JPH0753665B2 - 抗転移剤 - Google Patents
抗転移剤Info
- Publication number
- JPH0753665B2 JPH0753665B2 JP59079632A JP7963284A JPH0753665B2 JP H0753665 B2 JPH0753665 B2 JP H0753665B2 JP 59079632 A JP59079632 A JP 59079632A JP 7963284 A JP7963284 A JP 7963284A JP H0753665 B2 JPH0753665 B2 JP H0753665B2
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- JP
- Japan
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- cancer
- metastasis
- metastatic
- verapamil
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
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- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は新規な癌の転移防止剤、即ち抗転移剤に関す
る。
る。
更に詳しく述べれば、 式 で表わされる５−〔（3,4−ジメトキシフエネチル）メ
チルアミノ〕−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−２
−イソプロピルバレロニトリル又はその塩を有効成分と
する抗転移剤に関する。
チルアミノ〕−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−２
−イソプロピルバレロニトリル又はその塩を有効成分と
する抗転移剤に関する。
わが国の癌による死亡者は、最近の統計によれば脳血管
疾患を抜いて死因の第一位になつており、全死亡者の24
％、即ち４人に１人は癌でなくなつている。この死に至
る病にかかつた患者の肉体的苦痛はいうにおよばず、精
神的苦痛は他にたとえようがない。そして、癌に侵され
る人達の年令層は、40〜50代の働き盛りの、社会的にも
家庭的にも重要な地位にある人達に最も多く、従つて、
家族の精神的、経済的苦痛は、はかり知れないものがあ
る。
疾患を抜いて死因の第一位になつており、全死亡者の24
％、即ち４人に１人は癌でなくなつている。この死に至
る病にかかつた患者の肉体的苦痛はいうにおよばず、精
神的苦痛は他にたとえようがない。そして、癌に侵され
る人達の年令層は、40〜50代の働き盛りの、社会的にも
家庭的にも重要な地位にある人達に最も多く、従つて、
家族の精神的、経済的苦痛は、はかり知れないものがあ
る。
そこで、癌の根本的な原因解明や画期的な診断や治療方
法についての研究が、世界各地で多くの人によつて種々
の研究方向からなされており、癌制圧をめざし一歩一歩
前進を重ねている。このような種々の研究から、最近
は、診断や治療の面で大幅な進歩がみられ、早期発見す
ればかなりの患者について完治が期待できるようになつ
てきている。
法についての研究が、世界各地で多くの人によつて種々
の研究方向からなされており、癌制圧をめざし一歩一歩
前進を重ねている。このような種々の研究から、最近
は、診断や治療の面で大幅な進歩がみられ、早期発見す
ればかなりの患者について完治が期待できるようになつ
てきている。
しかしながら、早期発見とそれに伴う外科手術によつて
原発癌の除去に成功しても、癌は診断される時点で通常
は半数以上の患者はすでに転移をおこしている。それ
故、癌で死亡する場合、転移が原因である場合が多い。
従つて、癌の治療上、最も大きな問題の一つは癌の転移
阻止の問題といえる。
原発癌の除去に成功しても、癌は診断される時点で通常
は半数以上の患者はすでに転移をおこしている。それ
故、癌で死亡する場合、転移が原因である場合が多い。
従つて、癌の治療上、最も大きな問題の一つは癌の転移
阻止の問題といえる。
転移は、原発部位からの癌細胞の遊離、脈管を介しての
移動、臓器脈管への接着、浸潤、更に増殖のプロセスを
含む複雑な現象であり、癌の特異的且つ重要な特徴であ
る。この癌転移は患者の予後を支配する重要な因子であ
るにもかかわらず、その研究は適当な実験系がないなど
からかなり遅れている。即ち、転移のメカニズムは、ほ
とんど解明されておらず、従つてその治療上の対応もほ
とんどなされていないのが現状である。
移動、臓器脈管への接着、浸潤、更に増殖のプロセスを
含む複雑な現象であり、癌の特異的且つ重要な特徴であ
る。この癌転移は患者の予後を支配する重要な因子であ
るにもかかわらず、その研究は適当な実験系がないなど
からかなり遅れている。即ち、転移のメカニズムは、ほ
とんど解明されておらず、従つてその治療上の対応もほ
とんどなされていないのが現状である。
従つて、この癌の転移をいかに阻止し、治療するかが、
癌の死亡率を低下させるのに極めて重要な課題である。
癌の転移阻止剤についても、ほとんど現在のところは知
られていない。
癌の死亡率を低下させるのに極めて重要な課題である。
癌の転移阻止剤についても、ほとんど現在のところは知
られていない。
そこで、本発明者は、癌の転移防止剤、即ち抗転移剤に
ついて、長年鋭意研究を重ねてきたが、意外にも次の構
造式で示されるベラパミル｛５−〔（3,4−ジメトキシ
フエネチル）メチル〕−２−（3,4−ジメトキシフエニ
ル）−２−イソプロピルバレロニトリル｝又はその塩酸
塩などの塩が抗転移剤として有効であることを見い出し
た。
ついて、長年鋭意研究を重ねてきたが、意外にも次の構
造式で示されるベラパミル｛５−〔（3,4−ジメトキシ
フエネチル）メチル〕−２−（3,4−ジメトキシフエニ
ル）−２−イソプロピルバレロニトリル｝又はその塩酸
塩などの塩が抗転移剤として有効であることを見い出し
た。
従つて、本発明の目的は、新規な抗転移剤を提供するに
ある。
ある。
上記の構成式で示されるベラパミルは虚血性心疾患治療
剤として、狭心症、冠硬化症（慢性虚血性心疾患、無症
候性虚血性心疾患、動脈硬化性心疾患）、心筋梗塞など
の治療に用いられている。
剤として、狭心症、冠硬化症（慢性虚血性心疾患、無症
候性虚血性心疾患、動脈硬化性心疾患）、心筋梗塞など
の治療に用いられている。
塩酸塩である塩酸ベラパミルは融点138.5−140.5℃（分
解）を有する物質である。
解）を有する物質である。
次に、本発明を具体的に説明するために実験例を掲げ
る。
る。
実験例１ B16メラノーマBL−６の肺転移系における実験 B16メラノーマBL−６は、米国ハート（Hart）博士らに
よつて分離された膀胱膜を通過する転移浸潤性をもつた
細胞株である。C57BL/6J雄マウスの尾静脈に、５×104
個のB16メラノーマBL−６を移植する。塩酸ベラパミル
を移植の２日前から、移植後３日後までの６回にわた
り、１日１回腹腔内投与した。そして25日目にマウスを
解剖し、肺への転移の状況を観察した。転移の状況は、
転移の結節数をかぞえることによつて行なつた。その値
は範囲（range）と共に中間値（median）及び平均値±
標準偏差（mean±SD）で示した。なおマウスは１群10匹
用いた。
よつて分離された膀胱膜を通過する転移浸潤性をもつた
細胞株である。C57BL/6J雄マウスの尾静脈に、５×104
個のB16メラノーマBL−６を移植する。塩酸ベラパミル
を移植の２日前から、移植後３日後までの６回にわた
り、１日１回腹腔内投与した。そして25日目にマウスを
解剖し、肺への転移の状況を観察した。転移の状況は、
転移の結節数をかぞえることによつて行なつた。その値
は範囲（range）と共に中間値（median）及び平均値±
標準偏差（mean±SD）で示した。なおマウスは１群10匹
用いた。
結果を表１に示す。
実験例２ B16メラノーマBL−６のリンパ節及び肺転移 B16メラノーマBL−6,25×104個をC57BL/6J雄マウスの右
前足趾に移植した。癌細胞は経時的に右腋下リンパ節及
び肺に自発的（spontaneous）に転移する。塩酸ベラパ
ミルを癌細胞移植後５〜16日目に１日１回、即ち11回腹
腔内投与した。移植後17日目に原発腫瘍を含む右前腕部
を切断し、38日目にマウスを解剖し、肺への転移結節数
を測定した。
前足趾に移植した。癌細胞は経時的に右腋下リンパ節及
び肺に自発的（spontaneous）に転移する。塩酸ベラパ
ミルを癌細胞移植後５〜16日目に１日１回、即ち11回腹
腔内投与した。移植後17日目に原発腫瘍を含む右前腕部
を切断し、38日目にマウスを解剖し、肺への転移結節数
を測定した。
結果を表２に示す。
実験例３ マウス結腸癌コロン26の高転移クローンNL−17の肺転移 高転移細胞株クローンNL−17,5×104個を、BALB/C雌マ
ウスの静脈内に移植した。塩酸ベラパミルを移植の２日
前から移植後３日後まで６回にわたり１日１回マウスに
腹腔内投与した。そして移植後23日目にマウスを解剖
し、肺への転移結節数を測定した。
ウスの静脈内に移植した。塩酸ベラパミルを移植の２日
前から移植後３日後まで６回にわたり１日１回マウスに
腹腔内投与した。そして移植後23日目にマウスを解剖
し、肺への転移結節数を測定した。
実験例４ マウス結腸癌コロン26の高転移クローンNL−22の肺転移 マウス結腸癌コロン26の高転移細胞株NL−22を１×106
個,BALB/C雌マウスの右前足趾部に移植した。癌細胞
は、経時的に肺に自発的（spontaneous）に転移する。
塩酸ベラパミルを移植後６〜12日目に１日１回即ち６回
マウスに腹腔内投与した。移植後13日後に原発癌部位を
含む右前腕部を切断し、29日目にマウスを解剖し、肺へ
の転移数を測定した。
個,BALB/C雌マウスの右前足趾部に移植した。癌細胞
は、経時的に肺に自発的（spontaneous）に転移する。
塩酸ベラパミルを移植後６〜12日目に１日１回即ち６回
マウスに腹腔内投与した。移植後13日後に原発癌部位を
含む右前腕部を切断し、29日目にマウスを解剖し、肺へ
の転移数を測定した。
実験例１〜４で明らかな如く、本発明化合物の塩酸ベラ
パミルは、動物実験において、一種類の実験系に限ら
ず、多くの癌転移実験系で癌の転移を著しく阻止してい
ることを立証された。
パミルは、動物実験において、一種類の実験系に限ら
ず、多くの癌転移実験系で癌の転移を著しく阻止してい
ることを立証された。
従つて、本発明化合物であるベラパミルは、優れた癌の
転移防止剤、即ち抗転移剤として有用である。
転移防止剤、即ち抗転移剤として有用である。
本発明のベラパミルを抗転移剤として用いる場合の投与
量は、癌の種類、患者の症状の程度などにより異なり、
特に制限はないが、通常成人１日あたり10〜500mg程度
を１日１〜４回程度にわけて、経口乃至非経口的に投与
する。
量は、癌の種類、患者の症状の程度などにより異なり、
特に制限はないが、通常成人１日あたり10〜500mg程度
を１日１〜４回程度にわけて、経口乃至非経口的に投与
する。
投与剤型としては、例えば散在、細粒剤、顆粒剤、錠
剤、カプセル剤、注射剤などがあげられる。製剤化の際
は、通常の製剤担体を用い、常法によつて製造すること
ができる。
剤、カプセル剤、注射剤などがあげられる。製剤化の際
は、通常の製剤担体を用い、常法によつて製造すること
ができる。
本発明のベラパミルは、癌患者に治療剤として投与する
ほか、化学療法、内分泌療法、免疫療法などの内科的治
療、放射線治療又は外科的治療により治療を終つた患者
の転移防止に用いられる。
ほか、化学療法、内分泌療法、免疫療法などの内科的治
療、放射線治療又は外科的治療により治療を終つた患者
の転移防止に用いられる。
この際、他の制癌剤と同時に服用せしめてももちろんよ
い。
い。
次に本発明に使用する塩酸ベラパミルの毒性について以
下に示す。
下に示す。
急性毒性 LD50（mg/kg）を表５に示す。
以上、本発明のベラパミルが抗転移剤として著しく効果
があることを詳述したが、前述の如く、癌による死亡者
のほとんどが転移によるものである以上、本発明の価値
は極めて高いものである。
があることを詳述したが、前述の如く、癌による死亡者
のほとんどが転移によるものである以上、本発明の価値
は極めて高いものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭58−83624（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−188517（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−117435（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−65216（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−100332（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】式 で表わされる５−〔（3,4−ジメトキシフエネチル）メ
チルアミノ〕−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−２
−イソプロピルバレロニトリル又はその塩を有効成分と
する抗転移剤。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59079632A JPH0753665B2 (ja) | 1984-04-20 | 1984-04-20 | 抗転移剤 |
| EP85104787A EP0159678A1 (en) | 1984-04-20 | 1985-04-19 | Use of 5-[(3,4-dimethoxyphenethyl)methylamino]-2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-2-isopropylvaleronitrile |
| US07/004,005 US4788219A (en) | 1984-04-20 | 1987-01-16 | Antimetastatic agent |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59079632A JPH0753665B2 (ja) | 1984-04-20 | 1984-04-20 | 抗転移剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60222420A JPS60222420A (ja) | 1985-11-07 |
| JPH0753665B2 true JPH0753665B2 (ja) | 1995-06-07 |
Family
ID=13695458
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59079632A Expired - Lifetime JPH0753665B2 (ja) | 1984-04-20 | 1984-04-20 | 抗転移剤 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4788219A (ja) |
| EP (1) | EP0159678A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0753665B2 (ja) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4690935A (en) * | 1983-03-31 | 1987-09-01 | Wayne State University | Inhibition of tumor growth and metastasis with calcium channel blocker compounds |
| DE3635930A1 (de) * | 1986-10-22 | 1988-04-28 | Basf Ag | Wirkstoffe zur anwendung bei der behandlung von tumoren |
| DE3603660C2 (de) * | 1986-02-06 | 1994-09-15 | Fresenius Ag | Verbesserte Peritonealdialyse |
| DE3635931A1 (de) * | 1986-10-22 | 1988-04-28 | Basf Ag | Wirkstoffe zur verhuetung von tumormetastasen |
| DE3710806A1 (de) * | 1987-03-31 | 1988-10-27 | Basf Ag | Wirkstoff zur tumorbekaempfung |
| US20030060435A1 (en) | 1994-05-31 | 2003-03-27 | Serge Carillo | Method of cancer treatment by p53 protein control |
| FR2720277B1 (fr) * | 1994-05-31 | 1996-07-12 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Méthode de traitement des cancers par régulation de la protéine P53. |
| DE19732251B4 (de) * | 1997-07-26 | 2004-07-29 | Byk-Chemie Gmbh | Versalzungsprodukte von Polyaminen und deren Einsatz als Dispergiermittel für Pigmente und Füllstoffe |
| DE19925810A1 (de) * | 1999-06-07 | 2000-12-14 | Paz Arzneimittelentwicklung | Anwendung von Verapamil und Verapamilderivaten zur Herstellung von Arzneimitteln mit Glucuronidase hemmender Wirkung |
| DE10302743A1 (de) | 2003-01-24 | 2004-07-29 | Goldschmidt Ag | Verwendung von Siliconharzen als Dispergiermittel |
| US7910022B2 (en) | 2006-09-15 | 2011-03-22 | Performance Indicator, Llc | Phosphorescent compositions for identification |
| WO2006069028A2 (en) | 2004-12-20 | 2006-06-29 | Performance Indicator L.L.C. | High-intensity, persistent photoluminescent formulations and objects, and methods for creating the same |
| US20090264355A1 (en) * | 2005-10-13 | 2009-10-22 | Washington University In St. Louis | Methods to treat alzheimer's disease or other disorders mediated by amyloid-beta accumulation in a subject |
| US7547894B2 (en) | 2006-09-15 | 2009-06-16 | Performance Indicator, L.L.C. | Phosphorescent compositions and methods for identification using the same |
| US7842128B2 (en) | 2007-09-13 | 2010-11-30 | Performance Indicatior LLC | Tissue marking compositions |
| US8039193B2 (en) | 2007-09-13 | 2011-10-18 | Performance Indicator Llc | Tissue markings and methods for reversibly marking tissue employing the same |
| US20090142766A1 (en) * | 2007-11-09 | 2009-06-04 | Washington University In St. Louis | Methods for measuring the metabolism of cns derived biomolecules in vivo |
| TWI410630B (zh) * | 2009-11-10 | 2013-10-01 | Ct Lab Inc | 一種用以治療與食慾素受體１、食慾素受體２、體抑素受體２或多巴胺ｄ２ｌ受體相關之疾病的方法和組合物 |
| EP3105319B1 (en) * | 2014-02-10 | 2020-03-25 | Institut Curie | Use of mcoln-1 modulators to regulate cell migration |
| GB201611535D0 (en) * | 2016-07-01 | 2016-08-17 | King's College London | Methods and compositions for treating cancer with siglec-9 activity modulators |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5883624A (ja) * | 1981-11-12 | 1983-05-19 | Eisai Co Ltd | 制癌効果増強剤 |
| US4690935A (en) * | 1983-03-31 | 1987-09-01 | Wayne State University | Inhibition of tumor growth and metastasis with calcium channel blocker compounds |
-
1984
- 1984-04-20 JP JP59079632A patent/JPH0753665B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-04-19 EP EP85104787A patent/EP0159678A1/en not_active Ceased
-
1987
- 1987-01-16 US US07/004,005 patent/US4788219A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0159678A1 (en) | 1985-10-30 |
| US4788219A (en) | 1988-11-29 |
| JPS60222420A (ja) | 1985-11-07 |
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