JPH07507784A - ナノ小球の形態を有する,シクロデキストリンを基材とする新規な分散性コロイド系の製造及び使用 - Google Patents
ナノ小球の形態を有する,シクロデキストリンを基材とする新規な分散性コロイド系の製造及び使用Info
- Publication number
- JPH07507784A JPH07507784A JP6501203A JP50120394A JPH07507784A JP H07507784 A JPH07507784 A JP H07507784A JP 6501203 A JP6501203 A JP 6501203A JP 50120394 A JP50120394 A JP 50120394A JP H07507784 A JPH07507784 A JP H07507784A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- nanoglobules
- modified
- liquid phase
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
- B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
- B01J13/08—Simple coacervation, i.e. addition of highly hydrophilic material
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
- A61K8/0241—Containing particulates characterized by their shape and/or structure
- A61K8/0279—Porous; Hollow
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
- A61K8/738—Cyclodextrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5161—Polysaccharides, e.g. alginate, chitosan, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5192—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
- A61K2800/41—Particular ingredients further characterized by their size
- A61K2800/413—Nanosized, i.e. having sizes below 100 nm
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
- A61K2800/56—Compounds, absorbed onto or entrapped into a solid carrier, e.g. encapsulated perfumes, inclusion compounds, sustained release forms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/14—Layer or component removable to expose adhesive
- Y10T428/1405—Capsule or particulate matter containing [e.g., sphere, flake, microballoon, etc.]
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
- Y10T428/2989—Microcapsule with solid core [includes liposome]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Birds (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Colloid Chemistry (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、活性分子を含有し得る寸法90〜900nmのマトリックス型球形粒
子(ナノ小球)の形態を有する、シクロデキストリンを基材とする新規な分散性
コロイド系の製造及び適用に係わる。
サブミクロン粒子は、特にベルギー特許第808 034号、同第839 74
8号、同第869 107号、フランス特許出願公開箱2 504 408号、
ヨーロッパ特許出願公開第0 275 796号及び同第0349428号から
既に公知である。
即ち、ベルギー特許第808 034号及び同第839748号には、アクリル
酸またはメタクリル酸誘導体、例えばメチルもしくはブチルメタクリレート、メ
チルもしくはブチルメータクリルアミド、またはこれらの化合物の混合物などの
重合性物質から成るサブミクロン粒子が開示されている。上記様々なモノマーの
ミセル重合によって形成されるサブミクロン粒子は、生物活性物質の全体または
一部分を被覆する゛特性と、このようにして生物活性分子を保持した該粒子の非
経口投与を可能にする水性コロイド懸濁液をもたらす特性との両方を有する。
しかし、生物活性分子を保持したサブミクロン粒子の製造用として上記文献に記
載されているアクリル酸またはメタクリル酸誘導体のポリマーは実質的に安定で
、投与された組織中または腔内で長期間存在し、このことは特にヒト用医薬品中
に存在させて非経口投与した場合に欠点となる。
ベルギー特許第869 107号は上記欠点を、生物活性分子を保持する生体内
分解性ナノ粒子を開示することによって克服している。用いられた物質は、既に
外科において組織接着剤として用いられており、生体内分解性であることが知ら
れているアルキルシアノアクリレートポリマーである。
上記ナノ粒子の主要な欠点は、得られる粒子の構造、分解生成物の毒性、及び活
性物質の保持され方に関連する。
開示された方法では、非常に密なポリマー格子によって構成された粒子しか製造
できない。活性分子は吸着によってしか保持され得ず、結合率は比較的低いまま
である。そのうえ、ナノ粒子を構成するポリマーの分子量を制御することが困難
であり、また特に対生物用途のために、残留モノマー及びオリゴマー、必要であ
れば過剰な重合反応体(重合開始剤及び触媒)、並びに高濃度で用いたかまたは
生体適合性でない場合の界面活性剤は除去しなければならない。
しかし、精製(超遠心、透析)はしばしば困難であり、なぜならナノ粒子の濾別
はその寸法からして常に可能ではないからである。
タンパク質を基材とするナノ粒子も提案されており、このナノ粒子は特に、アル
ブミンなどのタンパク質の溶液の油中水乳濁液を熱変性させ(Kramer、P
、A、。
J、 Phar、 Sci、 63. p、1646゜1974)、またはゼラ
チンなどのタンパク質の溶液を無機塩またはエタノールで脱溶媒和させ(Mar
ty ep、53. 1978)、かつ前記いずれの場合も続いてアルデヒドで
硬化させることによって得られる。Kramerのナノ粒子の主要な欠点は、高
分子出発物質の水溶液を油性連続相中に予め分散させて乳濁液を得なければなら
ないということである。上記乳濁液は非常に均質にしなければならないので、そ
のための界面活性剤及び装置(超音波処理機等)を用いることが適当寸法のナノ
粒子を得るうえで必須となる。Martyのナノ粒子の場合は甚だしい量の無機
塩を用いるが、この塩は過剰なアルデヒド、及び該アルデヒドの中和に用いる亜
硫酸塩及びメタ重亜硫酸塩同様除去しなければならない。
ヨーロッパ特許出願公開筒0 275 796号及び同第0 349 428号
には、所与の物質から成るナノ粒子を脱溶媒和法によって得る方法が開示されて
おり、この方法は二つの溶媒相の混合を含み、その際一方の溶媒は当該物質の非
溶媒であるが、他方の溶媒に可溶性である。
ヨーロッパ特許出願公開筒0 349 428号によるナノ粒子は所定条件下に
製造され、即ち溶媒の温度はタンパク質の凝析温度より低くなければならず、ま
た非溶媒のpHはタンパク質の等電点から隔たっていなければならない。
本発明は、天然シクロデキストリンのアシル化によって製造した改質シクロデキ
ストリンをナノ粒子の基材として提案する。上記改質シクロデキストリンは生体
内分解性であるという利点を有し、その投与後に活性分子が放出され、また用い
たアシル基のアルキル鎖の性質が互いに異なる改質シクロデキストリンを用いる
ことにより、適宜制御された生体内分解性の実現が可能となる。このような改質
シクロデキストリンとその製造は、特にPing Zhang。
Chang−Chun Ling、A、W、 Coteman、 parrot
−Lopez及びHo Ga1onsがTetr、Lett、32. No、2
4゜pp、2769−2770. 1991に述べている。
即ち本発明の主題は、ナノ小球の形態を有する、シクロデキストリンを基材とす
る新規な分散性コロイド系を製造する方法であって、
1)実質的に、アシル基で改質したシクロデキストリンを有機溶媒または有機溶
媒混合物に溶解させた溶液から成る液相を製造し、この液相には界面活性剤を含
有させてもさせなくてもよく、かつ活性分子を添加し得、2)実質的に水または
水性混合物から成る第二の液相を製造し、この液相には界面活性剤を含有させて
もさせなくてもよく、かつ活性分子を添加し得、
3)(1)または(2)で得られた一方の液相を穏やかに攪拌しながら他方の液
相に添加し、それによって実質的に瞬時に、必要に応じて前記活性分子を保持し
た改質シクロデキストリンナノ小球のコロイド懸濁液を得ることを特徴とする方
法である。
所望であれば、溶媒または溶媒混合物の全部または一部、及び水または水性混合
物の全部または一部を除去し、それによって所望のナノ小球濃度を有するコロイ
ド懸濁液か、またはナノ小球粉末を得ることができる。
本発明により用いる改質シクロデキストリンは特に、ヒドロキシル基、好ましく
はシクロデキストリンを構成する各グルコース単位の2位のヒドロキシル基を脂
肪族または芳香族アシル基でエステル化したシクロデキストリンであり、前記ヒ
ドロキシル基を、炭素原子2〜20個、特に炭素原子6〜14個のアルカノイル
基でアシル化したβ−シクロデキストリンなどの場合のように1個以上の官能基
で置換することも可能である。このような生成物はPingZhang等により
、先に挙げた引例に述べられている。
活性分子は、好ましくは該分子を溶解させ得る相に添加し、特に該分子が油溶性
である場合は液相(1)に、水溶性である場合は液相(2)に添加する。
活性分子は医薬品成分、生物学的試薬、化粧品成分または化学物質であり得る。
本発明は、(そのまま用いる)単独の改質シクロデキストリンナノ小球か、また
は(その構造中に取り込んだ)上記活性分子を保持した改質シクロデキストリン
ナノ小球を得ることを可能にする。
液相(1)の有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパツール等といっ
たアルコールか、またはアセトンなどのケトンとし得る。
水または水性混合物(塩水、酸性化水、塩基性化水等)は液相(2)中の非溶媒
である。
本発明の方法は、(その推進にさほど影響しない)様々な温度、特に0℃から溶
媒の沸点までの温度で実施し得る。
液相(1)/液相(2)の体積比は、好ましくは0.1〜1とし得る。
1種以上の界面活性剤は特に、ステップ3で得られるコロイド懸濁液の0.1〜
10重量%、好ましくは0.2〜2重量%の比率で存在させる。
“穏やかに攪拌”とは、50〜500rpm、例えば1100rpで棒磁石を用
いるなどして液相(1)と(2)との混合物の均質化に十分なだけ攪拌すること
であると理解される。少量の生成物には必須でない。
最後に、ナノ小球のコロイド懸濁液は随意に濃縮、滅菌、緩#(例えば生理的p
Hに)、及び凍結乾燥し得る。本発明により得られるナノ小球には製造が可逆的
であるという利点が有り、本発明のナノ小球を溶解させ、得られた溶液から手続
きに従いナノ小球を製造することが可能である。
そのうえ、ナノ小球懸濁液は長期にわたって著しい安定性を示す。
リンタングステン酸でのネガ染色(negativestaining)後に電
子遷移顕微鏡で観察すると、本発明により得られるナノ小球は実質的に球形の非
対照的な粒子の形態を有し、極低温破壊後にはマトリックス型の稠密な球形粒子
の形態を有する。
作業条件次第で、約90〜約900nm、好ましくは90〜300nmで特に1
50〜300nmの直径を有するナノ小球を得ることができる。
本発明により得られるナノ小球はその格子内に活性分子、例えばヒトまたは動物
用の医薬品分子や診断用薬剤を保持し得る。医薬品分子としては特に、薬理特性
を有する化学物質、例えばメトトレキセート、アクチノマイシンD1アドリアマ
イシン、ダウノルビシン、プレオマイシン及びビンクリスチンなどの抗有糸***
または抗新生物物質や、ペニシリン、セファロスポリン及びナリジクス酸などの
抗生物質、アミノグリコシド型抗生物質、及びパージニアマイシン類の抗生物質
、並びにホルモン物質、特にステロイドホルモンを挙げることができる。医薬品
分子は特に、インシュリン及びヘパリンなどの高分子化学化合物であり得、“医
薬品分子”という語は抗原、酵素、タンパク質、ウィルス、またはウィルス成分
、細菌成分もしくは細胞成分といった生物学的物質も包含する。本発明によるナ
ノ小球には、例えばフルオレセイン及び放射性ヒト血清アルブミンなどの診断用
薬剤も保持させ得る。
ヒトまたは動物用の医薬品において、本発明のナノ小球を経口、皮下、陵内、筋
肉内または静脈内投与する薬物のための輸送担体として、適当な賦形剤と共にま
たは賦形剤無しで用いることができ、その際本発明のナノ小球は組織中への拡散
によって全身治療に特に有利となる。
密な格子から成るナノ小球とは対照的に、本発明のナノ小球は著しく高い保持レ
ベルを可能にするという利点を有する。このことは、第一に格子内での保持と、
第二に導入分子がシクロデキストリンの分子内空隙に適した立体配座を有すると
いう条件下に前記空隙内での保持との二重の保持が可能であることに起因する。
以下の実施例で本発明を説明する。
実施例1
6−炭素改質シクロデキストリンナノ小球の調製β−シクロデキストリンを構成
するグルコース単位の2位OHがヘキサノイル基でエステル化されている、Pi
ng Zhang等の方法で製造したβ−シクロデキストリンを使用する。
相1
6−炭素改質β−シクロデキストリン 50mgアセトン 50m1
相2
P I u ron i c (R) Fe2 62.5mg脱イオン水又は蒸
留水 25m1
磁気撹拌しなから相1を相2に加える。媒質はすぐに乳白色になり、改質シクロ
デキストリンナノ小球が生成する。
レーザービーム回折計(Coultronjcsl!!Nanosizer(R
))で測定したナノ小球の平均粒径は180nmで、平均分散指数は0.08で
ある。
懸濁液を減圧下で所望の容量(例えば5mlぐらい)に濃縮してもよい。
ナノ小球懸濁液の外観は長期間(14力月)放置した後も不変で、特に非可逆的
な沈降の兆候もナノ小球の粒径変化の兆候もない。
実施例2: (実施例1の変形例)
実施例1と同様に処理するが、アセトン相に水性相を加える。得られたナノ小球
は実施例1と同一の特性を有する。
実施例3: (実施例1の変形例)
実施例1と同様に処理するが、媒質を撹拌せずにアセトン相を水性相に加える。
得られたナノ小球の粒径は200nmであり、平均分散指数は0.5である。
実施例4: (実施例1の変形例)
実施例1と同様に処理するが、水性相に界面活性剤を加えない。得られたナノ小
球の粒径は200nmであり、平均分散指数は0.6である。
実施例5
6−炭素改質シクロデキストリンナノ小球の滅菌製剤実施例1と同様に処理する
。次いで、懸濁液をオートクレーブ中、120℃で15分間滅菌する。平均粒径
は滅菌後も実質的に不変である。
実施例6
6−炭素改質シクロデキストリンナノ小球の凍結乾燥製剤
実施例1と同様に処理する。次いで、懸濁液を凍結乾燥する。クリオプロテクタ
ー(cryo−protect。
r)(マルトース、トレノ\ロース等)の添加は必須ではない。凍結乾燥直後に
測定した平均粒径は不変である。
り泗ユ
12−炭素改質シクロデキストリンナノ小球の調製実施例1と同様に処理するが
、6−炭素改質シクロデキストリンの代わりに12−炭素改質シクロデキストリ
ンを、即ちドデカノイル基でアシル化されたβ−シクロデキストリンを使用する
。ナノ小球の平均粒径は1.72 n mであり、平均分散指数は0.1である
。6−炭素改質の場合と同様にこれらのナノ小球をオートクレーブ中で滅菌して
凍結乾燥してもよい。
実施例8
14−炭素改質シクロデキストリンナノ小球の調製実施例1と同様に処理するが
、6−炭素改質シクロデキストリンの代わりに14−炭素改質シクロデキストリ
ンを、即ちテトラデカノイル基でアシル化されたシクロデキストリンを使用する
。ナノ小球の平均粒径は110nmであり、平均分散指数は0.1である。6−
炭素改質の場合と同様に14−炭素改質シクロデキストリンナノ小球をオートク
レーブ中で滅菌して凍結乾燥してもよい。
実施例9
各種イオン強度の存在下でのシクロデキストリンナノ小球の安定性
実施例1に記載の方法で処理する。改質シクロデキストリンナノ小球懸濁液をl
Qml容量に濃縮した後、これに塩化ナトリウムを徐々に加えて、塩化ナトリウ
ムの含量を増す。塩化ナトリウム濃度が血液と等張の濃度になると、ナノ小球懸
濁液は完全に安定し、等張濃度の3倍以上の濃度までは安定している。
実施例10
酸性又は塩基性媒質の存在下でのシクロデキストリンナノ小球の安定性
実施例1に記載の方法で処理する。シクロデキスト1ノンナノ小球懸濁液を10
m1容量に濃縮した後、これに塩酸(IN)又は水酸化ナトリウム(IN)を徐
々に加えて、それらの含量を増す。ナノ小球懸濁液は完全に安定している。
実施例11
シクロデキストリンナノ小球の温度安定性実施例1に記載の方法で処理する。シ
クロデキストリンナノ小球懸濁液を10m1容量に濃縮した後、各バッチを4℃
、25℃及び40℃にする。懸濁液は経時的に安定しており、14力月貯蔵した
後に非可逆的な沈降も、ナノ小球の粒径変化も示さない。
実施例12
塩の存在下でのナノ小球の調製
実施例1に記載の方法で処理するが、90mgの塩化ナトリウムを水性相に加え
る。10m1容量に濃縮したナノ小球懸濁液は、塩化ナトリウムを考慮した場合
血液と等張であり、ナノ小球の平均粒径は200nmであり、平均分散指数は1
である。懸濁液は経時的に安定しており、14力月貯蔵した後に非可逆的な沈降
も、ナノ粒子の粒径変化も示さない。
溶媒相への非溶媒の添加
実施例1と同様に処理するが、シクロデキストリンを純粋アセトンではな(、ア
セトン/水混合物(90/10、v / v )に溶解する。溶媒中にシクロデ
キストリンの非溶媒が少量存在すると、平均粒径が180nm、平均分散指数が
0.5のナノ小球が得られる。
実施例14
超音波に対するシクロデキストリンナノ小球の安定性実施例1と同様に処理する
。シクロデキストリンナノ小球懸濁液を10m1容量に濃縮した後、シクロデキ
ストリンナノ小球懸濁液を3時間超音波洛中に置く。懸濁液は経時的に安定して
おり、14力月貯蔵した後に非可逆的な沈降も、ナノ小球の粒径変化も示さない
。
実施例15
親油性活性成分の存在下でのナノ小球の調製実施例1と同様に処理するが、20
mgのインドメタシンをアセトン相に加える。得られたナノ小球の平均粒径は2
00nmであり、分散指数は0.5である。分散相中のインドメタシンを超遠心
分離にかけて定量したところ、ナノ小球に取り込まれた活性成分の量は最初の量
の70%に相当する。
実施例16
ドキソルビシンを含むナノ小球の調製
実施例1と同様に処理するが、5mgのドキソルビシンを水性相に加える。得ら
れたナノ小球の平均粒径は200nmであり、平均分散指数は1である。分散相
中のドキソルビシンを超遠心分離にかけて定量したところ、ナノ小球に取り込ま
れた活性成分の量は最初の量の60%に相当する。
実施例17
プロゲステロンを含むナノ小球の調製
実施例1と同様に処理するが、150mgのプロゲステロンを相1に加える。得
られたナノ小球の平均粒径は12Qnmであり、分散指数は0.2である。分散
相中のプロゲステロンを超遠心分離にかけて定量したところ、ナノ小球に取り込
まれた活性成分の量は最初の量の60%に相当アムホテリシンBを含むナノ小球
の調製実施例1と同様に処理するが、6mgのアムホテリシンBを相1に加える
。得られたナノ小球の平均粒径は180nmであり、分散指数は0.2である。
分散相中のアムホテリシンを超遠心分離にかけて定量したところ、ナノ小球に取
り込まれた活性成分の量は最初の量の90%に相当する。
実施例19
親油性染料5udan mを含むナノ小球の調製実施例1と同様に処理するが、
5mgの5udan mを相1に加える。少量が沈殿し、フィルター上に残存す
る。
得られたナノ小球の平均粒径は130nmであり、分散指数は0.2である。
本発明の方法で得られたナノ小球は多数の技術分野で適用され得る。
ナノ小球は、ヒト及び動物治療での活性成分“ベクター新たな作用部位、特に細
胞内部位、更にはリゾソーム内部位への到達;
既知の活性成分での新しい投与経路の使用、活性成分の安定性及び/若しくは吸
収の向上、又は血管内注射可能形態の不溶性活性成分の生成;
好ましい作用部位をより良い標的とすることによる及び/又は部位から望ましく
ない、更には毒性の作用を遠ざけることによる組織中の活性成分の分布変化(治
療指数の改善)
を可能とする。
薬学的には、これらのコロイド状シクロデキストリン分散液により、特に注射可
能形態の不溶性医薬品の調製及び医薬活性成分の安定化が可能となり得る。
植物薬学の分野では、ナノ小球は殺虫剤、農薬等を搬送し得る。このような寸法
では、小成からの浸透を高めることによりより強力な作用が得られ得る。分散液
が低粘度であれば、非常に小寸法の液滴形態での噴霧が非常に簡単になる。これ
らの液滴は、適用範囲が広くなるためにより効果的である。
美容学的には、シクロデキストリンナノ小球はアンチラジカル物質(anti−
radical productS)等を皮膚に輸送し得る。
一般に塗料、フェス及び表面処理の分野では、ナノ小球により、非常に低粘度で
、噴霧又は塗布が簡単であり、必要とあれば粘度又は更には付着性を高める(適
切なビヒクル中にナノ小球を再度懸濁させる)ことのできる水性分散液形態の顔
料、反応体及び剥離剤を搬送することができる。
ナノ小球の粒径が小さいために、デポジットが非常に細かくなり、また例えば顔
料着色の均質性が非常に高くなる。
本発明で得られたナノ小球は、印刷及び電子複写の分野、織物及び繊維若しくは
他のものの表面処理の分野、写真の分野、潤滑の分野、又は農業の分野で使用さ
れ得る。
補正書の写しく翻訳文)提出書(特許法第184条の8)過
平成6年12月16日
Claims (12)
- 1.ナノ小球の形態を有する、シクロデキストリンを基材とする新規な分散性コ ロイド系を製造する方法であって、1)実質的に、アシル基で改質したシクロデ キストリンを有機溶媒または有機溶媒混合物に溶解させた溶液から成る液相を製 造し、この液相には界面活性剤を含有させてもさせなくてもよく、かつ活性分子 を添加し得、2)実質的に水または水性混合物から成る第二の液相を製造し、こ の液相には界面活性剤を含有させてもさせなくてもよく、かつ活性分子を添加し 得、 3)(1)または(2)で得られた一方の液相を穏やかに撹拌しながら他方の液 相に添加し、それによって実質的に瞬時に、必要に応じて前記活性分子を保持し た改質シクロデキストリンナノ小球のコロイド懸濁液を得ることを特徴とする方 法。
- 2.溶媒または溶媒混合物の全部または一部、及び水または水性混合物の全部ま たは一部を除去し、それによって所望のナノ小球濃度を有するコロイド懸濁液か 、またはナノ小球粉末を得ることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 3.液相(1)の溶媒をアルコール及びケトンまたはこれらの混合物の中から選 択することを特徴とする請求項1または2に記載の方法。
- 4.改質β−シクロデキストリンが脂肪族または芳香族アシル基でアシル化した β−シクロデキストリンであることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 5.改質シクロデキストリンが炭素原子2〜20個のアルカノイル基でエステル 化したβ−シクロデキストリンであることを特徴とする請求項4に記載の方法。
- 6.改質シクロデキストリンが炭素原子6〜14個のアルカノイル基でエステル 化したβ−シクロデキストリンであることを特徴とする請求項5に記載の方法。
- 7.活性分子がヒトもしくは動物用の医薬品活性成分もしくは医薬品前駆体、生 物学的試薬もしくは化粧品成分、ウイルス、ウイルス成分、細菌成分もしくは細 胞成分、抗原、アレルゲン、または酸素であることを特徴とする請求項1から6 のいずれか1項に記載の方法。
- 8.液相(1)/汝相(2)の体積比が0.1〜1であることを特徴とする請求 項1から7のいずれか1項に記載の方法。
- 9.凍結乾燥によって水を全部除去することを特徴とする請求項2に記載の方法 。
- 10.1種以上の界面活性剤をステップ3で得られるコロイド懸濁液の0.1〜 10重量%、好ましくは0.2〜2重量%の比率で存在させることを特徴とする 請求項1から9のいずれか1項に記載の方法。
- 11.請求項1から10のいずれか1項に記載の方法で得られる改質シクロデキ ストリンナノ小球の、医薬品活性成分または化粧品活性成分のための輸送担体と しての使用。
- 12.請求項1から10のいずれか1項に記載の方法で得られる改質シクロデキ ストリンナノ小球の、化学製剤のための輸送担体としての使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9207287A FR2692168B1 (fr) | 1992-06-16 | 1992-06-16 | Préparation et utilisation de nouveaux systèmes colloïdaux dispersibles à base de cyclodextrine, sous forme de nanosphères. |
FR92/07287 | 1992-06-16 | ||
PCT/FR1993/000594 WO1993025195A1 (fr) | 1992-06-16 | 1993-06-16 | Preparation et utilisation de nouveaux systemes colloidaux dispersibles a base de cyclodextrine, sous forme de nanospheres |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH07507784A true JPH07507784A (ja) | 1995-08-31 |
Family
ID=9430801
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP6501203A Pending JPH07507784A (ja) | 1992-06-16 | 1993-06-16 | ナノ小球の形態を有する,シクロデキストリンを基材とする新規な分散性コロイド系の製造及び使用 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5718905A (ja) |
EP (1) | EP0646003B1 (ja) |
JP (1) | JPH07507784A (ja) |
AT (1) | ATE141161T1 (ja) |
DE (1) | DE69304065T2 (ja) |
ES (1) | ES2091012T3 (ja) |
FR (1) | FR2692168B1 (ja) |
WO (1) | WO1993025195A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005536512A (ja) * | 2002-07-16 | 2005-12-02 | エラン ファーマ インターナショナル,リミティド | 安定なナノ粒子活性物質の液体投与組成物 |
WO2006038552A1 (ja) * | 2004-10-01 | 2006-04-13 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 微粒子含有組成物およびその製造方法 |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070117862A1 (en) * | 1993-02-22 | 2007-05-24 | Desai Neil P | Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
US6090925A (en) | 1993-03-09 | 2000-07-18 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
US5981719A (en) | 1993-03-09 | 1999-11-09 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
ES2070076B1 (es) * | 1993-04-20 | 1996-04-16 | Cusi Lab | Metodo para aumentar la estabilidad de las nanocapsulas durante su almacenamiento. |
US5576311A (en) * | 1994-11-30 | 1996-11-19 | Pharmos Corporation | Cyclodextrins as suspending agents for pharmaceutical suspensions |
CA2216919C (en) * | 1995-03-28 | 2007-09-18 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Nanospheres comprising a biocompatible polysaccharide |
FR2742677B1 (fr) | 1995-12-21 | 1998-01-16 | Oreal | Nanoparticules enrobees d'une phase lamellaire a base de tensioactif silicone et compositions les contenant |
US8137684B2 (en) | 1996-10-01 | 2012-03-20 | Abraxis Bioscience, Llc | Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
CN100462066C (zh) * | 1997-06-27 | 2009-02-18 | 美国生物科学有限公司 | 药剂的新制剂及其制备和应用方法 |
US20030199425A1 (en) * | 1997-06-27 | 2003-10-23 | Desai Neil P. | Compositions and methods for treatment of hyperplasia |
SG165156A1 (en) * | 1997-06-27 | 2010-10-28 | Abraxis Bioscience Llc | Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
FR2775435B1 (fr) * | 1998-02-27 | 2000-05-26 | Bioalliance Pharma | Nanoparticules comprenant au moins un polymere et au moins un compose apte a complexer un ou plusieurs principes actifs |
GB9805417D0 (en) * | 1998-03-14 | 1998-05-06 | Core Technologies Limited | Production of microparticles |
US6344218B1 (en) | 1998-11-23 | 2002-02-05 | The Procter & Gamble Company | Skin deodorizing and santizing compositions |
US6177088B1 (en) | 1999-01-07 | 2001-01-23 | Fayette Environmental Services, Inc. | Surface-functionalized, probe-containing nanospheres |
US6653524B2 (en) | 1999-12-23 | 2003-11-25 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Nonwoven materials with time release additives |
JP2003531930A (ja) * | 2000-04-28 | 2003-10-28 | ユニバーシティ・カレッジ・ダブリン | 両親媒性大環状誘導体およびそれらの類似体 |
ATE319480T1 (de) * | 2000-05-11 | 2006-03-15 | Eastman Chem Co | Acylierte zyklodextrin guest-inklusion komplexe |
FR2808691B1 (fr) * | 2000-05-12 | 2005-06-24 | Coletica | Cyclodextrines substituees preferentiellement sur leur face primaire par des fonctions acide ou amine |
ES2306684T3 (es) * | 2001-09-17 | 2008-11-16 | Nanopart-C S.A. | Nuevo sistema coloidal dispersable a base de calixareno en forma de nanoparticulas. |
US7879820B2 (en) * | 2002-04-22 | 2011-02-01 | L'oreal S.A. | Use of a cyclodextrin as pearlescent agent and pearlescent compositions |
WO2005044224A2 (en) * | 2003-05-02 | 2005-05-19 | Case Western Reserve University | Drug delivery system based on polymer nanoshells |
SE0303179D0 (sv) * | 2003-11-26 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
WO2005102248A2 (en) * | 2004-04-20 | 2005-11-03 | Dow Corning Corporation | Silicone vesicles containing actives |
FR2895257A1 (fr) * | 2005-12-22 | 2007-06-29 | Oreal | Actif pour le traitement du contour des yeux. |
FR2898817B1 (fr) * | 2006-03-23 | 2008-08-08 | Univ Rouen | Association de substance oleagineuse avec un melange d'au moins deux cyclodextrines |
EP2712930A3 (en) | 2006-12-06 | 2014-04-23 | MedImmune, LLC | Interferon alpha-induced pharmacodynamic markers |
FR2910345A1 (fr) | 2006-12-20 | 2008-06-27 | Oreal | Particules coeur/ecorce a base de composes silicones |
CA2685147A1 (en) | 2007-05-03 | 2008-11-13 | Medimmune, Llc | Auto-antibody markers of autoimmune disease |
ITMI20081056A1 (it) * | 2008-06-10 | 2009-12-11 | Sea Marconi Technologies Sas | Nanospugne a base di ciclodestrine come supporto per catalizzatori biologici e nella veicolazione e rilascio di enzimi, proteine, vaccini ed anticorpi |
US11020363B2 (en) | 2009-05-29 | 2021-06-01 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Injectable nitrogen mustard compositions comprising a cyclodextrin derivative and methods of making and using the same |
US20100311838A1 (en) | 2009-05-29 | 2010-12-09 | Pipkin James D | Injectable Melphalan Compositions Comprising a Cyclodextrin Derivative and Methods of Making and Using the Same |
ITTO20110884A1 (it) * | 2011-10-04 | 2013-04-05 | Univ Degli Studi Torino | Membrana per nanocapsula, nanocapsula comprendente la stessa e suo uso |
US9598503B2 (en) | 2012-04-18 | 2017-03-21 | Cerulean Pharma Inc. | Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles |
US11406595B2 (en) * | 2012-05-21 | 2022-08-09 | University Of Maryland, College Park | Highly stable colloid from aqueous solutions of small organic molecules |
MX2015000813A (es) | 2012-07-18 | 2015-09-07 | Onyx Therapeutics Inc | Composiciones liposómicas de inhibidores de proteasoma basadas en epoxicetona. |
CN116508750A (zh) * | 2023-03-31 | 2023-08-01 | 南宁师范大学 | 环糊精酯的应用和方法、含环糊精酯的农药制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE8204244L (sv) * | 1982-07-09 | 1984-01-10 | Ulf Schroder | Kristalliserad kolhydratsmatris for biologiskt aktiva substanser |
CH656884A5 (de) * | 1983-08-26 | 1986-07-31 | Sandoz Ag | Polyolester, deren herstellung und verwendung. |
FR2608942B1 (fr) * | 1986-12-31 | 1991-01-11 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanocapsules |
-
1992
- 1992-06-16 FR FR9207287A patent/FR2692168B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-06-16 DE DE69304065T patent/DE69304065T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-16 JP JP6501203A patent/JPH07507784A/ja active Pending
- 1993-06-16 ES ES93913149T patent/ES2091012T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-16 WO PCT/FR1993/000594 patent/WO1993025195A1/fr active IP Right Grant
- 1993-06-16 AT AT93913149T patent/ATE141161T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-06-16 EP EP93913149A patent/EP0646003B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-16 US US08/356,167 patent/US5718905A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005536512A (ja) * | 2002-07-16 | 2005-12-02 | エラン ファーマ インターナショナル,リミティド | 安定なナノ粒子活性物質の液体投与組成物 |
WO2006038552A1 (ja) * | 2004-10-01 | 2006-04-13 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 微粒子含有組成物およびその製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2692168A1 (fr) | 1993-12-17 |
US5718905A (en) | 1998-02-17 |
FR2692168B1 (fr) | 1995-03-24 |
DE69304065T2 (de) | 1997-03-20 |
WO1993025195A1 (fr) | 1993-12-23 |
EP0646003A1 (fr) | 1995-04-05 |
ATE141161T1 (de) | 1996-08-15 |
EP0646003B1 (fr) | 1996-08-14 |
DE69304065D1 (de) | 1996-09-19 |
ES2091012T3 (es) | 1996-10-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH07507784A (ja) | ナノ小球の形態を有する,シクロデキストリンを基材とする新規な分散性コロイド系の製造及び使用 | |
Dymek et al. | Liposomes as biocompatible and smart delivery systems–the current state | |
Cavalli et al. | Preparation and characterization of dextran nanobubbles for oxygen delivery | |
DE69526787T2 (de) | Biokompatibele und biodegradierbare Nanokapseln zur Absorption und Verabreichung von proteinischen Arzneimitteln | |
EP0707474B1 (en) | Medical use of organic aerogels and biodegradable organic aerogels | |
CA2352149C (en) | Solid lipidic nanospheres suitable to a fast internalization into cells | |
JPS63240936A (ja) | 超微粒子状物質の分散コロイド系の製造方法 | |
CA2309326C (en) | Pharmaceutical compositions containing cyclodextrins and taxoids | |
BRPI0613234A2 (pt) | sistema que inclui nanopartìculas para a libertação de moléculas biologicamente ativas, composição farmacêutica, composição cosmética, vacina, procedimento para obtenção de um sistema para a libertação controlada de molécula biologicamente ativa, procedimento para a obtenção de nanopartìculas e utilização de um sistema | |
KR20070094609A (ko) | 액체 생물 활성제의 고형 제제 | |
Shenoy et al. | Engineered microcrystals for direct surface modification with layer-by-layer technique for optimized dissolution | |
CN112438944B (zh) | 一种***的温敏型凝胶药物组合物 | |
Grazia Cascone et al. | Poly (vinyl alcohol) hydrogels as hydrophilic matrices for the release of lipophilic drugs loaded in PLGA nanoparticles | |
JP2004532847A (ja) | 疎水性薬物のためのミセル薬物送達システム | |
Fraceto et al. | Cyclodextrin inclusion complexes loaded in particles as drug carrier systems | |
JPH062224B2 (ja) | 極小粒子形の蛋白質の分散性コロイド系の調製方法 | |
WO2021042777A1 (zh) | 一种***的多组分凝胶缓释药物组合物 | |
Sadhasivam et al. | Nano sponges: A potential drug delivery approach | |
Tariq et al. | Nanogel-Based transdermal drug delivery system: A therapeutic strategy with under discussed potential | |
JPH07507783A (ja) | ナノカプセルの形態を有する,シクロデキストリンを基材とする新規な分散性ナノ小胞コロイド系の製造及び適用 | |
Selvaraj et al. | Formulation and in vivo evaluation of acyclovir loaded chitosan nanoparticles for ocular delivery | |
Kharkwal et al. | Biodegradable polymers, role in enhancing bioavailability of drug | |
CN114748637B (zh) | 苯硼酸修饰型纳晶药物稳定***及其制备方法和应用 | |
KR20070003247A (ko) | 나노 캡슐화를 이용한 핵 및 쉘 구조를 갖는 나노 미립구제조방법 | |
Binaymotlagh et al. | Liposome–Hydrogel Composites for Controlled Drug Delivery Applications |