JPH0764731B2 - Antibacterial agent - Google Patents

Antibacterial agent

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JPH0764731B2
JPH0764731B2 JP3324030A JP32403091A JPH0764731B2 JP H0764731 B2 JPH0764731 B2 JP H0764731B2 JP 3324030 A JP3324030 A JP 3324030A JP 32403091 A JP32403091 A JP 32403091A JP H0764731 B2 JPH0764731 B2 JP H0764731B2
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JP
Japan
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cyclopropyl
dihydro
carbon atoms
difluoro
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JP3324030A
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クラウス・グローヘ
ウーベ・ペーターセン
ハンス−ヨアヒム・ザイラー
カルル・ゲオルク・メツガー
Original Assignee
バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト
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Publication date
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Publication of JPH0592922A publication Critical patent/JPH0592922A/en
Publication of JPH0764731B2 publication Critical patent/JPH0764731B2/en
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Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】本発明は、新規な７−アミノ−１−シクロ
プロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸またはその塩を有効成
分として含有する抗バクテリア剤（antibacterial agen
ts）に関する。The present invention is a novel 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-
Antibacterial agent containing oxoquinoline-3-carboxylic acid or a salt thereof as an active ingredient
ts).

【０００２】本発明において、下記式（Ｉ）In the present invention, the following formula (I)

【０００３】[0003]

【化２】 [Chemical 2]

【０００４】式中、Ｒ1及びＲ2は同一もしくは相異なる
ものであることができ、そして随時ヒドロキシル、アミ
ノ、メチルアミノまたはジメチルアミノ基で置換されて
いてもよいＣ1〜Ｃ4−アルキルを表わし、或いはＲ1と
Ｒ2は、これらが結合している窒素原子 、メチルアミノまたはエチルアミノで一置換乃至三置換
されていてもよく且つ各炭素原子が１個のみの置換基を
もつことができる５員または６員の複素環式環を形成
し、Ｒ3は水素、炭素原子１〜６個を有し且つ随時ヒド
ロキシル、トリフルオロメチルメルカプト、アルキル基
当り炭素原子１〜３個を有するアルコキシ、アルキルメ
ルカプト、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、
シアノ基またはアルコール部分に炭素原子１〜４個を有
するアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい分
枝鎖状または直鎖状のアルキル、アルケニルまたはアル
キニル基を表わすか、或いはベンジルオキシカルボニル
基、脂肪族部分に炭素原子４個までを有し且つフエニル
基が随時置換されていてもよいフエニルアルキル基、随
時ヒドロキシル、メトキシ、塩素もしくはフツ素で一置
換もしくは二置換されていてもよいフエニル基、随時ヒ
ドロキシル、メトキシ、塩素及びフツ素で一置換もしく
は二置換されていてもよいフエニルアシル基、炭素原子
６個までを有するオキソアルキル基、または環式部分に
炭素原子６個までそして非環式部分に炭素原子３個まで
を有するシクロアルキル−アルキル基を表わすか、或い
は基ＣＯＲ4、ＣＮまたはＳＯ2Ｒ5を表わし、Ｒ4は水素
或いは炭素原子１〜４個を有し且つアミノ、アルキル部
分に炭素原子１〜３個を有するアルコキシカルボニル、
カルボキシル、炭素原子１〜３個を有するアルコキシ及
びトリフルオロメチルチオからなる群より選ばれる１個
または２個の置換基で随時置換されていてもよい直鎖状
または分枝鎖状のアルキルを表わすか、或いは炭素原子
１〜４個を有するアルコキシ、炭素原子１個または２個
を有するアルキルチオ、ベンジルオキシまたはアミノを
表わすか、或いは随時炭素原子１〜５個を有し且つアル
キル部分に炭素原子１〜３個を有するアルコキシカルボ
ニルまたはカルボキシルで置換されていてもよいアルキ
ルアミノを表わし、そしてＲ5は炭素原子１〜３個を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、フエニルまた
はメチルフエニルを表わす、の７−アミノ−１−シクロ
プロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−
オキソ−キノリンカルボン酸及びその製薬学的に有用な
塩優れた抗バクテリア活性を有することが見出された。Wherein R 1 and R 2 can be the same or different and are C 1 -C 4 -alkyl optionally substituted with hydroxyl, amino, methylamino or dimethylamino groups. Or R 1 and R 2 are the nitrogen atom to which they are bonded R 3 forms a 5- or 6-membered heterocyclic ring which may be mono- or tri-substituted with methylamino or ethylamino and in which each carbon atom may have only one substituent. Hydrogen, optionally hydroxyl, trifluoromethylmercapto, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 3 carbon atoms per alkyl group, alkylmercapto, alkylamino or dialkylamino,
A cyano group or a branched or linear alkyl, alkenyl or alkynyl group which may be substituted with an alkoxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alcohol moiety, or represents a benzyloxycarbonyl group, a fat A phenylalkyl group having up to 4 carbon atoms in the group moiety and optionally substituted with a phenyl group, optionally a phenyl group optionally mono- or disubstituted with hydroxyl, methoxy, chlorine or fluorine, Phenylacyl groups optionally mono- or di-substituted with hydroxyl, methoxy, chlorine and fluorine, oxoalkyl groups having up to 6 carbon atoms, or up to 6 carbon atoms in the cyclic moiety and to the acyclic moiety. cycloalkyl having up to 3 carbon atoms - or an alkyl group, or a group COR 4, C Or SO 2 R 5 a represents, R 4 is and amino, alkoxycarbonyl having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl moiety has 1 to 4 hydrogen or carbon atoms,
Represents a straight chain or branched chain alkyl optionally substituted with one or two substituents selected from the group consisting of carboxyl, alkoxy having 1 to 3 carbon atoms and trifluoromethylthio; Or represents alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, alkylthio having 1 or 2 carbon atoms, benzyloxy or amino, or optionally having 1 to 5 carbon atoms and 1 to 1 carbon atoms in the alkyl moiety. 3 represents an alkoxycarbonyl having 3 or alkylamino optionally substituted by carboxyl, and R 5 represents a straight-chain or branched alkyl having 1 to 3 carbon atoms, phenyl or methylphenyl. 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-
Oxo-quinolinecarboxylic acid and its pharmaceutically useful salts have been found to have excellent antibacterial activity.

【０００５】従つて、本化合物は医薬並びに魚類の予防
及び処置を含む獣医薬のための活性化合物として適して
いる。The compounds are therefore suitable as active compounds for medicine and veterinary medicine, including the prevention and treatment of fish.

【０００６】式（Ｉ）の好ましい化合物はＲ1及びＲ2は
同一もしくは相異なるものであることができ、そして随
時ヒドロキシルまたはアミノ基で置換されていてもよい
Ｃ1〜Ｃ3−アルキル基を表わし、或 はメチルアミノで一置換または二置換されていてもよく
且つ各炭素原子は１個のみの置換基をもつことができる
５員または６員の複素環式環を形成し、Ｒ3が水素、ま
たは炭素原子１〜４個を有し且つ随時ヒドロキシル、ト
リフルオロメチルメルカプト、アルキル基当り炭素原子
１個または２個を有するアルコキシもしくはアルキルメ
ルカプト基、シアノ基またはアルコール部分に炭素原子
１〜３個を有するアルコキシカルボニル基で置換されて
いてもよい分枝鎖状または直鎖状のアルキル、アルケニ
ルまたはアルキニル基を表わすか、或いはベンジルオキ
シカルボニル基、または脂肪族部分に炭素原子２個まで
を有し且つフエニル基が随時ニトロもしくはアミノで置
換されていてもよいフエニルアルキル基を表わすか、或
いはフエナシル基、炭素原子５個までを有するオキソア
ルキル基、または環式部分に炭素原子６個までそして非
環式部分に炭素原子２個までを有するシクロアルキル−
アルキル基を表わすか、或いは基ＣＯＲ4、ＣＮまたは
ＳＯ2Ｒ5を表わし、Ｒ4が水素または炭素原子１〜３個
を有し且つ随時アミノ、メトキシカルボニル、カルボキ
シル、炭素原子１個もしくは２個を有するアルコキシも
しくはトリフルオロメチルチオからなる群より選ばれる
１個もしくは２個の置換基で置換されていてもよい直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキル基を表わすか、或いは随
時塩素またはヒドロキシルで置換されていてもよいフエ
ニルを表わすか、或いは炭素原子１〜３個を有するアル
コキシ、アミノまたは炭素原子１〜５個を有し且つ随時
アルキル部分に炭素原子１個もしくは２個を有するアル
コキシカルボニルもしくはカルボキシルで置換されてい
てもよいアルキルアミノを表わし、そしてＲ5がメチ
ル、エチル、フエニルまたはメチルフエニルを表わす、
化合物である。The preferred compounds of formula (I) are those in which R 1 and R 2 can be the same or different and contain a C 1 -C 3 -alkyl group optionally substituted by hydroxyl or amino groups. Expression Is optionally mono- or di-substituted with methylamino and each carbon atom forms a 5- or 6-membered heterocyclic ring which can have only one substituent, R 3 is hydrogen, or Having 1 to 4 carbon atoms and optionally hydroxyl, trifluoromethylmercapto, an alkoxy or alkylmercapto group having 1 or 2 carbon atoms per alkyl group, 1 to 3 carbon atoms in the cyano group or alcohol moiety. Represents a branched or straight chain alkyl, alkenyl or alkynyl group which may be substituted with an alkoxycarbonyl group, or has a benzyloxycarbonyl group, or an aliphatic moiety having up to 2 carbon atoms and phenyl A group represents a phenylalkyl group which may be optionally substituted with nitro or amino, or a phenacyl group Oxoalkyl group or cyclic moiety up to 6 carbon atoms and cycloalkyl having a non-cyclic moiety to 2 carbon atoms, having up to 5 carbon atoms -
Represents an alkyl group or represents a group COR 4 , CN or SO 2 R 5 , wherein R 4 has hydrogen or 1 to 3 carbon atoms and optionally amino, methoxycarbonyl, carboxyl, 1 or 2 carbon atoms Represents a linear or branched alkyl group optionally substituted with one or two substituents selected from the group consisting of alkoxy or trifluoromethylthio, or optionally substituted with chlorine or hydroxyl. Optionally represents phenyl, or alkoxy, amino having 1 to 3 carbon atoms, or alkoxycarbonyl or carboxyl having 1 to 5 carbon atoms and optionally 1 or 2 carbon atoms in the alkyl moiety. in substituted represents also alkyl amino, and R 5 is methyl, ethyl, Fueni Or representing the methylphenyl,
It is a compound.

【０００７】式（Ｉ）の殊に好ましい化合物はＲ1及び
Ｒ2が同一もしくは相異なるものであることができ、そ
して随時ヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ1〜
Ｃ2−アルキル基を表わし、或いはＲ1とＲ2は、これら
が結合している窒素原子と一緒になつて、環員として基
Ｎ−Ｒ3を追加的に含むことができ、そして炭素原子は
随時Ｃ1〜Ｃ2−アルキルまたはヒドロキシルで一置換ま
たは二置換されていてもよく且つ各炭素原子は１個のみ
の置換基をもつことができる６員の複素環式環を形成
し、Ｒ3が水素または炭素原子１〜３個を有し且つ随時
ヒドロキシル基またはアルコール部分に炭素原子１個も
しくは２個を有するアルコキシカルボニル基で置換され
ていてもよい分枝鎖状または直鎖状のアルキル、アルケ
ニルまたはアルキニルを表わすか、或いは随時フエニル
基がアミノで置換されていてもよいベンジル基を表わす
か、或いはフエナシル基、炭素原子４個までを有するオ
キソアルキル基またはシクロプロピルメチル基を表わす
か、或いは基ＣＯＲ4またはＳＯ2Ｒ5を表わし、Ｒ4が水
素、炭素原子１個または２個を有し且つ随時アミノ及び
カルボキシルからなる群より選ばれる置換基で置換され
ていてもよいアルキルを表わすか、或いは炭素原子１個
または２個を有するアルコキシまたはベンジルオキシを
表わし、そしてＲ5はメチルを表わす、化合物である。Particularly preferred compounds of the formula (I) are those in which R 1 and R 2 can be identical or different and are C 1- , optionally substituted by hydroxyl groups.
C 2 -alkyl radicals, or R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are bound can additionally contain the radical N--R 3 as a ring member, and a carbon atom. Are optionally mono- or di-substituted with C 1 -C 2 -alkyl or hydroxyl and each carbon atom forms a 6-membered heterocyclic ring which can have only one substituent, R 3 is hydrogen or branched or straight chain alkyl optionally substituted with an alkoxycarbonyl group having 1 to 2 carbon atoms and optionally a hydroxyl group or 1 or 2 carbon atoms in the alcohol moiety. , Alkenyl or alkynyl, or a benzyl group in which the phenyl group is optionally substituted with amino, or a phenacyl group, an oxoalkyl group having up to 4 carbon atoms. Or represents cyclopropyl methyl group, or represents a group COR 4 or SO 2 R 5, R 4 is hydrogen, with a substituent selected from the group consisting of carbon atoms 1 or and optionally amino and carboxy have two Compounds which represent optionally substituted alkyl, or represent alkoxy or benzyloxy having 1 or 2 carbon atoms and R 5 represents methyl.

【０００８】更に、前記式（Ｉ）の７−アミノ−１−シ
クロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸は、下記式（Ｉ
Ｉ）Further, 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-of the above formula (I)
4-oxoquinoline-3-carboxylic acid has the following formula (I
I)

【０００９】[0009]

【化３】 [Chemical 3]

【００１０】のトリフルオロ−キノロンカルボン酸を適
当ならば酸結合剤の存在下において下記式（ＩＩＩ）The trifluoro-quinolonecarboxylic acid of formula (III) below, if appropriate in the presence of an acid binder,

【００１１】[0011]

【化４】 式中、Ｒ1及びＲ2は上記の意味を有する、のアミンと反
応させることによつて得られることが見出された（方法
Ａ）。[Chemical 4] It has been found that R 1 and R 2 have the meanings given above and are obtained by reacting with an amine of (method A).

【００１２】また、前記式（Ｉ）の化合物は下記式（Ｉ
Ｖ）The compound of the formula (I) has the formula (I)
V)

【００１３】[0013]

【化５】 [Chemical 5]

【００１４】ここで、ピペラジニル基はその炭素原子が
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルによつて一置換乃至三置換されてい
てもよく、そして各炭素原子は１個のみの置換基をもつ
ことができる、の７−ピペラジニル−キノロンカルボン
酸を酸結合剤の存在下において下記式（Ｖ）Here, the piperazinyl group may be mono- to tri-substituted on its carbon atoms by C 1 -C 4 -alkyl, and each carbon atom may carry only one substituent. Of 7-piperazinyl-quinolonecarboxylic acid of formula (V)

【００１５】[0015]

【化６】Ｒ3Ｘ （Ｖ） 式中、Ｒ3は上記の意味を有するが、但し水素であるこ
とはできず、そしてＸはフツ素、塩素、臭素、ヨウ素、
アシルオキシ、エトキシ、フエノキシまたは４−ニトロ
フエノキシを表わす、の化合物と反応させる方法によつ
て得ることができる（方法Ｂ）。R 3 X (V) wherein R 3 has the meaning given above, but cannot be hydrogen, and X is fluorine, chlorine, bromine, iodine,
It can be obtained by a method of reacting with a compound represented by acyloxy, ethoxy, phenoxy or 4-nitrophenoxy (method B).

【００１６】さらに、前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ
Ｖ）の７−ピペラジニル−キノロンカルボン酸［ここ
で、ピペラジニル基はその炭素原子がＣ1〜Ｃ4−アルキ
ルによつて一置換乃至三置換されていてもよく、そして
各炭素原子は１個のみの置換基をもつことができる］を
下記式（ＶＩ）Further, the compound of formula (I) is
V) 7-piperazinyl-quinolonecarboxylic acid [wherein the piperazinyl group may have its carbon atoms mono- or tri-substituted by C 1 -C 4 -alkyl and each carbon atom has only one Can have a substituent of]

【００１７】[0017]

【化７】 [Chemical 7]

【００１８】式中、Ａは炭素原子２個または３個を有す
る随時置換されていてもよいアルキレン鎖、またはアリ
ーレン基を表わす、の無水物と反応させて下記式（Ｉ
ａ）In the formula, A represents an optionally substituted alkylene chain having 2 or 3 carbon atoms, or an arylene group, which is reacted with an anhydride of the following formula (I
a)

【００１９】[0019]

【化８】 [Chemical 8]

【００２０】ここで、ピペラジニル基はその炭素原子が
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルによつて一置換乃至三置換されてい
てもよく、そして各炭素原子は１個のみの置換基をもつ
ことができる、の化合物を生成させる方法によつて得る
ことができる（方法Ｃ）。Here, the piperazinyl group may have its carbon atoms mono- or tri-substituted by C 1 -C 4 -alkyl, and each carbon atom may carry only one substituent. Can be obtained by the method for producing the compound (1) (Method C).

【００２１】また、前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ
Ｖ）の７−ピペラジニル−キノロンカルボン酸［ここ
で、ピペラジニル基はその炭素原子がＣ1〜Ｃ4−アルキ
ルによつて一置換乃至三置換されていてもよく、そして
各炭素原子は１個のみの置換基をもつことができる］を
下記式（ＶＩＩ）Further, the compound of formula (I) has the formula (I
V) 7-piperazinyl-quinolonecarboxylic acid [wherein the piperazinyl group may have its carbon atoms mono- or tri-substituted by C 1 -C 4 -alkyl and each carbon atom has only one Can have a substituent of the formula [VII]

【００２２】[0022]

【化９】Ｂ−ＣＨ＝ＣＨ2 （ＶＩＩ） 式中、ＢはＣＮ、ＣＯ−Ｒ6、ＣＯＯＲ7であり、Ｒ6は
メチルまたはエチルを表わし、そしてＲ7はメチル、エ
チル、ｎ−もしくはイソプロピルまたはベンジルを表わ
す、のミカエル受容体（Michael acceptors）と反応さ
せることによつて得ることができる（方法Ｄ）。B-CH = CH 2 (VII) wherein B is CN, CO-R 6 , COOR 7 , R 6 represents methyl or ethyl, and R 7 is methyl, ethyl, n- or It can be obtained by reacting with Michael acceptors representing isopropyl or benzyl (method D).

【００２３】方法Ａによる反応において、出発物質とし
て２−メチルピペラジン及び１−シクロプロピル−６,
７,８−トリフルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキ
ノリン−３−カルボン酸（ＩＩ）を用いる場合、その反
応過程は次の反応式によつて示すことができる：In the reaction according to Method A, 2-methylpiperazine and 1-cyclopropyl-6, as starting materials,
When using 7,8-trifluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (II), the reaction process can be shown by the following reaction scheme:

【００２４】[0024]

【化１０】 [Chemical 10]

【００２５】方法Ｂによる反応において、出発物質とし
てヨウ化エチル及び１−シクロプロピル−６,８−ジフ
ルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（ピペラ
ジン−１−イル）−キノリン−３−カルボン酸を用いる
場合、その反応過程は次の反応式によつて示すことがで
きる：In the reaction according to Method B, ethyl iodide and 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (piperazin-1-yl) -quinolin-3 as starting materials were used. If a carboxylic acid is used, the reaction process can be illustrated by the following reaction scheme:

【００２６】[0026]

【化１１】 [Chemical 11]

【００２７】例えば方法Ｂによる式（ＩＶ）と（Ｖ）と
の反応において、出発物質として１−シクロプロピル−
６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７
−（ピペラジン−１−イル）−キノリン−３−カルボン
酸及び無水酢酸を用いる場合、その反応過程は次の反応
式によつて示すことができる：For example, in the reaction of formulas (IV) and (V) according to method B, 1-cyclopropyl-
6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7
When using-(piperazin-1-yl) -quinoline-3-carboxylic acid and acetic anhydride, the reaction process can be illustrated by the following reaction scheme:

【００２８】[0028]

【化１２】 [Chemical 12]

【００２９】例えば方法Ｃによる式（Ｉ）と（ＶＩ）と
の反応において、出発化合物として１−シクロプロピル
−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
７−（ピペラジン−１−イル）−キノリン−３−カルボ
ン酸及び無水コハク酸を用いる場合、その反応過程は次
の反応式によつて示すことができる：In the reaction of formulas (I) and (VI), for example according to method C, 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-as starting compound
When 7- (piperazin-1-yl) -quinoline-3-carboxylic acid and succinic anhydride are used, the reaction process can be illustrated by the following reaction scheme:

【００３０】[0030]

【化１３】 [Chemical 13]

【００３１】例えば方法Ｄによる式（Ｉ）と（ＶＩＩ）
の反応において、出発化合物として１−シクロプロピル
−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
７−（ピペラジニル−１−イル）−キノリン−３−カル
ボン酸及びメチルビニルケトンを用いる場合、その反応
過程は次の反応式によつて示すことができる：For example, formulas (I) and (VII) according to method D
In the reaction of 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-
When 7- (piperazinyl-1-yl) -quinoline-3-carboxylic acid and methyl vinyl ketone are used, the reaction process can be illustrated by the following reaction scheme:

【００３２】[0032]

【化１４】 [Chemical 14]

【００３３】方法Ａにおいて出発物質として用いること
ができる式（ＩＩ）の１−シクロプロピル−６,７,８−
トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸は次の反応式に従つて製造することが
できる：1-Cyclopropyl-6,7,8-of formula (II) which can be used as starting material in method A
Trifluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid can be prepared according to the following reaction scheme:

【００３４】[0034]

【化１５】 [Chemical 15]

【００３５】上記の反応式に従い、マロン酸ジエチル
（２）をマグネシウムメチレートの存在下において２,
３,４,５−テトラフルオロベンゾイルクロライド（１）
でアシル化してアロイルマロネートを生成させる。According to the above reaction formula, diethyl malonate (2) was added in the presence of magnesium methylate to give 2,
3,4,5-Tetrafluorobenzoyl chloride (1)
Acylate with to produce aroyl malonate.

【００３６】また（１）の代りに２,３,４,５−テトラ
フルオロベンゾイルフルオライドを用いることもでき
る。It is also possible to use 2,3,4,5-tetrafluorobenzoylfluoride instead of (1).

【００３７】触媒量の硫酸またはｐ−トルエンスルホン
酸を用いて水性媒質中で（３）の部分的加水分解及び脱
カルボキシル化により良好な収率でアロイル酢酸エチル
（４）を生じ、このものをｏ−ギ酸トリエチル／酢酸無
水物によつて２−（２,３,４,５−テトラフルオロベン
ゾイル）−３−エトキシ−アクリル酸エチルに転化す
る。溶媒例えば塩化メチレン、アルコール、クロロホル
ム、シクロヘキサンまたはトルエン中で（５）とシクロ
プロピルアミンとの反応により、やや発熱反応において
所望の中間生成物（６）を生じる。Partial hydrolysis and decarboxylation of (3) in aqueous medium with catalytic amounts of sulfuric acid or p-toluenesulfonic acid yielded ethyl aroyl acetate (4) in good yield, which was Conversion to 2- (2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl) -3-ethoxy-ethyl acrylate with o-triethyl formate / acetic anhydride. Reaction of (5) with cyclopropylamine in a solvent such as methylene chloride, alcohol, chloroform, cyclohexane or toluene yields the desired intermediate product (6) in a slightly exothermic reaction.

【００３８】環式化反応（６）→（７）は約６０〜３０
０℃、好ましくは８０〜１８０℃の温度範囲で行われ
る。The cyclization reaction (6) → (7) is about 60 to 30.
It is carried out in a temperature range of 0 ° C, preferably 80 to 180 ° C.

【００３９】希釈剤としてジオキサン、ジメチルスルホ
キシド、Ｎ−メチルピロリドン、スルホラン、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド及び好ましくはＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミドを用いることができる。Dioxane, dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidone, sulfolane, hexamethylphosphoric triamide and preferably N, N-dimethylformamide can be used as diluents.

【００４０】この反応段階に対する適当な酸結合剤はカ
リウムｔｅｒｔ−ブチレート、ブチルリチウム、フエニ
ルリチウム、フエニルマグネシウムブロマイド、ナトリ
ウムメチレート、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム並びに殊に好ましくはフツ化カリウム及び
フツ化ナトリウムである。塩基の１０モル％過剰量を有
利に用いることができる。Suitable acid binders for this reaction step are potassium tert-butylate, butyllithium, phenyllithium, phenylmagnesium bromide, sodium methylate, sodium hydride, sodium carbonate,
Potassium carbonate and particularly preferably potassium fluoride and sodium fluoride. A 10 mol% excess of base can advantageously be used.

【００４１】最終工程において起こる塩基性または酸性
条件下での（７）のエステル加水分解により、１−シク
ロプロピル−６,７,８−トリフルオロー１,４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（ＩＩ）が誘
導される。1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-by ester hydrolysis of (7) under basic or acidic conditions occurring in the final step. Carboxylic acid (II) is derived.

【００４２】この合成径路に対して出発物質として用い
る２,３,４,５−テトラフルオロベンゾイルクロライド
（１）は、塩化チオニルを用いて２,３,４,５−テトラ
フルオロ安息香酸から、文献により既知の普通の方法に
よつて得られる［G．G．Yokobson，V．N．Odinokov及び
N．N．VorozhtsovJr.，Zh．Obsh．Khim．３６、１３９
（１９６６）］。このものは７５〜８０℃／１７ミリバ
ールの沸点を有する。２,３,４,５−テトラフルオロベ
ンゾイルフルオライドは４６〜４７℃／２０ミリバール
の沸点を有する（ｎD 20：１.４３７５）。The 2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl chloride (1) used as the starting material for this synthetic route was prepared from 2,3,4,5-tetrafluorobenzoic acid using thionyl chloride from the literature: Obtained by an ordinary method known from [G. G. Yokobson, V. N. Odinokov and
N. N. Vorozhtsov Jr., Zh. Obsh. Khim. 36 , 139
(1966)]. It has a boiling point of 75-80 ° C./17 mbar. 2,3,4,5-Tetrafluorobenzoylfluoride has a boiling point of 46-47 ° C / 20 mbar (n D 20 : 1.4375).

【００４３】出発物質として用いるアミン（ＩＩＩ）は
既知のものであるか、或いは文献から既知の方法によつ
て得ることができる。例として次のものを挙げることが
できる：モルホリン、ピペリジン、チオモルホリン、ピ
ロリジン、ジメチルアミン、エチル−メチルアミン、ピ
ペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−エチルピペラジ
ン、Ｎ−β−ヒドロキシエチルピペラジン、Ｎ−ホルミ
ルピペラジン、２−メチルピペラジン、１,２−ジメチ
ルピペラジン、シス−及びトランス−２,５−ジメチル
ピペラジン、シス−及びトランス−２,６−ジメチルピ
ペラジン、２−エチルピペラジン、２−プロピルピペラ
ジン、２−イソプロピルピペラジン並びに２−イソブチ
ルピペラジン。The amines (III) used as starting materials are either known or can be obtained by methods known from the literature. The following may be mentioned by way of example: morpholine, piperidine, thiomorpholine, pyrrolidine, dimethylamine, ethyl-methylamine, piperazine, N-methylpiperazine, N-ethylpiperazine, N-β-hydroxyethylpiperazine, N-. Formylpiperazine, 2-methylpiperazine, 1,2-dimethylpiperazine, cis- and trans-2,5-dimethylpiperazine, cis- and trans-2,6-dimethylpiperazine, 2-ethylpiperazine, 2-propylpiperazine, 2 -Isopropylpiperazine as well as 2-isobutylpiperazine.

【００４４】出発物質として用いる式（Ｖ）の化合物は
既知である。その例として次のものを挙げることができ
る：メチルアイオダイド、メチルブロマイド、エチルア
イオダイド、エチルブロマイド、エチルクロライド、２
−ヒドロキシエチルクロライド、３−ヒドロキシプロピ
ルクロライド、４−ヒドロキシブチルクロライド、ｎ−
プロピルブロマイド、イソプロピルアイオダイド、ｎ−
ブチルブロマイド、イソブチルブロマイド、ｓｅｃ−ブ
チルクロライド、ｎ−ペンチルクロライド、３−メチル
ブチルクロライド及びｎ−ヘキシルブロマイド。The compounds of formula (V) used as starting materials are known. The following may be mentioned by way of example: methyl iodide, methyl bromide, ethyl iodide, ethyl bromide, ethyl chloride, 2
-Hydroxyethyl chloride, 3-hydroxypropyl chloride, 4-hydroxybutyl chloride, n-
Propyl bromide, isopropyl iodide, n-
Butyl bromide, isobutyl bromide, sec-butyl chloride, n-pentyl chloride, 3-methylbutyl chloride and n-hexyl bromide.

【００４５】ギ酸酢酸無水物、酢酸無水物、プロピオン
酸無水物、アセチルクロライド、クロロアセチルクロラ
イド、ジクロロアセチルクロライド、ブロモアセチルブ
ロライド、ブチリルクロライド、４−クロロブチリルク
ロライド、イソブチリルクロライド、３−メチルブタイ
ルクロライド、ベンゾイルクロライド、３−クロロベン
ゾイルクロライド、４−フルオロベンゾイルクロライ
ド、４−ニトロベンゾイルクロライド、４−メチルベン
ゾイルクロライド、コハク酸モノメチルエステルモノク
ロライド、トリフルオロメチルチオアセチルフルオライ
ド、４−ニトロフエニルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−グリシン、４−ニトロフエニルＮ−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−グリシン、４−ニトロフエ
ニルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラ
ニン、４−ニトロフエニルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−Ｌ−ロイシン、４−ニトロフエニルＮ−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン、３−
メトキシプロピオニルクロライド、クロロ炭酸メチル、
クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸ｎ−ブチル、炭酸ジエチ
ル、塩化シアン、炭酸ジフエニル、臭化シアン、ジメチ
ルカルバモイルクロライド、メタンスルホニルクロライ
ド、エタンスルホニルクロライド、プロパン−１−スル
ホニルクロライド、ベンゼンスルホニルクロライド、４
−トルエンスルホニルクロライド、ブタン−１−スルホ
ニルクロライド及びジクロロフルオロメタンスルホニル
クロライド。Formic acid acetic anhydride, acetic anhydride, propionic anhydride, acetyl chloride, chloroacetyl chloride, dichloroacetyl chloride, bromoacetyl bromide, butyryl chloride, 4-chlorobutyryl chloride, isobutyryl chloride, 3 -Methylbutyl chloride, benzoyl chloride, 3-chlorobenzoyl chloride, 4-fluorobenzoyl chloride, 4-nitrobenzoyl chloride, 4-methylbenzoyl chloride, succinic acid monomethyl ester monochloride, trifluoromethylthioacetyl fluoride, 4-nitrophenyl N- (tert-butoxycarbonyl) -glycine, 4-nitrophenyl N- (ter
t-butoxycarbonyl) -glycine, 4-nitrophenyl N- (tert-butoxycarbonyl) -L-alanine, 4-nitrophenyl N- (tert-butoxycarbonyl) -L-leucine, 4-nitrophenyl N-
(Tert-Butoxycarbonyl) -L-valine, 3-
Methoxypropionyl chloride, methyl chlorocarbonate,
Ethyl chlorocarbonate, n-butyl chlorocarbonate, diethyl carbonate, cyanogen chloride, diphenyl carbonate, cyanogen bromide, dimethylcarbamoyl chloride, methanesulfonyl chloride, ethanesulfonyl chloride, propane-1-sulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, 4
-Toluenesulfonyl chloride, butane-1-sulfonyl chloride and dichlorofluoromethanesulfonyl chloride.

【００４６】前記反応において使用し得る式（ＶＩ）の
無水物は既知である。その例として次のものを挙げるこ
とができる：コハク酸無水物、メチルコハク酸無水物、
グルタル酸無水物、フタル酸無水物及びテトラクロロフ
タル酸無水物。The anhydrides of formula (VI) which can be used in the abovementioned reactions are known. The following may be mentioned by way of example: succinic anhydride, methylsuccinic anhydride,
Glutaric anhydride, phthalic anhydride and tetrachlorophthalic anhydride.

【００４７】前記反応において使用し得る式（ＶＩＩ）
の化合物は既知のものである。その例として次のものを
挙げることができる：アクリロニトリル、メチルビニル
ケトン、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル及びアク
リル酸ベンジル。Formula (VII) which can be used in the above reaction
The compounds are known. The following may be mentioned by way of example: acrylonitrile, methyl vinyl ketone, methyl acrylate, ethyl acrylate and benzyl acrylate.

【００４８】方法Ａによる式（ＩＩ）の化合物と式（Ｉ
ＩＩ）の化合物との反応は好ましくは希釈剤中で、例え
ばジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、スルホラン、水、
アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロ
パノール、イソプロパノールもしくはグリコールモノメ
チルエーテル、またはピリジン中で行われる。またこれ
らの希釈剤の混合物を用いることができる。Compounds of formula (II) and formula (I) according to method A
The reaction with the compounds of II) is preferably carried out in a diluent, for example dimethylsulfoxide, N, N-dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, sulfolane, water,
It is carried out in an alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or glycol monomethyl ether, or pyridine. Also, a mixture of these diluents can be used.

【００４９】酸結合剤として通常の任意の無機及び有機
性酸結合剤を用いることができる。これらには好ましく
はアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有機ア
ミン及びアミジンが含まれる。殊に適するものとして個
々に次のものを挙げることができる：トリエチルアミ
ン、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（Ｄ
ＡＢＣＯ）、過剰量のアミン（ＩＩＩ）または１,８−
ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデク−７−エン（ＤＢ
Ｕ）。Any conventional inorganic and organic acid binders can be used as the acid binder. These preferably include alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates, organic amines and amidines. The following may be mentioned individually as particularly suitable: triethylamine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (D
ABCO), excess amine (III) or 1,8-
Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DB
U).

【００５０】反応温度は実質的な範囲内で変えることが
できる。一般にこの反応は約２０乃至２００℃間、好ま
しくは８０乃至１８０℃間で行われる。The reaction temperature can be varied within a substantial range. Generally, this reaction is carried out between about 20 and 200 ° C, preferably between 80 and 180 ° C.

【００５１】この反応は大気圧下で行うことができる
が、しかしまた昇圧下で行うこともできる。一般に反応
は約１乃至約１００バール、好ましくは１乃至１０バー
ル間で行われる。The reaction can be carried out under atmospheric pressure, but can also be carried out under elevated pressure. Generally the reaction is carried out between about 1 and about 100 bar, preferably between 1 and 10 bar.

【００５２】方法Ａによる方法を行う際に、カルボン酸
（ＩＩ）１モル当りアミン（ＩＩＩ）１〜１５モル、好
ましくは１〜６モルを用いる。When carrying out the process according to process A, 1 to 15 mol, preferably 1 to 6 mol, of amine (III) are used per mol of carboxylic acid (II).

【００５３】式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物と
の反応は好ましくは希釈剤中で、例えばジメチルスルホ
キシド、ジオキサン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ヘキサメチルリン酸トリアミド、スルホラン、水、アル
コール例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ル、イソプロパノールもしくはグリコールモノメチルエ
ーテル、またはピリジン中で行われる。またこれらの希
釈剤の混合物を用いることもできる。The reaction of the compound of formula (IV) with the compound of formula (V) is preferably carried out in a diluent, for example dimethyl sulfoxide, dioxane, N, N-dimethylformamide,
It is carried out in hexamethylphosphoric triamide, sulfolane, water, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or glycol monomethyl ether, or pyridine. It is also possible to use a mixture of these diluents.

【００５４】酸結合剤として通常の任意の無機及び有機
性酸結合剤を用いることができる。これらには好ましく
はアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有機ア
ミン及びアミジンが含まれる。殊に適するものとして個
々に次のものを挙げることができる：トリエチルアミ
ン、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（Ｄ
ＡＢＣＯ）または１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］
ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）。Any conventional inorganic and organic acid binders can be used as the acid binder. These preferably include alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates, organic amines and amidines. The following may be mentioned individually as particularly suitable: triethylamine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (D
ABCO) or 1,8-diazabicyclo [5.4.0]
Undec-7-en (DBU).

【００５５】反応温度は実質的な範囲内で変えることが
できる。一般に反応は約２０乃至１８０℃間、好ましく
は４０乃至１１０℃間で行われる。The reaction temperature can be varied within a substantial range. Generally the reaction is carried out between about 20 and 180 ° C, preferably between 40 and 110 ° C.

【００５６】この反応は大気圧で行うことができるが、
しかしまた昇圧下で行うこともできる。一般に反応は約
１乃至約１００バール間、好ましくは１乃至１０バール
間で行われる。This reaction can be carried out at atmospheric pressure,
However, it can also be carried out under pressure. Generally the reaction is carried out between about 1 and about 100 bar, preferably between 1 and 10 bar.

【００５７】方法Ｂによる方法を行う際に、化合物（Ｉ
Ｖ）１モル当り化合物（Ｖ）１〜４モル、好ましくは１
〜１.５モルを用いる。In carrying out the method according to Method B, the compound (I
V) 1 to 4 moles of compound (V) per mole, preferably 1
~ 1.5 mol is used.

【００５８】式（ＩＶ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物
との反応（方法Ｃ）は希釈剤中で、例えばＮ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ピリジンまたは水、或いはこれらの希釈剤の混合物中で
行われる。反応温度は実質的な範囲内で変えることがで
きる。一般に反応は約０℃乃至約１４０℃間、好ましく
は１０℃乃至１００℃間で行われる。The reaction of the compound of formula (IV) with the compound of formula (VI) (method C) is carried out in a diluent, for example N, N-dimethylformamide, dioxane, tetrahydrofuran,
It is carried out in pyridine or water or a mixture of these diluents. The reaction temperature can be varied within a substantial range. Generally the reaction is carried out between about 0 ° C and about 140 ° C, preferably between 10 ° C and 100 ° C.

【００５９】この反応は大気圧下で行うことができる
が、しかしまた昇圧下で行うこともできる。一般に反応
は約１乃至約１００バール間、好ましくは１乃至１０バ
ール間で行われる。The reaction can be carried out under atmospheric pressure, but can also be carried out under elevated pressure. Generally the reaction is carried out between about 1 and about 100 bar, preferably between 1 and 10 bar.

【００６０】酸結合剤として通常の任意の無機及び有機
性酸結合剤を用いることができる。これらには好ましく
はアルカリ土金属水酸化物、アルカリ土金属炭酸塩、ピ
リジン並びに第三アミン、例えばトリエチルアミン及び
１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタンが含まれ
る。Any conventional inorganic and organic acid binders can be used as the acid binder. These preferably include alkaline earth metal hydroxides, alkaline earth metal carbonates, pyridine and tertiary amines such as triethylamine and 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane.

【００６１】方法Ｃによる方法を行う際に、化合物（Ｉ
Ｖ）１モル当り化合物（ＶＩ）１〜３モル、好ましくは
１〜１.３モルを用いる。When carrying out the method according to Method C, the compound (I
V) The compound (VI) is used in an amount of 1 to 3 mol, preferably 1 to 1.3 mol, per 1 mol.

【００６２】式（ＩＶ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合
物との反応（方法Ｄ）は好ましくは希釈剤中で、例えば
ジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノ
ール、ｎ−プロパノールまたはグリコールモノメチルエ
ーテル或いはこれらの希釈剤の混合物中で行われる。反
応温度は実質的な範囲内で変えることができる。一般に
反応は約２０℃乃至約１５０℃間、好ましくは５０℃乃
至１００℃間で行われる。The reaction of the compound of formula (IV) with the compound of formula (VII) (method D) is preferably carried out in a diluent, for example dioxane, dimethylsulfoxide, N, N-dimethylformamide, methanol, ethanol, isopropanol, It is carried out in n-propanol or glycol monomethyl ether or a mixture of these diluents. The reaction temperature can be varied within a substantial range. Generally the reaction is carried out between about 20 ° C and about 150 ° C, preferably between 50 ° C and 100 ° C.

【００６３】この反応は大気圧下で行うことができる
が、しかしまた昇圧下で行うこともできる。一般に反応
は約１乃至１００バール間、好ましくは１乃至１０バー
ル間で行われる。The reaction can be carried out under atmospheric pressure, but can also be carried out under elevated pressure. Generally, the reaction is carried out between about 1 and 100 bar, preferably between 1 and 10 bar.

【００６４】方法Ｄにおける方法を行う際に、化合物
（ＩＶ）１モル当り化合物（ＶＩＩ）１〜５モル、好ま
しくは１〜２モルを用いる。When carrying out the method of Method D, 1 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol, of compound (VII) is used per 1 mol of compound (IV).

【００６５】新規な式（Ｉ）の活性化合物として個々に
次のものを挙げることができる： １−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−キ
ノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−６,８
−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（４−メチルピペラジン−１−イル）−キノリン−３−
カルボン酸、１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ
−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−エチルピ
ペラジン−1−イル）−キノリン−３−カルボン酸、１
−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（３−メチルピペラジン−１−イ
ル）−キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル
−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
７−（３,４−ジメチルピペラジン−１−イル）−キノ
リン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−６,８−
ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４
−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル）−キノリ
ン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−６,８−ジ
フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−［４−
（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピペラジン−１
−イル］−キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロ
ピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチ
ルピペラジン−１−イル］−キノリン−３−カルボン
酸、１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−（２,５−ジメチルピペラ
ジン−１−イル）−キノリン−３−カルボン酸、１−シ
クロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（４−エチル−２,５−ジメチルピペ
ラジン−１−イル）−キノリン−３−カルボン酸、１−
シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−（３,５−ジメチルピペラジン−１
−イル）−キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロ
ピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−（３,４,５−トリメチルピペラジン−１−イ
ル）−キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル
−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
７−（４−エチル−３,５−ジメチルピペラジン−１−
イル）−キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピ
ル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ
−７−（３−エチルピペラジン−１−イル）−キノリン
−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−６,８−ジフ
ルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−ｎ
−プロピルピペラジン−１−イル）−キノリン−３−カ
ルボン酸、１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−
１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−イソプロピ
ルピペラジン−１−イル）−キノリン−３−カルボン
酸、１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−イソブチルピペラジ
ン−１−イル）−キノリン−３−カルボン酸、１−シク
ロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４
−オキソ−（３−メチル−４−ｎ−プロピルピペラジン
−１−イル）−キノリン−３−カルボン酸、１−シクロ
プロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−
オキソ−７−（３−メチル−４−イソプロピルピペラジ
ン−１−イル）−キノリン−３−カルボン酸、１−シク
ロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４
−オキソ−７−（４−ｎ−ブチル−３−メチルピペラジ
ン−１−イル）−キノリン−３−カルボン酸、１−シク
ロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４
−オキソ−７−モルホリニルキノリン−３−カルボン
酸、及びその製薬学的に有用な酸付加塩、アルカリ金属
塩、アルカリ土金属塩または水和物。The new active compounds of formula (I) may individually be mentioned as follows: 1-Cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (piperazine- 1-yl) -quinoline-3-carboxylic acid, 1-cyclopropyl-6,8
-Difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-
(4-Methylpiperazin-1-yl) -quinolin-3-
Carboxylic acid, 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (4-ethylpiperazin-1-yl) -quinoline-3-carboxylic acid, 1
-Cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (3-methylpiperazin-1-yl) -quinoline-3-carboxylic acid, 1-cyclopropyl-6,8-difluoro -1,4-dihydro-4-oxo-
7- (3,4-Dimethylpiperazin-1-yl) -quinoline-3-carboxylic acid, 1-cyclopropyl-6,8-
Difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (4
-Ethyl-3-methylpiperazin-1-yl) -quinoline-3-carboxylic acid, 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- [4-
(2-Hydroxyethyl) -3-methylpiperazine-1
-Yl] -quinoline-3-carboxylic acid, 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- [4- (3-hydroxypropyl) -3-methylpiperazine-1 -Yl] -quinoline-3-carboxylic acid, 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-
Dihydro-4-oxo-7- (2,5-dimethylpiperazin-1-yl) -quinoline-3-carboxylic acid, 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-
4-oxo-7- (4-ethyl-2,5-dimethylpiperazin-1-yl) -quinoline-3-carboxylic acid, 1-
Cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (3,5-dimethylpiperazine-1
-Yl) -quinoline-3-carboxylic acid, 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl) -quinoline -3-carboxylic acid, 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-
7- (4-Ethyl-3,5-dimethylpiperazine-1-
Yl) -quinoline-3-carboxylic acid, 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (3-ethylpiperazin-1-yl) -quinoline-3-carboxylic acid , 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (3-n
-Propylpiperazin-1-yl) -quinoline-3-carboxylic acid, 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-
1,4-dihydro-4-oxo-7- (3-isopropylpiperazin-1-yl) -quinoline-3-carboxylic acid, 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-
Dihydro-4-oxo-7- (3-isobutylpiperazin-1-yl) -quinoline-3-carboxylic acid, 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4
-Oxo- (3-methyl-4-n-propylpiperazin-1-yl) -quinoline-3-carboxylic acid, 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-
Oxo-7- (3-methyl-4-isopropylpiperazin-1-yl) -quinoline-3-carboxylic acid, 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4
-Oxo-7- (4-n-butyl-3-methylpiperazin-1-yl) -quinoline-3-carboxylic acid, 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4
-Oxo-7-morpholinylquinoline-3-carboxylic acid, and a pharmaceutically useful acid addition salt, alkali metal salt, alkaline earth metal salt or hydrate thereof.

【００６６】[0066]

【実施例】製造例 参考例Ａ［出発物質（ＩＩ）の製造］EXAMPLES Production Example Reference Example A [ Production of Starting Material (II)]

【００６７】[0067]

【化１６】 [Chemical 16]

【００６８】マグネシウム細片２４.３ｇを無水エタノ
ール５０ｍｌに懸濁させた。四塩化炭素５ｍｌを加え、
反応を開始したとき、マロン酸ジエチル１６０ｇ、無水
エタノール１００ｍｌ及び無水トルエン４００ｍｌの混
合物を５０〜６０℃で滴下した。その後、混合物を５０
〜６０℃に更に１時間加熱し、ドライアイスアセトンで
−５℃〜−１０℃に冷却し、この温度で無水トルエン８
０ｍｌ中の２,３,４,５−テトラフルオロベンゾイルク
ロライド（１）２１２.５ｇの溶液を徐々に滴下した。
この混合物を０〜−５℃で１時間撹拌し、一夜放置して
室温にし、氷水４００ｍｌ及び濃硫酸２５ｍｌの混合物
を氷で冷却しながら流入させた。相を分離し、トルエン
による抽出をくり返し行つた。合液したトルエン溶液を
飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒
を真空下でストリツピングした。粗製の生成物として
２,３,４,５−テトラフルオロベンゾイル−マロン酸ジ
エチル（３）３３５ｇを得た。24.3 g of magnesium strips were suspended in 50 ml of absolute ethanol. Add 5 ml of carbon tetrachloride,
When the reaction was started, a mixture of 160 g of diethyl malonate, 100 ml of absolute ethanol and 400 ml of anhydrous toluene was added dropwise at 50 to 60 ° C. Then mix 50
Heat to ~ 60 ° C for an additional hour, cool to -5 ° C to -10 ° C with dry ice acetone and dry toluene 8 at this temperature.
A solution of 212.5 g of 2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl chloride (1) in 0 ml was slowly added dropwise.
The mixture was stirred at 0-5 ° C for 1 hour, allowed to come to room temperature overnight, and a mixture of 400 ml of ice water and 25 ml of concentrated sulfuric acid was poured in while cooling with ice. The phases were separated and the extraction with toluene was repeated. The combined toluene solution was washed with saturated NaCl solution, dried over Na 2 SO 4 and the solvent stripped under vacuum. 335 g of diethyl 2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl-malonate (3) were obtained as a crude product.

【００６９】水３００ｍｌ中の粗製の２,３,４,５−テ
トラフルオロベンゾイル−マロン酸ジエチル（３）２８
４.８ｇの乳液にｐ−トルエンスルホン酸０.３ｇを加え
た。この混合物を十分に撹拌しながら５時間加熱沸騰さ
せ、冷却した乳液を塩化メチレンで数回抽出し、合液し
た塩化メチレン溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空下でストリツピングし
た。５回の真空下における残渣のフラクシヨンから沸点
１００〜１１０℃／０.０９〜０.１ミリバールの２,３,
４,５−テトラフルオロベンゾイル−酢酸エチル（４）
１６０.２ｇを得た。融点４７〜４９℃。Crude 2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl-malonate diethyl (3) 28 in 300 ml of water
To 4.8 g of emulsion was added 0.3 g of p-toluenesulfonic acid. This mixture was heated to boiling for 5 hours with sufficient stirring, the cooled emulsion was extracted several times with methylene chloride, and the combined methylene chloride solution was washed once with saturated NaCl solution,
Dry over Na 2 SO 4 and strip the solvent under vacuum. From the fractionation of the residue under vacuum 5 times, a boiling point of 100-110 ° C./0.09-0.1 mbar 2,3,
4,5-Tetrafluorobenzoyl-ethyl acetate (4)
160.2 g was obtained. Melting point 47-49 [deg.] C.

【００７０】２,３,４,５−テトラフルオロベンゾイル
−酢酸エチル（４）１１０.７ｇ、ｏ−ギ酸エチル９３.
５ｇ及び酢酸無水物１０７ｇの混合物を１５０℃に２時
間加熱した。その後、揮発性成分を水流ポンプによる真
空下で留去し、最後に広範囲の温度〜１２０℃で高真空
下にて留去した。粗製の２−（２,３,４,５−テトラフ
ルオロベンゾイル）−３−エトキシアクリル酸エチル
（５）１２３.９ｇが残つた。このものは更に反応させ
るために十分な純度であつた。2,3,4,5-Tetrafluorobenzoyl-ethyl acetate (4) 110.7 g, ethyl o-formate 93.
A mixture of 5 g and 107 g acetic anhydride was heated to 150 ° C. for 2 hours. The volatile constituents were then distilled off under vacuum with a water jet pump and finally under high vacuum over a wide range of temperatures up to 120 ° C. 123.9 g of crude ethyl 2- (2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl) -3-ethoxyacrylate (5) remained. This was of sufficient purity for further reaction.

【００７１】エタノール２５０ｍｌ中の２−（２,３,
４,５−テトラフルオロベンゾイル）−３−エトキシア
クリル酸エチル（５）１２３.９ｇの溶液に、氷で冷却
し且つ撹拌しながら、シクロプロピルアミン２３.２ｇ
を滴下した。発熱反応が弱まつた際、室温で更に１時間
撹拌を続け、溶媒を真空下でストリツピングし、残渣を
シクロヘキサン−石油エーテルから再結晶した。融点６
３〜６５℃の２−（２,３,４,５−テトラフルオロベン
ゾイル）−３−シクロプロピルアミノ−アクリル酸エチ
ル（６）１１５ｇを得た。2- (2,3,2 in 250 ml of ethanol
23.2 g of cyclopropylamine was added to a solution of 123.9 g of ethyl 4,5-tetrafluorobenzoyl) -3-ethoxyacrylate (5) while cooling with ice and stirring.
Was dripped. When the exothermic reaction subsided, stirring was continued for another hour at room temperature, the solvent stripped under vacuum and the residue recrystallized from cyclohexane-petroleum ether. Melting point 6
115 g of 2- (2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl) -3-cyclopropylamino-ethyl acrylate (6) at 3-65 ° C was obtained.

【００７２】無水ジメチルホルムアミド４００ｍｌ中の
２−（２,３,４,５−テトラフルオロベンゾイル）−３
−シクロプロピルアミノ−アクリル酸エチル（６）１０
７.８ｇの溶液にフツ化ナトリウム２１.２ｇを加えた。
その後、混合物を還流下で２時間撹拌し、この熱反応混
合物を氷上に注いだ。沈殿物を吸引濾別し、水で十分に
洗浄し、真空下にて１００℃で塩化カルシウム上で乾燥
した。融点１６７〜１６８℃の１−シクロプロピル−
６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸エチル（７）９１.２ｇを
得た。2- (2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl) -3 in 400 ml of anhydrous dimethylformamide
-Cyclopropylamino-ethyl acrylate (6) 10
To a solution of 7.8 g was added 21.2 g of sodium fluoride.
The mixture was then stirred under reflux for 2 hours and the hot reaction mixture was poured onto ice. The precipitate was filtered off with suction, washed thoroughly with water and dried under vacuum at 100 ° C. over calcium chloride. 1-cyclopropyl having a melting point of 167 to 168 ° C
91.2 g of ethyl 6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylate (7) was obtained.

【００７３】１−シクロプロピル−６,７,８−トリフル
オロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸エチル（７）９４ｇ、氷酢酸６００ｍｌ、水４
５０ｍｌ及び濃硫酸７０ｍｌの混合物を還流下で１.５
時間加熱した。その後、この熱懸濁液を氷上に注ぎ、沈
殿物を吸引濾別し、水で十分にすすぎ、真空下にて１０
０℃で乾燥した。この方法において、融点２２８〜２３
０℃（分解）の純粋な１−シクロプロピル−６,７,８−
トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸（ＩＩ）８８.９ｇが得られた。94 g of ethyl 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylate (7), 600 ml of glacial acetic acid, 4 parts of water
A mixture of 50 ml and 70 ml of concentrated sulfuric acid was refluxed for 1.5
Heated for hours. Then the hot suspension is poured onto ice, the precipitate is filtered off with suction, rinsed thoroughly with water and concentrated under vacuum to 10
It was dried at 0 ° C. In this method, melting point 228-23
Pure 1-cyclopropyl-6,7,8- at 0 ° C (decomposition)
88.9 g of trifluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (II) was obtained.

【００７４】参考例１Reference Example 1

【００７５】[0075]

【化１７】 [Chemical 17]

【００７６】１−シクロプロピル−６,７,８−トリフル
オロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸（ＩＩ）２.８３ｇ（０.０１モル）、無水ピペ
ラジン４.４ｇ（０.０５１モル）及び乾燥ピリジン３０
ｍｌの混合物を６時間還流させた。溶媒を真空下でスト
リツピングし、残渣を水２５ｍｌに採り入れ、氷で冷却
しながら濃塩酸でｐＨ値１に調節し、混合物が冷却した
際、沈殿物を吸引濾別し、１０％冷塩酸及びエタノール
で洗浄した。真空下にて１００℃で乾燥した後、分解温
度３５４〜３５５℃を有する１−シクロプロピル−６,
８−ジフルオロ−７−（ピペラジン−１−イル）−１,
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸塩
酸塩３.０５ｇを得た。2.83 g (0.01 mol) of 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (II) and 4.4 g of anhydrous piperazine. (0.051 mol) and dry pyridine 30
The ml mixture was refluxed for 6 hours. The solvent was stripped off under vacuum, the residue was taken up in 25 ml of water, adjusted to pH value 1 with concentrated hydrochloric acid while cooling with ice, and when the mixture cooled, the precipitate was filtered off with suction, cold 10% hydrochloric acid and ethanol. Washed with. 1-cyclopropyl-6 having a decomposition temperature of 354-355 ° C. after drying under vacuum at 100 ° C.
8-difluoro-7- (piperazin-1-yl) -1,
4.05 g of 4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid hydrochloride were obtained.

【００７７】参考例２Reference Example 2

【００７８】[0078]

【化１８】 [Chemical 18]

【００７９】化合物（ＩＩ）２.８３ｇ（０.０１モル）
を参考例１と同様にしてＮ−メチルピペラジン４ｇ
（０.０４モル）と反応させ、分解温度３００〜３０３
℃を有する１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−
７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
３.６ｇを得た。2.83 g (0.01 mol) of compound (II)
In the same manner as in Reference Example 1 4 g of N-methylpiperazine
(0.04 mol), the decomposition temperature 300-303
1-cyclopropyl-6,8-difluoro- having a temperature of
There were obtained 3.6 g of 7- (4-methylpiperazin-1-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid hydrochloride.

【００８０】参考例１または２と同様にして次の化合物
が得れらた：The following compounds were obtained in the same manner as in Reference Example 1 or 2:

【００８１】[0081]

【化１９】 [Chemical 19]

【００８２】[0082]

【表１】 参考例 R R1 R2 分解温度（℃） 3 H CH3 H 325−330 4 H C2H5 H 330−335 5 H CH3 CH3 310−315 6 -(CH2)2OH H H 290−293 参考例７[Table 1] Reference example RR 1 R 2 Decomposition temperature (℃) 3 H CH 3 H 325-330 4 HC 2 H 5 H 330-335 5 H CH 3 CH 3 310-315 6-(CH 2 ) 2 OH HH 290-293 Reference example 7

【００８３】[0083]

【化２０】 [Chemical 20]

【００８４】ジメチルスルホキシド３５ｍｌ中の１−シ
クロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸２.８３ｇ
（０.０１モル）、モルホリン０.９ｇ（０.０１モル）
及びジアザビシクロ［２.２.２］オクタン２.３ｇ（０.
０２モル）の混合物を１４０℃に５時間加熱した。溶媒
を真空下で留去し、残渣に水５０ｍｌを加え、この混合
物を半濃度塩酸で酸性にし、混合物が冷却した際、生成
物を吸引濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、グリコ
ールモノメチルエーテルから再結晶した。分解温度２５
７〜２６０℃を有する１−シクロプロピル−６,８−ジ
フルオロ−７−（モルホリン−４−イル）−１,４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸２.４ｇ
を得た。2.83 g of 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid in 35 ml of dimethyl sulfoxide.
(0.01 mol), morpholine 0.9 g (0.01 mol)
And diazabicyclo [2.2.2] octane 2.3 g (0.
02 mol) was heated to 140 ° C. for 5 hours. The solvent is distilled off under vacuum, 50 ml of water are added to the residue, the mixture is acidified with half-concentrated hydrochloric acid, when the mixture is cooled, the product is filtered off with suction, washed with water and dried under vacuum. , Was recrystallized from glycol monomethyl ether. Decomposition temperature 25
2.4 g of 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7- (morpholin-4-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid having a temperature of 7 to 260 ° C.
Got

【００８５】参考例７と同様にして次の化合物が得られ
た：The following compounds were obtained analogously to Reference Example 7:

【００８６】[0086]

【化２１】 [Chemical 21]

【００８７】[0087]

【表２】 [Table 2]

【００８８】参考例１２Reference Example 12

【００８９】[0089]

【化２２】 [Chemical formula 22]

【００９０】ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中の１−シ
クロプロピル−６,８−ジフルオロ−７−（ピペラジン
−１−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸３.５ｇ（０.０１モル）、ヨウ化イソ
プロピル３.４ｇ（０.０２モル）及びトリエチルアミン
２.１ｇ（０.０２モル）の混合物を６時間にわたり８０
℃に加熱した。溶媒を蒸発させた後、残渣を水３０ｍｌ
と共に撹拌し、次に吸引濾別し、水で洗浄し、メタノー
ルから再結晶した。分解温度３０６〜３０８℃を有する
１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−７−（４−
イソプロピルピペラジン−１−イル）−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸ヨウ化水素酸
塩２.３ｇを得た。3.5 g of 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7- (piperazin-1-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid in 50 ml of dimethylformamide (0. 01 mol), isopropyl iodide 3.4 g (0.02 mol) and triethylamine 2.1 g (0.02 mol) in a mixture of 80 g for 6 hours.
Heated to ° C. After evaporating the solvent, the residue is treated with 30 ml of water.
With water, then filtered off with suction, washed with water and recrystallized from methanol. 1-Cyclopropyl-6,8-difluoro-7- (4- having a decomposition temperature of 306 to 308 ° C.
2.3 g of isopropylpiperazin-1-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid hydroiodide were obtained.

【００９１】参考例１２と同様にして次の化合物が得ら
れた：The following compounds were obtained analogously to Reference Example 12:

【００９２】[0092]

【化２３】 [Chemical formula 23]

【００９３】[0093]

【表３】 参考例１５[Table 3] Reference example 15

【００９４】[0094]

【化２４】 [Chemical formula 24]

【００９５】１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ
−７−（ピペラジン−１−イル）−１,４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸３.５ｇ（０.０１
モル）、トリエチルアミン２.１ｇ、シクロプロピルメ
チルクロライド１.８ｇ及びヨウ化カリウム３.３ｇの混
合物を８０℃に６時間加熱した。その後、混合物を真空
下で蒸発させ、水３０ｍｌを加え、混合物をｐＨ値５に
調節し、沈殿物を吸引濾別し、水及びメタノールで洗浄
し、グリコールモノメチルエーテルから再結晶した。分
解温度２４６〜２４８℃を有する１−シクロプロピル−
７−（４−シクロプロピルメチルピペラジン−１−イ
ル）−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸１.８ｇを得た。1-Cyclopropyl-6,8-difluoro-7- (piperazin-1-yl) -1,4-dihydro-
3.5 g of 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (0.01
Mol), 2.1 g of triethylamine, 1.8 g of cyclopropylmethyl chloride and 3.3 g of potassium iodide were heated at 80 ° C. for 6 hours. The mixture was then evaporated under vacuum, 30 ml of water were added, the pH of the mixture was adjusted to 5, the precipitate was filtered off with suction, washed with water and methanol and recrystallized from glycol monomethyl ether. 1-Cyclopropyl-with a decomposition temperature of 246-248 ° C
1.8 g of 7- (4-cyclopropylmethylpiperazin-1-yl) -6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid was obtained.

【００９６】参考例１５と同様にして次の化合物が得ら
れた：The following compounds were obtained analogously to Reference Example 15:

【００９７】[0097]

【化２５】 [Chemical 25]

【００９８】[0098]

【表４】 [Table 4]

【００９９】参考例２１Reference Example 21

【０１００】[0100]

【化２６】 [Chemical formula 26]

【０１０１】１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ
−７−（ピペラジン−１−イル）−１,４−ジフルオロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸３.５ｇ（０.０
１モル）を水２０ｍｌ中の水酸化ナトリウム０.４ｇの
混合物に溶解し、ジオキサン１０ｍｌ中のコハク酸無水
物１ｇの溶液及び水１０ｍｌ中の水酸化ナトリウム０.
４ｇの溶液を２０℃に同時に滴下した。１２時間撹拌し
た後、混合物を２Ｎ塩酸でｐＨ値５に調節し、沈殿物を
吸引濾別し、水で洗浄し、メタノールと共に加熱し、吸
引濾別し、そして乾燥した。分解温度２１７〜２１９℃
を有する７−［４−（３−カルボキシプロピオニル）−
ピペラジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６,８
−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸２.５ｇを得た。1-Cyclopropyl-6,8-difluoro-7- (piperazin-1-yl) -1,4-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid 3.5 g (0.0
1 mol) is dissolved in a mixture of 0.4 g of sodium hydroxide in 20 ml of water, a solution of 1 g of succinic anhydride in 10 ml of dioxane and 0.4 ml of sodium hydroxide in 10 ml of water.
4 g of the solution was added dropwise at 20 ° C. at the same time. After stirring for 12 hours, the mixture was adjusted to a pH value of 5 with 2N hydrochloric acid, the precipitate was filtered off with suction, washed with water, heated with methanol, filtered off with suction and dried. Decomposition temperature 217-219 ° C
7- [4- (3-carboxypropionyl)-having
Piperazin-1-yl] -1-cyclopropyl-6,8
2.5 g of -difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid were obtained.

【０１０２】参考例２１と同様にして次の化合物が得ら
れた：The following compounds were obtained analogously to Reference Example 21:

【０１０３】[0103]

【化２７】 [Chemical 27]

【０１０４】[0104]

【表５】 参考例 R アシル化剤 分解温度（℃） 22 HCO HCO-O-COCH3 295−300 23 CH3CO CH3-CO-Cl 248−251 24 n-C3H7CO C3H7-CO-Cl 182−186 25 C2H5OCO C2H5O-CO-Cl 204−208 26 CH3-SO2 CH3-SO2-Cl 295−296 参考例２７Table 5 Reference Example R acylating agent decomposition temperature (℃) 22 HCO HCO-O -COCH 3 295-300 23 CH 3 CO CH 3 -CO-Cl 248-251 24 nC 3 H 7 CO C 3 H 7 - CO-Cl 182-186 25 C 2 H 5 OCO C 2 H 5 O-CO-Cl 204-208 26 CH 3 -SO 2 CH 3 -SO 2 -Cl 295-296 Reference Example 27

【０１０５】[0105]

【化２８】 [Chemical 28]

【０１０６】１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ
−７−（ピペラジン−１−イル）−１,４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸３.５ｇ（０.０１
モル）をアクリル酸ベンジル４ｇと共に５時間還流下で
加熱した。この熱溶液を濾過し、分離した沈殿物を吸引
濾別し、エタノールで洗浄し、そして乾燥した。分解温
度１３２〜１３５℃を有する７−［４−（２−ベンジル
オキシカルボニルエチル）−ピペラジン−１−イル］−
１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸２.３ｇを
得た。1-Cyclopropyl-6,8-difluoro-7- (piperazin-1-yl) -1,4-dihydro-
3.5 g of 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (0.01
Mol) was heated under reflux with 4 g of benzyl acrylate for 5 hours. The hot solution was filtered, the separated precipitate was filtered off with suction, washed with ethanol and dried. 7- [4- (2-benzyloxycarbonylethyl) -piperazin-1-yl]-having a decomposition temperature of 132-135 ° C
2.3 g of 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid were obtained.

【０１０７】参考例２８Reference Example 28

【０１０８】[0108]

【化２９】 [Chemical 29]

【０１０９】メチルビニルケトンを用いて参考例２７と
同様の方法を行い、分解温度１５５〜１５８℃を有する
１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−［４−（３−オキソブチル）−
ピペラジン−１−イル］−キノリン−３−カルボン酸を
得た。The same procedure as in Reference Example 27 was conducted using methyl vinyl ketone, and 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- having a decomposition temperature of 155 to 158 ° C. [4- (3-oxobutyl)-
Piperazin-1-yl] -quinoline-3-carboxylic acid was obtained.

【０１１０】参考例２９Reference Example 29

【０１１１】[0111]

【化３０】 [Chemical 30]

【０１１２】Ａ．７−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル
−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸 １−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸２
８.５ｇ（０.１モル）、アセトニトリル２００ｍｌ、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌ、１,４−ジア
ザビシクロ［２.２.２］オクタン１３.１ｇ（１１７ミ
リモル）及び３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−ピロリジン２０.９ｇ（１１２ミリモル）の混合物を
還流下に３時間加熱した。次いで、混合物の全揮発性成
分を蒸発させ、残留物を水で採取し、沈殿を吸引濾過
し、水洗し乾燥した。A. 7- (3-tert-Butoxycarbonylamino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-
3-quinolinecarboxylic acid 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-1,4
-Dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid 2
8.5 g (0.1 mol), 200 ml of acetonitrile,
A mixture of 100 ml of N, N-dimethylformamide, 13.1 g (117 mmol) of 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane and 20.9 g (112 mmol) of 3-tert-butoxycarbonylamino-pyrrolidine was refluxed. Heated for 3 hours. Then all volatile constituents of the mixture were evaporated, the residue was taken up with water, the precipitate was suction filtered, washed with water and dried.

【０１１３】収率：４３.２ｇ（理論の９６％） 融点：２２６〜２２７℃（分解）、グリコールモノメチ
ルエーテルから再結晶後２３５〜２３７℃（分解） Ｂ．７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シク
ロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩 ７−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−
ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６,８−ジフル
オロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸４３.２ｇ（９６.２ミリモル）、メタノール５
００ｍｌ及び濃塩酸５００ｍｌの混合物を室温で１時間
撹拌した。混合物の揮発性成分を真空中で除去し、残留
物をエタノール中で還流した。その混合物を次いで室温
に冷却し、残留物を吸引して取出し、エタノールで洗浄
し乾燥した。Yield: 43.2 g (96% of theory) Melting point: 226-227 ° C. (decomposition), 235-237 ° C. (decomposition) after recrystallization from glycol monomethyl ether. 7- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4
-Oxo-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride 7- (3-tert-butoxycarbonylamino-1-
Pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid 43.2 g (96.2 mmol), methanol 5
A mixture of 00 ml and concentrated hydrochloric acid 500 ml was stirred at room temperature for 1 hour. The volatile constituents of the mixture were removed in vacuo and the residue was refluxed in ethanol. The mixture was then cooled to room temperature, the residue was suctioned off, washed with ethanol and dried.

【０１１４】収率：３４.６ｇ（理論の９３％） 融点：３０５〜３０８℃（分解） 前記式（Ｉ）の活性化合物は低毒性であると共に、グラ
ム陽性及びグラム陰性微生物（germs）に対して、殊に
腸内菌科（Enterobacteriaceae）に対して；特に種々な
抗生物質例えばペニシリン、セフアロスポリン、アミノ
グリコシド、スルホンアミド及びテトラシリンに耐性の
ある微生物に対して広い抗バクテリアスペクトルを示
す。Yield: 34.6 g (93% of theory) Melting point: 305-308 ° C. (decomposition) The active compound of formula (I) has low toxicity and is also effective against Gram-positive and Gram-negative microorganisms (germs). In particular, it exhibits a broad antibacterial spectrum against microorganisms which are resistant to Enterobacteriaceae; in particular to various antibiotics such as penicillin, cephalosporin, aminoglycosides, sulfonamides and tetracillin.

【０１１５】この価値ある特性が医薬における化学治療
活性化合物として且つ無機及び有機物質、殊に全ての種
類の有機物質、例えば重合体、潤滑剤、塗料、繊維、皮
革、紙及び木材、並びに飼料及び水の保存に対する化合
物として使用することができる。This valuable property is found as a chemotherapeutic active compound in medicine and for inorganic and organic substances, in particular for all types of organic substances such as polymers, lubricants, paints, fibers, leather, paper and wood, and feed and It can be used as a compound for the storage of water.

【０１１６】本発明における前記式（Ｉ）の活性化合物
は極めて広いスペクトルの微生物に対して活性である。
本化合物はグラム陰性及びグラム陽性バクテリア並びに
バクテリア様微生物を防除するため、そしてこれらの病
原体に起因する病気を予防、回復及び／または治癒する
ために用いることができる。The active compounds of formula (I) according to the invention are active against a very broad spectrum of microorganisms.
The compounds can be used to control Gram-negative and Gram-positive bacteria and bacteria-like microorganisms, and to prevent, ameliorate and / or cure diseases caused by these pathogens.

【０１１７】本発明における式（Ｉ）の化合物はバクテ
リア及びバクテリア様微生物に対して殊に有効である。
従つて本化合物は医薬及び獣医薬としてこれらの病原体
に起因する局部的及び全身的感染の予防及び化学療法に
対して殊に適する。The compounds of formula (I) according to the invention are particularly effective against bacteria and bacteria-like microorganisms.
The compounds are therefore particularly suitable as pharmaceuticals and veterinary medicines for the prophylaxis and chemotherapy of local and systemic infections caused by these pathogens.

【０１１８】例えば下記の病原体または下記の病原体の
複数種によつて引き起こされる局部的及び／または全身
的病気を処置及び／または予防することができる：球菌
科（Micrococcaceae）例えばブドウ球菌（Staphylococc
i）例えば黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）及
び表皮ブドウ球菌（Stapa．epidermidis）（“Staph."
＝ Staphylococcus）；乳酸菌科（Lactobacteriaceae）
例えば連鎖球菌属（Streptococci）例えば化膿連鎖球菌
（Streptococcus pyogenes）、α−またはβ−溶血性連
鎖球菌（Streptococci）、非−（γ）−溶血性連鎖球菌
（non−（γ）−haemolytic Streptococci）、エンテロ
コクシ（Enterococci）及び肺炎双球菌（Diplococcus p
neumoniae）（Pneumococci）（“Str."＝ Streptococcu
s）；腸内菌科（Enterobacteriaceae）、例えばコリー
（Coli）群のエシエリヒア族バクテリア（Escherichiae
bacteria）例えば大腸菌（Ｅscherichia coli）、エン
テロバクテル・バクテリア（Enterobacter bacteria）
例えばエンテロバクテル・アエロゲネス（E．aerogene
s）及びエンテロバクテル・クロアカエ（E．cloacae）
（E.＝ Enterobacter）、クレブシエラ属（Klebsiell
a）バクテリア例えば肺炎桿菌（K．pneumoniae）（K.＝
Klebsiella）、セラシア属（Serratia）例えば霊菌（S
erratiamarcescens）、プロテウス群のプロテウス族（P
roteus）例えば尋常変形菌（Pr．vulgaris）、モルガン
変形菌（Pr．morganii）、レツトゲル変形菌（Pr．rett
geri）及び奇怪変形菌（pr．mirabilis）（Pr.＝ Prote
us）；プソイドモナス科（Pseudomonadaceae）、例えば
プソイドモナス（Pseudomonas）バクテリア例えば緑濃
菌（Ps．aeruginosa）（Ps.＝ Pseudomonas）；バクテ
ロイド科（Bacteroidaceae）、例えばバクテロイド属
（Bacteroides）バクテリア例えばバクテロイデス・フ
ラギリス（B．fragilis）（B.＝Bacteroides）；ミコプ
ラズマ属（Mycoplasma）例えばミコプラズマ・ニユーモ
ニアエ（Mycoplasma pneumoniae）。It is possible to treat and / or prevent local and / or systemic diseases caused by, for example, the following pathogens or multiple species of the following pathogens: Micrococcaceae, for example Staphylococc.
i) For example, Staphylococcus aureus and Stapa. epidermidis (“Staph.”
= Staphylococcus); Lactobacteriaceae
For example, Streptococci such as Streptococcus pyogenes, α- or β-hemolytic streptococci (Streptococci), non- (γ) -haemolytic Streptococci, Enterococci and pneumococci (Diplococcus p.
neumoniae) (Pneumococci) (“Str.” ＝ Streptococcu
s); Enterobacteriaceae, for example, Escherichiae bacteria of the Coli group
bacteria) E. coli (Escherichia coli), Enterobacter bacteria (Enterobacter bacteria)
For example, E. aerogene
s) and E. cloacae
(E. = Enterobacter), Klebsiella (Klebsiell)
a) Bacteria such as K. pneumoniae (K. =
Klebsiella), genus Serratia (Serratia), for example
erratiamarcescens), the Proteus group of the Proteus group (P
roteus), for example, Pseudomonas vulgaris (Pr. vulgaris), Pseudomonas morganii (Pr.
geri) and bizarre bacterium (pr.mirabilis) (Pr. = Prote
us); Pseudomonadaceae, eg Pseudomonas bacteria, eg Ps. aeruginosa (Ps. = Pseudomonas); Bacteroidaceae, eg Bacteroides bacteria, eg Bacteroides b. Fragilis) (B. = Bacteroides); Mycoplasma, for example Mycoplasma pneumoniae.

【０１１９】上記の病原体は単なる例であり、決してこ
れに拘束されるものと解釈すべきではない。The above pathogens are merely examples and should not be construed as bound by any in any way.

【０１２０】本発明の抗バクテリア剤によつて予防、軽
減及び／または治療し得る病気の例として次のものをあ
げることができる：気道及び咽頭空洞の病気；耳炎；咽
頭炎；肺炎；腹膜炎；腎孟腎炎；膀胱炎；心内膜炎；全
身感染；気管支炎；関節炎；局部感染及び敗血病（sept
ic diseases）。Examples of diseases which can be prevented, alleviated and / or treated by the antibacterial agents of the invention are: airway and pharyngeal cavity diseases; otitis; pharyngitis; pneumonia; peritonitis. Nephrogenic Nephritis; Cystitis; Endocarditis; Systemic Infection; Bronchitis; Arthritis; Local Infection and Septic Disease (sept)
ic diseases).

【０１２１】本発明の抗バクテリア剤は、１種またはそ
れ以上の式（Ｉ）の化合物を無毒性の不活性な製薬学的
に適する賦形剤と共に含有する。The antibacterial agents of the present invention contain one or more compounds of formula (I) with non-toxic inert pharmaceutically suitable excipients.

【０１２２】また、本発明の抗バクテリア剤は投与単位
における製薬学的調製物であることができる。これは調
製物が個々の部分の形態、例えば錠剤、糖衣丸、カプセ
ル剤、丸剤、坐薬及びアンプル剤であることを意味し、
その活性化合物の含有量は個々の投薬量の分数または倍
数に対応する。投与単位は例えば個々の投薬量の１、
２、３または４倍或いは個々の投薬量の1/2、1/3または
1/4を含有することができる。個々の投薬量は好ましく
は１回に投与する活性化合物の量、そして通常１日当り
の投薬量の全部、半分、1/3または1/4に対応する量を含
有する。The antibacterial agent of the present invention can also be a pharmaceutical preparation in dosage units. This means that the preparation is in the form of individual parts, for example tablets, dragees, capsules, pills, suppositories and ampoules,
The active compound content corresponds to the fraction or multiples of the individual dosage. A dosage unit is, for example, one of the individual dosages,
2, 3 or 4 times or individual dosage 1/2, 1/3 or
It may contain 1/4. The amount of the individual doses are preferably active compound administered at one time, and usually the daily dosage of all, half contains an amount corresponding to 1/3 or 1/4.

【０１２３】無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤
とは、固体、半固体または液体の希釈剤、充填剤及びあ
らゆる種種の調製物用補助剤であると理解されたい。Non-toxic, inert, pharmaceutically suitable excipients are to be understood as solid, semisolid or liquid diluents, fillers and auxiliaries for preparations of all kinds.

【０１２４】好ましい製薬学的調製物として錠剤、被覆
された糖衣丸、カプセル剤、丸剤、粒剤、坐薬、溶液、
懸濁液及び乳液、塗布剤、軟膏、ゲル、クリーム、ロー
シヨン、粉剤並びにスプレーを挙げることができる。Preferred pharmaceutical preparations include tablets, coated dragees, capsules, pills, granules, suppositories, solutions,
Suspensions and emulsions, coatings, ointments, gels, creams, lotions, powders and sprays can be mentioned.

【０１２５】錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤
には活性化合物を次の通常の賦形剤と共に含ませること
ができる：例えば（ａ）充填剤及び伸展剤、例えば殿
粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトー
ル及びシリカ、（ｂ）バインダー、例えばカルボキシメ
チルセルロース、アルギネート、ゼラチン及びポリビニ
ルピロリドン、（ｃ）ヒユーメクタント、例えばグリセ
リン、（ｄ）崩解剤、例えば寒天、炭酸カルシウム及び
炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフイ
ン、（ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合
物、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールまたはグリ
セリンモノステアレート、（ｈ）吸着剤、例えばカオリ
ン及びベントナイト並びに（ｉ）潤滑剤、例えばタル
ク、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸マグ
ネシウム及び固体のポリエチレングリコール、或いは
（ａ）〜（ｉ）に示した物質の混合物。Tablets, dragees, capsules, pills and granules can contain the active compounds together with the following customary excipients: for example (a) fillers and extenders, for example starch, lactose. , Sucrose, glucose, mannitol and silica, (b) binders such as carboxymethylcellulose, alginates, gelatin and polyvinylpyrrolidone, (c) humectants such as glycerin, (d) degradants such as agar, calcium carbonate and sodium carbonate, ( e) dissolution retarders such as paraffin, (f) absorption enhancers such as quaternary ammonium compounds, (g) wetting agents such as cetyl alcohol or glycerin monostearate, (h) adsorbents such as kaolin and bentonite and ( i) Lubricants such as talc, calcium stearate Polyethylene glycol arm or magnesium stearate, and solid, or (a) a mixture of materials shown in ~ (i).

【０１２６】錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤
には随時不透明化剤を含む通常のコーテイング及び殻を
与えることができ、また活性化合物のみを、或いは主に
腸管の或る部分に随時徐放性として放出するような組成
物であることができ、使用し得る埋め込み組成物は重合
体状物質及びロウである。Tablets, dragee pills, capsules, pills and granules may be provided with conventional coatings and shells, optionally with opacifying agents, and may contain the active compound alone, or predominantly in some part of the intestinal tract. Embedding compositions which can be used are compositions which optionally release as sustained release and which can be used are polymeric substances and waxes.

【０１２７】また活性化合物を随時上記の１種またはそ
れ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル状につくること
ができる。The active compounds can also be microencapsulated, optionally with one or more excipients as noted above.

【０１２８】坐薬には活性化合物に加えて、通常の水溶
性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレングリコー
ル、脂肪、例えばココア脂肪及び高級エステル（例えば
Ｃ16−脂肪酸によるＣ14−アルコール）或いはこれらの
物質の混合物を含ませることができる。For suppositories, in addition to the active compound, the usual water-soluble or water-insoluble excipients, such as polyethylene glycol, fats such as cocoa fat and higher esters (eg C 14 -alcohols with C 16 -fatty acids) or these A mixture of the above substances can be included.

【０１２９】軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルには本活
性化合物の１種もしくはそれ以上に加えて、通常の賦形
剤、例えば動物及び植物脂肪、ロウ、パラフイン、殿
粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレング
リコール、シリコーン、ベントナイト、シリカ、タルク
及び酸化亜鉛、或いはこれらの物質の混合物を含ませる
ことができる。For ointments, coatings, creams and gels, in addition to one or more of the active compounds, customary excipients such as animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starches, tragacanth, cellulose derivatives, Polyethylene glycol, silicone, bentonite, silica, talc and zinc oxide, or mixtures of these substances can be included.

【０１３０】粉剤及びスプレーには、本活性化合物の１
種もしくはそれ以上に加えて、通常の賦形剤、例えばラ
クトース、タルク、シリカ、水酸化アルミニウム、ケイ
酸カルシウム及びポリアミド粉末またはこれらの物質の
混合物を含ませることができる。スプレーには追加的に
普通の噴射基剤、例えばクロロフルオロ炭化水素を含ま
せることができる。For powders and sprays, 1 part of the active compound
In addition to one or more, customary excipients such as lactose, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder or mixtures of these substances can be included. The spray may additionally contain conventional propellant bases, for example chlorofluorohydrocarbons.

【０１３１】溶液及び乳濁液には、本活性化合物の１種
もしくはそれ以上に加えて、普通の賦形剤、例えば溶
媒、溶解剤及び乳化剤、例えば水、エチルアルコール、
イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベ
ンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリ
コール、１,３−ブチレングリコール、ジメチルホルム
アミド、油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽
油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油、グリセリン、グ
リセリン−ホルマール、テトラヒドロフルフリルアルコ
ール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸
エステルまたはこれらの物質の混合物を含ませることが
できる。非経口投与に対しては溶液及び乳濁液はまた血
液と等張である無菌の状態であることができる。懸濁液
には、本活性化合物の１種もしくはそれ以上に加えて、
通常の賦形剤、例えば液体希釈剤例えば水、エチルアル
コール、プロピレングリコール、懸濁剤例えばエトキシ
ル化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシエチ
レンソルビトールエステル及びソルビタンエステル、微
結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナ
イト、寒天及びトラガカントまたはこれらの物質の混合
物を含ませることができる。Solutions and emulsions include, in addition to one or more of the active compound (s), conventional excipients such as solvents, solubilizers and emulsifiers such as water, ethyl alcohol,
Isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oil, particularly cottonseed oil, peanut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerin, Glycerin-formal, tetrahydrofurfuryl alcohol, fatty acid esters of polyethylene glycol and sorbitan or mixtures of these substances can be included. For parenteral administration, solutions and emulsions can also be sterile and isotonic with blood. Suspensions, in addition to one or more of the active compounds,
Conventional excipients such as liquid diluents such as water, ethyl alcohol, propylene glycol, suspending agents such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol esters and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, Bentonite, agar and tragacanth or mixtures of these substances can be included.

【０１３２】また上記の形態の調製物には染料、保存剤
並びに芳香及び風味を改善する添加物、例えばはつか油
及びユーカリ油、及び甘味料、例えばサツカリンを含ま
せることができる。Preparations in the form described above may also include dyes, preservatives and aroma and flavor improving additives such as mustard oil and eucalyptus oil, and sweeteners such as satukaline.

【０１３３】治療的に活性化合物は好ましくは上記の薬
剤調製物中に全混合物の約０.１〜９９.５重量％、好ま
しくは０.５〜９５重量％の濃度で存在すべきである。The therapeutically active compounds should preferably be present in the abovementioned pharmaceutical preparations in a concentration of approximately 0.1 to 99.5% by weight of the total mixture, preferably 0.5 to 95% by weight.

【０１３４】また上記の薬剤調製物には本発明による活
性化合物に加えて、他の治療的に活性化合物を含ませる
ことができる。The above pharmaceutical preparations may also contain, in addition to the active compounds according to the invention, other therapeutically active compounds.

【０１３５】上記の薬剤調製物はそれ自体既知の通常の
方法において、例えば活性化合物を賦形剤と配合するこ
とによつて製造される。The abovementioned pharmaceutical preparations are prepared in the customary manner known per se, for example by combining the active compounds with excipients.

【０１３６】活性化合物または製薬学的調製物は局所
的、経口的、非経口的、腹腔内及び／または肛門部に、
好ましくは経口的または非経口的、例えば静脈内または
筋肉内に投与することができる。The active compounds or pharmaceutical preparations can be administered topically, orally, parenterally, intraperitoneally and / or anaally,
It may preferably be administered orally or parenterally, eg intravenously or intramuscularly.

【０１３７】一般に医薬及び獣医薬の双方において、所
望の成果を得るために、活性化合物を随時数回に分けて
約０.５〜約５００、好ましくは５〜１００ｍｇ／ｋｇ
体重／２４時間の合計量で投与することが有利であるこ
とがわかつた。個々の投与物は好ましくは約１〜約２５
０、特に３〜６０ｍｇ／ｋｇ体重の量で活性化合物を含
有する。かくして或る場合には活性化合物の上記の最少
投薬量より少ない量を用いて十分であり、一方他の場合
には活性化合物の上記量を超えなければならないことも
ある。特定の必要な最適投薬量及び活性化合物の投与タ
イプは当該分野に精通せる者にとつてはその専門知識に
基づき容易に決定することができる。In general, both in medicine and in veterinary medicine, in order to obtain the desired result, the active compound is divided into several times at about 0.5 to about 500, preferably 5 to 100 mg / kg.
It has been found to be advantageous to administer a total amount of body weight / 24 hours. Individual dosages are preferably from about 1 to about 25
It contains the active compound in an amount of 0, especially 3 to 60 mg / kg body weight. Thus, in some cases it may be sufficient to use less than the abovementioned minimum dosage of active compound, while in other cases the abovementioned quantity of active compound may have to be exceeded. The particular required optimum dosage and type of administration of the active compound can be readily determined by those skilled in the art based on their expertise.

【０１３８】新規化合物は飼料または飼料調製物と共
に、或いは飲料水中に普通の濃度及び調製物において投
与することができる。従つて、グラム陰性またはグラム
陽性バクテリアに起因する感染を予防、軽減及び／また
は治療することができ、その結果として、生長及び飼料
利用の促進を達成することができる。The novel compounds can be administered with the feed or feed preparations or in the drinking water at conventional concentrations and preparations. Accordingly, infections due to Gram-negative or Gram-positive bacteria can be prevented, reduced and / or treated, with the result that accelerated growth and feed utilization can be achieved.

【０１３９】前記参考例で製造した本発明におけるいく
つかの活性化合物のＭＩＣ値を下記第１表に示す。第１
表には比較例として下記の既知化合物のＭＩＣ値も併せ
て示す。The MIC values of some of the active compounds of the present invention prepared in Reference Example are shown in Table 1 below. First
The table also shows the MIC values of the following known compounds as comparative examples.

【０１４０】比較例１：Comparative Example 1:

【０１４１】[0141]

【化３１】 [Chemical 31]

【０１４２】（特開昭５６−３０９６４号公報の実施例
２の化合物） 比較例２：(Compound of Example 2 of JP-A-56-30964) Comparative Example 2:

【０１４３】[0143]

【化３２】 [Chemical 32]

【０１４４】（特開昭５６−３０９６４号公報の実施例
３の化合物） 比較例３：(Compound of Example 3 of JP-A-56-30964) Comparative Example 3:

【０１４５】[0145]

【化３３】 [Chemical 33]

【０１４６】比較例４：Comparative Example 4:

【０１４７】[0147]

【化３４】 [Chemical 34]

【０１４８】ノルフロキサシン （特開昭５７−６２２５９号公報の実施例２の化合物） 比較例５：Norfloxacin (Compound of Example 2 of JP-A-57-62259) Comparative Example 5:

【０１４９】[0149]

【化３５】 [Chemical 35]

【０１５０】シプロフロキサシン （特開昭５７−７７６８３号公報の実施例１１の化合
物） 比較例６：Ciprofloxacin (Compound of Example 11 of JP-A-57-77683) Comparative Example 6:

【０１５１】[0151]

【化３６】 [Chemical 36]

【０１５２】（特開昭５６−３０９６４号公報の実施例
１３の化合物） 比較例７：(Compound of Example 13 of JP-A-56-30964) Comparative Example 7:

【０１５３】[0153]

【化３７】 [Chemical 37]

【０１５４】（特開昭５７−７７６８３号公報の実施例
１５の化合物）(Compound of Example 15 of JP-A-57-77683)

【０１５５】[0155]

【表６】 [Table 6]

【０１５６】[0156]

【表７】 [Table 7]

【０１５７】[0157]

【表８】 [Table 8]

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/54 // Ｃ０７Ｄ 215/56 401/04 ２１１ 413/04 ２１５ (72)発明者 ハンス−ヨアヒム・ザイラー ドイツ連邦共和国デー5620フエルベルト 15・エルスベーケルシユトラーセ46 (72)発明者 カルル・ゲオルク・メツガー ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・パールケシユトラーセ75 (56)参考文献 特開 昭57−77683（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−74667（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−47658（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−30964（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−62259（ＪＰ，Ａ)─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI Technical display location A61K 31/54 // C07D 215/56 401/04 211 413/04 215 (72) Inventor Hans- Joachim Seiler Federal Republic of Germany Day 5620 Huelbert 15 Els Beker-Scheutraße 46 (72) Inventor Karl Georg Metzger Federal Republic of Germany Day 5600 Butupertal 1 Pearlkeschyutraße 75 (56) References 57-77683 (JP, A) JP-A-58-74667 (JP, A) JP-A-55-47658 (JP, A) JP-A-56-30964 (JP, A) JP-A-57-62259 (JP, A)

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 式 （Ｉ） 式中、Ｒ１及びＲ２はこれらが結合している窒素原子と
一緒になつてピペラジン環、モルホリン環、チオモルホ
リン環、ピロリジン環及びピペリジン環から選ばれる５
員または６員の複素環式環を形成し、該複素環の炭素原
子は随時Ｃ １ 〜Ｃ ４ −アルキル、ヒドロキシル、アミ
ノ、メチルアミノまたはエチルアミノで一置換ないし三
置換されていてもよく且つ各炭素原子は置換基を１個の
みもつことができ、また、該ピペラジン環の窒素原子は
基Ｒ ３ で置換されており、ここで、Ｒ３は水素原子；随
時ヒドロキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルカノイル、ニトロフエ
ニル、ベンゾイルもしくはベンジルオキシカルボニルで
置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ １ 〜
Ｃ ６ アルキル基；炭素原子６個までのアルケニルもしく
はアルキニル基；シクロアルキル部分の炭素数が６個ま
でそしてアルキル部分の炭素数が３個までのシクロアル
キル−アルキル基；または基ＣＯＲ４ もしくはＳＯ２Ｒ
５を表わし、ここで、Ｒ４は水素原子、随時カルボキシ
ルで置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ
１ 〜Ｃ ４ アルキル基またはＣ １ 〜Ｃ ４ アルコキシ基を表
わし、そしてＲ ５ は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ １ 〜Ｃ
３ アルキル基を表わす、 で示される７−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリンカ
ルボン酸またはその製薬学的に有用な塩を有効成分とし
て含有することを特徴とする抗バクテリア剤。1. Formula (I) In the formula, R 1 and R 2 are a nitrogen atom to which they are bonded.
Together, piperazine ring, morpholine ring, thiomorpho
5 selected from phosphorus ring, pyrrolidine ring and piperidine ring
A six-membered or six-membered heterocyclic ring, and the carbon atom of the heterocycle
The offspring may be C 1 -C 4 -alkyl, hydroxyl, amino
Mono- or tri-amino, methylamino or ethylamino
It may be substituted and each carbon atom may have one substituent
And the nitrogen atom of the piperazine ring is
It is substituted with a group R 3, wherein, R 3 is a hydrogen atom; Sui
When hydroxyl, C 1 -C 3 alkanoyl, nitrophenol
With nyl, benzoyl or benzyloxycarbonyl
C 1 ~ of which may be substituted linear or branched
C 6 alkyl group; alkenyl having up to 6 carbon atoms
Is an alkynyl group; the cycloalkyl moiety has up to 6 carbon atoms
And a cycloalkyl having up to 3 carbon atoms in the alkyl moiety
Kill - alkyl group; or a group COR 4 Moshiku is SO 2 R
5 , wherein R 4 is a hydrogen atom, optionally carboxy
Linear or branched C optionally substituted with
Table of 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy group
And R 5 is linear or branched C 1 -C
7-amino-1-cyclopropyl-6,8- , which represents a 3 alkyl group
An anti-bacterial agent comprising difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinolinecarboxylic acid or a pharmaceutically useful salt thereof as an active ingredient.
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