JPH0763391B2 - 光学活性４―ヒドロキシシクロペンテノン類の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式（Ｉ） （式中、Ｒは炭素数１〜７の直鎖アルキル基、アルケニ
ル基、アルキニル基（但し、プロパルギル基を除く。）
を示す。） で示される光学活性な４−ヒドロキシシクロペンテノン
類の製造方法に関する。

上記一般式（Ｉ）で示される光学活性な４−ヒドロキシ
シクロペンテノン類は農薬、香料あるいは医薬品などの
中間体として有用であるが、特にプロスタグランディン
誘導体の中間体として極めて重要であり、とりわけ置換
基Ｒがアリル基である４−ヒドロキシ−２−アリル−２
−シクロペンテノンは特開昭58−41836号公報に記載さ
れているように、抗血小板凝集作用等の優れた薬理作用
を有するチアプロスタグランディン類への中間体として
極めて重要な化合物である。

さらに又、これらの光学活性体は、たとえばパラトルエ
ンスルホン酸やメタンスルホン酸などによりスルホン酸
エステルに導いたのち、塩基と反応させるか、あるいは
又酢酸ソーダ、ジクロル酢酸ソーダなどと反応させて対
応するエステルとした後加水分解することによっても、
もとの配位と逆の立体配位を有する４−ヒドロキシシク
ロペンテノン類に導いて利用することができる。

従来、かかる本発明に特定する４−ヒドロキシシクロペ
ンテノン類に類似する化合物を得るための不斉加水分解
法として次の方法が知られている。

（１） 特開昭59−140888号公報に記載の方法。

（２） 特開昭58−47495号公報に記載の方法。

しかしながら、ここで得られる化合物はいずれも本発明
の目的化合物とは異なり、従ってこのような方法が本発
明の目的とする化合物を得るための方法に適用されるか
どうかは全く予想できない。

しかもこれら引例化合物はいずれも農薬であるピレスロ
イド系殺虫剤としてのみ用いられるものであり、本発明
化合物のようなプロスタグランディンの原料となるもの
とは用途的にも全く違ったものである。

従来、一般式（Ｉ）で示される光学活性な４−ヒドロキ
シシクロペンテノン類のうちＲがアリル基を示す２−ア
リル−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンについて
は特開昭58−41836号公報に記載があり、dl−２−アリ
ル−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンと光学活性
な式 で示されるラクトンを脱水縮合させた後分離、加水分解
してＲ（＋）およびＳ（−）の光学活性な２−アリル−
４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンを得る方法が知
られている。しかしながらこの方法においては、ラクト
ンとの縮合および加水分解において高温で反応を行なう
ため、４−ヒドロキシシクロペンテノン類が分解しやす
いという欠点を有している。さらにジアステレオマーの
分離、加水分解という繁雑な方法でもある。

この様に４−ヒドロキシシクロペンテノン類は、高温下
のみならず、強酸性下条件においても分解しやすいとい
う性質を有している為に非常に扱いにくい物質である。

このようなことから本発明者らは前記一般式（Ｉ）で示
される光学活性な４−ヒドロキシシクロペンテノン類を
容易に製造すべく検討の結果、本発明に至った。

すなわち、本発明は、一般式（II） （式中、Ｒ′はハロゲンで置換されていてもよい炭素数
７〜17のアルキル基またはアルケニル基を示し、Ｒは前
記と同じ意味を有する。） で示されるシクロペンテノンエステル類をアルカリゲネ
ス属、シュードモナス属またはキャンディダ属に属する
微生物あるいはこれらより得られる酵素を用いて不斉加
水分解することを特徴とする前記一般式（Ｉ）で示され
る光学活性４−ヒドロキシシクロペンテノン類の製造方
法である。

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明において原料として用いられる前記一般式（II）
で示されるdl−シクロペンテノンエステル類は、一般式
（III） （式中、Ｒは前記と同じ意味を有する。） で示されるdl−４−ヒドロキシシクロペンテノン類を脂
肪族カルボン酸類と反応させることにより、容易にしか
も好収率で製造することができる。

ここで、原料として用いるdl−４−ヒドロキシシクロペ
ンテノン類としては、以下の化合物が例示される。

２−エチル−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン、
４−ヒドロキシ−２−ｎ−ペンチル−２−シクロペンテ
ノン、２−イソプロピル−４−ヒドロキシ−２−シクロ
ペンテノン、４−ヒドロキシ−２−ｎ−ブチル−２−シ
クロペンテノン、２−イソブチル−４−ヒドロキシ−２
−シクロペンテノン、４−ヒドロキシ−２−ｎ−ペンチ
ル−２−シクロペンテノン、２−イソペンチル−４−ヒ
ドロキシ−２−シクロペンテノン、４−ヒドロキシ−２
−ｎ−ヘキシル−４−シクロペンテノン、４−ヒドロキ
シ−２−ｎ−ヘプチル−２−シクロペンテノン、２−ア
リル−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン、２−
（２−シス−ブテニル）−４−ヒドロキシ−２−シクロ
ペンテノン、４−ヒドロキシ−２−（ｗ−ブチニル）−
２−シクロペンテノン、２−（２−シス−ペンテニル）
−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン、４−ヒドロ
キシ−（２−トランス−ペンテニル）−２−シクロペン
テノン、２−（３−シス−ヘキセニル）−４−ヒドロキ
シ−２−シクロペンテノン、２−（２−ペンチニル）−
４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン。

これらの化合物は、以下に示す様な方法によって容易に
得ることができる。

（Ｒは前記と同じ意味を有し、Ｘはハロゲン原子を表わ
す。） また、もう一方の原料である脂肪族カルボン酸類として
は、たとえば以下の化合物が例示される。

酢酸、酢酸クロリド、酢酸プロミド、無水酢酸、プロピ
オン酸、プロピオン酸クロリドまたはブロミド、無水プ
ロピオン酸、ブチリルクロリドまたはブロミド、カプロ
イルクロリドまたはブロミド、カプリル酸クロリドまた
はブロミド、カプリノイルクロリドまたはブロミド、ド
デカノインクロリドまたはブロミド、パルミトイルクロ
リドまたはブロミド、クロルアセチルクロリドまたはブ
ロミド、ジクロルアセチルクロリドまたはブロミド。

かかるdl−４−ヒドロキシシクロペンテノン類と脂肪族
カルボン類との反応は、通常のエステル化の条件が適用
され、溶媒の存在もしくは非存在下に触媒を用いて反応
させることにより実施される。

この反応において、溶媒を使用する場合、その溶媒とし
てはたとえばテトラヒドロフラン、エチルエーテル、ア
セトン、メチルエチルケトン、トルエン、ベンゼン、ク
ロルベンゼン、ジクロルメタン、ジクロルエタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素、ジメチルホルムアミド、ヘキサ
ン等の脂肪族もしくは芳香族炭化水素、エーテル、ハロ
ゲン化炭化水素等の反応に不活な溶媒の単独または混合
物があげられる。その使用量については特に制限なく使
用することができる。

反応に用いる脂肪族カルボン酸類は原料であるdl−４−
ヒドロキシシクロペンテノン類に対して１当量以上必要
であり、上限については特に制限されないが、好ましく
は１〜４当量である。

触媒としては、たとえばトリエチルアミン、トリｎ−ブ
チルアミン、ピリジン、ピコリン、炭酸ナトリウム、ナ
トリウムメチラート、炭酸水素カリウム等の有機あるい
は無機塩基性物質があげられる。その使用量は特に制限
されないが、通常dl−４−シクロペンテノンアルコール
類に対して１〜５当量である。

溶媒として有機アミンを使用する場合は、該アミンが触
媒として作用することもある。

又、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸等の
酸類を触媒として用いることもできる。

反応温度は通常−20℃〜150℃であるが、好ましくは−1
0℃〜120℃の範囲である。

反応時間については特に制限はない。

このような反応によって、一般式（II）で示されるdl−
シクロペンテノンエステル類が容易に、かつ好収率で得
られ、これらは通常の分離手段、たとえば抽出、分液、
濃縮、蒸留等により反応混合物から容易に単離すること
ができるが、次工程へは反応混合物のまま進むことがで
きる。

一般式（Ｉ）で示される光学活性な４−ヒドロキシシク
ロペンテノン類は、一般式（II）で示されるdl−シクロ
ペンテノンエステル類のいずれか一方の光学活性体を加
水分解する能力を有する微生物エステラーゼもしくは動
植物エステラーゼを用いて、該エステル類の光学活性体
の一方を加水分解することにより行われる。

この反応で用いられるエステラーゼを生産する微生物と
しては、dl−シクロペンテノンエステル類を不斉加水分
解する能力を有するエステラーゼを生産する微生物であ
ればよく、特に限定されるものではない（本発明におけ
るエステラーゼとはリパーゼを含む広義のエステラーゼ
を意味する。）。

このような微生物の具体例としては、たとえば以下の属
に属する微生物が挙げられる。

エンテロバクター属、アルスロバクター属、ブレビバク
テリウム属、シュードモナス属、アルカリゲネス属、ミ
クロコッカス属、クロモバクテリウム属、ミクロバクテ
リウム属、コリネバクテリウム属、バシルス属、ラクト
バシルス属、トリコデルマ属、キャンディダ属、サッカ
ロミセス属、ロドトルラ属、クリプトコッカス属、トル
ロプシス属、ピヒア属、ペニシリウム属、アスペルギル
ス属、リゾプス属、ムコール属、オーレオバシディウム
属、アクチノムコール属、ノカルディア属、ストレプト
ミセス属、ハンゼヌラ属、アクロモバクター属に属する
微生物があげられる。

上記微生物の培養は、通常常法に従って液体培養を行な
うことにより培養液を得る。たとえば、滅菌した液体培
地〔かび類、酵母類用には麦芽エキス・酵母エキス培地
（水１にペプトン5g、グルコース10g、麦芽エキス3
g、酵母エキス3gを溶解し、pH6.5とする）、細菌用には
加糖ブイヨン培地（水１にグルコース10g、ペプトン5
g、肉エキス5g、Nacl3gを溶解し、pH7.2とする）〕に微
生物を接種し、通常20〜40℃で１〜３日間往復振盪培養
を行なう。また必要に応じて固体培養を行なってもよ
い。

また、これらの微生物起源のエステラーゼのなかには市
販されているものがあり、容易に入手することができ
る。市販エステラーゼの具体例としては、たとえば以下
のものが挙げられる。

シュードモナス属のリパーゼ（天野製薬製）アスペルギ
ルス属のリパーゼ（リパーゼAP（天野製薬製））、ムコ
ール属のリパーゼＭ−Ap（天野製薬製）、キャンディダ
・シリンドラッセのリパーゼ（リパーゼMY（名糖産業
製））アルカリゲネス属のリパーゼ（リパーゼPL（名糖
産業製））、アクロモパクター属のリパーゼ（リパーゼ
AL（名糖産業製））、アルスロバクター属のリパーゼ
（リパーゼ合同BSL（合同酒精製））、クロモバクテリ
ウム属のリパーゼ（東洋醸造製）、リゾプス・デレマー
のリパーゼ（タリパーゼ（田辺製薬製））、リゾプス属
のリパーゼ（リパーゼサイケン（大阪細菌研究所））。

また、動物・植物エステラーゼを用いることもでき、こ
れらの具体的なエステラーゼとしては、以下のものを挙
げることができる。

ステアプシン、パンクレアチン、ブタ肝臓エステラー
ゼ、Wheat Germエステラーゼ。

この反応で用いられるエステラーゼ（加水分解酵素）、
動物、植物、微生物から得られた酵素の使用形態として
は、精製酵素、粗酵素、酵素含有物、微生物培養液、培
養物、菌体、培養ロ液及びそれらを処理した物など種々
の形態で必要に応じて用いることができ、酵素と微生物
を組合わせて用いることもできる。あるいはまた、樹脂
等に固定化した固定化酵素、固定化菌体として用いるこ
ともできる。

本発明方法における加水分解方法は、dl−シクロペンテ
ノンエステル類とアルカリゲネス属、シュードモナス属
又はキャンディダ属に属する微生物より得られる酵素も
しくは微生物を通常緩衝液中で激しく攪拌することによ
って行なわれる。

緩衝液としては、通常用いられるリン酸ナトリウム、リ
ン酸カリウムのごとき無機酸塩の緩衝液、酢酸ナトリウ
ム、クエン酸ナトリウムの如き有機酸塩の緩衝液等が用
いられ、そのpHは、好アルカリ性菌の培養液やアルカリ
性エステラーゼではpH8〜11、好アルカリ性でない微生
物の培養液や耐アルカリ性を有しないエステラーゼでは
pH5〜８が好ましい。

濃度は通常0.05〜2M、好ましくは0.05〜0.5Mの範囲であ
る。

反応温度は通常10〜60℃であり、反応時間は一般的には
10〜70時間であるが、これに限定されることはない。

反応終了後、反応液から加水分解生成物および加水分解
残を分離するためには、加水分解液をたとえばメチルイ
ソブチルケトン、酢酸エチル、エチルエーテル等の溶媒
により抽出処理し、有機層から溶媒を留去したのち濃縮
残渣を更に蒸留するか、カラムクロマトグラフィーで処
理する等の方法により加水分解生成物である光学活性な
４−ヒドロキシシクロペンテノン類と加水分解残である
光学活性なシクロペンテノンエステル類をそれぞれ分離
することができる。

ここで回収された光学活性なシクロペンテノンエステル
類はこれを更に加水分解し、対称体製造の原料として用
いることができる。

なお、この不斉加水分解反応で得られる光学活性な４−
ヒドロキシシクロペンテノン類のうち、Ｒがアリル基で
あるＲ（＋）−２−アリル−４−ヒドロキシ−２−シク
ロペンテノンはプロスタグランディン中間体として極め
て有用であり、そのためにも高い光学純度で該化合物を
得ることがより好ましいが、本発明における不斉加水分
解反応において、原料化合物として一般式（II）で示さ
れるシクロペンテノンエステル類の置換基Ｒ′が炭素数
７〜17の長鎖脂肪族カルボン酸エステルを用いる場合に
より効率よく、高光学純度で目的とするＲ（＋）−２−
アリル−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンを得る
ことができる。

以下、実施例により本発明を説明する。

参考例１ dl−４−アセトキシ−２−アリル−２−シクロペンテノ
ン3g、リパーゼPL（名糖社製）400mgおよび0.1Mリン酸
バッファー水溶液（pH7）150mgを混合し、20〜25℃で20
時間激しく攪拌する。反応終了後、反応液に芒硝を加
え、メチルイソブチルケトンで抽出処理する。抽出液を
濃縮し、濃縮残渣を酢酸エチル：トルエン＝3:5（重量
比）の混合溶媒にてカラムクロマト精製し、Ｒ（＋）−
２アリル−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン0.8g
（収率34.6％）｛▲α〕²⁰ _D▼＋17.1゜（Ｃ＝１、クロ
ロホルム）｝とｌ−４−アセトキシ−２−アリル−２−
シクロペンテノン2.0g｛▲α〕²⁰ _D▼−55゜（Ｃ＝１、
クロロホルム）｝を得た。

ここで得たＲ（＋）−２−アリル−４−ヒドロキシ−２
−シクロペンテノンを（＋）−α−メトキシ−α−（ト
リフロロメチル）−フェニル酢酸のエステルとしたの
ち、高速液体クロマトグラフィーにてジアステレオマー
を分離し、光学純度を測定した結果、光学純度は85％で
あった。

参考例２ dl−４−アセトキシ−２−ｎ−ペンチル−２−シクロペ
ンテノン3gおよびリパーゼPL（名糖社製）400mgを0.1M
リン酸バッファー水溶液（pH7）150ml中30℃にて20〜25
時間激しく攪拌する。反応終了後、実施例１に準じて後
処理、クロマト精製し、Ｒ（＋）−４−ヒドロキシ−２
−ｎ−ペンチル−２−シクロペンテノン1.0g（収率41.6
％）｛▲α〕²⁰ _D▼＋12.0゜｝とｌ−４−アセトキシ−
２−ｎ−ペンチル−２−シクロペンテノン2.5g｛▲α〕
²⁰ _D▼−50.5゜｝を得た。

参考例３および４ dl−４−アセトキシ−２−アリル−２−シクロペンテノ
ン1g、0.1Mリン酸バッファー水溶液（pP7）100mlを使用
し、リパーゼの種類および量を表−１に示すとおりとす
る以外は実施例１に準じて反応、後処理を行った。結果
を表−１に示す。

実施例１〜５ 表−２に示す原料シクロペンテノエステル1g、0.1Mリン
酸バッファー水溶液（pH7）100mlおよび表−２に示すリ
パーゼを用い、実施例１に準じて反応、後処理を行っ
た。

結果を表−２を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:72） (56)参考文献 特開 昭59−88443（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−47495（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−140888（ＪＰ，Ａ)

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中、Ｒ′はハロゲンで置換されていてもよい炭素数
   ７〜17のアルキル基またはアルケニル基を示し、Ｒは炭
   素数１〜７の直鎖アルキル基、アルケニル基、アルキニ
   ル基（但し、プロパルギル基を除く）を示す。 で示されるシクロペンテノエステル類をアルカリゲネス
   属、シュードモナス属またはキャンディダ属に属する微
   生物あるいはこれらより得られる酵素を用いて不斉加水
   分解することを特徴とする一般式 （式中、Ｒは前記と同じ意味を有し、＊印は不斉炭素を
   示す。） で示される光学活性４−ヒドロキシシクロペンテノン類
   の製造方法。