JPH07508985A - マイコバクテリウム・チュバーキュローシスに対して有効な５’−インドリニルオキサゾリジノン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 マイコバクテリウム・チュバーキュローンスに対して有効な５゛　−インドリニ ルオキサゾリジノン類発明の背景 １　発明の分野 本発明は、マイコバクテリウム・チュバーキュローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒ ｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）によって引き起こされる結核の治療のための ２種の５°−インドリニルオキサゾリジノン類（１）の使用に関するものである 。

２、関連する技術の記述 結核（Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ　（ＴＢ））はエム・チュバーキュローンスに よって引き起こされるよく知られた疾病である。

現在結核に感染している人々を治療するために、さまざまな薬剤が使用されてい る。これらの医薬上の薬剤のうち最も普通のものは、イソニアシト、リフアンピ ン、エタンブトール、ｐ−アミノサリチル酸、ピラジンアミド、ストレプトマイ ノン、カブレオマイシン、シクロセリン、ニチオンアミド、そしてカナマイシン とアミノグリコンド系抗生物質とそれらの混合物を含む。

１９５０年代の抗生物質と、よりよい健康管理の習慣の導入以来、結核の発生率 は、１９８５年まで毎年平均６％減少してきていた。それ以来新しい結核の症例 が毎年１６％増加してきている。この結核の発生率の増加はエム・チュバーキュ ローノスの多剤耐性の株の発生に伴うものである。結核は発展途上国においても 未発展の国においても発生率が減少することは決してなく、付加的な症例がエイ ズ（ＡＩＤＳ）の増加に関連していたので、世界保健機関（ｔｈｅＷｏｒｌｄＨ ｅａｌｔｈ　Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）は最近、切迫して必要とされる結核を 治療する新しい抗生物質の開発のための仕事のグループを設立した。

結核に感染した人々を治療するための、現在使用できる医薬上の薬剤はあるが、 現在の治療に耐性があるエム・チュバーキュローンスの株の発達により、よりよ い薬剤を手に入れることがたいへん望まれている。

米国特許第４．１２８．６５４号には植物の、カビおよび細菌による病気を抑制 するのに有用な５−ハロメチルフェニル−２−オキサゾリジノン類が開示されて いる。

米国特許第４．２５０，３１８号には、抗−を病の効用のある、３−置換のフェ ニル−５−ヒドロキシメチルオキサゾリンノン類が開示されている。

米国再発行特許第２９．６０７号には抗−蒙作用、心を落ち着かせる作用、鎮静 作用を持つ、３−５Ｉ換のフェニル−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジノン類 が開示されている。

米国特許第４．３４０．６０６号には哺乳類において抗菌作用のある、３−（ｐ −アルキルスルホニル）フェニル−５−（ヒドロキシメチルまたはアシルオキ／ メチル）オキサゾリジノン類が開示されている。

ベルギー特許第８９２．２７０号には、モノアミンオキ／ダーゼの阻害剤である ３−（（アリールアルキル、アリールアルケニルまたはアリールアセチレン置換 の）フェニル）−５−（アミノメチル）オキサゾリジノン類が開示されている。

米国特許第４．４６１．７７３号には、抗菌作用のある、３−置換のフェニル− ５−ヒドロキノメチルオキサゾリジノン類が開示されている。

欧州特許出願公開筒１２７．９０２号と第１８４．１７０号には抗菌作用のある ３−置換のフェニル−５−アミドメチルオキサゾリジノン類が開示されている。

抗−微生物慕剤と化学療法（＾ｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎ ｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）　、第１７９１号、（１９８７年）では上で議 論した欧州特許出願公開筒１２７．９０２号と第１８４．１７０号に開示されて いる化合物について議論し、これらの新しい化合物をよく知られた抗生物質と比 較している。

米国特許第４．７０５．７９９号には、抗菌作用を有するスルフィド、スルホキ シド、スルホンおよびスルホンアミドを含むアミノメチルオキソオキサゾリンニ ルベンゼン誘導体が開示されている。

米国特許第４．８０１．６００号には、６°　−インドリニルオキサゾリジノン 類（イノトリニル窒素はオキサシリ／ノン窒素に対してメタである）が開示され ている。

米国特許第５．０３６．０９２号および第５．０３９，６９０号には、６゛　− インドリニルオキサゾリジノン類が開示されているが、本発明の化合物は５°− インドリニルオキサゾリジノンである。

ダイアグノスティック・マイクロバイオロジー・アンド・インフェクシャス・デ ィシーズ（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｉｎｆ ｅｃｔｉｏｕｓ　Ｄｉｓｅａｓｅ）　、第１４巻、第４６５〜第４７１頁（１９ ９１年）には、オキサゾリジノン類である、（十）−ＤＵＰ−７２１が、結核に 対し有効であることが開示されている。

５°−インドリニルオキサゾリジノン類は公知である［１９８９年、８月２２日 に出願された国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ８９１０３５４８号に基づき、１９ ９０年３月２２日に公開された国際公開番号Ｗ○９０１０２７４４号参照］。

より具体的には、３−（５°　−１−ヒドロキシアセチルインドリニル）−５β −（アセトアミドメチル）−オキサゾリジン−２−オン、より好ましくは５−（ Ｓ）−Ｎ−（１’　−ヒドロキシアセチル−５゛　−インドリニル）−５−（ア セトアミドメチル）−２−オキサゾリジノンと呼ばれているものは公知である［ 国際公開番号Ｗ０９０１０２７４４、実施例１２２参照コ。この化合物の光学活 性な形は実施例１５０に開示されている。５−（Ｓ）−Ｎ−（１’　−（２−チ オフェンカルボニル）−５゛　−インドリニル）−５−（アセトアミドメチル） −２−オキサゾリジノンもまた公知である［国際公開番号Ｗ０９０１０２７４４ の実施例１４６参照］。

発明の要約 開示されるのは、 ５−（Ｓ）−Ｎ−（１’　−ヒドロキシアセチル−５°　−インドリニル）−５ −（アセトアミドメチル）−２−オキサゾリジノン、および５−（Ｓ）−Ｎ−（ １’　−（２−チオフェンカルボニル）−５゛　−インドリニル）−５−（アセ トアミドメチル）−２−オキサシリンノンよりなる群から選択される、５°　− インドリニルオキサゾリジノンならびにその医薬上許容される塩の有効量を投与 することからなる、マイコバクテリウム・チュバーキュローノスによって引き起 こされる結核にかかったヒトの治療方法である。

発明の詳細な説明 ５゛−インドリニルオキサゾリジノン類は公知である［国際公開番号ＷＯ９０１ ０２７４４号、式（Ｘ［）の化合物参照］。５゛　−インドリニルオキサゾリジ ノン類は不斉中心を含み、それゆえ一つは「Ｓ」であり、もう一つはｒＲＪであ る二つのエナンチオマーを生成し、これらのどちらかが（＋／ｄ）でもう一つが （−／　Ｉ　）でありうる。（＋）−３−（５°　−１−ヒドロキシアセチルイ ンドリニル）−５β−（アセトアミドメチル）オキサゾリジン−２−オンは公知 である［国際公開番号Ｗ０９０１０２７４４、実施例１２２参照］。この化合物 の抗菌活性形は「Ｓ」のエナンチオマーで、これは実施例１５０にラセミ混合物 の分割によって得られるものとして開示されている。この光学活性な形は国際公 開番号ＷＯ９０１０２７４４において、３−（５°　−１−ヒドロキシアセチル インドリニル）−５β−（アセトアミドメチル）オキサゾリジン−２−オンと名 付けられた。しかしながら、より好ましい名称は５−（Ｓ）−Ｎ−（１’　−ヒ ドロキシアセチル−５°−インド−Ｎ−（１’　−（２−チオフェンカルボニル ）−５°　−インドリニル）−５−（アセトアミドメチル）−２−オキサゾリジ ノンもまた公知である［国際公開番号ＷＯ９０１０２７４４の実施例１４６参照 ］。

オキサゾリジノン類のラセミ体は、結核を治療するのに有効であるが、ラセミ体 よりむしろ、活性なエナンチオマーを用いる方がずっと好ましい。光学活性な形 は、国際公開番号ＷＯ９０１０２７４４に記載されているうセミ混合物の分割に よって得られるが、望まれるエナンチオマーを立体選択的合成によって調製する ことが好ましい。５−（Ｓ）−Ｎ−（１’　−ヒドロキシアセチル−５゛　−イ ンドリニル）−５−（アセトアミドメチル）−２−オキサゾリジノンを製造する 一つの方法は、そのラセミ型の分割による。もう一つの方法は実施例１〜９の方 法による。

より好ましい方法は、以下に述べるように、実施例１４〜１９の方法による。同 様に、５−（Ｓ）−Ｎ−（１°　−（２−チオフェンカルボニル）−５°　−イ ンドリニル）−５−（アセトアミドメチル）−２−オキサゾリジノンを生成する 方法の一つは、ラセミ型の分割による。もう一つの方法は、実施例１０〜１３の 方法による。

より好ましい方法は、以下に述べるように、実施例１４〜１７と実施例２０の方 法による。

光学活性なものを作る、より好ましい方法は、−７８℃において、不活性気体の 存在下、好ましくは窒素雰囲気下、テトラヒドロフランまたはエーテル溶液中の 公知の１−カルポーｔ−ブチルオキシ−（Ｎ−カルボベンジルオキシ）−５−ア ミノインドリン〔米国特許第５，１６４．５１０号、実施例１１、化合物（ｒＶ ）］で出発し、ｎ−ブチルリチウム／ヘキサンで処理し、次いで（Ｒ）−酪酸グ リシジルを添加し、この混合物を２０〜２５℃に加温することである。この方法 により、望む立体異性（Ｒ）を持った、即ち５−β配置をとる光学活性な５−ヒ ドロキシメチルオキサゾリジノンを高収率で生成する［実施例１４参照］。

次いで、このアルコールをテトラヒドロフランまたはエーテル中のトリフェニル ホスフィンおよびジエチルアゾンカルボキシレートで処理して、光学活性な５− フタルイミドメチルオキサゾリジノンを得る［実施例１５参照］。

実施例１６には、この５−フタルイミドメチル化合物をフタルイミド基を除去す るためのメチルアミンまたはヒドラジンの水溶液等の試薬で処理して、中間体の ５−アミノメチルオキサゾリジノンが得られることが開示されている。これは精 製せず、直ちにピリジンまたは塩化メチレン中で無水酢酸または塩化アセチルに よる処理でアセチル化して、［カルポーｔ−プチルオキシコー保護基をインドリ ニル窒素に持つ（Ｓ）−５−アセトアミドメチルオキサゾリジノンが得られる。

実施例１７には、粗化合物であるインドリンオキサゾリジノンを生成するための そのまま、あるいは塩化メチレン中でのトリフルオロ酢酸の添加による保護基の 除去が開示されている。

実施例１８には、ベンジルオキシアセチルインドリニル化合物を生成するための 、塩化メチレンあるいはエーテル中での、トリエチルアミンあるいはジイソプロ ピルエチルアミンの存在下、インドリン窒素のアシル化が、塩化ペンジルオキシ アセチルの添加によってなされることが開示されている。酢酸エチルまたはメタ ノール中でのパラジウムブラックまたはパラジウム／チャーコールの存在下にお けるこの化合物の水素処理（実施例１９）によって、（Ｓ）−５−アセトアミド メチル−３−（５’−１−ヒドロキシアセチルインドリニル）−オキサゾリジノ ンを生成する。

実施例１７の生成物を塩化２−チオフェンカルボニル（実施例２０）でアシル化 すると、生成物は５−（Ｓ）−Ｎ−（１°　−（２−チオフェンカルボニル）− ５°　−インドリニル）−５−（アセトアミドメチル）−２−オキサゾリジノン である。

５゛　−インドリニルオキサゾリジノン類は非経口的にも、経口でも投与できる 。

当業者にはプロピレングリコールのごとき適当な溶媒を用いて、５゛−インドリ ニルオキサゾリジノン類を、経口的（錠剤、カプセル剤）または非経口的（滅菌 溶液）用の適当な医薬投与形態に処方する方法は知られている。

５°−インドリニルオキサゾリジノン類は、これらの抗生物質に感受性のある、 エム・チュバーキュローンスの株に感染したヒトにおいて結核を治療するのに有 用である。５°　−インドリニルオキサジノンノン類は一日当たり約５０ｍｇか ら約３．０００ｍｇの投与量で投与される。５°　−インドリニルオキサゾリジ ノン類は、−日当たり約１００ｍｇから約２．０００ｍｇの用量で投与されるの が好ましい。５゛　−インドリニルオキサゾリジノン類は経口的に投与され、毎 日の全投与量は、−日当たり１から４つの分量に分けられる。

５°　−インドリニルオキサジノンノン類は単独で使用することも、それぞれ組 み合わせて使用したり、当業者に知られている他の抗生物質と組み合わせて使用 することもできる。５゛　−インドリニルオキサゾリジノン類と組み合わせて使 用される好ましい１剤は、イソニアシト、リフアンピン、エタンブトール、ｐ− アミノサリチル酸、ピラジンアミド、ストレプトマイシン、カナマイノン、カブ レオマイシン、ノクロセリン、およびニチオンアミドを含むが、これらに限定さ れることはない。

ヒトがエム・チュバーキュローノスに感染したかどうかを決定する方法も、これ らの生物が５′−インドリニルオキサゾリジノン類に感受性があるか否かを決定 する方法も当業者には知られている。

投与の正確な量と頻度は、当業者によく知られているように、使用される具体的 な５°　−インドリニルオキサジノンノン類、治療される者の具体的な状態、治 療される者の状態の重症度、特定の患者の年齢、体重、および一般的な身体の状 態、施されるであろう個々の薬物治療に依存し、より正確には、患者の血中の５ °　−インドリニルオキサゾリジノン類のレベルまたは濃度の測定および／また は治療される者の具体的な状態に対する患者の反応により決定される。

定義と約束 以下の定義と説明は明細と請求の範囲の双方を含む、この明細書全体を通して使 用される言葉に対する。

定義 全ての温度は摂氏で表される。

ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを意味する。

ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味する。

セーラインは飽和塩化ナトリウム水溶液を意味する。

溶媒を対で使用する時は、溶媒の比率は、体積／体積の割合（Ｖ　／　Ｖ　）で ある。

溶媒中の固体の溶解度が使用されるときは、溶媒中の固体の比率は重量／体積の 割合（ｗｔ／ｖ）である。

ＩＲは赤外線スペクトルを意味する。

［α］ｎ２５は、２５℃における、ナトリウムＤ線（５８９３人）による平面偏 光の回転角（比旋光度）を意味する。

ＭＳはｍ／ｅまたは質量／電荷単位で表されるマススペクトルを意味する。

［Ｍ＋Ｈ］゛は、粗化合物と水素原子を加えた陽イオンを意味する。Ｅｌは電子 衝撃を意味する。ＣＩは化学イオン化を意味する。ＦＡＢは速電子衝撃を意味す る。

医薬上許容されるとは、薬理学上／毒物学上の見地から患者に、および組成、処 方、安定性、患者の許容およびバイオアベイラビリティ−に関する身体的／化学 的な見地から製造業の製薬化学者に許容されるそれらの特質および／または物質 を意味する。

エム・チュバーキュローンスはマイコバクテリウム・チュバーキュローシスを意 味する。

実施例 これ以上の推敲なしに、当業者が、以下の明細書の記述を用いて、本発明を充分 な広がりをもって実行できることが信じられる。以下の詳細な実施例は、種々の 化合物の調製法および／または本発明の様々なプロセスの実施法を記述し、単に 実例になると解釈されるべきで、決して以下の開示の制限だと解されるべきでは ない。当業者は本手順から反応物についても反応条件および技術についても迅速 に適当な変法を理解するであろう。

実施例Ｉ　Ｎ−ベンジルオキシアセチル−５−ニトロ−インドリン（Ａ）トリエ チルアミン（４５ｍｌ）をテトラヒドロフラン（２５０ｍ　ｌ　）中の５−ニト ロインドリン（４２，０５ｇ）の溶液に添加し、混合物を０℃に冷却し、次いで ＴＨＦ　（５０ｍｌ）中の塩化ベンジルオキ／アセチル（４８，６ｇ）の溶液を １５分間にわたり添加し、混合物をさらに１．２５時間水浴中で撹拌し、３時間 にわたって２０℃から２５℃まで加温する。水性仕上げ処理により固体が得られ 、これをアセトン／水から再結晶して標題の化合物を得る（融点１３７〜１３９ ℃）。

実施例２　Ｎ−ベンジルオキ／アセチル−５−アミノ−インドリン（Ｂ）メタノ ール／酢酸エチル（１８／８２，１．１リツトル）中のＮ−ベンジルオキ／アセ チル−５−ニトロ−インドリン（Ａ、実施例１．１２．２６ｇ）の混合物に窒素 雰囲気下でパラジウム／チャーコール（１０％、１．５５ｇ）を添加し、フラス コを交互に真空にひき、バルーンからの水素で満たしく３回）、混合物を次いで ２０℃から２５℃の間で４時間撹拌する。混合物を脱気し、次いで珪藻土で濾過 し、パッドを酢酸エチルで洗浄する。濾液を約２００ｍ１容量まで濃縮し、結晶 の固体が沈澱し、これを集めて標題の化合物を得る（融点１０５〜１０６℃）。

実施例３　Ｎ−ベンジルオキ／アセチルー５−［（２’　−（Ｒ）−ヒドロキシ −３°　−ブチレート）プロピルアミノコインドリン（Ｃ）以下の方法はエム・ チニ（Ｍ、　Ｃｈｉｎｉ）、ピー・クロッティ（ｐ、　（：ｒｏｔｔｉ）および エフ・マチア（Ｆ、　１ｌａｃｃｈｉａ）らの、「穏やかで効果的なオキシラン のアミノ分解のための新しい触媒としての金属塩」、テトラヘドロン・レターズ （ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ）、第３１巻、４６６１頁、（１９９ ０年）に述べられている方法を修正したものである。前述の合成方法では充分当 量の塩化亜鉛を使用するが、雌体の生成のため、反応が停止し、副反応がより優 先することが見いだされたので、５モル％の塩化亜鉛を用いる。

炎乾したフラスコ中、アセトニトリル（６５ｍｌ）中のＮ−ベンジルオキシアセ チル−５−アミノ−インドリン（Ｂ、実施例２．４．９４　ｇ）をゆっくり添加 しつつ、塩化亜鉛（０，１２ｇ）を乾燥アセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、 次いで（Ｒ−）酪酸グリシジル（３，０ｍ１）を添加し、混合物を２０℃から２ ５℃の間で撹拌する。混合物を計２日間還流し、水（２００ｍｌ）に注ぎ込み、 酢酸エチル（５Ｘ５０ｍｌ）で抽出する。相分離し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾 燥し、減圧上濃縮して油状の残渣を得る。これを精製することなく、続く反応に 用いる；ＴＬＣによる分析で、望む化合物に相当するアセトン／塩化メチレン（ １０／９０）の系で、シリカゲル上Ｒｆ＝０．１６のスポットが示される。分析 用試料は、この系を用いて精製し、ＭＳのための試料を得る。ＭＳＳＣＨＨ３゜ Ｏ，Ｎ、として、計算値＝４２６．２１５５、実測値＝４２６．２１５３゜実施 例４　５−（Ｒ）−Ｎ−（１’　−ベンジルオキシアセチル−５゛　−インドリ ニル）−５−（ブチリルオキシメチル）−２−オキサゾリンノン（Ｄ）塩化メチ レン（２５５ｍｌ）中のＮ−ベンジルオキ／アセチル−５−［（２’　−（Ｒ） −ヒドロキシ−３°　−ブチレート）プロピルアミノコインドリン（Ｃ，実施例 ３．５．８　ｇ）の混合物に、窒素雰囲気下−１５℃において、トルエン中のホ スゲン（１，９３Ｍ、８．４ｍ１）溶液を添加し、混合物を１時間かかってゆっ くり０℃とする。さらに１５分後、ジイソプロピルエチルアミン（５，７ｍ　ｌ 　）を５分間にわたり滴下し、次いで混合物を５０分間水浴中で撹拌し、続いて ２２℃まで加温し、ＩＮの塩酸（５０ｍｌ）に注ぐ。相分離し、水層を塩化メチ レン（３×２５ｍ１）で抽出する。合した有機層を順次６約７５ｍ１の飽和重炭 酸ナトリウム水溶液、水、セーラインで洗浄し、次いでＭｇ５Ｏ，上で乾燥し、 減圧下で濃縮する。残渣を塩化メチレン中のアセトン（２％〜９％）のグラジェ ントによる溶出で、シリカゲル上（６ｃｍＸ３８ｃｍのカラム、４０〜６３μ） で精製する。

適当なフラクションを溜め、濃縮して標題の化合物を得る。

実施例５　５　（Ｒ）　Ｎ　（１°　−ベンジルオキシアセチル−５゛−インド リニル）−５−（ブチリルオキシメチル）−２−オキサゾリジノン（Ｄ）ＴＨＦ （３ｍｌ）中のＮ−ベンノルオキシアセチル−５−［（２°−（Ｒ）−ヒドロキ シ−３゛−ブチレート）プロピルアミノコインドリン（Ｃ，実施例３．０．６９ ｇ）およびカルボニルジイミダゾール（０，２６ｇ）の混合物を７日間還流し、 次いでさらにＴＨＦ　（０，５ｍ１）中のカルボニルジイミダゾール（０，２６ ｇ）を追加し、混合物を５時間還流する。混合物を１５Ｎ希塩酸に注ぎ、相分離 し、水層を酢酸エチルで抽出し、上記のように精製して、標題の化合物を得る。

〜ｔｓ、Ｃ２５Ｈ□＠　０６　Ｎ　２として、計算値＝４５２．１９４７、実測 値に４５２．１９４０：１Ｒ（−１−一ト）１７４２．１６６８ｃｍ−’０実施 例６　５−（Ｒ）−Ｎ−（１’　−ベンジルオキシアセチル−５°−インドリニ ル）−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキサゾリジノン（Ｅ）メタノール（１ ｍｌ）中の５−（Ｒ）−Ｎ−（１’　−ベンジルオキ／アセチル−５−インドリ ニル）−５−（ブチリルオキシメチル）−２−オキサゾリジノン（１）、実施例 ５．０．０５０ｇ）の溶液にメタノール（２５％、２．５μｌ）中のナトリウム メトキンドを添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌し、混合物を濃縮して残渣を 得る。酢酸エチル（３回の流出液）中の２５０μのシリカゲルプレート上の精製 により、標題の化合物を得る。ＴＬＣＲｆ＝０．２８（酢酸エチル）。

Ｆ、ＡＢＭＳ、Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２０５として、計算値＝３８２．１５２９、実測 値＝３８２．１５２９゜ 実施例７　５−（Ｒ）−Ｎ−（１’　−ベンノルオキシアセチル−５′−インド リニル）−５−（アジドメチル）−２−オキサゾリジノン（Ｆ）米国特許第４． ８０１．６００号に記載されている一般的な方法により、重要でなく変形をイテ って、５−（Ｒ）−Ｎ−（１’　−ベンジルオキ／アセチル−５°　−インドリ ニル）−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキサゾリンノン（Ｅ、実施例６）を 塩化メチレン中の塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミンで処理し、次い て還流アセトン−水中で、アノ化ナトリウムで置換することによりアザイドに変 換する。これを直ちに次の反応に用いる。

実施例８　５−（Ｓ）−Ｎ−（１’　−ベンジルオキシアセチル−５°−インド リニル）−５−（アセトアミドメチル）−２−オキサゾリジノン（Ｈ）実施例２ の一般的な方法に従い、ベンノル基の望ましくない開裂が起こらないようにアザ イドの還元を検査する以外は重要でない変形を行って、５−（Ｒ）−Ｎ−（１’ 　−ベンジルオキ／アセチル−５“　−インドリニル）−５−（アジドメチル） −２−オキサゾリジノン（Ｆ、実施例７）を、酢酸エチル中、水素−気圧中パラ ジウム／チャーコールによる処理によりアミン（Ｇ）に変換する。水素ガスの除 去と窒素ガスによる洗浄の後、ピリジンおよび無水酢酸（各々２モル当量）を添 加し、反応物を１２時間の間２０℃から２５℃で撹拌し、次いで珪藻土で濾過し 、濾液を濃縮する。残渣をメタノール／酢酸エチルのグラジェントを用いたカラ ムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を得る。

実施例９　５−（Ｓ）−Ｎ−（１°−ヒドロキシアセチル−５゛−インドリニル ）−５−（アセトアミドメチル）−２−オキサゾリジノン（１）５−　（Ｓ）　 −Ｎ　−（１°−ベンジルオキシアセチル−５°−インドリニル）−５−（アセ トアミドメチル）−２−オキサゾリジノン（Ｈ，実施例８）を酢酸エチル中に溶 解し、混合物を窒素ガスで洗浄し、次いでパラジウム／チャーコールを添加後、 水素（バルーン）添加し、混合物をＴＬＣによる分析で完全に出発物質が変換さ れるまで撹拌する。混合物を珪藻土で濾過し、濃縮し、残渣を７す力ゲル（メタ ノール／酢酸エチル）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の化合 物を得る。

実施例１ＯＮ−（ｔ−ブチルオキ７カルポニル）−５−［（２°　−（Ｒ）−ヒ ドロキシ−３゛　−ブチレート）プロピルアミノコ−インドリン（Ｊ）実施例３ の一般的な方法に従い、Ｎ−（ｔ−プチルオキシ力ルポニル）−５−アミノイン ドリンを出発物質とする以外は重要でない変形を行って、標題の化合物を得る。

実施例１１　５−（Ｓ）−Ｎ−（１’　−（ｔ−プチルオキシカルボニル）−５ °−インドリニル）−５−（アセトアミドメチル）−２−オキサゾリジノン実施 例４〜８の一般的な方法に従い、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）＝５−［ （２’　−（Ｒ）−ヒドロキシ−３′　−ブチレート）プロピルアミノコインド リン（実施例１０）を出発物質とする以外は重要でない変形を行って、標題の化 合物を得る。

実施例１２　５（Ｓ）−Ｎ−（５°　−インドリニル）−５−（アセトアミドメ チル）−２−オキサゾリジノン（Ｌ） ２０倍過剰のトリフルオロ酢酸をゆっ（り約５分間にわたって塩化メチレン中の ５−（Ｓ）−Ｎ−（１°　−（１−ブチルオキシカルボニル）−５°−インドリ ニル）−５−（アセトアミドメチル）−２−オキサゾリンノン（Ｋ、実施例１１ ）に０℃において添加する。混合物をその温度で３時間撹拌する。次いで該混合 物にゆっ（り飽相重炭酸ナトリウム水溶液を添加することにより中和する。相分 離し、水層を塩化メチレンで抽出して標題の化合物を得る。

実施例１３　５−（Ｓ）　−Ｎ　−（１’　−（２−チオフェンカルボニル）− ５゛　−インドリニル）−５−（アセトアミドメチル）−２−オキサゾリジノン （Ｐ）国際公開番号Ｗ０９０１０２７４４、実施例１８に従い、重要でない変形 を行って、５（Ｓ）−Ｎ−（５’　−インドリニル）−５−（アセトアミドメチ ル）−２−オキサゾリジノン（し、実施例１２）を出発物質とし、適当な対応す るアンル化試薬を用いて、標題の化合物を得る。

実施例１４　（Ｒ）−３−（５’　−１−カルポーｔ−ブチルオキシインドリニ ル）−５−（ヒドロキシメチル）−オキサゾリジン−２−オンｎ−ブチルリチウ ム／ヘキサン（１，６Ｍ、１’６．７ｍ１）を、新たに蒸留したテトラヒドロフ ラン（１４０ｍｌ）中の１−カルボ−ｔ−プチルオキシ−（Ｎ−カルボベンジル オキ／）−５−アミノインドリン（■、米国特許第５．１６４．５１０号、実施 例１１．９．３７１　ｇ）の混合物に、−７８℃において、窒素雰囲気下で５分 間にわたり滴下した。混合物を１０分間撹拌し、次いで（Ｒ）−酪酸グリンジル （４，０ｍ１）をノリンジを通して添加し、混合物を、１時間−７８℃において 撹拌し、ゆっくり一晩かけて２０℃にまで加温する。

飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）を混合物に 添加し、該混合物を酢酸エチル（１２５ｍ１．次いで３Ｘ１００ｍｌ）で抽出し 、合した有機層をセーラインで洗浄し、Ｍｇ５Ｏ４上で乾燥する。混合物を濾過 し、濾液を濃縮して固体が得られ、これを熱酢酸エチル／ヘキサンがら再結晶し て、標題の化合物を得る。融点１５４〜１５７℃、［αコ、＝−４０’　（ＣＨ Ｃｌｌ）。

実施例１５　（Ｒ）　−３−（５°　−１−カルボ−１−ブチルオキシインドリ ニル）−５−（フタルイミドメチル）−オキサゾリジン−２−オン新たに蒸留し たテトラヒドロフラン（１７５ｍｌ）中の、（Ｒ）−３−（５’　−１−カルボ ー【−ブチルオキツイントリニル）−５−（ヒドロキシメチル）−オキサゾリジ ン−２−オン（実施例１４．７．１０３ｇ）、フタルイミド（３，２２８ｇ）、 およびトリフェニルホスフィン（５，８０４ｇ）の混合物に、０℃において、窒 素存在下ノエチルアゾジカルボキシレート（３，４５ｍ１）を３分間にわたり添 加する。混合物を０℃において４５分間撹拌し、次いで一晩かけて２０”Ｃにし 、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去する。残渣をシリカゲルの４０ 〜６３マイクロの、４．５ｃｍ（高さ）ｘｌｏ、Ｏｃｍ　（直径）のカラムにか けて精製し、塩化メチレンで流出する。適当なフラクションを溜めて濃縮して、 標題の化合物ヲ得ル、［α］、＝−５２°　（ＣＨｓＣＮ）；ＭＳ（ＥＩ、相対 量）４６３（Ｍ”、７．５）。

実施例１６　（Ｓ）−３−（５’　−１−カルボ−ｔ−ブチルオキシインドリニ ル）−５−（アセトアミドメチル）−オキサゾリジン−２−オン（Ｋ）無水エタ ノール（１００ｍｌ）中の（Ｒ）−３−（５’　−１−カルボ−ｔ−ブチルオキ シインドリニル）−５−（フタルイミドメチル）−オキサゾリジン−２−オン（ 実施例１５．８．８２６ｇ）の混合物およびメチルアミン水溶液（４０％、５０ ｍ１）を、窒素雰囲気下で１．５時間加熱し、還流する。揮発性の物質を減圧下 ０゜１トールで加熱することによって除去し、濃縮液を得る。この濃縮液に５０ ｍ１のピリノンおよび２５ｍ１の無水酢酸を２０’Ｃにおいて添加する。少し発 熱したので、フラスコを水浴中で冷却し、温度を約３０℃に保つ。１３時間撹拌 した後、揮発性物質を減圧蒸留（０，１トール）によって除去し、残渣を得る。

この残渣を４０〜６３ミクロン、直径９．６ｃｍｘ高さ４ｃｍのシリカゲル上の クロマトグラフィーで、塩化メチレン中アセトンのグランエンド（０〜５０％、 体積／体ｆｆ１）で溶出する。適当なフラクションを溜め、濃縮して標題の化合 物を得る。

融へ１５３５〜１５５℃ 実施例１７　（Ｓ）−３−（５°−インドリニル）−５−（アセトアミドメチル ）−オキサゾリシン−２−オン（Ｌ） トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を、塩化メチレン（４０ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（ ５’　−１−カルボ−ｔ−ブチルオキシインドリニル）−５−（アセトアミドメ チル）−オキサシリノン−２−オン（Ｋ、実施例］６．４．７０５ｇ）の混合物 に、０℃において、窒素雰囲気下で添加し、水浴を除く。４時間後、混合物を濃 縮し、塩化メチレン（８ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（７ｍｌ）を２０〜２５ ℃において添加する。さらに２時間撹拌した後、混合物を減圧上濃縮し、残渣を 飽和重炭酸ナトリウム水溶液と氷の混合物に注ぎ、混合物を塩化メチレン（５０ ０ｍｌ）で２４時間抽出し続ける。有機層を合し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮 して標題の化合物を得る。融点４７〜５０°Ｃ：ＴＬＣＲｆ＝０．１１、メタノ ール／酢酸エチル（１０／９０）。

実施例１８　（Ｓ）　−３−（５’　−１−ペンノルオキシアセチルインドリニ ル）−５−（アセトアミドメチル）−オキサゾリジン−２−オン塩化へ／ノルオ キシアセチル（２，２７ｍ１）を５分間にわたって（Ｓ）−３−（５°　−イン ドリニル）−５−（アセトアミドメチル）−オキサゾリジン−２−オン（Ｌ、、 実施例１７．３．４４５ｇ）と塩化メチレン（１００ｍｌ）中のトリエチルアミ ン（２，６２ｍ　ｌ　）の混合物に、０℃において窒素雰囲気下で滴下する。混 合物をゆっくり一晩かけて２０℃にする。混合物を０℃に冷却し、濾過し、集め た物質を水（２〉、５０ｍ１）で洗浄し、真空オーブンで７０℃で乾燥する。該 固体を熱塩化ゼチレ／およびヘキサンから再結晶して、標題の化合物を得る、融 点１８８〜１８９℃、７αコ　ゎ＝−１３°　（Ｃ）（ＣＩ　３）。

実施例１９　（Ｓ）−３−（５’−１−ヒドロキシアセチルインドリニル）−５ −（アセトアミドメチル）−オキサゾリジン−２−オン（１）メタノール／塩化 メチレン（１０／９０，５００ｍ１）中の（Ｓ）−３−（５’　−１−ペンノル オキシアセチルインドリニル）−５−（アセトアミドメチル）−オキサゾリジン −２−オン（実施例１８．９．１１９　ｇ）の混合物を入れた反応フラスコを真 空にひき、３回にわたり窒素ガスで満たし、次いで０．９６ｇのパラジウムブラ ックを添加し、フラスコを再び真空にひいて３回にわたり窒素ガスで満たし、次 いで真空にひいてバルーンからの水素で満たす（３回）。混合物を２０〜２５℃ において計４時間にわたり撹拌した後、水素を除去し、混合物を珪藻土で濾過し 、濾液を減圧下で濃縮して固体を得る。この固体を３５℃浴中で、メタノール／ 酢酸エチル（１０／９０．２００ｍ１）でトリチュレートし、次いで２０℃に冷 却し、この固体を集めて標題の化合物を得る、融点１９８〜１９９℃、［αコ、 ＝−２１°　（ＤＭＳＯ）　。

実施例２０　（Ｓ）−３−（５°　−１−（（２−チオフェンカルボニル）イン ドリニル）−５−（アセトアミドメチル）−オキサゾリジン−２−オン（Ｐ）ト リエチルアミン（２，５ｍ１）に次いで、塩化２−チオフェンカルボニル（１， ５ｍ１）を、塩化メチレン（７０ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（５°−インドリニル ）−５−（アセトアミドメチル）−オキサゾリジン−２−オン（Ｌ、実施例１７ ．３．２８９ｇ）の混合物に窒素雰囲気下、０℃において、３分間にわたり添加 する。混合物を一晩かけて２０〜２５℃にする。混合物を濾過し、固体を塩化メ チレンで洗浄した後、水で洗浄し、真空オーブン中で６０℃で乾燥する。固体を アセトン−水から再結晶し、標題の化合物を得る、融点１９３〜１９８℃、［α ］Ｄ＝−３８°　（ジメチルホルムアミド）。

実施例、Ａ５８才の、エム・チュバーキュロー／スに感染した体重８０ｋｇの男 性 ５８才の、体重８０ｋｇの白人の男性が、咳、虚弱、夜汗、および息切れによっ て特徴付けられる病気のために医療手当をめる。この患者の胸部レントゲン写真 には、結核の診断と矛盾しない極度のキヤピラリ・ディシーズ（ｃａｖｉｔａｒ ｙｄｉｓｅａｓｅ）がみられる。咳から採取した菌の培養ではエム・チュバーキ ュローノスが陽性であり、この生物はイソニアノド、リフアンピン、およびスト レブトマイ／ンに耐性であることが見いだされる。この患者は入院し、４週間に わたり計２０００ｍｇ／日の投与量で、経口的に５（Ｓ）−Ｎ−（１°　−ヒド ロキシアセチル−５°　−インドリニル）−５−（アセトアミドメチル）−２− オキサゾリジノンを投与される。結核の兆候、症状はゆっくりと消え、生存可能 なエム・チュバーキュロー／スの菌はもはやこの患者の岐からは単離されない。

そして患者の胸部レントゲン写真は正常に戻る。この患者は退院する。

実施例Ｂ　エム・チュバーキュローンスに感染した３０才の、体重６０ｋｇの女 性 ３０才の、体重６０ｋｇの黒人の女性が肺結核と診断される。彼女の岐からの単 離菌はイソニアシトにもｐ−アミンサリチル酸にも感受性であると決定される。

彼女はイソニアシトとｐ−アミノサリチル酸を経口で投与する治療法での外来帝 者として扱われる、しかし彼女の状態が好転しなかったので、３週間で戻って来 る。新しい咳からの培養菌からイソニアシトに耐性であるエム・チュバーキュロ ーンスが育つ。他の抗生物貢に加え、２力月の間経口的に１０００ｍｇ／日の投 与量でこの患者に５（Ｓ）−Ｎ−（１“−ヒドロキシアセチル−５゛−インドリ ニル）−５−（アセトアミドメチル）−２−オキサゾリジノンを投与する。−カ 月以内に結核の兆候と症状はゆっくりと消える。病後３．６、および１２力月に 採取した咳から単離した培養菌ではエム・チュバーキュローノスは陰性である。

実施例Ｃエム・チュバーキュローノスに感染した３６オの、エイズ（ＡＩＤＳ） の男性 後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の、３６オの白人男性が、内科医のところに 、熱、体重の減少、および咳の症状で訪れる。胸部レントゲン写真で肺に感染の ための病巣が見られる。吐き出した咳ではエム・チュバーキュローノスは陰性で あるが、気管支鏡検査法による組織の生検では、生存可能なエム・チュバーキュ ローノスを含んでいる。この単離菌が一般的に行われるイソニアシトとりファン ピンによる治療に感受性であるということを示す感受性の報告にもかかわらず、 この患者はかれのエイズの状態のために３種類の薬剤の治療（イソニアシト、リ フアンピン、およびエタンブトール）を受ける。この患者は最初回復に向かった が、次いで彼の状態は悪い状態に逆戻りする。新しい岐からの培養菌によってリ フアンピンには耐性を獲得したが、５（Ｓ）−Ｎ−（１’　−ヒドロキシアセチ ル−５°　−インドリニル）−５−（アセトアミドメチル）−２−オキサゾリジ ノンには感受性であるエム・チュバーキュローンスの存在が示唆される。療法の りファンピンの部分が１０００ｍｇ／日の投与量の、経口投与の５−（Ｓ）−Ｎ −（１’　−ヒドロキシアセチル−５゛　−インドリニル）−５−（アセトアミ ドメチル）−２−オキサゾリジノンに置き換えられる。３週間以内に結核の兆候 と症状は解決される。この患者は引き続き８力月の間３種類の薬剤の療法を受け る。治療後の咬から採取した菌の培養ではエム・チュバーキュローシスが陰性で ある。患者には終身、感染の再発を防ぐためにイソニアシトを予防的に与える。

、　、、　ＰＣＴ／ＵＳ　９３１０４８５０フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。

ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＢＹ。

ＣＡ、ＣＨ，ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ， ＫＺ、ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ、ＮＺ、ＰＬ、ＰＴ、Ｒ○、 　ＲＵ。

ＳＤ、ＳＥ、ＳＫ、ＵＡ、ＵＳ、ＶＮ

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. １．５−（Ｓ）−Ｎ−（１′−ヒドロキシアセチル−５′−インドリニル）−５ −（アセトアミドメチル）−２−オキサゾリジノン、および５−（Ｓ）−Ｎ−（ １′−（２−チオフェンカルボニル）−５′−インドリニル）−５−（アセトア ミドメチル）−２−オキサゾリジノンよりなる群から選択される５′−インドリ ニルオキサゾリジノンならびにその医薬上許容される塩の、マイコバクテリウム ・チュバーキュローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓ ｉｓ）によって引き起こされる結核にかかったヒトを治療する薬剤を調製するた めの使用。
2. ２．５′−インドリニルオキサゾリジノン（Ｉ）を経口投与する請求項１記載の 使用。
3. ３．５′−インドリニルオキサゾリジノンが、５−（Ｓ）−Ｎ−（１′−ヒドロ キシアセチル−５′−インドリニル）−５−（アセトアミドメチル）−２−オキ サゾリジノンである請求項１記載の使用。
4. ４．５′−インドリニルオキサゾリジノンが、５−（Ｓ）−Ｎ−（１′−（２− チオフェンカルボニル）−５′−インドリニル）−５−（アセトアミドメチル） −２−オキサゾリジノンである請求項１記載の使用。