す
ることができる。
化合物（IV）及び（Ｖ）の適当な塩は、化合物（Ｉ）の
それと同様なものであって良い。
反応は好ましくは、プロセス１の説明中で述べたような
有機又は無機の塩基の存在下で行なわれる。
この反応は実質的にはプロセス１におけると同様の態様
で行うことができ、したがってその反応の方法と条件
（たとえば溶媒、反応温度、等）はプロセス１の説明を
参照すべきである。
（３）プロセス３ 化合物（Ｉ）又はその塩は、化合物（XVI）又はその塩
を化合物（XII）と反応させることにより製造すること
ができる。
化合物（XVI）の適当な塩は、化合物（Ｉ）のそれと同
様なものであって良い。
ふつうこの反応は、アセトン、ベンゼン、テトラヒドロ
フラン、ピリジン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジオ
キサン、等又はそれらの混合物のような、反応に悪影響
を及ぼさない溶媒の存在下または不在下に行なわれる。
反応温度は臨界的のものではなく、反応は冷却下から加
熱下までの範囲で通常行なわれる。
（４）プロセス４ 化合物（Ｉ−ｂ）又はその塩は、化合物（Ｉ−ａ）を加
水分解して製造することができる。
化合物（Ｉ−ｂ）の適当な塩は、化合物（Ｉ）のそれと
同様である。
加水分解は塩基又は酸の存在下に行うことができ、適当
な塩基はプロセス１に示したような無機塩基である。適
当な酸は有機酸（たとえばギ酸、酢酸、プロピオン酸、
トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、等）及び無機酸（たとえば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、リン酸、等）である。
通常、この反応はたとえば水、アセトン、ジクロロメタ
ン、メタノール、エタノールプロパノール、ピリジン、
N,N−ジメチルホルムアミド、等又はその混合物のよう
なこの反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。な
おこの反応に用いる塩基又は酸が液体のときは、それも
また溶媒として使用することができる。
反応温度は臨界的なものでなく、該反応はふつう冷却下
から加熱下のあいだで行われる。
新規な出発物質（II）、（IV）、（XVI）及びそれらの
中間体を製造するための方法Ａ、Ｂ及びＣを以下にくわ
しく説明する。
（１）方法Ａ−１ 化合物（VIII−ａ）又はその塩は、化合物（VI）又はそ
の塩を化合物（VII）又はその塩と反応させて製造する
ことができる。
化合物（VIII−ａ）の適当な塩は、化合物（Ｉ）につい
てのそれのような塩基との塩、酸と共に形成される塩例
えば無機酸付加塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、リン酸塩、等や有機酸付加塩（たとえばギ酸塩、
酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩、等）などである。
化合物（VI）の適当な塩は、化合物（Ｉ）のそれと同様
である。
化合物（VII）の適当な塩は、化合物（VIII−ａ）で例
示した酸付加塩である。
この反応は通常は、たとえばアセトン、ベンゼン、テト
ラヒドロフラン、ピリジン、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、等又はその混合物のような反応に悪影響を及ぼさな
い溶媒中で行われる。
反応温度は臨界的のものでなく、該反応は冷却下から加
熱下のあいだで通常は行われる。
（２）方法Ａ−２ 化合物（VIII−ｂ）又はその塩は、化合物（VIII−ａ）
又はその塩と化合物（IX）の反応によって製造すること
ができる。
化合物（VIII−ｂ）の適当な塩は、化合物（VIII−ａ）
のそれと同様のものである。
この反応は通常は、たとえばジクロロメタン、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ピリジン、N,N−ジメ
チルホルムアミド、ジオキサン、等又はそれらの混合物
のような、反応に悪影響を及ぼさぬような溶媒中で行わ
れる。
反応温度は臨界的なものでなく、該反応は通常は冷却下
から加温下のあいだで行なわれる。
（３）方法Ａ−３ 化合物（XI）又はその塩は、化合物（Ｘ）又はその反応
性誘導体又はその塩と化合物（VII）又はその塩の反応
により製造することができる。
化合物（Ｘ）の適当な反応性誘導体は、たとえば酸クロ
リドや酸ブロミドのような酸ハライド；酸（たとえばリ
ン酸、ジアルキルリン酸、硫酸、亜硫酸、炭酸アルキ
ル、脂肪族カルボン酸、芳香族カルボン酸、等）との混
合酸無水物のような酸無水物；複素環式化合物（たとえ
ばイミダゾール、トリアゾール、等）との活性化酸アミ
ド；活性化エステル（たとえばシアノメチルエステル、
2,4−ジニトロフェニルエステル、等）；その他の如き
ものを包含し得、このうちさらに好ましい例は上述のよ
うな複素環式化合物との活性化酸アミド及び酸ハライド
であり、そして最も好ましいものはイミダゾールとの活
性化酸アミド及び酸クロリドである。
化合物（XI）及び（Ｘ）の適当な塩は、化合物（Ｉ）の
それと同様のものである。
反応は、例えばアルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、等）、アルカリ金属炭酸
塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、等）、ア
ルカリ金属炭酸水素塩（たとえば炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム、等）、トリ（低級）アルキルアミン
（たてばトリメチルアミン、トリエチルアミン、等）、
プリジンやその誘導体（たとえばピコリン、ルチジン、
４−ジメチルアミノピリジン、等）その他のような無機
又は有機塩基の存在下で好ましく行なうことができる。
この反応において化合物（Ｘ）が反応中で遊離酸の形で
またはその塩の形で用いられるときは、該反応は好まし
くは次のような縮合剤の存在下で行われる。すなわちN,
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘ
キシル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−
エチル−Ｎ′−（３−ジエチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド、チオニルクロライド、オキサリルクロライ
ド、低級アルコキシカルボニルハライド（たとえばエチ
ルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメート、
等）、１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−
６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール、その他。
さらに、この反応は通常、たとえばアセトン、ジクロロ
メタン、クロロホルム、ピリジン、N,N−ジメチルホル
ムアミド、等やその混合物のような、この反応に悪影響
を及ぼさぬような溶媒中で行われる。
使用される塩基や縮合剤がもし液状であるときは、それ
はまた溶媒としても用いることができる。
反応温度は臨界的なものではなく、この反応は通常は、
冷却下から加熱下のあいだで行なわれる。
（４）方法Ａ−４ 化合物（VIII）又はその塩は、化合物（XI）又はその塩
を還元して製造することできる。
化合物（VIII）の適当な塩は、化合物（VIII−ａ）のそ
れと同様のものである。
化合物（XI）の還元は通常の方法により行うことができ
る。たとえばリチウムアルミニウムハライド、塩化第一
スズ、等のような還元剤により；金属（たとえば亜鉛、
鉄、銅、等）と酸（たとえば塩酸、硫酸、酢酸、等）を
用いる化学的還元により；又は接触還元による。接触還
元はふつう、たとえばラネーニッケル、パラジウム、白
金、ロジウム、銅、その他のような触媒の存在下に行わ
れる。
この反応は通常、たとえば水、アルコール（たとえばメ
タノール、エタノール、等）、ピリジン、N,N−ジメチ
ルホルムアミド、等又はその混合物のような反応に悪影
響をおよぼさぬような触媒中で行われ、もし化学的還元
で使用される酸が液状のものであれば、それはまた溶媒
としても用いることができる。
反応温度は臨界的なものではなく、この反応は通常は冷
却下から加熱下のあいだで行なわれる。
（５）方法Ａ−５及び方法Ｂ−２ 化合物（II）及び（IV）又はそれらの塩、それぞれ化合
物（VIII）及び（XIV）又はそれらの塩と、化合物（XI
I）の反応により製造することができる。
化合物（XIV）の適当な塩は、化合物（VIII−ａ）のそ
れと同様のものであってよい。
この反応は、通常はたとえばアセトン、ベンゼン、テト
ラヒドロフラン、ピリジン、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、ジオキサン、等又はそれらの混合物のような、反応
に悪影響を及ぼさない溶媒の存在下に、又は不存在下に
行なわれる。
反応温度は臨界的なものでなく、この反応は通常は冷却
下から加熱下までの間で行なわれる。
（６）方法Ｂ−１ 化合物（XIV）又はその塩は、化合物（XIII）又はその
塩と化合物（III）又はその塩との反応によって製造す
ることができる。
化合物（XIII）の適当な塩は、化合物（VIII−ａ）のそ
れと同様なものであって良い。
この反応は、プロセス１の説明のなかで示したような有
機又は無機塩基の存在下で好ましくは行なわれる。
この反応は、プロセス１のそれと実質的に同じ態様で行
うことができる。したがってこの反応の方法や条件（た
とえば溶媒、反応温度、等）はプロセス１の説明を参照
とすべきである。
（７）方法Ｂ−３ 化合物（XV）又はその塩は、化合物（VI）又はその塩と
化合物（III）又はその塩の反応により製造することが
できる。
化合物（XV）の適当な塩は、化合物（Ｉ）のそれと同様
のものである。
この反応は、プロセス１のそれと実質的に同じ態様で行
うことができる。したがって、この反応の方法や条件
（たとえば溶媒、反応温度、等）はプロセス１の説明を
参照とすべきである。
この工程の反応生成物はそれを単離及び／又は精製し又
はしないで、次の工程で用いることができる。
（８）方法Ｂ−４ 化合物（XIV−ａ）又はその塩は、化合物（XV）又はそ
の塩をNH3と反応させることにより製造できる。
化合物（XIV−ａ）の適当な塩は、化合物（XIV）のそれ
と同様のものである。
この反応は、たとえば水、メタノール、エタノール、プ
ロパノール、ピリジン、N,N−ジメチルホルムアミド、
トルエン、ジオキサン、等又はその混合物のような、反
応に悪影響を及ぼさぬような溶媒中で行うことができ
る。
反応温度は臨界的なものでなく、ふつうこの反応は冷却
下から加温下のあいだで行なわれる。
（９）方法Ｃ−１ 化合物（XVI）又はその塩は、化合物（VIII）又はその
塩と化合物（III）又はその塩の反応によって製造する
ことができる。
この反応は、プロセス１のそれと実質的に同じ態様で行
うことができる。したがって、この反応の方法や条件
（たとえば溶媒、反応温度、等）はプロセス１の説明を
参照すべきである。
（10）方法Ｃ−２ 化合物（XVI−ｂ）又はその塩は、化合物（XVI−ａ）又
はその塩と化合物（IX）の反応によって製造することが
できる。
化合物（XVI−ａ）及び（XVI−ｂ）の適当な塩は、化合
物（XVI）のそれと同様のものであって良い。
この反応は、方法Ａ−２のそれと実質的に同じ態様で行
うことができる。したがって、この反応の方法や条件
（たとえば溶媒、反応温度、等）は、方法Ａ−２の説明
を参照すべきである。
以上のプロセス１〜４及び方法Ａ、Ｂ及びＣで得られた
化合物は、公知の方法たとえば抽出、沈澱、分画クロマ
トグラフィー、分別結晶化、再結晶、等によって単離し
そして精製することができる。
このようにして製造された目的化合物（Ｉ）は、もし所
望とあれば公知の方法により塩に変えることができる。
この新規なキナゾリン誘導体（Ｉ）及びその塩はアルド
ースリダクターゼ阻害活性を有していることが見出さ
れ、たとえば角膜損傷癒合欠損、白内障、ニューロパシ
ー、網膜症、腎障害のような糖尿病合併症とくに白内障
やニューロパシーの治療的処置のための薬剤として価値
がある。
医薬組成物は種々の形態で、たとえば本発明の活性化合
物すなわち化合物（Ｉ）又はその塩を、外用、内服又は
局所投与に適した有機又は無機の担体又は／及び賦形薬
と共に含有するところの固定製剤、半固形製剤及び液状
製剤の形態で提供される。この活性化合物は、無毒で薬
理的に許容される補助成分と共に、たとえば錠剤、ペレ
ット剤、カプセル剤、坐剤、液剤、乳剤、けんだく剤、
等のような適当な用量形態を提供するために使用され
る。そのような補助的成分は、たとえば水、グルコー
ス、ラクトース、ゼラチン、マンニトール、澱粉ペース
ト、トリケイ酸マグネシウム、コーンスターチ、ケラチ
ン、コロイド状シリカ、バレイショ澱粉、尿素、等のよ
うな固形、半固形又は液状の製剤の製造に効果的に使用
できるものを包含する。さらには、安定剤、増量剤、着
色剤及び芳香剤のような補助剤もまた包含されうる。こ
の発明による医薬組成物はまた、その活性化合物の活性
を保存するために保存剤を含有することもできる。該組
成物は、関連する疾病の進度又は病状に対して所望の治
療的効果を生ぜしめるに充分な量の該活性化合物を含有
しているべきである。
この医薬組成物はヒトに用いられるときは、望ましくは
静脈内、筋肉内又は経口的に投与される。各々の活性化
合物の有効量は、治療をうける患者の年令及び／又は症
状に依存する。しかし一般には該医薬組成物は単位用量
形態ごとに約50mg、100mg、250mg、500mg又は1000mgの
活性化合物を含有しており、そしてヒト又は動物に対し
体重1kgあたり0.1〜100mgの一日量が投与される。
以下製造例、参考例および実施例に従って、この発明を
さらに詳細に説明する。
製造例１ １）2H−3,1−ベンゾオキサジン−2,4（1H）−ジオン
（20g）および3,4−ジクロロベンジルアミン（16.4ml）
のベンゼン（200ml）中混合物を３時間還流した。冷却
後、減圧下に溶媒を除去して残留物をｎ−ヘキサン−酢
酸エチル（1:2）で再結晶して、２−アミノ−Ｎ−（3,4
−ジクロロベンジル）ベンズアミド（30.5g）を得た。
IR（ヌジョール）:3450,3350,3300,1620cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:3.30（2H,ブロードｓ）,4.30（2H,
d,J＝7Hz）,6.00−7.70（7H,m）,8.70（1H,t,J＝7Hz） 製造例１−１）と実質的に同様の方法により下記の化合
物を得た。
２）２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベン
ジル）ベンズアミドmp:117−117.5℃ IR（ヌジョール）:3470,3350,3270,1765,1730,1610,158
5,1540cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:4.40（2H,d,J＝6Hz）,6.39（2H,ブ
ロードｓ）,6.4−6.8（2H,m）,7.0−7.8（5H,m）,8.70
（1H,t,J＝6Hz） 製造例２ ２−アミノ−Ｎ−（3,4−ジクロロベンジル）ベンズア
ミド（3.5g）および五硫化燐（4.74g）のジオキサン（5
6ml）中混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を
炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ酢酸エチルで抽出し
た。抽出物を水洗し、乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留
物をシルカゲルのクロマトグラフィーにかけた。クロロ
ホルムで溶出後、イソプロピルエーテルで再結晶して、
２−アミノ−Ｎ−（3,4−ジクロロベンジル）ベンゼン
カルボチオアミド（1.56g）を得た。
mp:89−91℃ IR（ヌジョール）:3370,1605cm-1 製造例３ １）3,4−ジクロロベンジルアミン（3.97g）およびおト
リエチルアミン（3.5ml）のクロロホルム（80ml）溶液
に２−ニトロベンゼンスルホニル クロリド（5g）のク
ロロホルム（20ml）溶液を０℃で撹拌しながら加え、混
合物を同じ温度で30分間撹拌した。反応混合物を希塩
酸、水で順次洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発させて、Ｎ
−（3,4−ジクロロベンジル）−２−ニトロベンゼンス
ルホンアミド（6.87g）を得た。
IR（ヌジョール）:3330,1530,1160cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:4.23（2H,d,J＝5Hz）,7.15−8.03
（7H,m）,8.67（1H,t,J＝5Hz） 製造例３−１）と実質的に同様の方法により、下記の化
合物を得た。
２）Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−３−
メトキシ−２−ニトロベンズアミド IR（ヌジョール）:3300,1640,1610cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:3.95（3H,s）,4.39（2H,d,J＝6H
z）,7.13−7.63（6H,m）,9.22（1H,t,J＝6Hz） 製造例４ １）Ｎ−（3,4−ジクロロベンジル）−２−ニトロベン
ゼンスルホンアミド（4g）および鉄（2g）の酢酸（30m
l）中混合物を100℃で45分間撹拌した。冷却後、鉄を
去した。液を希水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性
にして酢酸エチルで抽出した。抽出物を水洗し、乾燥
後、蒸発させた。エチルエーテルで再結晶して、２−ア
ミノ−Ｎ−（3,4−ジクロロベンジル）ベンゼンスルホ
ンアミド（3.40g）を得た。
IR（ヌジョール）:3500,3380,3290,1615cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:3.99（2H,s）,5.88（2H,ブロード
ｓ）,6.44−7.54（7H,m）,8.12（1H,ブロードｓ） 製造例４−１）と実質的に同様の方法により、下記の化
合物を得た。
２）２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベン
ジル）−３−メトキシベンズアミド IR（ヌジョール）:3500,3380,1630,1600cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:3.82（3H,s）,4.43（2H,d,J＝6H
z）,6.12（2H,ブロードｓ）,6.52−7.57（6H,m）,8.72
（1H,t,J＝6Hz） 製造例５ １）２−アミノ−Ｎ−（3,4−ジクロロベンジル）ベン
ズアミド（0.295g）およびN,N′−カルボニルジイミダ
ゾール（0.18g）のベンゼン（3ml）中混合物を15分間還
流した。冷却後、析出した結晶を集め、エタノールで洗
浄し、３−（3,4−ジクロロベンジル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−2,4−ジオキソキナゾリン（0.25g）を得た。
mp:274−275℃ IR（ヌジョール）:1710,1660cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:5.07（2H,s）,7.10−8.07（7H,
m）,11.50（1H,ブロードｓ） 製造例５−１）と実質的に同様の方法によって、下記の
化合物を得た。
２）３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−1,2,
3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソキナゾリン mp:251−252℃ IR（ヌジョール）:1720,1660cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:5.15（2H,s）,8.70−8.0（7H,m）,
11.50（1H,ブロードｓ） ３）３−（3,4−ジクロロベンジル）−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−２−オキソ−４−チオキソキナゾリン mp:287−288℃ IR（ヌジョール）:1690,1590cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:5.73（2H,s）,7.13−8.50（7H,
m）,12.03（1H,ブロードｓ） ４）２−（3,4−ジクロロベンジル）−3,4−ジヒドロ−
３−オキソ−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン 1,1−ジ
オキシド IR（ヌジョール）:1695,1600cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:5.00（2H,s）,7.18−7.95（7H,
m）,11.53（1H,ブロードｓ） ５）３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−８−
メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソキナ
ゾリン IR（ヌジョール）:1720,1660cm-1 製造例６ １）２−アミノベンズアミン（100g）、ブロモ酢酸エチ
ル（97.74ml）および炭酸カリウム（253.78g）のN,N−
ジメチルホルムアミド（400ml）中混合物を60℃で4.5時
間撹拌した。冷却後、反応混合物を氷水（2l）中に注
ぎ、析出した結晶を取した。得られた生成物をエタノ
ールで再結晶して精製し、Ｎ−（２−カルバモイルフェ
ニル）アミノ酢酸エチル（123.93g）を得た。
mp:147−148℃ IR（ヌジョール）:3380,3180,1740,1635,1615cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.22（3H,t,J＝7Hz）,4.02（2H,
s）,4.14（2H,q,J＝7Hz）,6.48−6.68（2H,m）,7.11−
7.68（4H,m） 製造例６−１）と実質的に同様の方法により、下記の化
合物を得た。
２）Ｎ−（２−カルバモイル−５−メトキシフェニル）
アミノ酢酸エチル IR（ヌジョール）:3420,3390,3320,3240,1725,1655,162
5cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.20（3H,t,J＝7Hz）,3.73（3H,
s）,4.00（2H,d,J＝5Hz）,4.12（2H,q,J＝7Hz）,6.00
（1H,d,J＝8Hz）,6.22（1H,d,J＝2Hz）,7.23（2H,ブロ
ードｓ）,7.57（1H,d,J＝8Hz）,8.73（1H,t,5Hz） ３）Ｎ−（２−カルバモイル−４−メトキシフェニル）
アミノ酢酸エチル mp:108−110℃ IR（ヌジョール）:3375,3200,1720,1645,1600,1510cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.20（3H,t,J＝7Hz）,3.73（3H,
s）,3.92−4.28（4H,m）,6.53（1H,d,6Hz）,6.97（1H,d
d,J＝2,6Hz）,7.23（1H,d,J＝2Hz）,7.98（2H,m） ４）Ｎ−（２−カルバモイル−５−クロロフェニル）ア
ミノ酢酸エチル IR（ヌジョール）:3420,1730,1670,1645,1610cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.22（3H,t,J＝7Hz）,4.14（2H,q,
J＝7Hz）,4.08（1H,d,J＝9Hz）,4.82（1H,d,J＝9Hz）,
6.50−8.60（6H,m） ５）Ｎ−（２−カルバモイル−４−クロロフェニル）ア
ミノ酢酸エチル mp:139−140℃ IR（ヌジョール）:3400,3225,1720,1650,1615cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.28（3H,t,J＝7Hz）,3.93（2H,d,J
＝6Hz）,4.23（2H,q,J＝7Hz）,6.05（2H,ブロードｓ）,
6.47（1H,d,J＝9Hz）,7.24（1H,dd,J＝2,9Hz）7.40（1
H,d,J＝2Hz）,8.17（1H,t,J＝6Hz） ６）Ｎ−（２−カルバモイル−３−クロロフェニル）ア
ミノ酢酸エチル mp:151−154℃ IR（ヌジョール）:3370,3180,1750,1645,1615cm-1 ７）Ｎ−（２−カルバモイル−３−メトキシフェニル）
アミノ酢酸エチル mp:138−140℃ IR（ヌジョール）:3425,3310,3180,1735,1630,1605,159
0cm-1 製造例７ １）Ｎ−（２−カルバモイルフェニル）アミノ酢酸エチ
ル（54g）およびN,N′−カルボニルジイミダゾール（7
8.8g）の混合物を130℃で40分間撹拌した。冷却後、得
られた結晶を取し、エタノールで洗浄して、２−（1,
2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソキナゾリン−１−
イル）酢酸エチル（54.96g）を得た。
mp:249−250℃ IR（ヌジョール）:3170,3050,1740,1705,1685,1605cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.24（3H,t,J＝7Hz）,4.16（2H,q,
J＝7Hz）,4.91（2H,s）,7.13−8.10（4H,m） 製造例７−１）と実質的に同様の方法により、下記の化
合物を得た。
２）２−（1,2,3,4−テトラヒドロ−７−メトキシ−2,4
−ジオキソキナゾリン−１−イル）酢酸エチル IR（ヌジョール）:3150,1730,1710,1695,1610cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.22（3H,t,J＝7Hz）,3.87（3H,
s）,4.18（2H,q,J＝7Hz）,4.92（2H,s）,6.77（1H,dd,J
＝2,8Hz）,6.93（1H,d,J＝2Hz）,7.97（1H,d,J＝8Hz） ３）２−（1,2,3,4−テトラヒドロ−６−メトキシ−2,4
−ジオキソキナゾリン−１−イル）酢酸エチル mp:260−261℃ IR（ヌジョール）:3175,3050,1740,1705,1670,1480cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.22（3H,t,J＝7Hz）,3.83（3H,
s）,4.20（2H,q,J＝7Hz）,4.88（2H,s）,7.32（2H,m）,
7.47（1H,m）,11.73（1H,ブロードｓ） ４）２−（６−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−
ジオキソキナゾリン−１−イル）酢酸エチル mp:251−252℃ IR（ヌジョール）:1735,1700（sh）,1690,1610cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.60（3H,t,J＝7Hz）,4.15（2H,q,
J＝7Hz）,4.90（2H,s）,7.42（1H,d,J＝9Hz）,7.78（1
H,dd,J＝3,9Hz）,7.95（1H,d,J＝3Hz）,11.90（1H,ブロ
ードｓ） ５）２−（５−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−
ジオキソキナゾリン−１−イル）酢酸エチル mp:233−235℃ IR（ヌジョール）:1735,1720,1690,1590,1580cm-1 ６）２−（1,2,3,4−テトラヒドロ−５−メトキシ−2,4
−ジオキソキナゾリン−１−イル）酢酸エチル mp:258−260℃ IR（ヌジョール）:3175,1740,1700,1680,1600,1590（s
h）cm-1 製造例８ Ｎ−（２−カルバモイル−５−クロロフェニル）アミノ
酢酸エチル（357g）およびN,N′−カルボニルジイミダ
ゾール（451g）を1,4−ジオキサン（1.5l）に溶解し、
1,4−ジオキサンを蒸留して約0.5lに濃縮した。得られ
た混合物を150℃で30分間撹拌した。冷却後、析出した
結晶を取し、エタノールで洗浄して、２−（７−クロ
ロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソキナゾリン
−１−イル）酢酸エチル（353g）を得た。
IR（ヌジョール）:3200,3070,1740,1710,1690,1605,158
0cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.23（3H,t,J＝7Hz）,4.18（2H,q,
J＝7Hz）,4.92（2H,s）,7.32（1H,dd,J＝2,8Hz）,7.55
（1H,d,J＝2Hz）,8.00（1H,d,J＝8Hz） 製造例９ ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−クロロ安息
香酸（564g）および三臭化燐（1.5kg）のジエチルエー
テル（9l）中混合物を40時間還流し、室温で５日間放置
した。得られた析出物を取し、ジエチルエーテル（5
l）およびエタノール（3l）で順次洗浄して、７−クロ
ロ−2H−3,1−ベンゾオキサジン−2,4（1H）−ジオン
（335g）を得た。
mp:282−283℃（分解） IR（ヌジョール）:3175,1740（broad）,1710,1615cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:7.15（1H,d,J＝1.5Hz）,7.30（1H,
dd,J＝1.5,5Hz）,7.93（1H,d,J＝5Hz）,11.83（1H,s） 製造例10 4,6−ジクロロインドリン−2,3−ジオン（5.95g）の酢
酸（95ml）中懸濁液に三酸化クロム（16g）を60℃で15
分間かけて撹拌しながら加え、混合物を70−75℃で１時
間撹拌した。冷却後、反応混合物を水（360ml）に注
ぎ、得られた析出物を取した。液を酢酸エチルで抽
出し、抽出物を水洗、乾燥後、溶媒を除去して得られた
残留物を上記析出物と合わせた。イソプロピルエーテル
で再結晶して、5,7−ジクロロ−2H−3,1−ベンゾオキサ
ジン−2,4（1H）−ジオン（2.85g）を得た。
mp:267−268℃ IR（ヌジョール）:3225,3200,3100,3075,1790,1775,170
5,1610,1585cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:7.09（1H,d,J＝1.2Hz）,7.48（1H,
d,J＝1.2Hz） 製造例11 ７−クロロ−2H−3,1−ベンゾオキサジン−2,4−（1H）
−ジオン（18.4g）および４−ブロモ−２−フルオロベ
ンジルアミン（26g）のテトラヒドロフラン（200ml）中
混合物を15分間還流した。冷却後、テトラヒドロフラン
を蒸発させて残留物を得た。イソプロピルエーテルから
再結晶して、２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−２−フル
オロベンジル）−４−クロロベンズアミド（26.6g）を
得た。
mp:119.5℃ IR（ヌジョール）:3460,3350,3260,1625,1605cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:4.4（2H,d,J＝5.6Hz）,6.5−6.8
（4H,m）,7.3−7.6（4H,m）,8.8（1H,t,J＝5.6Hz） 製造例12 １）４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミン（2.3g）
およびトリエチルアミン（1.55ml）のクロロホルム（40
ml）溶液に４−ブロモ−２−ニトロベンゾイル クロリ
ド（2.69g）のクロロホルム（10ml）溶液を０℃で撹拌
しながら滴下し、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。
反応混合物を希塩酸、次いで水で洗浄し、乾燥した。溶
媒を蒸発させた後、ジエチルエーテルで再結晶して、４
−ブロモ−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）
−２−ニトロベンズアミド（3.60g）を得た。
mp:192−193℃ IR（ヌジョール）:3275,1650,1605,1555,1535,1485cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:4.42（2H,d,J＝5.7Hz）,7.39−7.6
2（4H,m）,8.02（1H,dd,J＝1.9,8.2Hz）,8.28（1H,d,J
＝1.9Hz）,9.29（1H,t,J＝5.7Hz） 製造例12−１）と実質的に同様の方法により、下記の化
合物を得た。
２）Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−４−
ヨード−２−ニトロベンズアミド mp:204−205℃ IR（ヌジョール）:3270,1645,1580,1570,1535,1485cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:4.42（2H,d,J＝6Hz）,7.34−7.58
（4H,m）,8.17（1H,d,J＝1.3,8Hz）,8.36（1H,d,J＝1.3
Hz）,9.26（1H,t,J＝5.8Hz） ３）Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−４−
フルオロ−２−ニトロベンズアミド mp:157−159℃ IR（ヌジョール）:3250,1620,1540,1360cm-1 NMR（CDCl3，δ）:4.62（2H,d,J＝5.9Hz）,6.24（1H,b
r,s）,7.24−7.78（6H,m） ４）Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−４−
クロロ−２−ニトロベンズアミド IR（ヌジョール）:3300,1645,1610,1540,1360cm-1 ５）Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−３−
クロロ−２−ニトロベンズアミド mp:198−200℃ IR（ヌジョール）:3260,1635cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:4.43（2H,d,J＝6Hz）,7.23−8.07
（6H,m）,9.50（1H,t,J＝6Hz） ６）４−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオ
ロメチル）ベンジル］−２−ニトロベンズアミド mp:151−152℃ IR（ヌジョール）:3260,1640,1600,1550,1530cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:4.55（2H,d,J＝6Hz）,7.52−8.08
（5H,m）,8.17（1H,d,J＝2Hz）,9.33（1H,t,J＝6Hz） ７）Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−２−
ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド mp:174−175℃ IR（ニート）:1640,1530,1400,1360,1320,1120cm-1 ８）４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードベ
ンジル）−２−ニトロベンズアミド IR（ヌジョール）:3250,3050,1640,1620,1605,1535,136
0cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:4.4（2H,d,J＝5.6Hz）,7.2（1H,d
d,J＝8,8Hz）,7.6−7.8（5H,m）,8.0（1H,dd,J＝1.8,8.
6Hz）,9.3（1H,t,J＝5.6Hz） ９）Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードベンジル）−４−
ヨード−２−ニトロベンズアミド mp:213−214℃ IR（ヌジョール）:3270,3080,1650,1540,1360,860cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:9.29（1H,t,J＝5.8Hz）,8.36−7.1
8（6H,m）,4.41（2H,d,J＝5.8Hz） 製造例13 ４−ブロモ−２−ニトロ安息香酸（3.0g）およびN,N′
−カルボニルジイミダゾール（2.37g）のテトラヒドロ
フラン（30ml）中混合物を室温で４時間撹拌した。この
混合物に２−フルオロ−４−ヨードベンジルアミン（3.
37g）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液を加え、得ら
れた混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エ
チルおよび0.5N塩酸の混合物に注いだ。有機層を分取
し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナト
リウム水溶液の順で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下で除去し、結晶状残渣を酢酸エチルと
ヘキサンの混合物で再結晶して、４−ブロモ−Ｎ−（２
−フロオロ−４−ヨードベンジル）−２−ニトロベンズ
アミド（4.88g）を得た。
mp:139−140℃ IR（ヌジョール）:3260,1645cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:4.43（2H,d,J＝5.5Hz）,7.23（1H,
t,J＝8Hz）,7.58−7.67（3H,m）,8.03（1H,dd,J＝2,8H
z）,8.23（1H,d,J＝2Hz）,9.28（1H,t,J＝5.5Hz） 製造例14 １）４−ブロモ−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベン
ジル）−２−ニトロベンズアミド（3.4g）および鉄（1.
45g）の酢酸（66ml）中混合物を100℃で30分間撹拌し
た。冷却後、鉄を去した。液を蒸発させ、得られた
残留物を1N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にして
酢酸エチルで抽出した。抽出物を水洗し、乾燥した。溶
媒を除去して、２−アミノ−４−ブロモ−Ｎ−（４−ブ
ロモ−２−フルオロベンジル）ベンズアミド（3.10g）
を得た。
mp:143−144℃ IR（ヌジョール）:3460,3350,3260,1630,1610,1580,153
5,1485cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:4.39（2H,d,J＝6Hz）,6.64（1H,d,
J＝1.5Hz）,6.68（2H,s）,6.92（1H,d,J＝1,5Hz）,7.25
−7.54（4H,m）,8.85（1H,t,J＝5.8Hz） 製造例14−１）と実質的に同様の方法により、下記の化
合物を得た。
２）２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベン
ジル）−４−ヨードベンズアミド mp:180℃ IR（ヌジョール）:3450,3350,3275,1635,1605,1570,153
5cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:4.39（2H,d,J＝6Hz）,6.58（2H,
s）,6.84（1H,d,J＝8Hz）,7.13（1H,s）,7.25−7.54（4
H,m）,8.84（1H,t,J＝6Hz） ３）２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベン
ジル）−４−クロロベンズアミド IR（ヌジョール）:3460,3350,3260,1625,1605cm-1 ４）２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベン
ジル）−３−クロロベンズアミド mp:170−171℃ IR（ヌジョール）:3480,3375,3290,1625,1605cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:4.43（2H,d,J＝6Hz）,6.50（2H,ブ
ロードｓ）,6.57−7.70（6H,m）,8.97（1H,t,J＝6Hz） ５）２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−３−
（トリフルオロメチル）ベンジル］ベンズアミド mp:122−125℃ IR（ヌジョール）:3450,3300,1630,1580,1525,1480cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:4.48（2H,d,J＝6Hz）,6.43−6.93
（4H,m）,7.47−7.90（4H,m）,8.87（1H,t,J＝6Hz） ６）２−アミノ−４−ブロモ−Ｎ−（２−フルオロ−４
−ヨードベンジル）ベンズアミド mp:111−112℃ IR（ヌジョール）:3400,3300,3270,1630cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:4.43（2H,d,J＝5.5Hz）,7.24（1H,
t,J＝8Hz）,7.57−7.67（3H,m）,8.16（1H,dd,J＝2,8H
z）,8.28（1H,d,J＝2Hz）,9.28（1H,t,J＝5.5Hz） ７）２−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−
４−ヨードベンジル）ベンズアミド IR（ヌジョール）:3460,3350,3260,1630,1600cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:4.4（2H,d,J＝5.5Hz）,6.3−6.5
（2H,m）,6.8（2H,s）,7.1（1H,dd,J＝8,8Hz）,7.5−7.
7（3H,m）,8.8（1H,t,J＝5.5Hz） 製造例15 １）Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−４−
フルオロ−２−ニオロベンズアミド（4.79g）および塩
化第一スズ（12.24g）のエタノール（26ml）溶液を窒素
雰囲気下70〜80℃で30分間撹拌した。冷却下、反応混合
物を氷水に注ぎ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し
た。得られた析出物を過し、酢酸エチルで洗浄した。
液を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水洗後、乾燥し
た。溶媒を除去して、２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−
２−フルオロベンジル）−４−フルオロベンズアミド
（3.58g）を得た。
mp:120−121℃ IR（ヌジョール）:3250,1610,1520,1360cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:4.41（2H,d,J＝5.6Hz）,6.33（1H,
t,J＝8.3Hz）,6.47（1H,d,J＝8.3Hz）,6.78（2H,s）,7.
67−7.27（4H,m）,8.78（1H,t,J＝5.6Hz） 製造例15−１）と実質的に同じ方法により、下記の化合
物を得た。
２）２−アミノ−Ｎ−（２−ブロモ−２−フルオロベン
ジル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド mp:174−175℃ IR（ヌジョール）:1640,1590,1530,1370cm-1 ３）２−アミノ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードベン
ジル）−４−ヨードベンズアミド mp:178−179℃ IR（ヌジョール）:3470,3150,3260,1630,1600,1570,153
0,1300,860,720cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:4.44（2H,d,J＝5.5Hz）,6.65−7.7
0（6H,m）,8.89（1H,t,J＝5.5Hz） 製造例16 １）２−アミノ−４−ブロモ−Ｎ−（４−ブロモ−２−
フルオロベンジル）ベンズアミド（2.90g）およびN,N′
−カルボニルジイミダゾール（4.68g）をジオキサン（5
0ml）に溶解した。溶液を蒸発させ、得られた残留物を1
50℃で30分間撹拌した。冷却後、析出物を取し、エタ
ノールで洗浄して、７−ブロモ−３−（４−ブロモ−２
−フルオロベンジル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−
ジオキソキナゾリン（2.92g）を得た。
mp:＞280℃ IR（ヌジョール）:1720,1660,1610,1595,1580,1485cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:5.07（2H,s）,7.19−7.86（6H,m） 製造例16−１）と実質的に同様の方法により、下記の化
合物を得た。
２）３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−７−
ヨード−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソキナゾ
リン mp:＞280℃ IR（ヌジョール）:1715,1660,1605,1590,1580,1485cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:5.06（2H,s）,7.16（1H,dd,J＝8,8
Hz）7.32（1H,d,J＝8Hz）,7.51−7.59（3H,m）,7.66（1
H,d,J＝8Hz） ３）３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−７−
フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソキナ
ゾリン mp:250−251℃ IR（ヌジョール）:1720,1660,1600,1360cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:5.08（2H,s）,7.57−6.93（5H,
m）,8.01（1H,dd,J＝6,7Hz） ４）３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−７−
クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソキナゾ
リン mp:＞280℃ IR（ヌジョール）:3200,3060,1720,1660,1615,1600,158
0cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:5.1（2H,s）,7.2−7.3（4H,m）,7.
5（1H,d,J＝8Hz）,7.9（1H,d,J＝8Hz） ５）３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−８−
クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソキナゾ
リン mp:288−290℃ IR（ヌジョール）:1715,1660,1610cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:5.10（2H,s）,7.10−8.00（6H,m） ６）７−クロロ−３−［４−クロロ−３−（トリフルオ
ロメチル）ベンジル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−
ジオキソキナゾリン mp:239℃ IR（ヌジョール）:1720,1700,1630cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:5.15（2H,s）,7.07−7.40（2H,
m）,7.53−8.13（4H,m） ７）３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−７−
トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジ
オキソキナゾリン mp:260−261℃ IR（ヌジョール）:1720,1660,1600,1380,1360,1170,113
0cm-1 製造例17 １）２−アミノ−４−ブロモ−Ｎ−（２−フルオロ−４
−ヨードベンジル）ベンズアミド（3.80g）、N,N′−カ
ルボニルジイミダゾール（5.5g）および1,4−ジオキサ
ン（30ml）の混合物を２時間還流した。得られた結晶を
取し、1,4−ジオキサンで洗浄後、五酸化燐で乾燥し
て、７−ブロモ−３−（２−フルオロ−４−ヨードベン
ジル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソキナゾ
リン（2.85g）を得た。
mp:303−304℃ IR（ヌジョール）:1715,1655cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:5.05（2H,s）,7.00（1H,t,J＝8H
z）,7.37（2H,s）,7.46（1H,t,J＝8Hz）,7.63（1H,d,J
＝9Hz）,7.85（1H,d,J＝9Hz） 製造例17−１）と実質的に同様の方法により、下記の化
合物を得た。
２）７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨードベ
ンジル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソキナ
ゾリン IR（ヌジョール）:1720,1660,1620,1610,1600cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:5.1（2H,s）,6.9−7.1（3H,m）,7.
5（1H,dd,J＝8.1Hz）,7.6（1H,dd,J＝1.6,9.7Hz）,8.0
（1H,dd,J＝6.2,8.8Hz） ３）３−（２−フルオロ−４−ヨードベンジル）−７−
ヨード−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソキナゾ
リン mp:320−322℃ IR（ヌジョール）:3470,3360,3270,1720,1660,1600,148
0,960,860,760cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:5.0（2H,s）,7.0（1H,t,J＝8Hz）,
7.45−7.68（5H,m） 製造例18 １）Ｎ−（２−カルバモイル−4,5−ジクロロフェニ
ル）アミノ酢酸エチル（4.6g）およびN,N′−カルボニ
ルジイミダゾール（5.12g）をジオキサン（50ml）に溶
解した。溶液を蒸発させて得られた残留物を140℃で30
分間撹拌した。冷却後、析出物を取し、エタノールで
洗浄して、２−（6,7−ジクロロ−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−2,4−ジオキソキナゾリン−１−イル）酢酸エチル
（4.40g）を得た。
mp:＞280℃ IR（ヌジョール）:1735,1720,1690,1605,1570cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.22（3H,t,J＝7Hz）,4.17（2H,q,
J＝7Hz）,4.90（2H,s）,7.86（1H,s）,8.11（1H,s） 製造例18−１）と実質的に同様の方法により、下記の化
合物を得た。
２）２−（5,7−ジクロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,
4−ジオキソキナゾリン−１−イル）酢酸エチル mp:244−247℃ IR（ヌジョール）:1750,1740（sh）,1710,1690,1590,15
65cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.22（3H,t,J＝7Hz）,4.18（2H,q,
J＝7Hz）,4.92（2H,s）,7.49（1H,s）,7.57（1H,s）,1
1.89（1H,s） 製造例19 １）７−クロロ−2H−3,1−ベンゾオキサジン−2,4（1
H）−ジオン（330g）のN,N−ジメチルホルムアミド（3.
3l）溶液に水素化ナトリウム（鉱油中60％、86.8g）を2
0℃以下で加え、混合物を５℃で30分間撹拌した。この
溶液にブロモ酢酸エチル（222ml）を10℃で30分間かけ
て加え、得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。こ
の反応混合物に28％アンモニア水（696ml）を10℃以下
で加え、得られた混合物を５℃で20分間撹拌した。混合
物を1N塩酸（16.5l）に注いだ。析出物を取し、水
（３回）およびジエチルエーテルで順次洗浄して、Ｎ−
（２−カルバモイル−５−クロロフェニル）アミノ酢酸
エチル（360g）を得た。
mp:157−155℃ IR（ヌジョール）:3400,1725,1650,1610cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.20（3H,t,J＝4.5Hz）,4.05（2H,
d,J＝4Hz）,4.15（2H,q,J＝4.5Hz）,6.58（1H,d,J＝1.5
Hz）,6.62（1H,dd,J＝1.5,6Hz）,7.63（1H,d,J＝6Hz）,
7.7（2H,ブロード）,8.67（1H,t,J＝4Hz） 製造例19−１）と実質的に同様の方法により、下記の化
合物を得た。
２）Ｎ−（２−カルバモイル−4,5−クロロフェニル）
アミノ酢酸エチル mp:181℃ IR（ヌジョール）:3400,3360,3225,1720,1655,1620,157
0,1505cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.21（3H,t,J＝7Hz）,4.09（2H,d,
J＝5.5Hz）,4.15（2H,q,J＝7Hz）,6.80（1H,s）,7.86
（1H,s）,8.58（1H,t,J＝5.5Hz） ３）Ｎ−（２−カルバモイル−3,5−ジクロロフェニ
ル）アミノ酢酸エチル mp:171−173℃ IR（ヌジョール）:3400（sh）,3375,3200,1750,1645,16
15,1585,1565cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.21（3H,t,J＝7Hz）,3.99（2H,d,
J＝5.5Hz）,4.14（2H,q,J＝7Hz）,5.87（1H,t,J＝5.5H
z）,6.53（1H,s）,6.78（1H,s）,7.80（1H,s）,7.98（1
H,s） 製造例20 １）２−アミノ−Ｎ−ベンジルベンズアミド（400m
g）、ブロモ酢酸エチル（295mg）および炭酸カリウム
（244mg）のN,N−ジメチルホルムアミド（10ml）中混合
物を100℃で17時間撹拌した。冷却後、反応混合物を氷
水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水洗
し、乾燥した。溶媒を除去し得られた残留物をシリカゲ
ルのクロマトグラフィーにかけた。クロロホルムで溶出
して２−［２−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）アニリ
ノ］酢酸エチル（137g）を得た。
IR（ヌジョール）:1735,1630cm-1 NMR（CDCl3，δ）:3.25（3H,t,J＝7Hz）,3.95（2H,d,J
＝5Hz）,4.20（2H,q,J＝7Hz）,4.60（2H,d,J＝5Hz）,6.
60（2H,d,J＝8Hz）,7.10−7.50（9H,m）,8.00（1H,br
s） 製造例20−１）と実質的に同様の方法により、下記の化
合物を得た。
２）２−［２−｛Ｎ−（3,4−ジクロロベンジル）カル
バモイル｝アニリノ］酢酸エチル 製造例21 ２−［２−｛Ｎ−（3,4−ジクロロベンジル）カルバモ
イル｝アニリノ］酢酸エチル（16.3g）、五硫化燐（19.
0g）および1,4−ジオキサン（320ml）の混合物を１時間
還流した。反応混合物を過し、液を減圧下で濃縮し
た。残留物をシリカゲル（300g）のクロマトグラフィー
にかけ、クロロオルムで溶出して、２−２−｛Ｎ−（3,
4−ジクロロベンジル）チオカルバモイル｝アニリノ］
酢酸エチル（13.72g）を得た。
IR（CHCl3）:3400,1740cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.29（3H,t,J＝7Hz）,3.83（2H,s）,
4.22（2H,q,J＝7Hz）,4.96（2H,d,J＝5.5Hz）,6.47（1
H,d,J＝8Hz）,6.67（1H,dt,J＝1,8Hz）,7.12−7.29（3
H,m）,7.42−7.51（2H,m）,8.23（1H,t,J＝5.5Hz） 参考例１ ７−ブロモ−３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソキナゾリ
ン（2.80g）のN,N−ジメチルホルムアミド（56ml）溶液
に水素化ナトリウム（鉱油中60％、334mg）を窒素雰囲
気下０℃で撹拌しながら加え、混合物を室温で１時間撹
拌した。この混合物にブロモ酢酸エチル（0.85ml）を滴
下し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で
除去し、得られた残留物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。抽出物を水洗し、乾燥した。溶媒を除去し、イソ
プロピルエーテルで再結晶して、２−［７−ブロモ−３
−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−1,2,3,4−
テトラヒドロ−2,4−ジオキソキナゾリン−１−イル］
酢酸エチル（3.11g）を得た。
mp:163−164℃ IR（ヌジョール）:1740,1710,1675,1600,1580,1490cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.20（3H,t,J＝7Hz）,4.16（2H,q,
J＝7Hz）,4.98（2H,s）,5.13（2H,s）,7.14（1H,dd,J＝
8,8Hz）,7.35（1H,d,J＝8Hz）,7.52−7.57（2H,m）,7.8
3（1H,s）.7.99（1H,d,J＝8Hz） 実施例１ 参考例１と実質的に同様の方法により、下記の化合物を
得た。
１）２−［３−（3,4−ジクロロベンジル）−1,2,3,4−
テトラヒドロ−４−オキソ−２−チオキソキナゾリン−
１−イル］酢酸 mp:105−110℃ IR（CHCl3）:1700cm-1 ２）２−［３−（3,4−ジクロロベンジル）−1,2,3,4−
テトラヒドロ−2,4−ジチオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル mp:155−156℃ IR（ヌジョール）:1725cm-1 ３）２−［３−（3,4−ジクロロベンジル）−1,2,3,4−
テトラヒドロ−2,4−ジチオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸 mp:222−223℃ IR（ヌジョール）:1710,1685cm-1 参考例２ ２−（6,7−ジクロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−
ジオキソキナゾリン−１−イル）酢酸エチル（2.0g）の
N,N−ジメチルホルムアミド（50ml）中懸濁液に水素化
ナトリウム（鉱油中60％、288mg）を室温で撹拌しなが
ら加え、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。この混合
物に４−ブロモ−２−フルオロベンジルブロミド（1.93
g）を室温で撹拌しながら加え、混合物を同じ温度で２
時間撹拌した。溶媒を除去して得られた残留物を水に注
いだ。得られた析出物を取し、ｎ−ヘキサンで洗浄し
て、２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）
−6,7−ジクロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオ
キソキナゾリン−１−イル］酢酸エチル（2.94g）を得
た。
mp:220−221℃ IR（ヌジョール）:1730,1710,1675,1575,1490cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.20（3H,t,J＝7Hz）,4.16（2H,q,
J＝7Hz）,4.97（2H,s）,5.12（2H,s）,7.16（1H,dd,J＝
8,8Hz）,7.34（1H,d,J＝8Hz）,7.55（1H,d,J＝8Hz）,7.
97（1H,s）.8.19（1H,s） 実施例２ 参考例２と実質的に同様の方法におり、下記の化合物を
得た。
２−［３−（3,4−ジクロロベンジル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−2,4−ジチオキソキナゾリン−１−イル］酢
酸エチル mp:155−156℃ IR（ヌジョール）:1725cm-1 参考例３ ２−［２−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）アニリノ］酢
酸エチル（1.5g）およびN,N′−チオカルボニルジイミ
ダゾール（2.85g）の混合物を120℃で30分間撹拌した。
冷却後、反応混合物をクロロホルムで希釈し、シリカゲ
ルのクロマトグラフィーにかけた。クロロホルムで溶出
して２−（３−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロ−４
−オキソ−２−チオキソキナゾリン−１−イル）酢酸エ
チルを得た。２−（３−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−４−オキソ−２−チオキソキナゾリン−１−イ
ル）酢酸エチルおよび1N水酸化ナトリウム水溶液（2m
l）のメタノール（10ml）中混合物を室温で４時間撹拌
した。反応混合物を希塩酸に注ぎ、クロロホルムで抽出
した。抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去
して、２−（３−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロ−
４−オキソ−２−チオキソキナゾリン−１−イル）酢酸
（280mg）を得た。
mp:194−197℃ IR（ヌジョール）:1720,1700cm-1 NMR（CD3OD，δ）:4.90（2H,s）,5.20（2H,s）,7.00−
7.50（9H,m） 実施例３ 参考例３と実質的に同様の方法により、下記の化合物を
得た ２−［３−（3,4−ジクロロベンジル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−４−オキソ−２−チオキソキナゾリン−１−
イル）酢酸 mp:105−110℃ IR（CHCl3）:1700cm-1 実施例４ ２−［２−｛Ｎ−（3,4−ジクロロベンジル）チオカル
バモイル｝アニリノ］酢酸エチル（4.0g）およびN,N′
−チオカルボニルジイミダゾール（8.97g）の混合物を1
20℃で15分間加熱し、反応混合物をシリカゲル（100g）
のクロマトグラフィーにかけてクロロホルムで溶出し
た。目的化合物を含む画分を合わせ、。減圧下で濃縮し
た。残留物を酢酸およびヘキサンの混合物で再結晶し
て、２−［３−（3,4−ジクロロベンジル）−1,2,3,4−
テトラヒドロ−2,4−ジチオキソキナゾリン−１−イ
ル］酢酸エチル（560mg）を得た。
mp:155−156℃ IR（ヌジョール）:1725cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.31（3H,t,J＝7Hz）,4.30（2H,q,J
＝7Hz）,5.55（2H,br s）,6.53（2H,s）,7.06−7.39（5
H,m）,7.71（1H,dt,J＝1.5,8Hz）,8.71（1H,dd,J＝1.5,
8Hz） 実施例５ ２−［３−（3,4−ジクロロベンジル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−2,4−ジチオキソキナゾリン−１−イル］酢
酸エチル（85mg）、1N水酸化ナトリウム水溶液（0.5m
l）およびテトラヒドロフラン（1ml）の混合物を室温で
20時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび0.5N塩
酸の混合物に注いだ。有機層を分取し、水および食塩水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去
し、残留物をクロロホルムで再結晶して、２−［３−
（3,4−ジクロロベンジル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−
2,4−ジチオキソキナゾリン−１−イル］酢酸（36mg）
を得た。
mp:222−223℃（dec.） IR（ヌジョール）:1710,1685cm-1 NMR（DMS0-d6，δ）:5.54（2H,ブロードｓ）,5.75（2H,
s）,7.17−7.60（5H,m）,7.88（1H,t,J＝7Hz）,8.16（1
H,d,J＝8Hz）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 239/93 285/24 審査官 内藤 伸一

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 ［式中、R1及びR2は各々が水素、ハロゲン、低級アルコ
    キシ又はハロ（低級）アルキル、 R3はハロゲン、低級アルコキシ、ハロ（低級）アルキル
    及び低級アルキルより成る群から選ばれた１個又は２個
    の置換基で置換されたフェニル（低級）アルキル、 R4はカルボキシ又は保護されたカルボキシ、 Ｙはカルボニル、チオカルボニル又はスルホニル、そし
    て Ｚは低級アルキレンをそれぞれ意味する］ で示されるキナゾリン誘導体及びその塩。
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