JPH078863B2 - 新規なジフェニルチアゾール誘導体 - Google Patents
新規なジフェニルチアゾール誘導体Info
- Publication number
- JPH078863B2 JPH078863B2 JP2242994A JP24299490A JPH078863B2 JP H078863 B2 JPH078863 B2 JP H078863B2 JP 2242994 A JP2242994 A JP 2242994A JP 24299490 A JP24299490 A JP 24299490A JP H078863 B2 JPH078863 B2 JP H078863B2
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- Japan
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- inflammatory
- diphenylthiazole
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、抗炎症作用、鎮痛作用、抗アレルギー作用、
尿酸排出促進作用又は血小板凝集抑制作用を有する医薬
品として有用な新規なジフェニルチアゾール誘導体及び
それからなる抗炎症鎮痛剤に関するものである。
尿酸排出促進作用又は血小板凝集抑制作用を有する医薬
品として有用な新規なジフェニルチアゾール誘導体及び
それからなる抗炎症鎮痛剤に関するものである。
ジフェニルチアゾール母核の２位にアミノ基又はアミノ
置換体を有する化合物は、特開昭50−121269号公報（以
下、引例Ａと省略）、特開昭54−160369号公報（以下、
引例Ｂと省略）および特開昭58−216186号公報（以下、
引例Ｃと省略）に報告されている。
置換体を有する化合物は、特開昭50−121269号公報（以
下、引例Ａと省略）、特開昭54−160369号公報（以下、
引例Ｂと省略）および特開昭58−216186号公報（以下、
引例Ｃと省略）に報告されている。
例えば、前記引例Ａにおいて２−モルホリノ−4,5−ジ
フェニルチアゾール、２−メチルアミノ−4,5−ジフェ
ニルチアゾールおよび２−（Ｎ−メチル−Ｎ−アセチ
ル）アミノ−4,5−ジフェニルチアゾール等の化合物が
記載されている。又、薬理作用においてもハイポコレス
テロレミック（hypocholesterolemic）作用を伴った血
小板凝集抑制作用を有するが、抗炎症作用及び鎮痛作用
においては活性が弱いかほとんど活性を示さないことが
記載されている。
フェニルチアゾール、２−メチルアミノ−4,5−ジフェ
ニルチアゾールおよび２−（Ｎ−メチル−Ｎ−アセチ
ル）アミノ−4,5−ジフェニルチアゾール等の化合物が
記載されている。又、薬理作用においてもハイポコレス
テロレミック（hypocholesterolemic）作用を伴った血
小板凝集抑制作用を有するが、抗炎症作用及び鎮痛作用
においては活性が弱いかほとんど活性を示さないことが
記載されている。
引例Ｂにおいても２−フェネチルアミノ−4,5−ジフェ
ニル−チアゾール、５−メチル−２−フェネチルアミノ
−４−フェニルチアゾールおよび２−フルフリルアミノ
−５−メチル−４−フェニル−チアゾール等の化合物が
記載されており、抗炎症や免疫調節剤として有用なこと
が示されている。
ニル−チアゾール、５−メチル−２−フェネチルアミノ
−４−フェニルチアゾールおよび２−フルフリルアミノ
−５−メチル−４−フェニル−チアゾール等の化合物が
記載されており、抗炎症や免疫調節剤として有用なこと
が示されている。
引例Ｃにおいてもグアニジノチアゾール誘導体に関し記
載され、殊に脂質代謝に影響を及ぼす薬剤、抗血栓剤お
よび抗真菌剤として有用なことが示されている。しかし
ながら、本発明の化合物のように２位のアミノ基の一方
又は両方にハロ低級アルカノイル残基あるいは置換スル
ホニル残基でもって置換されたジフェニルチアゾール誘
導体に関しては全く開示がなく、それを示唆する記載も
ない。勿論これらの化合物において抗炎症作用、鎮痛作
用、抗アレルギー作用、尿酸排出促進作用又は血小板凝
集抑制作用の薬理活性を有していることは全く知られて
いなかった。
載され、殊に脂質代謝に影響を及ぼす薬剤、抗血栓剤お
よび抗真菌剤として有用なことが示されている。しかし
ながら、本発明の化合物のように２位のアミノ基の一方
又は両方にハロ低級アルカノイル残基あるいは置換スル
ホニル残基でもって置換されたジフェニルチアゾール誘
導体に関しては全く開示がなく、それを示唆する記載も
ない。勿論これらの化合物において抗炎症作用、鎮痛作
用、抗アレルギー作用、尿酸排出促進作用又は血小板凝
集抑制作用の薬理活性を有していることは全く知られて
いなかった。
〔発明が解決しようとする問題点〕 また、アスピリン、インドメタシン等に代表される酸性
系非ステロイド消炎剤は、塩基性消炎剤に比し明確な作
用を有する反面、胃腸管障害等の副作用を併せ持ってい
る。その為、低年齢者あるいは高齢者の使用に際し、ま
た慢性炎症疾患者等の長期連用に際し、その副作用軽減
の為の対応を余儀無くされているのが現状である。
系非ステロイド消炎剤は、塩基性消炎剤に比し明確な作
用を有する反面、胃腸管障害等の副作用を併せ持ってい
る。その為、低年齢者あるいは高齢者の使用に際し、ま
た慢性炎症疾患者等の長期連用に際し、その副作用軽減
の為の対応を余儀無くされているのが現状である。
そこで本発明は、より優れた抗炎症作用、鎮痛作用を有
すると共に、より副作用の少なく安全性の高い消炎剤の
開発、更には抗アレルギー剤、痛風治療剤又は血小板凝
集抑制剤を開発することを目的としている。
すると共に、より副作用の少なく安全性の高い消炎剤の
開発、更には抗アレルギー剤、痛風治療剤又は血小板凝
集抑制剤を開発することを目的としている。
本発明者は、優れた抗炎症作用、鎮痛作用、抗アレルギ
ー作用、血小板凝集抑制作用、尿酸排出促進作用を有
し、かつ副作用の少ない薬剤を得るために研究を続けた
ところ、ある種のジフェニルチアゾール誘導体が本目的
に合致することを見い出し、本発明を完成した。
ー作用、血小板凝集抑制作用、尿酸排出促進作用を有
し、かつ副作用の少ない薬剤を得るために研究を続けた
ところ、ある種のジフェニルチアゾール誘導体が本目的
に合致することを見い出し、本発明を完成した。
本発明のジフェニルチアゾール誘導体は、下記一般式
（Ｉ） （式中、ｍ及びｎは１または２を、R1及びR2は水素原
子，低級アルキル基，低級アルコキシ基，低級アルキル
スルフェニル基，ニトロ基，アミノ基，メタンスルホニ
ルオキシ基，ハロゲン原子を、A1は低級アルカンスルホ
ニル基，ハロ低級アルカンスルホニル基，置換ベンゼン
スルホニル基，ハロ低級アルカノイル基を、A2は水素原
子，低級アルカンスルホニル基，ハロ低級アルカンスル
ホニル基，低級アルキル基を意味する）で表わされるジ
フェニルチアゾール誘導体及びその医薬として有用な塩
類（但し、R1が水素、メチル、塩素又はメトキシ基で、
R2及びA2が水素で、かつ、A1がモノクロロアセチル基で
ある場合を除く）にに関し、さらにこれらのジフェニル
チアゾール誘導体又はその塩類からなる抗炎症鎮痛剤に
関するものである。
（Ｉ） （式中、ｍ及びｎは１または２を、R1及びR2は水素原
子，低級アルキル基，低級アルコキシ基，低級アルキル
スルフェニル基，ニトロ基，アミノ基，メタンスルホニ
ルオキシ基，ハロゲン原子を、A1は低級アルカンスルホ
ニル基，ハロ低級アルカンスルホニル基，置換ベンゼン
スルホニル基，ハロ低級アルカノイル基を、A2は水素原
子，低級アルカンスルホニル基，ハロ低級アルカンスル
ホニル基，低級アルキル基を意味する）で表わされるジ
フェニルチアゾール誘導体及びその医薬として有用な塩
類（但し、R1が水素、メチル、塩素又はメトキシ基で、
R2及びA2が水素で、かつ、A1がモノクロロアセチル基で
ある場合を除く）にに関し、さらにこれらのジフェニル
チアゾール誘導体又はその塩類からなる抗炎症鎮痛剤に
関するものである。
上記一般式について具体的に説明する。低級アルキル基
とは、メチル，エチル,n−プロピル,iso−プロピル,n−
ブチル,iso−ブチル,tert.−ブチル,n−ペンチル,n−ヘ
キシル等の炭素数１〜６個のアルキル基を、低級アルコ
キシ基とは、メトキシ，エトキシ,n−プロポキシ,iso−
プロポキシ,n−ブトキシ,iso−ブトキシ,tert.−ブトキ
シ等の炭素数１〜６個のアルコキシ基を、低級アルキル
スルフェニル基とは、メチルスルフェニル基，エチルス
ルフェニル基,n−プロピルスルフェニル基,iso−プロピ
ルスルフェニル基,n−ブチルスルフェニル基,iso−ブチ
ルスルフェニル基,tert.−ブチルスルフェニル基等の炭
素数１〜６個のアルキルスルフェニル基を、低級アルカ
ンスルホニル基とは、メタンスルホニル，エタンスルホ
ニル，プロパンスルホニル，ブタンスルホニル等の炭素
数１〜６個のアルカンスルホニル基を、ハロ低級アルカ
ンスルホニル基とは、１個あるいは複数個のハロゲン原
子で置換された低級アルカンスルホニル基を、ハロ低級
アルカノイル基とは、１個あるいは複数個のハロゲン原
子で置換された低級アルカノイル基を、ハロゲン原子と
は、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素の各原子を意味する。
とは、メチル，エチル,n−プロピル,iso−プロピル,n−
ブチル,iso−ブチル,tert.−ブチル,n−ペンチル,n−ヘ
キシル等の炭素数１〜６個のアルキル基を、低級アルコ
キシ基とは、メトキシ，エトキシ,n−プロポキシ,iso−
プロポキシ,n−ブトキシ,iso−ブトキシ,tert.−ブトキ
シ等の炭素数１〜６個のアルコキシ基を、低級アルキル
スルフェニル基とは、メチルスルフェニル基，エチルス
ルフェニル基,n−プロピルスルフェニル基,iso−プロピ
ルスルフェニル基,n−ブチルスルフェニル基,iso−ブチ
ルスルフェニル基,tert.−ブチルスルフェニル基等の炭
素数１〜６個のアルキルスルフェニル基を、低級アルカ
ンスルホニル基とは、メタンスルホニル，エタンスルホ
ニル，プロパンスルホニル，ブタンスルホニル等の炭素
数１〜６個のアルカンスルホニル基を、ハロ低級アルカ
ンスルホニル基とは、１個あるいは複数個のハロゲン原
子で置換された低級アルカンスルホニル基を、ハロ低級
アルカノイル基とは、１個あるいは複数個のハロゲン原
子で置換された低級アルカノイル基を、ハロゲン原子と
は、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素の各原子を意味する。
また、医薬として許容される塩類は、リチウム塩，ナト
リウム塩，カリウム塩等のアルカリ金属塩，カルシウム
塩，マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩，アンモニ
ウム塩等の無機塩及びトリエチルアミン塩，エタノール
アミン塩，トリエタノールアミン塩，ジシクロヘキシル
アミン塩，グルタミン酸塩等の有機塩であるが、これら
に限定されるものではない。
リウム塩，カリウム塩等のアルカリ金属塩，カルシウム
塩，マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩，アンモニ
ウム塩等の無機塩及びトリエチルアミン塩，エタノール
アミン塩，トリエタノールアミン塩，ジシクロヘキシル
アミン塩，グルタミン酸塩等の有機塩であるが、これら
に限定されるものではない。
一般式（Ｉ）で表わされる化合物あるいはその塩類を医
薬として用いる場合、そのままもしくは公知の賦形剤と
共に錠剤，カプセル剤，注射剤，坐剤，軟膏剤，クリー
ム剤，ゲル剤，ローション剤，エアゾール剤，口腔剤，
硬膏剤，シップ剤，点眼剤など、適宜の剤形として経口
的または非経口的に安定に投与することができる。投与
量は、投与対象の症状，年齢，性別等に応じて適宜決定
されるが、通常成人に対して経口投与する場合、化合物
（Ｉ）あるいはそれらの塩類を１回量１〜300mg程度１
日約１〜３回程度投与するのが好ましい。
薬として用いる場合、そのままもしくは公知の賦形剤と
共に錠剤，カプセル剤，注射剤，坐剤，軟膏剤，クリー
ム剤，ゲル剤，ローション剤，エアゾール剤，口腔剤，
硬膏剤，シップ剤，点眼剤など、適宜の剤形として経口
的または非経口的に安定に投与することができる。投与
量は、投与対象の症状，年齢，性別等に応じて適宜決定
されるが、通常成人に対して経口投与する場合、化合物
（Ｉ）あるいはそれらの塩類を１回量１〜300mg程度１
日約１〜３回程度投与するのが好ましい。
次に、本発明化合物の製造法について述べる。本発明化
合物は、以下に記載する方法によって収率よく得ること
ができるが、本発明の範囲はこれらに限定されるもので
はない。
合物は、以下に記載する方法によって収率よく得ること
ができるが、本発明の範囲はこれらに限定されるもので
はない。
製造法１ （式中、m,n,R1，R2，A1は前記と同じ意味を有し、Hal
はハロゲン原子を意味する。） 反応は、一般式（II）で表わされる化合物と一般式（II
I）または（IV）で表わされる化合物を適当な溶媒中塩
基触媒の存在下で冷却下あるいは室温下あるいは加熱下
0.5〜30時間余り反応させることにより、一般式（Ｉ）
又は（Ｉ′）で表わされる化合物を得ることができる。
ここで、反応溶媒としては、例えばジクロロメタン，ク
ロロホルム，四塩化炭素，テトラヒドロフラン,N,N−ジ
メチルホルムアミド,N,N−ジメチルアセトアミド，ジメ
チルスルホキシド等の反応に関与しない有機溶媒であれ
ば特に限定されない。又、塩基触媒としては、ピリジ
ン，コリジン，トリエチルアミン，トリ−ｎ−プロピル
アミン，トリ−ｎ−ブチルアミン等の脱酸反応を促進す
る塩基性のものが用いられるが、これらに限定されるも
のではない。
はハロゲン原子を意味する。） 反応は、一般式（II）で表わされる化合物と一般式（II
I）または（IV）で表わされる化合物を適当な溶媒中塩
基触媒の存在下で冷却下あるいは室温下あるいは加熱下
0.5〜30時間余り反応させることにより、一般式（Ｉ）
又は（Ｉ′）で表わされる化合物を得ることができる。
ここで、反応溶媒としては、例えばジクロロメタン，ク
ロロホルム，四塩化炭素，テトラヒドロフラン,N,N−ジ
メチルホルムアミド,N,N−ジメチルアセトアミド，ジメ
チルスルホキシド等の反応に関与しない有機溶媒であれ
ば特に限定されない。又、塩基触媒としては、ピリジ
ン，コリジン，トリエチルアミン，トリ−ｎ−プロピル
アミン，トリ−ｎ−ブチルアミン等の脱酸反応を促進す
る塩基性のものが用いられるが、これらに限定されるも
のではない。
製造法２ （式中、m,n,R1，R2，A1，A2は前記と同じ意味を有す
る。） 反応は、一般式（Ｖ）で表わされる化合物と一般式（V
I）で表わされる化合物を適当な溶媒中室温下あるいは
加熱下に混合することにより、一般式（Ｉ）で表わされ
る化合物を得ることができる。ここで反応溶媒として
は、メタノール，エタノール，テトラヒドロフラン,N,N
−ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド等が用
いられるが、これらに限定されるものではない。
る。） 反応は、一般式（Ｖ）で表わされる化合物と一般式（V
I）で表わされる化合物を適当な溶媒中室温下あるいは
加熱下に混合することにより、一般式（Ｉ）で表わされ
る化合物を得ることができる。ここで反応溶媒として
は、メタノール，エタノール，テトラヒドロフラン,N,N
−ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド等が用
いられるが、これらに限定されるものではない。
以下に実施例を示し、本発明を更に詳細に説明する。た
だし、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。
だし、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。
実施例１ ２−アミノ−4,5−ジフェニルチアゾール30g,トリエチ
ルアミン15.6gをクロロホルム中−20〜−15℃で攪拌し
ながら、無水トリフルオロメタンスルホン酸53.7gをゆ
っくり滴下、そのまま1.5時間攪拌した。これを氷水に
注ぎ抽出後、1N塩酸，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，
水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。
溶媒を減圧下に留去し、生じた結晶をろ取、イソプロピ
ルエーテル−酢酸エチルから再結晶することにより、２
−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−4,5−ジフェ
ニルチアゾール18.2gを得た。融点は212〜214℃であっ
た。
ルアミン15.6gをクロロホルム中−20〜−15℃で攪拌し
ながら、無水トリフルオロメタンスルホン酸53.7gをゆ
っくり滴下、そのまま1.5時間攪拌した。これを氷水に
注ぎ抽出後、1N塩酸，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，
水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。
溶媒を減圧下に留去し、生じた結晶をろ取、イソプロピ
ルエーテル−酢酸エチルから再結晶することにより、２
−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−4,5−ジフェ
ニルチアゾール18.2gを得た。融点は212〜214℃であっ
た。
IR ： 3248,1323cm-1 MASS（m/e） ： 384（M+） 元素分析値（C16H11F3N2O2S2として） 計算値 C:49.99％ H:2.88％ N:7.29％ 実測値 C:49.98％ H:2.92％ N:7.37％ 実施例２ ２−アミノ−４−（４−メチルフェニル）−５−フェニ
ルチアゾール5.0g,トリエチルアミン5.2mlをクロロホル
ム中窒素雰囲気下−20〜−15℃で攪拌しながら、無水ト
リフルオロメタンスルホン酸15.9gをゆっくりと滴下、
そのまま２時間攪拌した。反応溶液を希塩酸，飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液，水の順で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、クロ
ロホルム／酢酸エチルを展開溶媒とするシリカゲルカラ
ムにて分離を行った。得られた結晶をｎ−ヘキサン−イ
ソプロピルエーテル−酢酸エチルから再結晶することに
より、２−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−４−
（４−メチルフェニル）−５−フェニルチアゾール2.8g
を得た。融点は186.5〜188.5℃であった。
ルチアゾール5.0g,トリエチルアミン5.2mlをクロロホル
ム中窒素雰囲気下−20〜−15℃で攪拌しながら、無水ト
リフルオロメタンスルホン酸15.9gをゆっくりと滴下、
そのまま２時間攪拌した。反応溶液を希塩酸，飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液，水の順で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、クロ
ロホルム／酢酸エチルを展開溶媒とするシリカゲルカラ
ムにて分離を行った。得られた結晶をｎ−ヘキサン−イ
ソプロピルエーテル−酢酸エチルから再結晶することに
より、２−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−４−
（４−メチルフェニル）−５−フェニルチアゾール2.8g
を得た。融点は186.5〜188.5℃であった。
IR ： 3188,1325cm-1 MASS（m/e） ： 398（M+） 元素分析値（C17H13F3N2O2S2として） 計算値 C:51.25％ H:3.29％ N:7.03％ 実測値 C:51.35％ H:3.42％ N:7.08％ 実施例３ ２−アミノ−4,5−ビス（４−メトキシフェニル）チア
ゾール5.0g,トリエチルアミン5.0mlをクロロホルム中窒
素雰囲気下−20〜−15℃で攪拌しながら、無水トリフル
オロメタンスルホン酸13.5gをゆっくりと滴下、そのま
ま２時間攪拌した。反応溶液を希塩酸，飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液，水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、クロロホルム／
酢酸エチルを展開溶媒とするシリカゲルカラムにて分離
を行った。得られた結晶をイソプロピルエーテル−酢酸
エチルから再結晶することにより、２−トリフルオロメ
タンスルホニルアミノ−4,5−ビス（４−メトキシフェ
ニル）チアゾール1.9gを得た。融点は240〜242℃であっ
た。
ゾール5.0g,トリエチルアミン5.0mlをクロロホルム中窒
素雰囲気下−20〜−15℃で攪拌しながら、無水トリフル
オロメタンスルホン酸13.5gをゆっくりと滴下、そのま
ま２時間攪拌した。反応溶液を希塩酸，飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液，水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、クロロホルム／
酢酸エチルを展開溶媒とするシリカゲルカラムにて分離
を行った。得られた結晶をイソプロピルエーテル−酢酸
エチルから再結晶することにより、２−トリフルオロメ
タンスルホニルアミノ−4,5−ビス（４−メトキシフェ
ニル）チアゾール1.9gを得た。融点は240〜242℃であっ
た。
IR ： 3300〜2900,1344cm-1 MASS（m/e） ： 444（M+） 元素分析値（C18H15F3N2O4S2として） 計算値 C:48.64％ H:3.40％ N:6.30％ 実測値 C:48.66％ H:3.42％ N:6.34％ 実施例４ ２−アミノ−4,5−ビス（４−フルオロフェニル）チア
ゾール2.88g,トリエチルアミン1.8mlをクロロホルム中
窒素雰囲気下−20〜−15℃で攪拌しながら、無水トリフ
ルオロメタンスルホン酸2.68mlをゆっくりと滴下、その
まま１時間攪拌した。反応溶液を1N塩酸,5％炭酸水素ナ
トリウム水溶液，水の順で洗浄、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、イソプロピルエ
ーテルを展開溶媒とするシリカゲルカラムにて分離を行
った。得られた結晶を石油エーテル−ジエチルエーテル
から再結晶することにより、２−トリフルオロメタンス
ルホニルアミノ−4,5−ビス（４−フルオロフェニル）
チアゾール0.47gを得た。融点は193〜195℃であった。
ゾール2.88g,トリエチルアミン1.8mlをクロロホルム中
窒素雰囲気下−20〜−15℃で攪拌しながら、無水トリフ
ルオロメタンスルホン酸2.68mlをゆっくりと滴下、その
まま１時間攪拌した。反応溶液を1N塩酸,5％炭酸水素ナ
トリウム水溶液，水の順で洗浄、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、イソプロピルエ
ーテルを展開溶媒とするシリカゲルカラムにて分離を行
った。得られた結晶を石油エーテル−ジエチルエーテル
から再結晶することにより、２−トリフルオロメタンス
ルホニルアミノ−4,5−ビス（４−フルオロフェニル）
チアゾール0.47gを得た。融点は193〜195℃であった。
IR ： 3210,1340cm-1 MASS（m/e） ： 420（M+） 元素分析値（C16H9F5N2O2S2として） 計算値 C:45.72％ H:2.16％ N:6.66％ 実測値 C:45.69％ H:2.24％ N:6.48％ 実施例５ ２−アミノ−4,5−ジフェニルチアゾール5.0g,ビリジン
3.2mlをジクロロメタン中室温で攪拌しながら、メタン
スルホン酸塩化物2.5gを滴下、そのまま一晩攪拌した。
反応溶液を希塩酸，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，水
の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧下に留去し、イソプロピルエーテル，酢酸エチル
を展開溶媒とするシリカゲルカラムにて分離を行った。
得られた結晶をイソプロピルエーテルよりろ取、ジエチ
ルエーテルで洗浄することにより、２−メタンスルホニ
ルアミノ−4,5−ジフェニルチアゾール1.6gを得た。融
点は225〜227℃であった。
3.2mlをジクロロメタン中室温で攪拌しながら、メタン
スルホン酸塩化物2.5gを滴下、そのまま一晩攪拌した。
反応溶液を希塩酸，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，水
の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧下に留去し、イソプロピルエーテル，酢酸エチル
を展開溶媒とするシリカゲルカラムにて分離を行った。
得られた結晶をイソプロピルエーテルよりろ取、ジエチ
ルエーテルで洗浄することにより、２−メタンスルホニ
ルアミノ−4,5−ジフェニルチアゾール1.6gを得た。融
点は225〜227℃であった。
IR ： 3206,1278cm-1 MASS（m/e） ： 330（M+） 元素分析値（C16H14N2O2S2として） 計算値 C:58.16％ H:4.27％ N:8.48％ 実測値 C:57.96％ H:4.33％ N:8.41％ 実施例６ ２−アミノ−4,5−ジフェニルチアゾール2.27gをピリジ
ン中窒素雰囲気下室温で攪拌しながら、クロロメタンス
ルホン酸塩化物2.70gを滴下、そのまま２時間攪拌し
た。反応溶液を氷水に注ぎ、析出した結晶をろ取、イソ
プロピルエーテル，酢酸エチルを展開溶媒とするシリカ
ゲルカラムにて分離を行った。得られた結晶をイソプロ
ピルエーテル−酢酸エチルから再結晶することにより、
２−クロロメタンスルホニルアミノ−4,5−ジフェニル
チアゾール1.45gを得た。融点は201〜203℃であった。
ン中窒素雰囲気下室温で攪拌しながら、クロロメタンス
ルホン酸塩化物2.70gを滴下、そのまま２時間攪拌し
た。反応溶液を氷水に注ぎ、析出した結晶をろ取、イソ
プロピルエーテル，酢酸エチルを展開溶媒とするシリカ
ゲルカラムにて分離を行った。得られた結晶をイソプロ
ピルエーテル−酢酸エチルから再結晶することにより、
２−クロロメタンスルホニルアミノ−4,5−ジフェニル
チアゾール1.45gを得た。融点は201〜203℃であった。
IR ： 3215,1305,1290cm-1 MASS（m/e） ： 364（M+） 元素分析値（C16H13CIN2O2S2として） 計算値 C:52.67％ H:3.59％ N:7.68％ 実測値 C:52.67％ H:3.49％ N:7.58％ 実施例７ ２−アミノ−4,5−ビス（４−メトキシフェニル）チア
ゾール1.56gをピリジン中室温で窒素雰囲気下に攪拌し
ながら、2,2,2−トリフルオロエタンスルホン酸塩化物
0.92gを滴下、そのまま１時間攪拌した。これを氷水に
注ぎ析出した結晶をろ取、ジエチルエーテル−酢酸エチ
ルから再結晶することにより、２−（2,2,2−トリフル
オロエタンスルホニル）アミノ−4,5−ビス（４−メト
キシフェニル）チアゾール0.80gを得た。融点は259〜26
1℃であった。
ゾール1.56gをピリジン中室温で窒素雰囲気下に攪拌し
ながら、2,2,2−トリフルオロエタンスルホン酸塩化物
0.92gを滴下、そのまま１時間攪拌した。これを氷水に
注ぎ析出した結晶をろ取、ジエチルエーテル−酢酸エチ
ルから再結晶することにより、２−（2,2,2−トリフル
オロエタンスルホニル）アミノ−4,5−ビス（４−メト
キシフェニル）チアゾール0.80gを得た。融点は259〜26
1℃であった。
IR ： 3210,1330cm-1 MASS（m/e） ： 458（M+） 元素分析値（C19H17F3N2O4S2として） 計算値 C:49.78％ H:3.74％ N:6.11％ 実測値 C:49.52％ H:3.59％ N:5.93％ 実施例８ ２−アミノ−4,5−ジフェニルチアゾール3.12g,4−トリ
フルオロメチルベンゼンスルホン酸塩化物2.44gをピリ
ジン中室温で4.5時間攪拌した。これを氷水に注ぎ析出
した結晶をろ取、イソプロピルエーテル−酢酸エチルか
ら再結晶することにより、２−（４−トリフルオロメチ
ルベンゼンスルホニル）アミノ−4,5−ジフェニルチア
ゾール0.55gを得た。融点は248〜249℃であった。
フルオロメチルベンゼンスルホン酸塩化物2.44gをピリ
ジン中室温で4.5時間攪拌した。これを氷水に注ぎ析出
した結晶をろ取、イソプロピルエーテル−酢酸エチルか
ら再結晶することにより、２−（４−トリフルオロメチ
ルベンゼンスルホニル）アミノ−4,5−ジフェニルチア
ゾール0.55gを得た。融点は248〜249℃であった。
IR ： 3195,1320cm-1 MASS（m/e） ： 460（M+） 元素分析値（C22H15F3N2O2S2として） 計算値 C:57.38％ H:3.28％ N:6.08％ 実測値 C:57.31％ H:3.39％ N:5.95％ 実施例９ ２−アミノ−4,5−ビス（４−フルオロフェニル）チア
ゾール2.88gを無水トリフルオロ酢酸中１時間加熱還流
した。これを減圧下に蒸発乾固し、生じた結晶をｎ−ヘ
キサンよりろ取・洗浄することにより、２−トリフルオ
ロアセトアミノ−4,5−ビス（４−フルオロフェニル）
チアゾール3.56gを得た。融点は214〜216℃であった。
ゾール2.88gを無水トリフルオロ酢酸中１時間加熱還流
した。これを減圧下に蒸発乾固し、生じた結晶をｎ−ヘ
キサンよりろ取・洗浄することにより、２−トリフルオ
ロアセトアミノ−4,5−ビス（４−フルオロフェニル）
チアゾール3.56gを得た。融点は214〜216℃であった。
IR ： 2878,1644cm-1 MASS（m/e） ： 384（M+） 元素分析値（C17H9F5N2OSとして） 計算値 C:53.13％ H:2.36％ N:7.29％ 実測値 C:52.98％ H:2.44％ N:7.05％ 実施例10〜46 実施例１〜９の方法に準じて次表の本発明化合物を合成
した。
した。
〔作用〕 以下に、本発明の化合物の薬効を実証するために本発明
の化合物を用いた薬理実験法および薬理データを示す。
の化合物を用いた薬理実験法および薬理データを示す。
薬理実験１ （ラットでのカラゲニン足蹠浮腫実験） 体重140〜160gのウィスター系雄性ラットを１群６匹と
して使用した。１％カラゲニン（ピクニンA,逗子化学）
0.1mlをラット右後肢足蹠皮下に注射し、腫脹を足浮腫
測定装置を用いて経時的に測定した。被験化合物は0.5
％トラガント溶液あるいは0.5％CMC溶液に懸濁し、カラ
ゲニン注射の１時間前に経口投与した。結果は、反応惹
起から３時間後における対照群（化合物を経口投与しな
かったもの）に対する抑制率（平均値）を以下の表に示
した。
して使用した。１％カラゲニン（ピクニンA,逗子化学）
0.1mlをラット右後肢足蹠皮下に注射し、腫脹を足浮腫
測定装置を用いて経時的に測定した。被験化合物は0.5
％トラガント溶液あるいは0.5％CMC溶液に懸濁し、カラ
ゲニン注射の１時間前に経口投与した。結果は、反応惹
起から３時間後における対照群（化合物を経口投与しな
かったもの）に対する抑制率（平均値）を以下の表に示
した。
薬理実験２ （ラットでのアジュバンド関節炎実験） 流動パラフィンに懸濁させたマイコバクテリウムブチリ
コム（Mycobacterium butyricum : 6mg/1ml）0.1mlを体
重200g前後のウィスター系雄性ラットの尾根部に皮内投
与し、20日後に後肢足に明らかに関節炎が発症したラッ
トを１群７匹として使用した。被験化合物を以下に示す
用量で１日１回ずつ７日間経口投与し、それによる後肢
足の腫脹の抑制率を指標としてアジュバント関節炎に対
する効果を調べた。なお、抑制率は次の式により算出
し、その結果を以下の表に示した。
コム（Mycobacterium butyricum : 6mg/1ml）0.1mlを体
重200g前後のウィスター系雄性ラットの尾根部に皮内投
与し、20日後に後肢足に明らかに関節炎が発症したラッ
トを１群７匹として使用した。被験化合物を以下に示す
用量で１日１回ずつ７日間経口投与し、それによる後肢
足の腫脹の抑制率を指標としてアジュバント関節炎に対
する効果を調べた。なお、抑制率は次の式により算出
し、その結果を以下の表に示した。
抑制率＝｛（皮内投与後27日後の足容積−健常足容積）
／（皮内投与後20日後の足容積−健常足容積）｝×100 薬理実験３ （マウスでの酢酸ライジング実験） 体重23g前後のddY系雄性マウスを１群７〜９匹として使
用した。被験化合物を経口投与し、その30分後に0.6％
酢酸・生理食塩溶液を体重10g当り0.1ml腹腔内投与し
た。その５分後から10分間のライジング症状の発現回数
を数え、対照群のライジング数と比較して抑制率を求め
て以下の表に示した。
／（皮内投与後20日後の足容積−健常足容積）｝×100 薬理実験３ （マウスでの酢酸ライジング実験） 体重23g前後のddY系雄性マウスを１群７〜９匹として使
用した。被験化合物を経口投与し、その30分後に0.6％
酢酸・生理食塩溶液を体重10g当り0.1ml腹腔内投与し
た。その５分後から10分間のライジング症状の発現回数
を数え、対照群のライジング数と比較して抑制率を求め
て以下の表に示した。
実験例４ ラットでの急性毒性試験 体重140g前後のウイスター系雄性ラットを１群６匹用い
た。
た。
被験化合物を皮下投与し、投与後14日間にわたり一般症
状、体重推移および生死を観察した。
状、体重推移および生死を観察した。
〔発明の効果〕 本発明の化合物は前記薬理実験１のラットでのカラゲニ
ン足蹠浮腫実験から明らかなように、用量10mg/kgでも
って顕著なカラゲニン足蹠浮腫抑制作用を有する。
ン足蹠浮腫実験から明らかなように、用量10mg/kgでも
って顕著なカラゲニン足蹠浮腫抑制作用を有する。
また、薬理実験２のラットでのアジュバンド関節炎実験
から明らかなように、用量10mg/kgでもって顕著なアジ
ュバント関節炎抑制作用を有する。
から明らかなように、用量10mg/kgでもって顕著なアジ
ュバント関節炎抑制作用を有する。
さらに、薬理実験３のマウスでの酢酸ライジング実験か
ら明らかなように、用量20mg/kgでもって顕著な抑制作
用を有することが判明した。
ら明らかなように、用量20mg/kgでもって顕著な抑制作
用を有することが判明した。
以上説明したように、本発明の化合物は従来の非ステロ
イド系抗炎症剤に代表される抗炎症剤に匹敵する顕著な
薬理作用を有し、炎症又は鎮痛を伴う諸疾患に対する非
ステロイド系の抗炎症剤として、あるいはリュウマチ性
疾患に対する抗炎症剤としての使用が期待されるもので
ある。
イド系抗炎症剤に代表される抗炎症剤に匹敵する顕著な
薬理作用を有し、炎症又は鎮痛を伴う諸疾患に対する非
ステロイド系の抗炎症剤として、あるいはリュウマチ性
疾患に対する抗炎症剤としての使用が期待されるもので
ある。
従って、本発明の化合物は薬効的に優れ、かつ安全性の
高い非ステロイド系の抗炎症剤として医薬産業上極めて
有用である。
高い非ステロイド系の抗炎症剤として医薬産業上極めて
有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＤＭ (72)発明者 中島 幹夫 佐賀県鳥栖市今泉町2152番地 (72)発明者 吉田 稔夫 佐賀県鳥栖市松原町1750―７ (72)発明者 谷口 恭章 佐賀県鳥栖市田代外町567―１ (72)発明者 出口 芳樹 佐賀県鳥栖市桜町1175―３ (72)発明者 南 秀尚 福岡県筑紫野市大字二日市1032―３ (72)発明者 野田 寛治 福岡県筑紫野市大字常松320―93 (56)参考文献 Ｊ．Ｉｎｄｉａｎ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ. ｖｏｌ．65 Ｎｏ．６ Ｐ．432−434 （1988)
Claims (4)
- 【請求項１】一般式 （式中、ｍ及びｎは１または２を、R1及びR2は水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキル
スルフェニル基、ニトロ基、アミノ基、メタンスルホニ
ルオキシ基、又は、ハロゲン原子を、A1は低級アルカン
スルホニル基、ハロ低級アルカンスルホニル基、置換ベ
ンゼンスルホニル基、又は、ハロ低級アルカノイル基
を、A2は水素原子、低級アルカンスルホニル基、ハロ低
級アルカンスルホニル基、又は、低級アルキル基を意味
する）表わされるジフェニルチアゾール誘導体（但し、
R1が水素、メチル、塩素又はメトキシ基で、R2及びA2が
水素で、かつ、A1がモノクロロアセチル基である場合を
除く）及びその製薬上許容される塩。 - 【請求項２】一般式 （式中、ｍ及びｎは１または２を、R1及びR2は水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキル
スルフェニル基、ニトロ基、アミノ基、メタンスルホニ
ルオキシ基、又は、ハロゲン原子を、A1は低級アルカン
スルホニル基、ハロ低級アルカンスルホニル基、置換ベ
ンゼンスルホニル基、又は、ハロ低級アルカノイル基
を、A2は水素原子、低級アルカンスルホニル基、ハロ低
級アルカンスルホニル基、又は、低級アルキル基を意味
する）で表わされるジフェニルチアゾール誘導体又はそ
の製薬上許容される塩からなる抗炎症、鎮痛剤。 - 【請求項３】関節炎治療剤である特許請求の範囲第２項
に記載の抗炎症、鎮痛剤。 - 【請求項４】リウマチ治療剤である特許請求の範囲第２
項に記載の抗炎症、鎮痛剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1-247813 | 1989-09-21 | ||
| JP24781389 | 1989-09-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03173876A JPH03173876A (ja) | 1991-07-29 |
| JPH078863B2 true JPH078863B2 (ja) | 1995-02-01 |
Family
ID=17169046
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2242994A Expired - Fee Related JPH078863B2 (ja) | 1989-09-21 | 1990-09-12 | 新規なジフェニルチアゾール誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH078863B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| SE0001899D0 (sv) | 2000-05-22 | 2000-05-22 | Pharmacia & Upjohn Ab | New compounds |
| EA200400707A1 (ru) | 2001-11-22 | 2004-10-28 | Биовитрум Аб | Ингибиторы 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 |
| KR101010905B1 (ko) | 2002-01-18 | 2011-01-25 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 2-아실아미노티아졸 유도체 또는 그 염 |
-
1990
- 1990-09-12 JP JP2242994A patent/JPH078863B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｊ．Ｉｎｄｉａｎ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ｖｏｌ．６５Ｎｏ．６Ｐ．４３２−４３４（１９８８） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03173876A (ja) | 1991-07-29 |
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