JPH07505623A - ｐ−アミノフェノール組成物の精製及びＮ−アセチル−ｐ−アミノフェノールへの直接転化 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 ｐ−アミノフェノール組成物の精製及びＮ−アセチル−−アミノフェノールへの 及１と１１ この発明はＮ−アセチル−ｐ−アミノフェノールの製造に関し、より詳細には、 この発明は、酸性水性媒体中でのニトロベンゼンの接触水素化によって製造され たｐ−アミノフェノールをアセチル化することによってＮ−アセチル−ｐ−アミ ノフェノールが製造される改良型方法に関する。

Ｎ−アセチル−ｐ−アミノフェノール（以下、ＡＰＡＰと略記する）は、通常ア セトアミノフェンと称される鎮痛剤である。伝統的に、ＡＰＡＰは無水酢酸を用 いたｐ−アミノフェノール（以下、ＰＡＰと略記する）のアセチル化によって製 造されている。この方法の一つの変法において、用いられるＰＡＰは、酸性水性 媒体、例えばほぼ１０〜１５重量％の硫酸溶液中でのニトロベンゼンの接触水素 化によって製造される。

慣用的な方法によれば、アセチル化に先立って水素化反応媒体から塩基による沈 殿形成を介して初めにＰＡＰが単離され、沈殿が溶剤中に取り出される。アセチ ル化反応媒体から不純物を除去するためには、ＰＡＰの沈殿形成及び再溶解が必 要であると考えられていた。ＰＡＰ反応液中に存在する不純物の典型的なものと しては、アニリン、○−アミノフェノール、４，４°−ジアミノジフェニルエー テル及び痕跡屋又は少量の他の芳香族アミンがある。米国薬局方品質のＡＰＡＰ の満足できる製造をもたらすためには、粗製ＰＡＰ系の精製が必要であるクリン ガン（Ｃｌｉｎｇａｎ）らによる１９８４年４月３日イ寸けの米国特許第４４４ ０９５４号に、ＰＡＰ水素水素炉液アニリンとトルエンとの混合物を用いた抽出 によって４．４°−ジアミノジフェニルエーテルを除去する方法が開示されてい る。この方法は４，４°−ジアミノジフェニルエーテルを除去するのには非常に 有効であるが、抽出液中の残留アニリン含有率は典型的には２５　ｇ　／　１２ 〜４５ｇ／Ωの範囲である。従って、クリンガンらの方法を実施するに当たって は、アセチル化に先立って、塩基で処理することによってラフィネートからＰＡ Ｐを沈殿させ、遠心分離又は濾過によってＰＡＰを分離し、）濾過ケークを洗浄 することが必須であると依然として考えられていた。

児旦Ｊとｌｌ 従って、本発明のいくつかの目的の中では、・ニトロベンゼンの接触水素化にお いて得られる反応液からアニリンを含む望ましくない不純物を除去する方法を提 供すること、 ・ＡＰＡＰ製造のための改良型方法を提供すること、・精製された接触水素化液 中でのＰＡＰのアセチル化によるＡＰＡＰの製造方法を提供すること、・高品質 のＡＰＡＰを製造する方法を提供すること、ＰＡＰ及び他の原料について高収率 でＡＰＡＰを製造する方法を提供すること、 並びに ・ＰＡＰのＡＰＡＰへのアセチル化におけるプロセス材料の取扱いを簡単にし且 つプロセス操作の数を減らす方法を提供すること を、特に挙げることができる。

従って、簡単に言えば、本発明は、ＰＡＰのアセチル化によるＡＰＡＰの製造方 法における改良に関する。この製造方法においては、初めに水性酸性媒体中での ニトロベンゼンの接触水素化によってＰＡＰを含有する水性酸性反応混合物の形 でＰＡＰを製造し、このＰＡＰをＡＰＡＰに転化させる前に、前記水性反応混合 物を含む水性供給混合物から、アニリンを含む抽出剤による一次抽出によって、 副生成物の４．４゛−ジアミノジフェニルエーテルを除去して、反応生成物のＰ ＡＰを含有する一部水性ラフィネートを得る。この改良法に従えば、前記−次ラ フィネートを約５．５〜約８．０の範囲のｐＨにおいてトルエンと接触させてこ の一部ラフィネートからアニリンを抽出することによって精製して、溶解したＰ ＡＰを含有する精製ラフィネートを得る。

本発明はさらに、酸性水性媒体中でのニトロベンゼンの接触水素化によって得ら れた反応溶液を含む水性供給混合物から不純物を除去する方法にも関する。この 方法は次の工程から成る。即ち、前記水性供給混合物をアニリンを含む抽出剤と 接触させて供給混合物から４，４゜−ジアミノジフェニルエーテルを抽出し、そ れによってＰＡＰを含有し且つアニリンで汚染された一次ラフイネートを得る。

この−次ラフイネートを約５．５〜約８゜０の範囲のｐＨにおいて精製用溶剤と 接触させる。この精製用溶剤は、−次ラフイネートからアニリンを抽出するのに 有効な有機溶剤から成る。これによって、ＰＡＰを含む精製されたラフィネート が得られる。

の　ｔ　ｔ　日 図１は、本発明の方法の一具体例を図示する概略流れ図である。

図２は、本発明の特に好ましい具体例を図示する概略流れ図である。

口ましい　の古Ｂ 本発明によって、酸性水性媒体中でのニトロベンゼンの接触水素化の際に得られ るＰＡＰ反応液を精製するための改良型方法が見出された。本発明の方法の特に 好ましい用途においては、ラフィネートから固体状ＰＡＰを前もって分離するこ となく精製ラフィネート中でＰＡＰがアセチル化される。この−体化法は、プロ セス工程の数を減らし、プラント操作を簡略化し、さらに、ＰＡＰ及び無水酢酸 についての好ましい収率と共に高品質の製品を提供する。

好ましい具体例において、本発明の方法は、クリンガンらの米国特許第４４４０ ９５４号の方法を上回る有意の改良を示す、クリンガンらの方法はアニリンとト ルエンとの混合物による抽出によってＰＡＰ水性反応液から４．４°−ジアミノ ジフェニルエーテル及び他の塩基性アミンを除去するのに有効であるが、他方、 本発明の改良型方法においては、残留アニリンを除去するための抽出によって水 性ラフィネートの精製がもたらされる。さらに、本方法によって、−次抽出工程 における全ての不純物のより有効な除去がもたらされる。この精製工程において は、アニリン含有率を２　ｇ　／　ｆ２以下に低減させるのに有効な溶剤が用い られ、従って直接アセチル化に適した精製ラフィネートが提供される。

図１に示された本発明の具体例においては、ニトロベンゼンの接触水素化によっ て得られたＰＡＰ液を、例えばこれにアンモニア又は水酸化アンモニウムを添加 することによって、４．０〜８．０のｐＨに調節し、得られた水性混合物を、４ ．４°−ジアミノジフェニルエーテルを除去するために、アニリンとトルエンと の混合物で抽出する。前記したクリンガンらの特許に開示されたように、アニリ ン／トルエン抽出剤は、アニリン１容量部当たりに約０．２容量部〜約４容量部 の範囲、好ましくはアニリン１容鳳部当たりに約１容鳳部のトルエンを含有する 。この抽出剤混合物において、アニリンは抽出剤としての働きをし、トルエンは 反溶剤（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）及び希釈剤としての働きをする。水性供給 混合物からの４．４°−ジアミノジフェニルエーテルの抽出は、バッチ式で実施 してもよ（、連続式で実施してもよい。カル（にａｒｒ）式往復プレート（ｒｅ ｃｉｐｒｏｃａｔｉｎｇ　ｐｌａｔｅ）抽出カラム又は当業者に周知の他の類似 のカラムのような向流抽出カラムを用いて抽出を実施するのが好ましい。また、 遠心向流抽出装置、ボンバー−デカンタ−（ｐｕＩＩｌｐｅｒ−ｄｅｃａｎｔｅ ｒ）　、パルスカラム（ｐｕｌｓｅｄ　ｃｏｌｕｍｎ）　、ミキサー／セトラー 装置のような装置を用いることもできる。カル式向流抽出カラムを用いた場合、 例えば、ｐＨ４，８のアニリン／トルエンの５０％１５０％混合物を用いて４〜 ６の理論抽出段数で水性ＰＡＰ相の４．４゛−ジアミノジフェニルエーテル含有 率を５０ｐｐｍ以下、通常は１０ｐｐｍ以下に低減させることができるというこ とがわかった。また、４，４°−ジアミノジフェニルエーテルの除去用の抽出剤 としてアニリンを単独で用いることもできるが、しかし、アニリン単独では高い ＰＡＰ損失及び相分離の問題点がもたらされる。アニリン又はアニリン／トルエ ンと水性供給溶液との容量比は約０．０５〜約１＝１の範囲とするのが好ましく 、約０．２：１の比がより好ましい。

図１に示したように、−次抽出工程から発生した有機抽出液は、その中に含有さ れるＰＡＰを回収するために逆抽出するのが好ましい。逆抽出は、抽出液を硫酸 アンモニウム、アニリン硫酸塩又は硫酸を含有させた水性逆抽出溶液と接触させ ることによって行なわれる。カル式往復カラム又は他の縦形カラムのような連続 式向流抽出システムを用いて一次抽出を実施する場合、逆抽出は、水性ＰＡＰ供 給液がカラムに装入される供給地点より上（前）の地点においてカラムに逆抽出 溶液を添加し、逆抽出された有機相を前記供給地点より上（前）の地点から取り 出すことによって実施することができる。

−次抽出工程から出てきた一次ラフィネートは、残留不純物及び色を取り除くた めに、活性炭のような吸着剤で処理するのが好ましい。この処理は、例えば−次 ラフィネートを吸着剤から成る固定床に通すことによって達成することができる 。

本発明の改良型方法に従えば、−次ラフィネートを、吸着処理されているか否か に拘らず、残留アニリンを抽出するための液液抽出システムにおいて精製用溶剤 と接触させることによって、溶解したＰＡＰを含有する精製ラフィネートを得る 。様々な溶剤を精製用溶剤として用いることができ、この溶剤には、例えば、エ チレンジクロリド及びメチレンジクロリドのようなハロゲン化溶剤、ベンゼン、 トルエン及びキシレンのような炭化水素溶剤、並びに低級アルコールと低分子量 アルカン酸との各種エステルが包含される。炭化水素溶剤が好ましく、トルエン が特に好ましい。

精製に先立って、アンモニアのような塩基を添加することによって一部ラフィネ ートのｐＨを約５．５〜約８．０の範囲、好ましくは６．５〜７．５の範囲に調 節するのが好ましい。ｐＨが高くなるにつれてＰＡＰが沈殿し、この場合に一部 ラフィネートはスラリーの形をとる、好ましい範囲のｐＨにおいて精製工程を行 なう場合、二次抽出液の一部をｐＨ調節地点に再循環して、ｐＨ調節が有機溶剤 相の存在下で行なわれるようにするのが好ましい、この方式は、沈殿形成と同時 に水性相から不純物を除去するのを促進し、それによってＰＡＰ沈殿中に不純物 が吸蔵されるのを最少にする。

精製抽出工程においては、精製用溶剤と一部ラフィネートとを水性相ｌ容量部に つき溶剤少な（とも０．０５容量部の比で混合するのが好ましく、水性相１容量 部につき溶剤的０．１容量部の比で混合するのがより好ましい、精製抽出は水性 相の結晶化温度と操作圧力における溶剤の沸点との間の任意の温度において実施 することができるが、分配係数及び物質移動速度を高めるためには、少なくとも 約８０℃の温度において抽出を実施するのが好ましい。大気圧における操作のた めには、約り０℃〜約８５℃の範囲の温度が特に好ましい。それより高い温度は 抽出効率に対して有利な影響を及ぼすので有利であるが、加圧系を用いることは 必要ではない。

−次抽出の場合におけるーように、精製はバッチ式ミキサー／セトラーシステム 、遠心抽出機、又は縦形カラムを用いて行なうことができ、カル式往復プレート カラムが特に好ましい、かかる向流抽出システムにおいては、約２　ｇ／Ａ以下 のアニリンを含有する精製ラフィネートが製造される程度まで水性相のアニリン 含有率を低減させるためには、はぼ６〜８段が必要である。比較的高いｐＨ１即 ち約６．５〜約７．５のｐＨにおいて精製抽出を実施することによって、ラフィ ネートのアニリン含有率を約０．２ｇ／Ｑ程度に低くすることができる。アニリ ン及び他の芳香族有機アミン不純物の両方について、溶剤と水性相との間の分配 係数は高いＰＨにおいてより有利になる。−次ラフィネートが約１５ｇ／４２〜 約４５ｇ／ρのアニリンを含有する場合、精製工程を出る二次抽出液は典型的に は約５０　ｇ／４２〜３００　ｇ／１２のアニリンを含有する。精製を比較的高 いｐＨにおいて行なう場合にさえ、抽出液を前記のように逆抽出した場合には、 ＰＡＰ損失を１重量％より有意に少なく制限することができる。

精製用溶剤としてトルエンを用いた場合には、二次抽出液を再循環して、水性Ｐ ＡＰ水素水素炉液４，４°−ジアミノジフェニルエーテルを除去するための一次 抽出工程において用いることができる。二次抽出液の再循環しない部分は、−次 抽出工程からの逆抽出された有機相と一緒にして、トルエン及びアニリンを分離 するための蒸留に付すことができる。この蒸留工程において分離されたトルエン は、このトルエン画分のアニリン含有率が約０．２重量％以下に低減されていれ ば、精製抽出工程において精製用溶剤として用いることができる。

精製工程からの精製されたラフィネートは、図１に概説され且つ以下のさらに詳 細に説明する態様で直接アセチル化することができる。

図２は、本発明の別の好ましい具体例を示すものであり、ここでは、−次抽出操 作及び精製抽出工程の両方が１つの連続式向流抽出システム、好ましくは単一の 縦形カラム、有利にはカル式往復プレートカラムにおいて実施される。さらに図 ２に示されたように、同じカラムにおいて逆抽出を実施するのもまた好ましい。

このシステムにおいては、カラムの水性ＰＡＰ液の供給地点よりも下であってア ニリン又はアニリン／トルエン混合物の導入地点よりも上の区画において一次抽 出が行なわれる。

トルエン又は他の精製用溶剤はアニリン導入地点よりも下の地点においてカラム に導入され、精製されたラフィネートはカラムのアニリン導入地点よりも下の地 点においてカラムから取り出される。従って、精製用溶剤は、水性相の流れに関 して見た時にアニリンの導入地点の下流に当たる地点において導入される。精製 用溶剤は必ずカラムの一次抽出帯域を通るので、アニリン導入地点において注入 されるのがアニリン単独であるかアニリン／トルエン混合物であるかに関係なく 、−次抽出帯域にはアニリン／トルエン−次抽出剤混合物が存在する。

逆抽出については、アニリン硫酸塩、硫酸アンモニウム又は硫酸の水性溶液がＰ ＡＰ液供給地点よりも上において導入され、有機抽出液がＰＡＰ液供給地点より も上において取り出される。−次抽出工程及び精製抽出工程のための好ましい条 件は、図２の方法においても図１の方法におけるものと実質的に同じであるが、 もちろん、精製抽出液の全部が必ず一次抽出帯域を通って再循環されるという違 いはある。抽出に先立って、アンモニアのような塩基を添加することによって水 性供給液のｐＨを少なくとも約４．０に調節するのが好ましい。精製抽出帯域を 通る前に、水性相が約５，５〜約８．０の範囲、好ましくは約６．５〜約７．５ のｐＨに調節されているべきである。連続式向流抽出においては、水性混合物を 一次抽出帯域に供給する前にｐＨ調節を実施するのが最も簡単ではあるが、しか しながら、精製抽出帯域、−次抽出帯域又はそれら両方の全体にわたって塩基の 注入を分配し、それによって、水性相の流れに関して見た時に供給点の下流に当 たる帯域内の地点においてｐＨが相対的に低くなるｐＨ勾配をもたらすのが有利 なことがある、何故ならば、この配置（ｐＨ勾配）は抽出液流が一次抽出帯域を 去る際の抽出液流中のＰＡＰの溶解を最小にするからである。

水性相のｐＨを６．５〜７．５の好ましい範囲に調節した場合、水性相に含有さ れるＰＡＰは典型的には沈殿する、従って、−次ラフィネートは精製抽出工程に おいてアニリン抽出用の精製用溶剤と接触させる時にはスラリーの形にある。水 性供給混合物を抽出カラムに放出する前にｐＨ調節を実施する場合（図２のシス テムにおいては便宜上このようにする）、−次抽出工程においてもスラリーが存 在する。温度８０℃、ｐＨ約７において、スラリーの固形分含有率は典型的には ２〜７重景％、好ましくは５〜６重量％である０本発明によって、ＰＡＰが沈殿 して水性相中でスラリー化している場合にさえ、それぞれの液液抽出工程を高い 効率で実施することができるということがわかった。さらに、ＡＰＡＰを製造す るために、無水酢酸をかかるスラリーと直接混合して、スラリー中に含有される ｐ−アミノフェノールと反応させることができるということがわかった。

図２に示したように、精製されたラフィネートは、アセチル化に先立って残留不 純物を除去するために炭素処理に付すのが好ましい。−次ラフィネートがスラリ ーの形にある場合には、これを酸性にして水性相中にＰＡＰを溶解させ、酸性に した精製ラフィネートを炭素又は他の吸着剤で処理して不純物を除去する。炭素 処理工程から出てきた再精製された酸性ラフィネートは、ＰＡＰを再沈殿させて その後にアセチル化反応を行なうことができる再精製されたラフィネートスラリ ーを得るために、アンモニアのような塩基で処理するのが好ましい。

ＰＡＰスラリー中でもアセチル化反応が満足できる程度に進行することがわかっ たので、ＰＡＰと反応させるための無水酢酸を導入する前に水を一部取り除いて スラリーを濃縮した場合には生産性のさらなる増加を実現することができる０図 ２に示したように、この濃縮工程は、ソリッドボウル（ｓａｉｄ　ｂｏｗｌ）遠 心分離によって実施するのが好ましい、この工程によってスラリーは濃縮される が、水性相内に含有されるＰＡＰはこの水性相から除去されない、この方式によ って、ＡＰＡＰの非常に高いペイロードが得られる。

精製抽出工程を実施するｐＨに関係なく、アセチル化に先立って、精製されたラ フィネート又はラフィネートスラリーのｐＨを約６〜約７の範囲、好ましくは約 ６゜５〜約７の範囲に調節するのが好ましい０本発明の方法においては、このｐ Ｈ範囲が過剰量の不純物が生成することなく　ＰＡＰのＡＰＡＰへの最大転化を もたらすことがわかった。アセチル化反応を実施するためには、精製又は再精製 されたラフィネートに無水酢酸を添加し、この反応は少なくとも約８０℃、好ま しくは約り５℃〜約９５℃の範囲の温度において実施する。はぼ５％〜ｌＯ％過 剰の無水酢酸をアセチル化用に用いるのが好ましい。実質的に定員的なＰＡＰの ＡＰＡＰへの転化が達成される。

アセチル化反応が完了した後に、反応混合物を、不純物を除去するための吸着剤 で処理する、典型的には反応混合物を活性炭の固定床に通すことによって処理す るのが好ましい、炭素処理した反応混合物は、次いでこの混合物からＡＰＡＰを 結晶化させるために冷却される。好ましくは、この混合物を約１５℃の？ｍ　Ｉ ＩＪＥに冷却し、その後に、結晶生成物を回収するために、結晶化の際に生成し たスラリーをン濾過又は遠心分離する。清適ケークは脱イオン水で洗浄するのが 好ましい。

図１及び図２の両方の全ての工程は、不活性ガスシール下、好ましくは窒素ガス シール下に保つべきである。

本発明によって、不純物を除去するためにＰＡＰの沈殿を回収することを必要と しない一体型システムにおいて高品質のＡＰＡＰを製造することができるという ことがわかった。ＰＡＰ及び無水酢酸の両方について良好な収率が得られる。実 際、ニトロベンゼンの水素化から得られた水性相からＰＡＰを前もって取り出す ことな（ＰＡＰをアセチル化した場合には、粗製母液中におけるＡＰＡＰの溶解 性がより低いので、結晶化工程におけるＡＰＡＰの回収が高められる。これは明 らかに、水性相中に（ＮＨ４）ｘＳ０４が存在することによって引き起こされる 塩析効果によってもたらされるものと思われる。さらに、当技術分野において従 来知られていた商業的方法と比較してプロセス操作が簡略化される。

以下、実施例によって本発明を例示する。

希硫酸溶液中でのニトロベンゼンの接触水素化によって得られた水性ＰＡＰ液を 、４，４゛−ジアミノジフェニルエーテルを実質的に除去するために、プラント 往復プレートカラムを用いて一次抽出に付した。７７．３ｇ／℃のＰＡＰを含有 するラフィネートを、図１に示したタイプの抽出図式を模した実験室用逆流抽出 システムを用いて、さらなる−次抽出（ＯＡＰ及び他の有機アミンを除去するた め）並びに精製抽出（アニリン及び他の有機アミンを除去するため）に付した。

実験室抽出に先立って、ＰＡＰ液を８０℃の温度において活性炭を含有させたカ ラムに通し、次いで濃水酸化アンモニウムを添加することによって液のｐＨを４ ．３から７．０に調節した。

初めにアニリン５０容量％及びトルエン５ｏ容量％を含む抽出剤を用いて５個の 平衡段で８０℃において逆流抽出を実施した（−次抽出）、この抽出システムに おいて、有機相対水性相の容量比は０．２だった。

第２の抽出工程において、第１の工程から得られた一次ラフィネートを、精製用 溶剤としてトルエンを用いて５個の平衡段で抽出した。第２の抽出工程における 有機相対水性相の比はＯ，ｌだった。水性相はＰＡＰの固体を含有していた。

全ての抽出は窒素ガスシール下で行なった。ｐＨを７．０に調節した際に、ＰＡ Ｐの固体が沈殿し、その後に水性相中の懸濁物として存在した。

水性供給流並びに各抽出工程から出てきた水性相及び有機相をＰＡＰ、ＯＡＰ、 アニリン及び４．４゛−ジアミノジフェニルエーテル（ＯＤＡ）について分析し た。

水性供給流、−次抽出液、−次ラフィネート、二次抽出液及び精製ラフィネート についてのこれらの分析の結果を下記の表工に示す。

紅 ＊水性相中に可溶のＰＡＰについての分析を表わす。

ラフィネートスラリーの含有固形分は含まれない。

Ｎ、Ｄ、は、検出不能を表わす。

匠ユ 希硫酸中でのニトロベンゼンの接触水素化によって得ら五たＰＡＰ液を、図２に 示したタイプの方法を模した実験室抽出に付した。ＰＡＰ液に８０℃の温度にお いて濃アンモニアを添加して液のｐＨを１．２から７．０に調節し、その結果と して液中にＰＡＰが沈殿してスラリーが形成した。

図２の抽出カラムの一次抽出帯域を模した逆流抽出の第１の工程において、ＰＡ Ｐスラリーと、アニリン５゜容量％及びトルエン５ｏ容量％を含有させた抽出剤 とを、５個の平衡段で８０’Ｃにおいて接触させた。この工程における有機相対 水性相の容量比は０．２だった０次いで、第１の工程から得られた一部ラフィネ ートを、図２の抽出カラムの精製帯域において実施される抽出を模して、トルエ ンを用いて６個の平衡段で有機相対水性相の容量比０．１において抽出に付した 。

各逆流抽出工程から出てきた有機相及び水性相から試料を採取した。これらの試 料をＰＡＰ、ＯＡＰ、アニリン及びＯＤＡについて分析した。水性供給液、−次 抽出液、−次ラフィネート、二次抽出液及び精製ラフィネートのこれらの分析の 結果を表Ｈに示す。

人且 ＊水性相中に可溶のＰＡＰについての分析を表わす。

ラフィネートスラリーの含有固形分は含まれない。

Ｎ、　Ｄ、は、検出不能を表わす。

と旦 例２において得られた精製ラフィネートの一部をｐＨ６，５に調節し、約り５℃ 〜約２０℃の範囲に冷却し、ＰＡＰ２４０ｇ／ｇの濃度に濃縮した。この濃縮ス ラリーに無水酢酸（化学量論的当量の１１０％）を添加し、約６０℃において含 有ＰＡＰをアセチル化した。残留不純物を除去するためにアセチル化反応混合物 を約り５℃〜約１００℃の範囲の温度において活性炭で処理し、次いで冷却して 生成物のＡＰＡＰを結晶化させた。結晶生成物をｉ濾過によって母液から分離し 、ン濾過ケークを各種不純物の存在について分析した。この分析結果を表ｍに示 す。

精製ラフィネートの別の一部をアンモニアを添加することによってｐＨ７，０に 調節し、次いで前記のように濃縮し、アセチル化した。生成物のＡＰＡＰを前記 のような結晶化及び３濾過によって回収した。この濾過ケークの分析もまた、表 ■に示す。

剋 」辻二以戚 粗製ＡＰＡＰの再結晶によって、米国薬局方品質のＡＰＡＰが製造される。

以上のことから、本発明のいくつかの目的が達成され、他の有利な結果が得られ たことがわかるだろう。

本発明の範囲から逸脱することなく上記の方法及びプロセスにおいて様々な変更 を為すことができるので、以上の記載に含まれ又は添付した図面に示される全て の事項は例示的なものと解釈すべきであり、限定的な意味で解釈すべきではない 。

、　Ｎ＋　ＰＣＴ／ＵＳ　９２１０２５１２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．水性酸性媒体中でのニトロペンゼンの接触水素化によってｐ−アミノフェノ ールを含有する水性酸性反応混合物を得ることによって初めにｐ−アミノフェノ ールを製造し、このｐ−アミノフェノールをＮ−アセチル−ｐ−アミノフェノー ルに転化させるのに先立って、アニリンを含む抽出剤による一次抽出によって前 記水性反応混合物を含む水性供給混合物から副生成物の４，４′−ジアミノジフ ェニルエーテルを除去してｐ−アミノフェノール反応生成物を含有する一次水性 ラフィネートを得ることを含む、ｐ−アミノフェノールのアセチル化によるＮ− アセチル−ｐ−アミノフェノールの製造方法において、 前記一次ラフィネートを約６．５〜約８．０の範囲のｐＨにおいてトルエンを含 む精製用溶剤と接触させることによって該一次ラフィネートからアニリンを抽出 することによって前記一次ラフィネートを精製して、溶解したｐ−アミノフェノ ールを含有する精製されたラフィネートを得ることを特徴とする、ｐ−アミノフ ェノールのアセチル化によるＮ−アセチル−ｐ−アミノフェノールの製造方法。 ２．前記の精製されたラフィネート中に含有されるｐ−アミノフェノールと無水 酢酸とを反応させてＮ−アセチル−ｐ−アミノフェノールを製造し、そしてアセ チル化反応混合物からＮ−アセチル−ｐ−アミノフェノールを回収する ことをさらに含む、請求の範囲第１項記載の方法。 ３．前記４，４′−ジアミノジフェニルエーテルを連続向流抽出システムにおい て前記水性供給混合物から除去し、そして 水性相の流れに関して見た時に抽出システムへのアニリンの導入地点の下流に当 たる地点において抽出システムに前記精製用溶剤を導入する、請求の範囲第１項 記載の改良型方法。 ４．向流抽出を１つの縦形カラムにおいて実施し、前記水性供給混合物がカラム に導入される供給地点よりも下の地点において前記のアニリンを含む溶剤をカラ ム中に導入し、 精製用溶剤をアニリンの導入地点よりも下の地点においてカラム中に導入し、そ して 前記の精製されたラフィネートをアニリンの導入地点よりも下の地点においてカ ラムから取り出す、請求の範囲第３項記載の改良型方法。 ５．硫酸アンモニウム、アニリン硫酸塩及び硫酸より成る群から選択される逆抽 出剤の水性溶液を前記供給地点よりも上の地点においてカラム中に導入し、アニ リン、トルエン及び４，４′−ジアミノジフェニルエーテルを含む抽出液を前記 供給地点よりも上の地点においてカラムから取り出し、それによって前記抽出液 を逆抽出してこの抽出液からｐ−アミノフェノールを回収する、請求の範囲第４ 項記載の改良型方法。 ６．前記精製用溶剤による抽出に先立って、前記反応混合物又は前記一次ラフィ ネートに塩基を添加することによって前記一次ラフィネートのｐＨを約６．５〜 約８．０の範囲に調節する、請求の範囲第１項記載の改良型方法。 ７．前記精製用溶剤による抽出に先立って、前記反応混合物又は前記一次ラフィ ネートに塩基を添加することによって前記一次ラフィネートのｐＨを約６．５〜 約７．５の範囲に調節する、請求の範囲第６項記載の改良型方法。 ８．ｐＨを調節することによってｐ−アミノフェノールの沈殿形成をもたらし、 沈殿したｐ−アミノフェノールを含有する一次ラフィネートスラリーを形成させ 、そして この一次ラフィネートスラリーを精製用溶剤と接触させてこの一次ラフィネート スラリーからアニリンを抽出してｐ−アミノフェノールの沈殿を含有する精製さ れたラフィネートスラリーを得る、請求の範囲第１項記載の改良型方法。 ９．有機溶剤の存在下でｐＨを調節する、請求の範囲第８項記載の改良型方法。 １０．精製抽出からの二次抽出液を一次ラフィネートに再循環してこれと混合し て溶剤源を提供し、一次ラフィネートが二次抽出液と混合される時に一次ラフィ ネートのｐＨを約６．５〜７．５の範囲に調節する、請求の範囲第９項記載の改 良型方法。 １１．前記精製用溶剤によるアニリンの抽出に続いて、水性相中に含有されるｐ −アミノフェノールを無水酢酸と反応させてＮ−アセチル−ｐ−アミノフェノー ルを製造し、 この無水酢酸との反応を前もって水性相からｐ−アミノフェノールを取り出すこ となく実施し、そしてＮ−アセチル−ｐ−アミノフェノールをアセチル化反応混 合物から回収する、請求の範囲第８項記載の改良型方法。 １２．アセチル化反応を約６〜約７の範囲のｐＨにおいて実施する、請求の範囲 第１１項記載の改良型方法。 １３．前記の精製されたラフィネートスラリー中に含有されるｐ−アミノフェノ ールと無水酢酸とを反応させる前に、前記精製ラフィネートスラリーから水を一 部取り除くことによって該精製ラフィネートスラリーを濃縮する、請求の範囲第 １１項記載の改良型方法。 １４．無水酢酸とｐ−アミノフェノールとの間の反応に先立って、前記の精製さ れたラフィネートスラリーを酸性にしてｐ−アミノフエノールを水性相中に溶解 させ、この酸性にした精製ラフィネートを吸着剤で処理して残留不純物を除去し 、 再精製された酸性ラフィネートに塩基を添加してｐ−アミノフェノールを再沈殿 させて再精製されたラフィネートスラリーを得、そして 再精製されたスラリー中のｐ−アミノフェノールと無水酢酸とを反応させること によってアセチル化を実施する、請求の範囲第１１項記載の改良型方法。 １５．前記の再精製されたラフィネートスラリー中に含有されるｐ−アミノフェ ノールと無水酢酸との反応に先立って、水を一部除去することによって該スラリ ーを濃縮する、請求の範囲第１４項記載の改良型方法。 １６．前記一次抽出から得られた抽出液を硫酸アンモニウム、アニリン硫酸塩及 び硫酸より成る群から選択される逆抽出剤と接触させて該抽出液からｐ−アミノ フェノールを抽出回収する、請求の範囲第６項記載の改良型方法。 １７．前記精製用溶剤が約０．２重量％以下のアニリンを含有する、請求の範囲 第１項記載の改良型方法。 １８．前記一次ラフィネートと前記精製用溶剤とを水性相１容量部につき精製用 溶剤少なくとも約０．０５容量部の比で接触させる、請求の範囲第１項記載の改 良型方法。 １９．前記容量比が少なくとも約０．１である、請求の範囲第１８項記載の改良 型方法。 ２０．前記の精製されたラフィネートが約２ｇ／ｌ以下のアニリンを含有する、 請求の範囲第１８項記載の改良型方法。 ２１．精製抽出を少なくとも約８０℃の温度において実施する、請求の範囲第１ ８項記載の改良型方法。 ２２．酸性水性媒体中でのニトロペンゼンの接触水素化によって製造された反応 溶液を含む水性供給混合物から不純物を除去する方法であって、 前記水性供給混合物をアニリンを含む抽出剤と接触させて該供給混合物から４， ４′−ジアミノジフェニルエーテルを抽出し、それによってｐ−アミノフェノー ルを含有し且つアニリンで汚染された一次ラフィネートを得る工程、並びに 該一次ラフィネートを、約６．５〜約８．０の範囲のｐＨにおいて、該一次ラフ ィネートからアニリンを抽出するのに有効な有機溶剤を含む精製用溶剤と接触さ せ、それによってｐ−アミノフェノールを含む精製されたラフィネートを得る工 程 を含む、前記方法。 ２３．前記４，４′−ジアミノジフェニルエーテルを連続向流抽出システムにお いて前記水性供給混合物から除去し、そして 水性相の流れに関して見た時に前記抽出システムへのアニリンの導入地点の下流 に当たる地点において抽出システムに前記梢襲用溶剤を導入する、請求の範囲第 ２２項記載の方法。 ２４．向流抽出を１つの縦形カラムにおいて実施し、前記水性供給混合物がカラ ムに導入される供給地点よりも下の地点において前記のアニリンを含む溶剤をカ ラムに導入し、 前記精製用溶剤をアニリンの導入地点よりも下の地点においてカラムに導入し、 そして 前記の精製されたラフィネートをアニリンの導入地点よりも下の地点においてカ ラムから取り出す、請求の範囲第２３項記載の方法。 ２５．前記精製用溶剤による抽出に先立って、前記ｐ−アミノフェノールを含有 する水性相のｐＨを約６．５〜約８．０の範囲に調節する、請求の範囲第２２項 記載の方法。 ２６．前記精製用溶剤による抽出に先立って、前記ｐ−アミノフェノールを含有 する水性相のｐＨを６．５〜約７．５の範囲に調節する、請求の範囲第２５項記 載の方法。 ２７．ｐＨの調節によってｐ−アミノフェノールの沈殿形成をもたらし、 沈殿したｐ−アミノフェノールを含有する一次ラフィネートスラリーを形成させ 、そして この一次ラフィネートスラリーを精製用溶剤と接触させてこの一次ラフィネート スラリーからアニリンを抽出してｐ−アミノフェノールの沈殿を含有する精製さ れたラフィネートスラリーを得る、請求の範囲第２６項記載の方法。 ２８．有機溶剤の存在下でｐＨを調節する、請求の範囲第２７項記載の方法。 ２９．精製抽出からの二次抽出液を一次ラフィネートに再循環してこれと混合し て溶剤源を提供し、一次ラフィネートが二次抽出液と混合される時に一次ラフィ ネートのｐＨを約６．５〜７．５の範囲に調節する、請求の範囲第２８項記載の 方法。 ３０．前記精製用溶剤によるアニリンの抽出に続いて、水性相中に含有されるｐ −アミノフェノールを無水酢酸と反応させてＮ−アセチル−ｐ−アミノフェノー ルを製造し、 この無水酢酸との反応を前もって水性相からｐ−アミノフェノールを取り出すこ となく実施し、そしてＮ−アセチル−ｐ−アミノフェノールをアセチル化反応混 合物から回収する、請求の範囲第２７項記載の方法。 ３１．アセチル化反応を約６〜約７の範囲のｐＨにおいて実施する、請求の範囲 第３０項記載の方法。 ３２．前記の精製されたラフィネートスラリー中に含有されるｐ−アミノフェノ ールと無水酢酸とを反応させる前に、前記精製ラフィネートスラリーから水を一 部取り除くことによって該精製ラフィネートスラリーを濃縮する、請求の範囲第 ３０項記載の方法。 ３３．無水酢酸とｐ−アミノフェノールとの間の反応に先立って、前記の精製さ れたラフィネートスラリーを酸性にしてｐ−アミノフェノールを水性相中に溶解 させ、この酸性にした精製ラフィネートを吸着剤で処理して残留不純物を除去し 、 再精製された酸性ラフィネートに塩基を添加してｐ−アミノフェノールを再沈殿 させて再精製されたラフィネートスラリーを得、そして 再精製されたスラリー中のｐ−アミノフェノールと無水酢酸とを反応させること によってアセチル化を実施する、請求の範囲第３０項記載の方法。 ３４．前記の再精製されたラフィネートスラリー中に含有されるｐ−アミノフェ ノールと無水酢酸との反応に先立って、水を一部除去することによって該スラリ ーを濃縮する、請求の範囲第３３項記載の方法。 ３５．アニリンによる抽出に先立って前記水性供給混合物のｐＨを少なくとも約 ６．５に調節する、請求の範囲第２５項記載の方法。 ３６．前記水性供給混合物のｐＨを約６．５〜約７．５の範囲に調節する、請求 の範囲第３５項記載の方法。 ３７．硫酸アンモニウム、アニリン硫酸塩及び硫酸より成る群から選択される逆 抽出剤の水性溶液を前記供給地点よりも上の地点においてカラム中に導入し、ア ニリン、前記精製用溶剤及び４，４′−ジアミノジフェニルエーテルを含む抽出 液を前記供給地点よりも上の地点においてカラムから取り出し、それによって前 記抽出液を逆抽出してこの抽出液からｐ−アミノフェノールを回収する、請求の 範囲第２４項記載の方法。 ３８．前記精製用溶剤が約０．２重量％以下のアニリンを含有する、請求の範囲 第２２項記載の方法。 ３９．前記一次ラフィネートと前記精製用溶剤とを水性相１容量部につき精製用 溶剤少なくとも約０．０５容量部の比で接触させる、請求の範囲第２２項記載の 方法。 ４０．前記容量比が少なくとも約０．１である、請求の範囲第３９項記載の方法 。 ４１．前記の精製されたラフィネートが約２ｇ／ｌ以下のアニリンを含有する、 請求の範囲第３９項記載の方法。 ４２．向流抽出を少なくとも約８０℃の温度において実施する、請求の範囲第２ ２項記載の方法。 ４３．前記の精製されたラフィネート中に含有されるｐ−アミノフェノールと無 水酢酸とを反応させてＮ−アセチル−ｐ−アミノフェノールを製造し、そしてア セチル化反応混合物からＮ−アセチル−ｐ−アミノフェノールを回収する、請求 の範囲第２２項記載の方法。 ４４．アセチル化反応混合物を冷却してＮ−アセチルーｐ−アミノフェノールを 結晶化させ、結晶化した生成物を母液から分離することによってアセチル化反応 混合物からＮ−アセチル−ｐ−アミノフェノールを回収する、請求の範囲第４３ 項記載の方法。 ４５．冷却及び結晶化に先立って、アセチル化反応混合物を活性炭と接触させて このアセチル化反応混合物から残留不純物を除去する、請求の範囲第４４項記載 の方法。 ４６．前記抽出剤がアニリン及びトルエンを含む、請求の範囲第２２項記載の方 法。 ４７．前記抽出剤がアニリン１容量部につきトルエン約０．２容量部〜約４容量 部を含有する、請求の範囲第４６項記載の方法。