JPH0759594B2 - 新規シクロスポリン類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なシクロスポリン類、医薬としてのそれ
らの用途およびそれらを含有する医薬組成物、ならびに
当該新規シクロスポリン類および新規な中間体を製造す
る方法に関する。

〔先行技術および命名法〕

シクロスポリン類は、共通して、薬理活性、特に免疫抑
制、抗炎症および抗寄生虫活性を有する、構造が特有の
環状ポリ−Ｎ−メチル化ウンデカペプチドの一群を包含
する。最初に単離され、この群の「母体」化合物である
シクロスポリンは、式（Ａ）： 〔式中、−MeBmt−は、式（Ｂ）： 〔式中、−ｘ−ｙ−は−CH＝CH−（トランス）である〕 で示されるＮ−メチル−（4R）−４−ブタ−2E−エン−
１−イル−４−メチル−Ｌ）スレオニル基である〕 で示され、シクロスポリンＡとしても知られている、天
然に存在する真菌の代謝産物としてのシクロスポリンで
ある。

最初のシクロスポリンの発見以来、非常に様々な天然に
存在するシクロスポリン類が単離かつ同定され、さら
に、多くの非天然シクロスポリン類が、完全なもしくは
半合成的手段により、または改良した培養技術の応用に
より、製造されてきた。したがつて、シクロスポリン類
により包含される群は存在数多くあり、これには例えば
天然に存在するシクロスポリンＡ〜Ｚ〔コーベル等のヨ
ーロピアン・ジヤーナル・オブ・アプライド・ミクロバ
イオロジー・アンド・バイオテクノロジーEuropean Jou
rnal of applied Microbiology and Biotechnology）14
巻、237〜240頁（1982）および第24回インターサイエン
ス・カンフアランス・オン・アンチミクロバイアル・エ
ンジエンツ・アンド・ケモセラピー（Interscience Con
ference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy）
（ワシントン、1984年８月８〜10日）においてトレーバ
ー等により掲示されたポスターを参照されたい〕、なら
びに、ジヒドロシクロスポリン類（これにおいては−Me
Bmt−基の−x-y−基（上記式Ｂ参照）が飽和している。
例えば米国特許4108985、4210581および4220641号に開
示されているとおり。）、−MeBmt−基が異性体または
Ｎ−デスメチル形で存在しているシクロスポリン類〔欧
州特許0034567号および「シクロスポリンＡ」（プロシ
ージヤー・オブ・インターナシヨナル・カンフアランス
・オン・シクロスポリン（Proc.Internat.Conference o
n Cyclosporin A）、ケンブリツジ（英国）、1981年９
月、D.J.G.ホワイト編、エルセヴイーア・プレス（198
2））を参照されたい。両者共にR.ウエンガーにより開
発されたシクロスポリンの製造のための完全合成法を記
載している。〕およびペピチド配列内の特別な位置に種
々のアミノ類を組み込んだシクロスポリン類（欧州特許
0056782号参照）を含む種々の非天然または人工的シク
ロスポリン類が包含される。上記の参考文献に開示され
ているこのようなシクロスポリン類は、例えば〔Thr〕²
−、〔Val〕²−および〔Nva〕²−シクロスポリン（各々
シクロスポリンＣ、ＤおよびＧとしても知られる）、
〔ジヒドロ−MeBmt〕¹−〔Val〕²−シクロスポリン（ジ
ヒドロシクロスポリンＤとしても知られる）ならびに
〔（Ｄ）Ser〕⁸−および〔ジヒドロ−MeBmt〕¹−
〔（Ｄ）Ser〕⁸−シクロスポリンを包含する。

〔現在慣例となつているシクロスポリン類の命名法に従
い、これらをシクロスポリン（即ちシクロスポリンＡ）
の構造を参考にしてここに定義する。これは、まずシク
ロスポリンに存在するのとは異ねる分子中の残基を示
し、次にシクロスポリンに存在するのと同一のその他の
残基を特徴付けるために「シクロスポリン」という語を
適用することによつて行なう。同時に、−ｘ−ｙ−が−
CH₂−CH₂−である上記式Ｂの基を表わすために−ジヒド
ロ−MeBmt−という語を使用する。したがつて、〔ジヒ
ドロ−MeBmt〕¹−シクロスポリンは、１位の−MeBmt−
〔式Ｂ、−x-y＝−CH＝CH−（トランス）〕がジヒドロ
−MeBmt−〔式Ｂ、−x-y−＝−CH₂−CH₂−〕に置き換わ
つている外は式Ａで示される配列を有するシクロスポリ
ンである。同様に、〔Val〕²−シクロスポリンは、２位
の−αAbu−が−Val−に置き換わつている外は式Ａで示
される配列を有するシクロスポリンである。

さらに、略語、例えば−Ala−、−MeVal−等……によつ
て示されるアミノ酸残基は、慣用的用法に従い、別途指
示のない限り（Ｌ）−配置を有するものと理解するべき
である。「Me」を冠した残基の略語は、−MeLeu−の場
合のようにＮ−メチル化残基を表わす。シクロスポリン
分子の個々の残基は、先行文献にしたがつて、右回り
に、かつ１位の−MeBmt−または−ジヒドロ−MeBmt−基
から出発して番号を付す。同じ番号順序を本明細書全編
にわたつて使用する。〕 従来シクロスポリン類の特徴は、基本のシクロスポリン
ペプチド配列の唯一の非光学活性残基を提供している３
位のサルコシン残基の存在であると文献に記載されてき
た。全合成による〔（Ｄ）Pro〕³−シクロスポリンの製
造が文献に記載されている（例えばサンドラマ（Sandor
ama）1984/III、５×11頁を参照されたい）。しかしな
がら、３−サルコシン残基が環状（Ｄ）プロリン残基に
置き換わつているこの化合物は、シクロスポリン自体と
殆んど同一の配置を有するものと思われるが、このもの
は事実上免疫抑制活性を欠くとして報告されている。

〔発明の構成〕

本発明は特に、シクロスポリン分子の３位に共通して存
在するサルコシン残基のα炭素原子の直接的誘導を可能
にする全く新規な方法を提供するものである。得られる
生成物シクロスポリンは、（Ｄ）−配置の光学活性なα
−Ｎ−メチル化アミノ酸残基を３位に有しており、よつ
て他と区別できる、かつ全く新規な群を形成するもので
ある。その上、〔（Ｄ）Pro〕³−シクロスポリンの場合
と同様に、基本のシクロスポリン分子中にさらに光学活
性中心を導入しても、このようなシクロスポリンは、有
用な薬学的活性、例えば免疫制、抗炎症または抗寄生虫
活性を有していることが見出された。

上記記載によれば本発明は、第１の態様として、光学活
性なα−Ｎ−メチル化α−アミノ酸残基（この残基は
（Ｄ）−配置を有する）を３位に有するシクロスポリン
を提供する。

本発明に係る好ましいシクロスポリン類は、３位のアミ
ノ酸残基が式（Ｉ）： 〔式中、Ｒは、 ｉ）C₁〜₆アルキルまたはハロ置換C₁〜₆アルキル、ii）
ヒドロキシ−（C₁〜₆アルキル）、iii）チオ−（C₁〜₆
アルキル）、iv）アミノ−（C₁〜₆アルキル）、ｖ）（C
₂〜₅アルコキシカルボニルアミノ）−（C₁〜₄アルキ
ル）、vi）ニトロ−（C₁〜₆アルキル）またはシアノ−
（C₁〜₅アルキル）、vii）（（C₁〜₆アルコキシ）−（C
₁〜₆アルキル）または（C₁〜₆アルキルチオ）−（C₁〜₆
アルキル）、viii）（C₂〜₇アルカノイルオキシ）−（C
₁〜₆アルキル）、ix）（C₂〜₇ジアゾアルカノイルオキ
シ）−（C₁〜₆アルキル）、ｘ）カルボキシ−（C₁〜₆ア
ルキル）または（C₂〜₇アルコキシカルボニル）−（C₁
〜₆アルキル）、xi）アミノカルボニル−（C₁〜₄アルキ
ル）、xii）アミノカルボニルオキシ−（C₁〜₄アルキ
ル）またはアミノ−（C₂〜₉アルカノイルオキシ）−（C
₁〜₄アルキル）、xiii）アミノ−（C₂〜₉アルコキシカ
ルボニル）−（C₁〜₄アルキル）、xiv）C₂〜₇アルキル
カルボニル、xv）C₂〜₇アルコキシカルボニル、xvi）C₁
〜₆アルキルチオまたはヒドロキシ−（C₁〜₆アルキルチ
オ）、xvii）（C₁〜₆アルコキシ）−（C₁〜₆アルキルチ
オ）、xviii）（C₂〜₁₁アルカノイルオキシ）−（C₂〜₄
アルキルチオ）、xix）（C₂〜₁₁アルカノイルオキシ）
−（C₂〜₄アルキルスルフイニル）または−（C₂〜₄アル
キルスルホニル）、xx）アミノカルボニルオキシ−（C₂
〜₄アルキルチオ）または（C₂〜₁₁アミノアルカノイル
オキシ）−（C₂〜₄アルキルチオ）、xxi）アミノカルボ
ニルオキシ−（C₂〜₄アルキルスルフイニル）もしくは
−（C₂〜₄アルキルスルホニル）、または（C₂〜₁₁アミ
ノアルカノイルオキシ）−（C₂〜₄アルキルスルフイニ
ル）もしくは−（C₂〜₄アルキルスルホニル）、xxii）
アミノカルボニル、xxiii）C₃〜₆アルケニル、C₃〜₆ア
ルキニル、またはハロ置換C₃〜₆アルケニルもしくはC₃
〜₆アルキニル、xxiv）ヒドロキシ−（C₃〜₆アルケニ
ル）、xxv）アリール−（C₁〜₆アルキル）またはヒドロ
キシ置換アリール−（C₁〜₆アルキル）、xxvi）アリー
ル−（C₃〜₆アルケニル）、アリール−（C₃〜₆アルキニ
ル）、またはヒドロキシ置換アリール−（C₃〜₆アルケ
ニル）もしくはアリール−（C₃〜₆アルキニル）、xxvi
i）アリールチオ、xxviii）ヘテロアリールチオ、xxi
x）アリール−（C₂〜₅アルコキシカルボニルアミノ）−
（C₁〜₄アルキル）、xxx）ハロゲン、xxxi）シアノ、ま
たはxxxii）式：X-(CH₂-CH₂-O)_n-CO-O-CH₂-（式中、ｎ
は１、２または３であり、Ｘはアミノである） 〔ここで、xxiii）、xxiv）およびxxvi）で示される基
における多重結合は、完成した残基（Ｉ）のβ炭素上に
あつてはならない〕である〕 を有するものである。

Ｒとしての、またはＲに包含されるアルキル、アルケニ
ルおよびアルキニル基および原子団は、分枝鎖または直
鎖であつてよい。一般にこれらは直鎖であるのが適当で
あり、残基（Ｉ）のα炭素に直接結合しているアルキ
ル、アルケニルおよびアルキニル基および原子団〔例え
ば、viii）で示される（C₂〜₇アルカノイルオキシ）−
（C₁〜₆アルキル）基のC₁〜₆アルキル部分〕の場合、こ
れらは好ましくは直鎖である。置換アルキル、アルケニ
ルまたはアルキニル基〔例えばハロ−、チオ−、アミノ
−、ニトロ−、シアノ−およびアルコキシ−アルキル
基〕の場合、置換基は好ましくはそのアルキル、アルケ
ニルまたはアルキニル基の末端位にある。ｖ）、vii
i）、ix）、ｘ）、xi）、xii）およびxiii）で示される
置換アルキル基の場合、置換されているアルキル基〔例
えばviii）の（C₂〜₇アルカノイルオキシ）−（C₁〜₆ア
ルキル）基中の（C₁〜₆アルキル）部分〕は、好ましく
はメチレンである。さらに、上記iv）、xi）、xii）、x
iii）、xx）、xxi）、xxii）およびxxxii）で定義され
る置換基中のアミノ基は、非置換またはモノ−もしくは
ジ−置換、例えばモノ−もしくはジ−アルキル置換、例
えばモノ−もしくはジ−（C₁〜₄アルキル）−置換そし
て／または保護された形であつてよく、例えばxxxiii）
の基の場合、アミノ基は例えばBOC−保護されていてよ
い。

上記記載によると、上記のiv）、ｖ）、viii）、ix）、
ｘ）、xi）、xii）、xiii）、xviii）、xix）、xx）、x
xi）、xxii）およびxxix）で示される好ましい基は、以
下の式で示される基である： iv） R₁−Ｎ（R₂）−(CH₂)_a−、 ｖ） R₃−Ｏ−CO−NH−CH₂−、 viii） R₄−CO−Ｏ−CH₂−、 ix） N₂＝(CH₂)_a−CO−Ｏ−CH₂−、 ｘ） HO−CO−CH₂−および R₄−Ｏ−CO−CH₂−、 xi） R₁−Ｎ（R₂）−CO−CH₂−、 xii） R₁−Ｎ（R₂）−CO−Ｏ−CH₂−および R₁−Ｎ（R₂）−(CH₂)_b−CO−Ｏ−CH₂−、 xiii） R₁−Ｎ（R₂）−(CH₂)_b−Ｏ−CO−CH₂−、 xviii） R₅−CO−Ｏ−(CH₂)_c−Ｓ−、 xix） R₅−CO−Ｏ−(CH₂)_c−Ｓ（Ｏ）ｄ−、 xx） R₁−Ｎ（R₂）−CO−Ｏ−(CH₂)_c−Ｓ−および R₁−Ｎ（R₂）−(CH₂)_e−CO−Ｏ−(CH₂)_c−Ｓ−、 xxi） R₁−Ｎ（R₂）−CO−Ｏ−(CH₂)_c−Ｓ（Ｏ）_d−お
よび R₁−Ｎ（R₂）−(CH₂)_e−CO−Ｏ−(CH₂)_c−Ｓ（Ｏ）
_d−、 xxii） R₁−Ｎ（R₂）−CO−、ならびに xxix） アリール−(CH₂)_f−Ｏ−CO−NH−CH₂− 〔式中、R₁は水素またはC₁〜₄アルキル、R₂は水素また
はC₁〜₄アルキル、 R₃はC₁〜₄アルキル、 R₄はC₁〜₆アルキル、 R₅はC₁〜₁₀アルキル、 ａは１〜６の整数（両端の数を含む）、 ｂは１〜８の整数（両端の数を含む）、 ｃは２〜４の整数（両端の数を含む）、 ｄは１または２、 ｅは１〜10の整数（両端の数を含む）、そして ｆは１〜４の整数（両端の数を含む）である〕。

上に示した式R₁-N(R₂)-CO-の基の場合、アミノ群はさら
にアミノ酸残基を含んでいてよい。したがつて上記xi）
のアミノカルボニルアルキル基は、式： 〔式中、−ｘ−ｙ−は−CH₂−CH₂−または−CH＝CH−
（特にトランス−CH＝CH−）であり、R₆はＨまたはCH₃
であり、また、ヒドロキシおよびカルボキシ基は保護ま
たは非保混形、例えばメチル化されていてよい〕 で示される特定の基をも包含する。

「ハロゲン」（または「ハロ」）によつては、弗素（フ
ルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）およびヨウ
素（ヨード）を意味する。

Ｒに包含されるアリール基は、好ましくはフエニルであ
る。Ｒとしてのヒドロキシ置換アラルキル基は、アリー
ルまたはアルキル基においてヒドロキシ置換されていて
よい。上記xxviii）のヘテロアリール基は、例えばピリ
ジル、例えば２−ピリジルを含む。

本発明に係るシクロスポリンの一群は、式（Ｉ）のＲ
が、ｉ）〜iv）（両端の番号を含む）、vi）、vii）、v
iii）、ｘ）、xiv）〜xviii）（両端の番号を含む）、x
xii）〜xxv）（両端の番号を含む）、xxvii）およびxx
x）で示される意義を有するものである。

本発明に係るシクロスポリンの好ましい一群は、式
（Ｉ）のＲが、ｉ）〜xviii）（両端の番号を含む）、x
x）、xxii）〜xxiv）（両端の番号を含む）、xxx）およ
びxxxi）で示される意義を有する群である。特に好まし
い本発明に係るシクロスポリン類の一群は、式（Ｉ）の
Ｒがｉ）、viii）、ix）、ｘ）、xiv）、xv）、xvi）お
よびxxxii）で示される意義を有する群である。これら
のうち、式（Ｉ）中のＲがｉ）、viii）、ｘ）、xiv）
およびxvi）で示される意義を有する化合物によつて、
１つの亜群が形成される。

本発明に係るシクロスポリンのさらに別の亜群は、式
（Ｉ）中のＲがxxx）で示される意義を有する群、およ
び式（Ｉ）中のＲがxxxi）で示される意義を有する群で
ある。

上記ｉ）〜xxxii）の意義の範囲内にある特別の基は、 1a）メチル、エチル、ｎ−プロピル、ジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチルまたは2,2,2−トリフルオロエ
チル、1b）フルオロメチル、ii）ヒドロキシメチル、１
−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルまたは１−
ヒドロキシ−ｎ−ヘキシル、iv）アミノメチル、２−ア
ミノエチル、３−アミノ−ｎ−プロピル、４−アミノ−
ｎ−ブチルまたはジメチルアミノメチル、vi）２−ニト
ロエチルまたはシアノメチル、vii）メトキシメチルま
たはメチルチオメチル、viii）アセトキシメチル、ix）
ジアゾアセトキシメチル、ｘ）カルボキシメチル、メト
キシカルボニルメチルまたはｔ−ブトキシカルボニルメ
チル、xi）式： で示される基、xv）メトキシカルボニル、xvi）メチル
チオまたは２−ヒドロキシ−エチルチオ、xvii）２−メ
トキシ−エチルチオ、xviii）２−アセトキシ−エチル
チオ、xxii）アミノカルボニルまたはメチルアミノカル
ボニル、xxiii.a）アリル、２−クロロアリル、３−ク
ロロアリル、4,4,4−トリフルオロ−２−ブテニルまた
はプロパルギル、xxiii.b）２−メチルアリルまたは3,3
−ジクロロアリル、xxiv）１−ヒドロキシ−６−ヘキセ
ニル、xxv）ベンジル、２−フエネチル、α−ヒドロキ
シベンジルまたはＰ−ヒドロキシベンジル、xxvii）フ
エニルチオ、xxviii）２−ピリジルチオ、xxx.a）ヨウ
素、xxx.b）弗素、xxxi）シアノ、またはxxxii）式： Ｘ−（CH₂−CH₂−Ｏ）_n−CO−Ｏ−CH₂− 〔式中、ｎは２であり、ＸはNH₂−またはt.C₄H₉Ｏ−CO
−NH−である〕 で示される基、 である。

上のリスト中のアミノ基は、別途記載のない限り非置換
である。下線を付した基は特に言及したいものである。
本発明に係るシクロスポリン類の１つの群は、式（Ｉ）
中のＲが、上記リストのia）、ii）〜xxii）（両端の番
号を含む）、xxiii.a）、xxiv）〜xxviii）（両端の番
号を含む）、xxxa）、xxxi（およびxxxii）で示される
特定の基のうちのいずれか１個を表わしている群であ
る。

本発明に係るシクロスポリン類の特に好ましい群は、式
（II）： 〔式中、Ｘは−MeBmt−または−ジヒドロ−MeBmt−であ
り、 Ｙは−αAbu−、−Thr−、Val−または−Nva−であり、 Ｚは（Ｄ）配置を有する光学活性なα−Ｎ−メチル化α
−アミノ酸残基である〕 で示される群である。

式（II）において、Ｚは最も好ましくは上記で説明した
式（Ｉ）〔式中、Ｒは上記に示した意義のうちのいずれ
かを有する〕の基である。

本発明のシクロスポリン類の３位の基、例えば式（II）
における基Ｚは、（Ｄ）配置を有する。後に記載する本
発明に係る特定の方法は、一般に３位に（Ｄ）配置の基
を有するシクロスポリン類の製造に好都合であることが
わかつたが、３位の基が（Ｌ）配置である対応するシク
ロスポリン類もまた、より多くまたはより少なく生成さ
れる。したがって本発明は、３位の基が（Ｄ）配置を有
するシクロスポリン類のみに限定される訳ではなく、例
えばこれに加えて３位の基が（Ｌ）配置を有する対応す
るエナンチオマーを含む異性体混合物を包含すると解す
るべきである。しかしながら、本発明に係るシクロスポ
リン類が、そのエナンチオマーと混合して存在する場
合、〔（Ｌ）〕³−エナンチオマーが小さい比率でしか
存在しないことが一般に好ましい。最も好ましくは、本
発明に係るシクロスポリンは、純粋なまたは実質上純粋
な〔（Ｄ）〕³−エナンチオマー形で存在する。本発明
方法によつて〔Ｌ〕³−および〔Ｄ〕³−エナンチオマー
形の両者が生成する場合、個々の〔（Ｄ）〕³−異性体
は、常法、例えばクロマトグラフイーによつて精製また
は分離することができる。

一般に、本発明のシクロスポリン類中の（３）位のアミ
ノ酸残基の存在は、この位置におけるβ回転型II′の存
在または確認と関連していると思われる。したがつて、
本発明に係る好ましいシクロスポリン酸は、３位のペプ
チド鎖の配座がβ回転型II′の配座であるものである。

上記記載に加えて、本発明はさらに、光学活性なα−Ｎ
−メチル化α−アミノ酸残基（この残基は（Ｄ）配置を
有する）を３位に有するシクロスポリン類を製造する方
法をも提供し、該方法は、 ａ） 保護された形である前述のシクロスポリンを脱保
護し、 ｂ） 脱プロトン化サルコシン残基を３位に有するシク
ロスポリンの多価陰イオン（このシクロスポリン多価陰
イオンは非保護または保護された形である）を親電子物
質と反応させ、必要ならば工程ａ）を実施し、 ｃ） １位の残基が−MeBmt−であり、そして／または
３位の残基がオレフイン結合もしくはアセチレン結合を
含む光学活性なα−Ｎ−メチル化α−アミノ酸残基であ
るシクロスポリン（該残基は（Ｄ）配置を有し、またこ
のシクロスポリンは非保護または保護された形である）
を還元して、１位の残基が−ジヒドロ−MeBmt−であ
り、そして／または前記した３位の残基の結合が飽和し
ている、対応するシクロスポリンを生成し、必要ならば
工程ａ）を実施し、 ｄ） ３位の基が光学活性なα−Ｎ−メチル化α−アミ
ノ酸残基であるシクロスポリン（該残基は（Ｄ）配置を
有し、またこのシクロスポリンは非保護または保護され
た形である）に化学的修飾を施して、該残基を、（Ｄ）
配置を有する他の光学活性α−Ｎ−メチル化α−アミノ
酸残基に変換し、必要ならば工程ａ）を実施する、 ことからなる。

上記の工程ａ）は、当分野で知られる全く常套の方法に
従つて実施することができる。シクロスポリン出発物質
に存在する保護された基は、例えば１位の−MeBmt−も
しくは−ジヒドロ−MeBmt−基の３′−OH、または２位
の−Thr−基におけるヒドロキシ保護基および３位の基
に存在するヒドロキシ−、カルボキシ−またはアミノ保
護基等々を包含し得る。脱保護反応の具体例は、後の実
施例39（テトラヒドロピラニルOH保護基の除去）、43
（ｔ−ブトキシカルボキシ保護基の除去）および47（ア
セトキシOH保護基の除去）に述べる。

工程ｂ）に係る使用のために好適な親電子物質は、ハロ
ゲン化物、特に臭化物およびヨウ化物、ジチオ化合物、
アルデヒド、イソシアナート、ペルクロロハロゲン化物
ならびにCO₂を包含する。上記工程ｂ）で定義される基
本反応の特別な変法は、例えば、 b¹） 上記工程ｂ）で定義されるシクロスポリンの多価
陰イオンと、式（III）： R¹−Hal （III） 〔式中、R¹は、上記ｉ）〜xiv）（両端の番号を含
む）、xxiii）〜xxvi）（両端の番号を含む）、xxix）
およびxxxi）においてＲに対して示される意義を有し、
Halはハロゲンである〕 で示される化合物により、３位の基が前述の式（Ｉ）の
基〔ここでＲは上記のR¹に対して示される意義を有す
る〕であるシクロスポリンを生成する反応、 b²〕 上記工程ｂ）で定義されるシクロスポリンの多価
陰イオンと、式（iv）： R²−Ｓ−Ｓ−R² （IV） 〔式中、R²はC₁〜₆アルキル、ヒドロキシ−C₁〜₆アルキ
ル、（C₁〜₆アルコキシ）−（C₁〜₆アルキル）、（C₂〜
₁₁アルカノイルオキシ）−（C₂〜₄アルキル）、アミノ
カルボニルオキシ−（C₂〜₄アルキル）、（C₂〜₁₁アミ
ノアルカノイルオキシ）−（C₂〜₄アルキル）、アリー
ルまたはヘテロアリールである〕 で示される化合物により、３位の基が前述の式（Ｉ）の
基〔ここでＲは、上記xvi）、xvii）、xviii）、xx）、
xxvii）またはxxvii）において示される意義を有する〕
であるシクロスポリンを生成する反応、 b³） 上記工程ｂ）で定義されるシクロスポリンの多価
陰イオンと、式（Ｖ）： R³−CHO （Ｖ） 〔式中、R³はC₁〜₅アルキル、C₃〜₅アルケニルまたはア
リール−C₁〜₅アルキルである〕で示される化合物によ
り、３位の基が前述の式（Ｉ）の基〔ここでＲは式R³−
CH（OH）−〔式中、R³は上記の意義を有する〕で示され
る基である〔即ち、上記ii）、xxiv）およびxxv）にお
いてＲに対して示した意義の範囲内にある基〕〕である
シクロスポリンを生成する反応、 b⁴） 上記工程ｂ）で定義されるシクロスポリンの多価
陰イオンと、二酸化炭素により、３位の基が前述の式
（Ｉ）の基〔ここでＲはカルボキシである〕であるシク
ロスポリンを生成する反応、 b⁵） 上記工程ｂ）で定義されるシクロスポリンの多価
陰イオンと、式（VI）： R⁵−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ （VI） 〔式中、R⁵はC₁〜₄アルキルである〕 で示される化合物により、３位の基が前述の式（Ｉ）の
基〔ここでＲは式R⁵−NH−CO−で示される基である〔即
ち、上記xxii）においてＲに対して示される意義の範囲
内にある基〕〕であるシクロスポリンを生成する反応、
および、 b⁶） 上記工程ｂ）で定義されるシクロスポリンの多価
陰イオンと、ハロゲン化試薬、例えばハロゲンガスまた
はペルクロロフルオリドにより、３位の基がハロゲン、
例えば弗素である（即ち、上記xxx）で定義した通り
の〕シクロスポリンを生成する反応、を包含する。

上記の変法b¹）〜b⁶）の各々を含む反応工程ｂ）は、テ
トラヒドロフランのような不活性溶媒または希釈剤中
で、例えば−90〜40℃、好ましくは約−80℃の温度で好
適に実施できる。それぞれの場合において、反応は、水
性媒質中で初めに生成したイオン種を消滅させることに
よつて完結する。変法b⁴）の反応の場合、これは水性の
酸媒質中、例えばリン酸の存在下で、後記実施例27に記
載のごとく行なう。

式（III）および（IV）の化合物においてR¹またはR²の
基がさらに官能基、例えばアミノ、ヒドロキシまたはカ
ルボキシ置換基を含んでいる場合、これらは反応の目的
のため、保護された形であるのが好都合である。このよ
うな場合、初めに得られたシクロスポリンは、引き続き
工程ａ）に従つて脱保護に付すことができる。代わつ
て、例えばR¹基がさらに親電子系を含むとき、例えばポ
リハロゲン化R¹基の場合、ハロゲン原子Ｘは、好ましく
はより大きな親電子的引力を与える原子である（後期実
施例16を参照されたい）。

変法b⁴）の生成物は比較的不安定であり、下記d¹）に記
載するような誘導をさらに行なうための中間体としての
み重要である。

工程ｂ）に必要な多価陰イオン出発物質は、反応媒質
中、その場で一時的に形成され、３位にサルコシン残基
を有する保護または非保護シクロスポリン（例えば、Ｘ
が各々非保混またはＯ−保護形の−MeBmt−または−ジ
ヒドロ−MeBmt−であり、Ｙが式（II）に示される意義
をし、Ｚが−Sar−である。前述の式（II）を有するシ
クロスポリン）を、適当な塩基で処理することによつて
製造できる。好適ナ塩基は、例えばアルカリ金属アミド
類、特にジアルキルアミドリチウム、ナトリウムおよび
カリウム、例えばジイソプロピルアミドリチウムであ
る。

脱プロトン化サルコシン残基は、簡便には式： 〔式中、Ｍはアルカリ金属、例えばリチウムのイオンで
ある〕 を有するものとして示すことができる。

多価陰イオンの生成は、３位のサルコシン残基における
脱プロトン化に先立つて、シクロスポリン分子中の遊離
ヒドロキシ基および非メチル化α−Ｎ原子において脱プ
ロトン化することにより、進行する。したがつて、３位
における脱プロトン化に加えて、該多価陰イオンは、こ
のような遊離−OHおよびα−NH−基を有するシクロスポ
リン分子内の他の基においても脱プロトン化される。よ
つて、この多価陰イオンが前述の式（II）〔式中、Ｘお
よびＹは式（II）に対して示される意義を有し、Ｚは−
Sar−である〕を有するシクロスポリンの多価陰イオン
であるとき、この多価陰イオンは、さらに１位（−MeBm
t−または−ジヒドロ−MeBmt−基の３′−OH）、２位
（Ｂが−Ser−ならばOH/α−Ｎ原子の位置）、そして
５、７および８位（α−Ｎ原子）における脱プロトン化
を示す。３位のサルコシン残基は最も脱プロトン化を受
けにくいため、多価陰イオンの生成に要する塩基の量
は、非保護−OH基および非メチル化α−Ｎ原子につき少
なくとも約1.1当量、および−Sar³−残基に対する量に
相当する。同様に、合計した脱プロトン化の程度（即
ち、存在する陰電荷の数）は、該−Sar³−残基に加えて
存在する非保護−OH基および非メチル化α−Ｎ原子の数
に比例する。

したがつて、必要とされる式（II）に対応する多価陰イ
オン出発物質の製造のためには、必要な塩基の最少量
は、約1.1当量（非保護形である場合の−MeBmt−または
−ジヒドロ−MeBmt−基Ａの３′−OHの脱プロトン化の
ため）、＋4.4当量（２、５、７および８位における基
の非メチル化α−Ｎ原子の脱プロトン化のため）、＋1.
1当量（非保護形−Thr−である場合の２位のヒドロキシ
基の脱プロトン化のため）、＋３位の−Sar−残基の脱
保護のための1.1当量であり、合計約5.5〜7.7当量にな
る。得られる多価陰イオンは、これに応じて５〜７の陰
電荷〔（１）、２、（２）、３、５、７および８位にお
いて〕を有することになる。しかしながら、特別の例で
は、反応混合物の粘度を低下させるため、過剰の塩基、
例えば約２×理論的必要最少量までの量、例えば式（I
I）のシクロスポリン類の製造に要する多価陰イオン出
発物質の製造のためには、約11〜16当量を使用するのが
有利であることがあり得を。

式（II）のシクロスポリン類の生成に必要な多価陰イオ
ン出発物質は、式（VII）： 〔式中、 R^aは、式： 〔式中、−x-y−は−CH＝CH−（トランス）または−CH₂
−CH₂−であり、R^eは保護形のヒドロキシ、またはＥで
ある〕 を有し、 R^bはC₂H₅−、 〔式中、R^eは上記の意義を有する〕、i.C₃H₇−またはnC
₃H₇−であり、 R^cはi.C₄H₉−であり、R^dはi.C₃H₇−であり、 Ｅは〔−Ｏ Ｍ 〕〔式中、Ｍ はアルカリ金属イオ
ン、特にLi である〕である〕 によつて示すことができる。

工程ｃ）は既知の方法と同様に実施することができ、例
えば天然に存在するシクロスポリン類を対応するジヒド
ロ−シクロスポリン類に還元する場合、例えば英国特許
明細書等1567201号に開示されている一般的方法と同様
にして、例えば接触水素添加により実施することができ
る。水素添加は、水性pH条件の下に、約20℃〜約30℃の
温度で、大気圧またはわずかな加圧下で、白金、パラジ
ウム（例えばパラジウム／炭素）またはトリス−（トリ
スフエニルホスフイン）−ロジウム（Ｉ）クロリドのよ
うな触媒の存在下で、酢酸エチル、メタノールもしくは
イソプロパノールのような低級脂肪族アルカノール類、
ベンゼン、アセトンまたはそれらの混合物のような不活
性溶媒または希釈剤の存在下で好適に行なわれる。例え
ば−MeBmt−基を−ジヒドロ−MeBmt−に還元するための
反応工程ｃ）を実施する際、３位における還元または還
元的開裂を受け易い基もまた反応を受け得ることは当然
である。即ち、式（III）のごときアルケニルおよびア
ルキニル基は、例えば後記実施例37に記載のように、同
時に還元されて例えばアルキルとなる。

したがつて、反応工程ｃ）は、例えば、 c¹） 式（II）〔式中、Ｘは−MeBmt−である〕の対応
するシクロスポリンの還元または選択的還元によつて、
前述の式（II）〔式中、Ｘは−ジヒドロ−MeBmt−であ
り、Ｙは式（II）に対して示される意義を有し、Ｚは前
記に定義される式（Ｉ）の基である〕のシクロスポリン
類を生成するために、または、 c₂） 式（II）〔式中、Ｘは−MeBmt−または−ジヒド
ロ−MeBmt−であり、Ｚは前述の式（Ｉ）〔式中、Ｒは
上記xxiii）、xxiv）またはxxvi）で示される意義を有
する〕の基である〕の対応するシクロスポリン類の還元
によつて、前述の式（II）〔式中、Ｘは−ジヒドロ−Me
Bmt−、Ｙは式（II）に対して示される意義を有し、Ｚ
は前述の式（Ｉ）〔式中、ＲはC₃〜₆アルキル、ハロ置
換C₃〜₆アルキル、ヒドロキシ−C₃〜₆アルキル、アリー
ル−C₃〜₆アルキルまたはヒドロキシ置換アリール−（C
₃〜₆アルキル）である〕の基である〕のシクロスポリン
類を生成するために、使用することができる。

反応工程ｄ）による可能な変換は、例えば、 d¹） C₁〜₆アルキル化試薬と、シクロスポリン〔ここ
で３位の基は前述の式（Ｉ）〔式中、Ｒはカルボキシで
ある〕の基である〕（例えば、変法b⁴の直接反応生成物
により、対応するシクロスポリン〔ここでＲは上記xv）
に示される意義を有する〕を生成する反応、 d²） シクロスポリン〔ここで３位の基は前述の式
（Ｉ）〔式中、Ｒは上記xviii）またはxx）で示される
意義を有する〕の基である〕を酸化して、対応するシク
ロスポリン〔ここでＲは上記xix）またはxxi）で示され
る意義を有する〕を生成すること、 d³） シクロスポリン〔ここで３位の基は前述の式
（Ｉ）〔式中、Ｒは（C₂〜₇アルカノイルオキシ）−（C
₁〜₆アルキル）である〕の基である〕〔上記viii）を参
照されたい〕を還元的開裂に付して、対応するシクロス
ポリン〔ここでＲは上記ii）で示される意義を有する〕
を生成すること、 d⁴） シクロスポリン〔ここで３位の基は前述の式
（Ｉ）〔式中、Ｒは（C₁〜₆アルコキシ）−（C₁〜₆アル
キル）もしくは（C₁〜₆アルコキシ）−（C₁〜₆アルキル
チオ）〔上記vii）およびxvii）を参照されたい〕また
は各々ヒドロキシ保護形のヒドロキシ−（C₁〜₆アルキ
ル）もしくはヒドロキシ−（C₁〜₆アルキルチオ）であ
る〕の基である〕をエーテル開裂またはその他の脱保護
手段に付して、対応するシクロスポリン〔ここでＲは上
記ii）またはxvi）で示される意義を有する〕を生成す
ること、 d⁵） シクロスポリン〔ここで３位の基は前述の式
（Ｉ）〔式中、Ｒは（C₂〜₇アルコキシカルボニル）−
（C₁〜₆アルキル）または（C₂〜₅アルコキシカルボニル
アミノ）−（C₁〜₄アルキル）である〕の基である〕
〔上記ｘ）およびｖ）を参照されたい〕を加水分解し
て、対応するシクロスポリン〔ここでＲはカルボキシ−
（C₁〜₆アルキル）またはアミノ−C₁〜₄アルキル）であ
る〕〔上記ｘ）およびiv）を参照されたい〕を生成する
こと、 d⁶） シクロスポリン〔ここで３位の基は前述の式
（Ｉ）〔式中、Ｒはカルボキシ−（C₁〜₆アルキル）ま
たはカルボキシ−（C₁〜₄アルキル）である〕の基であ
る〕〔上記ｘ）を参照されたい〕をエステル化して、対
応するシクロスポリン〔ここでＲは（C₂〜₇アルコキシ
カルボニル）−（C₁〜₆アルキル）またはアミノ保護形
のアミノ−（C₂〜₉アルコキシカルボニル）−（C₁〜₄ア
ルキル）である〕の基である〕〔上記ｘ）およびxiii）
を参照されたい〕を生成し、必要ならば前記の反応工程
ａ）を実施すること、 d⁷） シクロスポリン〔ここで３位の基は前述の式
（Ｉ）〔式中、Ｒはヒドロキシメチルである〕の基であ
る〕〔上記ii）参照されたい〕を、式（viii）： R₇−NH−（CH₂−CH₂−Ｏ）_n−CO−Ｑ （viii） 〔式中、R₇はアミノ保護基（例えばBOC）であり、ｎは
１、２または３であり、Ｑは脱離基である〕 で示される化合物と反応させて、対応するシクロスポリ
ン〔ここでＲは式（ix）： R₇−NH−（CH₂−CH₂−Ｏ）_n−CO−Ｏ−CH₂− （ix） 〔式中、R₇およびｎは、上記に示される意義を有する〕 で示される基である〕〔上記xxxiii）を参照されたい〕
を生成すること、 d⁸） シクロスポリン〔ここで３位の基は前述の式
（Ｉ）〔式中、Ｒはヒドロキシ−（C₁〜₆アルキル）で
ある〕の基である〕〔上記ii｝を参照されたい〕を、式
（Ｘ）： R₈−CO−Ｑ （Ｘ） 〔式中、R₈はC₁〜₆アルキルまたはジアゾ−（C₁〜₆アル
キル）であり、Ｑは脱離基である〕 で示される化合物と反応させて、対応するシクロスポリ
ン〔ここでＲは上記viii）またはix）で示される意義を
有する〕を生成すること、 d⁹） シクロスポリン〔ここで３位の基は前述の式
（Ｉ）〔式中、Ｒはヒドロキシ−（C₁〜₆アルキルチ
オ）である〕の基である〕〔上記xvi）を参照された
い〕を、式（xi）： R₉−CO−Ｑ （XI） 〔式中、R₉はC₁〜₁₀アルキルまたはアミノ−（C₁〜₁₀ア
ルキル）（ここでアミノ基は保護形である）である〕 で示される化合物と反応させて、対応するシクロスポリ
ン〔ここでＲは（C₂〜₁₁アルカノイルオキシ）−（C₂〜
₄アルキルチオ）または（C₂〜₁₁アミノアルカノイルオ
キシ）−（C₂〜₄アルキルチオ）である〕〔上記xviii）
およびxx）を参照されたい〕を生成し、必要ならば前記
の反応工程ａ）を実施すること、 d¹⁰） 例えば（ジエチルアミノ）−スルフア−トリク
ロリドとの反応により、シクロスポリン〔ここで３位の
基は−（Ｄ）MeBmt−である〕〔上記ii）を参照された
い〕を、対応するシクロスポリン〔ここで３位の差は前
述の式（Ｉ）〔式中、Ｒはハロメチル〔上記ｉ）を参照
されたい〕、例えばフルオロメチルである〕の基であ
る〕に変換すること、 を包含する。

上記の各変法d¹）〜d¹⁰）は、当分野で知られる常套の
方法に従つて実施することができる。当業者にとつて
は、さらにこの他の相互変換が可能なことが明白であ
る。

変法d¹）は、簡便には、変法b⁴）に係る反応後直ちにそ
の場で実施する。好適なアルキル化試薬は当分野で知ら
れる任意のアルキル化試薬、例えばC₁〜₆アルキルハラ
イドを包含する。メチル化の目的のためには、反応は、
エチルエーテルのような不活性溶媒または希釈剤の存在
下で、周囲温度またはわずかな昇温の下に、ジアゾメタ
ンを用いて好適に実施でき、例えば後記実施例27〜30に
記載のごとく行なう。

変法d²）は、例えば過酸、H₂O₂またはMnO₂を酸化剤とし
て使用し、例えば塩化メチレンおよびメタノールのよう
な低級アルカノールのような不活性溶媒または希釈剤中
で、例えば−20〜50℃の温度で実施することができる。

変法d³）は、例えば水素化アルミニウムリチウムを還元
剤として使用し、テトラヒドロフランのような不活性溶
媒中、例えば０〜40℃の温度で実施することができる。

変法d⁴）は、例えば酸媒質中、例えば15℃〜40℃の温度
で実施できる。ヒドロキシ保護基の例には、例えばテト
ラヒドロピラニル基が含まれる。一般的な方法は、後記
実施例39に説明する。変法d⁵）に係る加水分解は、例え
ば後記実施例43に説明する。Ｒが（C₂〜₅アルコキシカ
ルボニルアミノ）−（C₁〜₄アルキル）であるシクロス
ポリン類に対して適用する場合、この方法は、例えばBO
Cで保護されたアミノ基の脱保護のための標準的方法を
包含する。

変法d⁶）は、常套のエステル化技術に従つて実施するこ
とができる。即ち、例えばジアゾメタンを共同反応体と
して使用し、反応工程¹）と同様にしてメチルエステル
を得、そして例えば後記実施例44に記載のごとく進め
る。

変法d⁷）の方法は、出発物質として式（Ｘ）（Ｑ＝OH）
の遊離酸を使用し、カストロ試薬の存在下で、後記実施
例49に記載のごとく反応をさせて、好適に実施すること
ができる。反応の目的のために、末端のアミノ基は保護
形、例えばBOC保護形とするのが適当である。後に記載
するように、このBOC保護生成物もまた薬学的活性を有
するので、これに続く脱保護は所望によつて行なうもの
である。

変法d⁸）およびd⁹）は、全く常套のアシル化技術に従つ
て実施することができ、例えば式（Ｘ）または（XI）
（Ｑ＝ハロゲン、R₈−CO−Ｏ−またはR₉−CO−Ｏ）の酸
ハロゲン化物または酸無水物を使用し、好適にはピリジ
ンのような酸結合剤の存在下に、周囲温度で、例えば後
記実施例40〜42に記載のごとく実施できる。

変法d¹⁰）は、後記実施例47で説明する。望ましくな
い、例えば−MeBmt−または−ジヒドロ−MeBmt−基の
３′−OH基における副反応を回避するため、まずこれを
保護形に変換し、変法d¹⁰）の後に脱保護を行なう、例
えば後記実施例45、46および48に記載のごとくするのが
好都合である。

工程ｂ）に関連してこれまでに述べたシクロスポリン多
価陰イオン出発物質もまた新規であり、やはり本発明の
一部を形成するものである。したがつて、特別の態様に
おいては、本発明はさらに、 ｉ） ３位に脱プロント化されたサルコシン残基を有す
るシクロスポリン多価陰イオン、 ii） 前述の式（II）〔式中、ＸおよびＹは式（II）に
対して示される意義を有し、Ｚは−Sar−である〕を有
するシクロスポリンの多価陰イオンである、ｉ）に記載
の多価陰イオン、 iii） シクロスポリン、〔Thr〕²−シクロスポリン、
〔Val〕²−シクロスポリンまたは〔NVa〕²−シクロスポ
リンの多価陰イオンである、ii）に記載の多価陰イオン
である、 iv） 〔ジヒドロ−MeBmt〕¹−シクロスポリンまたは
〔ジヒドロ−MeBmt〕¹−〔Val〕²−シクロスポリンの多
価陰イオンである、ii）に記載の多価陰イオン、 ｖ） 前記に定義のごとき式（vii）を有するｉ）に記
載の多価陰イオン、特にR^eがＥである外に前記に定義の
ごとき式（VII）を有する多価陰イオン、を提供する。

〔了解できることであろうが、上記ii）、iii）およびi
v）の多価陰イオンは、定義されたシクロスポリンに対
応する、またはこれより誘導される多価陰イオンであ
り、換言すれば、ii）に定義される多価陰イオンの場
合、式（II）〔式中、Ｚとしての基−Sar−は脱プロト
ン化されている〕のシクロスポリンの多価イオンであ
る。〕 さらに、本発明は、 vi） 上記ｉ）〜ｖ）に定義されるシクロスポリン多価
陰イオンの製造方法であつて、シクロスポリン、例えば
前述の式（II）〔式中、ＸおよびＹは式（II）に対して
示される意義を有し、Ｚは−Sar−である〕のシクロス
ポリンを、充分な量のアルカリ金属アミド、例えばジイ
ソプロピルアミドリチウムで処理して、３位のサルコシ
ン基の脱プロトン化を達成、例えば式（II）に関してＺ
基の脱プロトン化を達成することからなる方法、 をも提供する。

上記の工程を達成するための方法は下記に述べる。

以下の実施例は、本発明化合物の製造方法を例示するも
のである。実施例45、46および47において用いる−３′
−アセトキシ−MeBmt−は、式： で示される基を意味する。

実施例１ 〔（Ｄ）MeAla〕³−シクロスポリンの合成：
下記の式（IIa）、Ｘ＝−MeBmt−、Ｙ＝−αAbu−、Ｒ
＝−CH₃ テトラヒドロフラン15ml中のシクロスポリン（シクロス
ポリンＡ）0.83mmolを、テトラヒドロフラン50ml中のジ
イソプロピルアミドリチウム6.7当量の溶液に、−78℃
で約２分間かけて滴下する。反応混合物を−78℃で１時
間攪拌し、ヨウ化メチル12mmolをやはり−78℃で加え
る。反応混合物を周囲温度まで昇温させ、次いでNH₄Cl
の2N溶液に注ぐ、この溶液をエチルエーテルで抽出し、
MgSO₄で乾燥し、蒸発させる。シリカゲルおよび溶離液
としてのエチルエーテル／メタノールを用いるクロマト
グラフイー精製後、標記化合物を回収する。▲〔α〕²⁰
_D▼＝−239°、ｃ＝１（CHCl₃中）。

式（IIa）で示される以下のシクロスポリンが同様にし
て製造できる： ハライド出発物質＝Ｒ−Hal〔ここで、Hal＝Ｉ−上記実
施例１〜５および16、Hal＝Br−上記実施例６〜15およ
び17〜20〕。

実施例21 〔Val〕²−〔（Ｄ）メチルチオ−Sar〕³−シ
クロスポリンの合成：式（IIa）、Ｘ＝−MeBmt−、Ｙ＝
−Val−、Ｒ＝CH₃−Ｓ− 〔Val〕²−シクロスポリン（シクロスポリンＤ）4.1gを
テトラヒドロフラン3.2lに溶解し、−83℃に冷却する。
次いでヘキサン中のジイソプロピルアミンリチウムの0.
57モル溶液3.95mlを、−83°〜−80℃で１時間かけて滴
下し、反応混合物を−80℃で１時間攪拌する。次いで二
硫化ジメチル34.7gを−80℃で１時間かけて滴下し、次
に１時間かけて温度を−10℃まで上昇させ、引き続き反
応混合物を室温で30分間攪拌する。反応混合物をエチル
エーテル4lおよびKHCO₃（20％）3lで抽出し、エーテル
相を蒸発させる。残留物を、シリカゲル（0.04〜0.063m
m）2.5kgおよび溶離液としての水性酢酸エチルを用いて
クロマトグラフイーにより精製すると、標記化合物が得
られる。▲〔α〕²⁰ _D▼＝−209.34°（ｃ＝0.514、CHCl
₃中）。

式（IIa）で示される以下の化合物が同様にして製造で
きる： 実施例27 〔（Ｄ）メトキシカルボニル−Sar〕³−シク
ロスポリンの合成：式（IIa）、Ｘ＝−MeBmt−、Ｙ＝−
αAbu−、Ｒ＝CH₃O−CO− 反応は、まずシクロスポリンのジイソプロピルアミドリ
チウムとの反応により、実施例１と同様に実施例する。
続いて乾燥CO₂を反応混合物に15分間通気する。CO₂の通
気後、反応混合物を−80℃でさらに１時間反応させる。
次に反応混合物を2Nリン酸水溶液に注ぎ、全体をエチル
エーテルで抽出する。エーテル溶液を濃縮し、黄色の着
色が持続するようになるまで、エチルエーテル中のジア
ゾメタン溶液と反応させる。得られた反応混合物を蒸発
させ、残留物をクロマトグラフイーによつて精製すると
標記化合物が得られる。

m.p.＝120〜130℃ 式（IIa）で示される以下の化合物が同様にして製造で
きる： 実施例31 〔（Ｄ）MeSer〕³−シクロスポリンの合成：
式（IIa）、Ｘ＝−MeBmt−、Ｙ＝−αAbu−、Ｒ＝HO−C
H₂− 反応は、共同反応体としてのヨウ化メチルの代わりにテ
トラヒドロフラン中のホルムアルデヒド単量体の混合物
（触媒量の三弗化硼素エーテラートの存在下にパラホル
ムアルデヒドおよびテトラヒドロフランから取得）を使
用する外は実施例１と同様に実施する。

標記化合物の▲〔α〕²⁰ _D▼＝−213.0°、ｃ＝１（CHCl
₃中）。

共同反応体として式Ｒ−CHOで示される対応するアルデ
ヒドを使用して、式（IIa）で示される以下の化合物が
同様にして製造できる。

実施例34 〔（Ｄ）メチルアミノカルボニル−Sar〕³−
シクロスポリンの合成：式（IIa）、Ｘ＝−MeBmt−、Ｙ
＝−αAbu−、Ｒ＝CH₃−NH−CO− 共同反応体としてのヨウ化メチルの代わりにメチルイソ
シアナートを用いる外は実施例１と同様にして標記化合
物を生成する。▲〔α〕²⁰ _D▼＝174.0°、ｃ＝0.9（CHC
l₃中）。

実施例35 〔（Ｄ）フルオロ−Sar〕³−シクロスポリン
の合成：式（IIa）、Ｘ＝−MeBmt−、Ｙ＝−αAbu−、
Ｒ＝Ｆ テトラヒドロフラン20ml中のシクロスポリン（シクロス
ポリンＡ）1.2gを、−78℃で３分間かけてテトラヒドロ
フラン80ml中のジイソプロピルアミドリチウム6.7当量
に滴下し、反応混合物を−78℃で１時間攪拌する。弗化
過クロリル（FClO₃）の強い気流を反応混合物に−78℃
で３分間通気する。３時間かけて温度を−30℃まで上昇
させ、H₂O20ml上に注ぎ、エチルエーテルで洗浄する。
エーテル相を蒸発させ、残留物を、溶離液としてａ）エ
チルエーテル／メタノール（98:2）2500ml、引き続きエ
チルエーテル／メタノール（97:3）1500mlを使用して、
シリカゲル（0.040〜0.030mm）220gにより精製する。溶
離工程ｂ）の間に得られる分画から、標記化合物がより
極性の分画として回収できる。▲〔α〕²⁰ _D▼＝−245
°、Ｃ＝1.02（CHCl₃中）。

実施例36 〔ジヒドロ−MeBmt〕¹−〔Val〕²−〔（Ｄ）
メチルチオ−Sar〕³−シクロスポリンの合成：式（II
a）、Ｘ＝−ジヒドロ−MeBmt−、Ｙ＝−Val−、Ｒ＝CH₃
−Ｓ− 実施例21の生成物6gを、溶媒としてのアセトン75mlおよ
びベンゼン150ml中のトリス−（トリフエニルホスフイ
ン）−ロジウム（Ｉ）クロリド6gの存在下で水素添加す
る。生成物の溶液を濃縮し、シリカゲルおよび溶離液と
してのヘキサン／アセトンを使用してクロマトグラフイ
ーで精製すると、標記化合物が生成する。▲〔α〕²⁰ _D
▼＝−193.94、ｃ＝0.545（CHCl₃中）。

式（IIa）で示される以下の化合物が記載の出発物質か
ら同様にして得られる。

実施例39 〔（Ｄ）２−ヒドロキシ−エチルチオ−Sa
r〕³−シクロスポリンの合成：式（IIa）、Ｘ＝−MeBmt
−、Ｙ＝−αAbu−、Ｒ＝HO−(CH₂)₂−Ｓ− 実施例26の生成物90mgを酢酸／H₂O／テトラヒドロフラ
ン（3:1:1）0.5mlに加え、室温で48時間攪拌する。反応
混合物を飽和NaHCO₃中和し、エチルエーテルで抽出す
る。エーテル相を蒸発させ、残留物をクロマトグラフイ
ーにより精製して標記化合物を得る。▲〔α〕²⁰ _D▼＝
−187.0°、ｃ＝0.86（CHCl₃中〕。

実施例40 〔（Ｄ）２−アセトキシ−エチルチオ−Sa
r〕³−シクロスポリンの合成：式（IIa）、Ｘ＝−MeBmt
−、Ｙ＝−αAbu−、Ｒ＝CH₃CO−Ｏ−(CH₂)₂−Ｓ− 実施例39の生成物100mgを、ピリジン1ml中の無水酢酸30
μｌに添加する。反応混合物を室温で５時間攪拌し、次
いでエチルエーテルで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄す
る。エーテル溶液を蒸発させ、残留物をクロマトグラフ
イーにより精製すると標記化合物が得られる。▲〔α〕
²⁰ _D▼＝−186.0°、ｃ＝1.34（CHCl₃中〕。

式（IIa）で示される以下の化合物が、記載の出発物質
から同様にして製造できる。

実施例43 〔（Ｄ）MeA_sp〕³−シクロスポリンの合成：
式（IIa）、Ｘ＝−MeBmt−、Ｙ＝−αAbu−、Ｒ＝HOOC
−CH₂− 実施例19の生成物400mgを、０℃でトリフルオロ酢酸16m
lと反応させる。２時間後、反応混合物を減圧濃縮し、
残留物をエチルエーテルに取り、NaHCO₃で洗浄する。エ
ーテル相を蒸発させると標記化合物が得られる。1H-NMR
（CDCl₃、369MHz、20℃）:5.30〔m,4H,H−Ｃ（2³）,H−
Ｃ（2⁴）,H−Ｃ（6¹）,H−Ｃ（7¹）〕。

実施例44 〔（Ｄ）メトキシカルボニルメチル−Sar〕³
−シクロスポリンの合成：式（IIa）、Ｘ＝−MeBmt−、
Ｙ＝−αAbu−、Ｒ＝CH₃O−CO−CH₂− ジアゾメタン溶液を、反応混合物の黄色が持続するよう
になるまで実施例43の生成物100mgに添加する。反応混
合物を蒸発させ、残留物をクロマトグラフイーにより精
製すると標記化合物が得られる。▲〔α〕²⁰ _D▼＝−22
5.0°、ｃ＝１（CHCl₃中）。

実施例45 〔３′−アセトキシ−MeBmt〕¹−〔（Ｄ）Ｏ
−アセチル−MeSer〕³−シクロスポリンの合成：式（II
a）、Ｘ＝−３′−アセトキシ−MeBmt−、Ｙ＝−αAbu
−、Ｒ＝CH₃CO−Ｏ−CH₂− 実施例31の生成物200mgをピリジン1mlに溶解し、ジメチ
ルアミノピリジン5mgおよび無水酢酸1mlを５℃で加え
る。反応混合物を18時間室温に放置し、次いで濃縮す
る。残留物をエチルエーテルに取り、希HCl、NaHCO₃お
よびH₂OおよびH₂Oで洗浄する。エーテル相を蒸発させて
標記化合物を得る。▲〔α〕²⁰ _D▼＝−258°、ｃ＝1.0
（CHCl₃中）。

実施例46 （３′−アセトキシ−MeBmt〕¹−〔（Ｄ）Me
Ser〕³−シクロスポリンの合成：式（IIa）、Ｘ＝−
３′−アセトキシ−MeBmt−、Ｙ＝−αAbu−、Ｒ＝HO−
CH₂− １％K₂CO₃0.58mlを、エタノール7.5mlに溶解した実施例
45の生成物50mgに加える。反応混合物を２時間室温に放
置し、次にエチルエーテルに取る。エーテル相を水洗
し、蒸発させると標記化合物が得られる。▲〔α〕²⁰ _D
▼＝−259°、ｃ＝1.0（CHCl₃中）。

実施例47 〔３′−アセトキシ−MeBmt〕¹−〔（Ｄ）フ
ルオロメチル−Sar〕³−シクロスポリンの合成：式（II
a）、Ｘ＝−３′アセトキシ−MeBmt−、Ｙ＝−αAbu
−、Ｒ＝Ｆ−CH₂− （ジエチルアミノ）−スルフア−トリクロリド（DAST）
0.1mlの溶液を、予め−20℃に冷却した塩化メチレン10m
l中の実施例46の生成物500mgの溶液に添加する。反応混
合物を−20℃で30分間反応させ、H₂O中で飽和させたNaH
CO₃10mlを加え、全体をエチルエーテルで抽出する。エ
ーテル相を蒸発させ、残留物をクロマトグラフイーによ
り精製すると標記化合物が得られる。1H-NMR（CDCl₃、3
60MHz、20℃）:5.15〔m,3H,H−Ｃ（2₃）,H−Ｃ
（2⁶）〕。

実施例48 〔（Ｄ）フルオロメチル−Sar〕³−シクロス
ポリンの合成：式（IIa）、Ｘ＝−MeBmt−、Ｙ＝−αAb
u−、Ｒ＝Ｆ−CH₂− ヒドラジン水化物2.2mlを、エタノール6ml中の実施例47
の生成物330mgに添加し、反応混合物をアルゴン雰囲気
下に60℃で攪拌し、次いで10℃まで再冷却する。反応混
合物を、H₂O中の飽和NaHCO₃およびエチルエーテル間に
分配し、水相をエチルエーテルで再抽出する。合せたエ
ーテル相をH₂Oで洗浄し、蒸発させる。残留物をクロマ
トグラフイーにより精製すると標記化合物が得られる。
▲〔α〕²⁰ _D▼＝−192.5℃、ｃ＝1.00（CHCl₃中）。

実施例49 〔（Ｄ）−２（２−BOC−アミノ−エトキ
シ）−エトキシ−アセトキシメチル−Sar〕³−シクロス
ポリンの合成：式（IIa）、Ｘ＝−MeBmt−、Ｙ＝−αAb
u−、Ｒ＝ｔ−C₄H₉O−CH−NH−(CH₂)₂−Ｏ−(CH₂)₂−Ｏ
−CH₂−CO−Ｏ−CH₂− 塩化メチレン2mlに入れた実施例31の生成物125mgを、Ｎ
−メチル−モルホリン11μｌ、「カストロ試薬」44.2mg
および２（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキ
シ）−エトキシ−酢酸〔BOC−NH−（CH₂−CH₂−Ｏ）₂−
CH₂−COOH〕30mgに添加する。反応混合物を室温で60時
間攪拌し、濃縮し、残留物をエチルエーテルに取り、H₂
Oで洗浄する。エーテル相を蒸発させ、残留物をクロマ
トグラフイーにより精製して標記化合物を得る。▲
〔α〕²⁰ _D▼＝−190.0、ｃ＝1.0（CHCl₃中）。

実施例50 シクロスポリン出発物質として実施例43の生成物、共同
反応体として式： で示される化合物を使用する外は実施例49と同様に進行
すると、式（IIa）〔式中、 Ｘ＝−MeBmt−、 Ｙ＝−αAbu−、 Ｒ＝CH₃−(CH₂)₃−CH（CH₃）−CH（OH）−CH（COOCH₃）
−Ｎ（CH₃）−CO−CH₂−である〕 で示される化合物が得られる。

▲〔α〕²⁰ _D▼＝−176°、ｃ＝0.975（CHCl₃中）。

以後「生成物シクロスポリン」と称する本発明の最終生
成物シクロスポリン類（例えば、前述のシクロスポリン
多価陰イオンおよびその他の中間体を除く）、そして特
に前述の式（II）〔式中、ＸおよびＹは式（II）に対し
て示される意義を有し、Ｚは前記に定義される式（Ｉ）
の基である〕のシクロスポリン類は、例えば以下の試験
方法で立証することのできる薬学的用途を有する。

1.免疫抑制活性 1.1ゲル中でのインビトロの局所溶血性〔R.1.ミシエル
およびR.W.デユトン，ジャーナル・オブ・エクスペリメ
ンタル・メデイスン（J.Exp.Medicine）126巻423442（1
976）〕：−「生成物シクロスポリン」は、非処置対照
と比較して、0.01〜10μg/mlの濃度で溶血領域を阻止す
る。

1.2ジヤノシーおよびグリーブズによるリンパ球刺激試
験（クリニカル・アンド・エクスペリメンタル・イミユ
ノロジー（Clin.Exp.Immunol.）9,483（1971）および1
0,535（1972）〕：−「生成物シクロスポリン」は、非
処置対照と比較して、0.01〜10μg/mlの濃度で、マウス
脾臓リンパ球において、コンカナバリンＡ刺激DNA合成
を阻害（H³−チミジン取り込みの阻害）し、細胞増殖お
よび芽球化を阻害する。

1.3混合リンパ球反応〔バツハ等、ジヤーナル・オブ・
エクスペリメンタル・メデイスン（J.Exp.Med.）136,14
30（1972）〕：−照射されたマウス（CBA）から得た同
種の脾臓細胞と共に５日間インキユベーシヨンした時点
でのリンパ球〔マウス（Balb/c）脾臓細胞〕の反応（即
ち、増殖および分化）を、被験物質の存在下および不存
在下で測定する。被験物質の不存在下における反応は対
照とし、100％とみなす。被験物質の存在下における反
応を、100％対照反応と比較した％変化として表わす。
0.01〜10μg/ml^-1の濃度の「生成物シクロスポリン」の
使用で、反応の阻害が観察される。

2.抗炎症活性 抗炎症活性は、ラツトにおけるアジユバント関節炎試験
（安定した、および進行しつつある）で示すことができ
る。この試験のために、アジユバント関節炎をパーソン
およびウツド，「アースリテイス・アンド・リユーマテ
イズム（Arthr.Rheum）」2,440（1959）の方法によつて
誘発する。「生成物シクロスポリン」は、この試験にお
いて、１〜30mg/kg/日の経口投与用量で、進行しつつあ
る、および安定した関節炎に対し活性である。

3.抗寄生虫活性 L.レインの「ケモセラピー・アンド・ドラツグ・レジス
タンス・イン・マラリア（Chemotherapy and Drug Resi
stance in Malaria）」（W.ペーターズ編，アカデミツ
ク・プレス，ニユーヨーク,1970）による抗マラニア試
験：− プラスモデイウム・ベルゲイ（Plasmodium berghei）
（NK65株）を寄生させた10⁷の細胞を含む赤血球懸濁液
0.2mlを用いて、マウス（OF1:雄）を０日目にi.p.感染
させる。５〜10匹のマウス／用量を用いて、被験物質を
３、５、７、９および11日目に種々の用量で経口投与す
る。生存時間を記録し、非処置対照の生存時間と比較す
ることにより、最少有効用量（MED）を算出する。対照
については、生存時間＝約７日間である。MEDは、生存
時間が２倍になる用量である。「生成物シクロスポリ
ン」は、この試験において10〜50mg/kg/日の経口投与用
量で有効である。

上記の記載に加えて、「生成物シクロスポリン」は、標
準的な動物試験で立証されるように、従来知られている
シクロスポリン類、例えばシクロスポリンに比較して、
望ましくない副作用が少ないこと、例えば毒性、特に腎
毒性の低減ということによつても特徴付けられる事が注
目される。

免疫抑制活性に基づいて、当該「生成物シクロスポリ
ン」は、例えばリンパ球および免疫細胞の増殖を抑制す
るための、免疫応答の低下を必要とする疾病および病態
の予防および処理における使用、例えば自己免疫疾患の
処理または移植、例えば皮膚、骨髄および腎臓移植の拒
絶の防止における使用が適応となる。

「生成物シクロスポリン」の使用が適応となる特異的自
己免疫疾患は、シクロスポリンによる処置が提唱され、
または用いられる疾患の全て、例えば、再生不良性貧
血、純赤血球貧血、特発性血小板減少症、全身性紅斑性
狼瘡、多発性軟骨炎、鞏皮症、ウエゲナー肉芽腫症、皮
膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、ステイ
ーヴン−ジヨンソン症候群、特発性スプルー、クローン
病、グラーヴスの眼疾、類肉腫症、多発性硬化症、原発
性胆汁性肝硬変、原発性若年性糖尿病、後部葡萄膜炎、
間質性肺線維症および乾癬性関節炎を包含する。

免疫抑制活性およびＴ細胞増殖の抑制に関連するシクロ
スポリンの既知の免疫抑制的特性に基づいて、「生成物
シクロスポリン」は、さらに、向白血球性ウイルス、特
にヒト向白血球性レトロウイルス、例えばHTLV−Ｉまた
はIIIにより惹起される疾病の処置または軽減におい
て、単独または他の適応療法と併用しての使用が適応と
なる。

抗炎症活性に基づいて、当該「生成物シクロスポリン」
は、さらに、炎症状態、特に自己免疫的要因を含む病因
を有する炎症状態の処置における使用、例えば慢性進行
性多発関節炎のような関節炎およびリウマチ疾患の処置
のための使用が適応となる。

抗寄生虫活性に基づいて、当該「生成物シクロスポリ
ン」は、さらに、寄生虫病、例えば住血吸虫症、フイラ
リア症、レーシユマニア症、コクシジオイデス症、およ
び特にマラリアの処置における使用が適応できる。

上記の適用のために指示される日用量は、約75〜5000、
好ましくは約400〜2000、最も好ましくは約800〜1600mg
の範囲であり、簡便には１日２〜４回の分割用量とし
て、または徐放剤型とする。したがつて、適切な単位投
薬形態は、例えば経口投与の場合、約15〜2500、好まし
くは約100〜2000、最も好ましくは200〜800mgの「生成
物シクロスポリン」を、固体もしくは液体の制薬用希釈
剤または担体と混合して含有する。

上に述べた用途のために、使用する用量は、無論、使用
する特定の「生成物シクロスポリン」の相対的効力およ
び投与様式、処置すべき特定の病態および所望の療法に
依存して変化する。本発明に係る好ましい「生成物シク
ロスポリン」は、実施例１および23、ならびに特に21お
よび36の化合物である。これらについて上記試験で得ら
れた結果は以下の通りである： 前記記載により、本発明は、さらに ａ） 「生成物シクロスポリン」を、製薬上許容し得る
希釈剤または担体と共に含有してなる医薬組成物、 ｂ） 医薬としての用途のための（即ち、処置または治
療方法における用途のための）、特に免疫抑制または抗
炎症剤としての用途のための、または寄生虫病の処置に
おける用途のための、そしてとりわけ前記に開示される
個々の病態もしくは疾病のうちいずれかの処置における
用途のための「生成物シクロスポリン」、および、 ｃ） 処置を必要とする対象において、免疫抑制を誘
起、または炎症状態を処置、または寄生虫病を処置、特
に前記に開示される個々の病態もしくは疾病のうちいず
れかを処置する方法であつて、かかる対象に「生成物シ
クロスポリン」の有効量を投与することからなる方法、 を提供する。

上記ａ）に定義される組成物は当分野で既知の技術によ
つて製造することができ、例えば経口投与のための溶
液、および注入による投与のための濃縮液を包含する。

この発明によって下記の各事項が可能となる。

1.（Ｄ）配置を有する光学活性なα−Ｎ−メチル化α−
アミノ酸残基を３位に有するシクロスポリン。

2.式（II）： 〔式中、Ｘは−MeBmt−または−ジヒドロ−MeBmtであ
り、 Ｙは−αAbu−、Thr−、Val−または−Nva−であり、 Ｚは（Ｄ）配置を有する光学活性なα−Ｎ−メチル化α
−アミノ酸残基である〕 で示される第１項記載のシクロスポリン。

3.Zが式（Ｉ）： 〔式中、Ｒは、 ｉ） C₁〜₆アルキルまたはハロ置換C₁〜₆アルキル、 ii） ヒドロキシ−（C₁〜₆アルキル）、 iii） チオ−（C₁〜₆アルキル）、 iv） アミノ−（C₁〜₆アルキル）、 ｖ） （C₂〜₅アルコキシカルボニルアミノ）−（C₁〜₄
アルキル）、 vi） ニトロ−（C₁〜₆アルキル）またはシアノ−C₁〜₅
アルキル）、 vii） （C₁〜₆アルコキシ）−（C₁〜₆アルキル）また
は（C₁〜₆アルキルチオ）−（C₁〜₆アルキル）、 viii） （C₂〜₇アルカノイルキシ）−（C₁〜₆アルキ
ル）、 ix） （C₂〜C₇ジアゾアルカノイルオキシ）−（C₁〜₆
アルキル）、 ｘ） カルボキシ−（C₁〜₆アルキル）または（C₂〜C₇
アルコキシカルボニル）−（C₁〜₆アルキル）、 xi） アミノカルボニル−（C₁〜₄アルキル）、 xii） アミノカルボニルオキシ−（C₁〜₄アルキル）ま
たはアミノ−（C₂〜₉アルカノイルオキシ）−（C₁〜₄ア
ルキル） xiii） アミノ−（C₂〜₉アルコキシカルボニル）−（C
₁〜₄アルキル）、 xiv） C₂〜₇アルキルカルボニル、 xv） C₂〜₇アルコキシカルボニル、 xvi） C₁〜₆アルキルチオまたはヒドロキシ−（C₁〜₆
アルキルチオ）、 xvii） （C₁〜₆アルコキシ）−（C₁〜₆アルキルチ
オ）、 xviii） （C₂〜₁₁アルカノイルオキシ）−（C₂〜₄アル
キルチオ）、 xix） （C₂〜₁₁アルカノイルオキシ）−（C₂〜₄アルキ
ルスルフイニル）または（C₂〜₄アルキルスルホニ
ル）、 xx） アミノカルボニルオキシ−（C₂〜₄アルキルチ
オ）または（C₂〜₁₁アミノアルカノイルオキシ）−（C₂
〜₄アルキルチオ）、 xxi） アミノカルボニルオキシ−（C₂〜₄アルキルスル
フイニル）もしくは−（C₂〜₄アルキルスルホニル）、
または（C₂〜₁₁アミノアルカノイルオキシ）−（C₂〜₄
アルキルスルフイニル）もしくは−（C₂〜₄アルキルス
ルホニル） xxii） アミノカルボニル、 xxiii） C₃〜₆アルケニル、C₃〜₆アルキニル、または
ハロ置換C₃〜₆アルケニルもしくはC₃〜₆アルキニル、 xxiv） ヒドロキシ−（C₃〜₆アルケニル）、 xxv） アリール−（C₁〜₆アルキル）またはヒドロキシ
置換アリール−（C₁〜₆アルキル）、 xxvi） アリール−（C₃〜₆アルケニル）、アリール−
（C₃〜₆アルキニル）、またはヒドロキシ置換アリール
−（C₃〜₆アルケニル）もしくはアリール−（C₃〜₆アル
キニル）、 xxvii） アリールチオ、 xxviii） ヘテロアリールチオ、 xxix） アリール−（C₂〜₅アルコキシカルボニルアミ
ノ）−（C₁〜₄アルキル）、 xxx） ハロゲン xxxi） シアノ、または、 xxxii） 式:X−（CH₂−CH₂−Ｏ）_n−CO−Ｏ−CH₂ 〔式中、ｎは１、２または３であり、Ｘはアミノであ
る〕で示される基 〔ただし、xxiii）、xxiv）およびxxvi）で示される基
における多重結合は、完成された基（Ｉ）のβ炭素原子
上にあつてはならない〕、である〕 を有する第２項記載のシクロスポリン。

4.Rが、 1.a） メチル、エチル、ｎ−プロピル、ジフルオロメ
チル、トリフルオロメチルまたは2,2,2−トリフルオロ
メチル、 1.b） フルオロメチル、 ii） ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−
ヒドロキシエチルまたは１−ヒドロキシ−ｎ−ヘキシ
ル、 iv） アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノ−
ｎ−プロピル、４−アミノ−ｎ−ブチルまたはジメチル
アミノメチル、 vi） ２−ニトロエチルまたはシアノメチル、 vii） メトキシメチルまたはメチルチオメチル、 viii） アセトキシメチル、 ix） ジアゾアセトキシメチル、 ｘ） カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチルま
たはｔ−ブトキシカルボニルメチル、 xi） 式： で示される基、 xv） メトキシカルボニル、 xvi） メチルチオまたは２−ヒドロキシ−エチルチ
オ、 xvii） ２−メトキシ−エチルチオ、 xviii） ２−アセトキシ−エチルチオ、 xxii） アミノカルボニルまたはメチルアミノカルボニ
ル、 xxiii.a） アリル、２−クロロアリル、３−クロロア
リル、4,4,4−トリフルオロ−２−ブテニルまたはプロ
パギル、 xxiii.b）２−メチルアリルまたは3,3−ジクロロアリ
ル、 xxiv） １−ヒドロキシ−６−ヘキセニル、 xxv） ベンジル、２−フエネチル、α−ヒドロキシベ
ンジルまたはＰ−ヒドロキシベンジル、 xxvii） フエニルチオ、 xxviii） ２−ピリジルチオ、 xxx.a） ヨウ素 xxx.b） 弗素、 xxxi） シアノ、または、 xxxii） 式:X−（CH₂−CH₂−Ｏ）_n−CO−Ｏ−CH₂− 〔式中、ｎは２であり、ＸはNH₂−またはBOC−NH−であ
る〕で示される基、 である、第３項記載のシクロスポリン。

5.Rが、ｉ）〜iv）（両端の番号を含む）、vi）、vi
i）、viii）、ｘ）、xiv）〜xviii）（両端の番号を含
む）、xxii）〜xxv）（両端の番号を含む）、xxvii）ま
たはxxx）に示される意義を有する、 第３項記載のシクロスポリン。

6.Rが、1.a）、ii）〜xxii）（両端の番号を含む）、xx
iii.a）、xxiv）〜xxviii）（両端の番号を含む）、xx
x.a）、xxxi）およびxxxii）に示される意義を有する、
第４項記載のシクロスポリン。

7.Xが−MeBmt−であり、Ｙが−Val−であり、ＲがCH₃−
Ｓ−である、第４項記載のシクロスポリン。

8.Xが−ジヒドロ−MeBmt−であり、Ｙが−Val−であ
り、ＲがCH₃−Ｓ−である、 第４項記載のシクロスポリン。

9.Xが−MeBmt−であり、Ｙが−αAbu−であり、ＲがＦ
である、第４項記載のシクロスポリン。

10.Xが−MeBmt−であり、Ｙが−αAbu−であり、ＲがＦ
−CH₂−である、第４項記載のシクロスポリン。

11.Xが−MeBmt−、Ｙが−αAbu−、ＲがCH₃−、CH₂＝CH
−CH₂−、CH≡Ｃ−CH₂−、ｔ−C₄H₉O−CO−CH₂−、CH₃
−Ｎ（CH₃）−CH₂−、CH₃−Ｓ−、２−ピリジルチオ、
フエニルチオ、CH₃O−CO−、HO−CH₂−、（Ｌ）α−ヒ
ドロキシベンジル、CH₃CO−Ｏ−CH₂−、HOOC−CH₂−お
よびCH₃O−CO−CH₂−より成る群から選ばれ、または、 Ｘが−MeBmt−であり、Ｙが−Nva−、ＲがCH₃−、CH₂＝
CH−CH₂−、CH₄−Ｓ−およびCH₃O−CO−より成る群から
選ばれ、または、 Ｘが−MeBmt−、Ｙが−Thr−、ＲがCH₃−およびCH₃O−C
O−より成る群から選ばれ、または、 Ｘが−MeBmt−、Ｙが−Val−、ＲがCH₃−、CH₂＝CH−CH
₂−およびCH₃O−CO−より成る群から選ばれ、または、 Ｘが−ジヒドロ−MeBmt−、Ｙが−αAbu−、ＲがCH₂＝C
H−CH₂−である、 第４項記載のシクロスポリン。

12.Xが−MeBmt−、Ｙが−αAbu−、ＲがC₂H₅−、ベンジ
ル、（シス）Cl−CH＝CH−CH₂−、（トランス）Cl−CH
＝CH−CH₂−、Cl−Ｃ（Cl）＝CH−CH₂−、CH₂＝CCl−CH
₂−、CH₂＝Ｃ（CH₃）−CH₂−、−CN、CH₃−CH（OH）
−、CH₃−NH−CO−、HO−（CH₂）₂−Ｓ−、CH₃CO−Ｏ−
(CH₂)₂−Ｓ−、N₂＝CH−CO−Ｏ−CH₂−およびｔ−C₄H₉O
−CO−NH−(CH₂)₂−Ｏ−(CH₂)₂−Ｏ−CH₂−CO−Ｏ−CH₂
−より成る群から選ばれ、または、 Ｘが−ジヒドロ−MeBmt−、Ｙが−Val−、ＲがCH₂＝CH
−CH₂−およびnC₃H₇−より成る群から選ばれる、第４項
記載のシクロスポリン。

13.式（II）： 〔式中、Ｚは式（Ｉ）： で示される基であり、 Ｘは−MeBmt−、Ｙは−αAbu^-、式（Ｉ）中のＲはテト
ラヒドロピラニル−Ｏ−CH₂−CH₂−Ｓ−、C₃H₇−および より成る群から選ばれ、または、 Ｘは−３′−アセトキシ−MeBmt−、Ｙは−αAbu−、式
（Ｉ）中のＲはCH₃CO−Ｏ−CH₂−、HO−CH₂−およびＦ
−CH₂−より成る群から選ばれる〕 を有する第１項記載のシクロスポリン。

14.第１項記載のシクロスポリンを、製薬上許容し得る
希釈剤または担体と共に含有してなる医薬組成物。

15.第３項記載のシクロスポリンを、製薬上許容し得る
希釈剤または担体と共に含有してなる医薬組成物。

16.処置を必要とする対象において、免疫抑制を誘起
し、または炎症状態を処置し、または寄生虫病を処理す
る方法であつて、第１項記載のシクロスポリンの有効量
を当該対象に投与することからなる方法。

17.処置を必要とする対象において、免疫抑制を誘起
し、または炎症状態を処置し、または寄生虫病を処置す
る方法であつて、第３項記載のシクロスポリンの有効量
を当該対象に投与することからなる方法。

18.3位に脱プロトン化されたサルコシン基を有するシク
ロスポリン多価陰イオン。

19.式（II）： 〔式中、Ｘは−MeBmt−または−ジヒドロ−MeBmt−であ
り、 Ｘは−αAbu−、−Thr−、−Val−または−Nva−であ
り、 Ｚは−Sar−である〕 を有するシクロスポリンの多価陰イオンである、 第18項記載の多価陰イオン。

20.シクロスポリン、〔Thr〕²−シクロスポリン、〔Va
l〕²−シクロスポリンまたは〔Nva〕²−シクロスポリン
の多価陰イオンである、 第19項記載の多価陰イオン。

21.〔ジヒドロ−MeBmt〕¹−シクロスポリンまたは〔ジ
ヒドロ−MeBmt〕¹−〔Val〕²−シクロスポリンの多価陰
イオンである、第19項記載の多価陰イオン。

22.式（VII）： 〔式中、 R^aは、式： 〔式中、−ｘ−ｙ−は−CH＝CH−（トランス）または−
CH₂−CH₂−であり、R^eは保護形のヒドロキシまたはＥで
ある〕 を有し、 R^bは、C₂H₅−、 〔式中、R^eは前記と同意義〕、ｉ−C₃H₇−またはｎ−C₃
H₇−であり、R^cはｉ−C₄H₉−であり、R^dはｉ−C₃H₇であ
り、Ｅは〔−Ｏ Ｍ 〕〔式中、Ｍ はアルカリ金属イ
オンである〕である〕 で示される第18項記載の多価陰イオン。

23.M がLi である、第22項記載の多価陰イオン。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＥＣ // Ｃ０７Ｋ 105:00 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＥＣ

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】（Ｄ）配置を有する光学活性なα−Ｎ−メ
   チル化α−アミノ酸残基を３位に有するシクロスポリ
   ン。
2. 【請求項２】（Ｄ）配置を有する光学活性なα−Ｎ−メ
   チル化α−アミノ酸残基を３位に有するシクロスポリン
   を有効成分として含む、免疫抑制を誘起し、または炎症
   状態を処置し、または寄生虫病を処置するための剤。