FI89045B - Process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives - Google Patents
Process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- FI89045B FI89045B FI910708A FI910708A FI89045B FI 89045 B FI89045 B FI 89045B FI 910708 A FI910708 A FI 910708A FI 910708 A FI910708 A FI 910708A FI 89045 B FI89045 B FI 89045B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- ch2ch2f
- iii
- formula iii
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
1 890451 89045
Menetelmä kinoliinikarboksyylihappojohdannaisen valmistamiseksiA process for preparing a quinolinecarboxylic acid derivative
Jakamalla erotettu hakemuksesta 851090 5 Tämä keksintö koskee menetelmää yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava IV-a I | (IV-a)This invention relates to a process for the preparation of a compound of formula IV-a I | (Sarcasm)
cvOVVcvOVV
N-- F CH2CH2FN-- F CH2CH2F
15 Tämä kaavan IV-a mukainen yhdiste 6,8-difluori-l-( 2-f luorietyyli ) -1,4-dihydro-4-okso-7-( 4-metyyli-l-pipe-ratsinyyli )-3-kinoliinikarboksyylihappo on käyttökelpoinen antimikrobisena lääkeaineena.This compound of formula IV-a 6,8-difluoro-1- (2-fluoroethyl) -1,4-dihydro-4-oxo-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -3-quinolinecarboxylic acid is useful as an antimicrobial drug.
20 Keksinnön mukaisella menetelmällä kaavan IV-a mu kaista antimikrobista lääkeainetta voidaan valmistaa hyvin puhtaana teollisuusmitässä.By the method of the invention, the antimicrobial drug of formula IV-a can be prepared in very pure form in an industrial scale.
Kantahakemus, ts. FI-kuulutusjulkaisu 84475 koskee menetelmää 6,8-difluori-l-(2-fluorietyyli)-(1,4-dihydro-25 4-okso-7-(1-piperatsinyyli tai 4-metyyli-l-piperatsinyy-The parent application, i.e. FI publication 84475, relates to the process 6,8-difluoro-1- (2-fluoroethyl) - (1,4-dihydro-25-oxo-7- (1-piperazinyl) or 4-methyl-1-piperazinyl -
li)-3-kinoliinikarboksyylihapon valmistamiseksi, jolla on kaava IVli) for the preparation of -3-quinolinecarboxylic acid of formula IV
9 C00H9 C00H
” -ttV”-TtV
\_/ i Γ\ _ / i Γ
F CH2CH2FF CH2CH2F
. 35 2 89045 jossa Rx on vetyatomi tai metyyliryhmä, jolloin kinoliini-karboksyylihappoesteri saatetaan reagoimaan piperatsiini-johdannaisen kanssa.. 35 2 89045 wherein Rx is a hydrogen atom or a methyl group, wherein the quinoline carboxylic acid ester is reacted with a piperazine derivative.
Mainitut kaavan IV mukaiset yhdisteet ovat sinänsä 5 tunnettuja hakijan SE-patentistä 440 354, jossa kuvataan menetelmä, jossa kinoliinikarboksyylihappo saatetaan reagoimaan piperatsiinin kanssa.Said compounds of formula IV are known per se from Applicant's SE patent 440,354, which describes a process in which a quinolinecarboxylic acid is reacted with piperazine.
SE-patentin 440 354 esimerkissä 3 on esitetty menetelmä kaavan IV-a mukaisen yhdisteen valmistamiseksi saan-10 nolla, joka on ainoastaan 47 %.Example 3 of SE Patent 440,354 discloses a process for the preparation of a compound of formula IV-a with a yield of zero, which is only 47%.
SE-patentin 440 353 esimerkissä 3 on puolestaan esitetty menetelmä l-etyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-4-okso-7-(4-metyylipiperatsinyyli)-kinoliini-3-karboksyyli-hapon valmistamiseksi saannolla, joka on vain 63,8 %. Tätä 15 yksivaiheista menetelmää voidaan kuvata seuraavalla kaa- o oExample 3 of SE Patent 440,353, in turn, discloses a process for the preparation of 1-ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (4-methylpiperazinyl) -quinoline-3-carboxylic acid in a yield which is only 63.8%. This 15 one-step method can be described by the following scheme
COOH C00HCOOH C00H
f c2h5 ·HC1 3 \_7 F C2H5 (0,75 g) (0'45 (saanto 63,¾ % ) 25f C2h5 · HCl 3 \ _7 F C2H5 (0.75 g) (0'45 (yield 63, ¾%) 25
Sitävastoin keksinnön mukaisella menetelmällä 1-(2-fluorietyyli)-6,8-difluori-l,4-dihydro-4-okso-7-(4-metyylipiperatsinyyli )kinoliini-3-karboksyylihappoa, ts.In contrast, according to the process of the invention, 1- (2-fluoroethyl) -6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (4-methylpiperazinyl) quinoline-3-carboxylic acid, i.e.
30 kaavan IV-a mukaista yhdistettä voidaan valmistaa saannolla, joka on peräti 95,1 %. Tätä kaksivaiheista menetelmää voidaan puolestaan kuvata seuraavalla kaaviolla: 3 89045The compound of formula IV-a can be prepared in a yield of as much as 95.1%. This two-step method, in turn, can be illustrated by the following diagram: 3,89045
Il 0 \^^^J1n^^cooc2h5 FyJLcooc2H5Il 0 \ ^^^ J1n ^^ cooc2h5 FyJLcooc2H5
5 -* /^.JAJAJ5 - * /^.JAJAJ
HN N I | H ,™' N I IHN N I | H, ™ 'N I I
\^J F CH2CH2F \_J F CH2CH2F\ ^ J F CH2CH2F \ _J F CH2CH2F
OO
10 * jL 11 I10 * jL 11 I
H3CN f ch2ch2f (saanto 95,1 %) 15 Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan iv-a mu kaisen yhdisteen valmistamiseksi on siten tunnusomaista, että hydrolysoidaan yhdiste, jolla on kaava III-b 2o r\ AJL J (iii-b) CV\ / .H3CN f ch2ch2f (yield 95.1%) The process according to the invention for the preparation of a compound of the formula iv-a is thus characterized in that the compound of the formula III-b 2o r \ AJL J (iii-b) CV \ / is hydrolyzed.
t ch2ch2f 25 jossa R on 1 - 3 hiiliatomia sisältävä alempi-alkyyliryh-mä, kuumentamalla sitä alkalimetallihydroksidin kuten nat-riumhydroksidin tai kaliumhydroksidin laimeassa liuoksessa, lämpötilassa, joka on 40 - 100 °C, edullisesti 60 -95 °C, jolloin kaavan Ill-b mukainen yhdiste valmistetaan 30 saattamalla yhdiste, jolla on kaava Ill-a ot ch2ch2f 25 wherein R is a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms by heating it in a dilute solution of an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide at a temperature of 40 to 100 ° C, preferably 60 to 95 ° C, wherein the formula III- The compound of b is prepared by reacting a compound of formula III-a o
Fr^'r\< (m-a) L H l HN N Ά.Αν^ 35 N—f r iFr ^ 'r \ <(m-a) L H l HN N Ά.Αν ^ 35 N — f r i
F CH2CH2FF CH2CH2F
4 89045 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, reagoimaan kuumennuksen alaisena formaldehydin ja pelkistimen, kuten muurahaishapon kanssa.4,89045 wherein R is as defined above to react under heating with formaldehyde and a reducing agent such as formic acid.
Käsiteltävänä oleva keksintö on tulos tutkimuksis-5 tamme antimikrobisen lääkeaineen valmistamiseksi teolli-suusmitässä, joka on erittäin puhdas, joka saadaan hyvin saannoin ja jota on helppo käsitellä.The present invention is the result of our research into the preparation of an antimicrobial drug in an industrial scale which is very pure, obtained in good yields and easy to handle.
Kaavan Ill-a mukainen välituote, alkyyli-6,8-di-fluori-l-(2-fluorietyyli)-l,4-dihydro-4-okso-7-( 1-piperat-Intermediate of formula III-a, alkyl-6,8-difluoro-1- (2-fluoroethyl) -1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazine)
10 sinyyli )-3-kinoliinikarboksylaatti voidaan valmistaa saattamalla vastaava 6,8-difluori-7-halogeeni-l-(2-fluorietyy-li)-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksylaatti, jolla on kaava ISynyl) -3-quinolinecarboxylate can be prepared by reacting the corresponding 6,8-difluoro-7-halo-1- (2-fluoroethyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate of formula I
15 0 COOR ( T )15 0 COOR (T)
XXJXXJ
F CH2CH2FF CH2CH2F
2020
jossa R on 1 - 3 hiiliatomia sisältävä alempi-alkyyliryhmä ja X on halogeeniatomi, reagoimaan piperatsiinin kanssa, jolla on kaava IIwherein R is a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms and X is a halogen atom, to react with piperazine of formula II
25 H-N NH (11)25 H-N NH (11)
\_V\ VcY
Käytännössä tämä valmistus tapahtuu siten, että seosta, jossa on 1 mooli lähtöainetta (I) ja 1 - 4 moolia 30 piperatsiinia (II), kuumennetaan lämpötila-alueella huoneenlämpötilasta 150 °C:seen, mieluiten 40 - 120 °C liuottimen ja/tai emäksen läsnäollessa tai ilman niitä, jolloin emäs toimii kondensaatiossa muodostuvan vetyhapon aksepto-rina.In practice, this preparation is carried out by heating a mixture of 1 mole of starting material (I) and 1 to 4 moles of piperazine (II) in a temperature range from room temperature to 150 ° C, preferably 40 to 120 ° C with solvent and / or base. in the presence or absence thereof, the base acting as an acceptor of the hydrogen acid formed in the condensation.
35 Reaktiossa voidaan emäksenä käyttää esim. pyridii- niä, pikoliinia, trietyyliamiinia tai vastaavia. Nämä or- 5 89045 gaaniset emäkset voivat toimia reaktioliuottimena. Reak-tioliuottimena voidaan käyttää bentseeniä, tolueenia, di-metyylisulfoksidia, dimetyyliformamidia, asetonitriiliä, tertbutanolia tai vastaavia.As the base, for example, pyridine, picoline, triethylamine or the like can be used as the base. These organic bases can act as a reaction solvent. As the reaction solvent, benzene, toluene, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, acetonitrile, tert-butanol or the like can be used.
5 Kaavan Ill-b mukainen alkyyli-6,8-difluori-l-(2- fluorietyyli )-l,4-dihydro-4-okso-7-( 4-metyyli-l-piperatsi-nyyli)-3-kinoliinikarboksylaatti valmistetaan käsittelemällä kaavan Ill-a mukaista alkyyli-6,8-difluori-l-(2-fluorietyyli )-l, 4-dihydro-4-okso-7-( 1-piperatsinyyli )-3-10 kinoliinikarboksylaattia formaldehydillä ja pelkistimellä, kuten muurahaishapolla.Alkyl 6,8-difluoro-1- (2-fluoroethyl) -1,4-dihydro-4-oxo-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -3-quinolinecarboxylate of formula III-b is prepared by treating alkyl 6,8-difluoro-1- (2-fluoroethyl) -1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -3-10 quinolinecarboxylate of formula III-a with formaldehyde and a reducing agent such as formic acid .
Sitten näin saatu kaavan III-b mukainen välituote hydrolysoidaan, jolloin saadaan haluttu kaavan IV-a mukainen yhdiste. Hydrolysoitaessa kaavan ΙΙΙ-b mukaista väli-15 tuotetta sitä kuumennetaan alkalimetallihydroksidin kuten natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin laimeassa liuoksessa lämpötilassa, joka on 40 - 100 °C, mieluiten 60 -95 °C.The intermediate of formula III-b thus obtained is then hydrolysed to give the desired compound of formula IV-a. Upon hydrolysis of the intermediate of formula ΙΙΙ-b, it is heated in a dilute solution of an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide at a temperature of 40 to 100 ° C, preferably 60 to 95 ° C.
Seuraavat esimerkit valaisevat ja selventävät käsi-20 teltävänä olevaa keksintöä sitä kuitenkaan rajoittamatta.The following examples illustrate and clarify the present invention without, however, limiting it.
Esimerkki 1Example 1
Etyyli-6,7,8-trlfluorl-1- ( 2-fluorietyyli )-l, 4-di-hydro-4-okso-3-klnoliinikarboksylaatti (I)Ethyl 6,7,8-trifluoro-1- (2-fluoroethyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-chlorolinecarboxylate (I)
Seokseen, jossa oli 5,36 kg etyyli-6,7,8-trifluori-25 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksylaattia ja 2,94 kg natriumjodidia 20,5 litrassa dimetyyliformamidia, lisättiin sekoittaen 2,97 kg vedetöntä kaliumkarbonaattia. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin 15 minuuttia 95 -100 ° C:ssa. Lisättiin kahden tunnin aikana 2,98 kg 2-fluo-30 rietyylitosylaattia ja seosta kuumennettiin 1,5 tuntia 95 - 100 ° C:ssa. Lisättiin vielä kahden tunnin aikana 2,73 kg 2-fluorietyylitosylaattia. Kun oli kuumennettu neljä tuntia lisättiin vielä 0,82 kg tosylaattia 1,5 tunnin aikana ja reaktioseosta kuumennettiin kuusi tuntia 35 samassa lämpötilassa.To a mixture of 5.36 kg of ethyl 6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate and 2.94 kg of sodium iodide in 20.5 liters of dimethylformamide was added with stirring 2.97 kg anhydrous potassium carbonate. After the addition was complete, the mixture was stirred for 15 minutes at 95-100 ° C. 2.98 kg of 2-fluoro-30-ethyl tosylate was added over two hours and the mixture was heated at 95-100 ° C for 1.5 hours. 2.73 kg of 2-fluoroethyl tosylate were added over a further two hours. After heating for four hours, an additional 0.82 kg of tosylate was added over 1.5 hours and the reaction mixture was heated for six hours at the same temperature.
6 89045 Jäähtymisen jälkeen seos lisättiin 64 litraan jää-vettä. Muodostunut sakka eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja suspendoitiin sekoittaen 30 minuutin aikana 32 litraan metanolia. Kiteet eristettiin suodattamalla, 5 kuivattiin ja saatiin 5,02 kg (80,0 %) kohdeyhdistettä, sp. 188 - 190 °C.6,89045 After cooling, the mixture was added to 64 liters of ice-water. The precipitate formed was isolated by filtration, washed with water and suspended with stirring for 30 minutes in 32 liters of methanol. The crystals were isolated by filtration, dried to give 5.02 kg (80.0%) of the title compound, m.p. 188-190 ° C.
Analyysi C14HnF4N03Analysis for C 14 H 11 F 4 NO 3
Laskettu: C 53,00 H 3,50 N 4,42 %Calculated: C 53.00 H 3.50 N 4.42%
Saatu: C 52,99 H 3,40 N 4,47 % 10 Esimerkki 2Found: C 52.99 H 3.40 N 4.47% Example 2
Etyyli-6,8-difluori-l-( 2-fluorietyyli )-l, 4-dihydro- 4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-3-kinolilnikarboksylaatti (III-a)Ethyl 6,8-difluoro-1- (2-fluoroethyl) -1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -3-quinolinylcarboxylate (III-a)
Kuumaan (50 °C) liuokseen, jossa oli 380 g piperat-15 siinia 840 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lisättiin 210 g esimerkissä 1 saatua etyyli-6,7,8-trifluori-l-(2-fluorietyyli )-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarbokylaattia. Reaktiolämpötila kohotettiin 59 °C:seen. 30 minuutin kuluttua lisättiin 70 g karboksylaattia ja seos pidettiin se-20 koittaen tunti 55 - 60 °C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin niin paljon kloroformia, että se tuli homogeeniseksi ja sitten lisättiin 3,5 litraa jäävettä, jossa oli 130 g ka-1iumkarbonaattia.To a hot (50 ° C) solution of 380 g of piperazine-15 in 840 ml of dimethyl sulfoxide was added 210 g of the ethyl 6,7,8-trifluoro-1- (2-fluoroethyl) -1,4- obtained in Example 1. dihydro-4-oxo-3-kinoliinikarbokylaattia. The reaction temperature was raised to 59 ° C. After 30 minutes, 70 g of carboxylate was added and the mixture was kept under stirring for one hour at 55-60 ° C. To the reaction mixture was added enough chloroform to become homogeneous, and then 3.5 liters of ice water containing 130 g of potassium carbonate was added.
Seosta sekoitettiin ja orgaaninen kerros eristet-25 tiin. Vesikerros uutettiin kahdesti kloroformilla. Yhdis tetyt kloroformikerrokset pestiin natriumkloridilla kyllästetyllä vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja konsentroitiin vakuumissa siksi, kunnes alkoi erottua kiteitä. Seokseen lisättiin 2 1 kuumaa asetonia. 30 Kidesakka eristettiin suodattamalla ja saatiin 242 g haluttua yhdistettä, sp. 193 - 195 °C. Suodoksesta saatiin toinen erä (32 g) ja kolmas erä (24 g) yhdistettä.The mixture was stirred and the organic layer was isolated. The aqueous layer was extracted twice with chloroform. The combined chloroform layers were washed with water saturated with sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo until crystals began to separate. To the mixture was added 2 L of hot acetone. The crystal precipitate was isolated by filtration to give 242 g of the title compound, m.p. 193-195 ° C. A second crop (32 g) and a third crop (24 g) of compound were obtained from the filtrate.
! 7 89045! 7 89045
Esimerkki 3 6,8-difluori-l-(2-fluorletyyli)-l,4-dihydro-4-okso- 7-( 4-metyyli-l-plperatsinyyli) -3-klnoliinikarboksyylihappo (IV-a) 5 Seosta, jossa oli 297 g etyyli-6,8-difluori-l-(2- fluorietyyli )-l, 4-dihydro-4-okso-7-( 1-piperatsinyyli )-3-kinoliinikarboksylaattia (Ill-a), 600 ml muurahaishappoa ja 200 ml 39 %:ista formaliinia, kuumennettiin palautus-jäähdytyslämpötilassa kaksi tuntia ja konsentroitiin sit-10 ten vakuumissa.Example 3 6,8-Difluoro-1- (2-fluoroethyl) -1,4-dihydro-4-oxo-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -3-chlorolinecarboxylic acid (IV-a) 5 A mixture of was 297 g of ethyl 6,8-difluoro-1- (2-fluoroethyl) -1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -3-quinolinecarboxylate (III-a), 600 ml of formic acid and 200 ml of 39% formalin, heated at reflux for two hours and concentrated in vacuo.
Jäännökseen lisättiin 500 ml vettä ja seos konsentroitiin uudelleen. Jäännökseen lisättiin 3 litraa kuumaa vettä ja seosta kuumennettiin 80 °C:ssa ja käsiteltiin sitten sekoittaen 160 g natriumhydroksidia sisältävällä emäk-15 sisellä vesiliuoksella. Sekoitusta jatkettiin siksi, kun nes seos tuli homogeeniseksi, ja tämän jälkeen vielä toiset 10 minuuttia. Lisättiin 3 litraa kuumaa vettä ja seos lämmitettiin 70 - 80 °C:seen ja neutraloitiin 80 ml:11a etikkahappoa. Saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla, 20 pestiin kolmasti vedellä ja kahdesti etanolilla ja saatiin 272 g 6,8-difluori-l-(2-fluorietyyli)-l,4-dihydro-4-okso- 7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihap-poa, joka kiteytettiin uudelleen dimetyylisulfoksidista, sp. 269 °C.To the residue was added 500 ml of water, and the mixture was reconcentrated. To the residue was added 3 liters of hot water, and the mixture was heated at 80 ° C and then treated with an aqueous solution containing 160 g of sodium hydroxide under stirring. Stirring was continued as the nes mixture became homogeneous, followed by another 10 minutes. 3 liters of hot water were added and the mixture was heated to 70-80 ° C and neutralized with 80 ml of acetic acid. The precipitated crystals were isolated by filtration, washed three times with water and twice with ethanol to give 272 g of 6,8-difluoro-1- (2-fluoroethyl) -1,4-dihydro-4-oxo-7- (4-methyl-1-piperazinyl ) -3-quinolinecarboxylic acid, which was recrystallized from dimethyl sulfoxide, m.p. 269 ° C.
25 Analyysi C17H18F3N30325 Analysis for C17H18F3N3O3
Laskettu: C 55,28 H 4,91 N 11,38 %Calculated: C 55.28 H 4.91 N 11.38%
Saatu: C 55,47 H 4,82 N 11,36 % * Koe 1Found: C 55.47 H 4.82 N 11.36% * Experiment 1
Aktibakteerinen aktiivisuus 30 Tämän keksinnön mukaisesti saatavan kaavan IV-a mu kaisen yhdisteen antibakteerinen aktiivisuus määritettiin agarlaimennuslevitysvakiomenetelmällä gram-negatiivisten ja gram-positiivisten bakteerien suhteen (Chemotherapy, 22, (1974) 1126.Active Bacterial Activity The antibacterial activity of a compound of formula IV-a obtained according to the present invention was determined by a standard agar dilution application method against gram-negative and gram-positive bacteria (Chemotherapy, 22, (1974) 1126).
35 Kaavan IV-a mukaisella yhdisteellä ja tunnetulla lääkeaineella eli nalidiksiinihapolla (NA) saadut tulokset β 89045 ilmenevät taulukosta 1. Käsiteltävänä olevan keksinnön mukaisesti saatava yhdiste on gram-positiivisten ja gram-negatiivisten bakteerien suhteen aktiivisempi kuin nali-diksiinihappo.The results β 89045 obtained with the compound of formula IV-a and the known drug, nalidixic acid (NA), are shown in Table 1. The compound obtained according to the present invention is more active against gram-positive and gram-negative bacteria than nalixidic acid.
5 Taulukko 15 Table 1
Antibakteerlnen aktiivisuus (mlnimlestokonsentraa-tio, pg/ml)Antibacterial activity (millionthlestoconcentration, pg / ml)
Organismi_Gram_Esim. 3_NAOrganismi_Gram_Esim. 3_NA
Bacillus subtilis PCI219 + 0,10 6,25 10 Staphylococcus aureus 209P + 0,78 100Bacillus subtilis PCI219 + 0.10 6.25 10 Staphylococcus aureus 209P + 0.78 100
Escherichia coli NIHJ JC-2 - 0,05 3,13 E. coli ATCC10536 - 0,10 3,13Escherichia coli NIHJ JC-2 - 0.05 3.13 E. coli ATCC10536 - 0.10 3.13
Proteus vulgaris 3167 - 0,05 3,13Proteus vulgaris 3167 - 0.05 3.13
Klebsiella pneumoniae IF03512 - 0,05 1,56 15 Shigella sonnei IID969 - 0,05 1,56Klebsiella pneumoniae IF03512 - 0.05 1.56 15 Shigella sonnei IID969 - 0.05 1.56
Salmonella enteritidis IID604 - 0,10 12,5Salmonella enteritidis IID604 - 0.10 12.5
Pseudomonas aeruginosa V-l - 3,13 100 P. aeruginosa IF012689_-_3,13_200Pseudomonas aeruginosa V-1 - 3.13 100 P. aeruginosa IF012689 _-_ 3.13_200
Claims (5)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI851090 | 1985-03-19 | ||
| FI851090A FI84475C (en) | 1985-03-19 | 1985-03-19 | Process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI910708A0 FI910708A0 (en) | 1991-02-13 |
| FI89045B true FI89045B (en) | 1993-04-30 |
| FI89045C FI89045C (en) | 1993-08-10 |
Family
ID=8520542
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI851090A FI84475C (en) | 1985-03-19 | 1985-03-19 | Process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives |
| FI910708A FI89045C (en) | 1985-03-19 | 1991-02-13 | Process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI851090A FI84475C (en) | 1985-03-19 | 1985-03-19 | Process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (2) | FI84475C (en) |
-
1985
- 1985-03-19 FI FI851090A patent/FI84475C/en not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-02-13 FI FI910708A patent/FI89045C/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI84475B (en) | 1991-08-30 |
| FI851090L (en) | 1986-09-20 |
| FI84475C (en) | 1991-12-10 |
| FI851090A0 (en) | 1985-03-19 |
| FI89045C (en) | 1993-08-10 |
| FI910708A0 (en) | 1991-02-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4398029A (en) | Quinoline carboxylic acid derivatives and process for the preparation | |
| US4544658A (en) | 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(alkyl-1-piperazinyl)quinoline-3-carboxylic acids, processes for their preparation and antibacterial agents containing them | |
| KR920005112B1 (en) | Process for the preparation of 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogeno-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin carboxylic acid | |
| KR870001016B1 (en) | Process for preparing 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinylquinoline-3-carboxylic acid derivatives | |
| CA1340402C (en) | Quinoline derivatives and processes for preparation thereof | |
| JPH0592922A (en) | Antibacterial agent | |
| US4927926A (en) | Derivatives of 7-(1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids, their preparation and application as medicines | |
| HU203339B (en) | Process for producing new 8-alkoxy-quinolone-carboxylic acid derivatives | |
| HU199821B (en) | Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them | |
| IE57814B1 (en) | 7-(3-aryl-1-piperazinyl)-and 7-(3-cyclohexyl-1-piperazinyl)-3-quinolonecarboxylic acids | |
| US4559342A (en) | Quinolone acids and antibacterial agents containing these compounds | |
| HU203231B (en) | Process for producing antibacterial 5-amino and 5-hydroxyquinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US4840954A (en) | 6,7-disubstituted 1-cycloproply-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids | |
| FI77854B (en) | PROCEDURE FOR FRAMSTAELLNING AV 1-SUBSTITUERAD-6-FLUORO-7- (1-PIPERAZINYL ELLER 4-SUBSTITUERAD-1-PIPERAZINYL) -4-OXO-1,4-DIHYDROQUINOLIN-3-CARBOXYL SYROR. | |
| US4588726A (en) | 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-oxo-1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylic acid antibacterial agents | |
| JPH0430392B2 (en) | ||
| HU195495B (en) | Process for the production of new derivatives of kynolincarbonic acid and medical preparatives containing them | |
| JPS61186379A (en) | 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-(2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methyl)-1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylic acid | |
| FI89045B (en) | Process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives | |
| CA1251212A (en) | Process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives | |
| KR960001919B1 (en) | Novel quinolone carboxylic acid derivatives and its | |
| KR900000554B1 (en) | Process for preparing quinoline carboryl acid derivatives | |
| EP0195135B1 (en) | A process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives | |
| SU1316561A3 (en) | Method for producing 6,8-difluor-1,4-dihydro-4 oxo-7-(1-piperazinyl)-1-vinylquinoline-3-carboxylic acid or hydrochloride thereof | |
| NZ211495A (en) | Preparation of quinoline carboxylic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MA | Patent expired |